ES2241084T3 - Composicion antimicrobiana que comprende un derivado de vinilprolidinon-cefalosporina y un antibiotico de carbapenem o un inhibidor de beta-lactamasa. - Google Patents
Composicion antimicrobiana que comprende un derivado de vinilprolidinon-cefalosporina y un antibiotico de carbapenem o un inhibidor de beta-lactamasa.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES ANTIMICROBIANAS QUE COMPRENDEN UNA COMBINACION DE DERIVADOS DE CEFALOSPORINA DE PIRROLIDINONA DE VINILO DE LA FORMULA GENERAL (I) CON ANTIBIOTICOS DE CARBAPENEMO O CON BE - LACTAMASA, A LA UTILIZACION DE LAS COMPOSICIONES PARA PRODUCIR UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO Y LA PROFILAXIS DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS, INCLUYENDO LAS INFECCIONES MRSA Y A LA UTILIZACION DE LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LA COMBINACION.
Description
Composición antimicrobiana que comprende un
derivado de vinilpirrolidinon-cefalosporina y un
antibiótico de carbapenem o un inhibidor de
beta-lactamasa.
El presente invento se refiere a composiciones
antimicrobianas que comprenden una combinación de derivados de
vinil-pirrolidinon cefalosporina (I) con
antibióticos de carbapenem o con inhibidores de
beta-lactamasa, al empleo de las composiciones para
producir un medicamento para el tratamiento y profilaxis de
enfermedades infecciosas, incluyendo infecciones de MRSA y a
composiciones farmacéuticas que contienen la combinación.
El empleo extensivo de antibióticos de
beta-lactama durante las últimas décadas ha
resultado en un aumento considerable de patógenos resistentes a esta
clase de antibióticos. Una amenaza principal son infecciones
causadas por Staphylococcus aureus resistentes a Methicillin
(MRSA). Se han expuesto diversas cepas de MRSA como resistentes no
solo a beta-lactamas sino también a muchos otros
agentes antimicrobianos, incluyendo aminoglicósidos, eritromicina,
cloranfenicol y quinolonas.
En la patente Europea 96117710.2, depositada el
10 de enero de 1997 se describen derivados de
vinil-pirrolidinon cefalosporina (I) y su
preparación. Estos compuestos exhiben una alta actividad
antimicrobiana frente a cepas no productoras de
beta-lactamasa de MRSA. En cepas productoras de
beta-lactamasa de MRSA puede producirse hidrólisis
parcial de vinil-pirrolidinon cefalosporinas.
Se ha encontrado ahora que una combinación de
vinil-pirrolidinon cefalosporinas de la fórmula I
con inhibidores de beta-lactamasa como, por
ejemplo, ácido clavulánico, Tazobactam, Sulbactam o ácido
(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-ciano-etenil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo-[3.2.0]heptan-2-carboxílico
(un compuesto descrito en la patente europea
EP-A-0 640 607) impide que estos
compuestos de hidrolicen mediante stafilococal
beta-lactamasa, resultando así en un efecto
sinergístico.
Los carbapenems como, por ejemplo Imipenem o
Meropenem son antibióticos de beta-lactama que
tienen un amplio espectro de actividad antibacteriana y son además
buenos inhibidores de beta-lactamasa. Sin embargo
no cubren MRSA.
Se ha encontrado ahora que una combinación de
cefalosporinas de vinil-pirrolidinona de fórmula I
con carbapenems también conduce a un efecto sinergístico.
Comparado con combinaciones conocidas de dos
antibióticos de beta-lactama como se describe en la
patente europea EP-A-384410, Banyu
Pharmaceutical Co. Ltd., y comparado con una combinación de
cefalosporinas tal como, por ejemplo ceftriaxona y meropenem como
se describe en la publicación de Patente japonesa "Laid Open"
JP-02-279627 A, Sumitomo, las
combinaciones del presente invento muestran una eficacia superior
frente a MRSA.
Además, la combinación comprende un espectro
amplio único de actividad antibacteriana que incluye patógenos
gram-positivos como, por ejemplo, stafilococos
sensibles a meticilina y resistentes a meticilina, enterococos,
pneumococos sensibles a la penicilina y resistentes a la penicilina
y patógenos gram negativos como, por ejemplo E. coli, E.,
cloacae, K. pneumoniae, P. vulgaris, S. marcescens, C. freundii
y P. aeruginosa.
Así pues, el presente invento proporciona una
composición antimicrobiana que comprende una combinación de
(1) un primer ingrediente elegido entre
derivados de vinil-pirrolidinon cefalosporina de la
fórmula general I
en
donde
- R^{1}
- es alquilo inferior, halógeno, fenilo, bencilo, estirilo, naftilo o heterociclilo; estando el alquilo inferior, fenilo, bencilo, estirilo, naftilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos por a lo menos un halógeno, hidroxilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, carboxilo, alquil-carboxilo inferior, carbamoilo o alquilcarbamoilo inferior;
R^{4}, R^{5} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior o
fenilo;
- X
- es S, O, NH o CH_{2};
- n
- es 0, 1 o 2;
- m
- es 0 o 1;
- s
- es 0 o 1;
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxilo, carbamoilmetilo, -CH_{2}-CO-NH-R^{6}, alquilo inferior-Qr, cicloalquilo-Qr, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo-Qr, alquinilo inferior, aralquilo-Qr, aril-Qr, ariloxilo, aralcoxilo, heterociclilo o heterociclilo-Qr;
- \quad
- el grupo de alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, aralquilo, arilo, ariloxilo, aralcoxiloo y heterociclilo pueden estar sustituidos por a lo menos un grupo elegido entre carboxilo, amino, nitro, ciano, -SO_{2}-NH-R^{6}, alquilo inferior opcionalmente fluoro sustituido, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -CONR^{6}R^{7}, -CH_{2}-CONR^{6}R^{7}, N(R^{7})COOR^{8}, R^{7}CO-, R^{7}OCO-, R^{7}COO-, -C(R^{7}R^{9})CO_{2}R^{8}, -C(R^{7}R^{9})CONR^{7}R^{10},
- \quad
- en donde
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo o arilo;
- \quad
- R^{7} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
- \quad
- R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector de ácido carboxílico; y
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, \omega-hidroxi-alquilo, fenilo, naftilo o heterociclilo;
- \quad
- estando el fenilo, naftilo o heterociclilo no sustituido o sustituido por a lo menos uno de los grupos de hidroxilo opcionalmente protegido, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o \omega-hidroxialquilo, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido y/o ciano; o
- \quad
- R^{7} y R^{10} forman juntos un grupo de la fórmula
- Q
- es -CH_{2}, -CH-alquilo inferior, -CO- o -SO_{2}-;
- \quad
- r es 0 o 1; y
- \quad
- R^{3} es hidroxilo, -O-, u -OM y M representa un metal alcalino;
así como sus ésteres fácilmente
hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus
ésteres y sales;
y
(2) un segundo ingrediente elegido de la clase
de antibióticos carbapenem y sus sales farmacéuticamente aceptables
o de inhibidores de beta-lactamasa y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
El término "antibióticos de carbapenem"
denota compuestos que contienen el elemento estructural
y que ejercen una actividad
antibiótica, tal como, por ejemplo imipenem o meropenem. Se
prefiere el
imipenem.
