ES2240984T4 - Derivados de los ácidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos y -naftiridoncarboxílicos, procedimientos para su preparación, así como derivados de pirrolidina mono-y bicíclicos sustituidos como productos intermedios para su preparación y agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen. - Google Patents

Derivados de los ácidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos y -naftiridoncarboxílicos, procedimientos para su preparación, así como derivados de pirrolidina mono-y bicíclicos sustituidos como productos intermedios para su preparación y agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen. Download PDF

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ES2240984T4 ES96113744T ES96113744T ES2240984T4 ES 2240984 T4 ES2240984 T4 ES 2240984T4 ES 96113744 T ES96113744 T ES 96113744T ES 96113744 T ES96113744 T ES 96113744T ES 2240984 T4 ES2240984 T4 ES 2240984T4
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Abstract

LA INVENCION TRATA DE DERIVADOS DE ACIDOS 7-(1-PIRROLIDINIL)-3QUINOLON- Y NAFTIRIDONCARBOXILICOS DE FORMULA (I) EN DONDE X{SUP,1}, X{SUP,2}, R{SUP,1}, R{SUP,2}, R{SUP,3} Y A TIENEN EL SIGNIFICADO DADO EN LA DESCRIPCION; PROCEDIMIENTO PARA SU OBTENCION Y (OXA)DIAZABICICLO-OCTANO Y -NONANO COMO PRODUCTOS INTERMEDIOS, Y COMPUESTOS ANTIBACTERIANOS Y ADITIVOS DE ALIMENTOS QUE LOS CONTIENEN.

Description

Descripción
La invención se refiere a nuevos derivados de los ácidos 7-(1pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos y -naftiridoncarboxílicos, a procedimientos para su preparación, así como a agentes antibacterianos y aditivos
5 aumentarlos que los contienen.
Se ha dado a conocer ya una serie de ácidos 3-quinolon-y
naftiridoncarboxílicos que están sustituidos en la posición 7 con un anillo de
pirrolidinilo. Solicitud de patente alemana 3318145, solicitudes de patente europeas 106489 Y 153826. 10 Se descubrió que los derivados de los ácidos 7-(1-pirrolidinil)-3quinoloncarboxllicos y -naftiridoncarboxilicos de fórmula (1) X2 o
e11,
en la que representan
X' halógeno, 15 X' hidrógeno, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi,
alcoxi\con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4
,
átomos ae carbono, ariltio, halógeno,
R' alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de
20 carbono, cicloalquilo con 3 a 6 álomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2
fluoroetilo, meloxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilo
sustituido, dado el caso, con 1 ó 2 átomos de flúor, R' hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o (5-metil-2-oxo-1,3dioxo1-4-il)-metilo, 25 R' un resto de estructura-
en la que pueden representar
R' H, alquilo C,-C" arilo, acilo C,-C" R' H, alquilo C,-C" OH, OCH" pudiendo significar R' y R' juntos
también un puente de alquileno C,-C, sustituido, dado el caso, una o
dos veces con metilo, R6
H, alquilo C,-C4 sustituido, dado el caso, con hidroxi, así como arilo, heteroarilo, bencil0, alcoxi-C,-C4-carbonilo, acila C1-C4• (5-metil-2-oxo
5 1 ,3-dioxol-4-il)-metilo o cicloalquilo C,-C" R' H o alquilo C,-C" R' H, CH, o fenilo, R' H, CH, o fenilo , R" H o CH"
10 Y O, CH" CH,CH, o CH,-O, pudiendo realizarse el enlace del grupo CH,-O con el nitrógeno tanto a través de O como a través de CH"
z puede representar O o S.
A representa N o C-R', en la que
R8
representa H, halógeno, metilo, ciane. nitro, hidroxi o metoxi, o 15 puede formar también junto con R' un puente de estructura
-O-CHz-iH-CH31 -S-CHZ-YH-CH3
o
-CHz-CHa-jH-CK3
y sus hidratos y sales de adición de ácido farmacéutica mente utilizables, así
20 como las sales alcalinas, alcalinotérreas, de plata y de guanidinio de los ácidos carboxflicos en los que están basados, presentan una elevada actividad antibacteriana, especialmente en el ámbito gram positivo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (1)
x,
XI.......""~'-"'"..... ...-cOORZ el) t
R3' .......... ___......
25 en la que representan X1 flúor o cloro, X2 hidrógeno, amino, alquilamino con 1 a 2 átomos de carbono,
dimetilamino, hidroxi, metoxi, mercapto, metiltio, feniltio, flúor, cloro,
R' alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de 30 carbono, cicloalquilo con 3 a 5 álomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2
fluoroetilo, metoxi; amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilo
sustituido, dado el caso, con 1 6 2 átomos de flúor,
R'
hidrógeno, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o (5-metil-2-oxo-1,3
dioxol-4-il}-metilo,
Rl
un resto de estructura
en la que pueden representar
R' H, alquilo C,-C" arilo, acilo C,-C" R' H, alquilo C,-C" OH, OCH" pudiendo significar R' y R' juntos
también un puente de alquileno C,-C2 sustituido, dado el caso, una o dos veces con metilo, R' H, alquilo C,-C3 sustituido, dado el caso, con hidroxi, así como fenito,
bencilo, alcoxi-C,-C.-carbonilo, acilo C,-C" (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol4-il}-metilo o cicloalquilo C,-C"
7
RH o alquilo C,-C"
R' H o CH"
R" H o CH"
R"' H o CH"
y O, CH" CH,CH, o CH,-O, pudiendo realiza"'e el enlace del grupo CH,-O con el nitrógeno tanto a través de O como a través de CH" Z puede representar O o S, A representa N o e_R8, en la que
R8
representa H, flúor, cloro, bromo, metilo, nitro, hidroxi o metoxi,
o puede formar también junto con R' un puente de estructura -O-CHz-ClI-CH3 •
I Se prefieren especialmente los compuestos de f6rmula (1)
XZ o X1·"'.c-""....."""'OOR2
(I) t R3
en la que representan X' flúor,
X2 hidrógeno, amino, metilamino, flúor,
R' alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, vinilo, ciclopropilo, 2-hidroxietilo,
2-fluoroetilo, metoxi, metilamino, 4-f1uorofenilo 2,4-difluorofenilo,
R' hidrógeno, alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, 5 R' un resto de estructura
_N~Z-R'. ~
R'
en la que pueden representar
R' H, alquilo C,-C" acetilo, R' H, alquilo C,-C" pudiendo significar R' y R' juntos también un puente 10 de alquileno C,-e, sustituido, dado el caso, con metilo, H, CH" C,H" HOCH,CH" bencilo, alcoxi-C,-C,-carbonilo, acilo C,
C"
R' H °CH"
R'
H °CH" 15 R" H °CH"
R"' H °CH"
y 0, CH" CH,CH, °CH,-O, pudiendo realizarse el enlace del grupo
CHrO con el nitrógeno tanto a través de O como a través de CH2.
Z puede representar °°S, 20 A representa N °C-Rs, en la que
R8
representa H, flúor o cloro, o puede formar también junto con
R' un puente de estructura
-O-CHZ-YH-CH3 •
Asimismo se descubrtó que se obtienen compuestos de fórmula (1) 25 cuando se transforman compuestos de fórmula (11)
x'
Xl·.....~~V".....,rc00R2 t 11).
x3
..I 1
en la que
R', R', X' Y X' tienen el significado antes indicado y
imagen1 3
representa halógeno, en especial flúor o cloro, con compuestos de
fórmula (111) R' -H (111), en la que 5 R' tiene el significado antes indicado,
dado el caso en presencia de captadores de ácido, y se disocian los grupos
protectores contenidos dado el caso en R' (procedimiento A).
Los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la invención X2 o
(1) •
10 en la que X', R', R', R' Y A tienen el significado antes indicado y X2 representa amino. alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4 átomos de
15 carbono o ariltio, también se pueden obtener transformando un compuesto de fórmula (IV) F o
x,.....,~~V'·"..-c·
OOR2
ClV),
R3
en la que X\ R\ R2, R3 Y A tienen el significado antes indicado,
20 con compuestos de fórmula (V) X'-H . (V), en la que
X2
tiene el Significado antes indicado, dado el caso en presencia de
captadores de ácido (procedimiento B). 25 Los compuestos de fómnula (la) de acuerdo con la invención
x'·,,~v".....,.;coor
R3
en la que
X\ X2, R', R2 Y A tienen el significado antes indicado y R3 representa un resto de estructura
~"'
"N~
R"
5 R'I
en la que R4
, R', R", R', R", R"', Y YZ tienen el significado antes indicado, también se puede obtener transformando un compuesto de fórmula (VI)
x' o
X''--<"~-'/·'-'''''''OOR2
(VI) •
R3a
.
1,
R 10 en la que X' , X' , R' , R' YA tienen el significado antes indicado y
R3a representa un resto de estructura
"N~Z-""5
o
.~ -N~r
R" I
I H
H en la que R4, R', R', R", R"', Y Y Z tienen el significado antes indicado, 15 con compuestos de fórmula (VII)
R"-X' (VII), en la que R' tiene el significado antes indicado y
Xa
representa cloro. bromo, yodo, hidroxi o aciloxi,
20 dado el caso en presencia de captadores de ácido (procedimiento e).
Si como sustancias de partida se usan, por ejemplo, ácido 1
ciclopropil-6, 7 ,8-trifluoro-1 ,4-dihidro-4-<lxo-3-quinolincarboxilico y 1-metil
octahidropirrolo[3,4-b]piridina, el curso de la reacción se puede representar mediante el siguiente esquema de fórmulas:
imagen2
imagen3 s•••
YVNH -HJI'
bt3
imagen4
"6
'" CH3
Si como sustancias de partida se usan, por ejemplo, ácido 7-cloro-65 fluoro-1-(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidro-4-0xo-1,8-naftiridin-3-carboxilico y cis-3
terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-pirrolidina, el curso de la reacción se puede representar mediante el siguiente esquema de fórmulas:
imagen4
OOH + CIl30 j--\~H __8_a_o_8_.
~ -Hel
(CH3'3C-O-CO-KH
F
imagen5
HC'
F
x Hel
Si como sustancias de partida se usan, por ejemplo, ácido 1
ciclopropil-5,6,8-trifl uoro-1 ,4-d i hid ro-7 -(2-melil-2 , 7 -diazab iCiclo[3. 3. O ]oct-3-i 1)
4-oxo-3-quinolincarboxílico y amoniaco, el curso de la reacción se puede representar mediante el siguiente esquema de fórmulas:
+ NH3----
Si como sustancias de partida se usan, por ejemplo, ácido 1ciclopropil-7 -(2,7 -<liazabiciclo[3.3.0]oct-7 ~1}-6-fluoro-1 ,4-<lihidro-4-oxo-3quinolincarboxllico y etanoUclonuro de hidrógeno, el curso de la reacción se
S puede representar mediante el siguiente esquema de fórmulas:
Hel
x Hel
Los compuestos de fórmula (11) usados como sustancias de partida
son conocidos o se pueden preparar según procedimientos conocidos. Como ejemplos son de mencionar:
10 Ácido 7 -cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-<llhidro-4-cxo-3-quinolincarboxilico
(solicitud de patente alemana 3142854), ácido 1-ciclopropil-6, 7 -d ifluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico (solicitud de patente europea 113091), ácido 6-cloro-1-ciclopropil-7 ,8-d illuoro-1 ,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxilico (solicitud de patente alemana 3420743), ácido 8-cloro-1-ciclopropil-6, 7 -difluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilieo (solicitud de patente alemana 3420743), ácido 1-ciclopropil-6, 7 ,8-trifluoro-1 ,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxilieo (solicitud de patente alemana 3318145), ácido 6,8-dicloro-1-ciclopropil-7 -fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico (solicitud de patente alemana 3420743), ácido 1-ciclopropil-6, 7 -dilluoro-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3
quinolincarboxílico,
ácido 1-ciclopropil-7 -cloro-6-fluoro-1 ,4-dihidro-8-nitro-4-oxo-3
quinolincamoxilico.
ácido 6,7 -difluoro-1-etil-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico, ácido 7 -cloro-6-fluoro-1-etil-1 ,4-dihidr0-4-0xo-3-quinolincarboxilico, ácido 7 -cloro-6-fluoro-1 ,4-dihidro-1-(2-hidroxietil)-4-0xo-3-quinolincarboxilico, ácido 6,7 -difluoro-1-(2-fluoroetil)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilieo, ácido 8-cloro-1-(2,4-difluorolenil)-6, 7-difluoro-1 ,4-dihidro-4-cxo-3quinolincarboxilico (solicitud de patente europea 235762), ácido 7 -cloro-6-fluoro-1 ,4-dihidro-1-metoxi-4-0xo-3-quinolincarboxilico, ácido 7 -cloro-6-fluoro-1 ,4-dihidro-1-metilamino-4-oxo-3-quinolincarboxilico, ácido 6,7 -difluoro-1 ,4-dihidro-4-0xo-1-lenil-3-quinolincarboxilico, ácido 7 -cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridin-3carboxllieo, ácido 6,7 -dicloro-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridin-3-carboxilico, éster etilieo del ácido 1-ciclopropil-6, 7,8-trifluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3quinolincarboxílieo (solicitud de patente alemana 3318145), ácido 9,1 0-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7 -oxo-7H-pirido-[1 ,2,3de)[1 ,4]benzoxacin-6-carboxilico (solicRud de patente europea 47005), ácido 8,9-difluoro-6, 7 -dihidro-5-metil-1-oxo-1 H,5H-benzo[i,j)-quinolin-2
carboxilieo, ácido 7 -cloro-6-fluoro-1-lenil-1 ,4-dihidro-4-cxo-1 ,8-naftiridin-3-carboxilieo (soliCitud de patente europea 1 53580),
ácido 7 -cloro-6-fluoro-l-( 4-fluorofenil)-1 ,4-dihidro-4-0xo-l ,S-naftiridin-3carboxllico (solicitud de patente europea 1535S0), ácido 6,7 ,S-trifluoro-l ,4-dihidro-l -metilamino+oxo-3-quinolincarboxllico (solicitud de patente alemana 3409922), ácido l-amino-6,7,S-trifluoro-l ,4-dihldro-4-0xo-3-quinolincarboxllico (solicitud de patente 3409922), ácido 6,7 ,B-trifluoro-l ,4-dihidro-l-dimetilamin0-4-oxo-3-quinolincarboxílico (solicitud de patente alemana 3409922), ácido 7 -cloro-6-fluoro-l ,4-dihidro-8-nitro-4-0xo-l-fenil-3-quinolincarboxllico, ácido 7 -cloro-6-fluoro-l-(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidro-S-n~ro-4-0xo-3
qulnolincarbox11 ieo,
ácido 6,7 -difluoro-l-(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidro-S-metil-4-oxo-3quinolincarboxllico, ácido 6-cloro-7 -fluoro-l-( 4-fluorofenil)-1 ,4-dihidr0-4-0xo-3-quinolincarboxílico (solic~ud de patente europea 131S39), ácido 5,6,7 ,S-tetrafluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3quinolincarboxllico, ácido 5,7 -dicloro-6-f1uoro-l-(2,4-difluorofenil)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3quinolincarboxllico, ácido 5,7-dic~oro-l-ciclopropil-6-fluoro-l ,4-dihidro-4-oxo-3qUinolincarboxllico, ácido 6-cloro-7 -fluoro-l-(2,4-difluorofenil}-1 ,4-dihidro-4-0xo-3quinolincarboxllico (solicitud de patente europea 131S39), ácido 6,7 ,S-trifluoro-l-(4-fluorofenil)-1 ,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxllico (solicitud de patente europea 1547S0), ácido 6,7 ,B-trifluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1 ,4-dlhidro-4-0xo-3quinolincarboxllico (solicitud de patente europea 1547BO), ácido 6,7 ,B-trifluoro-l ,4-dihidro-4-oxo-l-fenil-3-quinolincarboxilico (solicitud de patente europea 1547BO), ácido 7-cloro-l-<ltil-6-fluoro-l ,4-dihidro-4-0xo-l ,S-naftiridin-3-carboxllico, ácido 6,7 -difluoro-l ,4-dihidro-4-0xo-l-vinil-3-quinolincarboxlllco, ácido l-ciclopropil-5,6,7 ,B-tetrafluoro-l ,4-dlhldro-4-0xo-3-qulnolincarboxllico,
ácido 5-amino-l-ciclopropil-6, 7 ,B-trifluoro-l ,4-dlhidro-4-oxo-3quinolincarboxllico, ácido l-ciclopropil-6,7 ,B-trifluoro-l ,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-3
quinolincartloxllico, ácido 1-ciclopropil-6, 7 -difluoro-l ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3
quinolincarboxilico.
Los compuestos de fórmula (111) usados como compuestos de partida
5 son en parte nuevos. Se pueden preparar según el siguiente procedimiento.
1, Partiendo de la 3,4-epoxipirrolídina (1) protegida en N (publicación para información de solicitud de patente alemana 1929237, patente de
imagen6 Estados Unidos 4254135), que puede llevar dado el caso uno o dos restos metilo o fenilo, se preparan los compueslos de partida de fórmula (1IIa)-(llle). Ht:r/flS Disociación del HI!. /lO'
+ ",,/RO _ ",. grupo protect?r "'¡----¡AI'R6
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1, 1, 1
R R H
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t:J"'.
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1
V",·
H
1,
R tlllbl
10
R9
=bencilo, acila, alcoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trialquilsililo, sulfonilo
(ejemplos de grupos protectores),
x: = grupo saliente, tal como halógeno, alquil-o aMlsulfoniloxi.
imagen4
R"o --lf"2___. R"°U-COOCtCH313 1, 1
R H
(lile)
(1)
imagen4
o
imagen4
imagen4
imagen4
o
imagen4
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r~-R6
V
I (Uld)
H
2. Los compuestos de partida de fórmula (1111) se obtienen a partir de 2
(1,2-dicloroetil)-oxirano mediante la siguiente secuencia de reacciones:
Y>ycl
el
imagen7
"'0 OH
imagen4 •
D
~
imagen4
/'liS
R40d"'"
HZ
I
H
(lItO
3. Mediante la adición de azidas a N-bencilmaleimidas dado el caso
sustituidas con uno o dos restos metilo o fenilo se pueden preparar los
compuestos de partida de fórmula (1IIg):
R~
,
imagen8
UI1;)
R'O = H, alquilo, bencilo.
4. A partir de las 3,4-epoxipirrolidinas (1) se obtienen, mediante una ciclación con cloruro de tionilo, los compuestos de partida de fórmula (lIIh):
imagen4 HO~,~-CO-R7
(11-
~ SOCl z
I '
R'
é é,
R H
"
(111 hl
5. Por transformación de las 3,4-epoxipirrolidinas (1) con etanolaminas
se obtienen, mediante una eterfficación intramolecular, los compuestos de
,.
partida de fórmula (1IIi):
imagen9
IIn O,
6. Los compuestos de partida de fórmula (11Ii) se obtienen a partir de
aminoacetatdehidodimetilacetal mediante una cicloadición intramolecular
1,3-dipolar.
imagen4
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imagen10
-R'
-R'
R' R'
-e -e 1, 1
R H
(111 JI
7. Partiendo de la N-bencilimida del ácido piridin-2 ,3-dicarboxilico se preparan los compuestos (1IIk) y (111 1), respectivamente, mediante los pasos
de reacción indicados.
17
imagen11
Yoduro de alquilo
l Pd-C imagen4 N-CHZ-C,HS
imagen4 H-CH2-C,HS
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alquilo
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IHzlPd-C
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I alquilo
(UI kl
8. La amida del ácido N-bencilmaleico añade 2-cloroetilaminas a las 3(2-cloroetilamino)-succinimidas que se transforman en los compuestos de
partida de fórmula (111m):
,.
o ~-CH.-C.H5 + Cl-CH.CH.-HH-R'
O
imagen4
H./Pd-C
imagen4 uu .)
9. La 2-metil-2-propenal-dimetilhidrazona reacciona con la amida del
ácido N-bencilmaleico para dar un cicloaducto que se puede convertir en el
compuesto de partida (1IIn) según la secuencia de reacciones indicada.
imagen4
O o
CH3'CHZ
• imagen4 N-CHz-Ph
<>-eH 2-""
I I
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/ ........ /"........ ell, CH, CH, CH.
