ES2241324T3 - Derivados de quinazolina. - Google Patents

Derivados de quinazolina.

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ES2241324T3 ES99947758T ES99947758T ES2241324T3 ES 2241324 T3 ES2241324 T3 ES 2241324T3 ES 99947758 T ES99947758 T ES 99947758T ES 99947758 T ES99947758 T ES 99947758T ES 2241324 T3 ES2241324 T3 ES 2241324T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** en la que: cada anillo C es un resto heterocíclico de 5-6 miembros que puede estar saturado o insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoximetilo C1-4, di(alcoxi C1-4)metilo, alcanoilo C1-4, trifluorometilo, ciano, amino, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y puede estar saturado (enlazado vía un átomo de carbono o de nitrógeno anular) o insaturado (enlazado vía un átomo de carbono anular), y cuyos grupos fenilo, bencilo o heterocíclico pueden tener, sobre uno o más átomos de carbono anulares, hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoiloxi C1-3, trifluorometilo, ciano, amino,nitro, alcanoilo C2-4, alcanoilamino C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfanilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo C1-4, N, N-di(alquilo C1-4)carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo C1-4, N, N-di(alquil C1-4)amino-sulfonilo, alquilsulfonilamino C1-4, y un grupo heterocíclico saturado, seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo, grupo heterocíclico saturado el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoiloxi C1-3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxicarbonilo C1-4; y adicionalmente R1 puede representar carboxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquil (C3-7)alquilo C1-3, o fenil-alquilo C2-4 en el que el resto fenilo puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados de la lista definida aquí anteriormente para un anillo fenílico que esté directamente enlazado a un anillo C; n es un número entero de 0 a 5; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquilsulfanilo C1-3, -NR3R4 (en el que R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C1-3), o R5X1- (en el que X1 representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6CO-, -CONR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- o -NR10- (en los que R6, R7, R8, R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi(C1-3)alquilo C2-3), y R5 se selecciona de uno de los siguientes dieciocho grupos: 1) hidrógeno o alquilo C1-5 que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, chloro, bromo y amino; 2) alquil(C1-5)X2COR11 (en el que X2 representa -O- o -NR12- (en el que R12 representa hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi(C1-3)alquilo C2-3) y R11 representa alquilo C1-3, -NR13R14 o -OR15 (en los que R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi(C1-3) alquilo C2-3, o alquilo C4-5)); 3) alquil(C1-5)X3R16 (en el que X3 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR17CO-, -CONR18-, SO2NR19-, -NR20SO2 o -NR21- (en los que R17, R18, R19, R20 y R21 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi(C1-3)alquilo C2-3), y R16 representa hidrógeno, alquilo C1-3, ciclopentilo, ciclohexilo, o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 11-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C1-3 el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes.

Description

Derivados de quinazolina.
La presente invención se refiere a derivados de quinazolina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de efectos antiangiogénicos y/o que reduzcan la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora in vitro del crecimiento de células endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et al., 1993, Nature 362:841-844). El FGF básico (bFGF) es un potente estimulante de la angiogénesis (por ejemplo, Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147:876-880), y se han encontrado niveles elevados de FGF en el suero (Fujimoto et al., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180:386-392) y en la orina (Nguyen et al., 1993, J. Natl. Cancer Inst. 85:241-242) de pacientes con cáncer.
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas consisten característicamente en un dominio de unión a ligando extracelular conectado, a través de un segmento en la membrana plasmática, a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas mediante homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt o Flt1, el receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, Flt y KDR, han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries et al., 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de la fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio.
La presente invención está basada en el descubrimiento de compuestos que inhiben sorprendentemente los efectos de VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de enfermedades asociadas a angiogénesis y/o a aumento de permeabilidad vascular, tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos. Los compuestos de la presente invención poseen generalmente una potencia frente a la tirosina quinasa receptora de VEGF mayor que frente a la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Los compuestos de la invención que se han ensayado poseen actividad frente a la tirosina quinasa receptora de VEGF, de forma que se pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina quinasa receptora de VEGF, mientras que no demuestran actividad significativa alguna frente a la tirosina quinasa receptora de EGF. Los compuestos de la presente invención poseen generalmente una potencia frente a la tirosina quinasa receptora de VEGF mayor que frente a la tirosina quinasa receptora de FGF R1. Los compuestos de la invención que se han ensayado poseen actividad frente a la tirosina quinasa receptora de VEGF, de forma que se pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina quinasa receptora de VEGF, mientras que no demuestran actividad significativa alguna frente a la tirosina quinasa receptora de FGF R1.
La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional nº WO 96/39145 describe derivados de quinazolina que son inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de tipo 2 (HER2).
La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional nº WO 95/15758 describe derivados de quinazolina que son inhibidores de la tirosina quinasa receptora del factor 1 estimulante de colonias (CSF-1R).
Según un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I:
1
en la que:
cada anillo C es un resto heterocíclico de 5-6 miembros que puede estar saturado o insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
Zb es -O- o -S-;
R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoximetilo C_{1-4}, di(alcoxi C_{1-4})metilo, alcanoilo C_{1-4}, trifluorometilo, ciano, amino, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y puede estar saturado (enlazado vía un átomo de carbono o de nitrógeno anular) o insaturado (enlazado vía un átomo de carbono anular), y cuyos grupos fenilo, bencilo o heterocíclico pueden tener, sobre uno o más átomos de carbono anulares, hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, alcanoilo C_{2-4}, alcanoilamino C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilsulfanilo C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo C_{1-4}, N,N-di(alquilo C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo C_{1-4}, N,N-di(alquil C_{1-4})amino-sulfonilo, alquilsulfonilamino C_{1-4}, y un grupo heterocíclico saturado, seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo, grupo heterocíclico saturado el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxicarbonilo C_{1-4}, y adicionalmente los sustituyentes en el grupo fenilo, bencilo o heterocíclico se pueden seleccionar de alquilamino C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4} y carboxi; y adicionalmente R^{1} puede representar carboxi, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-3}, o fenil-alquilo C_{2-4} en el que el resto fenilo puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados de la lista definida aquí anteriormente para un anillo fenílico que esté directamente enlazado a un anillo C;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{2a} representa halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3}, -NR^{3a}R^{4a} (en el que R^{3a} y R^{4a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}), o R^{5a}(CH_{2})_{Za}X^{1a} (en el que R^{5a} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}, za es un número entero de 0 a 4, y X^{1a} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6a}CO-, -CONR^{7a}-, -SO_{2}NR^{8a}-, -NR^{9a}SO_{2}- o -NR^{l0a}- (en los que R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} y R^{10a} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}); o R^{2a} representa hidrógeno);
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquilsulfanilo C_{1-3}, -NR^{3}R^{4} (en el que R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}), o R^{5}X^{1}- (en el que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}-, -NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{5} se selecciona de uno de los siguientes diecisiete grupos:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino, y adicionalmente cloro y bromo;
2)
alquil(C_{1-5})X^{2}COR^{11} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{12}- (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{11} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}, o alquilo C_{4-5}));
3)
alquil(C_{1-5})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{17}CO-, -CONR^{18}-, -SO_{2}NR^{19}-, -NR^{20}SO_{2} o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{18},R^{19}, R^{20} y R^{21} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{16} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo, o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}, y los posibles sustituyentes adicionales para el grupo cíclico son cianoalquilo C_{l-4} y alcoxicarbonilo C_{1-4});
4)
alquil(C_{1-5})X^{4}-alquil(C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{23}CO-, -CONR^{24}-, -SO_{2}NR^{25}-, -NR^{26}SO_{2}- o -NR^{27}- (en los que R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{22} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3}, o R^{22} representa alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3});
5)
R^{28} (en el que R^{28} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono o de nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})alquilo C_{1-4} y alquil(C_{1-4})-sulfonilalquilo C_{1-4}, y un posible sustituyente adicional es alcoxicarbonilo C_{1-4});
6)
alquil(C_{1-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
7)
alquenil(C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
8)
alquinil(C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
9)
R^{29} (en el que R^{29} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono o de nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo de piridona, fenilo o heterocíclico aromático los cuales pueden llevar hasta 5 sustituyentes sobre un átomo de carbono disponible, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{30}R^{31} y -NR^{32}COR^{33} (en los que R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}));
10)
alquil(C_{1-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquenil(C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
12)
alquinil(C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
13)
alquil(C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{34}CO-, -CONR^{35}-, -SO_{2}NR^{36}-, -NR^{37}SO_{2}- o -NR^{38}- (en los que R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
14)
alquenil(C_{2-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{39}CO-, -CONR^{40}-, -SO_{2}NR^{41}-, -NR^{42}SO_{2}- o -NR^{43}- (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
15)
alquinil(C_{2-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}CO-, -CONR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2} o -NR^{48}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
16)
alquil(C_{1-3})X^{9}-alquil(C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}CO-, -CONR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí anteriormente); y
17)
alquil(C_{1-3})X^{9}-alquil(C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y adicionalmente R^{5} se puede seleccionar de un grupo:
18)
alquil(C_{1-3})R^{54}-alquil(C_{1-3})X^{9}R^{55} (en el que X^{9} es como se define aquí anteriormente, y R^{54} y R^{55} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cianoalquilo C_{1-4} y alcoxicarbonilo C_{1-4}), con la condición de que R^{54} no puede ser hidrógeno;
y adicionalmente en la que cualquiera de los grupos alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5} o alquinilo C_{2-5}, en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
con la condición de que R^{2} no tenga ninguno de los siguientes valores:
hidrógeno, alquilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, halógeno, alcoxi C_{1-5}, fenoxi o fenilalcoxi C_{1-5};
y sales de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferiblemente ésteres y amidas.
Preferiblemente, el anillo C es un resto heteroaromático de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
Más preferiblemente, el anillo C es un resto heteroaromático de 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
Especialmente, el anillo C es pirazolilo.
Particularmente, el anillo C es pirazolilo en el que el sustituyente en la posición 4 del anillo de pirazolilo es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{1} representa un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, (enlazados vía un átomo de carbono anular), cuyos grupos fenilo, bencilo o heteroaromático pueden estar sustituidos como se define aquí anteriormente. Los grupos heteroaromáticos de 5-6 miembros preferidos contienen uno o dos átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrol, piridina, pirazol, imidazol, pirimidina, pirazina y piridazina), dos átomos de N y un átomo de S (por ejemplo, 1,2,5- y 1,3,4-tiadiazol), un N y un átomo de O (por ejemplo, oxazol, isoxazol y oxazina), un átomo de N y un átomo de S (por ejemplo, tiazol e isotiazol), y un átomo de O y un átomo de S (furano y tiofeno).
Más preferiblemente, R^{1} es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, (enlazados vía un átomo de carbono anular), grupo fenilo o heteroaromático el cual está opcionalmente sustituido como se define aquí anteriormente.
Especialmente, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido como se define aquí anteriormente.
En otra realización preferida de la invención, R^{1} es un grupo fenilo, tienilo o un grupo furilo, cuyos grupos fenilo, tienilo o furilo están opcionalmente sustituidos como se define aquí anteriormente.
En otra realización preferida de la invención, R^{1} es un grupo fenilo o un grupo furilo, cuyos grupos fenilo o furilo están opcionalmente sustituidos como se define aquí anteriormente.
Preferiblemente, los sustituyentes sobre un átomo de carbono anular disponible, en R^{1}, se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo C_{2-3}, alcanoilamino C_{1-3}, alcoxicarbonilo C_{1-3}, alquilsulfanilo C_{1-3}, alquilsulfinilo C_{1-3}, alquilsulfonilo C_{1-3}, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo C_{1-3}, N,N-di(alquil C_{1-3})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo C_{1-3}, N,N-di(alquil C_{1-3})aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C_{1-3}, y un grupo heterocíclico saturado seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo, y piperidino, grupo heterocíclico saturado el cual puede estar sustituido como se define aquí anteriormente.
Más preferiblemente, los sustituyentes sobre un átomo de carbono anular disponible, in R^{1}, se seleccionan independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo C_{2-3}, alcoxicarbonilo C_{1-3}, alquilsulfinilo C_{1-3}, alquilsulfonilo C_{1-3}, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo C_{1-3}, N,N-di(alquil C_{1-3})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo C_{1-3}, N,N-di(alquil C_{1-3})aminosulfonilo, y un grupo heterocíclico saturado seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo, y piperidino, grupo heterocíclico saturado el cual está no sustituido.
En otra realización más preferida de la invención, los sustituyentes sobre un átomo de carbono anular disponible, in R^{1}, se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo C_{2-3}, alcoxicarbonilo C_{1-3}, alquilsulfinilo C_{1-3}, alquilsulfonilo C_{1-3}, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo C_{1-3}, N,N-di(alquil C_{1-3})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo C_{1-3}, N,N-di(alquil C_{1-3})aminosulfonilo, y un grupo heterocíclico saturado seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo, y piperidino, grupo heterocíclico saturado el cual estár no sustituido.
Preferentemente, n es 1.
Ventajosamente, X^{1} representa -O-, -S-, -NR^{6}CO-, -NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en los que R^{6}, R^{9} y R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{1} representa -O-, -S-, -NR^{6}CO-, -NR^{9}SO_{2}- (en los que R^{6} y R^{9} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-2}), o NH.
Más preferentemente, X^{1} representa -O-, -S-, -NR^{6}CO- (en el que R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2}), o NH.
Particularmente, X^{1} representa -O- o -NR^{6}CO- (en el que R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{l-2}), más particularmente -O- o -NHCO-, especialmente -O-.
Ventajosamente, X^{2} representa -O- o NR^{12} (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Ventajosamente, X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}, -NR^{17}CO-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{20} y R^{21} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{21}- (en el que R^{21} representa hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Más preferentemente, X^{3} representa -O- o -NR^{21}- (en el que R^{21} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2}).
Ventajosamente, X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{27}- (en el que R^{27} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-, -S- o -NR^{27}- (en el que R^{27} representa hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Más preferentemente, X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno -O- o -NH-.
Ventajosamente, X^{6} representa -O-, -S- o -NR^{38}- (en el que R^{38} representa hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{6} representa -O- o -NR^{38}- (en el que R^{38} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2}).