Los "inhibidores de
beta-lactamasa" preferidos son tazobactam,
sulbactam, ácido clavulánico o compuestos de
3-beta-alquenil-penam-sulfon
como se describe en la patente Europea EP-0 640 607
B1, particularmente ácido
(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-cianoetenil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptan-2-carboxílico
y sales farmacéuticamente aceptables que tienen la fórmula
siguiente
Las composiciones del presente invento son
efectivas contra MRSA que son altamente resistentes a antibióticos
de beta-lactama y además, proporcionan un efecto
sinergístico en comparación con los compuestos utilizados solos.
Como aquí se utiliza sales farmacéuticamente
aceptables útiles en este invento incluyen sales derivadas de
metales, la sal de amonio, sales de amonio cuaternarias derivadas
de bases orgánicas, aminas y sales de aminoácido. Ejemplos de sales
de metal preferidas son las derivadas de los metales alcalinos, por
ejemplo litio (LI^{+}), sodio (Na^{+}) y potasio (K^{+}).
Ejemplos de sales de amonio cuaternarias derivadas de bases
orgánicas incluyen (N^{+}(CH_{3})_{4} de
tetrametilamonio, (N^{+}(CH_{2}CH_{3})_{4} de
tetrametilamonio,
N^{+}(C_{6}H_{5}CH_{2})(CH_{3})_{3}) de
bencil-trimetilamonio,
N^{+}(C_{6}H_{5}(CH_{2}CH_{3})_{3})
de feniltrietilamonio, y similares, etc. Las sales derivadas de
aminas incluyen sales con N-etilpiperidina,
procaina, lidocaina, dibencilamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, alquilaminas o
dialquilaminas así como sales con aminoácidos tal como, por
ejemplo, sales con arginina o lisina. Con respecto a derivados de
vinil-pirrolidinona que tienen sustituyentes básicos
o cuaternarios R^{2}, se incluyen también sales con ácidos
minerales u orgánicos. Se prefieren especialmente clorhidratos,
sulfatos, fosfatos, lactatos, mesilatos o la sal interna.
En calidad de ésteres fácilmente hidrolizables de
los compuestos de la fórmula I han de entenderse compuestos de
fórmula I, el (los) grupo(s) carboxi de los cuales (por
ejemplo, el grupo 2-carboxi) es/están
presente(s) en forma de grupos de éster hidrolizables.
Ejemplos de estos ésteres que pueden ser de tipo convencional, son
los ésteres de alcanoiloxi-alquilo inferior (por
ejemplo el éster de acetoximetilo, pivaloiloximetilo,
1-acetoxietilo y
1-pivaloiloxietilo), los ésteres de
alcoxicarboniloxialquilo inferior (por ejemplo el éster de
metoxicarboniloximetilo, 1-etoxicarboniloxietilo y
1-sopropoxicarboniloxietilo), los ésteres de
lactonilo (por ejemplo el éster de ftalidilo y tioftalidilo, los
ésteres de alcoximetilo inferior (por ejemplo el éster de
metoximetilo) y los ésteres de alcanoilaminometilo inferior (por
ejemplo el éster de acetamidometilo). Pueden utilizarse también
otros ésteres (por ejemplo los ésteres de bencilo y cianometilo).
Otros ejemplos de estos ésteres son los siguientes:
(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metil
éster;
2-[(2-metilpropoxi)carbonil]-2-pentenil
éster;
1-[[(1-metiletoxi)carbonil]oxi]etil
éster; 1-(acetoxi)etil éster;
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil
éster; 1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxietil éster; y
3,3-dimetil-2-oxobutil
éster. Se apreciará por el experto normal en el arte que los
estéres fácilmente hidrolizables de los compuestos del presente
invento pueden formarse en un grupo carboxi libre del
compuesto.
Los compuestos de fórmula I así como sus sales y
ésteres fácilmente hidrolizables pueden hidratarse. La hidratación
puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede
producirse gradualmente como resultado de propiedades higroscópicas
de un producto inicialmente anhidro.
Ejemplos de sales de los compuestos de fórmula I
se definen como "sales farmacéuticamente aceptables" antes
indicado.
En los compuestos anteriores de fórmula I el
sustituyente en posición 3 puede estar presente en la forma E (Ia]
o en la forma Z [Ib].
Se prefieren generalmente los compuestos de
fórmula Ia, o sea en donde el sustituyente en posición 3 está en la
forma E.
En una modalidad particular de los compuestos de
fórmula I n es 1.
El término "halógeno" o "halo"
utilizado aquí se refiere a las cuatro formas, o sea cloro; bromo,
yodo; y fluoro, a menos que se indique de otro modo.
Como aquí se utiliza los términos "alquilo"
y "alquilo inferior" se refieren a grupos hidrocarbónicos
saturados de cadena lineal y ramificada que tienen 1 a 8 átomos de
carbono y de preferencia 1 a 4, por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
t-butilo.
Con el término "alquilo inferior opcionalmente
sustituido" se entiende una fracción de "alquilo inferior"
como se ha definido antes sustituida por, por ejemplo, halógeno,
amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, carbamnoilo, etc., tal como
carboximetilo, 2-fluoroacetilo,
trifluo-rometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo,
hidroximetilo, 2-hidroxietilo y carbamoilmetilo.
Como aquí se utiliza "alquenilo" y
"alquenilo inferior" se refiere a un radical de cadena
hidrocarbúrica no sustituido o sustituido que tienen de 2 a 8 átomos
de carbono, de preferencia de 2 a 4, y con por lo menos un doble
enlace olefínico, por ejemplo alilo, vinilo, etc.
Como aquí se utiliza "alquinilo inferior" se
refiere a un radical de cadena hidrocarbúrica no sustituido o
sustituido que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia 2 a
4, y con por lo menos un triple enlace.
Con el término "cicloalquilo" se entiende
una fracción carbocíclica saturada de 3-7 miembros,
por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, etc.
Como aquí se utiliza "cicloalquenilo" se
refiere a un radical de anillo carbocíclico que tiene por lo menos
un doble enlace olefínico.
Con el término "arilo" se entiende un
radical derivado de un hidrocarburo aromático con la eliminación de
un átomo de hidrógeno y puede estar sustituido o no sustituido. El
hidrocarburo aromático puede ser mononuclear o polinuclear.