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11 11 O O
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11 11
(111 n)
10. Los compuestos de partida de las fónnulas (1110), (lIIp) o (1IIq) se pueden obtener partiendo de 2,5-dihidropirroles protegidos en N (3pirrolinas) mediante la adición de cloruros de ácido sulfónico de la siguiente
manera:
o
1,
11
Ullo)
I
RS'N'"'¡---('SH Disociación de R11 ~'N'"'¡---('S-Rl1
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R l.....v ' l.....V
R
11
" (R= acilo, alcoxicarbonilo) "
(Illp) Ullq) R11
= alquilo C,-C4 sustituido, dado el caso, con halógeno, fenilo sustituido, dado el caso, con halógeno, nitro, alquilo y alcoxi, así como acHo, alcoxicarbonilo.
5 Según este esquema de fórmulas general se pueden preparar, por ejemplo, los siguientes compuestos de partida. Se pueden preparar y usar en forma de mezclas de diaestereómeros, en forma de diaestereómeros puros y también de enantiómeros puros. 4-Amino-3-hidroxipirrolidina,
10 3-hidroxi-4-metilaminopirrolidina, 4-dimelilamino-3-hidroxipirrolidina, 4-elilamino-3-hidroxipirrolidina, 3-amino-4-metoxipirrolidina, 4-metoxi-3-metilaminopirrolidina, 15 3-dimetilamino-4-metoxipirrolidina, 3-etilamino-4-metoxipirrolidina,
3-amino-4-etoxipirrolidina,
4-etoxi-J-metilaminopirrolidina, 3-dimetilamino-4-etoxipirrolidina, 4-etoxi-3-etilaminopirrolidina,
3-hidroxi-4-hidroxiaminopirrolidina,
3-hidroxi-4-metoxiaminopirrolidina,
3-hidroxiamino-4-metoxipirrolidina,
4-metoxi-3-metoxiaminopirrolidina.
3-bencilamino-4-metoxipirrolidina, 4-metoxi-3--((5-metil-2-<Jxo-l ,3-dioxol-4-il)-metilamino )-pirrolidina,
3-amino-4-metilmercaptopirrolidina, 3-acetoxi-4-<1 imetilaminopi ITalid¡na,
3--acetamido-4-metoxipirrolidina,
4-metoxi-3-metoxicarbonilaminopirrolidina, 3-formamido-4-metoxipirrolidina,
3-amino-4-metoxi-2-metilpirrolidina, 3-amino-4-metoxi-5-metilpirrolidina, 4
metoxi-2-metil-3-metilamlnopirrolidina, 4-metoxi-S-metil-3metilaminopirrolidina, 3-amino-4-metoxi-2-fenilpirrolidina, 4-metoxi-3
metilamino-5-fenilpirrolldina, 3-metil-2, 7 -<liazabiciclo[3.3.0]octano, 4-metil2,7 -<liazabiciclo[3.3.0]octano, 5-metil-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0]octano, 3,5dimetil-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0]octano, 1,5-dimetil-2,7diazabiciclo[3.3.0]octano, 2-<Jxa-4,7-diazabiciclo[3.3.0]octano, 3,3-dimetil-2oxa-4, 7 -diazabiciclo[3.3.0]octaClo, 3-<Jxa-2,7 -diazabiciclo[3.3.0]octano, 1 ,2dimetil-3-<Jxa-2,7-diazabiciclo[3_3.0]octano, 2,5-dimetil-3-oxa-2, 7diazabiciclo[3.3.0]octano, 2,8-dimetil-3-<Jxa-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0]octano, 5metil-3-<Jxa-2,7 -diazabiciclo[3.3 .O]octano, 2-<Jxa-4,7 -diazabiciclo[3.3.0]oct-3eno, 3-metil-2-<Jxa-4, 7 -diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno, 3-fenil-2-<Jxa-4, 7diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno, 6-metil-2-<Jxa-4, 7 -diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno, 8-metil-2-<Jxa-4, 7 -diazabiciclo[3.3.0]oct-3-eno, 3-metil-2,8diazabiciclo[4.3.0]nonano, 4-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 5-metil-2,8diazabiciclo[4.3.0]nonano, 6-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 3-metil-2oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 4-metil-2-<Jxa-5,8
diazabiciclo[4. 3.0]nonano, l-metil-2-<Jxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 3,5-dimelil-2-<Jxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 2-tia-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 5-metil-2-tia-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
3,5-dimetil-2-tia-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 3-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 2-metil-9-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 4-metil-3-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 2,5-dimetil-3-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 3-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
5-metil-3-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
1,5-dimetil-3-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
4,4-dimetil-3-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
La transfonnación de (11) con (111) según el procedimiento A, en el que
los compuestos (111) también se pueden usar en forma de sus hidrocloruros, se efectúa preferentemente en un diluyente, tal como dimetilsulfóxido, N,N
dimetilfonnamida, N-metilpirrolidona, trisa mida del ácido hexametilfosfórico, sulfolano, acetonitrilo, agua, un alcohol, tal como metanol, etanol, npropanol, isopropanol, monometil éter de glicol o piridina. Asimismo se
pueden usar mezclas de estos diluyentes. Como neutralizante se pueden usar todos los agentes neutralizantes
inorgánicos y orgánicos habituales. Entre ellos se encuentran
preferentemente los hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos, aminas orgánicas y amidinas. Son de mencionar en particular como especialmente
adecuados: Trietilamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o un exceso de amina (111).
Las temperaturas de reacción se pueden variar en un amplio intervalo. En general se trabaja entre aproximadamente 20 y 20QoC,
preferentemente entre 80 y 180°C.
La transformación se puede realizar a presión normal, pero también a presión aumentada. En general se trabaja a presiones entre
aproximadamente 1 y 100 bar, preferentemente entre 1 y 10 bar.
En la realización del procedimiento de acuerdo con la invención se
usan 1 a 15 moles, preferentemente 1 a 6 moles, del compuesto (111) por 1 mol del ácido carboxílico (11).
Los grupos hidroxi libres se pueden proteger durante la transformación mediante un grupo protector de hidroxi adecuado, por ejemplo mediante un resto tetrahidropiranilo, y volver a liberar una vez
finalizada la reacción (véase J.F.w. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), página 104).
Las funciones amino libres se pueden proteger durante la transformación mediante un grupo protector de amino adecuado, por ejemplo mediante el resto etoxicarbonil0 o terc.-butoxicarbonilo, y volver a liberar una vez finalizada la reacción PQr tratamiento con un ácido adecuado,
tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético (véanse Houben-WeyJ, Methoden der organischen Chemie, volumen E4, página 144 (1983); J.F-W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), página 43).
La transformación de (IV) con (V) según el procedimiento B se
efectúa preferentemente en un diluyente, tal como dimetilsulfóxido, dioxano,
N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, trisamida del ácido
hexametilfosfórico, sulfolano, agua, un alcohol, tal como metanol, etanol, npropanol, isopropanol, monometil éter de glicol o piridina. Asimismo se pueden usar mezclas de estos diluyentes.
Como neutralizante se pueden usar todos los agentes neutralizantes
inorgánicos y orgánicos habituales. Entre ellos se encuentran
preferentemente los hidróxidas alcalinos, carbonatos alcalinos, aminas
orgánicas y amidinas. Son de mencionar en particular como especialmente adecuados: Trietilamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Las temperaturas de reacción se pueden variar en un amplio
intervalo. En general se trabaja entre aproximadamente 70 Y
aproximadamente 200·C, preferentemente entre 100 y 180· C.
La transformación se puede realizar a presión normal, pero también a presión aumentada. En general se trabaja a presiones entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 bar, preferentemente entre 1 y
10 bar.
En la realización del procedimiento de acuerdo con la invención
según el procedimiento B se usan 1 a 50 moles, preferentemente 1 a 30 moles, del compuesto (V) por 1 mol del compuesto (IV).
Para la preparación de los ésteres de acuerdo con la invención se transforma el ácido carboxilico en el que están basados en, preferentemente, un exceso de alcohol y en presencia de ácidos fuertes,
tales como ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno anhidro, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o intercambiadores jónicos
ácidos, a temperaturas de aproximadamente 20 a 200°C, preferentemente de aproximadamente 60 a 120°C. El agua de reacción generada también se
puede eliminar por destilación azeotrópica con cloroformo, tetraclorometano, benceno o tolueno.
La preparación de los ésteres también se logra ventajosamente por
calentamiento del ácido en el que están basados con dimetilformamidadialquilacetal en un disolvente, tal como dimetilformamida.
Los ésteres (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-ilmetllicos) usados como
profármaco se obtienen por transformación de una sal alcalina del ácido
carboxilico en el que están basados con 4-bromometil-o 4-clorometil-5
metil-1 ,3-dioxol-2-ona en un disolvente, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido o tetrametilurea, a
temperaturas de aproximadamente O a 100°C, preferentemente de O a 50°C.
La preparación de las sales de adición de ácido de los compuestos de acuerdo con la invención se lleva a cabo de manera habitual, por ejemplo disolviendo la betaína en un exceso de ácido acuoso y precipitando la sal con un disolvente orgánico miscible con agua, tal como metanol, etanol,
acetona, acetonitrilo. También se pueden calentar cantidades equivalentes de betaina y ácido en agua o en un alcohol, tal como monometil éter de glicol, y a continuación concentrar por evaporación hasta la sequedad o filtrar con succción la sal precipitada. Por sales farmacéutica mente utilizables se entienden, por ejemplo, las sales del ácido clorhidrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succlnico, ácido
cítrico, ácido tartárico. ácido metanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico,
ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido emoonico, ácido glutámico o
ácido aspártico.
Las sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos carboxllicos de
acuerdo con la invención se obtienen, por ejemplo, disolviendo la betaína en
una cantidad deficiente de lejia alcalina o alcalinotérrea, filtrando la betaina
no disuelta y concentrando el filtrado por evaporación hasta la sequedad.
Son adecuadas desde el punto de vista farmacéutico las sales de sodio, de
potasio o de calcio. Por transformación de una sal alcalina o alcalinotérrea
con una sal de plata adecuada, tal como nitrato de plata. se obtienen las
sales de plata correspondientes.
Además de los principios activos mencionados en los ejemplos, se
25
pueden preparar igualmente los compuestos expuestos a modo de ejemplo
en la Tabla 1. pudiendo estar presentes estos compuestos tanto en fonna de mezclas de diaestereómeros como en fonna de compuestos diaestereoméricos puros o enantioméricos puros.
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Tabla 1 (Continuación)
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Tabla 1 (Continuación)
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Ejemplo de un comprimido de acuerdo con la invención
Cada comprimido contiene:
Compuesto del ejemplo 1
583,0 mg
Celulosa microcristalina
55,0 mg
Almidón de maíz
72 ,0 mg
Poli-( 1-vinil-2-pirrolidona) insoluble
30,0 mg
Dióxido de silicio altamente disperso
5,0 mg
Estearato de magnesio
5,0 mg
750,0 mg
La cubierta lacada contiene:
Poli-(Q-hidroxipropil-Q-metil)-celulosa 15 cp
6,0 mg
Macrogol 4000 rec. INN polietilenglicoles (DAS)
2,0 mg
Óxido de titanio(IV)
2,0 mg
10,0 mg
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran , con una baja toxicidad, un amplio espectro antibacteriano frente a gérmenes grampositivos y gram-negativos, especialmente frente a enterobacteriáceas;
5 sobre todo también frente a aquellas que son resistentes a diferentes antibióticos, como, por ejemplo, penicilinas, cefalosporinas, aminogluc6sidos, sulfonamidas, tetraciclinas.
Estas valiosas propiedades permiten su uso como principios activos quirnioterapéuticos en la medicina y como sustancias para conservar 10 materiales inorgánicos y orgánmcos, en especial materiales orgánicos de todo
tipo, por ejemplo polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera, alimentos yagua.
Los compuestos de acuerdo con la invención son eficaces frente a un muy amplio espectro de microorganismos. Con su ayuda se pueden
15 combatir bacterias gram-negativas y gram-positivos y microorganismos similares a bacterias, asl como evitar, mejorar y/o curar enfermedades causadas por estos agentes patógenos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente eficaces frente a bacterias y microorganismos similares a bacterias. Por lo 20 tanto, son especialmente adecuados para la profilaxis y la quimioterapia de infecciones locales y sistémicas en la medicina humana y veterinaria que
son causadas por estos agentes patógenos.
Por ejemplo, se pueden tratar y/o evitar afecciones locales y/o sistémicas que son causadas por los siguientes agentes patógenos o por mezclas de los siguientes agentes patógenos:
Cocos gram-positivos, por ejemplo estafilococos (Staph. aureus, Staph. epidemidis) y estreptococos (Strept. agalactiae, Strept. laecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); cocos gram-negativos (Neisseria gonorrhoeae), asi como bacilos gram-negativos, tales como las
enterobacteriáceas, por ejemplo Escherichia eoli, Haemophilus influenzae,
Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella y Shigella; además Klebsiella (Klebs. pneumaniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent.
aerogenes. Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pro rettgarl, Pro vulgaris), Providencia, Yersinia, asl como el
género Acinetobacter. El espectro antibacteriano comprende asimismo el género Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia), asi como las
bacterias estrictamente anaerobias, tales como, por ejemplo, Bacteroides
Iragilis, los representantes del género Peptococcus, Peptostreptococcus, asi como el género Clostridium; además, micoplasmas (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum), asi como micobacterias. por ejemplo Mycobacterium tuberculosis.
La enumeración anterior de agentes patógenos se ha de entender
únicamente a modo de ejemplo y en ningún caso como limitante. Como
enfermedades que pueden ser causadas por los agentes patógenos
mencionados o infecciones mixtas que se pueden evitar; mejorar o curar con
los compuestos de acuerdo con la invención son de mencionar, por ejemplo:
Enfennedades infecciosas en el ser humano, como, por ejemplo,
otitis, faringitis, neumonía, peritonitis, pielonefritis, cistitis, endocarditis,
infecciones sistémicas, bronquitis (aguda, crónica), infecciones sépticas,
afecciones de las vías respiratOrias superiores, panbronquiolitis difusa ,
enfisema pulmonar, disenteria, enteritis, abscesos hepáticos, uretritis,
prostatitis, epididimitis, infecciones gastrointestinales, infecciones óseas y
articulares, fibrosis quistica, infecciones cutáneas. infecciones
postoperatorias de la herida, abscesos. flemón, infecciones de la herida,
quemaduras infectadas, quemaduras, infecciones en la zona de la boca,
infecciones después de operaciones dentales, osteomielitis, artritis séptica,
colecistttis, peritonitis con apendicitis, colangitis, abscesos intraabdominales, pancreatitis, sinusitis, mastoiditis, mastitis, amigdalitis, fiebre tifoidea, meningitis e infecciones del sistema nervioso, salpingitis, endometritis, infecciones genitales, pelveoperitonitis e infecciones oculares.
Además de en el ser humano, las infecciones bacterianas también se pueden tratar en otras especies. Son de mencionar, por ejemplo: Cerdo: Diarrea causada por E. eoli. enterotoxemia, sepsis. disenteria, salmonelosis, síndrome de mastitis~metritis-agalactia, mastitis; Rumiantes (ganado vacuno, oveja, cabra): Diarrea, sepsis, bronconeumonla, salmonelosis, pasteurelosis, micoplasmosis, infecciones
genitales;
Caballo: Bronconeumonías, poliartritis septicémica, infecciones
puerperales y postpuerperales, salmonelosis;
Perro y gato: Bronconeumonía, diarrea, dermatitis, otitis, infecciones
de las vlas unnanas, prostatitis; Aves (pollo, pavo, codomiz, paloma, pájaros de adomo y otras):
Micoplasmosis, infecciones por E. eoli, afecciones crónicas de las vías
respiratonas, salmonelosis, pasteurelosis, psitacosis,
Asimismo se pueden tratar enfermedades bacterianas en la cría y el
mantenimiento de peces útiles y de adomo, extendiéndose el espectro antlbactenano más allá de los agentes patógenos antes mencionados a agentes patógenos adicionales como, por ejemplo, Pasleurel/a, Brucel/a, Campylobacler, Lisleria, Erysipelolhrix, cOrinobacterias, Bo"elia,
Treponema, Nocardia, Riquets;a, Yersinia.
La presente invención incluye preparaciones farmacéuticas que, además de vehículos no tóxicos inertes, farmacéulicamente adecuados, contienen uno o varios compuestos de acuerdo con la invención o que constan de uno o varios principios activos de acuerdo con la invención, así como procedimientos para la elaboración de estas preparaciones.
La presente Invención Incluye también preparaciones farmacéuticas en formas farmacéuticas. Esto significa que las preparaciones están
presentes en forma de porciones individuales. por ejemplo comprimidos.
grageas, cápsulas, píldoras, suposrtonos y ampollas, cuyo contenido en
principio activo corresponde a una fracción o a un múltiplo de una
monodosis. Las formas farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 monodosis o 1/2, 1/3 ó 1/4 de una monodosis. Una monodosis contiene
preferentemente la cantidad de principio activo que se administra en una toma y que corresponde generalmente a una dosis diaria completa o a un medio, un tercio o un cuarto de una dosis diaria.
Por vehiculos no tóxicos inertes, farmacéuticamente adecuados se han de entender diluyentes sólidos. semisólidos o líquidos, cargas y
coadyuvantes de fonnulación de todo tipo.
Como preparaciones farmacéuticas preferidas son de mencionar
comprimidos, grageas, cápsulas, plldoras, gránulos, supositorios,
soluciones, suspensiones y emulsiones, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, polvos y aerosoles. Los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden
contener el o los principio(s) activo(s) además de los vehlculos habituales, tales como (a) cargas y diluyentes, por ejemplo almidones, lactosa, azúcar de caña, glucosa, manitol y ácido sillcico, (b) aglutinantes, por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirnolidona, (e) agentes humectantes, por ejemplo glicerina, (d) disgregantes, por ejemplo agar-agar, carbonato cálcico y carbonato sódico, (e) retardantes de disolución, por ejemplo parafina, y (1) aceleradores de la absorción, por ejemplo
compuestos de amonio cuaternario, (9) agentes tensioactivos, por ejemplo
alcohol cetllico, monoestearato de glicerina, (h) adsorbentes, por ejemplo caolin y bentonita, e (i) lubricantes, por ejemplo talco, estearato de calcio y
de magnesio y polietilenglicoles sólidos, o mezclas de las sustancias
expuestas en los puntos (a) a (i). Los comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden
estar provistos de las cubiertas y peHculas habituales. que dado el caso contienen agentes de opacificación y también pueden estar compuestos de
tal manera que liberen, dado el caso de forma retardada, el o los principio(s)
activo(s) única o preferentemente en una parte concreta del tracto intestinal, pudiéndose usar como masas de inclusión. por ejemplo. sustancias poliméricas y ceras.
El o los principio(s) activo(s) también pueden estar presentes en
fonna microencapsulada con, dado el caso, uno o varios de los vehículos antes mencionados
Los supos~orios pueden contener, además del o de los principio(s)
59
activo(s), los vehículos hidrosolubles o insolubles en agua habituales, por ejemplo pOlietilenglicoles, grasas, por ejemplo grasa de cacao, y ésteres superiores (por ejemplo, alcohol C" con ácido graso C'6) o mezclas de
estas sustancias.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además del
o de los principio(s) activo(s), los vehiculos habituales, por ejemplo grasas
animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, goma de tragacanto,
derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido sillcico,
talco y óxido de cinc, o mezclas de estas sustancias.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además del o de los principio(s) activo(s), los vehiculos habituales, por ejemplo lactosa, talco,
ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato cálcico y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener
adicionalmente los propelentes habituales, por ejemplo clorofluorocarbonos.
Las soluciones y emulsiones pueden contener, además del o de los
principio(s) activo(s), los vehículos habituales, tales como disolventes, solubilizadores y emulsionante s, por ejemplo agua, alcohol etilico, alcohol isopropllico, caronato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en especial aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de
germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo,
glicerina, formiato de glicerina, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles
y ésteres de ácido graso del sorbitán, o mezclas de estas sustancias.
Para la administración parenteral, las soluciones y emulsiones
también pueden estar presentes en forma estéril e isotónica respecto a la
sangre.