Ventajosamente, X^{7} representa -O-, -S- o -NR^{43}- (en el que R^{43} representa hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{7} representa -O- o -NR^{43}- (en el que R^{43} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2}).
Ventajosamente, X^{8} representa -O-, -S- o -NR^{48}- (en el que R^{48} representa hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{8} representa -O- o -NR^{48}- (en el que R^{48} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2}).
Ventajosamente, X^{9} representa -O-, -S- o -NR^{53}- (en el que R^{53} representa hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi(C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{9} representa -O- o -NR^{53}- (en el que R^{53} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2}).
Preferentemente, R^{28} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino o tiomorfolino (enlazado preferiblemente vía nitrógeno), grupo el cual puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi(C_{1-2})alquilo C_{1-3} y alquil(C_{1-2})sulfonilalquilo C_{1-3}.
Preferiblemente, R^{29} representa un grupo piridona o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupos piridona o heterocíclico los cuales pueden estar sustituidos como se define aquí anteriormente.
Cuando R^{29} es un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros, preferiblemente tiene 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados de O, N y S, de los cuales más preferiblemente uno es N, y puede estar sustituido como se define aquí anteriormente.
R^{29} es particularmente un grupo de piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo o piridazinilo, grupo el cual puede estar sustituido como se define aquí anteriormente, más particularmente un grupo de piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo, especialmente un grupo de piridona, piridilo, imidazolilo o triazolilo, grupo el cual puede estar sustituido como se define aquí anteriormente.
En una realización de la invención, R^{29} representa un grupo de piridona, fenilo o heterocíclico aromático de 5-6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo el cual puede llevar preferiblemente hasta 2 sustituyentes, más preferiblemente hasta un sustituyente, seleccionado del grupo de sustituyentes como se define aquí anteriormente.
En la definición de R^{29}, los sustituyentes se seleccionan convenientemente de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y ciano, más convenientemente los sustituyentes se seleccionan de cloro, fluoro, metilo y etilo.
Preferiblemente, R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido como se define aquí anteriormente.
Más preferiblemente, R^{54} es un grupo heterocíclico saturado de 6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido como se define aquí anteriormente.
En una realización de la presente invención, R^{54} es piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo, grupos los cuales están opcionalmente sustituidos como se define aquí anteriormente.
Preferiblemente, R^{55} es alquilo C_{1-3} o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido como se define aquí anteriormente.
Más preferiblemente, R^{55} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido como se define aquí anteriormente.
Especialmente, R^{55} es un grupo seleccionado de morfolino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo y tiomorfolino, grupo el cual está opcionalmente sustituido como se define aquí anteriormente.
Convenientemente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los siguientes diecisiete grupos:
1)
alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor; o alquilo C_{2-5} que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
alquil(C_{2-3})X^{2}COR^{11} (en el que X^{2} es como se define aquí anteriormente, y R^{11} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo C_{1-2} o alcoxi(C_{1-2})etilo);
3)
alquil(C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16}representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-3}, y grupo cíclico puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
4)
alquil(C_{2-3})X^{4}-alquil(C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquil(C_{1-5})R^{56} (en el que R^{56} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está enlazado a alquilo C_{1-5} a través de un átomo de carbono, y grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})alquilo C_{1-4} y alquilsulfonil(C_{1-4})alquilo C_{1-4}), o alquil(C_{2-5})R^{57} (en el que R^{57} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, de los cuales uno es N y el otro se selecciona independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está enlazado a alquilo C_{2-5} a través de un átomo de nitrógeno, y grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})alquilo C_{1-4} y alquilsulfonil(C_{1-4})alquilo C_{1-4});
6)
alquenil(C_{3-4})R^{58} (en el que R^{58} representa R^{56} o R^{57} como se define aquí anteriormente);
7)
alquinil(C_{3-4})R^{58} (en el que R^{58} representa R^{56} o R^{57} como se define aquí anteriormente);
8)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
9)
alquil(C_{1-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
10)
alquenil(C_{3-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquinil(C_{3-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
12)
alquil(C_{1-5})X^{6}X^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
13)
alquenil(C_{4-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
14)
alquinil(C_{4-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
15)
alquil(C_{2-3})X^{9}-alquil(C_{1-2})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
16)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente); y
17)
alquil(C_{2-3})X^{9}-alquil(C_{1-2})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y adicionalmente R^{5} se puede seleccionar de un grupo:
18)
alquil(C_{2-3})R^{54}-alquil(C_{1-2})X^{9}R^{55} (en el que X^{9}, R^{54} y R^{55} son como se definen aquí anteriormente); y adicionalmente en el que cualquiera de los grupos alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5} o alquinilo C_{2-5}, en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino].
Ventajosamente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los siguientes diecisiete grupos:
1)
alquilo C_{1-4} que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor; o alquilo C_{2-4} que puede estar no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
alquil(C_{2-3})X^{2}COR^{11} (en el que X^{2} es como se define aquí anteriormente, y R^{11} representa -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo C_{1-2} o alcoxi(C_{l-2})etilo);
3)
alquil(C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo, grupo el cual está enlazado a X^{3} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-2}, y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo los cuales pueden llevar un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
4)
alquil(C_{2-3})X^{4}-alquil(C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquil(C_{1-4})R^{59} (en el que R^{59} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está enlazado a alquilo C_{1-4} a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi(C_{1-2})alquilo C_{1-3} y alquil(C_{1-2})-sulfonilalquilo C_{1-3}), o alquil(C_{2-4})R^{60} (en el que R^{60} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi(C_{1-2})alquilo C_{1-3} y alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo C_{1-3});
6)
alquenil(C_{3-4})R^{61} (en el que R^{61} representa R^{59} o R^{60} como se define aquí anteriormente);
7)
alquinil(C_{3-4})R^{61} (en el que R^{61} representa R^{59} o R^{60} como se define aquí anteriormente);
8)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
9)
alquil(C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
10)
1-R^{29}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en los que R^{29} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que, cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, R^{29} esté enlazado al grupo alquenilo vía un átomo de carbono);
11)
1-R^{29}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en los que R^{29} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que, cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo, R^{29} esté enlazado al grupo alquinilo vía un átomo de carbono);
12)
alquil(C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
13)
1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
14)
1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
15)
alquil(C_{2-3})X^{9}-alquil(C_{1-2})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
16)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente); y
17)
alquil(C_{2-3})X^{9}-alquil(C_{1-2})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y adicionalmente R^{5} se puede seleccionar de un grupo:
18)
alquil(C_{2-3})R^{54}-alquil(C_{1-2})X^{9}R^{55} (en el que X^{9}, R^{54} y R^{55} son como se definen aquí anteriormente);
y adicionalmente en el que cualquiera de los grupos alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5} o alquinilo C_{2-5}, en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino].
Preferentemente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los siguientes dieciséis grupos:
1)
alquilo C_{1-3} que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor; o alquilo C_{2-3} que puede estar no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
2-(3,3-dimetilureido)etilo, 3-(3,3-dimetilureido)propilo, 2-(3-metilureido)etilo, 3-(3-metilureido)propilo, 2-ureidoetilo, 3-ureido-propilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)propilo, 2-(N-metil-carbamoiloxi)etilo, 3-(N-metilcarbamoiloxi)-propilo, 2-(carbamoiloxi)etilo, 3-(carbamoiloxi)-propilo;
3)
alquil(C_{2-3})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-2}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo, grupo el cual está enlazado a X^{3} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo C_{1-2} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-2}, y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo los cuales pueden llevar un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
4)
alquil(C_{2-3})X^{4}-alquil(C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2});
5)
alquil(C_{1-2})R^{59} (en el que R^{59} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está enlazado a alquilo C_{1-2} a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede llevar un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi. halógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi(C_{1-2})alquilo C_{l-3} y alquil(C_{1-2})-sulfonilalquilo C_{1-3}), o alquil(C_{2-3})R^{60} (en el que R^{60} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo, grupo el cual puede llevar un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi(C_{1-2})alquilo C_{1-3} y alquil(C_{1-2})-sulfonilalquilo C_{1-3});
6)
R^{29} (en el que R^{29} se define como aquí anteriormente);
7)
alquil(C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} se define como aquí anteriormente);
8)
1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
9)
1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
10)
alquil(C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
11)
1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
12)
1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
13)
etilX^{9}metilR^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
14)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente); y
15)
etilX^{9}metilR^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y adicionalmente R^{5} se puede seleccionar de un grupo:
16)
etilR^{54}metilX^{9}R^{55} (en el que X^{9}, R^{54} y R^{55} son como se definen aquí anteriormente);
y adicionalmente en el que cualquiera de los grupos alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5} o alquinilo C_{2-5}, en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino].
Más preferentemente, R^{2} representa alquilo C_{1-3}, amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-(N-metilsulfamoil)etilo, 2-sulfamoiletilo, 2-(N,N-dimetil-amino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(metilpiperidino)etilo, 3-(metilpiperidino)propilo, 2-(etilpiperidino)etilo, 3-(etilpiperidino)propilo, 2-((2-metoxietil)piperidino)etilo, 3-((2-metoxietil)-piperidino)-propilo, 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo, 3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 3-(piperidin-3-il)propilo, 3-(piperidin-4-il)propilo, 2-(metilpiperidin-3-il)etilo, 2-(metilpiperidin-4-il)etilo, 3-(metilpiperidin-3-il)propilo, 3-(metilpiperidin-4-il)propilo, 2-(etilpiperidin-3-il)etilo, 2-(etilpiperidin-4-il)etilo, 3-(etilpiperidin-3-il)propilo, 3-(etilpiperidin-4-il)propilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)-propilo, 3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propilo, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propilo, 1-isopropil-piperidin-2-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilmetilo, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)-etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)-etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-etilo, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)-propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, (1,3-dioxolan-2-il)metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)etilo, 2-(2-hidroxietil-amino)etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(2-hidroxi-etilamino)propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamido-tiazol-4-ilmetilo, 1-metilimidazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(2-metilimidazol-1-il)etilo, 2-(2-etil-imidazol-1-il)etilo, 3-(2-metilimidazol-1-il)propilo, 3-(2-etilimidazol-1-il)propilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)etilo, 3-(4-piridil)propilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 2-(4-piridilamino)etilo, 2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)-etilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)-etilo, morfolino, 2-((N-(1-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo o 3-(4-oxidomorfolino)propilo, y adicionalmente R^{5} puede representar 2-(2-metoxietoxi)etilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-pirrolidiniletil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-pirrolidinil-propil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-piperidiniletil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-tiomorfolino-etil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-tiomorfolinopropil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-azetidiniletil)piperidin-4-il-metilo o 1-(3-azetidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo].
En otro aspecto, R^{2} representa metoxi, 2-metoxietoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfonil-etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etoxi, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, 2-(1,1-dioxo-tiomorfolino)etoxi, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(N-metoxiacetil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-metoxiacetil-N-metilamino)propoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-iloxi, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etoxi, 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(metilpiperidino)-etoxi, 3-(metilpiperidino)propoxi, 2-(etilpiperidino)etoxi, 3-(etilpiperidino)propoxi, 2-((2-metoxietil)piperidino)-etoxi, 3-((2-metoxietil)piperidino)propoxi, 2-((2-metil-sulfonil)etilpiperidino)etoxi, 3-((2-metilsulfonil)etil-piperidino)propoxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-(piperidin-3-il)etoxi, 2-(piperidin-4-il)etoxi, 3-(piperidin-3-il)propoxi, 3-(piperidin-4-il)propoxi, 2-(metilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(metilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(metilpiperidin-4-il)-propoxi, 2-(etilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(etilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(etilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(etilpiperidin-4-il)propoxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etoxi, 2-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)etoxi, 3-((2-metoxietil)-piperidin-3-il)propoxi, 3-((2-metoxietil)piperidin-4-il)-propoxi, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etoxi, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etoxi, 3-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-3-il)propoxi, 3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-4-il)propoxi, 1-isopropilpiperidin-2-il-metoxi, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetoxi, 1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etoxi, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(1-isopropil-piperidin-4-il)etoxi, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propoxi, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propoxi o 3-(1-isopropil-piperidin-4-il)propoxi, y adicionalmente R^{2} puede representar 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-pirrolidiniletil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-piperidinil-etil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-piperidinilpropil)-piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-morfolinoetil)piperidin-4-il-metoxi, 1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-tiomorfolino-propil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-azetidiniletil)-piperidin-4-ilmetoxi o 1-(3-azetidinilpropil)piperidin-4-ilmetoxi.
En otro aspecto, R^{2} representa 2-metoxietoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etoxi, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-morfolino-etoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etoxi, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(N-metoxiacetil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-metoxiacetil-N-metilamino)propoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-iloxi, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etoxi, 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(metilpiperidino)etoxi, 3-(metil-piperidino)propoxi, 2-(etilpiperidino)etoxi, 3-(etil-piperidino)propoxi, 2-((2-metoxietil)piperidino)etoxi, 3-((2-metoxietil)piperidino)propoxi, 2-((2-metilsulfonil)-etilpiperidino)etoxi, 3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)-propoxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-(piperidin-3-il)etoxi, 2-(piperidin-4-il)etoxi, 3-(piperidin-3-il)propoxi, 3-(piperidin-4-il)propoxi, 2-(metilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(metilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(etilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(etilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(etilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(etil-piperidin-4-il)propoxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)-etoxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi, 3-((2-metoxi-etil)piperidin-3-il)propoxi, 3-((2-metoxietil)piperidin-4-il)propoxi, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etoxi, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etoxi, 3-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-3-il)propoxi, 3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-4-il)propoxi, 1-isopropil-piperidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetoxi, 1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etoxi, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(1-isopropil-piperidin-4-il)etoxi, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propoxi, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propoxi o 3-(1-isopropil-piperidin-4-il)propoxi, y adicionalmente R^{2} puede representar 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-pirrolidiniletil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-piperidinil-etil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-piperidinilpropil)-piperidin-5-4-ilmetoxi, 1-(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-tiomorfolino-propil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-azetidiniletil)-piperidin-4-ilmetoxi o 1-(3-azetidinilpropil)piperidin-4-ilmetoxi.
