ES2240236T3 - Composicion de polimero biodegradable. - Google Patents

Abstract

Un sistema farmacéutico adecuado para formar un artículo biodegradable para usar en el cuerpo, que comprende: una composición fluida de un polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso, agua o un fluido corporal, y un disolvente orgánico biocompatible que es al menos ligeramente soluble en un medio acuoso, agua o un fluido corporal.

Description

Composición de polímero biodegradable.

Antecedentes de la invención

Los polímeros biodegradables se han usado durante muchos años en aplicaciones médicas. Dispositivos médicos elaborados a partir de polímeros biodegradables incluyen suturas, presillas quirúrgicas, grapas, implantes y sistemas de aporte de fármacos. La mayoría de estos polímeros biodegradables han sido materiales termoplásticos sólidos basados en glicólido, láctido, caprolactona y copolímeros de los mismos. Algunos de estos polímeros biodegradables son polímeros ramificados en forma de estrella, tales como los descritos en las Patentes de EE.UU. Nº 5.922.338 y 5.922.682, que pueden usarse en dispositivos médicos de liberación sostenida (Patentes de EE.UU. Nº 5.538.739, 5.639.480 y 5.688.530). Polímeros adicionales usados en implantes se describen en WO-A-9844020.

Colocar dispositivos médicos tales como implantes y otros artículos sólidos en el cuerpo frecuentemente implica un procedimiento quirúrgico. Se realiza una incisión, por ejemplo, y el implante sólido se sitúa dentro del cuerpo en el sitio de la incisión. En otras variantes, tales como las descritas en la Patente de EE.UU. Nº 4.938.763, el polímero biodegradable se introduce en el cuerpo como una formulación fluida. En estos ejemplos, una solución del polímero biodegradable y un disolvente orgánico se inyecta en el cuerpo. Al entrar en contacto con fluido acuoso o corporal, el polímero se coagula, formando un implante sólido.

Las formulaciones fluidas requieren a menudo el uso de diferentes concentraciones de polímero, dependiendo de la aplicación particular pretendida. Sin embargo, los polímeros biodegradables típicos no funcionan bien a concentraciones ampliamente variables en sistemas de aporte fluidos.

Por consiguiente, existe una necesidad de un método y una composición que proporcionen un sistema de polímero biodegradable que funcione a concentraciones ampliamente diferentes de polímero. Específicamente, existe una necesidad de un método y una composición para un sistema farmacéutico que pueda usarse para proporcionar implantes de todos los tipos y también para proporcionar sistemas de aporte controlado.

Sumario de la invención

Estas y otras necesidades son cumplidas por la presente invención, que se dirige a una composición fluida adecuada para usar en aplicaciones médicas. La presente invención también se dirige al uso de polímeros termoplásticos biocompatibles biodegradables ramificados como matrices sólidas in situ y ex vivo, y como sistemas de aporte. Los implantes in situ y ex vivo así como los sistemas de aporte se producen mediante la solidificación de la composición fluida a través de su contacto con un medio acuoso, un fluido corporal o agua. Los implantes ex vivo se forman fuera del cuerpo y se usan como dispositivos sólidos. Estos incluyen, por ejemplo, microcápsulas, micropartículas, implantes corporales simples, suturas, presillas quirúrgicas, grapas y prótesis endovasculares ("stents").

La composición fluida es una solución o dispersión de un polímero o copolímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible que es al menos substancialmente insoluble en agua y un disolvente orgánico que es biocompatible y es al menos ligeramente soluble en un medio acuoso, agua o un fluido corporal. Una vez que la composición fluida se sitúa dentro de un substrato, tal como el cuerpo o un medio acuoso, el polímero se coagula o se solidifica como una matriz sólida. La disposición de la composición fluida puede ser en cualquier parte dentro del cuerpo, incluyendo un tejido blando tal como el músculo o la grasa, un tejido duro tal como el hueso o una cavidad tal como la periodontal, oral, vaginal, rectal, nasal, o una bolsa tal como una bolsa periodontal o el fondo de saco del ojo.

En aplicaciones en las que la composición fluida se usa para una liberación de fármaco controlada, se añade a la composición un agente biológicamente activo. El agente biológicamente activo se disuelve o se dispersa en la composición de polímero termoplástico ramificado biocompatible y biodegradable y disolvente orgánico para formar una solución, suspensión o dispersión. Cuando esta composición farmacéutica se pone en contacto con un medio acuoso, con un fluido corporal o con agua, se forma una matriz sólida de polímero-agente bioactivo.

Pueden incluirse agentes modificadores de la velocidad para controlar la velocidad de liberación del agente bioactivo con relación a la matriz sólida sin el aditivo. También pueden incluirse conservantes, agentes de homogeneización, tensioactivos, colorantes, cargas y excipientes.

Se alcanzan varias ventajas con la composición fluida de la invención en comparación con otros sistemas. La composición fluida puede inyectarse a través de una jeringa y una aguja en el cuerpo mientras está en forma fluida y se formará in situ una matriz biodegradable sólida. La necesidad de formar una incisión se elimina y el implante adoptará la conformación de su cavidad. Puede proporcionarse un implante liberador de fármaco añadiendo un agente biológicamente activo al sistema de composición fluida antes de la inyección. Una vez que se forma el implante, liberará el agente bioactivo al cuerpo durante un período de tiempo y además se biodegradará. El llamado efecto explosivo o liberación inicial de agente bioactivo puede controlarse con la composición fluida debido a que pueden usarse altas concentraciones de polímero en la composición fluida. Además, se alcanza el mismo perfil de liberación de agente bioactivo que el proporcionado por implantes a partir de composiciones de polímero lineal.

La invención también se refiere a artículos sólidos para aplicaciones médicas, que se forman a partir de las composiciones fluidas. Artículos sólidos tales como microcápsulas, micropartículas, implantes monolíticos, sujeciones, dispositivos médicos y sistemas de liberación de fármaco controlada se producen mediante la solidificación ex vivo de la composición fluida. Los artículos sólidos se utilizan a continuación dentro del cuerpo mediante, por ejemplo, sutura, presión, inserción, inyección, incisión, inhalación y similares. Cuando se usan como presillas quirúrgicas, suturas y clavos, los artículos sólidos proporcionan un soporte necesario en aplicaciones médicas. Cuando se usan como implantes de liberación de fármaco, estos artículos sólidos proporcionan la liberación controlada de un agente bioactivo.

La invención también se refiere a una matriz de liberación sostenida de un polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso, agua o un fluido corporal, y uno o más agentes biológicamente activos, teniendo la matriz una estructura substancialmente sólida que comprende un núcleo rodeado por una envuelta, conteniendo el núcleo poros de diámetros de aproximadamente 1 a 600 micras, y conteniendo la envuelta poros de diámetros menores que los de los poros del núcleo. La matriz de liberación sostenida incluye además hasta aproximadamente 40% en peso, preferiblemente 30% en peso, más preferiblemente 20% en peso, lo más preferiblemente 10% en peso, de un disolvente orgánico biocompatible que es soluble o insoluble en agua y es al menos ligeramente dispersable en fluido corporal dentro de tejido vivo, siendo el porcentaje en peso relativo al peso total de la matriz.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se dirige a una composición fluida compuesta por un polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible y un disolvente orgánico. El polímero termoplástico ramificado es al menos substancialmente, preferiblemente de forma esencial completamente soluble, en un disolvente orgánico y es al menos substancialmente, de forma preferible completamente, insoluble en un medio acuoso, un fluido corporal y agua. El disolvente orgánico es al menos ligeramente soluble en agua, de forma preferible moderadamente soluble en agua y de forma especialmente preferible substancialmente soluble en agua. La composición fluida es farmacéuticamente adecuada para inyección en el cuerpo, donde formará una matriz sólida farmacéuticamente aceptable, que típicamente es un implante corporal simple o un sistema de aporte de fármaco. En un aspecto de la composición fluida, se incluye un agente biológicamente activo y el implante sólido liberará el agente biológicamente activo a una velocidad controlada. La velocidad de liberación puede alterarse para ser más rápida o más lenta mediante la inclusión de una agente modificador de la velocidad.

La presente invención también se dirige a implantes biodegradables y a métodos para producir los mismos. Estos implantes son artículos sólidos que pueden elaborarse a partir de la composición fluida. Se incluyen microcápsulas, micropartículas, artículos estructurados, tales como suturas, grapas, dispositivos médicos, prótesis endovasculares ("stents") y similares, así como implantes monolíticos y películas, membranas filamentosas y matrices de implante. Estos implantes difieren en las estructuras microscópicas de materiales conocidos debido al método (es decir, coagulación) por el que se elaboran.