Ejemplos de arilo del tipo mononuclear incluyen fenilo, tolilo,
xililo, mesitilo y cumenilo. Ejemplos de arilo del tipo
polinuclear incluyen naftilo, antranilo y fenantrilo. El grupo
arilo puede tener por lo menos un sustituyente elegido entre, por
ejemplo, halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino,
alquilo inferior, alcoxilo inferior, carbamoilo, sulfamoilo; tal
como en 2,4-difluorofenilo,
4-carboxifenilo, 4-nitrofenilo,
4-amino-fenilo,
4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo,
4-hidroxifenilo,
3-fluor-4-hidroxifenilo,
4-sulfamoilbencilo.
Con el término "aralquilo" se entiende un
grupo alquilo conteniendo un grupo arilo. Este es un grupo
hidrocarbónico que tiene estructura aromática y alifática, o sea,
un grupo hidrocarbónico en donde un átomo de alquilo inferior
hidrógeno está sustituido por un grupo de arilo monocíclico, por
ejemplo fenilo, tolilo, etc. Estos grupos son, por ejemplo grupos
bencilo.
Como aquí se utiliza "ariloxilo" es un
radical de oxígeno que tiene un sustituyente de arilo (o sea,
-O-arilo).
Como aquí se utiliza "ariloxilo" es un
radical de oxígeno que tiene un sustituyente aralquilo.
Como aquí se utiliza el término "alquilamino
inferior y dialquilamino inferior" se refiere a radicales mono y
dialquilamino en donde alquilo inferior es como se ha definido
antes, por ejemplo metilamino, 2-etilamino,
-CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHCH_{3},
-CH_{2}CH_{2}NH(CH_{3})_{2},
N-metilamino, N-etilamino,
N,N-dimetilamino y
N,N-dietilamino.
Como aquí se utiliza "anillo heterocíclico"
o "heterociclilo" se refiere a un anillo heterocíclico de 4,
5, 6 o 7 miembros insaturado o saturado, no sustituido o
sustituido, mono o bicíclico, que contiene por lo menos un
heteroátomo elegido del grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, o
azufre. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin
limitación, por ejemplo, los grupos siguientes: azeitidinilo,
piridilo, piracinilo, piperidilo, piperidino,
N-óxido-piridilo, pirimidilo, piperacinilo,
pirrolidinilo, piridazinilo, N-óxido-piridacinilo,
pirazo-lilo, triacinilo, imidazolilo, tiazolilo,
quinolina, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,1,2,3-triazolilo,1,2,4-triazolilo,
1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo;
furilo,1H-azepinilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo,
tetrahidrofurnailo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilo,
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo,
5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]triacin-3-ilo,
2-oxo-3,7-dihidro-2H-purin-6-ilo,
etc. Sustituyentes para el anillo heterocíclico incluyen, por
ejemplo, alquilos inferiores tal como metilo, e tilo, propilo, etc.,
alcoxilos inferiores tal como metoxilo, etoxilo, etc., halógenos
tal como fluoro, cloro, bromo, etc., alquilos halogen sustituidos
tal como trifluorometilo, tricloroetilo, etc., grupos amino,
mercapto, hidroxilo, carbamoilo o carboxilo. Otro sustituyente es
oxo, tal como en
2-oxo-oxazolidin-3-ilo,
1,1,-dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo.
Otros ejemplos de heterociclos sustituidos son
6-metoxi-piridin-3-ilo,
5-metil-isoxazol-3-ilo,
1-metil-piridinio-2-ilo,
-3-ilo, -4-ilo,
1-carbamoilmetil-piridinio-2-ilo,
1-carbamoilmetil-piridinio-3-ilo,
1-carbamoilmetil-piridinio-2-ilo,
-3-ilo, -4-ilo,
-[N-(4-hidroxi)fenil]-carbamoilmetil-piridinio-4-ilo,
1-[N-(3-fluor-4-hidroxi)fenil]-carbamoilmetil-piridinio-4-ilo.
Con el término "fenilo sustituido" se
entiende fenilo mono o di-sustituido por halógeno,
alquilo inferior opcionalmente sustituido, hidroxilo opcionalmente
protegido o amino, nitro o trifluorometilo.
El término "hidroxilo opcionalmente
protegido" se refiere a hidroxilo o hidroxilo protegido, por
ejemplo con t-butiloxicarbonilo, trimetilsililo,
t-butil-dimetil-sililo,
tetrahidropiranilo, trifluoroacetilo y similares, o se refiere a un
grupo éster, por ejemplo fosfato o sulfonato.
El término "amino opcionalmente protegido"
se refiere a amino o amino protegido con, por ejemplo, BOC
[t-butoxicarbonilo; otro nombre:
(1,1-dimetiletoxi)-carbonilo],
benciloxicarbonilo y aliloxicarbonilo.
El término "grupo protector de ácido
carboxílico" se refiere a grupos protectores convencionalmente
utilizados para sustituir el protón acídico de un ácido
carboxílico.
Ejemplos de estos grupos se describen en Greene,
T., Protective Groups in Organic Synthesis, capítulo 5, páginas
152-192 (John Wiley and Sons, Inc. 1981), que se
incorpora aquí como referencia. De preferencia estos ejemplos
incluyen metoximetilo, metiltiometilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo,
2-(trimetilsilil)etilo, t-butilo, alilo,
bencilo, trifenilmetilo (tritilo), benzhidrilo,
p-nitrobencilo, p-metoxibencilo,
trimetilsililo, trietil-sililo,
t-butildimetilsililo,
i-propil-dimetilsililo. Se
prefiere benzhidrilo, t-butilo,
p-nitrobencilo,
p-metoxi-bencilo y alilo.