Las suspensiones pueden contener, además del o de los principio(s) activo(s), los vehículos habituales, tales como diluyentes IIquidos, por ejemplo agua, alcohol etilico, propilenglicol, agentes de suspensión, por
ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbita y
sorbitán, celulosa microcristallna, metahidráxido de aluminio. bentonita,
agar-agar y goma de tragacanto. o mezclas de estas sustancias.
Las fonnas de fonnulación mencionadas también pueden contener
colorantes, conservantes. así como aditivos aromatizantes y saborizantes,
por ejemplo esencia de menta y esencia de eucalipto. y acidulantes, por
5
15
20
25
30
35
lOse lleva a cabo de
ES 2 240 984 T4
ejemplo sacarina.
Los compuestos terapéuticamente eficaces deben estar presentes en las preparaciones fannacéuticas antes expuestas preferentemente en una
concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso, respecto a la mezcla total. Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas también pueden
contener, además de los compuestos de acuerdo con la invención, otros principios activos adicionales. La elaboración de las preparaciones farmacéuticas antes expuestas
manera habitual según procedimientos conocidos, por ejemplo mezclando el o los principio(s) activo(s) con el o los vehlculo(s).
Las preparaciones mencionadas se pueden administrar al ser humano y al animal por vfa oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracistemal, intravaginal, intraperitoneal, local
(polvo, pomada, gotas) y para el tratamiento de infecciones en cavidades,
cavidades corporales. Como preparaciones adecuadas se consideran soluciones para inyección, soluciones y suspensiones para el tratamiento
oral, geles, formulaciones de infusión, emulsiones, pomadas o gotas. Para el tratamiento local se pueden usar formulaciones oftalmológicas y dermatológicas, sales de plata y otras sales, gotas óticas, pomadas
oftálmicas, polvos o soluciones. En los animales, la ingestión también se
puede realizar en formulaciones adecuadas a través del pienso o del agua
para beber. Asimismo se pueden usar en el ser humano y en el animal geles, polvos, comprimidos, comprimidos de liberación retardada, premezclas, concentrados, gránulos, pellas, bolos, cápsulas, aerosoles, esprays, inhalantes. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden incorporar en otros vehiculos, como, por ejemplo, plásticos
(cadenas de plástico para el tratamiento local), colágeno o cemento óseo.
Para obtener los resultados deseados, en general ha resultado ventajoso, tanto en la medicina humana como en la veterinaria, administrar
el o los principio(s) activo(s) de acuerdo con la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferentemente de 5 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias monodosis. Una monodosis contiene el o los principio(s) activo(s) de
acuerdo con la invención preferentemente en cantidades de
61
aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en especial de 3 a 30 mgJkg de
peso corporal. Sin embargo, puede ser necesario desviarse de las
dosificaciones mencionadas, esto es, dependiendo del tipo y el peso corporal del sujeto que se ha de tratar, del tipo y la gravedad de la afección, del tipo de preparación y de administración del medicamento, asi como del
periodo de tiempo o intervalo en el que se realice la administración.
AsI, en algunos casos puede ser suficiente una cantidad de principio activo menor que la mencionada anteriormente, mientras que en otros casos se ha de sobrepasar la cantidad de principio activo antes expuesta.
Cualquier experto puede establecer fácilmente por sus conocimientos
técnicos la dosificación óptima necesaria en cada caso y el tipo de administración de los principios activos.
Los nuevos compuestos se pueden administrar en las concentraciones y preparaciones habituales junto con el pienso o con preparaciones de pienso o con el agua de beber. De este modo se puede evrtar, mejorar y/o curar una infección causada por bacterias gram-negativas
o gram-positivas y lograr asf un fomento del crecimiento y un mejor
aprovechamiento del pienso. Las concentraciones mfnimas inhibido ras (CMI) se determinaron según el procedimiento de dilución seriada en agar lso-Sensitest (Oxoid).
Para cada sustancia de ensayo se preparo una serie de placas de agar que a doble dilución contenran concentraciones decrecientes del principia activo.
Las placas de agar se Inocularon con un inoculador Multipoint (Denley). Para
la inoculación se usaron cultivos de los agentes patógenos incubados durante la noche que previamente se diluyeron de tal manera que cada punto inoculado contenfa aproximadamente 104 partículas formadoras de
colonias. Las placas de agar irtOculadas se incubaron a 37°C y se comprobó
el crecimiento de gérmenes al cabo de aproximadamente 20 horas. El valor
de la CMI (~g/ml) indica la concentración de principio activo mas baja a la
que no se puede detectar a simple vista crecimiento de gérmenes.
En la siguiente tabla se indican los valores de la CMI de algunos de
los compuestos de acuerdo con la invención en comparación con ciprofloxacino.
Valores de la CMI (mgll) determinados mediante el ensayo de dilución en agar (inoculador Multipoint de Denley; agar 150
Sensitest)
Ejemplo
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Morganella morganii 932 ~ 0,015 0,03 0,03 S 0,015 ,; 0,Q15 0,06 0,5 0,5
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Staphylococcus aureus
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Enterococcus faecalis 27101 0,125 0,125 0,06 0,25 0,125 0,25 2 9790 0,125 0,5 0,25 0,06 0,25 0,125 0,25 2 Valores de la CMI (mgll) determinados mediante el ensayo de dilución en agar (inoculador Multipoint de Denley; agar Iso-Sensitest, Oxoid)
Ejemplo
13 14 15 16 17 16 Ciprofloxacino
Cepa de ensayo
en
Escherichia coli Neumann 0,06 0,06 ,; 0,015 0,06 0,125 0,03 S 0,015 [/O
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Proteus mirabilis 6223 1 4 0,5 4 6 1 1 N
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Proteus vulgaris 1017 0,03 0,5 0,03 0,06 0,5 0,06 ,; 0,015 'D
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Morganella morganii 932 0,125 0,25 0,03 0,06 0,5 0,06 ,; 0,015
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Providencia stuarte; 12052 2 4 1 32 6 4 4 ~
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Staphylococcus aureus
FK422 0,06 0,25 0,03 0,125 0,5 0,125 0,25 1756 0,06 0,25 0,03 0,125 0,5 0,125 0,25 133 0,06 0,25 0,03 0,125 0,5 0,125 0,25 Enterococcus laecalis 27101 0,125 0,25 0,03 0,5 1 0,25 0,05 9790 0,25 0,5 0,5 2 0,5 0,25
Los siguientes ejemplos explican la invención: Preparación de los productos intermedios Ejemplo A Ester terc.-butilico del ácido N-{cis-4-metoxi-pirrolidin-3-il}-carbámico al trans-l-Bencil-3-hidroxi-4-metoxiplrrolldlna
Se calientan en un autoclave durante 10 horas a 120'C 34,9 9 (0,2 moles) de 3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo-[3.1 .0.]hexano (patente de Estados Unidos 4254135) con 3,6 9 (20 mmoles) de una solución de metilato sódico (30%) en 200 mi de metanol absoluto. Tras enfriarse, se neutraliza con 1,2 9 (20 mmoles) de ácido acético y el disolvente se elimina en el evaporador
rotativo. El residuo se suspende en tetrahidrofurano y el acetato sódico se elimina por filtración. El filtrado se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 40,9 9 (91% del teórico)
Punto de ebullición: 112-116'C/O,1 mbar
Contenido: al 92%
b) cis-3-Amino-1-bencil-4-metoxi-pirrolidina
Se disponen 5,6 9 (25 mmoles) de trans-l-bencil-3-hidroxi-4-metoxiplrrolidina y 8,6 9 (33 mmoles) de trifenillosfina en 40 mi de tetrahidrolurano absoluto y se añade gota a gota a O'C una solución de 6 9 (34 mmoles) de éster dietilico del ácido azodicarboxllico en 40 mi de tetrahidrolurano absoluto. A continuación se añaden a O"C, en un plazo de una hora, 3,9 9 (27 mmoles) de ftalimida en pequeñas porciones. Se ag~a durante la noche
a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se disuelve en 80 mi de
acetato de etilo y se añaden 80 mi de éter de petróleo. Se deja cristalizar durante la noche y los cristales (óxido de trilenillosfina y éster dietilico del
ácido hidrazindicarboxílico) se eliminan por filtración. El filtrado se concentra y el residuo se calienta a reflujo durante la noche con 60 mi de ácido
clorhídrico concentrado. Se decanta de los residuos no disueltos y la
solución se concentra. El residuo se suspende en un poco de agua, la
solución se ajusta a pH alcalino con carbonato potáSiCO sólido y se extrae
cinco veces con 50 mI de clorofonno. Se seca mediante carbonato potásico, se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 3,4 9 (65,9% del teórico) Punto de ebullición: 95'C/0,2 mbar cl Éster terc.-butllico del ácido N-(cis-l-bencil-4-metoxipirrolidin-3-ill
carbámico
A una solución de 0,65 9 de NaOH en 8 mi de agua se añaden 3 9 (14,5 mmoles) de cis-3-amino-1-bencil-4-metoxi-pirrolidina y 11 mi de terc.butanol. A ello se añaden gota a gota 3,5 9 (16 mmoles) de éster di-terc.butilico del ácido dicarbónico. Se agita durante la noche a temperatura
a,mbiente, las sales inorgánicas se filtran con succión y el filtrado se extrae con cloroformo. Se seca mediante carbonato potásico, se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 3,8 9 (85,5% del teórico) Punto de ebullición: 130-140'CI0,05 mbar d) IOster terc.-butílico del ácido N-(cis-4-metoxipirrolidin-3-il)-carbámico
Se hidrogenan a 100' C y 100 bar en 2 9 de paladio sobre carbón activo (Pd al 10%) 3,5 9 (11 ,4 mmoles) de éster terc.-butílico del ácido N(cis-1-bencil-4-metoxipirrolidin-3-il)-carbámico en 100 mi de metanol. El catalizador se elimina por filtración, el filtrado se concentra y el residuo se destila. Rendimiento: 1,9 9 (81,6% del teórico) Punto de ebullición: 84'C/0,1 mbar Ejemplo B IOster terc.-butílico del ácido N-(trans-4-metoxi-pirrolidin-3-ill-carbámico
a) trans-3-Arnino-1-bencil-4-metoxí-pírrolidina
Se disuelven 27 g (0,41 moles) de azida sódica en 50 mi de agua y se añaden 17,5 9 (0,1.mol) de 3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano en 300
mi de dioxano. Se calienta a reflujo durante 72 horas, se concentra, las sales inorgánicas se disuelven en agua y se extrae con cloroformo . Se seca mediante carbonato potásico y se concentra. El residuo se disuelve en 50 mi
de tetrahidrofurano absoluto y se añade gota a gota a 4 9 de hidruro sódico (al 80% en aceite de parafina) en 200 mi de tetrahidrofurano absoluto. Se
calienta a reflujo durante una hora y después se añaden gota a gota 15 9
(0,1 moles) de yoduro de metilo. A conUnuación se calienta a reflujo durante
la noche, se concentra, se suspende en agua y se extrae con cloroformo. Se seca mediante carbonato potásico. se concentra y se destila. Se obtienen
13.1 g de un material al 73% según el cromatograma de fase gaseosa. De
ellos se añaden gota a gota 12,7 9 en 40 mi de tetrahidrofurano absoluto a una suspensión de 4 9 de hidruro de litio y aluminio en 150 mi de tetrahidrofurano absoluto y se calienta a reflujo durante 2 horas. El exceso de hidruro de litio y aluminio se descompone añadiendo gota a gota y con cuidado 4 mi de agua, de potasa alcalina al 15% y de nuevo 4 mi de agua.
Las sales inorgánicas se fittran con succión y se lavan varias veces con clorofonno. Las fases orgánicas se secan mediante carbonato potásico, se concentran y el residuo se destila.
Rendimiento: 9 g (32,8% del teórico) Punto de ebullición: 91'C/0,07 mbar
El producto presenta un contenido del 75% hallado por cromatografía en fase gaseosa (procedimiento del área). b) Éster terc.-butllico del ácido H-Ctrans-1-bencil-4-metoxi-pirrolidin-3-ill
carbámico
A una solución de 1,3 g de NaOH en 15 mi de agua se añaden 8,2 g (30 mmoles) de trans-3-amino-1-bencil-4-metoxi-pirrolidina y 21 mi de terc.butanol. A ello se añaden gota a gota 7,1 g (32 mmoles) de éster di-terc.butllico del ácido dlcarbónico y a continuación se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Las sales inorgánicas se filtran con succión, el
filtrado se extrae con cloroformo, se seca mediante carbonato potásico, se concentra y el residuo se destila. Rendimiento: 7,7 g (84,4% del teórico) Punto de ebullición: 148'C/0,1 mbar Punto de fusión: 88-90'C cl Éster terc.-butlllco del ácido N-Itrans-4-metoxipirrolidin-3-il)-carbámico
Se hidrogenan a 100'C y 100 bar en 2 g de paladio sobre carbón activo (Pd al 10%) 6,7 9 (22 mmoles) de éster terc.-butílico del ácido N(trans-1-bencil-4-metoxipirrolidin-3-il)-carbámico en 150 mi de metanol. El
catalizador se filtra con succión, el filtrado se concentra y el residuo se
destila. Rendimiento: 2,2 9 (46% del tBÓriCO) Punto de ebullición: 94'C/0,05 mbar Ejemplo C
trans-3-Amino-4-hidroxi-pirrolidina el trans-3-Amino-1-bencil-4-hidroxi-pirrolidina
Se calientan en un autoclave durante 8 horas a 120'C 8,9 9 (50 mmoles) de 3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano en 75 mi de una
67
solución de amoniaco (al 25%). La solución se concentra y el residuo se destila. Rendimiento: 6 9 (62,4% del teórico) Punto de ebullición: 130-140· CI0,1 mbar Punto de fusión: 82-84·C bl trans-3-Amin0-4-hidmxi-pirrolidina
Se hidmgenan a 100·C y 100 bar en 1 9 de paladio sobre carbón activo (Pd al 10%) 5,2 9 (27 mmoles) de trans-3-amino-1-bencil-4-hidroxipirrolidlna en 40 mi de metanol. El catalizador se filtra con succión, el filtrado
se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 1 9 (36,3% del teórico) Punto de ebullición: 110·CI0,3 mbar Ejemplo D tra ns-4-Hidmxl-3-i 2 -hid mxieti lamino l-pirrolidi na al trans-1-Bencil-4-hidmxi-3-(2-hidmxietilaminorpirrolldlna
Se calientan a reflujo durante la noche 40 9 (0,22 moles) de 3-bencil6-oxa-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano con 42 9 (0,68 moles) de 2-aminoetanol en 450 mi de agua. La solución se extrae una vez con terc.-butilmetil éter y la
fase acuosa se concentra. El residuo se destila.
Rendimiento: 34,1 9 (65,6% del teórico) Punto de ebullición: 190·CI0,1 mbar b) trans-4-Hidmxi-3-i2-hidmxietilaminorpirrolidina
De forma análoga al ejemplo C b) se hidmgena trans-1-bencil-4hldmxi-3-(2-hldroxietilamino)-pirrolidina y se obtiene el pmducto de reacción en forma de aceite. Ejemplo E tra ns-4-H idmxi-3-( 2 -h idmxieti I-metil-a mino)-pirrolidI na ª) trans-1-Bencil-4-hidroxi-3-( 2 -hid mxietil-metilam Ino rpi rro lid i na
Se transforman de forma análoga al ejemplo Da) 17,5 9 (0,1 mol) de 3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano con 17 9 (0,1 mol) de metilaminoetanol en 200 mi de agua. Rendimiento: 18,2 9 (73% del teórico) Punto de ebullición: 180-1900CI0,1 mbar b) tra ns-4-H idmxi-3:! 2 -hid mxie!i I-me!i I-amino rpirrolid ina
De forma análoga al ejemplo e b) se hidmgena trans-1-bencil-4
hidroxi-3-(2-hidroxietil-metil-amino}-pirrolidina y se obtiene el producto de
reacción en fonna de un compuesto oleoso.
Ejemplo F Dihidrocloruro de 2-<lxa-5,8-diazabicicloI4.3.01nonano al 8-Bencil-2-<lxa-5,8-diazabicicloI4.3.01nonano
Se calientan a reflujo durante 6 horas 15,6 9 (66 mmoles) de 1-bencil4-hidroxi-3-(2-hidroxietilamino}-pirrolidina en una mezcla de 60 mi de ácido sulfúrico concentrado y 20 mi de agua, Se ajusta a pH alcalino con sosa cáustica concentrada, el sulfato sódico precipitado se filtra con succión y el filtrado se extrae con cloroformo, Se seca mediante carnonato potásico, se concentra y el residuo se destila. Rendimiento: 4,1 9 (28,5% del teórico) Punto de ebullición: 122-128' C (0,08 mbar) bl Dihidrocloruro de 2-<lxa-5,8-diazabicicloI4.3.01nonano
Se hidrogena a 80' C y 100 bar en 2 9 de paladio sobre caMn activo (Pd al 10%) una solución de 4 9 (18,2 mmoles) de 8-bencil-2-oxa-5,8diazabiciclo[4.3.0]nonano en 100 mi de metanol y 3,5 mi de ácido clorhídrico concentrado. El catalizador se ,elimina por fi~raeión y se lava con agua. Los
filtrados se concentran y se cristalizan por trituración con un poco de metanol. Se fittra con succión, los cristales se lavan con acetona y se secan al aire.
Rendimiento: 1,85 9 (51% del teórico) Punto de fusión: 280'C con descomposición el2-0xa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
Se hidrogenan a 50 bar y 100'C con 2,5 9 de paladio sobre carbón activo (Pd al 10%) 7,2 9 (33 mmoles) de 8-bencil-2-<lxa-5,8diazabicielo[4,3,0]nonano en 400 mi de metano!. El catalizador se filtra con succión, el filtrado se concentra y el residuo se destila. Rendimiento: 3,1 g (73,4% del teórico); mezcla de los isómeros cisltrans 1:7 Punto de ebullición: 58' C/0,1 mbar dl trans-Oxa-5,8-diazabicleloI4.3,01nonano
De forma análoga al ejemplo O a) se transforma 3-bencil-6-<lxa-3azabicielo[3,1.0]hexano con 2-(bencilamino}-etanol en trans-1-bencil-3·[N· bencil-N-(2-hidroxietil)-amino]-4-hidroxipirrolidina Y a continuación se transforma de forma análoga al ejemplo F a) en 5,8-dibencil-2-oxa-5,8diazabiciclo[4.3.0]nonano y se purifica por cromatografia (gel de sllice, ciclohexanol terc.-butilmetil éterl acetato de etilo 1:1:1).
La desbencilación hidrogenolitica se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo F c) para dar trans-2-oxa-5,8-dlazabiciclo[4.3.0]nonano, punto de ebullición: 60' C/O,1 bar. Ejemplo G Dihidrocloruro de 5-metil-2-oxa-5,8-diazabiclclo[4.3.0]nonano al 8-Bencil-5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
Igual que en el ejemplo F a) se transforman 18 g (71 ,9 mmoles) de 1bencil-4-hidroxi-3-(2-hidroxietil-metil-amino)-pirrolidina en 60 mi de ácido sulfúrico concentrado y 30 mi de agua. Rendimiento: 10 g (60% del teórico) Punto de ebullición: 122'C/O,08 mbar bl Dihidrocloruro de 5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
Se hldrogena a 80' C y 100 bar en 3 g de paladio scbre carbón activo (Pd al 10%) una solución de 9,4 9 (40 mmoles) de 8-bencil-5-metil-2-oxa5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en 150 mi de metanol y 7,4 mi de ácido clorhldrico concentrado. El catalizador se fiHra con succión y el filtrado se
concentra. El residuo se tritura con butanol/acetona 1 :1, los cristales se
fiHran con succión y se secan en el desecador mediante P .0, •. El producto es muy higroscópico. Rendimiento: 8,2 g (95% del teórico); mezcla de los isómeros cisltrans 1:7 Espectro de masas: mle 142 (M'), 112 (M'-CH,O), 100 (M'-CH,..N;CH,), 82 (C,H,NO' ), 68 (C,H,N') Ejemplo H 2·Metil-3-oxa-2,7-diazabicicloI3.3.0]octano al Éster etlllco del ácido N-(2,2-dimetoxietil}-carbámico
A 214 g (2 moles) de aminoacetaldehidodimetilacetal en 1 I de tolueno y 90 g de NaOH en 500 mi de agua se añaden gota a gota a 10'C 214 g (2 moles) de éster etllico del ácido clorofórmico. Se agita durante dos
horas a temperatura ambiente, la fase acuosa se separa, se satura con cloruro sódico y se extrae con tolueno. Las soluciones de tolueno se secan mediante sulfato de magnesio, se concentran y se destilan.