Las microcápsulas se dimensionan del orden de 10 a 400 micras, y preferiblemente se dimensionan a fin de evitar que provoquen émbolos si se introducen en la corriente sanguínea de un mamífero. Están compuestas típicamente por una cubierta porosa del polímero ramificado termoplástico y un núcleo de otro material tal como un agente bioactivo o un agente bioactivo en un diluyente o portador.

Las micropartículas tienen aproximadamente las mismas dimensiones que las microcápsulas. Las micropartículas están compuestos típicamente por una matriz porosa del polímero ramificado termoplástico y agente bioactivo. El agente bioactivo está contenido típicamente dentro de la matriz de polímero como una dispersión o solución homogénea o como dominios heterogéneos.

Los artículos estructurados tienen las conformaciones conocidas que están indicadas por la información transmitida por sus nombres. Pueden contener o no agente bioactivo. Los implantes monolíticos son implantes corporales simples formados fuera del cuerpo mediante la solidificación de la composición fluida en un medio acuoso. Las diferentes conformaciones pueden obtenerse mediante el uso de un dispositivo de moldeo o extrusión diseñado para proporcionar tales conformaciones a medida que la composición fluida se pone en contacto con el baño de solidificación. Estos implantes pueden tener conformaciones tales como esférica, elipsoidal, cilíndrica, similar a una cuerda o similar a un disco, así como cualquier otra conformación apropiada para la colocación en un emplazamiento
corporal.

Las películas pueden contener o no agente bioactivo. Estas pueden formarse colando sobre el medio acuoso o mediante otras técnicas conocidas para proporcionar tales películas.

Las membranas filamentosas pueden contener o no un agente bioactivo. Pueden formarse mediante la técnica descrita en la solicitud de Patente de EE.UU. en tramitación conjunta Nº de Serie 09/110723, presentada el 7 de Julio de 1998, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia.

Composición Fluida

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición fluida en la que un polímero termoplástico ramificado biocompatible y biodegradable se disuelve o dispersa en un disolvente orgánico biocompatible. Al entrar en contacto con un medio acuoso, un fluido corporal o agua, la composición fluida se solidifica para formar un implante o un artículo implantable. Los implantes y los artículos implantables que se forman a partir de las composiciones de polímero fluidas de la presente invención pueden usarse para una liberación de fármaco controlada. En estas aplicaciones, un agente bioactivo se añade a la composición fluida. El agente bioactivo está contenido dentro de la matriz de polímero solidificada cuando la composición fluida sufre su transformación hasta un implante o artículo implantable. Cuando el implante está presente dentro del cuerpo, el agente bioactivo se libera de una manera sostenida a través de difusión a través de la matriz de polímero, mediante disolución directa en las superficies del implante y mediante degradación y erosión del polímero termoplástico.

El uso del polímero termoplástico ramificado en la composición fluida proporciona una capacidad para usar un contenido de sólidos superior para la composición fluida con relación a mezclas fluidas formadas con polímeros termoplásticos lineales tales como los descritos en la Patente de EE.UU. Nº 4.938.763. Típicamente, un contenido de sólidos alto, tal como 50% en peso o más, de polímero termoplástico lineal de peso molecular medio de 40.000 o más en un disolvente orgánico biocompatible da como resultado una viscosidad de la solución tan alta que la mezcla de polímero termoplástico lineal y disolvente orgánico no será fácilmente fluida. Aunque estas mezclas no son fácilmente fluidas, fluyen suficientemente para usarse como masillas o geles espesos para la colocación y la manipulación directas en un sitio quirúrgicamente creado o aumentado del cuerpo. El uso de una composición fluida de la presente invención con alto contenido de sólidos, sin embargo, da como resultado composiciones fácilmente fluidas que pueden inyectarse. Con contenidos de sólidos y pesos moleculares medios de polímero iguales, las composiciones fluidas de la presente invención tienen viscosidades inferiores que las mezclas de polímeros termoplásticos lineales descritas en la patente '763.

Se cree que un contenido de sólidos alto del polímero termoplástico ramificado en las composiciones fluidas de la presente invención proporcionará un control substancial del llamado efecto explosivo. El efecto explosivo es la liberación final de agente bioactivo desde la composición fluida a medida que se transforma en un implante sólido. Se cree que se produce como resultado de la infusión de fluido acuoso o corporal en la composición fluida y la dispersión del disolvente orgánico desde la composición fluida durante esta fase de transformación. Típicamente, el efecto explosivo de una mezcla que se transforma de polímero termoplástico, disolvente orgánico y agente bioactivo, tal como la descrita en la Patente de EE.UU. Nº 4.938.763, libera una concentración "punta" de agente bioactivo durante un corto período de tiempo. Esta liberación inicial "punta" a menudo no es deseable.

Polímero

Los polímeros termoplásticos ramificados biocompatibles y biodegradables usados de acuerdo con la invención pueden elaborarse a partir de una variedad de monómeros que forman cadenas de polímero o unidades monómeras unidas entre sí por grupos de conexión. Estos incluyen polímeros con cadenas o esqueletos de polímero que contienen grupos de conexión tales como grupos éster, amida, uretano, anhídrido, carbonato, urea, esteramida, acetal, cetal y ortocarbonato, así como cualquier otro grupo funcional orgánico que pueda hidrolizarse mediante reacción enzimática o hidrolítica (es decir, sea biodegradable mediante esta acción hidrolítica). Estos polímeros se forman habitualmente mediante la reacción de monómeros de partida que contienen los grupos reaccionantes que formarán estos grupos de conexión del esqueleto. Por ejemplo, los alcoholes y los ácidos carboxílicos formarán grupos de conexión éster. Los isocianatos y las aminas o los alcoholes formarán respectivamente grupos de conexión urea o
uretano.

De acuerdo con la presente invención, alguna fracción de uno de estos monómeros de partida será al menos trifuncional, preferiblemente multifuncional. Este carácter multifuncional proporciona al menos alguna ramificación de la cadena de polímero resultante. Por ejemplo, cuando el polímero elegido contiene grupos de conexión éster a lo largo de su esqueleto de polímero, los monómeros de partida normalmente serán ácidos hidroxicarboxílicos o serán dioles y ácidos dicarboxílicos. Los polímeros de la presente invención se obtienen mediante la inclusión de alguna fracción de un monómero de partida que es al menos multifuncional. Además, los polímeros de partida de la presente invención pueden incorporar más de una unidad multifuncional por molécula de polímero, y típicamente muchas unidades multifuncionales, dependiendo de la estequiometría de la reacción de polimerización. Preferiblemente, los polímeros ramificados de la presente invención incorporan al menos una unidad multifuncional por molécula de polímero. El llamado polímero ramificado en forma de estrella se forma cuando una unidad multifuncional se incorpora en cada molécula de polímero.

Por ejemplo, para el polímero con grupos de conexión éster descrito previamente, se incluiría un ácido dihidroxicarboxílico con el primer tipo de monómero de partida o se incluiría un triol y/o un ácido dicarboxílico con el segundo tipo de monómero de partida. De forma similar, puede incluirse un triol, cuatraol, pentaol o hexaol, tal como sorbitol o glucosa, con el primer tipo de monómero de partida. La misma lógica se aplicaría a las poliamidas. Se incluiría una triamina y/o un triácido con monómeros de partida de una diamina y un ácido dicarboxílico. Se incluiría un ácido aminodicarboxílico, un ácido diaminocarboxílico o una triamina con el segundo tipo de monómero de partida, aminoácido. Cualquier monómero de partida alifático, aromático o arilalquílico que tenga los grupos funcionales especificados puede usarse de acuerdo con la invención para elaborar los polímeros termoplásticos ramificados de la invención, con tal de que los polímeros y sus productos de degradación sean biocompatibles. Las especificaciones de biocompatibilidad de tales monómeros de partida son conocidas en la especialidad.

En particular, los monómeros usados para elaborar los polímeros ramificados termoplásticos biocompatibles de la presente invención producirán polímeros o copolímeros que son biocompatibles y biodegradables. Ejemplos de polímeros biocompatibles y biodegradables adecuados para usar como los polímeros ramificados termoplásticos biocompatibles de la presente invención incluyen poliésteres, poliláctidos, poliglicólidos, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, poliortoésteres, polifosfoésteres, polifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, poli(oxalatos de alquileno), poli(succinatos de alquileno), poli(ácido málico), poli(aminoácidos) y copolímeros, terpolímeros o combinaciones o mezclas de los materiales previos.

La composición de polímero de la invención también puede incluir combinaciones de polímeros de los polímeros de la presente invención con otros polímeros biocompatibles, con tal de que no interfieran indeseablemente con las características biodegradables de la composición. Las combinaciones del polímero de la invención con tales otros polímeros pueden ofrecer incluso mayor flexibilidad al diseñar el perfil de liberación preciso deseado para el aporte del fármaco elegido o la velocidad precisa de biodegradabilidad deseada para implantes estructurales, tal como para aplicaciones ortopédicas.