Ventajosamente, X^{1a} representa -O-, -S-, -NR^{6a}CO-, -NR^{9a}SO_{2}- o -NR^{10a}- (en los que R^{6a}, R^{9a} y R^{10a} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi(C_{1-2})etilo.
Preferentemente, X^{1a} representa -O-, -S-, -NR^{6a}CO-, -NR^{9a}SO_{2}- (en los que R^{6a} y R^{9a} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-2}), o NH.
Más preferentemente, X^{1a} representa -O-, -S-, -NR^{6a}CO- (en el que R^{6a} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2}), o NH.
Particularmente, X^{1a} representa -O- o -NR^{6a}CO- (en el que R^{6a} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2}), más particularmente -O- o -NHCO-, especialmente -O-.
Preferentemente, za es un número entero de 1 a 3.
Preferentemente, R^{5a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}.
Preferentemente, R^{2a} representa halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3} o -NR^{3a}R^{4a} (en el que R^{3a} y R^{4a} son como se definen aquí anteriormente).
Más preferentemente, R^{2a} es alcoxi C_{1-3}, especialmente metoxi.
Ventajosamente, R^{2a} representa alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, amino o R^{5a}(CH_{2})_{za}X^{1a} (en el que R^{5a}, X^{1a} y za son como se definen aquí anteriormente). Otro valor ventajoso de R^{2a} es hidrógeno.
Preferentemente, R^{2a} es metilo, etilo, metoxi, etoxi o R^{5a}(CH_{2})_{za}X^{1a} (en el que R^{5a}, X^{1a} y za son como se definen aquí anteriormente). Otro valor preferido de R^{2a} es hidrógeno.
Más preferentemente, R^{2a} es metilo, etilo, metoxi, etoxi o R^{5a}(CH_{2})_{za}X^{1a} (en el que R^{5a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}, X^{1a} es -O-, -S-, -NR^{6a}CO-, -NR^{9a}SO_{2}- (en los que R^{6a} y R^{9a} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-2}), o NH, y za es un número entero de 1 a 3). Otro valor más preferido de R^{2a} es hidrógeno.
Particularmente, R^{2a} representa metilo, metoxi o R^{5a}(CH_{2})_{za}X^{1a} (en el que R^{5a}, X^{1a} y za son como se definen aquí anteriormente).
Más particularmente, R^{2a} representa metoxi.
Preferentemente, Zb es -O-.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen:
4-(5-bencilpirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
7-(2-metoxietoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-butilpirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-propilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-metoximetilpirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(pent-3-en-1-il)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(3-piridil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-isobutilpirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, y
4-(5-(2-ciclopentiletil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros.
Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen:
4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-5-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(3-furil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(2-fluorofenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(3-nitrofenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(4-nitrofenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(4-piridil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina, y
4-(5-(4-fluorofenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros.
Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen:
4-(5-(4-clorofenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-(5-fenilpirazol)-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina, y
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina, y
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros.
Otro grupo especialmente preferido de compuestos de la presente invención incluye:
4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(3-furil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(4-clorofenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-(5-fenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina, y
4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
Otro grupo más preferido de compuestos de la presente invención incluye:
7-(2-metoxietoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(2-fluorofenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(3-nitrofenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(4-nitrofenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(4-piridil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(4-fluorofenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, y
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye:
4-(5-bencilpirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
4-(5-butilpirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-propilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-metoximetilpirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(pent-3-en-1-il)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(3-piridil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-isobutilpirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
4-(5-(2-ciclopentiletil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
4-(5-(3,4-dimetoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(-3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(pent-3-en-1-il)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(2-feniletil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-etilpirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, y
4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
Para evitar cualquier duda, se entiende que cuando en la presente memoria descriptiva un grupo se califica como "anteriormente definido" o "definido anteriormente", dicho grupo incluye la definición que tiene lugar en primer lugar y la más amplia, así como cada una y todas las definiciones preferidas para ese grupo.
En la presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Un convenio análogo se aplica a otros términos genéricos. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. En la presente memoria descriptiva, el término "alcoxi", excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos "alquilo"-O-, en los que "alquilo" es como se define anteriormente. En la presente memoria descriptiva, el término "arilo", excepto que se establezca de otro modo, incluye la referencia a un grupo arílico C_{6-10} que pueden llevar, si se desea, uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo y ciano (en los que alquilo y alcoxi son como se han definido anteriormente). En la presente memoria descriptiva, el término "ariloxi", excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos "arilo"-O-, en los que "arilo" es como se ha definido anteriormente. En la presente memoria específica, el término "sulfoniloxi" se refiere a grupos alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi, en los que "alquilo" y "arilo" son como se han definido anteriormente. El término "alcanoilo", tal como se utiliza en la presente memoria, excepto que se establezca de otro modo, incluye formilo y grupos alquil-C=O, en los que "alquilo" es como se ha definido anteriormente, por ejemplo alcanoilo C_{2} es etanoílo y se refiere a CH_{3}-C=O, alcanoílo C_{1} es formilo y se refiere a CHO. En la presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo individuales, tales como 2-butenilo, son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas de 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 4 átomos de carbono. En la presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquinilo individuales, tales como 2-butinilo, son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquinilo" se refiere ventajosamente a cadenas de 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 4 átomos de carbono.
Para evitar dudas, se entenderá que, cuando R^{2} tenga un valor de alquilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, se ha de seleccionar de alquilo C_{1-3} o de R^{5}X^{1}-, en el que R^{5} se ha seleccionado del grupo 1) como se define aquí anteriormente, y en el que X^{1} tiene el valor -CH_{2}-, o es un enlace directo.
En el contexto de la presente invención, debe entenderse que un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas comprendidos en esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las formas tautómeras posibles. Debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautómera que inhiba la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF, y no debe limitarse meramente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva abarca todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas que ha sido posible mostrar gráficamente en este documento.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula I, o una sal de los mismos, pueden poseer un átomo de carbono asimétrico. Tal átomo de carbono asimétrico también está implicado en la tautomería descrita anteriormente, y se entenderá que la presente invención abarca cualquier forma quiral (incluyendo tanto enantiómeros puros como mezclas racémicas) así como cualquier forma tautómera que inhiba la actividad de tirosina quinasas receptoras de VEGF, y no está limitada meramente a una forma tautómera o forma quiral cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros ópticos y diastereómeros que inhiban la actividad de tirosina quinasas receptoras de VEGF.
Asimismo, debe entenderse que ciertos compuestos de la fórmula I, y sus sales, pueden existir en formas solvatadas y en formas no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de tales formas solvatadas que inhiban la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que cuando X^{1} es, por ejemplo, un grupo de fórmula -NR^{6}CO-, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{6} el que está unido al anillo de quinazolina, y el grupo carbonilo (CO) está unido a R^{5}, mientras que cuando X^{1} es, por ejemplo, un grupo de fórmula -CONR^{7}-, es el grupo carbonilo el que está unido al anillo de quinazolina, y el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{7} está unido a R^{5}. Una convención similar es aplicable a los otros dos grupos atómicos de enlace con X^{1}, tales como -NR^{9}SO_{2}- y -SO_{2}NR^{8}-. Cuando X^{1} es -NR^{10}-, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{10} el que está enlazado al anillo de quinazolina y a R^{5}. Una convención análoga es aplicable a otros grupos. Adicionalmente, debe entenderse que cuando X^{1} representa -NR^{10}-, y R^{10} es alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}, es el resto alquilo C_{2-3} el que está enlazado al átomo de nitrógeno de X^{1}, y una convención análoga es aplicable a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que en un compuesto de la fórmula I cuando R^{5} es, por ejemplo, un grupo de fórmula alquil(C_{1-5})X^{9}alquil(C_{1-5})R^{29}, es el resto terminal alquilo C_{1-5} el que está enlazado a X^{1}, y, análogamente, cuando R^{5} es, por ejemplo, un grupo de fórmula alquenil(C_{2-5})R^{28}, es el resto alquenilo C_{2-5} el que está enlazado a X^{1}, y una convención análoga es aplicable a otros grupos. Cuando R^{5} es un grupo 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, es el primer carbono al que está unido el grupo R^{29}, y es el tercer carbono el que está enlazado a X^{1}, aplicándose una convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que, cuando R^{29} lleva un sustituyente aminoalquilo C_{1-4}, es el resto alquilo C_{1-4} el que está unido a R^{29}, mientras que, cuando R^{29} lleva un sustituyente alquil(C_{1-4})amino, es el resto amino el que está unido a R^{29}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que, cuando R^{28} lleva un sustituyente alcoxi(C_{1-4})alquilo C_{1-4}, es el resto alquilo C_{1-4} el que está unido a R^{28}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen anteriormente en esta memoria, así como a sus sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula I como se definen anteriormente en esta memoria, que son suficientemente básicos para formar sales de este tipo. Dichas sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables, como sucede con los haluros de hidrógeno (especialmente los ácidos clorhídrico o bromhídrico, de los cuales es particularmente preferido el ácido clorhídrico) o con los ácidos sulfúrico o fosfórico, o con los ácidos trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, cuando los compuestos de fórmula I son suficientemente ácidos, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen más adelante en esta memoria) se pueden preparar por cualquier procedimiento que se sabe que es aplicable para la preparación de compuestos químicamente afines. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Europeas, nº 0520722, 0566226, 0602851 y 0635498, y en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales nº WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 97/42187 y WO 98/13354. Dichos procedimientos también incluyen, por ejemplo, síntesis en fase sólida. Tales procedimientos se proporcionan como una característica adicional de la invención, y son como se describe más adelante en esta memoria. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe dentro de los Ejemplos no limitantes que se acompañan. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la pericia de un experto en Química Orgánica.
Así pues, los procedimientos (a) a (f) y (i) a (vi) siguientes constituyen características adicionales de la presente invención. La notación "compuesto de la fórmula II" no se usa en este documento.
Síntesis de los Compuestos de Fórmula I
(a) Los compuestos de la fórmula I y sus sales se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III:
2
(en la que R^{2} y R^{2a} son como se definen anteriormente, y L^{1} es un resto desplazable), con un compuesto de 
\hbox{fórmula
IV:}
3
(en la que el anillo C, R^{1}, Zb y n son como se definen anteriormente), para obtener compuestos de fórmula I y sales de los mismos. Un resto desplazable L^{1} conveniente es, por ejemplo, un grupo halógeno, un alcoxi (preferiblemente alcoxi C_{1-4}), ariloxi, arilsulfanilo, alcoxialquilsulfanilo o sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metilsulfanilo, 2-metoxietilsulfanilo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.
La reacción se efectúa ventajosamente en presencia de una base. Dicha base es, por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, tetrametilguanidina, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Como alternativa, dicha base es, por ejemplo un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o un amiduro de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, por ejemplo amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, amiduro de potasio o bis(trimetilsilil)amiduro de potasio. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente del tipo de hidrocarburo aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 90ºC.
Cuando se desea obtener una sal de ácidos, la base libre se puede tratar con un ácido, tal como un haluro de hidrógeno, por ejemplo cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, un ácido sulfónico, por ejemplo ácido metanosulfónico, o un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético o cítrico, usando un procedimiento convencional.
(b) La producción de aquellos compuestos de fórmula I y sales de los mismos, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que R^{5} es como se define aquí anteriormente, y X^{1} es -O-, -S-, -OCO- o -NR^{10}- (en el que R^{10} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), se puede lograr haciendo reaccionar, convenientemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), un compuesto de la fórmula V:
4
(en la que el anillo C, Zb, R^{1}, R^{2a} y n son como se define aquí anteriormente, y X^{1} es como se ha definido aquí anteriormente en esta sección), con un compuesto de fórmula VI:
(VI)R^{5}-L^{1}
(en la que R^{5} y L^{1} son como se define aquí anteriormente), L^{1} es un resto desplazable, por ejemplo un grupo halógeno o sulfoniloxi, tal como un grupo bromo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi, o L^{1} se puede generar in situ a partir de un alcohol en las condiciones estándares de Mitsunobu ("Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc, 1992, vol. 42, capítulo 2, David L. Hughes). La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC, convenientemente a alrededor de 50ºC.
(c) Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que R^{5} es como se define aquí anteriormente, y X^{1} es -O-, -S-, -OCO- o -NR^{10}- (en el que R^{10} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquiloC_{2-3}), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII:
5
con un compuesto de la fórmula VIII:
(VIII)R^{5}-X^{1}-H
(en la que L^{1}, R^{1}, R^{2a}, R^{5}, el anillo C, Zb y n son todos como se han definido aquí anteriormente, y X^{1} es como se ha definido aquí anteriormente en esta sección). La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una base (tal como se ha definido aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (tal como se ha definido aquí anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, convenientemente a alrededor de 100ºC.
(d) Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} es alquilo(C_{1-5})R^{62}, en el que R^{62} se selecciona de uno de los siguientes nueve grupos:
1)
X^{10}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{10} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{63}CO- o -NR^{64}SO_{2}- (en los que R^{63} y R^{64}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3});
2)
NR^{65}R^{66} (en el que R^{65} y R^{66}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3});
3)
X^{11}-alquil(C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{11} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{67}CO-, -NR^{68}SO_{2}- o -NR^{69}- (en los que R^{67}, R^{68}, y R^{69}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y X^{5} y R^{22} son como se definen aquí anteriormente);
4)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
5)
X^{12}R^{29} (en el que X^{12} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{70}CO-, -NR^{71}SO_{2}-, o -NR^{72}- (en los que R^{70}, R^{71}, y R^{72}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
6)
X^{13}-alquil(C_{1-5})R^{29}, preferentemente X^{13}-alquil(C_{1-3})R^{29}, (en los que X^{13} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{73}CO-, -NR^{74}SO_{2}- o -NR^{75}- (en los que R^{73}, R^{74} y R^{75} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
7)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
8)
X^{14}-alquil(C_{1-3})R^{28} (en el que X^{14} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{76}CO-, -NR^{77}SO_{2}- o -NR^{78}- (en el que R^{76}, R^{77} y R^{78} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{28} es como se define aquí anteriormente); y
9)
R^{54}-alquil(C_{1-3})X^{9}R^{55} (en el que R^{54}, R^{55} y X^{9} son como se definen aquí anteriormente);
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX:
6
(en la que L^{1}, X^{1}, R^{1}, R^{2a}, el anillo C, Zb y n son como se define aquí anteriormente), con un compuesto de la fórmula X:
(X)R^{62}-H
(en la que R^{62} es como se define aquí anteriormente), para dar un compuesto de la fórmula I. La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 hasta 150ºC, convenientemente a alrededor de 50ºC.