Rendimiento: 338 g (95,4% del teórico) Punto de ebullición: 60'C/O,03 mbar
7.
b) Éster etilico del ácido N-alil-N-(2,2-dimetoxietilkarbámico
Se disponen 20 9 de hidruro sódico (al 80% en aceite de parafina) en 500 mi de tolueno y se añaden gota a gota a 80·C 89 9 (0,5 moles) de éster etilico del ácido N-(2,2-dimetoxietil)-carbámico. Se agita durante una hora a 80·C y después se añaden gota a gota 73 9 (0,6 moles) de bromuro de alilo
en un plazo de tres horas. Se agita durante la noche a 80°C, las sales se solubilizan con agua y la fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae con tolueno, las fases orgánicas se secan mediante carbonato potásico, se concentran y el residuo se desti la.
Rendimiento: 68 9 (62,6% del teórico)
Punto de ebullición: 65·C/0,09 mbar e) Éster etilico del ácido N-alil-N-(2-oxoetilkarbámico
Se calientan durante una hora a 100· C 68 9 (0,313 moles) de éster etllico del ácido N-alil-N-(2,2-dimetoxietilkarbámico en 150 mi de ácido
fórmico. Se vierte sobre hielo, se extrae varias veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavan con una solución de hidrogenocarbonato sódico, se secan mediante sulfato de magnesio, se
concentran y se destilan. Rendimiento: 46,7 9 (87,2% del teórico) Punto de ebullición: 58·C/0,09 mbar d) Éster etilico del ácido 2-metil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0Joctan-7
carboxílico
Se disuelven 10 9 (0,12 moles) de hidrocloruro de metilhidroxilamina en 50 mi de metanol, se enfrian en el baño de hielo y se añaden gota a gota 22 9 (0,12 moles) de una solución de metilato sódico al 30% en metano!. El cloruro sódico se filtra con succión y la sal se lava con 80 mi de tolueno. La
solución de metilhidroxilamina se añade gota a gota, en un plazo de una
hora, a 20 9 (0,117 moles) de éster etllico del ácido N-alil-N-(2-(oxoetil)carbámico, que se calienta a reflujo en 160 mi de tolueno en el separador de agua. Se calienta a reflujo durante la noche y el producto se extrae dos
veces con 80 mi cada vez de ácido clorhídrico al 10%. Las soluciones de ácido clorhídrico se saturan con carbonato potásico y se extraen seis veces oon 200 mi cada vez de cloroformo. Se seca mediante K2C03. se concentra
y el residuo se destila.
Rendimiento: 18,6 9 (79,5% del teórico) Punto de ebullición: 93' C/0,09 mbar el 2-Metil-3-oxa-2, 7 -diazabiciclo 13.3.0Joctano
Se calientan a reflujo durante la noche 13 9 (65 mmoles) de éster etilico del ácido 2-metil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxilico en 300 mi de agua con 41 9 de Ba(OH),-8H,O. Se añade carbonato potásico, el carbonato de bario precipitado se fi~ra con succión y el filtrado se extrae
diez veces con 100 mi cada vez de cloroformo. Se seca mediante carbonato potásico, se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 5,4 9 (65% del teórico)
Punto de ebullición: 80'C/10 mbar
Ejemplo I
1-Meti I-octahid ropirro10[3,4-b]pirrol (2 -metil-2,7 -d iaza biciclo[3.3. O]octano )
a) 1-Bencil-3-( 2 -clo roeti I-metil-a mino )-pirrolidi n-2,5-diona
Se dispenen 74,8 9 (0,4 moles) de N-bencilmaleimida [Arch. Pharrn. 308, 489 (1975)] Y 52,0 9 (0,4 moles) de hidrocloruro de 2-doroetilmetilamina en 400 mi de dioxano y se añaden gota a gota a 20' C 40,4 g (0,4 moles) de trietilamina. A continuación se hierve a reflujo durante 5 horas. Después, la preparación se vierte sobre 2 I de agua helada, se extrae 3
veces con 400 mi de cloroformo, el extracto se lava con agua, se seca
mediante sulfato sódico y se concentra en el evaperador rotativo. En la cromatografía del residuo (101 ,1 g) en gel de sfljce con acetato de etilo:éter de petróleo (1 :2) se obtienen 56,8 g (51% del teórico) de un aceite. Valor R,: 0,33 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1 :2) b) 5-Bencil-4,6-dioxo-1 -metil-octahidropirrolo[3,4-b]pirrol
Se suspenden 7,2 g (0,24 moles) de una suspensión de hidruro
sódico al 80% en aceite mineral en 150 mi de dimetilforrnamida absoluta
(secada mediante hidruro cálcico) y se añaden a temperatura ambiente 62 g
(0,22 moles) de 1-bencil-3-(2-cloroetil-metilamino)-pirrolidin-2,5-diona en
forma de una solución en 50 mi de dimetilformamida absoluta. Se produce una reacción exotérmica con espumación. Se diluye con otros 50 mi de dimetilformamida absoluta, se agita adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente, después se vierte sobre agua helada y se extrae con
diclorometano. El extracto se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se
concentra en el evaporador rotativo. El residuo se cromatograffa en gel de
sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1 :2) y después (1:1). En primer
lugar se recuperan 16,4 g de edueto ya conlinuación se aislan 17,2 g (44% del teórico, respeeto al edueto transformado) de un producto oleeso. Valor R, = 0,26 (gel de silice, acetato de etilo:éter de petróleo = 1:1). cl 5-Bencil-l-metil-oetahidropirrolo[3,4-blpirrol
Se disponen 1,52 g (40 mmoles) de hidruro de litio y aluminio en 30 mi de tetrahidrofurano anhidro y se añaden gota a gota 4,9 g (20 mmoles) de 5-bencil-4,6-dioxo-l-metil-octahidropirrolo(3,4-b]pirrol en forma de una solución en 15 mi de tetrahidrofurano anhidro. Después se agita adicionalmente durante 3 horas a la temperatura de ebullición. A la
preparación se añaden gota a gota sucesivamente 1,5 mi de agua, 1,5 mi de
potasa cáustica al 15% y 4,5 mi de agua, y después se filtra el precipitado
con succión y se lava con tetrahidrofurano. El filtrado se concentra en el
evaporador rotativo y el residuo se destila. Se obtienen 3,1 9 (72% del teórico) de un destilado incoloro con un punto de ebullición de 80'C/0,07 mbar. dl 1-Metil-oclahidropirrolo(3,4-b Ipirrol
Se disuelven 6,49 9 (30 mmoles) de 5-bencil-l-metiloetahidroplrrolo(3,4-b]pirrol en 100 mi de éter absoluto y se introducen 5,2 9 de cloruro de hidrógeno secado mediante pentóxido de fósforo. La
suspensión de hidrocloruro generada se concentra al vacio y el residuo se
suspende en 100 mi de metanol. Después se hidrogena durante 4 horas a 80'C y 50 bar con 2 g de Pd-C (5%). A continuación, el catalizador se
elimina por filtración, el filtrado se concentra y al residuo se añaden 30 mi de
sosa cáustica al 40% y 50 mi de éter. La fase etérica se separa y la fase
acuosa se extrae 2x50 mi de éter. Las fases orgánicas reunidas se secan
mediante sulfato sódico, se concentran y se destilan. Se obtienen 1,3 9 (34% del teórico) de un aceite Incoloro con un punto de ebullición de 6566'C/12 mbar. Pureza: >99% Ejemplo J Octahidropirrolo[3,4-b]pirrol (2,7 -diazabiciclo(3.3.0]oetano) a) 1-Bencil-3-{2-cloroetilamino l-pirrolidin·2, 5-dIQna
Según el protocolo de trabajo del ejemplo la se transforman 74.8 g (0,4 moles) de N-bencilmaleimida con 58 g (0,5 moles) de hidrocloruro de 2· cioroetilamina y 50,5 9 (0,5 moles) de trietilamina. Después del procesamiento cromatográfico se obtienen 81 ,6 9 (77% del teórico) de un aceite con un valor R, de 0,24 (en gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo = 1:1). bl5-Bencil-4,6-dioxo-octahidropinroloI3,4-blpinrol
Según el protocolo de trabajo del ejemplo lb se transfonman 17,4 9 (0,58 moles) de una suspensión, de hidruro sódico con 119 9 (0,45 moles) de 1-bencil-3-(2-cloroetilamino)-pirrolidin-2,5-diona en 550 mi de dimetilfonmamida absoluta. Después de deja~o reposar durante la noche se trata con agua. En la purificación cromatográfica se eluyen primero las
impurezas con acetato de eti lo y después el producto con acetato de
etilo:metanol (3:1) (vator R, 0,55). Se aislan 57,7 9 de producto (56% del teórico). el 5-Bencil-octahidropinroloI3,4-blpinrol
Según el protocolo de trabajo del ejemplo le se reducen 57,7 9 (0,25 moles) de 5-bencil-4,6-dioxo-octahidropinrolo[3,4-b]pinrol bruto con 21.4 9 (0,56 moles) de hidruro de litio y aluminio por cocción durante 10 horas en 700 mi de tetrahidrofurano abs .. En el procesamiento destilativo se obtienen 21,0 9 (41,1% del teórico) de un aceite con un punto de ebullición de 95' C/O,1 mbar. dl Oclahidropinrolo[3,4-blpirrol
Se disponen 21 ,0 9 (0,104 moles) de 5-bencil-octahidropinrolo[3,4
b]pinrol en 180 mi de metanol enfriado con hielo y se añaden 17,3 mi (0,208
moles) de ácido clorhidrico concentrado. Después se hidrogena durante 4
horas a 90'C y 100 bar con 2 9 de Pd-C (5%). El catalizador se elimina por
fi~ración, al filtrado se añaden 37,4 9 (0,208 moles) de una solución de
metilato sódico al 30%, se vuelve a filtrar y el fiijrado se concentra. El
residuo se destila a través de una columna de Vigreux pequeña. Se
obtienen 5,6 9 de un aceite incoloro (48% del teórico) con un punto de
ebullición de 93-95'C/30 mbar, el cual echa humo al aire y solidifica
lentamente en el recipiente (punto de fusión 40'C).
Ejemplo K
Octahidropinrolo[3,4-blpiridina (2,8-dlazabiciclo[4.3.0]nonanol
al6-Bencil-5,7-dioxo-octahidropinrolo[3,4-b]piridlna
Se hidrogenan a 90'C y 100 bar 47,6 9 (0,2 moles) de N-bencilimida
74
del ácido piridin-2,3-<licarboxilico (patente británica 1086637; Chem. Abstr. 68, 95695w) en 400 mi de monometil éter de glicol mediante 15 9 de rutenio sobre carbón activo (5%) hasta que se haya absorbido la cantidad calculada de hidrógeno. Después, el catalizador se elimina por filtración y el filtrado se
concentra en el evaporador rotativo. Se obtienen 44 9 de un producto bruto oleoso.
La hidrogenación correspondiente con paladio/carbón activo (al 5%)
proporciona, con un rendimiento cuantitativo, un producto puro con un punto
de fusión de 67-69'C. b} 6-Bencil-<Jctahidropirrolo[3,4-blpiridina
Según el protocolo de trabajo del ejemplo Ic se reducen, en un plazo de 10 horas, 44 9 (aproximadamente 0,18 moles) de 6-bencil-5,7dioxooctahidropirrolo[3,4-b]piridina bruta o pura con 15,2 9 (0,40 moles) de hidruro de litio y aluminio en 390 mi de tetrahidrofurano absoluto. En la destilación se obtienen 24,4 9 de un aceite incoloro con un punto de ebullición de 93-95'C/O,06 mbar. cI Octahidropirrolo[3,4-b]piridina
Se hidrogenan durante 3 horas a 90'C/90 bar 69 9 (0,32 moles) de 6
bencil-<Jctahidropirrolo[3,4-b]piridina en 450 mi de metanol mediante 7 9 de
paladio sobre carbón activo (al 5%). A continuación, el catalizador se elimina
por filtración, el filtrado se concentra y el residuo se destila.
Se obtienen 33,8 9 ·(84% del teórico) de un sólido incoloro con un
punto de fusión de 65-67'C y un punto de ebullición de 78'C/9 mbar.
Elemplo L
l-Metil-<Jctahidropirrolo[3,4-b]piridina (2-metil-2 .8-<liazabiciclo[ 4.3.0] nonano 1
al Yoduro de N-bencilimida del ácido l-metil-piridinio-2,3-<licarboxilico
Se disuelven bajo calentamiento 190,5 9 (0,8 moles) de N-bencilimida
del ácido piridin-2,3-<licarboxilico en 800 mi de nitrometano y se añaden gota
a gota 136 g (0,96 moles) de yoduro de metilo. A continuación se hierve
durante 8 horas bajo condensación de reflujo (agua de refrigeración O' C).
Tras el enfriamiento. el sólido se filtra con succión y se lava con diclorometano. Se obtienen 123 9 de cristales de color rojo oscuro con un
punto de fusión de 162-165'C (descomposición). b) 6-Bencil-l-metil-5, 7 -<lioxo-<Jctahidropirrolo[3,4-b]piridina Se hidrogenan a 30'C y 70 bar 38 9 (0,1 mol) de yoduro de N
bencilimida del ácido 1-metil-piridinio-2,3-dicartloxilico mediante 1 9 de óxido de platino en 450 mi de monometil éter de glicol hasta que haya concluido la absorción de agua (51 horas). Después, el catalizador se elimina por
filtración, el filtrado se concentra, el residuo se suspende en 300 mi de
doroformo y la solución se lava 2x con 300 mi cada vez de una solución de sosa al 10%, asi como con 300 mi de agua. Tras el secado mediante sulfato
sódico se concentra. Quedan 27 9 de un residuo oleoso.
cl 6-Bencil-1-metil-<lctahidropirrolo[3,4-blpiridina
Según el protocolo de trabajo del ejemplo Ic se reducen 19,2 g (0,08 moles) de 6-bencil-1-metil-5,7-dioxooctahidropirrolo[3,4-b]piridina bruta con 6,1 9 (0,16 moles) de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano absoluto. Rendimiento: 9,5 g (52% del teórico) Punto de ebullición: 93-96°C/0,1 mbar dI 1-Metil-<lctahidropirrolo[3,4-b ]piridina
Según el protocolo de trabajo del ejemplo Id se hidrogenan 11,7 g (54 mmoles) de 6-bencil-1-metil-octahidropirrolo[3,4-b]piridina en forma de dihidrocloruro en 100 mi de metanol mediante paladio sobre carbón activo. En el procesamiento destilativo se obtienen 2,6 g (34% del teórico) de un aceite incoloro con un punto de ebullición de 83-85'C/12 mbar. Ejemplo M Dihidrocloruro de trans-4-metoxi-3-metilamlno-pirrolidina al trans-1-Bencil-3-bencilmetila min0-4-hidroxipirrolidina
Se calientan a reflujo durante la noche 19,4 g (0,1 mol) de 3-bencil-6oxa-3-azabicíclo[3.1.0]hexano con 14,5 g (0,12 moles) de bencilmetilamina en 100 mi de dioxano y 200 mi de agua. Se extrae con CHCI" los extractos se secan con K,CO" se concentran y se destilan hasta 160'C (temperatura del baño de aceite). Rendimiento bruto: 18,3 g Contenido: 100% (determinado por cromatografía en fase gaseosa) b) trans-1-Bencil-3-bencilmetilamino-4-metoxipirrolidina
Se añaden gota a gota 17,3 g (58 mmoles) de trans-1-bencil-3bencilmetilamino-4-hidroxipirrolidina bruta en 80 mi de tetrahidrofurano absoluto a 2,8 9 (93,3 mmoles) de hidruro sódico al 80% en 40 mi de tetrahidrofurano absoluto y al mismo tiempo se calienta a reflujo. Una vez finalizado el desprendimiento de hidrógeno se añaden gota a gota 8,7 g (61 mmoles) de yoduro de metilo y después se calienta a reflujo durante la
noche. Se vierte sobre agua helada, se extrae con tolueno, los extractos se secan con K2C03• se concentran y se destilan.
Rendimiento: 9,7 g (52% del teórico) Punto de ebullición: 140-150°CI0, 1 mbar cl Dihidrocloruro de trans-4-metoxi-3-metilamino-pirrolidina
Se disuelven 9,3 9 (29 mmoles) de trans-1-bencil-3-bencilmetilamino4-metoxipirrolidina en 100 mi de metanol, se a~aden 4,8 mi de ácido clomldrico concentrado y se hidrogena a 90°C y 100 bar en 4 g de Pd al 10% sobre carbón activo. El catalizador se filtra con succión, el filtrado se
concentra y el residuo se recristaliza en isopropanol/metanol.
Rendimiento: 3,7 g (62,8% del teórico) Punto de fusión: 157-162°C Ejemplo N 2,5-Dimetil-3-oxa-2, 7 -diazabicicloI3.3.010ctano al N-I2-Metilprop-2-enil}-N-{2,2-dimetoxietil\-uretano
A 20 9 de hidruro. sódico (al 80%) en 500 mi de tolueno absoluto se a~aden a 90°C 89 g (0,5 moles) de N-(2,2-dimetoxietil)-uretano. Cuando ya no se genera más hidrógeno, se a~aden gota a gota 54 g (0,6 moles) de cloruro de metalilo y se agita durante la noche a 90°C. El cloruro sódico precipitado se disuelve en un poco de agua, la fase orgánica se separa, se
seca mediante K2C03• se concentra y se destila.
Rendimiento: 71 ,3 g (61,7% del teórico) Punto de ebullición: 60oC10,08 mbar bl N-(2-Metilprop-2-enil}-N-(2-oxoetil}-uretano
Se calientan a reflujo durante dos dias 11,5 9 (50 mmoles) de N-(2metilprop-2-enil)-N-(2,2-dimetoxietil)-uretano y 1,25 g (5 mmoles) de ptoluenosulfonato de piridinio en 100 mi de acetona y 10 mi de agua. Se
concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 5,3 9 (61 ,2% del teórico) Punto de ebullición: 73°CI0,1 mbar cl t:ster etílico del ácido 2,5-dimetil-3-oxa-2,7-diazabicicloI3.3.010ctan-7carboxllico
A 10 9 (0,12 moles) de hidrocloruro de N-metilhidroxilamina en 26 mi de metanol se a~aden gota a gota 21 ,7 9 de una solución de metilato sódico
al 30%. El cloruro sódico se filtra con succión y se lava con 8 mi de metanol
y80 mi de tolueno. Esta solución se añade gota a gota a 19,2 g (0,11 moles) de N-(2-metilprop-2-enil)-N-{2-oxoetil)-uretano que se calienta a refiujo en
160 mi de tolueno en el separador de agua. Se calienta a reflujo durante la
noche, el producto se extrae con 160 mi de ácido clorhidrico al 10%, la solución de ácido clorhídrico se ajusta a pH alcalino con carbonato petásico y se extrae seis veces con 200 mi de CHCI,. Los extractos se secan mediante K, CO" se concentran y se destilan. Rendimiento: 13 g (55% del teórico) Punto de ebullición: 88-95·C/0,08 mbar dl 2,5-Dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0Joctano
Se calientan a refiujo durante la noche 13 g (60,6 mmoles) de éster etilico del ácido 2,5-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxilico con 33 g de Ba(OH),-8H,O en 330 mi de agua. El BaCO, se filtra con succión, se añade K,CO, al filtrado, se vuelve a filtrar con succión y el filtrado se extrae diez veces con 100 mi cada vez de CNCI,. Los extractos se
secan mediante K2COJ. se concentran y se destilan.