Los polímeros o copolímeros ramificados termoplásticos biocompatibles preferidos de la presente invención son aquellos que tienen un grado inferior de cristalización y son más hidrófobos. Estos polímeros y copolímeros son más solubles en los disolventes orgánicos biocompatibles que polímeros altamente cristalinos tales como poliglicólido o quitina, que tienen un alto grado de uniones por enlace de hidrógeno. Materiales preferidos con los parámetros de solubilidad deseados son poliláctidos y policaprolactonas ramificados y copolímeros de estos con glicólido en los que existen más regiones amorfas para mejorar la solubilidad. Generalmente, el polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible es substancialmente soluble en los disolventes orgánicos de modo que puede formarse hasta 50-60% en peso de sólidos. Preferiblemente, los polímeros usados de acuerdo con la invención son de forma esencial completamente solubles en el disolvente orgánico de modo que pueden formarse mezclas de hasta 85-98% en peso de sólidos. Los polímeros también son al menos substancialmente insolubles en agua de modo que se disolverá o se dispersará en agua menos de 0,1 g de polímero por ml de agua. Preferiblemente, los polímeros usados de acuerdo con la invención son de forma esencial completamente insolubles en agua de modo que se disolverá o dispersará en agua menos de 0,001 g de polímero por ml de agua. A este nivel preferido, la composición fluida con un disolvente completamente miscible en agua se transformará casi inmediatamente en un polímero sólido.

Disolventes

Los disolventes adecuados para usar en la composición fluida son biocompatibles y son al menos ligeramente solubles en un medio acuoso, un fluido corporal o agua. El disolvente orgánico preferiblemente es al menos moderadamente soluble, más preferiblemente muy soluble y lo más preferiblemente soluble a todas las concentraciones en un medio acuoso, un fluido corporal o agua. Un disolvente que es al menos ligeramente soluble en un fluido acuoso o corporal permitirá que el agua penetre en la solución de polímero durante un período de tiempo que varía de segundos a semanas y hará que se coagule o solidifique. Los disolventes ligeramente solubles se difundirán lentamente desde la composición fluida y típicamente permitirán la transformación durante un período de días a semanas, por ejemplo de aproximadamente 1 día a varias semanas. Los disolventes de moderadamente solubles a muy solubles se difundirán desde la composición fluida durante un período de minutos a días de modo que la transformación se producirá rápidamente pero con un tiempo suficiente para permitir su manipulación como un implante flexible después de su colocación. Los disolventes altamente solubles se difundirán desde la composición fluida durante un período de segundos a horas de modo que la transformación se producirá casi inmediatamente. El disolvente orgánico es preferiblemente un disolvente orgánico aprótico polar o prótico polar. Preferiblemente, el disolvente orgánico tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 1000.

Aunque no debe entenderse como una limitación de la invención, se cree que la transición de la composición fluida hasta un sólido es el resultado de la disipación del disolvente orgánico desde la composición fluida hacia el medio acuoso o fluido corporal circundante y la infusión de agua desde el medio acuoso o fluido corporal circundante hacia el disolvente orgánico dentro de la composición fluida. Se cree que durante esta transición, el polímero termoplástico y el disolvente orgánico dentro de la composición fluida se reparten entre regiones ricas y pobres en polímero. La región pobre en polímero se infunde con agua y proporciona la naturaleza porosa de la estructura sólida resultante.

Ejemplos de disolventes orgánicos biocompatibles que pueden usarse para formar las composiciones fluidas de la presente invención incluyen compuestos orgánicos lineales, cíclicos y ramificados alifáticos, arílicos y arilaquílicos que son líquidos o al menos fluidos a temperatura ambiente y fisiológica y contienen grupos funcionales tales como alcoholes, cetonas, éteres, amidas, ésteres, carbonatos, sulfóxidos, sulfonas y cualquier otro grupo funcional que sea compatible con tejido vivo.

Disolventes orgánicos biocompatibles preferidos que son al menos ligeramente solubles en un fluido acuoso o corporal incluyen N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona; alcoholes, dioles, trioles y tetraoles de 1 a 15 átomos de carbono tales como etanol, glicerina, propilenglicol, butanol; alquilcetonas de 3 a 15 átomos de carbono tales como acetona, dietilcetona y metil-etil-cetona; ésteres de 3 a 15 átomos de carbono tales como acetato de metilo, acetato de etilo, lactato de etilo; amidas de 1 a 15 átomos de carbono tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y caprolactama; éteres de 3 a 20 átomos de carbono tales como tetrahidrofurano o solcetal; Tweens, triacetina, carbonato de propileno, decilmetilsulfóxido, dimetilsulfóxido, ácido oleico y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona. Otros disolventes preferidos son alcohol bencílico, benzoato de bencilo, dipropilenglicol, tributirina, oleato de etilo, glicerina, glicofural, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido oleico, polietilenglicol, carbonato de propileno y citrato de trietilo. Los disolventes más preferidos son N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, triacetina y carbonato de propileno, debido a su capacidad solvatante y su compatibilidad.

La solubilidad de los polímeros termoplásticos biodegradables ramificados en los diversos disolventes diferirá dependiendo de su cristalinidad, su hidrofilia, la unión con enlaces de hidrógeno y el peso molecular. Los polímeros de peso molecular inferior se disolverán normalmente más fácilmente en los disolventes que los polímeros de alto peso molecular. Como resultado, la concentración de un polímero disuelto en los diversos disolventes diferirá dependiendo del tipo de polímero y su peso molecular. Por otra parte, los polímeros de peso molecular superior tenderán a dar viscosidades en solución superiores que los materiales de bajo peso molecular.

Generalmente, la concentración del polímero en el disolvente orgánico de acuerdo con la invención variará de aproximadamente 0,01 g por ml de disolvente hasta una concentración saturada. Típicamente, la concentración saturada estará en el intervalo de 80 a 95% en peso de sólidos o de 4 a casi 5 g por ml de disolvente suponiendo que el disolvente pese aproximadamente 1 g por ml.

Para polímeros que tienden a coagularse lentamente, puede usarse una mezcla de disolventes para incrementar la velocidad de coagulación. En esencia, un componente líquido de la mezcla de disolventes es un buen disolvente para el polímero y el otro componente líquido de la mezcla de disolventes es un disolvente más pobre o un no disolvente. Los dos líquidos se mezclan en una relación tal que el polímero todavía es soluble pero precipita con el más ligero incremento en la cantidad de no disolvente, tal como agua en un ambiente fisiológico. Por necesidad, el sistema de disolventes debe ser miscible tanto con el polímero como con agua. Un ejemplo de tal sistema de disolventes binario es el uso de N-metilpirrolidona y etanol. La adición de etanol a la solución de NMP/polímero incrementa su velocidad de coagulación.

Agentes Bioactivos

Los términos "fármaco", "medicamento" o "agente bioactivo" (es decir, agente biológicamente activo), según se usan aquí, incluyen, sin limitación, substancias fisiológicamente o farmacológicamente activas que actúan localmente o sistémicamente en el cuerpo. Un agente biológicamente activo es una substancia usada para el tratamiento, la prevención, el diagnóstico, la curación o la mitigación de una enfermedad o dolencia, una substancia que afecta a la estructura o la función del cuerpo, o profármacos, que se hacen biológicamente activos o más activos después de que se hayan situado en un ambiente fisiológico predeterminado, substancias biológicamente, fisiológicamente o farmacológicamente activas que actúan localmente o sistémicamente en el cuerpo del ser humano o el animal. Pueden usarse diversas formas de los medicamentos o materiales biológicamente activos que son capaces de ser liberadas desde la matriz sólida hacia tejidos o fluidos adyacentes. Los medicamentos son al menos muy ligeramente solubles en agua, de forma preferible moderadamente solubles en agua, y son difundibles a través de la composición polímera. Pueden ser sales ácidas, básicas o anfóteras. Pueden ser moléculas no iónicas, moléculas polares o complejos moleculares capaces de unión por enlace de hidrógeno. El agente biológicamente activo puede incluirse en las composiciones en la forma de, por ejemplo, una molécula no cargada, un complejo molecular, una sal, un éter, un éster, una amida, un conjugado de polímero-fármaco u otra forma que proporcione la actividad biológica o fisiológica eficaz. Cuando el agente bioactivo y la composición fluida se combinan, se proporciona una modalidad de la composición farmacéutica.