El procedimiento (a) se prefiere sobre los procedimientos (b), (c), y (d).
(e) La producción de aquellos compuestos de la fórmula I y sus sales en los que R^{2} o R^{2a} está representado por -NR^{79}R^{80}, en el que uno (y el otro es hidrógeno) de R^{79} y R^{80}, o ambos, es alquilo C_{1-3}, se puede efectuar haciendo reaccionar compuestos de fórmula I, en la que el sustituyente R^{2} o R^{2a} es un grupo amino y un agente de alquilación, preferiblemente en presencia de una base como se define aquí anteriormente. Tales agentes de alquilación son restos alquilo C_{1-3} que llevan un resto desplazable como se define aquí anteriormente, tales como haluros de alquilo C_{1-3}, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro de alquilo C_{1-3}. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, de manera conveniente a alrededor de la temperatura ambiente. La producción de compuestos de fórmula I y sus sales, en los que R^{2} y/o R^{2a} es un grupo amino, se puede efectuar reduciendo un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro. La reducción se puede efectuar convenientemente como se describe en el procedimiento (i), aquí más adelante. La producción de un compuesto de fórmula I y sus sales, en los que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro, se puede efectuar por los procedimientos descritos aquí anteriormente y más adelante en los procedimientos (a-d) y (i-v), utilizando un compuesto seleccionado de los compuestos de las fórmulas (I-XXII) en las que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro.
(f) Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en los que X^{1} es -SO- o -SO_{2}-, se pueden preparar oxidando el compuesto correspondiente, en el que X^{1} es -S- o -SO- (cuando X^{1} es -SO_{2}-, se requiere en el producto final). Las condiciones de oxidación y los reactivos convencionales para tales reacciones son bien conocidos por el químico experto.
Síntesis de los Compuestos Intermedios
(i) Los compuestos de fórmula III y sus sales, en los que L^{1} es halógeno, se pueden preparar, por ejemplo, halogenando un compuesto de la fórmula XI:
7
(en la que R^{2} y R^{2a} son como se define aquí anteriormente).
Los agentes de halogenación convenientes incluyen haluros de ácidos inorgánicos, por ejemplo cloruro de tionilo, cloruro de fósforo (III), oxicloruro de fósforo (V) y cloruro de fósforo (V). La reacción de halogenación se puede efectuar en presencia de un disolvente o diluyente inerte, tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, o un disolvente de hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, o la reacción se puede efectuar sin la presencia de un disolvente. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, de manera preferible en el intervalo de 40 a 100ºC.
Los compuestos de la fórmula XI y sus sales se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XII:
8
(en la que R^{2a} y L^{1} son como se define aquí anteriormente), con un compuesto de la fórmula VIII como se define aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, de manera conveniente a alrededor de 100ºC.
Los compuestos de la fórmula XI y sus sales, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que X^{1} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}- o -NR^{10}- (en los que R^{7}, R^{8} y R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XIII:
9
(en la que R^{2a} es como se define aquí anteriormente, y X^{1} es como se ha definido aquí anteriormente en esta sección), con un compuesto de fórmula VI como se ha definido aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar, por ejemplo, como se describe para el procedimiento (b), aquí anteriormente. El grupo pivaloiloximetilo se puede escindir después por ruptura, haciendo reaccionar el producto con una base, tal como, por ejemplo, amoníaco acuoso, trietilamina en agua, un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o alcalino-térreo, preferiblemente amoníaco acuoso, hidróxido sódico acuoso o hidróxido potásico acuoso, en un disolvente prótico polar tal como un alcohol, por ejemplo metanol o etanol. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de 20 a 100ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 50ºC.
Los compuestos de fórmula XI y sus sales se pueden preparar también ciclando un compuesto de la fórmula XIV:
\vskip1.000000\baselineskip
10
(en la que R^{2} y R^{2a} son como se define aquí anteriormente, y A^{1} es un grupo hidroxi, alcoxi (preferiblemente alcoxi C_{1-4}) o amino), con lo que se forma un compuesto de fórmula XI o una sal del mismo. La ciclación se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XIV, en la que A^{1} es un grupo hidroxi o alcoxi, con formamida, o con un equivalente de la misma, que sea eficaz para provocar la ciclación, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula XI o una sal del mismo, tal como cloruro de [3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-eniliden]dimetilamonio. La ciclación se efectúa convenientemente en presencia de formamida como disolvente, o en presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como un éter, por ejemplo 1,4-dioxano. La ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura elevada, preferiblemente en el intervalo de 80 a 200ºC. Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar también ciclando un compuesto de la fórmula XIV, en la que A^{1} es un grupo amino, con ácido fórmico o un equivalente del mismo eficaz para provocar la ciclación, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula XI o una sal del mismo. Los equivalentes de ácido fórmico eficaces para provocar la ciclación incluyen, por ejemplo, un tri-alcoxi(C_{1-4})metano, por ejemplo trietoximetano y trimetoximetano. La ciclación se efectúa convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido anhidro, tal como un ácido sulfónico, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, y en presencia de un disolvente o diluyente inerte, tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, o un disolvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno. La ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, de manera preferible en el intervalo de 20 a 50ºC.
Los compuestos de fórmula XIV y sus sales se pueden preparar, por ejemplo, reduciendo el grupo nitro en un compuesto de la fórmula XV:
11
(en la que R^{2}, R^{2a}, y A^{1} son como se define aquí anteriormente), para dar un compuesto de fórmula XIV como se define aquí anteriormente. La reducción del grupo nitro se puede efectuar convenientemente por cualquiera de los procedimientos conocidos para una transformación de este tipo. La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, agitando una disolución del nitro-compuesto en hidrógeno, a una presión de 101,325 kPa a 405,300 kPa, en presencia de un disolvente o diluyente inerte como se define aquí anteriormente, en presencia de un metal eficaz para catalizar reacciones de hidrogenación, tal como paladio o platino. Un agente reductor adicional es, por ejemplo, un metal activado, tal como hierro activado (producido, por ejemplo, lavando hierro en polvo con una disolución diluida de un ácido, tal como ácido clorhídrico). Así, por ejemplo, la reducción se puede efectuar calentando el nitro-compuesto en hidrógeno, a 202,650 kPa de presión, en presencia del metal activado y de un disolvente o diluyente tal como una mezcla de agua y alcohol, por ejemplo metanol o etanol, a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 50 a 150ºC, de manera conveniente a alrededor de 70ºC.
Los compuestos de la fórmula XV y sus sales se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVI:
12
(en la que R^{2a}, L^{1} y A^{1} son como se define aquí anteriormente), con un compuesto de la fórmula VIII como se define aquí anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula XV. La reacción de los compuestos de las fórmulas XVI y VIII se efectúa convenientemente en condiciones como las descritas para el procedimiento (c) aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula XV y sus sales, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es -O-, -S-, -SO_{2}-, -CO-,
-CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}- o -NR^{10}- (en los que R^{7}, R^{8} y R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVII:
13
(en la que R^{2a} y A^{1} son como se define aquí anteriormente, y X^{1} es como se define aquí anteriormente en esta sección), con un compuesto de la fórmula VI como se define aquí anteriormente, para dar un compuesto de fórmula XV como se define aquí anteriormente. La reacción de los compuestos de fórmulas XVII y VI se efectúa convenientemente en condiciones como las descritas para el procedimiento (b) aquí anteriormente.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es -CH_{2}-, se pueden preparar, por ejemplo, como se describe aquí anteriormente, a partir de un compuesto de la fórmula XV (en la que R^{2} es
-CH_{3}) o XIII (en la que HX^{1} es -CH_{3}), mediante bromación o cloración radicálica, para dar un grupo -CH_{2}Br o-CH_{2}Cl que entonces se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula R^{5}-H en condiciones estándares para tales reacciones de sustitución.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es un enlace directo, se pueden preparar, por ejemplo, como se describe aquí anteriormente, a partir de un compuesto de la fórmula XI, en la que el grupo R^{5} ya está presente en los compuestos intermedios (por ejemplo, en un compuesto de la fórmula XV) usados para preparar el compuesto de fórmula XI.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es -NR^{6}CO- o -NR^{9}SO_{2}-, se pueden preparar, por ejemplo, a partir de un compuesto de la fórmula XIII, en la que HX^{1}- es un grupo -NHR^{6}- o -NHR^{9}- (preparado, por ejemplo, a partir de un grupo amino (funcionalizado más tarde, si es necesario) reduciendo un grupo nitro), que se hace reaccionar con un compuesto de cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo de las fórmulas R^{5}COCl o R^{5}SO_{2}Cl.
Los compuestos de fórmula III y sus sales, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es -O-, -S-, -SO_{2}-, -OCO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}- o -NR^{10}- (en los que R^{7}, R^{8} y R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVIII:
\vskip1.000000\baselineskip
14
(en la que R^{2a} es como se define aquí anteriormente, X^{1} es como se define aquí anteriormente en esta sección, y L^{2} representa un resto protector desplazable) con un compuesto de la fórmula VI como se define aquí anteriormente, con lo cual se obtiene un compuesto de fórmula III en la que L^{1} está representado por L^{2}.
Se utiliza convenientemente un compuesto de fórmula XVIII en la que L^{2} representa un grupo fenoxi que puede, en caso deseado, llevar hasta 5 sustituyentes, preferiblemente hasta 2 sustituyentes, seleccionados de halógeno, nitro y ciano. La reacción se puede efectuar convenientemente en condiciones como las descritas para el procedimiento (b) aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula XVIII y sus sales se pueden preparar, por ejemplo, desprotegiendo un compuesto de la fórmula XIX:
15
(en la que R^{2a} y L^{2} son como se define aquí anteriormente, P^{1} es un grupo protector, y X^{1} es como se define aquí anteriormente en la sección que describe los compuestos de la fórmula XVIII). La elección del grupo P^{1} protector está dentro del conocimiento estándar de un experto en Química Orgánica, por ejemplo los incluidos en textos estándares tales como "Protective Groups in Organic Synthesis", de T.W. Greene y R.G.M. Wuts, 2ª edición, Wiley 1991, incluyendo derivados de N-sulfonilo (por ejemplo, p-toluenosulfonilo), carbamatos (por ejemplo, t-butil-carbonilo), derivados de N-alquilo (por ejemplo, 2-cloroetilo, bencilo) y derivados de aminoacetales (por ejemplo, benciloximetilo). La eliminación de un grupo protector de este tipo se puede efectuar por cualquiera de los procedimientos conocidos para una transformación de este tipo, incluyendo aquellas condiciones de reacción indicadas en textos estándares, tales como el indicado aquí anteriormente, o mediante un procedimiento afín. La desprotección se puede efectuar mediante técnicas bien conocidas en la bibliografía; por ejemplo, cuando P^{1} representa un grupo bencilo, la desprotección se puede efectuar por hidrogenolisis, o mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.
Un compuesto de fórmula III puede, en caso deseado, convertirse en otro compuesto de fórmula III, en la que el resto L^{1} es diferente. Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula III, en la que L^{1} es distinto de halógeno, por ejemplo fenoxi opcionalmente sustituido, se puede convertir en un compuesto de fórmula III, en la que L^{1} es halógeno, mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula III (en la que L^{1} es distinto de halógeno), para dar un compuesto de fórmula XI como se define aquí anteriormente, seguido de la introducción de haluro en el compuesto de fórmula XI, obtenido de este modo como se define aquí anteriormente, para dar un compuesto de fórmula III en la que L^{1} representa halógeno.
(ii) Los compuestos de fórmula IV y sus sales, en los que el anillo C es pirazolilo, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar hidracina con un compuesto de la fórmula R^{2}-C\equivC-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, (Al-Jallo et al., J. Het. Chem., 1976, 13, 455), o con un compuesto de la fórmula R^{2}-C(O)-CH_{2}-C(O)-O-alquilo C_{1-4}. En ambos casos, la reacción se puede efectuar calentando el compuesto cetoéster en un disolvente o diluyente inerte, tal como metanol, etanol, isopropanol, isopentanol (preferiblmente, etanol), en presencia de hidrato de hidracina. La reacción se efectúa a una temperatura en un intervalo de 25-150ºC, preferiblemente 50-100ºC.
(iii) Los compuestos de la fórmula V como se define aquí anteriormente, y sus sales, se pueden obtener desprotegiendo el compuesto de fórmula XX:
16
(en la que el anillo C, Zb, R^{1}, R^{2a}, P^{1} y n son como se define aquí anteriormente, y X^{1} es como se define aquí anteriormente en la sección que describe los compuestos de la fórmula V), mediante un procedimiento, por ejemplo, como se describe anteriormente en (i).
Los compuestos de fórmula XX y sus sales se pueden producir haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas XIX y IV como se define aquí anteriormente, en las condiciones descritas aquí anteriormente en (a), para dar un compuesto de la fórmula XX o una sal del mismo.
(iv) Los compuestos de fórmula VII y sus sales se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XXI:
17
(en la que R^{2a} y cada L^{1} son como se define aquí anteriormente, y el L^{1}, en la posición 4, y el L^{1} en otra posición sobre el anillo de quinazolina, pueden ser iguales o diferentes), con un compuesto de la fórmula IV como se define aquí anteriormente, efectuándose la reacción, por ejemplo, mediante un procedimiento como se describe anteriormente en (a).
(v) Los compuestos de la fórmula IX como se define aquí anteriormente, y sus sales, se pueden obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula V, como se define aquí anteriormente, con compuestos de la fórmula XXII:
(XXII)L^{1}-alquil \ C_{1-5}-L^{1}
(en la que L^{1} es como se define aquí anteriormente), para dar compuestos de la formula IX o sus sales. La reacción se puede efectuar, por ejemplo, mediante un procedimiento como se describe anteriormente en (b).