Rendimiento: 5,9 g (63,7% del teórico)
Punto de ebullición: 64·C/5 mbar
Ejemplo O
2,8-Dimetil-3-oxa-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0Joctano
al N-{1, 1-Dimetoxiprop-2-ill-uretano
A 86,2 g (0,72 moles) de 2-aminopropionaldehidodimetilacetal en 350
mi de tolueno y 32 g (0 ,8 moles) de NaOH en 300 mi de agua se añaden
gota a gota bajo refrigeración con hielo 80 g (0,73 moles) de éster etllico del
ácido clorofórmico. Se agita durante dos horas a temperatura ambiente, se separa la fase orgánica, la fase acuosa se extrae con tolueno y las soluciones de tolueno se secan mediante K2COJ. Se concentra y se destila.
Rendimiento: 132 g (95% del teórico)
Punto de ebullición: 55·C/O,06 mbar
bJ N-AIiI-N-{1, 1-dimetoxiprop-2-ilruretano
A 25 g de hidruro sódico (al 80%) en 700 mi de tolueno absoluto se
añaden gota a gota a 90·C 131 g (0,686 moles) de N-{1,1-dimetoxiprop-2-il)
uretano. Una vez finalizado el desprendimiento de hidrógeno, se añaden
gota a gota a 90·C 61,2 g (0,8 moles) de cloruro de alilo y se agita durante la
noche a 90·C. El cloruro sódico precipitado se disuelve con agua, la fase
7.
orgánica se separa, se seca mediante K2C03. se concentra y se destila.
Rendimiento: 78 9 (31,7% del teórico) Punto de ebullición: 62-69'C/O,06 mbar C(ontenido: al 64,5% (determinado por cromatografia en fase gaseosa)
5 cl N-AliI-N-{1-oxoprop-2-ill-uretano
Se calientan durante una hora a 100' C 76,5 9 (0,213 moles) de N-alilN-(1,1-dimetoxiprop-2-il)-uretano al 64,5% en 180 mi de ácido fórmico. Se vierte sobre agua helada, se extrae con CH2CI2, los extractos se lavan hasta la neutralidad con una solución de NaHCO" se secan mediante MgSO" se
1° concentran y se destilan. Rendimiento: 36 9 (80,9% del teórico) Punto de ebullición: 97-102'C/8 mbar Contenido: al 88,8% (determinado por cromatografia en fase gaseosa) dl Éster etllico del ácido 2,B-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.OJoctan-7
15 carboxílico
A partir de 16,4 9 (0,2 moles) de hidrocloruro de N-metilhidroxilamina en 33 mi de metanol absoluto y 36 9 (0,2 moles) de una solución de metilato sódico al 30% se prepara una solución metan61ica de metilhidroxilamina, ésta se diluye con 130 mi de tolueno y se añade gota a gota a 354 9 (0,17 20 moles) de N-alil-N-(1-oxoprop-2-il)-uretano en 250 mi de tolueno que se calienta a reflujo en el separador de agua. Se calienta a reflujo durante la
noche, el producto se extrae con ácido clorhídrico diluido, la solución de
ácido clorhldrico se ajusta a pH alcalino con K2CO, y se extrae con CHCI,.
Se seca mediante K2C03. se concentra y se destila.
25 Rendimiento: 18,5 9 (50,8% del teórico) Punto de ebullición: 95-105' C/O,1 mbar el 2,8-Dimetil-3-oxa-2, 7 -diazabiciclo[3.3.010ctano
Se calientan a reflujo durante la noche 9,2 9 (42,9 mmoles) de éster etílico del ácido 2,8-dimetil-3-0xa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxilico 30 con 23,5 9 de Ba(OH12'8H20 en 235 mi de agua. El BaCO, se filtra con
succión, se añade K2C03 al filtrado y 58 vuelve a filtrar con succión. El filtrado se extrae diez veces con 50 mi cada vez de CHeh. los extractos se secan mediante K2C03. se concentran y se destilan.
Rendimiento: 1,7 9 35 Punto de ebullición: 87-92'C/10 mbar
Se trata de una mezcla de los estereoisómeros posibles en una
relación 3:1 (RMN-'H).
En la cola se pudieron recuperar 4 9 de material de partida.
Ejemplo P 2-Metil-4-0xa-2.8-diazabiciclo[4.3.01nonano al Éster etllico del ácido 4-hidroximetil-3-metilaminopirrolidin-1-carboxíllco
Se hidrogenan a 50· C y 50 bar 10 9 (50 mmoles) de éster etílico del ácido 2-metil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxílico (ejemplo H d) en 200 mi de etanol en 3 9 de Pd/carbón activo (Pd al 10%). El catalizador se elimina por filtración, el filtrado se concentra y el residuo se destila. Rendimiento: 8,1 9 (80% del teórico) Punto de ebullición: 135-140· C/O,1 mbar bl Éster etilico del ácido 2-metil-4-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8carboxllico
Se disuelven 10,1 9 (50 mmoles) de éster etllico del ácido 4hidroximetil-3-metilaminopirrolidin-1-carboxilico y 8 9 (0,1 mol) de una solución de formaldehído al 37% en 100 mi de butanol y se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se concentra y el residuo se destila. Rendimiento: 9,5 9 (88,7% del teórico) Punto de ebullición: 110·C/O,1 mbar cI 2-Metil-4-0xa-2,8-diazabiciclo[4.3.01nonano
Se calientan a reflujo d,urante la noche 9 9 (42 mmoles) de éster elllico del ácido 2-metil-4-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-carboxílico con 28 9 de Ba(OH),-8H,O en 280 mi de agua. El BaCO, se filtra con succión,
se concentra y el residuo se extrae por ebullición con dioxano. La solución
de dioxano se concentra y el residuo se destila. Rendimiento: 1,3 9 (21 ,8% delleórico) Punto de ebullición: 115· C/8 mbar d) 4-Hidroximetíl-3-metilaminopirrolidina
Se calientan a reflujo durante la noche 34 9 (0,168 moles) de éster elllico del ácido 4-hidroximetil-3-metilaminopirrolidin-1-carboxíllco con 100 9 de Ba(OH),-8H,O en 400 mi de agua. El BaCO, se filtra con succión, el fi~rado se concentra y el residuo se extrae diez veces por ebullición con 100
mi cada vez de dioxano. Las soluciones de dioxano se filtran, se concentran
y se destilan. Rendimiento: 13 9 (60,3% del teórico) Punto de ebullición: S5-SS'C/0,OS mbar el 2-Metil-4-oxa-2,S-diazabiciclo[4.3.01nonano
A 13 9 (0,101 moles) de 4-hidroximetil-3-metilaminopirrolidina en 100 mi de n-butanol se añaden gota a gota a temperatura ambiente S.1 9 (0,1 mol) de una solución de formaldehido al 37% en 20 mi de n-butano!. Se
agita durante la noche a temperatura ambiente, se concentra y se destila.
Rendimiento: S,7 9 (61,2% del teórico) Punto de ebullición: S4'C/6 mbar Elemplo Q 3-0xa-2, 7 -diazabicicloI3.3.010ctano al Éster etilico del ácido 2-(tetrahidropiran-2-ill-3-oxa-2, 7dlazabicicloI3.3.010ctan-7-carboxilico
Se calientan a reflujo 18,1 9 (0,106 moles) de éster etilico del ácido N-alil-N-(2-oxoetil)-carbámico (ejemplo M e» en 220 mi de tolueno y se añaden gota a gota 14,2 9 (0,12 moles) de 5-hidroxipentanaloxima (Acta Chim. Acad. Scl. Hung., 14, 333 (195S)) disueltos en 55 mi de tolueno caliente. Se calienta a reflujo durante la noche, se concentra y se destila. Rendimiento: 15,5 9 (54% del teórico) Punto de ebullición: 160'C/0,01 mbar bl Éster etílico del ácido 3-oxa-2,7-diazabicicloI3.3.010ctan-7-carboxilico
Se calientan a reflujo durante 30 minutos 15 9 (55,5 mmoles) de éster etllico del ácido 2-(tetrahidropiran-2-il)-3-oxa-2, 7 -diazabiciclo(3.3.0]octan-7carboxllico con 8,25 9 (56 mmoles) de ácido perclórico al 70% en 100 mi de etanol. Se añaden 10,5 9 (58 mmoles) de una solución de metilato sódico al
30%, se concentra, se suspende en agua, se satura con K2C03 y se extrae
con CHCI,. Se seca mediante K,CO" se concentra y se destila. Rendimiento: 7,6 9 (73,5% del teórico) Punto de ebullición: 125-130'C/0,1 mbar el Éster etilico del ácido 3-oxa-2,7-diazabicicloI3.3.010ctan-7-carboxilico
Se calientan a reflujo durante la noche 8,5 9 (50 mmoles) de éster etlllco del ácido N-(2-oxoetil)-N-alilcarbamídico con 5,5 9 (50 mmoles) de 0trimetilsililhidroxilamina en 100 mi de xileno. Se concentra y se destila. Rendimiento: 6,8 9 (73% del teórico)
.,
Punto de ebullición: 120-122' C/O,05 mbar dl 3-0xa-2,7 -diazabiciclo[3.3.0Joctano
Esta sustancia se obtiene de forma análoga al ejemplo N d) por saponificación de éster etílico del ácido 3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7carnoxllico con Ba(OH}.r8H,O. Punto de ebullición: 75' C/10 ml>ar Ejemplo R 3-Metil-2, 7 -diazabiciclo[3.3 .O]octano
El 3-metil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano se obtiene de forma análoga al ejemplo l. Punto de ebullición: 68-70'C/6 mbar Ejemplo S 2.3-Dimetil-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0l0ctano
El 2,3-dimetil-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0]octano se obtiene de forma análoga al ejemplo 1. Punto de ebullición: 72-74' C/10 mbar Ejemplo T 1 .2-Dimetil-3-oxa-2, 7 -d iazabiciclo[3.3.0]octano al N-AIiI-N-(2,2-dimetoxipropilracetamida
A 29,6 g (0 ,987 moles) de hidruro sódico (al 80% en aceite de parafina) en 750 mi de tolueno absoluto se añaden gota a gota a 80' C 119 g (74 moles) de 2,2-dimetoxipropilacetamida. A continuación se agita durante una hora y después se añaden gota a gota a 80' C 100 g (0,83 moles) de
bromuro de aliJo. Se agita durante la noche a 80°C. se enfría y las sales se disuelven con agua. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con
100 mi cada vez de tolueno. Las soluciones de tolueno se secan mediante K,C03, se concentran y se destilan. Rendimiento: 112 g (75,6% del teórico) Punto de ebullición: 70'C/O,08 mbar. bl N-AIiI-N-í2-oxopropilracetamida
Se calientan a reflujo durante una hora 85,5 g (0,425 moles) de N-alilN-(2,2-dimetoxipropil)-acetamida con 212 mi de ácido fórmico. Se vierte
sobre 500 9 de hielo, se extrae varias veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavan con una solución de hidrogenocarbonato sódico, se secan mediante sulfato de magnesio. se concentran y se destilan.
5
1O
15
20
25
30
35
ES 2 240 984 T4
Rendimiento: 50 g (75,8% del teórico) Punto de ebullición: 79°C/0 ,25 mbar. cl 7 -Acetil-1 ,2-dimetil-3-oxa-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0Joctano
Se disuelven 15,5 g (0,1 mol) de N-alil-N-(2-oxopropil)-acetamida en 100 mi de dioxano y se a~aden 9 g de acetato sódico anhidro, así como 9 g (0,108 moles) de hidrocloruro de N-metilhidroxilamina en 10 mi de agua. Se calienta a reflujo durante la noche, se enfría, las sales se filtran con succión y se lavan con dioxano. El filtrado se concentra, el residuo se suspende en
100 mi de agua y se añade K,CO,. Se extrae con CHCI" se seca mediante K,C03, se concentra y se destila. Rendimiento: 15,9 9 (86,3% del teórico) Punto de ebullición: 75°C/0,1 mbar dl 1 ,2-Dimetil-3-oxa-2, 7-<liazabiciclo[3.3.0Joctano
Se calientan a reflujo durante la noche 11 ,8 9 (64 mmoles) de 7acetil-1,2-<limetil-3-0xa-2,7-<liazabiciclo[3.3.0]octano con 12 9 de NaOH en 36 mi de agua. Se satura con K,CO" se extrae varias veces con CHCI" se
seca mediante K2C03, se concentra y se destila.
Rendimiento: 4,7 9 (51,6% del teórico) Punto de ebullición: 40oC/0,2 mbar Ejemplo U 2,4-Dimetil-3-oxa-2,7-diazabicic!0[3.3.0]octano al IOster etílico del ácido N-(but-2-enill-N-(2,2-<limetoxietill-carbámico
A 17,5 9 (0,58 moles) de NaOH (al 80% en aceite de parafina) en 500 mi de tolueno absoluto se añaden gota a gota a 80°C 89 9 (0,5 moles) de éster etllico del ácido N-(2,2-<limetoxietil)-carbámico. A continuación se agita durante una hora y después se añaden gota a gota a 80°C 80 9 (0,59 moles)
de 1-bromo-2-huteno. Se agita durante la noche a BOoe, se enfría, las sales se solubilizan con agua y la fase acuosa se separa y se extrae con tolueno. Las soluciones de tolueno se secan mediante K2C03. se concentran y se
destilan. Rendimiento: 90 9 (77,8% del teórico) Punto de ebullición: 65°C/0,1 mbar bl IOster etílico del ácido N-(but-2-enil)-N-(2-oxoetill-carbámico
Se calientan a reflujo durante una hora 90 9 (0,39 moles) de éster etllico del ácido N-(but-2-enil)-N-(2,2-<limetoxietil)-carbámico con 200 mi de
83
ácido fórmico. Se vierte sobre 500 9 de hielo. se extrae con cloruro de
metileno, las fases orgánicas se lavan con una solución de hidrogenocarbonato sódico, se secan mediante sulfato de magnesio, se concentran y se destilan.
Rendimiento: 33.6 (46.5% del teórico) Punto de ebullición: 65' C/0.1 mbar cl Éster etílico del ácido 2.<klimetil-3-<Jxa-2.7-diazabicicloI3.3.0loctan-7carboxílico
Se disuelven 1S.4 9 (0.1 mol) de éster etllico del ácido N-(but-2-enil)N-(2-oxoetil)-carbámlco en 100 mi de dloxano y se añaden 9 9 de acetato sódico anhidro. asl como 9 9 (0.10S moles) de hidrocloruro de Nmetilhidroxilamina en 10 mi de agua. Se calienta a reflujo durante la noche.
se enfría, las sales se filtran con succión y se lavan con dioxano. El filtrado
se concentra. el residuo se suspende en 100 mi de agua y se añade K,CO,. Se extrae con CHCI,. se seca mediante K,CO,. se concentra y se destila. Rendimiento: 15.0 9 (70% del teórico) Punto de ebullición: 74-87'C/0.1 mbar d) 2.4-Dimetil-3-oxa-2. 7 -diazabiciclo[3.3.01octano
Se calientan a reflUjO durante la noche 13.2 9 (61 .6 mmoles) de éster etllico del ácido 2.4-dimetil-3-0xa-2.7-diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxilico con 39 9 de Ba(OH)z-SH,O en 200 mi de agua. Se añade K,CO,. el BaCO, se filtra con succión y el filtrado se extrae varias veces con CHCI,. Se seca mediante K,CO,. se concentra y se destila. Rendimiento: 4.S 9 (54.8% del teórico) Punto de ebullición: 74'C/S mbar ElemploV Éster etílico del ácido 2.7-diazabiciclo[3.3.0]octan-2-carboxllico
De forma análoga al ejemplo O a) se transforma 7-bencil-2.7diazabiciclo[3.3.0]octano (ejemplo J c) con éster etílico del ácido clorofórmico en 7-bencil-2.T-diazabiciclo[3.3.0]octan-2-carboxllico y a continuación éste se desbencila hidrogenollticamente de forma análoga al ejemplo J dI. Se obtiene un ace~e incoloro con un punto de ebullición de 90'C/0.1 mbar. EjemplO W 2-Fenil-2. 7 -diazabiciclo[3.3.0loctano
La preparación se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 1; Punto de ebullición: 103°C/0,08 mbar. Ejemplo X 4-0xa-2,8-diazabiciclo[4.3.01nonano al Éster etilico del ácido 3-amino-4-hidroximetil-pirrolidin-1-carbQxllico
Se hidrogena el éster etllico del ácido 3-<>xa-2,7diazabiciclo[3.3.0]octan-7-carboxllico (ejemplo Q c» de forma análoga al ejemplo P a). Punto de ebullición: 163-168°C/O,8 mbar bl 3-Amino-4-hidroximetil-pirrolidina
Se saponifica el éster etllico del ácido 3-amino-4-hidroxlmetilpirrolidin1-carboxllico de forma análoga al ejemplo P d). Punto de ebullición: 78°C/0,06 mbar cl 4-0xa-2,8-diazablciclo[4.3.0]nonano
Se transforma 3-amino-4-hidroximetilpirrolidina con formaldehido de forma análoga al ejemplo Pe). Ejemplo Y trans-3-Etilamino-4-metiltio-pinrolidina al 1-Benzoil-trans-3-etilamino-4-metiltiQ-pirrolidina
Se disponen 8,65 9 (50 mmoles) de 1-benzoil-2,5-dihidropirrol [Chem. Ber. 22, 2521 (1889)] en 30 mi de diclorometano y se añaden gota a gota a O' C 4,94 9 (60 mmoles) de cloruro del ácido metanosulfónico en 20 mi de diclorometano. Se ag~a durante 16 horas a 20-25'C, se concentra a 8 mbar yel residuo se disuelve en 50 mi de tetrahidrofurano. Después se añaden 18 9 (0,2 moles) de una solución acuosa de etilamina al 50%. La preparación se hierve durante 18 horas bajo condensación de reflujo, se vierte en agua y se extrae con diclorometano. Al concentrar se obtienen 11,1 9 de producto
bruto que se cromatografía con acetato de etilo/etanol 5:1 en gel de silice (valor R, 0,34). Rendimiento: 7,4 g (56% del teórico) bl trans-3-Etilamino-4-meti~io-pirrolidina
Se ag~an intensamente a 100'C 6,0 g (22 mmoles) de 1-benzoiltrans-3-etilamino-4-meti~io-pirrolidina con 22 mi de NaOH 5 N hasta que la preparación sea homogénea. Después se extrae con 3 x 80 mi de éter, el
extracto se seca mediante sulfato sódico y se concentra en el evaporador
rotativo. El producto bruto se destila a través de una columna de
microinyección.
Rendimiento: 1,56 9 (44% del teórico) de un liquido incoloro Punto de ebullición: 52·C/0,1 mbar Ejemplo Z
trans-3-Amino-4-metiltio-pirrolidina
De forma análoga al ejemplo Y se deja reaccionar 1-benzoil-2,5dihidropirrol con cloruro de metllsulfenilo para dar 1-benzoil-3-cloro-4
metittio-pirrolidina, ésta se transforma como producto bruto con amoniaco en
3-amino-1-benzoil-4-metiltio-pimolidina y el resto benzoilo se elimina con
sosa cáustica. Rendimiento a través de tres etapas: 47% del teórico
Punto de ebullición: 108-110·C/11 mbar Ejemplo ZA 4-Metil-2,8-diazabiciclo[4.3.01nonano al N-Bencilimida del ácido 5-metil-1,4-dihidropirrolidin-2,3-dicarboxllico
Se agitan durante 3 horas a 60·C 33 9 (0,29 moles) de 2-metil-2propenal-dimetilhidrazona y 55 9 (0,29 moles) de N-bencilmaleinimida en
225 mi de acetonitrilo. Después se elimina el disolvente en el evaporador
rotativo, el residuo se suspende en 500 mi de tolueno y se hierve durante 1 hora bajo condensación de reflujo con la adición de 150 9 de gel de sllice.