Agentes bioactivos contemplados para usar en la composición fluida de la presente invención incluyen agentes anabólicos, antiácidos, agentes antiasmáticos, agentes anticolesterolémicos y antilipídicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidiarreicos, antieméticos, agentes antiinfecciosos incluyendo agentes antibacterianos y antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes antimaniacos, agentes antimetabolíticos, antinauseantes, agentes antineoplásticos, agentes antiobesidad, agentes antipiréticos y analgésicos, agentes antiespasmódicos, agentes antitrombóticos, agentes antitusivos, agentes antiuricémicos, agentes antianginales, antihistamidas, supresores del apetito, materiales biológicos, dilatadores cerebrales, dilatadores coronarios, broncodilatadores, agentes citotóxicos, descongestivos, diuréticos, agentes de diagnóstico, agentes eritropoyéticos, expectorantes, sedantes gastrointestinales, agentes hiperglucémicos, hipnóticos, agentes hipoglucémicos, agentes inmunomoduladores, resinas de intercambio iónico, laxantes, suplementos minerales, agentes mucolíticos, fármacos neuromusculares, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, sedantes, estimulantes, agentes tiroideos y antitiroideos, agentes de crecimiento de tejidos, relajantes uterinos, vitaminas o materiales antigénicos.

Más particularmente, los agentes biológicamente activos preferidos para usar con la composición fluida de la presente invención incluyen inhibidores de andrógenos, polisacáridos, factores de crecimiento, hormonas, factores antiangiogénesis, dextrometorfano, hidrobromuro de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano, hidrocloruro de clofedianol, maleato de clorfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina, efedrina, fosfato de codeína, sulfato de codeína, morfina, suplementos minerales, colestiramina, N-acetilprocainamida, acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, hidrocloruro de fenilpropanolamina, cafeína, guaifenesina, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, péptidos, polipéptidos, proteínas, aminoácidos, hormonas, interferones, citoquinas y vacunas. Fármacos o materiales bioactivos representativos que pueden usarse en el sistema de polímero o la matriz sólida de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, fármacos peptídicos, fármacos proteínicos, materiales desensibilizantes, antígenos, agentes antiinfecciosos tales como antibióticos, agentes antimicrobianos, substancias antivirales, antibacterianas, antiparasitarias y antifúngicas y combinaciones de las mismas, antialergénicos, esteroides androgénicos, descongestivos, hipnóticos, agentes antiinflamatorios esteroideos, anticolinérgicos, simpatomiméticos, sedantes, mióticos, energizantes psíquicos, tranquilizantes, vacunas, estrógenos, agentes progestacionales, agentes humorales, prostaglandinas, analgésicos, antiespasmódicos, antimaláricos, antihistaminas, agentes cardioactivos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antiparkinsonianos, agentes antihipertensivos, agentes bloqueadores \beta-adrenérgicos, agentes nutricionales y los alcaloides de benzofenantridina. El agente puede ser además una substancia capaz de actuar como un estimulante, sedante, hipnótico, analgésico, anticonvulsivo y similares.

La composición farmacéutica puede contener un gran número de agentes biológicamente activos individualmente o en combinación. Los agentes biológicamente activos pueden estar en un componente de liberación controlada, que está disuelto, dispersado o atrapado en el sistema de polímero auxiliar. El componente de liberación controlada puede incluir microestructuras, macroestructuras, conjugados, complejantes, sales de baja solubilidad en agua y similares. Las microestructuras incluyen nanopartículas, ciclodextrinas, microcápsulas, micelas, liposomas y similares. Las macroestructuras incluyen fibras, cuentas y similares. Composiciones de liberación controlada se describen en la Patente de EE.UU. Nº 5.702.716, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia.

Ejemplos de estos agentes biológicamente activos incluyen, pero no se limitan a: agentes antiinflamatorios tales como hidrocortisona, prednisona, fludrotisona, triamcinolona, dexametasona, betametasona y similares

Agentes antibacterianos tales como penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina, polimicinas, tetraciclinas, cloramfenicol, etiromicina, estreptomicina, quinolona y similares.

Agentes antifúngicos tales como nistatina, gentamicina, miconazol, tolnaftato, ácido undecíclico y sus sales, y similares.

Agentes analgésicos tales como ácido salicílico, ésteres y sales de salicilato, acetaminofeno, ibuprofeno, morfina, fenilbutazona, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac y similares.

Anestésicos locales tales como cocaína, benzocaína, novocaína, lidocaína y similares.

El material bioactivo también puede ser una substancia, o un precursor metabólico de la misma, que sea capaz de promover el crecimiento y la supervivencia de células y tejidos, o aumentar la actividad de células en funcionamiento, como, por ejemplo, células sanguíneas, neuronas, células y tejidos musculares, de la médula ósea, óseos y similares. Por ejemplo, el material bioactivo puede ser una substancia promotora del crecimiento nervioso, como, por ejemplo, un gangliósido, una fosfatidilserina, un factor de crecimiento nervioso, un factor neurotrófico derivado del cerebro. El material bioactivo también puede ser un factor de crecimiento para tejido conectivo blando o fibroso, como, por ejemplo, un factor de crecimiento de fibroblastos, un factor de crecimiento epidérmico, un factor de crecimiento de células endoteliales, un factor de crecimiento derivado de plaquetas, un factor de crecimiento similar a insulina, un factor de crecimiento de células del ligamento periodontal, extractos de unión del cemento, y fibronectina.

Para promover el crecimiento óseo, el material biológicamente activo puede ser una substancia osetoinductora u osteoconductora. Agentes promotores del crecimiento óseo adecuados incluyen, por ejemplo, factor osteoinductor (OIF), proteína morfogenética ósea (BMP) o proteína derivada de la misma, matriz ósea desmineralizada y factores de liberación de los mismos. Además, el agente puede ser una substancia promotora del crecimiento óseo tal como hidroxiapatito, fosfato tricálcico, un ácido di- o poli-fosfónico, un antiestrógeno, una preparación de fluoruro sódico, una substancia que tiene una relación de fosfato a calcio similar al hueso natural, y similares. Una substancia promotora del crecimiento óseo puede estar en la forma, por ejemplo, de trozos de hueso, cristales óseos o fracciones minerales de hueso y/o diente, un hidroxiapatito sintético u otra forma adecuada. El agente puede ser capaz además de tratar trastornos óseos metabólicos tales como metabolismo anormal del calcio y el fosfato, por ejemplo, inhibiendo la resorción ósea, promoviendo la mineralización ósea o inhibiendo la calcificación. El agente activo también puede usarse para promover el crecimiento y la supervivencia de células óseas, como, por ejemplo, un factor estimulante de colonias, y eritropoyetina.

Durante la formación de la matriz ósea a partir de la composición farmacéutica, el agente biológicamente activo se incorpora en la matriz de polímero. El agente bioactivo se liberará de la matriz hacia tejidos o fluidos adyacentes mediante difusión, migración, disolución y mediante mecanismos de erosión y degradación del polímero. La manipulación de estos mecanismos también puede influir en la liberación del agente activo hacia los alrededores a una velocidad controlada. Por ejemplo, la matriz de polímero puede formularse para degradarse después de que una cantidad eficaz y/o substancial del agente bioactivo se libere de la matriz. La liberación de un agente que tiene una baja solubilidad en agua, como, por ejemplo, un péptido o una proteína, requiere típicamente la degradación de una parte substancial de la matriz de polímero para exponer el agente directamente a los fluidos del tejido circundante. Así, la liberación del agente biológicamente activo desde la matriz puede ser variada, por ejemplo, por la solubilidad del agente bioactivo en agua, la distribución del agente bioactivo dentro de la matriz, o el tamaño, la conformación, la porosidad, la solubilidad y la biodegradabilidad de la matriz de polímero, entre otros factores. La liberación del agente biológicamente activo puede facilitar la formación de poros. La liberación del agente biológicamente activo de la matriz se controla con relación a su velocidad intrínseca variando la composición de polímero, el peso molecular y/o la concentración de polímero, y añadiendo un agente modificador de la velocidad para proporcionar una duración y velocidad de liberación deseadas, según se describe previamente.

La composición farmacéutica se formula para proporcionar una matriz sólida que contiene el agente bioactivo en una cantidad eficaz para proporcionar un efecto biológico, fisiológico y/o terapéutico deseado. La "cantidad eficaz" de un agente biológicamente activo incorporada en la composición farmacéutica de la invención depende de una variedad de factores, tales como el perfil de liberación deseado, la concentración de agente bioactivo requerida para un efecto biológico deseado y el período de tiempo durante el cual el agente bioactivo necesita liberarse para un tratamiento deseado. Finalmente, esta cantidad es determinada por el médico del paciente, que aplicará su experiencia y habilidad para prescribir el tipo y la cantidad apropiados de agente bioactivo para proporcionar una terapia para el paciente. Generalmente, no existe un límite superior crítico sobre la cantidad de agente bioactivo incorporada en la solución de polímero. La única limitación es una limitación física para una aplicación ventajosa, es decir, el agente bioactivo no debe estar presente en una concentración alta tal que la viscosidad de la solución o dispersión sea demasiado alta para el uso. El límite inferior de agente bioactivo incorporado en el sistema de polímero depende típicamente solo de la actividad del agente bioactivo y el período de tiempo deseado para el tratamiento.