Una modalidad preferida del invento son los
compuestos de fórmula I en donde
- R^{1}
- es fenilo, 3,4-diclorofenilo,2,5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-naftilo, bencilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 4-metil-1,2,4-triazol-5-ilo, 1-metil-tetrazol-5-ilo, benzimidazol-2-ilo, (2-amino)-tiazol-4-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridinio-1-ilo, -2-ilo, -3-ilo, o -4-ilo;
- R^{2}
- es ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 1,1,1-trifluoroetil, 2, -4- o 4-hidroxibencilo, 4-hidroxifenilo, 4-sulfamoilbencilo, pirrolidin-3-ilo o un grupo de la fórmula
en
donde
- Q^{1}
- es -CH_{2}-
- r
- es O o 1;
- R^{11}
- es hidrógeno, alquilo inferior, \omega-hidroxi-alquilo, bencilo o alquil-heterociclilo;
- \quad
- estando el grupo de bencilo y el heterociclilo no sustituido o sustituido por a lo menos uno de los grupos de ciano, carboxilo o hidroxilo; o es -CH_{2}CON-R^{7}R^{10}; en donde R^{7} y R^{10} son como se ha definido antes,
- R^{3}
- es hidroxilo, -O^{-}, u -OM y M representa un metal alcalino;
- X
- es S;
- (CR^{4}R^{5})_{m}
- es -CH_{2}-;
- s
- es 1;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Una modalidad especialmente preferida del invento
son compuestos de fórmula I en donde
- R^{1}
- es fenilo, 2-naftilo,2,5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4,5-riclorofenilo, 2-benzotiazolilo, 4-piridinilo;
- R^{2}
- es ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 3- o 4-hidroxibencilo, 4-hidroxifenilo, 4-sulfamoilbencilo, pirrolidin-3-ilo, 1-[(N-(4-hidroxi)fenil]-carbamoilmetil-piridin-1-io-4-ilo, 1-[N-(3-fluoro-4-hidroxi)-fenil]-carbamoilmetil-piridin-1-io-4-ilo,
- R^{3}
- es hidroxilo, -O^{-}, alcoxilo inferior, u -OM y M representa un metal alcalino;
- X
- es S;
- (CR^{4}R^{5})_{m}
- es -CH_{2}-;
- es
- es 1; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I especialmente
preferidos son:
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-7-[2-(23,4,5-tricloro-fenil-sulfanil)acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato
(Ejemplo 1),
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-7-[2-(1-benzotiazol-2-il-sulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato
(Ejemplo 2),
(E)-(6R,7R)-7-[2-benzotiazol-2-ilsulfanil)-acetilamino]-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil)-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
(ejemplo 3),
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-7-[2-(piridin-4-ilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato
(Ejemplo 4),
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-7-[2-(naftalen-2-il-sulfanil)-acetilamino]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato
(ejemplo 5).
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
(Ejemplo 6),
(E)-(6R,7S)-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-7-[2-naftalen-2-ilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]pct-2-en-2-carboxílico
(Ejemplo 7),
Mezcla de clorhidrato del ácido
(E)-(6R,7R)-3-[(R)- y
-[(S)-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
(Ejemplo 8),
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato
(Ejemplo 9)
(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-dicloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-3-[1-[(3-fluoro-4-hidroxifenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxialto
(Ejemplo 10),
Clorhidrato del ácido
(E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)-2-oxo-[1,3']-bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-7-[2-(fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
(Ejemplo 11),
Ácido
(E)-(6R,7R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil)-7-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-acetilamino]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
(Ejemplo 12),
\vskip1.000000\baselineskip
Sal sódica del ácido
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-7-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-acetilamino]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
(1:1) (Ejemplo 13),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
(E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[2-oxo-1-(4-sulfamoil-bencil)-pirrolidin-3-ilidenmetil]-7-[2-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
(Ejemplo 14).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto del invento el primer ingrediente y
el segundo ingrediente como se ha definido antes se formulan en una
sola composición y en otra modalidad el primer y segundo
ingredientes se formulan por separado en composiciones diferentes.
Así pues, el invento comprende también un equipo constituido por
una composición que contiene un compuesto de fórmula I en forma de
dosificación unitaria y una segunda composición en forma de
dosificación unitaria conteniendo un antibiótico de carbapenem o un
inhibidor de beta-lactamasa como se ha definido
antes.
La relación del primer al segundo ingrediente
puede variar ampliamente, y es usualmente de alrededor de 1:20 a
alrededor de 20:1.
La presente composición puede administrarse de
igual modo que los ingredientes solos, o sea, puede administrarse
parenteralmente, oralmente o tópicamente.
Para la administración parenteral las
composiciones se obtienen de preferencia en preparados como
liofilizados o polvos secos para dilución con agentes usuales, tal
como agua, solución de sal común isotónica o carbohidrato.
Cuando se administra la composición que comprende
el primer y segundo ingredientes la cantidad total administrada es
de 0,25-8 g/día.
El sinergismo de la presente composición se
demuestra mediante prueba de los compuestos representativos del
presente invento. La actividad in vitro se determinó
mediante concentración inhibidora mínima (MIC) con el método de
dilución de agar en inóculo de agar Mueller Hinton =
10^{5}CFU/mancha.
La Tabla 1 muestra la actividad in vitro
(MIC, [mg/L) de cefalosporinas seleccionadas en combinación con 4
mg/L de Imipenem frente a 17 cepas de MRS altamente resistentes.
| ^{1}) | combinación descrita en EP-A-0 384 410 | |
| ^{2}) | combinación descrita en JP-02-279627 A |
La Tabla 2 muestra la actividad in vitro
(MIC, [mg/L] de las cefalosporinas seleccionadas en combinación con
4 mg/L de compuesto B
(-(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-cianoetenil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptan-2-carboxilato
sódico) de la fórmula
frente a 17 cepas de MRSA altamente
resistentes.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus
sales, hidratos o ésteres fácilmente hidrolizables
farmacéuticamente aceptables pueden prepararse
(a) tratando un compuesto que tiene la fórmula
II
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{2} y n son como se ha indicado antes;
R^{f} es hidrógeno o trimetilsililo; y
R^{g} es hidrógeno, benzhidrilo,
p-metoxibencilo, t-butilo,
trimetilsililo o alilo o sus sales,
con un ácido carboxílico de la fórmula general
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, X, s, R^{4}, R^{5} y m son como se
ha definido antes, e
Y es -OH o un derivado funcional
reactivo respectivo en donde Y es, por ejemplo, un halógeno como
cloruro o bromuro, o 1-imidazolilo,
2-mercaptobenzotriazolilo,
1-hidroxi-benzotriazolilo o
pivaloiloxilo;
(b) para compuestos de fórmula I en donde X es
S, O o NH, tratando un compuesto que tiene la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4}, R^{5}, m, n,
R^{2} y R^{g} son como se ha definido antes y Hal significa
halógeno como bromo o cloruro o yodo, de preferencia
bromo,
con un tiol o tiolato apropiado o un alcohol
apropiado o alcoholato o una amina apropiada en presencia de una
base,
(c) para la preparación de un éster fácilmente
hidrolizable de un compuesto de fórmula I someter un ácido
carboxílico de fórmula I a una esterificación correspondiente o
(d) para la preparación de sal o hidratos de un
compuesto de fórmula I o hidratos de dichas sales convertir un
compuesto de fórmula I en una sal o hidrato o en un hidrato de
dichas sales.
La reacción de un compuesto de fórmula II
preparado de conformidad con la modalidad (a) con un compuesto de
fórmula III, o un derivado reactivo respectivo puede llevarse a
cabo en forma de por sí conocida. Los grupos carboxilo en
compuestos de fórmula II (grupo carboxilo en posición 2 y/o grupos
carboxilo opcionalmente presente en R^{2}) en compuestos de
fórmula III (grupos carboxilo opcionalmente presentes en R^{1})
pueden protegerse intermediamente o in situ, por ejemplo,
mediante esterificación para formar ésteres fácilmente disociables
tal como un silil éster (por ejemplo trimetilsililéster), un
p-metoxi-benciléster o benzhidril
éster.