(vi) Los compuestos intermedios, en los que X^{1} es -SO- o -SO_{2}-, se pueden preparar oxidando el compuesto correspondiente, en el que X^{1} es -S- o -SO- (cuando X^{1} es -SO_{2}-, se requiere en el producto final). Las condiciones de oxidación y los reactivos convencionales para tales reacciones son bien conocidos por el químico experto.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, la misma se puede obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar dicho compuesto con, por ejemplo, un ácido, usando un procedimiento convencional, teniendo el ácido un anión farmacéuticamente aceptable.
Muchos de los compuestos intermedios definidos en esta memoria, por ejemplo, los de las fórmulas V, VII, IX, y XX, son nuevos, y éstos se proporcionan como una característica más de la invención. La preparación de estos compuestos es como se describe aquí, y/o se realiza mediante métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica de la Química Orgánica.
La identificación de compuestos que inhiben potencialmente la actividad de tirosina quinasa asociada con los receptores de VEGF, tales como Flt y/o KDR, y que inhiben la angiogénesis y/o el aumento de la permeabilidad vascular, es deseable y constituye el objeto de la presente invención. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos expuestos a continuación:
(a) Ensayo In Vitro de Inhibición de las Tirosina-Quinasas Receptoras
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de las tirosina quinasas. Se puede obtener ADN que codifica dominios citoplásmicos de los receptores de VEGF, FGF o EGF, mediante síntesis génica total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987), o mediante clonación. Éstos se pueden expresar luego en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptidos con actividad de tirosina quinasa. Por ejemplo, se ha encontrado que los dominios citoplásmicos de receptores de VEGF, FGF y EGF, que se obtuvieron por expresión de proteína recombinante en células de insecto, exhiben actividad intrínseca de tirosina quinasa. En el caso del receptor Flt de VEGF (número de acceso a Genbank X51602), se aisló un fragmento de ADN, de 1,7 kb, que codifica la mayor parte del dominio citoplásmico, comenzando con metionina 783 e incluyendo el codón de terminación, descrito por Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524), a partir de ADNc, y se clonó en un vector de transposición de baculovirus (por ejemplo, pAcYM1 (véase The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King y R.D. Possee, Chapman y Hall, 1992), o pAc360, o pBlueBacHis (disponible de Invitrogen Corporation)). Este constructo recombinante se co-transfectó en células de insecto (por ejemplo, Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) con ADN vírico (por ejemplo, Pharmingen BaculoGold), para preparar baculovirus recombinante. (Los detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinante, y la preparación y uso de baculovirus recombinante, se pueden encontrar en textos estándar, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press, y en O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, Nueva York). Para otras tirosina quinasas para uso en ensayos, se pueden clonar fragmentos citoplásmicos que parten de metionina 806 (KDR, número de acceso a Genbank L04947), metionina 668 (receptor de EGF, número de acceso a Genbank X00588), y metionina 399 (receptor de FGF R1, número de acceso a Genbank X51803), y se pueden expresar de manera similar.
Para la expresión de la actividad de la tirosina quinasa cFlt, se infectaron células Sf21 con virus recombinante de cFlt puro de placa, a una multiplicidad de infección de 3, y se recogieron 48 horas más tarde. Las células recogidas se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), enfriada en hielo (fosfato de sodio 10 mM, pH 7,4, cloruro de sodio 138 mM, cloruro de potasio 2,7 mM), y se resuspendieron luego en HNTG/PMSF enfriado en hielo (Hepes 20 mM, pH 7,5, cloruro de sodio 150 mM, glicerol al 10% v/v, Triton X100 al 1% v/v, cloruro de magnesio 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis(\betaaminoetil éter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM; el PMSF se añade inmediatamente antes de su utilización, a partir de una disolución 100 mM en metanol recién preparada), utilizando 1 ml de HNTG/PMSF por 10 millones de células. La suspensión se centrifugó durante 10 minutos a 13.000 rpm a 4ºC, se retiró el sobrenadante (lote de enzima), y se guardó en partes alícuotas a -70ºC. Cada nuevo lote de lote de enzima se tituló en el ensayo por dilución con diluyente de enzima (Hepes 100 mM, pH 7,4, ortovanadato de sodio 0,2 mM, Triton X100 al 0,1% v/v, ditiotreitol 0,2 mM). Para un lote típico, el lote de enzima se diluye en relación 1 a 2000 con diluyente de enzima, y se utilizan 50 \mul de enzima diluida para cada pocillo de ensayo.
Se preparó una disolución madre de sustrato a partir de un copolímero aleatorio que contenía tirosina, por ejemplo Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), se guardó como lote de 1 mg/ml en PBS a -20ºC, y se diluyó en relación 1 a 500 con PBS para recubrimiento de las placas.
El día anterior al ensayo, se dispensaron 100 \mul de disolución de sustrato diluida en todos los pocillos de las placas de ensayo (inmunoplacas Nunc maxisorp de 96 pocillos), las cuales se cerraron herméticamente y se dejaron durante una noche a 4ºC.
El día del ensayo, se desechó la disolución de sustrato, y los pocillos de las placas de ensayo se lavaron una sola vez con PBST (PBS que contenía 0,05% v/v de Tween 20) y una sola vez con Hepes 50 mM, pH 7,4.
Los compuestos de ensayo se diluyeron con dimetilsulfóxido (DMSO) al 10%, y se transfirieron 25 \mul de compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo lavadas. Los pocillos de control "total" contenían DMSO al 10%, en lugar de compuesto. Se añadieron 25 microlitros de cloruro de manganeso (II) 40 mM, que contenía 8 \muM de adenosin-5'-trifosfato (ATP), a todos los pocillos de ensayo, excepto a los pocillos de control "blanco", que contenían cloruro de manganeso (II) sin ATP. Para iniciar las reacciones, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de enzima recién diluida, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se desechó luego el líquido, y los pocillos se lavaron dos veces con PBST. Se añadieron a cada pocillo cien microlitros de anticuerpo IgG anti-fosfotirosina de ratón (Upstate Biotechnology Inc., producto 05-321), diluido en relación 1 a 6000 con PBST que contenía 0,5% p/v de sero-albúmina bovina (BSA), y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar dos veces los pocillos con PBST. Se añadieron cien microlitros de anticuerpo anti-Ig de ratón de oveja, enlazado a peroxidasa de rábano picante (HRP) (Amersham, producto NXA 931), diluido en relación 1 a 500 con PBST que contenía 0,5% p/v de BSA, y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar dos veces los pocillos con PBST. Se añadieron a cada pocillo cien microlitros de disolución de 2,2'-azino-bis(ácido 3-etilbenzo-tiazolin-6-sulfónico) (ABTS), recién preparada utilizando un comprimido de ABTS de 50 mg (Boehringer 1204 521) en 50 ml de tampón de citrato-fosfato 50 mM recién preparado pH 5,0 + 0,03% de perborato de sodio (producido con 1 cápsula de tampón de citrato-fosfato con perborato de sodio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 ml de agua destilada). Las placas se incubaron luego durante 20-60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de la densidad óptica de los pocillos de control "total", medido a 405 nm usando un espectrofotómetro de lectura de placas, fue aproximadamente 1,0. Los valores de control "blanco" (sin ATP) y "total" (sin compuesto) se usaron para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que daba un 50% de inhibición de la actividad de enzima.
(b) Ensayo In Vitro de Proliferación de HUVEC
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), estimulada por factores de crecimiento.
Se aislaron células HUVEC en MCDB 131 (Gibco BRL) + suero de ternero fetal (FCS) al 7,5% v/v, y se extendieron en placas (en la pasada 2 a 8), en MCDB 131 + FCS al 2% v/v + 3 \mug/ml de heparina + 1 \mug/ml de hidrocortisona, a una concentración de 1000 células/pocillo, en placas de 96 pocillos. Después de un mínimo de 4 horas, se dosificaron aquéllas con el factor de crecimiento apropiado (a saber, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml o b-FGF 0,3 ng/ml) y compuesto. Se incubaron luego los cultivos durante 4 días a 37ºC con dióxido de carbono CO_{2} al 7,5%. El día 4 se pulsaron los cultivos con 1 \muCi/pocillo de timidina tritiada (producto Amersham TRA 61), y se incubaron durante 4 horas. Las células se recogieron usando un cosechador de placas de 96 pocillos (Tomtek), y se ensayaron luego para determinar la incorporación de tritio con un contador de placas Beta. Se usó la incorporación de radiactividad en las células, expresada como cpm, para medir la inhibición de la proliferación celular estimulada por el factor de crecimiento por los compuestos.
(c) Ensayo In Vivo del Edema Uterino en la Rata
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para reducir el aumento acusado del peso uterino en las ratas, que se produce a las primeras 4-6 horas después de la estimulación con estrógenos. Se sabe desde hace mucho tiempo que este aumento temprano del peso uterino es debido al edema causado por la permeabilidad incrementada de la vasculatura uterina, y en fecha reciente Cullinan-Bove y Koos (Endocrinology, 1993, 133: 829-837) han demostrado una relación temporal estrecha con la expresión incrementada de ARNm de VEGF en el útero. Se ha encontrado que el tratamiento previo de las ratas con un anticuerpo monoclonal neutralizante para VEGF reduce significativamente el aumento acusado del peso uterino, lo que confirma que dicho aumento de peso está mediado sustancialmente por VEGF.
Grupos de ratas de 20 a 22 días se trataron con una sola dosis subcutánea de benzoato de estradiol (2,5 \mug/rata) en un disolvente, o con disolvente únicamente. Las últimas sirvieron como controles no estimulados. Los compuestos de ensayo se administraron por vía oral en diversos momentos antes de la administración del benzoato de estradiol. Cinco horas después de la administración del benzoato de estradiol, las ratas se sacrificaron de forma incruenta, y se disecaron sus úteros, se secaron con papel secante y se pesaron. Se comparó el aumento del peso uterino en los grupos tratados con el compuesto de ensayo y benzoato de estradiol, y con benzoato de estradiol solo, usando el ensayo de la t de Student. La inhibición del efecto del benzoato de estradiol se consideró significativa cuando p<0,05.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como se define aquí anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición se puede encontrar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o una cápsula; para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular, o por infusión), por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril; para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema; o para administración rectal, por ejemplo como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosis unitaria. El compuesto se administrará normalmente a un animal de sangre caliente, en una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg. Se contempla una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg, y ésta constituye normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o una cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF, y por consiguiente son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o su capacidad para provocar una reducción de la permeabilidad vascular.
Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento, convenientemente un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Así pues, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Como se ha indicado anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad de que se trate. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria se modificará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía particular de administración y de la gravedad de la enfermedad de que se trate. De acuerdo con ello, la dosificación óptima puede ser determinada por el especialista que esté tratando a un paciente particular.
El tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, definido aquí anteriormente, se puede aplicar como terapia exclusiva, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Dicho tratamiento conjunto se puede efectuar mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el o los otros componentes de dicho tratamiento conjunto, además del tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido anteriormente en esta memoria, pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico:
(i) otros agentes antiangiogénicos que actúan por mecanismos diferentes de los definidos aquí anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de la integrina, angiostatina, razoxina, talidomida);
(ii) agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de las aromatasas (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogesteronas, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de la testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasivos (por ejemplo, inhibidores de las metaloproteinasas, tales como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de uroquinasa), e inhibidores de la función de los factores de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, y el factor de crecimiento de los hepatocitos, incluyendo dichos inhibidores anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasas, e inhibidores de serina/treonina quinasas); y
(iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinosido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes de alquilación (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de las topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán).
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención son interesantes por sus efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. Es de esperar que tales compuestos de la invención sean útiles en una gran diversidad de enfermedades, incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos. En particular, se espera que dichos compuestos de la presente invención frenen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel. De un modo más particular, se espera que tales compuestos de la invención inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de VEGF para su crecimiento y propagación, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores de colon, mama, próstata, pulmones, vulva y piel.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles también como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Debe entenderse que, cuando se utiliza el término "éter" en cualquier punto de esta memoria descriptiva, el mismo se refiere a éter dietílico.
La invención se ilustrará a continuación en los ejemplos no limitantes siguientes, en los cuales, excepto que se establezca de otro modo:
(i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado por filtración;
(ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón;
(iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido), y la cromatografía líquida de presión media (MPLC), se llevaron a cabo sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385), o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania;
(iv) los rendimientos se dan únicamente para ilustración, y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v) los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, un aparato con baño de aceite o un aparato de plancha caliente Koffler;
(vi) las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron por técnicas espectrales de resonancia magnética nuclear (RNM) (generalmente de protón), y de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética del protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; quin, quintente;
(vii) los compuestos intermedios no se caracterizaron totalmente por lo general, y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o análisis RNM;
(viii) éter de petróleo se refiere a aquella fracción que hierve entre 40-60ºC;
(ix) se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DMF
\underline{N},\underline{N}-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
TFA
ácido trifluoroacético
NMP
1-metil-2-pirrolidinona
THF
tetrahidrofurano
HPLC RT
tiempo de retención
Los Ejemplos 1 y 15-22 ya no están englobados por las reivindicaciones.
Ejemplo 1
Se añadió 3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (160 mg, 1 mmol), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324), en porciones durante 10 minutos, a una suspensión de hidruro de sodio (40 mg, 1 mmol, prelavado con THF) en DMF (3 ml) en nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (112 mg, 0,5 mmoles), y la mezcla se calentó durante 20 minutos a 60ºC. Después de enfriar, la temperatura se diluyó con disolución de cloruro amónico acuosa saturada, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, diluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 seguido de 90/10). Los volátiles se eliminaron por evaporación, el sólido residual se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo 3 M (1 ml). Después de la eliminación del disolvente por evaporación, el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 6,7-dimetoxi-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina (145 mg,
75%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 6,66 (s, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,43 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 349 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó a 190ºC, durante 5 horas, una mezcla de ácido 4,5-dimetoxiantranílico (19,7 g) y formamida (10 ml). La mezcla se dejó enfriar hasta aproximadamente 80ºC, y se añadió agua (50 ml). La mezcla se dejó reposar entonces a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,65 g).