Después se filtra en caliente y el gel de sílice se extrae varias veces por
ebullición con etanol. Las fases orgánicas reunidas se concentran en el evaporador rotativo. Se obtienen 17,5 9 (24% del teórico) de cristales rojos con un punto de fusión de 184-186·C. bl N-Bencilimida del ácido 5-melil-hexahidropiridin-2,3-dicarboxilico
Se hidrogenan a 70· C y 100 bar mediante paladio sobre carbón activo 17,5 9 (70 mmoles) de N-bencilimida del ácido 5-metil-1 ,4dihidropiridin-2,3-dicarboxllico en 150 mi de tetrahidrofurano. Después, el catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El residuo sólido oleoso (13,0 g) se usa como producto bruto en la etapa siguiente. cl 8-Bencil-4-metil-2,8-diazabiciclo[4.3.01nonano
Se añaden gota a gota 13,0 g de N-bencilimida del ácido 5-metilhexahidropiridin-2,3-dicarboxilico en forma de una solución en 50 mi de tetrahidrofurano absoluto a 4,6 9 (0,12 moles) de hidruro de litio y aluminio dispuestos en 100 mi de tetrahidrofurano absoluto. Después se hierve durante 17 horas bajo condensación de reflujo. Se añaden gota a gota
sucesivamente 4,6 9 de agua en 14 mi de tetrahidrofurano, 4,6 9 de sosa cáustica al 10%, as! como 13,8 9 de agua. Las sales se filtran con succión,
el filtrado se concentra y el residuo se destila. Rendimiento: 8,7 9 (54% respecto a la N-bencilimida del ácido 5-metil-1,4dihidro pi ridin-2, 3-dicarboxllico ) Punto de ebullición: 95-98' C/0,1 mbar di 4-Metil-2,8-diazabiciclo[4.3.01nonano
Se disuelven 8,0 9 (35 mmoles) de 8-bencil-4-metil-2,8diazablciclo[4.3.0]nonano en 60 mi de metanol y se hidrogenan a 100' C y
100 bar mediante paladio sobre carbón activo. Después, el catalizador se
elimina por filtración, el filtrado se concentra y el residuo se destila.
Rendimiento: 3,3 9 (67% del teórico)
Punto de ebullición: 88-89'C/11 mbar
El espectro de RMN-1H muestra el compuesto como mezcla de dos estereois6meros que se encuentran en una relación de 7:2.
Ejemplo AA Ácido 5,6,7 ,8-tetrafluoro-1-(2,4-difluorofenill-1.4-dihidro-4-0xo-3
quinolincarboxilico
al Éster etilico del ácido 2-(2,3.4,5,6-pentafluorobenzoil)-3-(2,4difluo rofen ilam ino)-acrllico
A una solución de 115 9 de éster etilico del ácido 3-etoxi-2-(2,3,4,5,6
pentafluorobenzoil)-acrilico en 380 mi de etanol se añaden gota a gota bajo
agitación y refrigeración con hielo 44,3 9 de 2,4-difluoroanilina. Se agita
durante 1 hora a temperatura ambiente, se añaden 380 mi de agua bajo
refrigeración con hielo, el precipitado se filtra con succión, se lava con
etanol/H,O (1 :1) y se seca. Se obtienen 135,4 9 del compuesto del titulo con un punto de fusión de 97-99' C. b) Éster etilico del ácido 5,6,7,8-tetrafluoro-1-(2,4-difluorofenill-1 ,4-dihidro-4
oxo-3-guinolincarboxilico
Se calienta durante 3 horas a 140-150'C una mezcla de 135,4 9 de éster etllico del ácido 2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)-3-(2,4difluorofenilamino)-acrilico, 20,~ 9 de fluoruro sódico y 300 mi de dimetilformamida anhidra. La suspensión se vierte en caliente sobre 2 kg de
hielo, el precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca. Se
obtienen 122 9 del compuesto del titulo con un punto de fusión de 160162°C, cl Acido 5,6,7 ,8-tetrafluoro-1-(2,4-difluorofenilr 1 ,4-dihidro-4-oxo-3
guinolincarboxflico
A una mezcla de 28,5 mi de ácido sulfúrico conc" 250 mi de ácido acético glacial y 200 mi de agua se añaden 40,1 9 de éster etílico del ácido 5,6,7, 8-tetrafl uoro-1-(2, 4-d ifI uorofen i l}-l ,4-dihidro-4-oxo-3-qu ino lincarboxilico
y se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución caliente se vierte sobre 2 kg de hielo , el precipitado se filtra con succión , se lava con agua y se seca.
Se obtienen 34,5 9 del compuesto del titulo con un punto de fusión de 250252°C, EjemploAB Acido 5,7 -dicloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihid ro-4-0xo-3-quinolincarboxilico al Éster etílico del ácido (2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoill-acético
Se suspenden 2,1 9 de virutas de magnesio en 5 mi de etanol
anhidro, Se añaden 0,5 mi de tetracloruro de carbono y, cuando se haya iniciado la reacción, se añade gota a gota una mezcla de 14 g de éster etílico del ácido malónico, 10 mi de etanol abs, y 41 mi de tolueno, Después
se calienta a 700e durante 1,5 horas, se enfrfa con acetonalhiel0 seco a entre -5°C y -10°C Y a esta temperatura se añade lentamente gota a gota
una solución de 21,5 9 de clonuro de 2,4-dicloro-3,6-difluorobenzollo en 30
mi de tolueno. Se agita durante 1 hora a O°C, se deja que alcance la temperatura ambiente durante la noche y se alimenta bajo refrigeración con
hielo una mezcla de 35 mi de agua helada y 5 mi de ácido sulfúrico
concentrado. Las fases se separan y se extraen dos veces con talueno. Las soluciones de tolueno reunidas se lavan una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secan con Na2S0" y el disolvente se elimina al vacío.
Se obtienen 34,7 9 de éster dietilico del ácido (2,4-dicloro-3,6difluorobenzoil)-malónico en fonma de producto bruto, A una emulsión de 34,7 9 de éster dietilico del ácido (2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil}-malónico bruto en 40 mi de agua se añaden 0,04 9 de ácido p-toluenosulfónico. Se calienta durante 3 horas bajo agitación intensa hasta la ebullición, la
emulsión enfriada se extrae varias veces con cloruro de metileno, las soluciones de CH2CI2 reunidas se lavan una vez con una solución saturada
de cloruro sódico, se secan con Na2S04 y el disolvente se elimina por
destilación al vacio. El fraccionamiento del residuo (33,9 g) al vacio proporciona 13,9 9 de éster etilico del ácido (2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)acético con un punto de ebullición de 110-11.5'C/O,05 mbar; n25o: 1,5241 . bl Éster etllico del ácido 2-12,4-dicloro-3,6-difluorobenzoill-3-etoxi-acrilico
Se calientan a reflujo durante 2 horas 13,7 9 de éster etílico del ácido (2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-acético con 10,25 9 de éster trietilico del ácido ortofónnico y 11,8 9 de anhidrido del ácido acético. A continuación se
concentra al vacío hasta alcanzar una temperatura del baño de 140°C y se
obtienen 15,7 9 de éster etllico del ácido 2-(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)
3-etoxi-acrilico en forma de aceite; n250: 1,5302.
el Éster etilico del ácido 2-(2.4-dicloro-3,6-difluorobenzoill-3
ciclopropilamino-acrílico
Se disuelven 15,6 9 de éster etilico del ácido (2,4-dicloro-3,6difluorobenzoil)-3-etoxi-acrilico en 50 mi de etanol y se añaden gota a gota bajo refrigeración 2,75 9 de ciclopropilamina. Se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente, se añaden bajo refrigeración con hielo 50 mi de
agua, se filtra con succión , se lava con etanol/H,O (1 :1) y se seca . Se obtienen 14,1 9 de éster etilico del ácido 2-(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)3-ciclopropilamino-acrflico con un punto de fusión de 106-107'C. dl Éster etilico del ácido 5,7-dicloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3
guinolincarboxilico
Se calientan a 150'C durante 2,5 horas 6 9 de éster etílico del ácido 2-(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)-3-ciclopropilamino-acrílico en 100 mi de dimetilformamida con 2,75 9 de carbonato potásico. La mezcla se vierte sobre 600 mi de agua helada, el precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 5,2 9 de éster etílico del ácido 5,7 -dicloro1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico con un punto de fusión de 227-229'C. ~eLl____~A~c~i~do~____-25~,7~-d~i~c~lo~ro~-~1~-c~ic~l~op~ro~p~II~~~~u~0~ro~-1~,4-d~~ih~id~ro~-4~-o~x~0-~3~
quinolincarboxílico
Se calientan a reflujo durante 2,5 horas 5,2 9 de éster etílico del ácido
S, 7 -dic1oro-1 -ciclopropil-6-f1uoro-1 .4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilieo en
una mezcla de 38 mi de ácido acético, 30 mi de agua y 4,3 mi de ácido sulfúrico concentrado. Tras enfriarse, se vierte sobre 250 mi de agua helada,
el precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen
4,8 g de ácido 5,7-dicloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3
quinolincarboxilico con un punto de fusión de 277-278°C.
Ejemplo AC Ácido 5,7-dicloro-6-fluoro-1-{2 A-difluorofenill-1,4-dihidro-4-oxo-3
guinolincarboxílico
al Éster etílico del ácido 2-(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoíll-3-{2,4
difluorofenilamino)-acrllica
Se disuelven 35,3 g de éster etílico del ácido 2-(2,4-dicloro-3,6difluorobenzoíl)-3-etoxiacrllico en 120 mi de etanol y se añaden gota a gota bajo refrigeración con hielo 12,9 g de 2,4-difluoroanilina. Se agita durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se añaden bajo refrigeración 120 mi de agua, se @ra con succión, se lava con etanol/H,O (1 :1) y se seca. Se obtienen 40,5 g de éster etilico del ácido 2-(2,4-dicloro-3,6-difluorobenzoil)3-(2,4-difluorofenilamino)-acrilico. Punto de fusión: 84-86°C bl Éster etílico del ácido 5,7 -dicloro-6-fluoro-1-(2A-difluorofeníll-1,4-dihidro
4-oxo-3=quinolincarboxllico
Se calientan a 150°C durante 2,5 horas 43,6 g de éster etílico del ácido 2-(2,4-dlcloro-3,6-difluorobenzoíl)-3-(2,4-difluorofenilamino)-acrílico en 260 mi de dimetilformamida con, 15,2 g de carbonato potásico. La mezcla se
vierte sobre 1 litro de agua helada, el precipitado se filtra con succión, se
lava con agua y se seca. Se obtienen 38,6 g de éster etílico del ácido 5,7dicloro-6-fluo ro-1-( 2,4-difluorofeníl)-1 ,4-dihidro-4-0xo-3-quinoli nca rbox ilico. el Ácido 5,7-dicloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenílH,4-dihidro-4-oxo-3
guinolincarbox[lico
Se calientan a reflujo durante 3 horas 41,6 g de éster etílico del ácido 5,7-dicloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1 A-dihidro-4-0xo-3quinolincarboxilico con 250 mi de ácido acético, 200 mi de agua y 28,5 mi de ácido sulfúrico concentrado. Tras el enfriamiento, se vierte sobre 2 litros de
agua helada, el precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca.
Se obtienen 35,5 g de ácido 5,7-didoro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxilico. Punto de fusión: 244-246°C. Ejemplo 1
imagen33
A. Se calientan a reflujo durante 1 hora 855 mg (3 mmoles) de ácido l-ciclopropil-6, 7 ,8-trifluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxllico en una mezcla de 9 mi de acetonitrilo y 4,5 mi de dimetilformamida en presencia de
5 330 mg (3,3 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2)octano y 750 mg de trans-3
terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-pirrolidina. La mezcla se concentra por evaporación, se mezcla con agua y se seca.
Rendimiento: 1,3 9 (90,5% del teórico) de ácido 7-(trans-3-terc.butoxicarbonilamino4-metoxi-l-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-diftuoro-1 ,4
10 dihidro-4-oxo-J.quinolincarboxilico Punto de fusión: 222-224'C (con descomposición) (en monometil éter de glicol)
B. Se introducen 1,2 9 (3,5 mmoles) del producto de la etapa A en 10
mi de ácido clortlidrico 3 N, se agita hasta su disolución y se concentra. El 15 residuo se tritura con etanol, se filtra con succión y se seca a 60'C al alto
vacio.
Rendimiento: 0,73 g (70% del teórico) de hidrocloruro del ácido 7-(trans-3amino4-metoxi-1-pirrolid in il )-1-ciclo propil-6, 8-d ifluoro-4-0xo-3
quinolincarboxílico
20 Punto de fusión: 279'C (con descomposición) Ejemplo 2
imagen34
De forma análoga al ejemplo 1 se transforma ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro
1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico y se obtienen:
A. Ácido 7-(trans-3-terc.-butoxicarbonilamin04-metoxi-1-pirrolidinil)-1ciclopropil-6-fluoro-1 .4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxilico. punto de fusión: 247-249'C (con descomposición).
imagen2
imagen2
B. Hidrocloruro del ácido 7-(trans-3-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1ciclopropil-6-fluoro-4-0xo-3-quinolincarboxllico, punto de fusión: a partir de 293' C (con descomposición). Ejemplo 3
K2~ x Hel CH~~
5
De forma análoga al ejemplo 1 se transforma cis-3-terc.
butoxicarbonilamino-4-metoxi-pirrolidina en:
A. Acido 7-( cis-3-terc. -butoxicaroonilamino-4-metoxi-1 -pirrolidinil)-1
ciclopropil-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxilico, punto de 10 fusión: 230-231 ' C (con descomposición).
B. Hidrocloruro del ácido 7-(cis-3-amlno-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-3-quinolincarboxllico, punto de fusión: 201203'C (con descomposición). Ejemplo 4
H;¡~ CH3~
15
A. Se calientan a reflujo durante 2 horas 1,5 9 (5 mmoles) de ácido 8cloro-1-ciclopropil-6, 7 -difluoro-1 ,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxillco en una mezcla de 10 mi de acetonitrilo y 5 mi de dimetilformamida con 550 mg (5 mmoles) de 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 1,2 9 (5,6 mmoles) de cis-3-terc.
20 butoxlcarbonilamino-4-metoxi-pirrolidina. Se deja enfriar, el sedimento
precipitado se filtra con succión, se lava bien con agua y se seca al vacío a
100'C. Rendimiento: 2,0 9 (80,7%) de ácido 7-(cis-3-terc.-butoxicarbonilamino-4metoxi-1-pirrolidi ni 1)-8-cloro-1-c iclopropil-6-fluoro-1 ,4-d ih id ro-4-0xo-3
25 quinolincarboxllico, punto de fusión: 222-225'C (con descomposición).
B. Se agitan durante 20 minutos a temperatura ambiente 1,9 9 (3,8 mmoles) del producto de la etapa A en 10 mi de ácido trifluoroacético, la
imagen35
solución se concentra, el aceite que queda se evapora dos veces con
diclorometano y el residuo se mezcla con éter. El sedimento precipitado se
filtra con succión, se lava con éter y se seca al vacío a 60°C.
Rendimiento: 1,9 g (97% del teórico) de trtfluoroacetato del ácido 7-(cis-3amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo3-quinolin-carboxllico, punto de fusión: 235-239' C (con descomposición). Ejemplo 5
imagen36
De forma análoga al ejemplo 1 se transforma cis-3-terc.10 butoxicarbonilamino-4-metoxi-pirrolidina con ácido 1-ciclopropil-6, 7 -difluoro1 ,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxilico en:
A. Ácido 7-(cis-3-terc. -butoxicarbonilamino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, punto de fusión: 232-233'C (con descomposición).
15 B. Hidrocloruro del ácido 7-(cis-3-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, punto de fusión: 252-256'C (con descomposición) (sintertzacíón previa). Ejemplo 6
HZ~
CH3oJ---l
20 De forma análoga al ejemplo 1 se transforma cis-3-terc.
butoxicarbonilamino-4-metoxipirrolidina con ácido 7 -cloro-1-ciclopropil-6
fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftirtdin-3-carboxílico en:
A. Ácido 7-( cis-terc.-butoxicarbonilamino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1
ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-0xo-1 ,8-naftirtdin-3-carboxilico, punto de 25 fusión 214-216' C (con descomposición).
B. Hidrocloruro del ácido 7-(cis-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-0xo-1 ,8-naftirtdin-3-carboxíllco, punto de
fusión 205-21 O'C (con descomposición). Espectro de masas: m/e 362 (M'), 330 (M'-32), 318 (M'-CO,), 286, 260, 41 (C,H5) , 36 (HCI). Ejemplo 7
"::LJ .6
5
Se añaden 1,1 9 (10 mmoles) de 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 0,55 9 (5,4 mmoles) de trans-3-amino-4-hidroxi-pirrolidina a 1,33 9 (5 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico en una mezcla de 30 mi de acetonitrilo y 5 mi de dimetilfonmamida y se calientan a
10 reflujo durante 1 hora. La suspensión se concentra, se añade agua al residuo. el producto no disuelto se filtra con succión y se recristaliza en
dimetilformamida. Rendimiento: 1,2 9 (73% del teórico) de ácido 7-(trans-3-amino-4-hidroxi-1pi ITOIidi n il)-1-ciclopropil-6-fl uoro-1 , 4-d ih id ro-4-oxo-3-q u i noli nca rbox iIico,
15 punto de fusión: 274-278'C (con descomposición). Ejemplo 8
imagen37
imagen4
"
Se calientan a reflujo durante 1 hora 850 mg (3 mmoles) de ácido 1ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico en 9 mi de 20 piridina con 630 mg (3,1 mmoles) de dihidrocloruro de 2-oxa-5,8diazabiciclo[4.3.0]nonano y 500 mg (4,5 mmoles) de 1,4
diazabiciclo[2.2.21octano. La mezcla se concentra, el residuo se mezcla con agua, el precipitado se filtra con succión, se lava con agua, se seca y se recristaliza en monometiléter de 91icol.
25 Rendimiento: 840 mg (72% del teórico) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro1 , 4-di hid ro-7 -( 2 -oxa-5 ,8-d iazabiciclo [4.3. 0]non-8-i I )-4-oxo-3
quinonncarboxilico.
Punto de fusión: 289-291'C (con descomposición); espectro de masas: mle 391 (M\ 347 (M'-CO,), 331, 300, 294, 262, 234, 98, 41 (C,Hs). Ejemplo 9
imagen2
5
Se transforma con dihidroclonuro de 5-metil-2-oxa-5,8diazabiciclo[4.3.0Jnonano de fonma análoga al ejemplo 8 y se obtiene: Ácido 1-ciclopropil-6, 8-d ifluoro-1 ,4-d ihid ro-7 -(5-metil-2 -oxa-5 ,8-d iazabiciclo[ 4.3. OJ non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico, punto de fusión: a partir de 270'C (con
10 descomposición); espectro de masas: m/e 405 (M'), 361 (M'-CO,), 331,112 (100%). Ejemplo 10
imagen4
Se calientan a reflujo durante 2 horas 795 mg (3 mmoles) de ácido 1
15 ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico en una mezcla de 9 mi de acetonitrilo y 4,5 mi de dimetilfonmamida con 890 mg (4,1 mmoles) de dihidroclonuro de 5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0Jnonano y 860 mg (7,8 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2Joctano. La mezcla se
concentra por evaporación, se mezcla con agua, el producto no disuelto se 20 filtra con succión, se lava con agua , se seca y se recristaliza en
dimetilfonmamida. Rendimiento: 0,8 9 (69% del teórico) de ácido 1ciclopro pil-6-fluo ro-1 ,4-d i h id ro-7 -( 5-metil-2 -oxa-5 ,8-d iazabiciclo[ 4.3.0 J no n-8il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico, punto de fusión: 340'C (con descomposición) (la sustancia ya se vuelve oscura al calentarla, a partir de aproximadamente
25 300'C).
Espectro de masas: mle (M'), 343 (M'-CO, ), 313, 244, 112 (100%). Ejemplo 11
imagen14
'cH3
Se transforma con ácido 8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro4-oxo-3-quinolincarboxllico de forma análoga al ejemplo 10 Y se obtiene ácido 8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-7 -(5-metil-2-oxa-5,8diazabiciclo[4.3.0)non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico, punto de fusión 258262'C (con descomposición) (recrlstalizado en dimetilformamida). Ejemplo 12
imagen38
'-cH.
10
Se transforma con ácido 1-etil-6, 7,8-trifluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3quinolincarboxllico de forma análoga al ejemplo 10 Y se obtiene ácido 1-etil6 ,8-d ifl uoro-1 ,4-d ihid ro-7 -(5-meti1-2 -oxa-5, 8-diaza biciclo [4.3. O]non-8-il)-4oxo-3-quinolincarboxilico, punto de fusión 279-281 ' C (con descomposición).