Además, los grupos amino presentes en compuestos
de fórmula II (en posición 7 y/u opcionalmente presentes en
R^{2}) y/u opcionalmente presentes en R^{1} de compuestos de
fórmula III pueden protegerse, por ejemplo, con grupos protectores
que son disociables mediante hidrólisis ácida (por ejemplo los
grupos de t-butoxicarbonilo o trifenilmetilo),
mediante hidrólisis básica (por ejemplo el grupo de
trifluoroacetilo), mediante hidrazinólisis (por ejemplo el grupo
ftalimido) o mediante disociación catalítica en presencia de Pd (el
grupo de aliloxicarbonilo). Grupos protectores preferidos son los
grupos de t-butiloxi-carbonilo,
aliloxicarbonilo, el cloroacetilo, bromoacetilo e yodoacetilo,
especialmente el grupo cloroacetilo. Estos grupos protectores
últimamente citados pueden disociarse mediante tratamiento con
tiourea. Otro grupo protector preferido es fenilacetilo que puede
disociarse mediante tratamiento con PCl_{5} o
enzimáticamente.
El grupo 7-amino en compuestos II
puede protegerse in situ, por ejemplo mediante un grupo de
protección sililo tal como el grupo de trimetilsililo.
En la reacción de un compuesto
7-amino de fórmula II con un ácido carboxílico de
fórmula III en presencia de un agente activante tal como CDI
(1,1'-carbonil-diimidazol), CDT
(1,1'-carbonil-1,2,4-ditriazol),
DCC
(N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida),
EEDQ
(1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-di-hidroquinolina),
HOBT (1-hidroxibenzotriazol), HBTU
(orto-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato),
isobutil clorocarbonato, IIDQ
(1-isobutil-oxicarbonil-2-isobutiloxi-1,2-dihidroquinolina),
cloruro de pivaloilo y similares o un derivado funcional reactivo
de fórmula III, en un disolvente inerte tal como acetato de etilo,
acetonitrilo, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, benceno,
dimetilformamida o dimetilacetamida puede utilizarse. A
continuación puede disociarse el grupo éster.
Preparado de conformidad con otra modalidad se
hace reaccionar una sal de un ácido de fórmula II (por ejemplo una
sal de trialquilamonio tal como la sal de trietilamonio con un
derivado funcional reactivo de un ácido carboxílico de fórmula III
en un disolvente inerte (por ejemplo dimetilformamida,
dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y similares).
La reacción de un compuesto
7-amino de fórmula II con el ácido carboxílico de
fórmula III o un derivado reactivo respectivo puede llevarse a cabo,
convenientemente, a una temperatura entre alrededor de
-40ºC y +60ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
La modalidad (b) implica tratar un compuesto de
fórmula IV con un tiol apropiado o tiolato o un alcohol apropiado o
alcoholato o una amina apropiada en presencia de una base, por
ejemplo trialquilamina tal como trimetilamina, trietilamina,
bicarbonato sódico, DBU
(1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-en(1,5-5))para
formar el tioéter, éter o amina correspondiente. Grupos amino,
hidroxi o carboxilo opcionalmente presentes pueden protegerse de
forma intermedia con grupos como se ha descrito antes.
La desprotección de grupos amino, hidroxi o
carboxílicos protegidos presentes en un compuesto de fórmulas II,
III y IV puede llevarse a cabo como sigue:
Posibles grupos protectores amino son aquellos
utilizados en la química de los péptidos, tal como los grupos
protectores antes citados. De preferencia estos ejemplos incluyen
carbamatos, por ejemplo fluorenilmetilo,
2,2,2-tricloroetilo, t-butilo,
trifenilmetilo, alilo, bencilo. Otros grupos protectores son
p-nitrobencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
bencilo, formilo, trifluoro-acetilo,
cloro-acetilo, las imidas cíclicas de
N-ftaloilo, N-trimetilsililo,
N-bencensulfonilo,
N-toluensulfonilo. Se prefiere BOC
[t-butoxicarbonilo; otro nombre:
(1,1-dimetiletoxi)carbonilo],
benciloxicarbonilo, aliloxi-carbonilo o
trimetilsililo.
Los grupos protectores amino pueden disociarse
con hidrólisis ácida (por ejemplo el grupo
t-butoxicarbonilo o trifenilmetilo), por ejemplo
ácido fórmico acuoso, ácido trifluoroacético o con hidrólisis
básica (por ejemplo el grupo trifluoroacetilo). Los grupos
cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo se disocian mediante
tratamiento con tiourea. El grupo de trimetilsililo se disocia
mediante hidrólisis o alcohólisis.
Los grupos protectores amino que son disociables
mediante hidrólisis ácida se separan de preferencia con la ayuda de
un ácido alcancarboxílico inferior que puede ser halogenado. En
particular se utiliza ácido fórmico o ácido trifluoroacético. La
reacción se lleva a cabo en el ácido o en la presencia de un
co-disolvente tal como un alcano inferior
halogenado, por ejemplo cloruro de metileno. La hidrólisis ácida se
lleva a cabo, generalmente, a temperatura ambiente, si bien puede
llevarse a cabo a una temperatura ligeramente superior o
ligeramente inferior (por ejemplo una temperatura en la gama de
alrededor de -30ºC a +40ºC). Los grupos protectores que
son disociables bajo condiciones básicas se hidrolizan generalmente
con álcali cáustico acuoso diluido a 0ºC-30ºC. Los
grupos protectores de cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo
pueden disociarse utilizando tiourea en medio acídico, neutro o
alcalino entre alrededor de 0ºC y 30ºC. El grupo ftalimido puede
disociarse con hidracina entre -20ºC y +50ºC.
Posibles grupos protectores hidroxi son tales
como se conocen comúnmente en el arte, tal como trimetilsililol,
t-butil-dimetilsililo,
dimetilfenilsililo, trifenilmetilo, alcanoilo inferior, acetilo,
trifluoroacetilo, tetrahidro-piranilo, bencilo,
p-nitrobencilo o t-butoxicarbonilo.
Estos grupos se separan en presencia de disolventes acídicos,
ácidos orgánicos débiles o bases inorgánicas débiles como
bicarbonato sódico, respectivamente.
Posibles grupos rotectores hidroxi son tales como
se conocen comúnmente en el arte, tal como trimetilsililo,
t-butil-dimetilsililo,
dimetilfenilsililo, trifenilmetilo, alcanoilo inferior, acetilo,
trifluoroacetilo, tetrahidropiranilo, bencilo,
p-nitrobencilo o t-butoxicarbonilo. Estos grupos se separan en presencia de disolventes acídicos, ácidos orgánicos débiles o bases inorgánicas débiles como bicarbonato sódico, respectivamente.
p-nitrobencilo o t-butoxicarbonilo. Estos grupos se separan en presencia de disolventes acídicos, ácidos orgánicos débiles o bases inorgánicas débiles como bicarbonato sódico, respectivamente.