Para los expertos en la especialidad, cualquier agente biológicamente activo que pueda liberarse en un ambiente acuoso puede utilizarse en la composición farmacéutica descrita. Además, pueden usarse diversas formas de los agentes biológicamente activos. Estas incluyen, sin limitación, formas tales como moléculas no cargadas, complejos moleculares, sales, éteres, ésteres, amidas, etc., que se activan biológicamente cuando se inyectan en el cuerpo.

Los agentes bioactivos pueden combinarse con la composición fluida para proporcionar una composición farmacéutica para el aporte de fármacos. En su forma más simple, la composición farmacéutica es una dispersión o solución del agente bioactivo en una matriz del polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible.

Para preparar tal composición farmacéutica, un agente bioactivo se añade a la composición fluida de la presente invención antes de su uso. A continuación, la composición farmacéutica se administra o se procesa de otro modo para provocar su transformación in vivo o ex vivo en el implante, el artículo implantable o el dispositivo médico deseado, y similares.

En algunos casos, el agente bioactivo será soluble en el disolvente, y estará disponible una solución homogénea de composición fluida y agente bioactivo para el procesamiento de transformación. En otros casos, el agente bioactivo no será soluble en el disolvente y resultará una suspensión o dispersión del agente bioactivo en la composición fluida. Esta suspensión o dispersión también puede procesarse para transformarse en el implante, el artículo implantable y similares, deseados. En cualquier caso, el disolvente se disipará y el polímero se solidificará e incorporará el agente bioactivo dentro de la matriz sólida. La liberación de agente bioactivo desde estos implantes sólidos seguirá las mismas reglas generales para la liberación de un agente bioactivo desde un dispositivo polímero monolítico. La liberación de agente bioactivo puede estar afectada por el tamaño y la conformación del implante, la carga de agente bioactivo dentro del implante, los factores de permeabilidad que implican el agente bioactivo y el polímero particular, y la degradación del polímero. Dependiendo del agente bioactivo seleccionado para el aporte, los parámetros previos pueden ser ajustados por un experto en la especialidad del aporte de fármacos para dar la velocidad y la duración de liberación deseadas.

De acuerdo con los parámetros y las condiciones de la invención, la liberación del agente bioactivo puede controlarse. En particular, la velocidad y la extensión de la liberación del agente bioactivo desde un implante, un artículo implantable, un dispositivo y similares de acuerdo con la invención pueden controlarse mediante la variación del tipo y el peso molecular del polímero, el uso de un agente modificador de la velocidad, el uso de plastificantes y agentes percolables y las concentraciones y los tipos de polímero termoplástico y agente bioactivo.

Agentes modificadores de la velocidad, plastificantes y agentes percolables pueden incluirse para manejar la velocidad de liberación de agente bioactivo y la flexibilidad de la matriz. El agente modificador de la velocidad puede incrementar o retardar la velocidad de liberación dependiendo de la naturaleza del agente modificador de la velocidad incorporado en la matriz sólida de acuerdo con la invención. Plastificantes conocidos, así como compuestos orgánicos que son adecuados para la pseudounión secundaria en sistemas de polímero, son aceptables como agentes modificadores de la velocidad y también como modificadores de la flexibilidad y agentes de percolación. Generalmente, estos agentes son ésteres de ácidos mono-, di- y tri-carboxílicos, dioles y polioles, poliésteres, tensioactivos no iónicos, ácidos grasos, ésteres de ácido graso, aceites tales como aceites vegetales, y similares. Las concentraciones de tales agentes dentro de la matriz sólida pueden variar en una cantidad de hasta 60% en peso con relación al peso total de la matriz, preferiblemente hasta 30% en peso y más preferiblemente hasta 15% en peso. Generalmente, estos agentes modificadores de la velocidad, agentes de percolación, plastificantes y modificadores de la flexibilidad y su aplicación se describen en las Patentes de EE.UU. Nº 5.702.716 y 5.447.725, cuyas descripciones se incorporan aquí mediante referencia, con la condición de que los polímeros que han de usarse sean los polímeros termoplásticos ramificados biocompatibles y biodegradables de la presente invención.

Precursor de Implante Moldeable

La composición fluida puede formarse como un precursor de implante moldeable mediante su contacto con un medio acuoso tal como agua o solución salina, o el contacto con un fluido corporal tal como suero sanguíneo, linfa y similares, de acuerdo con las técnicas descritas en la Patente de EE.UU. Nº 5.487.897, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia, con la especificación de que el polímero termoplástico de la patente '897 es un polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible como el descrito aquí.

Brevemente, la técnica descrita por la patente '897 convierte la composición fluida con o sin agente bioactivo en una estructura de dos partes que comprende un saco exterior con un contenido fluido. La técnica aplica una cantidad limitada de medio acuoso y similares a una cantidad del sistema farmacéutico de modo que solo la superficie externa del sistema se convierta en sólido, formando así el saco con un contenido fluido dentro. El contenido fluido del precursor de implante puede variar en consistencia de acuoso a viscoso. El saco exterior puede variar en consistencia de gelatinoso hasta una imprimible, moldeable y cerosa. El dispositivo, o el precursor de implante, resultante puede aplicarse a continuación a un sitio de implante. Durante la implantación, el disolvente del precursor de implante se difunde en los fluidos del tejido circundante para formar un implante que tiene una matriz de polímero sólida. Preferiblemente, el precursor de implante se solidifica in situ hasta una matriz sólida en aproximadamente 0,5-4 horas después de la implantación, preferiblemente en aproximadamente 1-3 horas, preferiblemente en aproximadamente 2 horas. Así, cuando se coloca en un sitio de implante en el cuerpo, el precursor de implante finalmente se coagula hasta una estructura de matriz microporosa sólida.

Estructura Porosa

La estructura porosa de las matrices sólidas, por ejemplo implantes formados in situ, implantes, artículos implantables, artículos diodegradables y dispositivos de la invención, está influenciada por la naturaleza de disolvente orgánico y el polímero termoplástico ramificado, por su solubilidad en agua, medio acuoso o fluido corporal (que puede diferir para cada medio) y por la presencia de un resto formador de poros adicional. Se cree que la estructura porosa ha de formarse mediante varios mecanismos y sus combinaciones. La disipación, el gasto o la difusión del disolvente fuera de la composición fluida que se solidifica hacia los fluidos adyacentes puede generar poros, incluyendo canales porosos, dentro de la matriz de polímero. La infusión de un medio acuoso, agua o un fluido corporal en la composición fluida también se produce y también es en parte responsable de la creación de poros. Generalmente, se cree que la estructura porosa se forma durante la transformación de la composición fluida en un implante sólido, artículo y similares. Se cree que, según se explica previamente, durante este proceso, el disolvente orgánico y el polímero termoplástico se reparten dentro de la composición fluida en regiones que son ricas y pobres en polímero termoplástico. Se cree que el reparto se produce como resultado de la interacción dinámica de infusión acuosa y disipación de disolvente. La infusión implica el movimiento de medio acuoso, agua o fluido corporal hacia la composición fluida y la disipación implica el movimiento de disolvente orgánico hacia el medio que rodea la composición fluida. Las regiones de la composición fluida que son pobres en polímero termoplástico se infunden con una mezcla de disolvente orgánico y agua, medio acuoso o fluido corporal. Se cree que estas regiones se convierten finalmente en la red porosa del implante sólido, el artículo y similares.

Típicamente, la estructura macroscópica de la matriz sólida implica un núcleo y una envuelta. Típicamente, el núcleo y la envuelta son microporosos pero los poros de la envuelta son de un tamaño más pequeños que los del núcleo a no ser que se use un agente formador de poros separado según se analiza previamente. Preferiblemente, la porción de envuelta externa de la matriz sólida tiene poros con diámetros significativamente de menor tamaño que estos poros en la porción nuclear interna. Los poros del núcleo son de forma preferible substancialmente uniformes y la envuelta es de forma típica funcionalmente no porosa en comparación con la naturaleza porosa del núcleo. El tamaño de los poros del implante, artículo o dispositivo sólido y similares está en el intervalo de aproximadamente 4-1000 micras, preferiblemente el tamaño de los poros de la capa de envuelta es aproximadamente 1-500 micras. La porosidad de tales matrices es descrita por la Patente de EE.UU. Nº 5.324.519, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia.

