RU2003111180A

RU2003111180A - Полимерные композиции для доставки лейпролида с улучшенной эффективностью

Info

Publication number: RU2003111180A
Application number: RU2003111180/15A
Authority: RU
Inventors: Ричард Л. ДАНН; Джон С. ГЭРРЕТТ; Хариш РАВИВАРАПУ; Бхагиа Л. ЧАНДРАШЕКАР
Original assignee: Этрикс Лэборетриз, Инк.
Priority date: 2000-09-21
Filing date: 2001-09-21
Publication date: 2004-08-27

Claims

1. Текучая композиция, пригодная для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения, содержащая (а) биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который, по меньшей мере, в основном нерастворим в водной среде или в жидкости организма, (b) биосовместимый полярный апротонный растворитель, выбираемый из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, кетона, простого эфира и сульфонила; где биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости, и (с) ацетат лейпролида.

2. Композиция по п.1, где биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром являются полилактид, полигликолид, поликапролактон, их сополимер, их терполимер или любая их комбинация.

3. Композиция по п.1, где биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром являются полилактид, полигликолид, их сополимер, их терполимер или их комбинация.

4. Композиция по п.1, где биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром является 50/50 сополимер поли(DL-лактид-гликолид), имеющий концевую карбоксильную группу.

5. Композиция по п.1, где биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром является 75/25 сополимер поли(DL-лактид-гликолид), не имеющий концевой карбоксильной группы.

6. Композиция по п.1, где биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир присутствует в количестве от приблизительно 30 до приблизительно 40 мас.% или от приблизительно 40 мас.% до приблизительно 50 мас.% от массы композиции.

7. Композиция по п.1, где средняя молекулярная масса биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира находится в диапазоне от приблизительно 23000 до приблизительно 45000 или от приблизительно 15000 до приблизительно 24000.

8. Композиция по п.1, где биосовместимым полярным апротонным растворителем являются N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин или любая их комбинация.

9. Композиция по п.1, где биосовместимым полярным апротонным растворителем является N-метил-2-пирролидон.

10. Композиция по п.1, где биосовместимый полярный апротонный растворитель присутствует в количестве от приблизительно 60 до приблизительно 70 мас.% от массы композиции.

11. Композиция по п.1, где биосовместимый полярный апротонный растворитель присутствует в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 60 мас.% от массы композиции.

12. Композиция по п.1, где ацетат лейпролида присутствует в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 4 мас.% от массы композиции.

13. Композиция по п.1, где ацетат лейпролида присутствует в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 8 мас.% от массы композиции.

14. Композиция по п.1, полученная в виде подкожно инъецируемой системы доставки.

15. Композиция по п.14, имеющая объем от приблизительно 0,20 до приблизительно 0,40 мл.

16. Композиция по п.14, имеющая объем от приблизительно 0,30 до приблизительно 0,50 мл.

17. Композиция по п.14, составленная для введения в организм приблизительно один раз в месяц.

18. Композиция по п.14, составленная для введения в организм приблизительно один раз в три месяца.

19. Композиция по п.14, составленная для введения в организм от приблизительно одного раза в четыре месяца до приблизительно одного раза в шесть месяцев.

20. Способ получения текучей композиции, предназначенной для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства, включающий стадию смешивания в любом порядке: (а) биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, который, по меньшей мере, в значительной степени нерастворим в водной среде или в жидкости организма, (b) биосовместимого полярного апротонного растворителя, выбираемого из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, кетона, простого эфира и сульфонила, где биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости, и (с) ацетата лейпролида, где смешивание производят в течение достаточного периода времени, эффективного для получения текучей композиции, предназначенной для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства.

21. Способ по п.20, где биосовместимый термопластичный сложный полиэфир и биосовместимый полярный апротонный растворитель смешивают друг с другом с получением смеси, а затем данную смесь смешивают с ацетатом лейпролида с получением текучей композиции.

22. Применение биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, биосовместимого полярного апротонного растворителя и лейпролида для получения композиции, которая способна в организме пациента образовывать in situ биоразлагаемый имплантат при инъецировании и с образованием твердого биоразлагаемого имплантата, где композиция содержит эффективное количество биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, который, по меньшей мере, в значительной степени нерастворим в водной среде или в жидкости организма, эффективное количество биосовместимого полярного апротонного растворителя, выбираемого из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, кетона, простого эфира и сульфонила, причем биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости, и эффективное количество ацетата лейпролида.

23. Применение по п.22, где пациентом является человек.

24. Применение по п.22, где твердый имплантат высвобождает эффективное количество лейпролида по мере того, как твердый имплантат претерпевает биоразложение в организме пациента.

25. Применение по п.22, где твердый биоразлагаемый имплантат прилипает к ткани в организме пациента.

26. Применение по п.22, где твердый биоразлагаемый имплантат высвобождает эффективное количество ацетата лейпролида в результате диффузии, эрозии или комбинации диффузии и эрозии по мере того, как твердый имплантат претерпевает биоразложение в организме пациента.

27. Применение по п.22, где пациент страдает от рака, а композиция полезна при лечении рака.

28. Применение по п.27, где раком является рак предстательной железы.

29. Применение по п.28, где пациентом является человек.

30. Применение по п.22, где имплантат способен уменьшать уровни LHRH (рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона) в организме пациента вследствие присутствия эффективного количества композиции.

31. Применение по п.30, где уменьшение уровней LHRH полезно при лечении эндометриоза.

32. Набор, включающий (а) первый контейнер, содержащий композицию, которая содержит биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который, по меньшей мере, в значительной степени нерастворим в водной среде или в жидкости организма, и биосовместимый полярный апротонный растворитель, выбираемый из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, кетона, простого эфира и сульфонила, где биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости, и (b) второй контейнер, содержащий ацетат лейпролида.

33. Набор по п.32, где первым контейнером является шприц.

34. Набор по п.32, где вторым контейнером является шприц.

35. Набор по п.32, где ацетат лейпролида подвергнут лиофилизации.

36. Набор по п.32, дополнительно включающий инструкции.

37. Набор по п.32, где первый контейнер можно присоединить ко второму контейнеру.

38. Набор по п.32, где первый контейнер и второй контейнер, каждый, имеют конфигурацию, позволяющую им быть непосредственно соединенными друг с другом.

39. Твердый имплантат, содержащий (а) биосовместимый термопластичный сложный полиэфир, который, по меньшей мере, в основном нерастворим в водной среде или в жидкости организма, и (b) ацетат лейпролида, где твердый имплантат образован твердой или студенистой микропористой матрицей, причем матрица представляет собой сердцевину, окруженную оболочкой.

40. Твердый имплантат по п.39, дополнительно содержащий биосовместимый органический растворитель, который совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости и который растворяет термопластичный сложный полиэфир.

41. Твердый имплантат по п.40, где количество биосовместимого органического растворителя минимально.

42. Твердый имплантат по п.39, где количество биосовместимого органического растворителя уменьшается с течением времени.

43. Твердый имплантат по п.39, где сердцевина содержит поры диаметром от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мкм.

44. Твердый имплантат по п.39, где оболочка содержит поры меньшего диаметра по сравнению с диаметрами пор в сердцевине.

45. Твердый имплантат по п.39, где поры в оболочке имеют такой размер, что оболочка функционально является непористой по сравнению с сердцевиной.