15 Ejemplo 13
imagen4
'-cH.
Se calientan a reflujo durante 2 horas 0,84 g (3 mmoles) de ácido 1ciclopropil-6, 7,8-trifuoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico en una mezcla de 6 mi de acetonitrilo y 3 mi de dimetilformamida con 0,66 g (6
20 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 0,49 9 (3,5 mmoles) de 2-metil
2,8-diazabiciclo[4.3.01nonano. La suspensión se concentra, se mezcla con
20 mi de agua, se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico 2 N, el precipitado se
filtra con succión, se lava con agua, se seca y se recristaliza en
monometiléter de glicol. Rendimiento: 0,7 g (58% del teórico) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difiuoro-1,4d ihid ro-7 -( 2 -metil-2,8-d iazabiciclo [4.3. 0]non-8-i I )-4-oxo-3-q uino I inca rboxil ico, punto de fusión 204-207'C. Ejemplo 14
imagen4
'-.cH3
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con ácido 1-ciclopropil10 6,7 -difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico el ácido 1-ciclopropil-6fluoro-1 ,4-d ih id ro-7 -( 2 -meti 1-2,8-d iaza biciclo[ 4.3.0] non-8-i I )-4-oxo-3
quinolincarboxílico, punto de fusión 234-236°C.
Ejemplo 15
imagen4
15 A. De forma análoga al ejemplo 13 se transforma ácido 1-ciclopropil6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxllico con 2,8diazabiciclo[4.3.0]nonano y se obtiene 1-ciclopropil-7-(2,8diazabiciclo[ 4.3. O]non-8-il)-6 ,8-d ifluoro-1 ,4-d i h idro-4-oxo-3qUinolincarboxílico, punto de fusión 265-267'C (con descomposición)
20 (recristalizado en dimetilformamida).
B. Si la transformación del ejemplo 15 A) se realiza en una mezcla de acetonitrilo/1-metil-2-pirrolidinona y el producto bruto se cristaliza en
dimetilformamida, se obtiene ácido 1-ciclopropil-7-(2,8d iaza biciclo [4.3. O]non-8-i I )-6, 8-d ifluo ro-1 , 4-d ihid ro-4-0xo-325 qUinolincarboxilico con un punto de fusión de 269-271' C (con descomposición). Según la comparación cromatográfica y espectroscópica,
el producto es idéntico al producto preparado de acuerdo con el procedimiento A).
C. Se disuelven por calentamiento 65 g (167 mmoles) de la betaina
(etapa A) en 330 mi de ácido clorhídrico semiconcentrado, la solución se 5 concentra y el residuo se mezcla con 300 mi de etanol. El precipitado no disuelto se filtra con succión, se lava con etanol y se seca al vacío a 10QoC.
Rendimiento: 66,3 g (93% del teórico) de hidrocloruro del ácido 1-ciclopropil7-(2, 8-d iaza biciclo[ 4.3. O] non-8-iI)-6, 8-d ifIuoro-1 ,4-di h idro-4-oxo-3quinolincarboxilico, punto de fusión: 303-305'C (con descomposición).
10 Ejemplo 16
imagen4
De fonna análoga al ejemplo 13 se obtiene con ácido 1-ciclopropil
6, 7-difluoro-1 ,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxílico y 2,7diazabiciclo[3.3.0]octano el ácido 1-ciclopropil-7 -(2,7 -diazabiciclo[3.3.0]oct-7
15 iI)-6-ftuoro-1,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxílico, punto de fusión: 260282'C (con descomposición). Espectro de masas: mle 357 (M'), 313 (1 00%, M'-CO,), 269, 257, 244, 82,
28.
Ejemplo 17
imagen4
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con ácido 1-ciclopropil6,7-diftuoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico y 2-metil-2,7diazabiciclo[3.3.0]octano el ácido 1-ciclopropil-6-ftuoro-1 ,4-dihidro-7-(2-metil2,7 -diazabiciclo[3.3.0]oct-7 -il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico, punto de fusión:
25 206-208'C (con descomposición). Ejemplo 18
o
imagen4
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con 2-metil-2,7diazabiciclo[3,3,OJoctano el ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-7 -{2metil-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0Joct-7 -il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico, punto de fusión: 198-200'e (con descomposición). Ejemplo 19
imagen4
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 2,83 g (10 mmoles) de ácido 1-ciclopropiHl, 7,8-trifluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-310 quinolincarboxílico, 1,1 g (10 mmoles) de 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2Joctano y 1,4 9 (11 mmoles) de 2-metil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano en 20 mi de acetonitrilo y 10 mi de 1-metil-2-pirrolidinona. Se concentra al vacío, el
residuo se mezcla con agua (pH 7), el precipitado se filtra con succión, se
lava con agua y se seca al vacío a 60'e. El producto bruto (3,7 g) se
15 recristaliza en dimetilformamida . Rendimiento: 1,9 g (49% del teórico) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1 ,4dih idro-7 -{2 -metil-3-oxa-2 ,7 -diazab iciclo[3. 3.OJoct-7-iI)-4-oxo-3quinolincarboxilico, punto de fusión 221-223' e (con descomposición). Ejemplo 20
imagen39
De forma análoga al ejemplo 19 se transforma con 2,5-dimetil-3-oxa2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano en el ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro7-(2, 5-di metil-3-oxa-2 , 7 -diazab i ciclo[3. 3.0Joct-7 -il )-4-oxo-3qUinolincarboxllico con un punto de fusión de 237-238' e (con
descomposición).
Ejemplo 21
imagen4
De forma análoga al ejemplo 19 se transforma con 2,8-dimetil-3-oxa2,7-dlazabiciclo[3.3.0]octano en el ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro7-(2,8-d imetil-3-oxa-2,7 -diaza biciclo[3. 3. O]oct-7 -il)-4-0xo-3quinolincarboxilico con un punto de fusión de 197-199'C. Ejemplo 22
o
imagen40
10 A. Se calientan a reflujo durante 1 hora 3 g (10 mmoles) de ácido 8cloro-1-ciclopropiJ-6, 7 -difluoro-1 ,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxilico en una mezcla de 30 mi de acetonitrilo y 15 mi de 1-metil-2-pirrolidinona con 1,4 g (11 mmoles) de 2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y 1,65 g (15 mmoles) de 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano. Tras enfriarse, la suspensión se mezcla con
15 aproximadamente 150 mi de agua, el precipitado no disuelto se filtra con succión, se lava con agua y etanol y se seca a 80'C/12 mbar. El producto bruto se recristaliza en 40 mi de monometil éter de glicol. Rendimiento: 2,3 g (57% del teórico) de ácido 8-cloro-1-ciclopropll-7-(2,8d laza biciclo [4.3. O]non-8-il )-6-fluoro-1 ,4-d ihidro-4-oxo-3-qu inoli ncarboxil ico,
20 punto de fusión: 224-226' C (con descomposición).
B. De forma análoga al ejemplo 22 A se prepara la betaína bruta que se suspende en 50 mi de agua y se solubiliza mediante calentamiento y la adición de 17 mi de ácido clorhidrico 1 N. Tras el enfriamiento en el baño de
hielo, el sedimento precipitado se filtra con succi6n, se lava con etanol y se
25 seca al vacio a 100'C. Rendimiento: 2,7 g (61% del teórico) de hidrocloruro del ácido 8-cloro-1ciclo propil-7 -( 2,8-d iazabiciclo [4.3. 0]non-8-il )-6-fluo ro-1 ,4-d i h idro-4-oxo-3
quinolincarboxílico.
Punto de fusión: descomposición a partir de 225'C. Ejemplo 23
imagen41
5 La transformación se realiza con ácido 9,10-difluoro-2,3-dihidro-3metil-7-oxo-7H-pirido[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxacin-6-carboxilico de forma análoga al ejemplo 22, y el producto de reacción obtenido se purifica por
cromatografía en gel de sílice con dic1orometanol metanoll solución acuosa
de amoniaco al 17% (30:8:1) como eluyente. Se obtiene el ácido 10-(2,8
10 diazabiciclo[4.3.0]non-6-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7 -oxo-7H-pirido[ 1 ,2,3de][1,4]benzoxacin-6-carboxilico con un punto de fusión de 291-292' C (con descomposición). Ejemplo 24
imagen4
15 Se calientan a reflujo durante 1 hora 6 9 (20 mmoles) de ácido 1ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-1 ,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxilico en 30 mi de 1-metil-2-pirrolidinona y 60 mi de acetonitrilo con 2,2 9 (20 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 2,7 9 (21,4 mmoles) de 2,8
diazabiciclo[4.3.0]nonano. La mezcla se concentra casi por completo al 20 vacío, el residuo se mezcla con 200 mi de agua, el cristalizado no disuelto se filtra con succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 6,3 9 (77,4% del teórico) de ácido 1-cielopropil-7-(2,8d iaza b iciclo[ 4.3. O]non-8-il)-5, 6, 8-trifl uo r0-1 ,4-d i h idro-4-0xo-3
qulnoJi ncarbox [lico.
25 Punto de fusión:
recristalización en
descomposición). Ejemplo 25
266-269'C
(con descomposición); después de la
dimetilformamida:
punto de fusión: 272-273°C (con
101
imagen4
Se anaden 20 mi de una solución etanólica saturada de amoniaco a 4,1 9 (10 m moles) del producto del ejemplo 24 en 40 mi de piridina, y la mezcla se calienta en un autoclave a 120' C durante 12 horas. La
5 suspensión se concentra por evaporación, el residuo se mezcla con agua y
se ajusta a pH 7 con ácido c1orhldrico 2 N. El sedimento precipitado se filtra
con succión y se recristaliza en monometil éter de gUcol.
Rendimiento: 0,7 9 (17% del teórico) de 5-amino-1-ciclopropil-7-(2,8d iaza biciclo[4.3.0)non-8-il)-6,8-d1ftuoro-1 ,4-d ihidro-4-oxo-3
10 quinolincarboxllico, punto de fusión: 275-277'C (con descomposición). Espectro de masas: mle 404 (M+), 384 (M+-HF), 290, 249, 96 (100%). Ejemplo 26
imagen4
A. De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con 2,7
15 diazabiciclo[3.3.0)octano el ácido 1-ciclopropil-7-(2,7-diazabiciclo[3.3.0)oct-7i1)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxllico, punto de fusión: 277280'C (con descomposición).
B. Se disuelven 370 mg de la betalna en 13 mi de ácido clorhldrico
semiconcentrado. la solución se concentra y el residuo se trata con 10 mi de
20 etanol. El producto no disuelto se filtra con succión, se lava con etanol y se
seca.
Rendimiento: 290 mg de hidrocloruro del ácido 1-ciclopropil-7-(2,7
diazabiciclo[3.3.0)oct-7 -il)-6 ,8-difluoro-1,4-dihidn0-4-oxo-3
quinolincarboxllico, punto de fusión: 269-271 'C (con descomposición).
25 Ejemplo 27
imagen4
Se transforma con dihidrocloruro de trans-4-metoxi-3-metilamino
pirrolidina de forma análoga al ejemplo 8. Se obtiene el ácido 1-ciclopropil
6, 8-difluoro-1 ,4-dih id ro-7 -( tra n s-4-metoxi-3-meti lamino-1-p irrol idini1}-4-oxo-3
quinolincarboxllico, punto de fusión: 268-270'C (con descomposición).
Ejemplo 28
imagen4
CH3~~~~~~~
H • ...,I--'
imagen4
xCP'3COOH
A. Se calientan a 120'C durante 2 horas 1,4 9 (2,9 mmoles) del
producto del ejemplo 3 A) Y 1,98 mi (1,7 g, 12 mmoles) de dimetilformamida10 dietilacetal en 15 mi de dimetilformamida absoluta. Después se concentra al
vaclo. El residuo que queda se mezcla con acetonitril0. El precipitado se filtra con succión. se lava con un poco de acetonitrilo y se seca.
Rendimiento: 0,8 9 (54,4% del teórico) de éster etllico del ácido 7-(cis-3terco -butoxicarbonilamino-4-metoxi-1-pirrolidinil}-1-ciclopropil-8,8-difluoro-1 ,415 dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico, punto de fusión: 151-152'C.
8. Se agitan durante 10 minutos a 20'C 0,3 9 (0,6 mmoles) del producto del ejemplo 28 A) en 10 mi de ácido trifluoroacético. A continuación
se elimina el ácido trifluoroacé1ico al vacio. El residuo se solidifica con la
adición de dietiléter. El sólido se aisla, se lava con dietiléter y se seca.
20 Rendimiento: 0,25 9 (80,6% del teórico) de trifluoroacetato del éster etilico del ácido 7 -{cis-3-amino-4-metoxi-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6 ,8-difluoro-1 ,4dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico. Punto de fusión: 124-126'C. Ejemplo 29
imagen4
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con 2-metil-4-0xo-2,8diazabiciclo[4.3.0]nonano el ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-7-(2metil-4-oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-0xo-3-quinolincarboxilico, punto de fusión: 258-260' C (con descomposición). Ejemplo 30
imagen42
De forma análoga al ejemplo 19 se obtiene con 3-oxa-2,7diazabiciclo[3.3.0]octano el ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(310 oxa-2, 7 -diazablciclo[3.3.0]octan-7 -il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico. Ejemplo 31
imagen43
A. Se añaden 1,1 9 (10 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 1,4 9 (11 moles) de 2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano a 2,53 9 (10 mmoles) de
15 ácido 1-etil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxilico en 30 mi de aceton~rilo y 15 mi de dimetilformamida y se calientan a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentra, se mezcla con agua y el precip~ado se filtra
con succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 3,1 9 (86% del teórico) de ácido 7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non20 B-il)-1-etil-6-fluoro-4-oxo-3-quinolincarboxllico, punto de fusión: 259-261'C (con descomposición).
B. Se disuelven con calor 2,9 9 (8 mmoles) de la betalna de la etapa
A en 20 mi de écido clorhídrico semiconcentrado, la solución se filtra en
caliente y a partir del filtrado se precip~ el hidrocloruro mediante la adición de etanol. Éste se filtra con succión, se lava con etanol y se seca a 120' C/12 mbar. Rendimiento: 1,S 9 (57% del teórico) de hidrocloruro del ácido 7-(2,Sd iazabiciclo [4.3.0] non-S-i 1)-1-eti1-6-fluo ro-4-oxo-3-qu ino lincarbox iIico , punto de fusión con descomposición: 299'C (comienza a oscurecer ya a partir de aproximadamente 215'C). Ejemplo 32
o
imagen4
De forma análoga al ejemplo 31 se obtiene con ácido 1-ciclopropil10 6,7-difluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3..quinolincarboxílico:
A. Ácido 1-ciclopropil-7 -(2 ,8-diazabiciclo[ 4.3.0]non-S-il)-6-fluoro-4-oxo3-quinolincarboxilico, punto de fusión: 249-257'C (con descomposición)
B. Hidrocloruro del ácido 1-ciclopropil-7-(2,S-diazabiciclo[4.3.0]non-Sil)-6-fluoro-4-oxo-3-quinolincarboxllico, punto de fusión con descomposición:
15 320'C (comienza a oscurecer ya a partir de aproximadamente 2SS'C). Ejemplo 33
o
imagen4
Se calientan a reflujo durante 4 horas 1,1 9 (3 mmoles) de ácido 1ciclo propil-7 -( 2 ,S-diazabiciclo[ 4.3. O]non-8-il)-6 ,S-difluoro-1 ,4-d i h idro-4-oxo-320 qUinolincarboxílico en 10 mi de dimetilformamida y 1 mi de ácido fórmico . La
mezcla se concentra por evaporación, el residuo se mezcla con 4 mi de
agua, el precipitado se filtra con succión, se seca (rendimiento bruto: 1 g, contenido: 99,5%) y se recristaliza en dimetilformamida. Rendimiento: 0,8 g (64% del teórico) de 1-ciclopropil-6,S-difluoro-7-(2-formil
25 2,S-diazablciclo[4.3.0]non-S-il)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxllico, punto de fusión: 276-27S'C. Ejemplo 34
imagen4
Se disuelven 1,1 g (3 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-7-(2,8d iaza b iCiclo[ 4.3.0] non-8-iI)-6, 8-d ifl uoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3
quinolincarboxílico en una mezcla de 8 mi de dioxano y una solución de 120 5 mg de hidróxido sódico en 1 mi de agua y se añaden simultáneamente bajo
refrigeración con hielo 3 mi de sosa cáustica 1 N Y 260 mg de cloruro de
acetilo. Se deja agitando durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluye
con 30 mi de agua y el sedimento precipitado se filtra con succión. El producto bruto se recristaliza en monometil éter de glicoL
10 Rendimiento: 0,6 g (46% del teórico) de ácido 7-(2-acetil-2,8d iazabiciclo[ 4.3.0 ]no n-8-iI )-1-ciclopro pi1-6,8-d ifl uoro-1 ,4-d i h id ro-4-oxo-3quinolincarboxílico, punto de fusión: 261-263'C (con descomposición). Ejemplo 35
imagen44
15 A. De fonma análoga al ejemplo 13 se obtiene con ácido 8-cloro-1ciclopropil-6, 7 -difluoro-1 ,4-dihid ro-4-oxo-3-quinolincarboxilico y 2-metil-2, 7diazabiciclo[3.3.0]octano el ácido 8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7(2-metil-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0]oct-7 -il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico, punto de fusión: 222-227'C (coo descomposición).
20 B. Se disuelven con calor 2,3 g (5,8 mmoles) de la betaina de la etapa A en 15 mi de ácido clorhidrico 1 N, la solución se concentra por evaporación y el residuo se trata con etanol. El precipitado se filtra con succión, se lava con etanol y se seca. Rendimiento: 2,2 g (87,7% del teórico) de hidrocloruro del ácido 8-cloro-125 ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihid ro-7 -(2-metil-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0]oct-7 -il)-4oxo-3-quinolincarboxllico, punto de fusión: 303-305'C (con descomposición). Ejemplo 36
imagen4 xHCl
H
eHa
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con ácido 3-metil-2,7diazabiciclo[3.3.0]octano el ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3metil-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0]oct-7 -il)-4-0xo-3-quinolincarboxílico que con
ácido clorhídrico semiconcentrado se convierte de forma análoga al ejemplo
15 C en el hidrocloruro del ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3metil-2, 7 -diazabiciclo[3.3.0]oct-7 -il)-4-oxo-3-quinolincarboxílico, punto de fusión 216-221'C (con descomposición). Ejemplo 37
imagen4
eH3
10
A. Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 1,45 9 (5 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3quinolincarboxílico, 0,85 9 (7,5 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 0,77 9 (5,5 mmoles) de 2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo[3.3.0]octano en 15 mi de
15 acetonitrilo y 7,5 mi de dimetilformamida. Tras el enfriamiento, el precipitado
se filtra con succión, se lava con agua y se recristaliza en monometil éter de
glicol. Rendimiento: 1 9 (47% del teórico) de ácido 1-ciclopropil-7-(2,3-dimetil-2,7diazabiciclo[2.2.2]oct-7 -il)-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3
20 quinolincarboxilico, punto de fusión: 208-209'C (con descomposición).
B. Se disuelven en caliente 0,7 9 (1 ,7 mmoles) de la betaina de la
etapa A en 6 mi de ácido clorhídrico semiconcentrado, la solución se filtra y se concentra casi por completo al vacío. Se añaden aproximadamente 15 mi de etanol, se enfría en el baño de hielo. la sal se filtra con succión, se lava
25 con etanol y se seca a 100' C/1 mbar. Rendimiento: 0,64 9 (84% del teórico) de hidrocloruro del ácido 1-ciclopropil7 -(2,3-dimetil-2, 7 -diazabiciclo[2.2.2]oct-7 ~1)-6,8-dif1uoro-l,4-dihidro-4-oxo-3quinolincarboxílico, punto de fusión: 233-236'C (con descomposición). Ejemplo 38
imagen43
CH3
De forma análoga al ejemplo 37 A Y B se obtiene con ácido 8-c1oro-lciclopropil-6, 7 -difiuoro-l ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxllico el hidrocloruro del ácido 8-cloro-l-ciclopropil-7-(2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo[2.2.2]oct-7-il)-6fluoro-l,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxílico, punto de fusión: 240-241'C (con descomposición).