A una porción (2,06 g) del material así obtenido se añadieron cloruro de tionilo (20 ml) y DMF (1 gota), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó por evaporación, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo, para dar 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0,6 g, 27%).
Ejemplo 2
Se añadió 3-bencil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (174 mg, 1 mmol), (J. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 1980, 1618-1621), a una suspensión de hidruro de sodio (40 mg, 1 mmol, prelavado con pentano) en DMF (3 ml) en nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (135 mg, 0,4 mmoles), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y se repartió entre acetato de etilo y agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, seguido de etanol, éter, y se secó a vacío para dar 4-(5-bencilpirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (150 mg, 79%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 2,35-2,45 (m, 2H); 3,15-3,3 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,10 (s, 3H); 4,11 (s, 2H); 4,15 (d, 2H); 4,45 (d, 2H); 6,12 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,58 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H)
MS - ESI: 476 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó a 100ºC durante 3 horas una mezcla de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzoico (4,5 g, 26,8 mmoles), cloruro de 3-morfolinopropilo (9,5 g, 58,0 mmoles), (preparado según J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736), carbonato de potasio (8,0 g, 58 mmoles), yoduro de potasio (1,0 g, 0,22 mmoles) y DMF (80 ml). El sólido se eliminó por filtración, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en etanol (50 ml), se añadió hidróxido sódico 2 M (50 ml), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2 horas. Después de la evaporación parcial, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se lavó con éter y después se sometió a purificación en una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con agua y después con un gradiente de metanol (0 hasta 25%) en ácido clorhídrico (pH 2). La evaporación parcial de los disolventes y la liofilización dieron ácido 3-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)benzoico (8,65 g, 97%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; TFA) 2,17-2,24 (m, 2H); 3,10-3,16 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,01 (br d, 2H); 4,14 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H)
MS - ESI: 296 [MH]^{+}
Se añadió lentamente, a 0ºC, ácido nítrico fumante (1,5 ml, 36,2 mmoles) a una disolución de ácido 3-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)benzoico (7,78 g, 23,5 mmoles) en TFA (25 ml). Se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El TFA se eliminó por evaporación, y se añadió hielo al residuo. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con un mínimo de agua, seguido de tolueno y éter. El sólido se secó a vacío en pentóxido de fósforo para dar ácido 5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzoico (7,54 g), que se usó sin purificación adicional.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; TFA) 2,16-2,23 (m, 2H); 3,10-3,17 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,66 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,02 (br d, 2H); 4,23 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,61 (s, 1H)
MS - EI: 340 [M]^{+}
Se añadió cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (0,05 ml) a ácido 5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzoico (7,54 g). La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora, el exceso de cloruro de tionilo se eliminó por evaporación y mediante destilación azeotrópica con tolueno (x 2). El sólido resultante se suspendió en THF (200 ml), y se burbujeó amoníaco a través de la mezcla durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con THF. Después de la concentración del filtrado mediante evaporación, el producto cristalizó y se recogió por filtración para dar 5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzamida (5,25 g) como cristales amarillos claros, que se usaron sin purificación adicional.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; TFA) 2,17-2,24 (m, 2H); 3,11-3,18 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,03 (br d, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
MS - EI: 339 [M]^{+}
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (30 ml) a una suspensión de 5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-2-nitro-benzamida (5,67 g) en metanol (150 ml), y la mezcla se calentó hasta 60ºC. Cuando la 5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzamida se hubo disuelto, se añadió polvo de hierro (5,6 g, 100 mmoles) en porciones a la mezcla de reacción, que entonces se calentó durante 90 minutos. Después de enfriar, los compuestos insolubles se eliminaron por filtración a través de tierra de diatomeas, los volátiles se eliminaron del filtrado por evaporación, y el residuo se purificó en una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con agua y después con ácido clorhídrico (pH 2). La concentración de las fracciones mediante evaporación dio un precipitado que se recogió por filtración y que se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar 2-amino-5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)benzamida como una sal de hidrocloruro (4,67 g, 75%) como cristales beige.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; TFA) 2,22-2,28 (m, 2H); 3,12 (br t, 2H); 3,29 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,00 (br d, 2H); 4,12 (t, 2H); 7,06 (s, 1H); 7,53 (s, 1H)
MS - EI: 309 [M]^{+}
Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla de 2-amino-5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)benzamida (4,57 g, 12,25 mmoles) y el reactivo de Gold (2,6 g, 15,89 mmoles) en dioxano (35 ml). Se añadió ácido acético (0,55 ml) y acetato de sodio (1,0 g) a la mezcla de reacción, la cual se calentó durante otras 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se ajustó hasta pH 7 con hidróxido sódico 2 M, y después se purificó en una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con metanol (gradiente de 0 hasta 60%) en agua. La concentración de las fracciones mediante evaporación dio un precipitado que se recogió por filtración y que se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar 4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (3,04 g, 78%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,10 (q, 2H); 2,48 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,72 (t, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,86 (br s, 1H)
MS - EI: 319 [M]^{+}
Se calentó a reflujo durante 30 minutos una mezcla de 4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (638 mg, 2 mmoles) y cloruro de tionilo (8 ml). El exceso de cloruro de tionilo se eliminó mediante evaporación y destilando azeotrópicamente con tolueno (x 2). El residuo se suspendió en cloruro de metileno, y se añadió a la mezcla disolución acuosa al 10% de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se trituró con éter, el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (590 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,10-2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
MS - ESI: 337 [MH]^{+}
Ejemplo 3
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (169 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), con 3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (200 mg, 1,25 mmoles), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324), en presencia de hidruro de sodio (50 mg, 1,25 mmoles, prelavado con pentano) en DMF (3 ml), para dar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina como la base libre. La base libre se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno/metanol (1/1), y se añadió ácido clorhídrico 3 M en metanol. Los volátiles se eliminaron por evaporación para dar hidrocloruro de 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina (115 mg, 43%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,01 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,7 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,5 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 8,91 (s, 1H)
MS - EI: 461 [M.]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 53,0 H 5,8 N 12,3
C_{25}H_{27}N_{5}O_{4} 0,7H_{2}O 2HCl Requiere C 53,1 H 5,7 N 12,9%
Ejemplo 4
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina (134 mg, 0,5 mmoles) con 3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (160 mg, 1 mmol), (J. Org. Chem. 1967, 32, 3321-3324) en presencia de hidruro de sodio (40 mg, 1 mmol, prelavado con THF) en DMF (3 ml), para dar 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina como la base libre. La base libre se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno/metanol (1/1), y se añadió ácido clorhídrico 3 M en metanol. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación para dar hidrocloruro de 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina (155 mg, 72%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 3,38 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,43 (t, 2H); 6,74 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,51 (t, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,82 (d, 2H); 9,15 (s, 1H)
MS - EI: 392 [M.]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 56,0 H 5,3 N 12,3
C_{21}H_{20}N_{4}O_{4} 1,6H_{2}O 0,75HCl Requiere C 56,2 H 5,4 N 12,5%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se calentó a reflujo durante 30 horas una mezcla de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de etilo (9,8 g, 50 mmoles), 2-bromoetil-metil-éter (8,46 ml, 90 mmoles) y carbonato de potasio (12,42 g, 90 mmoles) en acetona (60 ml). La mezcla se dejó enfriar, y los sólidos se eliminaron por filtración. Los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación, y el residuo se trituró con hexano para dar 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)benzoato de etilo (11,3 g, 89%) como un sólido blanco.
P.f. 57-60ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,31 (t, 3H); 3,29 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H)
MS - FAB: 255 [MH]^{+}
Se añadió 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)benzoato de etilo (9,5 g, 37 mmoles) en porciones a ácido nítrico concentrado agitado (75 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante otros 90 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con hexano para dar 5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo (10,6 g, 95%) como un sólido naranja.
P.f. 68-69ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,27 (t, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,69 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,25 (m, 2H); 4,29 (q, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,65 (s, 1H)
MS - CI: 300 [MH]^{+}
Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla de 5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo (10,24 g, 34 mmoles), ciclohexeno (30 ml), y catalizador de paladio al 10% sobre carbón (2,0 g) en metanol (150 ml). La mezcla de reacción se dejó enfriar, y se diluyó con cloruro de metileno. El catalizador se eliminó por filtración, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar 2-amino-5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)benzoato de etilo (8,0 g) como un sólido de color de ante. A este producto se le añadió formamida (80 ml), y la mezcla se calentó a 170ºC durante 18 horas. Se eliminó aproximadamente la mitad del disolvente mediante evaporación a alto vacío, y el residuo se dejó reposar toda la noche. El producto sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó, para dar 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5,3 g, 62% a lo largo de dos etapas) como un sólido gris.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,35 (s, 3H); 3,74 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,26 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 12,03 (br s, 1H)
MS - CI: 251 [MH]^{+}
Se añadió DMF (0,5 ml) a una mezcla de 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5,1 g, 20 mmoles) en cloruro de tionilo (50 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar, y el exceso de cloruro de tionilo se eliminó mediante evaporación. El residuo se suspendió en cloruro de metileno, y se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno, y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}). El producto bruto se recristalizó en cloruro de metileno/hexano para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina (2,8 g, 51%) como un sólido blanco fino.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,37 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,37 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (s, 1H): 8,88 (s, 1H)
MS - CI: 269 [MH]^{+}
Ejemplo 5
Se añadió 3-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (222 mg, 1,25 mmoles) en porciones durante 10 minutos a una suspensión de hidruro de sodio (50 mg, 1,25 mmoles, prelavado con hexano) en DMF (3 ml) en nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (169 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), y la mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con disolución acuosa de cloruro amónico, y se añadió éter. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno/metanol (1/1), y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo 4 M (0,5 ml). Después de la eliminación del disolvente mediante evaporación, el sólido se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(5-(4-fluorofenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (115 mg, 48%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,35 (t, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,83 (dd, 2H); 8,86 (s, 1H)
MS - ESI: 480 [MH]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 52,7 H 5,4 N 12,5
C_{25}H_{26}N_{5}O_{4}F 1,2H_{2}O 1,9HCl Requiere C 52,6 H 5,3 N 12,3%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidrato de hidrazina (150 mg, 3 mmoles) a una disolución de 4-fluorobenzoilacetato de metilo (588 mg, 3 mmoles), (Clark, J. Chem. Soc. 1971, 1945) en etanol (6 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, se añadió éter. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 3-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (504 mg, 94%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 6,2 (d, 0,25H, protón enólico parcialmente intercambiado); 7,35 (t, 2H); 7,8-7,9 (m, 2H)
MS - EI: 178 [M.]^{+}
\newpage
Análisis elemental Encontrado C 60,8 H 4,0 N 15,9
C_{9}H_{7}N_{2}OF Requiere C 60,8 H 4,0 N 15,7%
Ejemplo 6
Se añadió en porciones, durante 10 minutos, 3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (270 mg, 1,68 mmoles), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324), a una suspensión de hidruro de sodio (70 mg, 1,68 mmoles, prelavada con pentano) en DMF (3 ml) en nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió 4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinazolina (160 mg, 0,67 mmoles), y la mezcla se calentó durante 1 hora a 60ºC. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (5/95). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, el sólido residual se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo 3 M (0,5 ml). Después de la eliminación del disolvente mediante evaporación, el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 7-(2-metoxietoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina (120 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 3,36 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,7 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,4-7,55 (m, 4H); 7,8 (d, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,94 (s, 1H)
MS - ESI: 363 [MH]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 62,5 H 4,9 N 14,3
C_{20}H_{18}N_{4}O_{3} 0,6HCl Requiere C 62,2 H 4,9 N 14,5%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se calentó a 150ºC durante 6 horas una disolución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (3 g, 19,3 mmoles) en formamida (30 ml). La mezcla de reacción se vertió sobre hielo/agua 1/1 (250 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,6 g, 82%).
Se añadió cuidadosamente sodio (400 mg, 17 mmoles) a 2-metoxietanol (10 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. A la disolución resultante se le añadió 7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (750 mg, 4,57 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en agua (250 ml). La mezcla se acidificó hasta pH 4 con ácido clorhídrico concentrado. El producto sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después con éter, y se secó a vacío para dar 7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (580 mg, 58%).
Se calentó a reflujo durante 3 horas una disolución de 7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (500 mg, 2,2 mmoles) en cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (0,1 ml). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación para dar hidrocloruro de 4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinazolina como un sólido crema (520 mg, 83%).
Una suspensión de hidrocloruro de 4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinazolina (500 mg, 1,8 mmoles), en una mezcla de agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), se diluyó con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para dar 4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinazolina (345 mg, 80%).
Ejemplo 7
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 6, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)quinazolina (0,2 g, 0,66 mmoles) con 3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (260 mg, 1,6 mmoles), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324), en DMF (3 ml) que contiene hidruro de sodio (65 mg, 1,6 mmoles), para dar, después de la purificación, hidrocloruro de 7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina (100 mg, 28%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 4,05 (s, 3H); 4,70 (t, 2H); 4,79 (t, 2H); 6,7 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,5 (t, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,91 (s, 1H); 9,22 (s, 1H)
MS - ESI: 429 [MH]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 50,6 H 4,5 N 15,3
C_{23}H_{20}N_{6}O_{3} 1,5H_{2}O 2,5HCl Requiere C 50,5 H 4,7 N 15,4%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (10 g, 0,04 moles), (preparada según J. Med. Chem. 1977, vol. 20, 146-149) y el reactivo de Gold (7,4 g, 0,05 moles) en dioxano (100 ml). A la mezcla de reacción se le añadió acetato de sodio (3,02 g, 0,037 moles) y ácido acético (1,65 ml, 0,029 moles), y se calentó durante otras 3 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, se añadió agua al residuo, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización en ácido acético dio 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,7 g, 84%).