El implante, artículo o dispositivo microporoso sólido y similares tendrá una porosidad en el intervalo de aproximadamente 5-95%, según se mide por el porcentaje sólido del volumen del sólido. El desarrollo del grado de porosidad estará gobernado al menos en parte por el grado de solubilidad en agua del disolvente orgánico y el polímero termoplástico ramificado. Si la solubilidad en agua del disolvente orgánico es alta y la del polímero es extremadamente baja o inexistente, se desarrollará un grado substancial de porosidad, típicamente del orden de 30 a 95%. Si el disolvente orgánico tiene una solubilidad en agua baja y el polímero tiene una solubilidad en agua de baja a inexistente, se desarrollará un bajo grado de porosidad, típicamente del orden de 5 a 40%. Se cree que el grado de porosidad está en parte controlado por el reparto polímero-disolvente cuando la composición fluida entra en contacto con un medio acuoso y similares. El control del grado de porosidad es beneficioso para la generación de diferentes tipos de artículos, implantes y dispositivos biodegradables de acuerdo con la invención. Por ejemplo, si la resistencia es un requisito para el artículo, el implante o el dispositivo y similares, puede ser beneficioso tener un grado de porosidad bajo. Las suturas y las presillas son tales ejemplos.

Aditivo Formador de Poros

Pueden usarse ventajosamente aditivos para controlar adicionalmente el tamaño de los poros en la matriz sólida, que influye en la estructura de la matriz y la velocidad de liberación de un agente bioactivo o la velocidad de difusión de fluidos corporales. Por ejemplo, si la composición fluida es demasiado impermeable al medio acuoso, el agua o el tejido que crece internamente, puede añadirse un agente formador de poros para generar poros adicionales en la matriz. Puede usarse cualquier material soluble en agua biocompatible como el aditivo formador de poros. Estos aditivos pueden ser solubles en la composición fluida o simplemente estar dispersados dentro de ella. Son capaces de disolverse, difundirse o dispersarse de la matriz de polímero que se coagula, con lo que se generan poros y canales porosos. La cantidad de aditivo formador de poros (y el tamaño de las partículas dispersadas de tal agente formador de poros, si es apropiado) dentro de la composición fluida afectará directamente al tamaño y el número de los poros en la matriz de polímero.

Aditivos formadores de poros incluyen cualquier substancia orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable que sea substancialmente miscible en agua y fluidos corporales y se disipe de la matriz en formación y formada hacia un medio acuoso o fluidos corporales o substancias inmiscibles con agua que se degradan rápidamente hasta substancias solubles en agua. Se prefiere además que el aditivo formador de poros sea miscible o dispersable en el disolvente orgánico para formar una mezcla uniforme. Agentes formadores de poros adecuados incluyen, por ejemplo, azúcares tales como sacarosa y dextrosa, sales tales como cloruro sódico y carbonato sódico, y polímeros tales como hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y polivinilpirrolidona. El tamaño y la extensión de los poros pueden variarse a lo largo de un amplio intervalo cambiando el peso molecular y el porcentaje del aditivo formador de poros incorporado en la composición fluida.

Según se indica, durante el contacto con el fluido corporal, el disolvente y el aditivo formador de poros opcional se disipan hacia fluidos de tejidos circundantes. Esto provoca la formación de canales microporosos dentro de la matriz de polímero que se coagula. Opcionalmente, el aditivo formador de poros puede disiparse desde la matriz hacia los fluidos del tejido circundante a una velocidad más lenta que la del disolvente, o liberarse de la matriz a lo largo del tiempo mediante biodegradación o bioerosión de la matriz. Preferiblemente, el aditivo formador de poros se disipa de la matriz de implante que se coagula en un tiempo corto después de la implantación, de modo que se forma una matriz con una porosidad y una estructura de poros eficaces para cumplir el propósito particular del implante, como, por ejemplo, un sistema de barrera para un sitio de regeneración tisular, una matriz para la liberación temporizada de un fármaco o medicamento, y similares.

La porosidad de la matriz de polímero sólida puede variarse mediante la concentración de ingredientes solubles en agua o miscibles con agua, tales como el disolvente y/o el agente formador de poros, en la composición de polímero. Por ejemplo, una alta concentración de substancias solubles en agua en la composición termoplástica puede producir una matriz de polímero que tiene un alto grado de porosidad. La concentración del agente formador de poros con relación al polímero en la composición puede variarse para alcanzar diferentes grados de formación de poros, o porosidad, en la matriz. Generalmente, la composición de polímero incluirá aproximadamente 0,01-1 gramo de agente formador de poros por gramo de polímero.

El tamaño o el diámetro de los poros formados en la matriz del implante sólido puede modificarse de acuerdo con el tamaño y/o la distribución del agente formador de poros dentro de la matriz de polímero. Por ejemplo, agentes formadores de poros que son relativamente insolubles en la mezcla de polímero pueden incluirse selectivamente en la composición de polímero de acuerdo con el tamaño de partícula para generar poros que tienen un diámetro que corresponde al tamaño del agente formador de poros. Agentes formadores de poros que son solubles en la mezcla de polímero pueden usarse para variar el tamaño de los poros y la porosidad de la matriz del implante mediante el patrón de distribución y/o relación del agente formador de poros dentro de la mezcla de polímero y la matriz de polímero que se coagula y sólida.

Cuando el implante se usa para promover una regeneración de tejidos guiada, se prefiere que el diámetro de los poros de la matriz sea eficaz para impedir el crecimiento de células epiteliales y mejorar el crecimiento de células del tejido conectivo en la matriz de polímero del implante. Se prefiere además que el tamaño de los poros y la porosidad de la matriz del implante faciliten la difusión de nutrientes y otras substancias que promueven el crecimiento, tales como factores de crecimiento, a células que han crecido dentro de la matriz. Preferiblemente, el grado de porosidad de la matriz proporciona un implante que es capaz de mantener substancialmente la integridad estructural durante el período de tiempo deseado sin ruptura o fractura durante el uso.

Para proporcionar un implante eficaz para el recrecimiento de células óseas y la regeneración de tejidos, se prefiere que el diámetro de los poros del implante sea aproximadamente 3-500 micras, más preferiblemente aproximadamente 3-200 micras, más preferiblemente aproximadamente 75-150 micras. Se prefiere además que la matriz tenga una porosidad de aproximadamente 5-95%, preferiblemente aproximadamente 25-85%, para proporcionar un crecimiento interno óptimo de las células y tejidos en la matriz y una integridad estructural óptima.

El diámetro y la distribución de los poros dentro de la matriz de polímero del implante sólido puede medirse, como ejemplo, de acuerdo con métodos de microscopía electrónica de exploración, mediante el examen de secciones transversales de la matriz de polímero. La porosidad de la matriz de polímero puede medirse de acuerdo con métodos adecuados conocidos en la especialidad, como, por ejemplo, porosimetría de intrusión de mercurio, comparaciones de la gravedad específica o la densidad, cálculo a partir de fotografías de microscopía electrónica de exploración y similares. Adicionalmente, la porosidad puede calcularse de acuerdo con la proporción o el porcentaje del material soluble en agua incluido en la composición de polímero. Por ejemplo, una composición de polímero que contiene aproximadamente 30% de polímero y aproximadamente 70% de disolvente y/u otros componentes solubles en agua generará un implante que tiene una matriz de polímero de una porosidad de aproximadamente
70%.

En una modalidad particularmente preferida, se usa un artículo para implantación, inyección, o se coloca de otro modo totalmente o parcialmente dentro del cuerpo, comprendiendo el artículo la composición de polímero biodegradable de la invención. La substancia biológicamente activa de la composición y el polímero de la invención pueden formar una matriz homogénea, o la substancia biológicamente activa puede encapsularse de algún modo dentro del polímero. Por ejemplo, la substancia biológicamente activa puede encapsularse en primer lugar en una microesfera y a continuación combinarse con el polímero de tal modo que se mantenga al menos una porción de la estructura de las microesferas. Alternativamente, la substancia biológicamente activa puede ser suficientemente inmiscible en el polímero de la invención para que se disperse como pequeñas gotículas, en lugar de disolverse, en el polímero. Cualquier forma es aceptable, pero se prefiere que, independientemente de la homogeneidad de la composición, la velocidad de liberación de la substancia biológicamente activa in vivo permanezca controlada, al menos parcialmente como una función de la hidrólisis del enlace éster del polímero durante la biodegradación.

En una modalidad preferida, el artículo de la invención se diseña para la implantación o inyección en el cuerpo de un mamífero. Es particularmente importante que tal artículo dé como resultado una irritación mínima del tejido cuando se implanta o se inyecta en tejido vasculado.

Como un dispositivo médico estructural, las composiciones de polímero de la invención proporcionan una forma física que tiene propiedades químicas, físicas y mecánicas específicas suficientes para la aplicación y una composición que se degrada in vivo en residuos atóxicos. Artículos médicos estructurales típicos incluyen implantes tales como dispositivos de fijación ortopédicos, derivaciones ventriculares, estratificados para tela degradable, portadores de fármacos, suturas bioabsorbibles, vendajes para quemaduras, revestimientos que han de colocarse sobre otros dispositivos de implante, y similares.