En calidad de grupos protectores carboxilo puede
utilizarse una forma de éster que puede convertirse fácilmente en
un grupo carboxilo libre bajo condiciones suaves, por ejemplo,
benzhidrilo, t-butilo,
p-nitrobencilo, p-metoxibencilo,
alilo, etc.
Estos grupos protectores pueden separarse como
sigue:
- benzhidrilo
- ácido trifluoroacético con anisol, fenol, cresol o trietilsilano entre alrededor de -40ºC y la temperatura ambiente; hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como etanol o en tetrahidrofurano; BF_{3}-eterato en ácido acético entre alrededor de 0 y 50ºC;
- t-butilo
- ácido fórmico o ácido trifluoroacético con o sin anisol, fenol, cresol o trietilsilano y un disolvente tal como diclorometano entre alrededor de -10ºC y temperatura ambiente;
- p-nitrobencilo
- sulfuro sódico en acetona/agua entre alrededor de 0ºC y temperatura ambiente; o hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como etanol o en tetrahidrofurano;
- p-metoxibencilo
- ácido fórmico entre alrededor de 0ºC y 50ºC; o ácido trifluoroacético y anisol, fenol o trietilsilano entre alrededor de -40ºC y temperatura ambiente;
- alil paladio(O)
- reacción de transalquilación catalizada en presencia de sal sódica o potásica de ácido 2-etilhexanoico, véase, por ejemplo J. Org. Chem. 1982, \underline{47}, 587.
- trimetilsililo
- mediante hidrólisis o alcohólisis a temperatura ambiente.
Con el fin de preparar un éster fácilmente
hidrolizable de los ácidos carboxílicos de fórmula I de conformidad
con la modalidad (c) se hace reaccionar un ácido carboxílico de
fórmula I de preferencia con un haluro correspondiente, de
preferencia un yoduro, conteniendo el grupo de éster deseado. La
reacción puede acelerarse con la ayuda de una base tal como un
hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o una
amina orgánica tal como trietilamina. La esterificación se lleva a
cabo, de preferencia, en un disolvente orgánico inerte tal como
dimetilacetamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, sulfóxido
de dimetilo o, especialmente, dimetilformamida. La reacción se
lleva a cabo, de preferencia, a una temperatura en el rango de
alrededor de 0-40ºC.
La preparación de las sales e hidratos de los
compuestos de fórmula I o los hidratos de dichas sales de
conformidad con la modalidad (d) puede llevarse a cabo en forma de
por sí conocida; por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido
carboxílico de fórmula I o una sal respectiva con una cantidad
equivalente de la base deseada, convenientemente en un disolvente
tal como agua o un disolvente orgánico (por ejemplo etanol, metanol,
acetona y similares). De forma correspondiente la formación de sal
se lleva a cabo con la adición de una sal orgánica o inorgánica o
un ácido. La temperatura con la que se lleva a cabo la formación
de sal no es crítica. La formación de sal se lleva a cabo,
generalmente, a temperatura ambiente, pero puede llevarse a cabo a
una temperatura ligeramente superior o inferior a la temperatura
ambiente, por ejemplo en el rango de 0ºC a +50ºC.
La preparación de los hidratos tiene lugar,
usualmente, de modo automático en el curso del proceso de
preparación o como resultado de las propiedades higroscópicas de un
producto inicialmente anhidro. Para la preparación controlada de un
hidrato puede exponerse un ácido carboxílico completa o
parcialmente anhidro de fórmula I o sal respectiva a una atmósfera
húmeda (por ejemplo entre alrededor de +10ºC y +40ºC).
Ejemplos del procedimiento para obtener los
productos de conformidad con el invento son los esquemas de
reacción 1 y 2 siguientes.
\newpage
Esquema 1, modalidad
(a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos son como se
ha definido
antes.
Esquema 2, modalidad
(b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es O, S, NH y X' por
consiguiente OH u O^{-}, SH o S^{-} o NH_{2} y el
sustituyente restante es como se ha definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 68,4 mg (0,25 mmol) ácido
(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acético
en 3 ml N,N-dimetilacetamida se adicionó bajo
agitación y atmósfera de argón 40,9 mg (0,25 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol. Después de 30 minutos se
adicionan de una vez 136,4 mg (0,21 mmol) de trifluoroacetato de
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato.
Después de 3 horas se vertió la mezcla reaccional sobre éter
dietílico. Se recogió el material sólido mediante filtración y
trituró con acetato de etilo.
Rendimiento: 112,0 mg (67,5%) polvo beige
IR (KBr): 1770, 1678, 1642 cm^{-1}
MS (ISP): 790,2 (M^{+})
De conformidad con el procedimiento del ejemplo 1
se prepararon los compuestos adicionales siguientes:
Con 70,0 mg (0,43 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol, 96,0 mg (0,43 mmol) de
ácido
(benzotiazol-2-ilsulfanil)-acético
y 233,8 mg (0,36 mmol)
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-
[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato
trifluoroacetato en 4 ml de
N,N-dimetilacetamida.
Rendimiento: 92,0 mg (34,4%) polvo amarillo
IR (KBr): 1769, 1679, 1643, 1625 cm^{-1}
MS (ISP): 743,3 (M^{+})
Con 220,0 mg (1,35 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol, 304,1 mg (1,35 mmol) (ácido
(benzotiazol-2-ilsulfanil)-acético
y 394,8 mg (1,13 mmol)(ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
en 7 ml de N,N-dimetilformamida.
Rendimiento: 173,0 mg (27,5%) polvo naranja
IR (KBr): 1772, 1665, 1623 cm^{-1}
MS (ISP): 557,1 (M^{+})
Con 70,0 mg (0,43 mmol)
1,1'-carbonildiimidazol, 72,8 mg (0,43 mmol) ácido
(piridin-4-sulfanil)-acético
y 232,8 mg (0,36 mmol)
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenil-carbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato
trifluoroacetato en 4 ml de
N,N-dimetil-acetamida. El sólido
pardo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel MCI
(75-150 \mu, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua : acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Se
disoció el disolvente orgánico en un evaporador giratorio y se
liofilizó la fase acuosa.
Rendimiento: 58,0 mg (30,0%) liofilizado
beige
IR (KBr): 1772, 1670, 1625 cm^{-1}
MS (ISP): 687,3 (M+H^{+})
Con 58,3 mg (036 mmol) de
1,1'-carbopnildiimidazol, 78,5 mg (0,36 mmol) de
ácido
(naftalen-2-ilsulfanil)-acético
y 200,0 mg (0,30 mmol) de
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato
trifluoroacetato en 4 ml de N,N-dimetilacetamida.