10 Ejemplo 39
imagen4
De forma análoga al ejemplo 19 se transforma con l ,2-dimetil-3-oxa2,7-diazabiciclo[3.30]octano en el ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-l ,4-dihidro7-(l ,2-dimetil-3-oxa-2,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-il)-4-0xo-3
15 qUinolincarboxílico con un punto de fusión de 269-271 ' C (con descomposición). Ejemplo 40
imagen45
Se añaden 1,45 g (13 mmoles) de l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 1,23 20 9 (9,6 mmoles) de 2-oxa-5,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano a 2,6 g (8,7 mmoles) de ácido 8-cloro-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l ,l4-dihidro-4-oxo-3
quinolincarboxllico en una mezcla de 25 mi de acetonitrilo y 12,5 mi de
dimetilformamida y se calientan a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentra, el residuo se mezcla con agua y el precipitado no disuelto se filtra
con succión y se lava con agua. Este ácido 1-ciclopropil-8-cloro-6-fiuono-1,4dihidno-7 -(2-oxa-5,8-diazabiciclo [4.3.0]non-8-il}-4-oxo-3-quinolincarboxllico 5 bruto se intnoduce en 85 mi de ácido clorhldrice 1 N Y se añaden 6 mi de
ácido clorhídrico concentrado. El hidrocloruro precipitado se filtra con succión, se lava con etanol y se seca.
Rendimiento: 3,0 g (77,7% del teórice) de hidnocloruro del ácido 8-clono-1ciclo pnopi1-6-fiuono-1 ,4-d ihid no-7-( 2 -oxa-5, 8-d iaza biciclo[ 4.3. 0]non-8-il}-4-o xo
10 3-quinolincarboxílice, punto de fusión: descemposiclón a partir de 290·C. Ejemplo 41
o
imagen4
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con ácido 8-clono-1ciclopnopil-6, 7 -difluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxllice y 2-metil-4
15 oxa-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano el ácido 8-clono-1-ciclopnopil-6-fluoro-7-(2metil-4-oxa-2, 8-d iaza blciclo[ 4.3. O]non-8-U)-4-oxo-3-qu inol incarboxll ice, punto de fusión: 202-203·C (con descomposición). Espectno de masas FAB: mle 422 «M+Hn, 404 (422-H,O). Ejemplo 42
imagen2
20
A. De forma análoga al ejemplo 13 se transforma con éster etilice del ácido 2,7-diazabiciclo[3.3.0joctan-2-carboxllico en el ácido 1-ciclopropil-7 -(2etoxicarbonil-2,7 -d iaza biciclo [3.3. Ojoct -7 -il)-6 ,8-difluono-1 ,4-d ihid ro-4-0xo-3quinolincarboxilico con un punto de fusión de 191-192·C.
25 B. Se calientan durante 15 horas a reflujo ligero 1,8 g (4 mmoles) del producto del ejemplo 42 A en 30 mi de ácido clorhidrice cencentrado. La
solución se concentra, el residuo se mezcla con etanol, el precipitado se
filtra con succión, se lava con etanol y se seca a 120' C/12 mbar. Rendimiento: 1,1 9 (67% del teórico) de hidrocloruro del ácido 1-ciclopropil7-(2,7 -diazabiciclo[3.3.0)oct-7 -il)-6 ,8-difiuoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3quinolincarboxilico, 'punto de fusión: 273-275'C (con descomposición). El producto es idéntico al compuesto obtenido según el ejemplo 26 B. Ejemplo 43
A. Se introducen 7,8 9 (20 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-7-(2,8d iazabiciclo[ 4.3.0)non-8-il}-6, 8-d ifiuo ro-1 ,4-d i h idro-4-0xo-3quinolincarboxllico en 175 mi de etanol y se añaden a aproximadamente 70'C 2,4 9 (25 mmoles) de ácido metanosulfónico. La betaina se disuelve y, al enfriarse, precipita la sal, que se lava con etanol y se seca a 120'C/12 mbar. Es muy soluble en agua. Rendimiento: 8,6 9 (88,6% del teórico) de mesilato del ácido 1-ciclopropil-7(2.8-diazabiciclo[4.3.0)non-8-il}-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-4-0xo-3quinolincarboxilico, punto de fusión: 262-265' C (con descomposición).
De forma análoga se obtiene:
B. Tosilato del ácido 1-ciclopropil-7 -(2,8-diazabiciclo[4.3.0)non-8-il)6,8-difiuoro-1,4-dihidro-4-0xo-3-quinollncarboxllico, punto de fusión: 248250'C (con descomposición).
C. Lactato del ácido 1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo[4.3.0)non-8-il)6,8-difiuoro-1,4-dlhidro-4-0xo-3-quinolincarboxilico, punto de fusión: 205
215°C tras sinterización previa.
Ejemplo 44 Se suspenden 3,9 9 (10 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-7-(2,Bd iaza biciclo[ 4.3. O)non-8-il )-6, 8-d ifi uoro-1 ,4-dih id ro-4-0xo-3
qUinolincarboxilico en 50 mi de agua y se añaden a temperatura ambiente
10 mi de sosa cáustica 1 N, disolviéndose el producto prácticamente por completo. Una ligera turbidez se separa por @ración a través de un fi~ro de
membrana, el filtrado se concentra al alto vacío y el residuo se mezcla con etanol. se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 3,4 9 (82,7% del teórico) de sal sódica del ácido 1-ciclopropil7-( 2, 8-d iaza biciclo [4.3. O)non-8-i 1)-6,8-d ifi uoro-1 ,4-d ih id ro-4-oxo-3
quinolincarboxllico; la sal se descompone lentamente por encima de 210°C
sin fundirse.
Ejemplo 45
imagen4
Se calienta a 80-100°C durante 20 horas una mezcla de 3,9 g (10 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-7 -(2,8-diazabiciclo[4.3.0)non-8-il)-6,8-difluoro5 1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico en 100 mi de dimetilformamida con 4,2 g de trietilamina y 2,8 9 de 2-bromoetanol. Después se concentra la
solución al vacío y el residuo obtenido se purifica por cromatografía en 200
9 de gel de sílice (eluyente: CH,CI,/CH,OH/NH, al 17% ; 30:8:1). El eluido
se concentra, se mezcla con etanol, se filtra con succión y se seca.
10 Rendimiento: 1,8 9 (41 ,6% del teórico) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1 ,4dihidro-7 -[2 -(2 -hid roxietil)-2,8-d iaza biciclo[ 4.3. O)non-8-il)-4-oxo-3quinolincarboxílico, punto de fusión: 200-206°C (con descomposición). Espectro de masas: mle 433 (M'), 402 (M+-CH,OH), 140, 110 (100%), 96. Ejemplo 46
imagen4
C2H'NHI~-~~~~~~
CHS¿'--'
3
15
De forma análoga al ejemplo 13 se vansforma con trans-3-etilamino
4-metiltio-pirrolidina en el ácido 1-ciclopropil-7 -(trans-3-etilamino-4-metiltio)6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, punto de fusión: 215216°C (con descomposición).
20 Ejemplo 47
o
imagen4
De forma análoga al ejemplo 13 se transforma con 2-fenil-2,7diazabiciclo[3.3.0)octano en el ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4oxo-7 -(2-fenil-2, 7 -diazabiciclo[3 .3.0)oct-7 -il)-3-quinolincarboxílico, punto de
imagen46
fusión: 259-260·C (con descomposición). Ejemplo 4B
imagen4 p'N
I
CHa
Y
De forma análoga al ejemplo 13 se obtiene con ácido 5,6,7,B
5 tetrafiuoro-1-(2,4-difiuorofenil)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxllico el ácido 5,6,B-trifiuoro-1-(2,4-difiuorofenil)-1,4-dihidro-7 -(2-metil-2 ,Bdiazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico. Ejemplo 49
imagen4 ,.
P'~
H
Y
,.
10 De forma análoga al ejemplo 24 se obtiene con ácido 5,6,7,Btetrafiuoro-1-(2,4-difiuorofenil)-1 ,4-dihid~xo-3-quinolincarboxilico el ácido 7 -(2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-5,6,B-trifiuoro-1-(2 ,4-difiuorofenil)1 ,4-dihid ro-4-oxo-3-q uinoli ncarb oxBico. Ejemplo 50
I
y,..
H
'<r
,. .
De forma análoga al ejemplo 25 se obtiene con ácido 7-(2,Bdiazabiciclo[4.3. 0]non-8-il)-5, 6,B-trifiuoro-1-(2, 4-difiuo rofen il)-1 ,4-di h idro-4oxo-3-quinolincarboxllico el ácido 5-amino-7-(2,B-diazabiciclo[4.3.0]non-B-il)
6,S-difluo ro-1-( 2,4-d ifl uorofen il)-1 ,4-d ih id ro-4-oxo-3-quinoIincarboxilico. Ejemplo 51
imagen4
H
De forma análoga al ejemplo 15 A se obtiene con ácido 5,7-dicloro-1ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico (5 horas a reflujo) el ácido 5-cloro-1-ciclopropil-7-(2,S-diazabiciclo[4.3.0]non-S-il)-6-fluoro-1,4
dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, punto de fusión: 270'C (descomposición). Ejemplo 52
imagen4
imagen4
H
10
De forma análoga al ejemplo S se obtiene con ácido 5,7-dicloro-1ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-0xo-3-quinolincarboxllico (5 horas a reflujo) el ácido 5-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(2-oxa-5,Sdiazabiciclo[4.3.0]non-S-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico.
15 Ejemplo 53
imagen4
H
P'
De forma análoga al ejemplo 15 A se obtiene con ácido 5,7-dicloro-6ftuoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico (5 horas a reflujo) el ácido 5-cloro-7 -(2,S-diazabiciclo[ 4. 3.0]non-S-il)-6-fluoro-1-(2,4
20 difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico.
Ejemplo 54
imagen4
..
De forma análoga al ejemplo 8 se obtiene con ácido 5,7 -dicloro-6fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxllico (5 horas a reflujo) el ácido 5-cloro-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1 ,4-dihidro-7-(2-oxa-5,8diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico. Elemplo 55
imagen2
C2HS,~~~~~~~
cH3sr---'
imagen4
De forma análoga al ejemplo 13 se transforma con trans-3-etilamino
10 4-metlltio-pirrolidina y ácido B-cloro-l-ciclopropil-6, 7 -difluoro-l ,4-dihidro-4oxo-3-quinolincarboxilico en el ácido B-cloro-l-ciclopropil-7-(trans-3etila m ino-4-metiltio-l-pi rrolid i nil)-6-fl uoro-l ,4-d ih id ro-4-0xo-3qUinolincarboxllico, punto de fusión: 217-218°C (con descomposición). Ejemplo 56
o
F • He¡
H2N-Q
imagen47
CH,S
15
De forma análoga a los ejemplos 13 y 15 se obtienen con trans-3amino-4-metittio-pirrolidina el ácido 7 -(trans-3-amino-4-metiltio-l-pirrolidinil)l-ciclopropil-6,8-difluro-l ,4-dihidro-4-cxo-3-quinolincarboxilico, punto de fusión: 20B-211 °C (con descomposición), y el hidrocloruro del ácido 7-(trans
20 3-amino-4-metiltio-l-pirrolidinil)-l-ciclopropil-6,8-difluro-l ,4-dihidro-4-cxo-3quinolincarboxilico, punto de fusión: 255-257°C (con descomposición).
Ejemplo 57
o
xHO
imagen48
CH,
De forma análoga a los ejemplos 13 y 15 se obtienen con 4-metil-2,Bdlazabiciclo[4.3.0]nonano el ácido l-ciclopropil-6,B-difluoro-l,4-dihidro-7-(4
5 melil-2,B-diazabiciclo[4.3.0]non-B-II)-4-oxo-3-quinolincarboxilico, punto de fusión: 213-215°C (con descomposición) (recristalizado en monometil éter de glicol), y el hidrocloruro del ácido l-ciclopropil-6,B-difluoro-l,4-dihidro-7(4-metil-2,B-diazabiciclo[4.3.0]non-B-il)-4-0xo-3-quinolincarboxllico, punto de fusión: 204-212°C (con descomposición).
10 El producto consta de una mezcla de 2 estereoisómeros.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivados de los ácidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos y naftiridoncarboxllicos de fórmula (1)
    x2
    X''''"................ ..-cOORZ
    e1) ,
    a3
    5
    en la que representan
    X' halógeno,
    X' hidrógeno, amino, alqu ilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi. 10 alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4
    átomos de carbono, ariltio, halógeno,
    R' alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2f1uoroetilo, m etoxi, a mino, metilamino, e tilamino, d imetilamino, f enilo
    15 sust~uido, dado el caso, con 1 6 2 átomos de flúor, R' hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o (5-metil-2-oxo-1,3dioxol-4-íl)-metilo y
    R3
    un resto de estructura
    20 en la que pueden representar R' alquilo C,-C" arilo, acilo C,-C" R' H, alquilo C,-C" OH, OCH" R' H, alquilo C,-C, sustituid.o, dado el caso, con hidroxi, asl como arilo,
    heteroarilo, bencilo, alcoxi-C1-C4-carbonilo, acilo C1-C4• (5-metil-2-oxo
    25 1 ,3-<lioxol-4-il)-metilo o cicloalquilo C,-C" R' H, CH, o fenilo, R" H, CH, o fe nilo y z DoS,
    A representa N o e_R8, en la que R' representa H, halógeno, metilo, ciano, nitro o hidroxi, o puede
    formar también junto con R1 un puente de estructura
    5
    o
    -CH2-CHa-CH-CH3
    I
    10 Ysus hidratos y sales de adición de ácido farmacéutica mente utilizables, asl como las sales alcalinas, alcalinotérreas, de plata y de guanidinio de los ácidos carboxllicos en los que están basados, excepto los compuestos de fórmula
    15 en la que representan R, alquilo C,-C" R,/R, hidrógeno o alquilo C,-C"
    R. ciclopropilo, fenilo, halofenilo, tienilo opcionalmente sustituido con
    alquilo C,-C, o halógeno, y 20 Rs halógeno,
  2. 2. Compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los
    que representan
    X' flúor o cloro, 25 X' hidn6geno, amino, alquilamino con 1 a 2 átomos de carbono,
    dimetilamino, hidroxi, metoxi, mercapto, metiltio, feniltio, flúor, cloro.
    RI
    alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2
    fluoroetilo, metoxi, a mino, metilamino, e tilamino, dimetilamino, f enilo
    30 sust~uido, dado el caso, con 1 ó 2 átomos de flúor, R' hidrógeno, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o (5-metil-2-oxo-1,3
    dioxol-4-il}-metilo,
    R3
    un resto de estructura
    imagen1
    -1I
    '+-L~,,5
    R"
    imagen1
    en la que pueden representar
    5 R' alquilo C,-C" acilo C,-C2, RS RS
    H, alquilo C,-C" OH, OCH" pudiendo significar R' y juntos también un puente de alquileno C,-C2 sustituido, dado el caso, una o
    dos veces con metilo,
    H, alquilo C,-C, sustituido, dado el caso, con hidroxi, asl como fenilo, 10 bencilo, a Icoxi-C,-C,-carbonilo, a cilo C ,-C2, (5-metil-2-<lxo-1,3-dioxol
    4-il}-metilo o alquilo C,-Cs, R' Ha CH" R" H o CH, y Z DoS,
    15 A representa N o C-R', en la que R' representa H, flúor, cloro, bromo o hidroxi, o puede formar también junto con R' un puente de estructura
    imagen1
    20
  3. 3. Compuestos de fómnula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los
    que representan
    X' flúor, X2
    hidrógeno, amino, metilamino, flúor, 25 R' alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, vinilo, ciclopropilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, metilamino, 4-fluorofenilo 2,4-difluorofenilo, R2
    hidrógeno, alquilo con 1 a 2 átomos de carbono,
    RJ
    un resto de estructura
    en la que pueden representar
    R' alquilo C,-C" RS
    H, alquilo C,-C" pudiendo significar R' y RS juntos también un puente 5 de alquileno C,-C, sustituido, dado el caso, con metilo, H, CH" C,Hs, HOCH, CH" bencilo, alcoxi-C,-C,-carbonilo, acilo C,C"
    R' H o CH" R" HoCH, y 10 Z DoS, A representa N o C_R6, en la que R6
    representa H, flúor o cloro, o puede fonmar también junto con R' un puente de estructura
    -O-C\I¡-Y"-CH3
    15
  4. 4. Procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la
    reivindicación 1 de fórmula (1), caracterizado porque se transforman compuestos de fórmula (11)
    x'
    (J1) ,
    ~1
    20 en la que A, R', R' , X' YX' tienen el significado antes indicado y X' representa halógeno, en especial flúor o cloro, con compuestos de fónmula (111)
    R'-H (111), 25 en la que
    R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
    dado el caso en presencia de captadores de ácido, y dado el caso se
    disocian los grupos protectores contenidos en R3.
    '19
  5. 5. Procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (1)
    x2
    X''-·~~~·~'COOR2
    (1) ,
    R3
    en la que
    5 X\ R', R2, R3 Y A tienen el significado antes indicado y
    X' representa amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono o ariltio,
    10 caracterizado porque se transforma un compuesto de fórmula (IV)
    F o
    X'",,,"~..r "-'''t:OORZ
    ClV) , R3
    en la que X', R', R', R' Y A tienen el significado antes indicado, con compuestos de fórmula (V)
    15 X'·H (V)
    en la que
    X2 tiene el significado antes indicado, dado el caso en presencia de
    captadores de ácido.
    20 6. Procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (la)
    X2 o
    X'''0v·......,;cOO~
    R3
    en la que X' , X', R', R' Y A tienen el significado antes indicado y R' representa un
    25 resto con la estructura
    '20
    en la que R', R', RO, R', R" Y Z tienen el significado antes indicado, caracterizado porque se transforma un compuesto de fónmula (VI)
    x' o
    X I',,-0o./"""',...,OORZ
    (VI) •
    R3•. R 11
    5
    en la que X', X', R' , R' Y A tienen el significado antes indicado y
    R3a
    representa un resto de estructura
    R' Z-R4
    -Nrt-f S
    ~
    I
    H 10 en la que R', R', R', R" Y Z tienen el significado antes indicado, con compuestos de fórmula (VII) RO_X' (VII),
    en la que
    R6
    tiene el significado antes, indicado y 15 X· representa cloro, bromo, yodo, hidroxi o aciloxi, dado el caso en presencia de captadores de ácido.
  6. 7. Derivados de los ácidos 7-(1 -pirrolidinil)-3-quinoloncarboxilicos y naftiridoncarboxllicos de fónmulla (1) de acuerdo con la reivindicación 1, para
    20 su utilización en un procedimiento para el tratamiento de enfermedades.
  7. 8. Medicamento que contiene compuestos de fónmula (1) de acuerdo con
    la reivindicación 1.
  8. 9. Uso de compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1
    para la preparación de medicamentos.
  9. 10. Uso de compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1
    5 como aditivos para pienso.
  10. 11 . Pienso o aditivo para pienso y premezclas que contienen compuestos
    de fónmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1. 10 12. Derivados de ácido carboxilico en configuración S.S con la fónmula
    O ~ H F CO,H N~
    imagen2 ! N
    I
    H en la que A representa C-CI. C-F o C-OCH3• y sus hidratos y sales
    farmacéuticamente aceptables.
    15 13. Medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con la
    reivindicación 12.
  11. 14. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 12 para la
    preparación de pienso. aditivos para pienso y premezclas. 20
  12. 15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 12 como agentes
    antibacterianos.
  13. 16. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 12 para la 25 preparación de un medicamento para el tratamiento de enfenmedades
    bacterianas.
ES96113744T 1988-07-15 1989-06-30 Derivados de los ácidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos y -naftiridoncarboxílicos, procedimientos para su preparación, así como derivados de pirrolidina mono-y bicíclicos sustituidos como productos intermedios para su preparación y agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen. Expired - Lifetime ES2240984T4 (es)

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ES89111950T Expired - Lifetime ES2109219T3 (es) 1988-07-15 1989-06-30 Derivos de acidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinolon- y -naftiridoncarboxilicos, procedimiento para su preparacion, asi como derivados de pirrolidina mono- y biciclicos-sustituidos como productos intermedios para su preparacion, y sus composiciones antibacterianas y como aditivos para

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