Se añadió hidruro de sodio (1,44 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 36 mmoles) en porciones durante 20 minutos a una disolución de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,46 g, 30 mmoles), en DMF (70 ml), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (5,65 g, 37,5 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se vertió sobre hielo/agua (400 ml) y ácido clorhídrico 2 M (4 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo; los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se trituró con una mezcla de éter y éter de petróleo, el sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (10 g, 84%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Se agitó en hidrógeno, a presión atmosférica durante 40 minutos, una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 17,7 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón (700 mg) en acetato de etilo (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml) y ácido acético (0,7 ml). El catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente se eliminó del filtrado mediante evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,36 g, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (435 mg, 2,5 mmoles) a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (612 mg, 2 mmoles), 2-(imidazol-1-il)etanol (280 mg, 2,5 mmoles), (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060), y trifenilfosfina (655 mg, 2,5 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) a 5ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 5ºC, y después 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió directamente sobre una columna de sílice y se eluyó con cloruro de metileno/metanol (95/5) para dar 7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (640 mg, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,17 (s, 1H)
MS - ESI: 423 [MNa]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 58,3 H 6,4 N 13,9
C_{20}H_{24}N_{4}O_{5} 0,7H_{2}O Requiere C 58,2 H 6,2 N 13,6%
Se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente una disolución de 7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (640 mg, 1,6 mmoles) en amoníaco metanólico saturado (10 ml). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, el sólido se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (412 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,89 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H)
MS - ESI: 287 [MH]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 57,8 H 5,2 N 19,3
C_{14}H_{14}N_{4}O_{3} 0,3H_{2}O Requiere C 57,7 H 5,1 N 19,2%
Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de 7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (412 mg, 1,44 mmoles), cloruro de tionilo (5 ml) y DMF (0,2 ml). La mezcla se diluyó con tolueno, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se suspendió en cloruro de metileno, se enfrió hasta 0ºC, y se añadió una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 4-cloro-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina (258 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS - ESI: 327 [MNa]^{+}
Ejemplo 8
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 6, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina (156 mg, 0,5 mmoles) con 3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (200 mg, 1,25 mmoles), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324), en DMF (3 ml) que contiene hidruro de sodio (50 mg, 1,25 mmoles), para dar, después de la purificación, hidrocloruro de 6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina (180 mg, 75%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 3,27 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,72 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,48 (t, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 437 [MH]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 57,5 H 5,8 N 11,7
C_{23}H_{24}N_{4}O_{5} 0,5H_{2}O 0,85HCl Requiere C 58,0 H 5,5 N 11,8%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (864 \mul, 5,5 mmoles) a una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,2 g, 3,9 mmoles) (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 7), trifenilfosfina (1,44 g, 5,5 mmoles) y 2-(2-metoxietoxi)etanol (653 \mul, 5,5 mmoles) en cloruro de metileno (70 ml) enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/cloruro de metileno (50/50 seguido de 80/20). El sólido purificado se suspendió en éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,70 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,13 (s, 9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
Se añadió amoníaco metanólico saturado (20 ml) a una disolución de 6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,26 g, 5,5 mmoles) en una mezcla de etanol (40 ml) y cloruro de metileno (15 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y se añadió más amoníaco metanólico (20 ml). La mezcla se agitó durante otras 24 horas a temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (975 mg, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
MS - EI: 294 [M]^{+}
Se calentó a 60ºC durante 1,5 horas una disolución de 6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (930 mg, 3,16 mmoles) en cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (150 \mul). La mezcla se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación y mediante destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió disolución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato de sodio hasta que la capa acuosa tuvo un pH de 8. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo, para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina (863 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 9
Se añadió hidruro de sodio (40 mg, 1 mmol, prelavado con THF) a una suspensión de 3-(3,4-dimetoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (220 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml) en nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (134 mg, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), y la mezcla se calentó durante 30 minutos a 60ºC. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (1/1/0 seguido de 5/4/1). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el sólido residual se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (120 mg, 57%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,4-2,6 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS - ESI: 522 [MH]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 61,5 H 6,1 N 13,0
C_{27}H_{31}N_{5}O_{6} 0,2H_{2}O 0,12Et_{2}O Requiere C 61,8 H 6,1 N 13,1%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 3,4-dimetoxibenzoilacetato de etilo (1 g, 4 mmoles), (Heterocycles 1979, 13, 239), en etanol (5 ml) que contiene hidrato de hidrazina (192 \mul, 4 mmoles), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido del calentamiento a reflujo durante 40 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró hasta la mitad del volumen, y se añadió éter (10 ml). Después de la trituración, el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 3-(3,4-dimetoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (521 mg, 60%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,76 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 5,81 (s, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H): 7,25 (d, 1H)
MS - ESI: 221 [MH]^{+}
Ejemplo 10
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina (134 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 4), con 3-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (190 mg, 1 mmol), en presencia de hidruro de sodio (40 mg, 1 mmol, prelavado con THF) en DMF (3 ml), para dar 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina (125 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,36 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,6 (s, 1H); 7,05 (d, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 8,65 (s, 1H)
MS - ESI: 423 [MH]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 61,0 H 5,2 N 13,0
C_{22}H_{22}N_{4}O_{5} 0,5H_{2}O Requiere C 61,2 H 5,4 N 13,0%
El material de partida se preparó usando un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de 3-(3,4-dimetoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona en el Ejemplo 9. Se hizo reaccionar 4-metoxibenzoilacetato de etilo (1 g, 4,5 mmoles) con hidrato de hidrazina (218 \mul, 4,5 mmoles) para dar 3-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (570 mg, 67%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,77 (s, 3H); 5,77 (s, 1H); 6,96 (d, 2H); 7,60 (d, 2H)
MS - ESI: 191 [MH]^{+}
Ejemplo 11
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (134 mg, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), con 3-(3-piridil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (161 mg, 1 mmol) en presencia de hidruro de sodio (40 mg, 1 mmol, prelavado con THF), en DMF (3 ml), para dar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(3-piridil)pirazol-3-iloxi)quinazolina (110 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,4 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,05 (s, 1H)
MS - ESI: 463 [MH]^{+}
\newpage
Análisis elemental Encontrado C 62,2 H 5,7 N 18,0
C_{24}H_{26}N_{6}O_{4} Requiere C 62,3 H 5,7 N 18,2%
El material de partida se preparó usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9. Se trató 2-(3-piridilcarbonil)acetato de etilo (1 g, 5,18 mmoles) con hidrato de hidrazina (251 \mul, 5,2 mmoles) para dar 3-(3-piridil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (413 mg, 50%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 6,0 (br s, 1H); 7,4 (m, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,92 (s, 1H); 9,7-10 (br s, 1H)
MS (ESI): 162 [MH]^{+}
Ejemplo 12
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (140 mg, 0,415 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), con 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (202 mg, 1,04 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (41,5 mg, 1,04 mmoles, prelavado con THF), en DMF (2,5 ml), para dar 4-(5-(4-clorofenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (150 mg, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,4 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,76 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 8,65 (s, 1H)
MS (ESI): 496 [MH]^{+}
El material de partida se preparó usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9. Se trató 4-clorobenzoilacetato de etilo (734 mg, 3,24 mmoles) con hidrato de hidrazina (157 \mul, 3,24 mmoles) para dar 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (244 mg, 39%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 5,9 (br s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,7 (d, 2H); 9,7-10 (br s, 1H)
MS (ESI): 195 [MH]^{+}
Ejemplo 13
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (200 mg, 0,59 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), con 3-(4-piridil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (240 mg, 1,5 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (59 mg, 1,5 mmoles, prelavado con THF), en DMF (3 ml), para dar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(4-piridil)pirazol-3-iloxi)quinazolina (130 mg, 48%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,4 (br s, 4H); 2,45 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H): 4,25 (t, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 8,62 (s, 1H); 8,68 (d, 2H)
MS (ESI): 463 [MH]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 61,2 H 5,9 N 17,8
C_{24}H_{26}N_{6}O_{4} 0,5H_{2}O Requiere C 61,1 H 5,8 N 17,8%
El material de partida se preparó usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9. Se trató isonicotinoilacetato de etilo (1 g, 5,2 mmoles) con hidrato de hidrazina (251 \mul, 5,2 mmoles), en etanol (5 ml), para dar 3-(4-piridil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (714 mg, 86%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 5,9-6,2 (br s, 1H); 7,63 (d, 2H); 8,6 (br s, 2H)
MS (ESI): 162 [MH]^{+}
Ejemplo 14
Se añadió en porciones 3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (182 mg, 1,14 mmoles), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324), a una suspensión de hidruro de sodio (46 mg, 1,14 mmoles, prelavado con pentano) en DMF (3 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina (200 mg, 0,57 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 60ºC. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se hizo pasar a través de una columna ISOLUTE (marca comercial de IST) SPE. La columna se lavó a conciencia con metanol. El producto se recuperó de la columna lavando con una mezcla de disolución 0,1 M de amoníaco en cloruro de metileno/metanol (1/1). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina (206 mg, 76%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,3-3,6 (m, 5H); 3,6-4,0 (m, 5H); 4,04 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,75(s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,5 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (d, 2H); 8,9 (s, 1H)
MS (ESI): 475 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0,97 ml, 9,8 mmoles) a una disolución de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,5 g, 8,17 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 7), en DMF (40 ml) que contiene carbonato de potasio (2,8 g, 20 mmoles). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para dar 7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,10 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,12 (s, 9H); 2,15 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,36 (s, 1H)
MS (ESI): 383 [MH]^{+}
Se calentó a 100ºC durante 1 hora una disolución de 7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3 g, 7,84 mmoles) en 1-metilpiperazina (30 ml). Después de enfriar, la mezcla se repartió entre cloruro amónico saturado y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 seguido de 90/10). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación para dar 6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,24 g, 92%).
Se agitó a temperatura ambiente toda la noche una disolución de 6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,1 g, 7 mmoles) en amoníaco 5 M en metanol (60 ml). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,1 g, 91%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,2-2,5 (m, 10H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,95 (s, 1H)
MS (ESI): 331 [MH]^{+}
Se calentó a reflujo durante 30 minutos una disolución de 6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,05 g, 6,2 mmoles) en cloruro de tionilo (30 ml) que contiene DMF (500 \mul). Después de enfriar, los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se repartió entre cloruro de metileno e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y la capa acuosa se ajustó hasta pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio sólido. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina (1,4 g, 65%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,1 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,3-2,5 (m, 10 H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
Ejemplo 15
Se añadió una disolución de 3-amino-5-(4-metoxifenil)-4H-pirazol (74 mg, 0,39 mmoles), (Synthesis, 1984, 3, 276), en isopropanol (3,5 ml), a 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (110 mg, 0,34 mmoles) seguido de cloruro de hidrógeno 5 M en isopropanol (78 \mul, 0,39 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar hasta 5ºC, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con isopropanol seguido de éter, y se secó a vacío a 60ºC para dar hidrocloruro de 4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-ilamino)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (133 mg, 72%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CH_{3}COOD) 1,6-1,75 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,75 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,37 (d, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,92 (s, 1H)
MS - ESI: 475 [MH]^{+}
HPLC RT = 2,5 minutos
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (41,7 g, 0,19 moles), en acetato de etilo (75 ml), en porciones, a una disolución de 4-piperidincarboxilato de etilo (30 g, 0,19 moles) en acetato de etilo (150 ml) enfriado a 5ºC, mientras se mantiene la temperatura en el intervalo de 0-5ºC. Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua (200 ml), con ácido clorhídrico acuoso 0,1 M (200 ml), con hidrogenocarbonato sódico saturado (200 ml) y con salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación para dar 4-(1-terc-butiloxi-carbonilpiperidin)carboxilato de etilo (48 g, 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H)
Se añadió en porciones una disolución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (133 ml, 0,133 moles) a una disolución de 4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin)carboxilato de etilo (48 g, 0,19 moles) en THF seco (180 ml) enfriado a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió agua (30 ml) seguido de hidróxido sódico 2 M (10 ml). El precipitado se filtró a través de tierra de diatomeas, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación para dar 4-hidroximetil-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (36,3 g, 89%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H)
MS (EI): 215 [M.]^{+}
Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (42,4 g, 0,378 mmoles) a una disolución de 4-hidroximetil-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (52,5 g, 0,244 moles) en terc-butil-metil-éter (525 ml). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió hasta 5ºC, y se añadió en porciones una disolución de cloruro de toluenosulfonilo (62,8 g, 0,33 mmoles) en terc-butil-metil-éter (525 ml) durante 2 horas, mientras se mantiene la temperatura a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió éter de petróleo (1 l). El precipitado se eliminó por filtración. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación para dar un sólido. El sólido se disolvió en éter, y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 0,5 M (2 x 500 ml), con agua, con hidrogenocarbonato de sodio saturado y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación para dar 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (76,7 g, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
MS (ESI): 392 [MNa]^{+}
Se añadió 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (40 g, 0,11 moles) a una suspensión de 3-metoxi-4-hidroxibenzoato de etilo (19,6 g, 0,1 moles) y carbonato de potasio (28 g, 0,2 moles) en DMF seca (200 ml). Después de agitar a 95ºC durante 2,5 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se repartió entre agua y acetato de etilo/éter. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El aceite resultante se cristalizó en éter de petróleo, y la suspensión se almacenó toda la noche (a 5ºC). El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío para dar 3-metoxi-4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (35 g, 89%).
P.f. 81-83ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H)
MS (ESI): 416 [MNa]^{+}
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Análisis elemental Encontrado C 63,4 H 8,0 N 3,5
C_{21}H_{31}NO_{6} 0,3H_{2}O Requiere C 63,2 H 8,0 N 3,5%
Se añadió formaldehído (12 M, 37% en agua, 35 ml, 420 mmoles) a una disolución de 3-metoxi-4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (35 g, 89 mmoles) en ácido fórmico (35 ml). Después de agitar a 95ºC durante 3 horas, los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (40 ml, 120 mmoles). Después de la dilución con éter, la mezcla se trituró hasta que se formó un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío toda la noche a 50ºC para dar 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H): 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H)
MS (ESI): 308 [MH]^{+}
Se enfrió hasta 0-5ºC una disolución de 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, 89 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml). Se añadió TFA (37,5 ml), seguido de la adición en porciones, durante 15 minutos, de una disolución de ácido nítrico 24 M fumante (7,42 ml, 178 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml). Después de terminar la adición, la disolución se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml). La disolución se enfrió hasta 0-5ºC, y se añadió éter. El precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío a 50ºC. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (500 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (30 ml), seguido de éter (500 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío a 50ºC para dar 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (28,4 g, 82%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H)
MS (ESI): 353 [MH]^{+}
Una suspensión de 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (3,89 g, 10 mmoles), en metanol (80 ml), que contiene platino al 10% sobre carbón activado (50% húmedo) (389 mg), se hidrogenó a una presión de 182,385 kPa hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. La mezcla se filtró, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se disolvió en agua (30 ml), y se ajustó hasta pH 10 con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/éter (1/1), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo/éter, y se combinaron las capas orgánicas. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El sólido resultante se trituró en una mezcla de éter/éter de petróleo, se filtró, se lavó con éter de petróleo, y se secó a vacío a 60ºC para dar 6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (2,58 g,
80%).