Se purificó el sólido resultante mediante cromatografía de columna
sobre gel MCI (75-150 \mu, Mitsubishi Kasei
Corporation) con un gradiente de agua : acetonitrilo (1:0, 4:1,
3:1, 2:1, 1:1). Se disoció el disolvente orgánico en un evaporador
giratorio y se liofilizó la fase acuosa.
Rendimiento: 55,0 mg (24,0%) liofilizado
beige
IR (KBr): 1770, 1680, 1650, 1628 cm^{-1}
MS (ISP): 754,3 (M+H^{+})
Con 146,0 mg (0,90 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol, 244,4 mg (0,90 mmol) de
ácido
(2,4,5-tricloro-fenil-sulfanil)-acético
y 301,0 mg (0,73 mmol) trifluoroacetato del ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxílico
en 5 ml de N,N-dimetilacetamida.
Rendimiento: 180,0 mg (37,7%) polvo beige
IR (KBr): 1767, 1664, 1614 cm^{-1}
MS (ISP): 654,1 (M+H^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Con 146,0 mg (0,90 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol, 196,5 mg (0,90 mmol) de
ácido
(naftalen-2-ilsulfanil)-acético
y 301,0 mg (0,73 mmol) de trifluoroacetato del ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
en 5 ml de N,N-dimetilacetamida. Se purificó el
sólido resultante mediante cromatografía de columna sobre gel de MCI
(75-150 \mu, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua: acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Se
disoció el disolvente orgánico en un evaporador giratorio y se
liofilizó la fase acuosa.
Rendimiento: 65,0 mg (14,6%) liofilizado
beige
IR (KBr): 1771, 1663, 158 cm^{-1}
MS (ISP): 602,2 (M+H^{+})
Etapa
a
Con 115,2 mg (0,71 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol, 193,4 mg (0,71 mmol) de
ácido
(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acético
y 329,1 mg (0,59 mmol) de una mezcla de trifluoroacetato del ácido
(E)-(6R,7R)-3-[(R)- y
-[(S)-1'-aliloxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidin-3-ilidenmetil-7-amino-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
en 6 ml de N,N-dimetilacetamida preparado de
conformidad con el ejemplo A1.
Rendimiento: 220,0 mg (66,0%) polvo beige
IR (KBr): 1774, 1678, 1624 cm^{-1}
MS (ISP): 703,2 (M+H^{+})
Etapa
b
Se suspendió el producto preparado en la etapa a
(220,0 mg, 0,31 mmol) en 12 ml de diclorometano y se adicionaron
124 \mul (0,50 mmol) de
N,O-bis-(trimetilsilil)-acetamida.
Después de formarse una solución límpida se adicionaron 5,60 mg
(8,56 \mumol) de
pladio-bis-(trifenilfosfina)-dicloruro,
0,36 ml (6,30 mmol) de ácido acético y 0,8 ml (3,0 mmol) de hidruro
de tributilestaño. Después de 45 minutos se adicionaron 40 \mul
de agua a la suspensión y se vertió la mezcla reaccional bajo
agitación sobre 200 ml de éter dietílico, conteniendo 2 ml de una
solución de éter dietílico saturada de ácido clorhídrico. Se
recogió el sólido por filtración y se trituró con 40 ml de acetato
de etilo.
Rendimiento: 180,0 mg (87,8%) polvo beige
IR (KBr): 1771, 1661, 1582 cm^{-1}
MS (ISP): 619,1 (M+H^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 175,0 mg (1,08 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol, 182,0 mg (1,08 mmol) de
ácido 2-(feniltio)acético y 500,0 mg (0,75 mmol) de
trifluoroacetato de
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. Se purificó el
sólido resultante mediante cromatografía de columna sobre gel MCI
(75-150 \mu, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua : acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1). Se disoció
el disolvente orgánico en un evaporador giratorio y se liofilizó la
fase acuosa.
Rendimiento: 90,0 mg (20,6%) liofilizado
beige
IR (KBr): 1772, 1680, 1648 cm^{-1}
MS (ISP): 704,4 (M+H^{+})
Con 72,9 mg (0,45 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol, 106,5 mg (0,45 mmol) de
ácido
(2,5-dicloro-fenilsulfa-nil)acético
y 250,0 mg (0,37 mmol) de
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato
tri-fluoroacetato en 4 ml de
N,N-dimetilacetamdia. Se purificó el sólido
resultante mediante cromatografía de columna sobre gel MCI
(75-150 \mu, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua : acetonitrilo (1:0, 4:1,3, 1,2 : 1, 1,1 :1). Se
disoció el disolvente orgánico en un evaporador giratorio y se
liofilizó la fase acuosa.
Rendimiento: 74,5 mg (21,3%) liofilizado
beige
IR (KBr): 1772, 1680, 1650 cm^{-1}
MS (ISP): 772,3 (M+H^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
(E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-aliloxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-8-oxo-7-(2-fenil-sulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
(370,0 mg, 0,62 mmol) en 20 ml de diclorometano y se trató
sucesivamente con cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (10,9 mg, 0,015
mmol), ácido acético (0,71 ml, 12,4 mmol) e hidruro de
tributilestaño (1,67 ml, 6,20 mmol). Después de 40 minutos se
vertió la suspensión sobre 250 ml de éter dietílico conteniendo 3 ml
de una solución de éter dietílico saturada de ácido clorhídrico y
se agitó durante 1 hora. Se filtró la suspensión, se trituró el
material sólido con acetato de etilo durante 1 hora y se secó en
alto vacío.
Rendimiento: 25,5 mg sólido beige
MS (ISP): 515,3 (M+H^{+})
IR (KBr): 1776, 1666, 1632 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 42,6 mg sólido beige
MS (ISP): 536,3 (M+H^{+})
IR (KBr): 1769, 1664, 1624 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 140,0 mg (0,86 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol, 187,7 mg (0,86 mmol)(ácido
2-naftiltio)acético y 230,0 mg (0,60 mmol) de
ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
en 4 ml de N,N'-dimetil-acetamida.
El sólido amarillo resultante se suspendió en 3 ml de agua y se
convirtió en su sal sódica mediante tratamiento con 500 \mul de
NaOH 1M. Se cromatografió la solución sobre gel MCI con un
gradiente de agua : acetonitrilo (1:0, 9:1). Se disoció el
disolvente orgánico en un evaporador giratorio y se liofilizó la
fase acuosa.
Rendimiento: 46,0 mg liofilizado amarillo
MS (ISP): 588,3 (M+H^{+})
IR (Nujol): 1761, 1659, 1591 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 75,3 mg sólido beige
MS (ISN): 613,2
(M-H)^{-}
IR (KBr): 1770, 1667, 1602 cm^{-1}
El ejemplo que sigue ilustra preparados
farmacéuticos que contienen una composición antimicrobiana
proporcionada por el presente invento:
En la forma usual se prepara una mezcla de
0,25-8 g de derivado de
vinil-pirrolidinon cefalosporina y
0,25-8 g de antibiótico carbapenem o
0,25-8 g de inhibidor de
beta-lactamasa y se envasa en una ampolla como
a) mezclas de polvos secos (polvo cristalino,
amorfo o liofilizados) de derivado de
vinil-pirrolidinon cefalosporina y antibiótico de
carbapenem o inhibidor de beta-lactamasa; o
b) liofilizados de las soluciones mixtas de
derivado de vinil-pirrolidinon cefalosporina y
antibiótico de carbapenem o inhibidor de
beta-lactamasa.