En artículos ortopédicos, la composición de la invención puede ser útil para reparar lesiones en hueso y tejido conectivo. Por ejemplo, un material poroso biodegradable puede cargarse con proteínas morfogenéticas óseas para formar un injerto óseo útil para defectos segmentarios incluso grandes. En aplicaciones a injertos vasculares, puede usarse un material biodegradable en la forma de tela tejida para promover el crecimiento interno tisular. La composición de la invención puede usarse como una barrera temporal para prevenir la adhesión tisular, por ejemplo después de la cirugía abdominal.

Por otra parte, en artículos de regeneración nerviosa, puede usarse la presencia de una matriz de soporte biodegradable para facilitar la adhesión y la proliferación celular. Cuando la composición de polímero se fabrica como un tubo para generación nerviosa, por ejemplo, el artículo tubular también puede servir como una guía geométrica para la elongación axonal en la dirección de la recuperación funcional.

Como un dispositivo de aporte de fármacos, las composiciones de polímero de la invención proporcionan una matriz polímera capaz de secuestrar una substancia biológicamente activa y proporcionar un aporte controlado predecible de la substancia. La matriz polímera se degrada a continuación hasta residuos atóxicos.

En todos los casos, el implante sólido formado dentro de la solución de polímero inyectable se biodegradará lentamente dentro del cuerpo y permitirá que el tejido natural crezca y reemplace el implante a medida que desaparece. Así, cuando el material se inyecta en un defecto en tejidos blandos, rellenará ese defecto y proporcionará un andamiaje para que crezca el tejido colagenado natural. Este tejido colagenado reemplazará gradualmente al polímero biodegradable. Con tejido duro tal como hueso, el polímero biodegradable soportará el crecimiento de nuevas células óseas, que también reemplazarán gradualmente al polímero que se degrada. Para composiciones de fármaco, el implante sólido formado a partir del sistema inyectable liberará el fármaco contenido dentro de su matriz a una velocidad controlada hasta que el fármaco se agote. Con ciertos fármacos, el polímero se degradará después de que el fármaco se haya liberado completamente. Con otros fármacos, tales como péptidos o proteínas, el fármaco se liberará completamente sólo después de que el polímero se haya degradado hasta un punto en el que el fármaco que no se difunde se haya expuesto a los fluidos corporales.

Artículos Biodegradables Sólidos

Pueden prepararse implantes médicos, microcápsulas, micropartículas, dispositivos médicos y productos de aporte de fármaco biodegradables mediante el procedimiento de transformación usando agua o un medio acuoso o fluido corporal para provocar la solidificación. Generalmente, estos productos son matrices sólidas ex vivo. Si la matriz sólida ex vivo ha de tener una conformación particular, tal como una prótesis endovascular ("stent") o un dispositivo médico, puede obtenerse transformando la composición fluida en un molde adecuado siguiendo la técnica del precursor de implante moldeable descrita previamente. Después de que el precursor se haya formado, puede ponerse en contacto con medio acuoso adicional para completar la transformación. Alternativamente, la composición fluida puede colocarse en un molde cerrado que es permeable al medio acuoso y el molde con la composición puede ponerse en contacto con medio acuoso tal como sumergiéndolo en un baño acuoso. Preferiblemente, la composición fluida en este caso tendrá una viscosidad de moderada a alta.

Las microcápsulas y las micropartículas pueden formarse mediante técnicas conocidas en la especialidad. Brevemente, la preparación de microcápsulas implica la formación de una emulsión de micelas de agente bioactivo-portador en la composición fluida en la que el portador es un no disolvente para el polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible de la invención. Las micelas se filtran y a continuación se suspenden en un medio acuoso. El revestimiento de la composición fluida sobre las superficies de las micelas se solidifica a continuación para formar las microcápsulas porosas. Las micropartículas se forman en un procedimiento similar. Una mezcla de composición fluida y agente bioactivo se añade gota a gota mediante pulverización, chorreo, aerosolización o mediante otras técnicas similares a un no disolvente para la composición fluida. El tamaño y la composición de las gotículas se controla para producir la conformación y el tamaño deseados de las micropartículas porosas. Pueden producirse láminas, membranas y películas colando la composición fluida sobre un no disolvente adecuado y permitiendo que tenga lugar la transformación. De forma similar, la viscosidad de la composición fluida puede ajustarse de modo que cuando se pulveriza o se aerosoliza, se formen cuerdas en vez de gotículas. Estas cuerdas pueden colarse sobre un no disolvente para la composición fluida de modo que se produzca un andamiaje o una membrana filamentosos. Además, un material de sutura u otro material similar puede formarse mediante la extrusión de la composición fluida en un baño de no disolvente. El orificio de extrusión controlará el tamaño y la conformación del producto extruido. Las técnicas para la formación de estas matrices sólidas ex vivo se describen en las Patentes de EE.UU. Nº 4.652.441; 4.917.893; 4.954.298; 5.061.492; 5.330.767; 5.476.663; 5.575.987; 5.480.656; 5.643.607; 5.631.020; 5.631.021; 5.651.990, cuyas descripciones se incorporan aquí mediante referencia, con la condición de que los polímeros usados sean polímeros termoplásticos ramificados biocompatibles y biodegradables de la invención.

Estas matrices sólidas ex vivo pueden usarse de acuerdo con sus funciones conocidas. Por ejemplo, pueden usarse sujeciones tales como suturas y grapas de acuerdo con técnicas conocidas en la especialidad. Los implantes y otros artículos sólidos pueden insertarse en el cuerpo usando técnicas conocidas en la especialidad tales como a través de una incisión o mediante un trocar.

Ejemplos

La presente invención se describe más particularmente en los siguientes ejemplos que están destinados a propósitos de ilustración solamente, ya que numerosas modificaciones y variaciones serán evidentes para los expertos en la especialidad.

Ejemplo 1 Síntesis de polímero biodegradable

Un recipiente de teflón de 360 ml se cargó con D,L-láctido (275 g), poliol (0,4-1,4% p/p) y octoato estannoso (0,045% p/p). La mezcla se calentó a 145ºC durante 20 horas. El poliéster resultante se retiró del recipiente de reacción y se disolvió en diclorometano anhidro y se purificó mediante precipitación en metanol anhidro. Los polímeros se secaron bajo vacío a temperatura ambiente para retirar la mayoría el disolvente residual. Las masas sólidas duras resultantes se enfriaron en nitrógeno líquido y se cortaron en trozos pequeños. Los trozos pequeños se trituraron en un molino Wiley hasta un polvo grueso suficiente para pasar a través de un tamiz de 6 mm. El polímero resultante se secó bajo vacío a temperatura ambiente antes del envasado final.

Ejemplo 2 Caracterización del polímero biodegradable

Los pesos moleculares medios en peso se determinaron a partir de dispersión de luz usando un sistema que incorporaba una bomba Waters 510, dos columnas "Mixed C" de Polymer Labs en serie, un horno de columna Shimadzu CTO-10-A, un refractómetro diferencial Waters 410 y un detector de dispersión de luz de múltiples ángulos Minidawn® (Wyatt Technologies). Los datos se obtuvieron y se analizaron en un PC usando el software Astra® (Wyatt Technologies). Los datos se presentan en daltons. Los pesos moleculares medios en peso y los pesos moleculares medios numéricos a partir de calibración convencional se obtuvieron usando el sistema descrito previamente a través del refractómetro diferencial Waters 410 usando una unidad de captura de datos de Polymer Labs y el software Caliber®. Se obtuvo una curva de calibración usando patrones de poliestireno Easi-Cal PS-1 de Polymer Laboratories. Los datos se presentan en daltons. Las viscosidades inherentes (VI) se obtuvieron usando soluciones de polímero de 0,45 a 0,55 por ciento en peso/volumen en un viscosímetro Canon-enske, tamaño 25, a 30ºC. Los datos se presentan en dl/g. Las viscosidades de Brookfield (BV) se obtuvieron a partir de soluciones de polímero de 40 por ciento en peso/peso en N-metilpirrolidona usando un viscosímetro digital de Brookfield con un husillo SC4-218 a 0,3 rpm y 25ºC. Los datos se presentan en centipoises. Los datos de caracterización del polímero se resumen en la Tabla 1. Los datos indican que los polímeros ramificados derivados de trioles al menos trifuncionales tienen pesos moleculares comparables a los polímeros lineales, pero viscosidades, particularmente viscosidades de Brookfield, substancialmente inferiores.

1

Ejemplo 3 Estudios de degradación de polímeros biodegradables

Los polímeros biodegradables se degradaron en muestras por duplicado y se analizaron en siete puntos temporales: sin exposición; 3 días; 7 días; 14 días; 28 días; 42 días; 56 días y 84 días. Aproximadamente 0,5 g de polímero biodegradable se batieron en botellas de vidrio que contenían 100 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) 0,01 M con un pH de 7,4 a 37ºC en una batidora ambiental. El tampón se cambió a intervalos de 72 horas. En cada punto temporal, las muestras se aislaron y se secaron a vacío. Cada muestra se analizó dos veces para GPC (LS), GPC (CC) y VI según se describe en el Ejemplos 2. Los dos experimentos se promediaron para construir perfiles de degradación. Los resultados de los estudios de degradación se resumen en los Diagramas 1-3.