Los polvos secados (polvo cristalino, amorfo o
liofilizados) de derivado de vinil-pirrolidinon
cefalosporina y antibiótico de carbapenem o inhibidor de
beta-lactamasa pueden envasarse en ampollas
separadas y mezclarse antes de la administración.
Claims (10)
1. Composición antimicrobiana que comprende una
combinación de
(1) un primer ingrediente elegido entre derivados
de vinil-pirrolidinon cefalosporina de la fórmula
general I
en
donde
- R^{1}
- es alquilo C1-C8, halógeno, fenilo, bencilo, estirilo, naftilo o heterociclilo; estando el alquilo C_{1}-C_{8}, fenilo, bencilo, estirilo, naftilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos por a lo menos un halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, di-alquilamino C_{1}-C_{8}, carboxilo, alquil-carboxilo C_{1}-C_{8},carbamoilo o alquilcarbamoilo C_{1}-C_{8};
R^{4}, R^{5} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, o
fenilo;
- X
- es S, O, NH o CH_{2};
- n
- es 0, 1 o 2;
- m
- es 0 o 1;
- s
- es 0 o 1;
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxilo, carbamoilmetilo, -CH_{2}-CO-NH-R^{6}, alquilo C_{1}-C_{8}-Qr, cicloalquilo-Qr, alcoxilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, cicloalquenilo-Qr, alquinilo C_{1}-C_{8}, aralquilo-Qr, aril-Qr, ariloxilo, aralcoxilo, heterociclilo o heterociclilo-Qr;
- \quad
- el grupo de alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo, alcoxilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, cicloalquenilo, alquinilo C_{1}-C_{8}, aralquilo, arilo, ariloxilo, aralcoxiloo y heterociclilo pueden estar sustituidos por a lo menos un grupo elegido entre carboxilo, amino, nitro, ciano,
- \quad
- -SO_{2}-NH-R^{6}, alquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente fluoro sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{8}, hidroxilo, halógeno,
- \quad
- -CONR^{6}R^{7}, -CH_{2}-CONR^{6}R^{7}, N(R^{7})COOR^{8}, R^{7}CO-, R^{7}OCO-, R^{7}COO-, -C(R^{7}R^{9})CO_{2}R^{8}, -C(R^{7}R^{9})CONR^{7}R^{10},
- \quad
- en donde
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo o arilo;
- \quad
- R^{7} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8;
- \quad
- R^{8} es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C_{1}-C_{8}, o un grupo protector de ácido carboxílico; y
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, \omega-hidroxi-alquilo, fenilo, naftilo o heterociclilo;
- \quad
- estando el fenilo, naftilo o heterociclilo no sustituido o sustituido por a lo menos uno de los grupos de hidroxilo opcionalmente protegido, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido o \omega-hidroxialquilo, alcoxilo C1-C8 opcionalmente sustituido y/o ciano; o R^{7} y R^{10} forman juntos un grupo de la fórmula
- Q
- es -CH_{2}, -CH-alquilo inferior, -CO- o -SO_{2}-;
- r
- es 0 o 1; y
- R^{3}
- es hidroxilo, -O-, u -OM y M representa un metal alcalino;
así como sus ésteres fácilmente
hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus
ésteres y sales;
y
(2) un segundo ingrediente elegido de la clase
de antibióticos carbapenem y sus sales farmacéuticamente aceptables
o de inhibidores de beta-lactamasa y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
2. Composición antimicrobiana de conformidad con
la reivindicación 1, que comprende un primer ingrediente elegido
entre derivados de vinilpirrolidinon cefalosporina de la fórmula
general I en donde
- R^{1}
- es fenilo, 2-naftilo,2,5-diclorofenilo, 3,5-dicloro-fenilo,2,4,5-triclorofenilo, 2-benzotiazolilo, 4-piridinilo;
- R^{2}
- es ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 3- o 4-hidroxibencilo, 4-hidroxifenilo, 4-sulfamoilbencilo, pirrolidin-3-ilo, 1-[N-(4-hidroxi)fenil]-carbamoilmetil-piridin-1-io-4-ilo, 1-[N-(3-fluoro-4-hidroxi)fenil]-carbamoilmetil-piridin-1-io-4-ilo,
- R^{3}
- es hidroxilo, -O^{-}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, u -OM y M representa un metal alcalino;
- X
- es S;
- (CR^{4}R^{5})_{m}
- es -CH_{2}-;
- s
- es 1;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Composición antimicrobiana, de conformidad con
la reivindicación 1 o 2, que comprende una combinación de (1) un
primer ingrediente elegido entre derivados de
vinil-pirrolidinon cefalosporina de la fórmula
general I como se ha definido en la reivindicación 1 y sus sales
farmacéuticamente aceptables; y (2) un segundo ingrediente elegido
entre antibióticos de carbapenem y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
4. Composición antimicrobiana de conformidad con
la reivindicación 3, en donde el antibiótico carbapenem es
imipenem.
5. Composición antimicrobiana, de conformidad con
la reivindicación 1 o 2, que comprende una combinación de (1) un
primer ingrediente elegido entre derivados de
vinil-pirrolidinon cefalosporina de la fórmula
general I como se ha definido en la reivindicación 1 y sus sales
farmacéuticamente aceptables; y (2) un segundo ingrediente elegido
entre inhibidores de beta-lactamasa y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
6. Composición antimicrobiana de conformidad con
la reivindicación 5, en donde el inhibidor de
beta-lactamasa es ácido
(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-cianoetenil)-3-metil-4,4,7-trioxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptan-2-carboxílico.
7. Composición antimicrobiana, de conformidad con
la reivindicación 1 a 6, en donde la relación en peso del primer
ingrediente frente al segundo ingrediente es de alrededor de 1:20 a
alrededor de 20:1.
8. Composición antimicrobiana, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como sustancias
farmacéuticamente activas, particularmente para el tratamiento y
profilaxis de enfermedades infecciosas, incluyendo infecciones de
MRSA.
9. Un preparado farmacéutico que contiene una
composición antimicrobiana de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo terapéuticamente inerte,
particularmente para el tratamiento y profilaxis de enfermedades
infecciosas, incluyendo infecciones de MRSA.
10. El uso de una composición antimicrobiana de
conformidad con la reivindicación 1 para producir un medicamento
para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas,
incluyendo infecciones de MRSA.
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