Diagrama 1

Estudio de Degradación 1

2

\vskip1.000000\baselineskip

Diagrama 2

Estudio de Degradación 2

3

Diagrama 3

Estudio de Degradación 3

4

Ejemplo 4 Estudios de liberación controlada

El polímero biodegradable de la presente invención disuelto en N-metilpirrolidona se cargó en una jeringa de 1 ml. Hiclato de doxiciclina se cargó en otra jeringa de 1 ml para dar una carga de fármaco de 8,5 por ciento de doxiciclina. Las jeringas se acoplaron entre sí y se mezclaron durante 50 ciclos. La jeringa se puso a continuación en una balanza y se taró. La composición que contiene doxiciclina se añadió gota a gota a continuación a 5 ml de solución tamponadora de fosfato a un pH de 7,40 y a una temperatura de 37ºC. La jeringa se puso de nuevo a continuación sobre la balanza y el peso del implante se registró. Esto se repitió para cada formulación cuatro veces más para dar un n de cinco en cada punto temporal. Las muestras se pusieron a continuación en una batidora ambiental a 37ºC con una velocidad de 150 rpm. En diversos puntos temporales, la solución tamponadora de fosfato se decantó y el implante de polímero se dejó en el vial. Se añadieron al polímero precipitado 5 ml recientes de solución tamponadora de fosfato y se pusieron de nuevo en la batidora. La solución tamponadora de fosfato que se decantaba se analizó a continuación mediante visibilidad UV con respecto al contenido de doxiciclina. Basándose en el peso del implante, se calculó una cantidad teórica de doxiciclina. La liberación de fármaco se basó a continuación en esta cantidad teórica. Los datos de liberación se representan en el Diagrama 4.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Diagrama pasa a página siguiente)

\newpage

Diagrama 4

Estudio de Liberación Controlada

5

Claims (20)

1. Un sistema farmacéutico adecuado para formar un artículo biodegradable para usar en el cuerpo, que comprende: una composición fluida de un polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso, agua o un fluido corporal, y un disolvente orgánico biocompatible que es al menos ligeramente soluble en un medio acuoso, agua o un fluido corporal.

2. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible tiene cadenas o esqueletos de polímero que contienen grupos de conexión de unidades monómeras seleccionados del grupos que consiste en éster, amida, uretano, anhídrido, carbonato, urea, esteramida, acetal, cetal, ortocarbonato y cualquier grupo funcional orgánico que pueda hidrolizarse mediante reacción enzimática o hidrolítica y cualquier combinación de los mismos.

3. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible se forma al menos en parte a partir de un monómero que tiene al menos tres grupos funcionales.

4. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico biocompatible es un compuesto orgánico, alifático, arílico o arilalquílico cíclico, lineal o ramificado que es líquido a temperatura ambiente y fisiológica y contiene al menos un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en alcoholes, cetonas, éteres, aminas, amidas, ésteres, carbonatos, sulfóxidos, sulfonas y combinaciones de los mismos.

5. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico biocompatible se selecciona de un grupo que consiste en N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, alcanoles de 2 a 6 átomos de carbono, propilenglicol, solcetal, acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, lactato de etilo, metil-etil-cetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, carbonato de propileno, triacetina, N,N-dietil-m-toluamida o 1-dodecilazacicloheptan-2-ona.

6. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además uno o más agentes biológicamente activos.

7. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el agente biológicamente activo es una substancia usada para el tratamiento, la prevención, el diagnóstico, la curación o la mitigación de una enfermedad o dolencia, una substancia que afecta a la estructura o la función del cuerpo, o profármacos, que se convierten en biológicamente activos o más activos después de que se hayan situado en un ambiente fisiológico predeterminado.

8. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el agente biológicamente activo se selecciona de un grupo que consiste en agentes anabólicos, antiácidos, agentes antiasmáticos, agentes anticolesterolémicos y antilipídicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidiarreicos, antieméticos, agentes antiinfecciosos incluyendo agentes antibacterianos y antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes antimaniacos, agentes antimetabolíticos, antinauseantes, agentes antineoplásticos, agentes antiobesidad, agentes antipiréticos y analgésicos, agentes antiespasmódicos, agentes antitrombóticos, agentes antitusivos, agentes antiuricémicos, agentes antianginales, antihistamidas, supresores del apetito, materiales biológicos, dilatadores cerebrales, dilatadores coronoarios, broncodilatadores, agentes citotóxicos, descongestivos, diuréticos, agentes de diagnóstico, agentes eritropoyéticos, espectorantes, sedantes gastrointestinales, agentes hiperglucémicos, hipnóticos, agentes hipoglucémicos, agentes inmunomoduladores, resinas de intercambio iónico, laxantes, suplementos minerales, agentes mucolíticos, fármacos neuromusculares, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, sedantes, estimulantes, agentes tiroideos y antitiroideos, agentes de crecimiento de tejidos, relajantes uterinos, vitaminas o materiales antigénicos.

9. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el agente biológicamente activo se selecciona de un grupo que consiste en inhibidores de andrógenos, polisacáridos, factores de crecimiento, hormonas, factores antiangiogénesis, dextrometorfano, hidrobromuro de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano, hidrocloruro de clofedianol, maleato de clorfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina, efedrina, fosfato de codeína, sulfato de codeína, morfina, suplementos minerales, colestiramina, N-acetilprocainamida, acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, hidrocloruro de fenilpropanolamina, cafeína, guaifenesina, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, péptidos, polipéptidos, proteínas, aminoácidos, hormonas, interferones, citoquinas y vacunas.

10. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el porcentaje de sólidos del polímero termoplástico ramificado en la composición fluida está en el intervalo de aproximadamente 0,01% en peso a aproximadamente 95% en peso, preferiblemente de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 80% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 70% en peso, lo más preferiblemente de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 80% en peso con relación al peso total de la composición fluida.

11. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, que es capaz de formar una matriz microporosa durante su contacto con un medio acuoso, agua o un fluido corporal, en el que la matriz es un núcleo rodeado por una envuelta, conteniendo el núcleo poros de diámetros de aproximadamente 1 a 600 micras, y conteniendo la envuelta poros de diámetros más pequeños que los de los poros del núcleo.

12. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que los poros de la envuelta son de un tamaño tal que la envuelta es funcionalmente no porosa en comparación con el núcleo.

13. Un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición fluida puede convertirse en sujeciones, microcápsulas, micropartículas, implantes o revestimientos sobre implantes.

14. Un artículo biocompatible que se produce ex vivo o in situ poniendo en contacto un medio acuoso, agua o un fluido corporal y una composición fluida de un polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible, que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso, agua o un fluido corporal, y un disolvente orgánico biocompatible que es al menos ligeramente soluble en un medio acuoso, agua o un fluido corporal.

15. Un artículo de acuerdo con la reivindicación 14, que está en la forma de una o más sujeciones absorbibles, una o más microcápsulas, una o más micropartículas, uno o más implantes o uno o más revestimientos sobre un implante.

16. Un artículo de acuerdo con la reivindicación 16, que está implantado en tejido vivo.

17. Uso de un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6, para la fabricación de un medicamento para usar en un método para la liberación controlada de un agente biológicamente activo, que comprende situar en el cuerpo un sistema farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6 y permitir que el sistema farmacéutico forme un implante in situ que contiene el agente biológicamente activo.

18. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el sistema farmacéutico está adaptado como un implante, una inyección, microcápsulas, sujeciones absorbibles, material para tratar lesiones óseas, o un revestimiento sobre un dispositivo de implante adecuado para la liberación de fármaco controlada y para proporcionar un efecto biológico, terapéutico o fisiológico en un organismo vivo.

19. Una matriz de liberación sostenida que comprende un polímero termoplástico ramificado biodegradable y biocompatible que es al menos substancialmente insoluble en un medio acuoso, agua o un fluido corporal, y uno o más agentes biológicamente activos, teniendo la matriz una estructura substancialmente sólida que comprende un núcleo rodeado por una envuelta, conteniendo el núcleo poros de diámetros de aproximadamente 1 a 600 micras y conteniendo la envuelta poros de diámetros menores que los de los poros de los núcleos.

20. Una matriz de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 19, que comprende además hasta aproximadamente 40% en peso, preferiblemente 30% en peso, más preferiblemente 20% en peso, lo más preferiblemente 10% en peso, de un disolvente orgánico biocompatible que es soluble o insoluble en agua y es al menos ligeramente dispersable en un fluido corporal dentro de tejido vivo, siendo el porcentaje en peso relativo al peso total de la matriz.