P.f. 111-112ºC.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H)
MS (ESI): 323 [MH]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 62,8 H 8,5 N 8,3
C_{17}H_{26}N_{2}O_{4} 0,2H_{2}O Requiere C 62,6 H 8,2 N 8,6%
Se calentó a 115ºC durante 2 horas una disolución de 6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (16,1 g, 50 mmoles) en 2-metoxietanol (160 ml) que contiene acetato de formamidina (5,2 g, 50 mmoles). Se añadió acetato de formamidina (10,4 g, 100 mmoles) en porciones cada 30 minutos durante 4 horas. El calentamiento se prolongó durante 30 minutos después de la última adición. Tras el enfriamiento, los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se disolvió en etanol (100 ml) y cloruro de metileno (50 ml). El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró hasta un volumen final de 100 ml. La suspensión se enfrió hasta 5ºC, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con etanol frío seguido de éter, y se secó a vacío toda la noche a 60ºC para dar 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (12,7 g, 70%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
MS (ESI): 304 [MH]^{+}
Se puso a reflujo a 85ºC durante 1 hora una disolución de 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,8 g, 9,24 mmoles) en cloruro de tionilo (28 ml) que contiene DMF (280 \mul). Después de enfriar, los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El precipitado se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (2,9 g, 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS (ESI): 322 [MH]^{+}
Ejemplos 16-20
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (110 mg, 0,34 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 15), con el aminopirazol apropiado para dar, como sales de hidrocloruro, los compuestos descritos en la Tabla I a continuación.
TABLA I
18 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{150mm} Condiciones de HPLC: columna: TSK
gel Super ODS  2 mm; 4,6 mm x 5 cm; eluyente: gradiente de
0-100% de acetonitrilo/agua (1% de ácido acético)
durante 7 minutos; temperatura de la columna: 50ºC; caudal = 14
ml/minuto; detección: UV a 254 
nm.\end{minipage} \cr}
Notas
1) La 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina se hizo reaccionar con 3-amino-5-(4-clorofenil)-4H-pirazol (76 mg), (Síntesis, 1984, 3, 276), para dar el Ejemplo 16.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CD_{3}COOD) 1,55-1,75 (m, 2H), 2,0-2,1 (d, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
2) La 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-quinazolina se hizo reaccionar con 3-amino-5-(3,4-diclorofenil)-4H-pirazol (89 mg), (Síntesis, 1984, 3, 276), para dar el Ejemplo 17.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CD_{3}COOD) 1,55-1,7 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,92 (s, 1H)
3) La 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina se hizo reaccionar con 3-amino-5-(4-metilfenil)-4H-pirazol (68 mg), (Síntesis, 1984, 3, 276), para dar el Ejemplo 18.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CD_{3}COOD) 1,55-1,7 (m, 2H), 2,03 (d, 2H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,10 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
4) La 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-quinazolina se hizo reaccionar con 3-amino-(3-trifluorometilfenil)-4H-pirazol (89 mg), (WO 98/25907), para dar el Ejemplo 19.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CD_{3}COOD) 1,6-1,7 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,11 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,76 (br s, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,94(s, 1H)
5) 4-Cloro-6-metiloxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-quinazolina se hizo reaccionar con 3-amino-5-ciclopropil-4H-pirazol (48 mg) para dar el Ejemplo 20.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CD_{3}COOD) 0,7 (d, 2H), 1,05 (d, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
Ejemplo 21
Se calentó a reflujo durante 1,5 horas una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-quinazolina (161 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 15), y 3-amino-5-fenil-4H-pirazol (91 mg, 0,57 mmoles) en isopropanol (5 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 5 M en isopropanol (110 \mul, 0,55 mmoles). Después de enfriar, el precipitado se recogió por filtración y se lavó con isopropanol seguido de éter. El sólido se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El sólido se disolvió en cloruro de metileno/metanol, y se añadió cloruro de hidrógeno 5 M en éter. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el sólido se secó a vacío para dar hidrocloruro de 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-ilamino)quinazolina (160 mg, 72%).
MS - ESI: 445 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0-2,1 (d, 2H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
Análisis elemental Encontrado C 52,2 H 6,3 N 14,4
C_{25}H_{28}N_{6}O_{2} 2,2H_{2}O 2,4HCl Requiere C 52,5 H 6,1 N 14,7%
Ejemplo 22
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (224 mg, 1 mol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), con 3-amino-5-fenil-4H-pirazol (183 mg, 1,16 moles) para dar hidrocloruro de 6,7-dimetoxi-4-(5-fenilpirazol-3-ilamino)-quinazolina (328 mg, 94%).
MS - ESI: 348 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 4,0 (s, 6H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,99 (s, 1H)
Análisis elemental Encontrado C 54,0 H 4,7 N 16,5
C_{19}H_{17}N_{5}O_{2} 0,5H_{2}O 1,8HCl Requiere C 54,1 H 4,7 N 16,6%
Ejemplo 23
Se calentó a 100ºC durante 2,5 horas una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (150 mg, 0,44 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), y 3-(3-furil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (80 mg, 0,53 moles) en DMF (2 ml) que contiene carbonato de potasio (92 mg, 0,67 moles). Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1) seguido de metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (1/4/5), seguido de metanol/cloruro de metileno (1/9), para dar hidrocloruro de 4-(5-(3-furil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (155 mg, 77%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,25-2,35 (m, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H)
MS - ESI: 4,52 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 3-furoilacetato de etilo (845 mg, 4,64 mmoles) con hidrazina (0,25 ml, 5,16 mmoles) para dar 3-(3-furil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (230 mg, 30%).
MS - ESI: 151 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 6,15 (s, 0,5H parcialmente intercambiada), 6,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplos 24-31
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), con la pirazolona apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla II a continuación.
TABLA II
19
Notas
1) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con 3-(2-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (95 mg) para dar el Ejemplo 24.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,25-2,4 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,98 (s, 1H)
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 2-fluorobenzoilacetato de etilo con hidrazina para dar 3-(2-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (975 mg, 48%).
MS - ESI: 179 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 6,1 (s, 0,5H, parcialmente intercambiado), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,8-7,9 (t, 1H)
2) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con 3-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (109 mg) para dar el Ejemplo 25.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,25-2,4 (m, 2H), 3,1-3,25 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (t, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,7 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 3-nitrobenzoilacetato de etilo con hidrazina para dar 3-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (765 mg, 72%).
MS - ESI: 205 [M.]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 6,32 (s, 0,5H parcialmente intercambiado), 7,8 (t, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,64 (s, 1H)
3) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con 3-(4-nitrofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (109 mg) para dar el Ejemplo 26.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,2-2,4 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,82 (s, 1H)
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-nitrobenzoilacetato de etilo con hidrazina para dar 3-(4-nitrofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (630 mg, 60%).
MS - ESI: 205 [M.]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 6,21 (s, 0,5H parcialmente intercambiado), 8,03 (d, 2H), 8,31 (d, 2H)
4) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con 3-propil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (67 mg) para dar el Ejemplo 27.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 0,95 (t, 3H), 1,65 (q, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar propilcarbonilacetato de etilo con hidrazina para dar 3-propil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (345 mg, 53%).
MS - ESI: 127 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 0,95 (t, 3H), 1,65 (q, 2H), 2,6 (t, 2H), 5,8 (s, 0,5 H parcialmente intercambiado)
5) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con 3-(pent-3-en-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (46 mg) para dar el Ejemplo 28.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,6 y 1,65 (2d, 3H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,4-5,5 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (br s, 1H).
6) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con 3-(metoximetil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (38 mg), (documento DE2644588), para dar el Ejemplo 29.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,70 (br s,
1H)
7) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con 3-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (34 mg), (Org. Synth. 1976, 55, 73), para dar el Ejemplo 30.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD): 1,25 (t, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,68 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (d, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
8) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con 3-(2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (100 mg) para dar el Ejemplo 31.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD): 2,3 (m, 2H), 3,0 (s, 4H), 3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar propilcarbonilacetato de 2-feniletilo (1 g, 4,8 mmoles) con hidrazina para dar 3-(2-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (741 mg, 82%).
MS - ESI: 189 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,75 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 2H)
Ejemplo 32
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (140 mg, 0,435 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 15), con 3-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (100 mg, 0,52 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), para dar 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-il)quinazolina (174 mg, 84%).
MS - ESI: 476 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,55-1,75 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 9,1 (br s, 1H)
Análisis elemental Encontrado C 64,6 H 6,1 N 14,7
C_{26}H_{29}N_{5}O_{4} 0,4H_{2}O Requiere C 64,7 H 6,2 N 14,5%
Ejemplo 33
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina (160 mg, 0,52 moles) con 3-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (120 mg, 0,63 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), para dar 4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina (105 mg, 44%).
MS - ESI: 460 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 3,84 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,78 (t, 2H), 5,02 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,17 (s, 1H)
Análisis elemental Encontrado C 58,5 H 4,6 N 20,8
C_{23}H_{21}N_{7}O_{4} 0,6H_{2}O Requiere C 58,7 H 4,8 N 20,9%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió trifenilfosfina (2,82 g, 10,7 mmoles) a una disolución de 2-(1,2,3-triazol-1-il)etanol (609 mg, 5,4 mmoles), (J. Antib. 1993, 46, 177), y 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,1 g, 3,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 7), en cloruro de metileno (70 ml), y después se añadió azodicarboxilato de dietilo (600 \mul, 10,7 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (98/2) para dar 6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4 g, 97%).
Se añadió amoníaco 5,1 M en metanol (30 ml) a una disolución de 6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,4 g, 3,5 mmoles) en una disolución de metanol (30 ml). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina (946 mg, 92%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 3,9 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 4,9 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 170 [MH]^{+}
Se calentó a 80ºC durante 1 hora una disolución de 6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina (920 mg, 3,2 mmoles) en cloruro de tionilo (10 ml) que contiene DMF (0,9 ml). Después de evaporar los volátiles, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa acuosa se ajustó hasta pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio sólido. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (96/4), para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina (693 mg, 71%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 4,1 (s, 3H); 4,55 (t, 2H); 4,95 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
MS - EI: 305 [MH]^{+}
Análisis elemental Encontrado C 51,0 H 4,0 N 22,6
C_{13}H_{12}N_{5}O_{2}CI Requiere C 51,0 H 3,9 N 22,9%
Ejemplo 34
Se calentó a 100ºC durante 30 minutos una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (115 mg, 0,28 moles) y 3-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (65 mg, 0,33 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), en DMF (1,5 ml) que contiene carbonato de potasio (60 mg, 0,42 moles). Después de enfriar, se añadió agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno/metanol, y se añadió pentano. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con pentano y se secó a vacío para dar 4-(3-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (120 mg, 75%).
MS - LSI: 568 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 3H), 2,0 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,6 (s, 1H)
Análisis elemental Encontrado C 57,1 H 5,9 N 12,1
C_{28}H_{33}N_{5}O_{6}S 0,6H_{2}O Requiere C 58,1 H 6,0 N 12,1%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6,12 g, 20 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 7), y carbonato de potasio (5,52 g, 40 mmoles) en DMF (60 ml). Se añadió 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonil-piperidina (8,86 g, 24 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 15), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua/hielo (400 ml, 1/1) que contiene ácido clorhídrico 2 M (10 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fosfato. El sólido se trituró en una mezcla de éter/pentano (1/1), se recogió por filtración y se secó para dar 6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-7-((1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,9 g, 78,5%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s, 9H); 1,1-1,3 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 1,93-2,1 (br s, 1H); 2,65-2,9 (br s, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,9-4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H): 8,35 (s, 1H)
MS (ESI): 526 [MNa]^{+}
Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente una disolución de 6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-7-((1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,9 g, 16 mmoles) en cloruro de metileno (80 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 5,5 M en isopropanol (80 ml). Se añadió éter, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío a 60ºC para dar hidrocloruro de 6-metoxi-7-((piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6,9 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 1,15 (s, 9H); 1,5-1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2-2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS (ESI): 404 [MH]^{+}
Se añadió carbonato de potasio (280 mg, 2 mmoles) y metilvinilsulfona (0,4 ml, 2,1 mmoles) a una disolución de hidrocloruro de 6-metoxi-7-((piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,88 g, 2 mmoles) y trietilamina (0,3 ml, 2,1 mmoles) en metanol (10 ml) y cloruro de metileno (10 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,55 g, 54%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,09 (s, 9H); 1,25-1,4 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,25-3,45 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS (ESI): 510 [MH]^{+}.
Se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (180 \mul, 0,35 mmoles) a una suspensión de 6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (90 mg, 0,18 mmoles) en metanol (3 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se ajustó hasta pH 10 con ácido clorhídrico 2 M. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se suspendió en agua, se filtró, se lavó con agua seguido de éter, y se secó a vacío a 60ºC para dar 6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (55 mg, 79%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7-1,85 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,3-3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
MS (ESI): 396 [MH]^{+}
Se calentó a reflujo durante 1 hora una disolución de 6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (335 mg, 0,85 mmoles) en cloruro de tionilo (5 ml) que contiene DMF (50 \mul). Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter, y se filtró. El sólido se suspendió en cloruro de metileno, y se añadió hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (335 mg, 95%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25-1,45 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,2-3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS (ESI): 414 [MH]^{+}
Ejemplo 35
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina (350 mg, 1 mol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 14), con 3-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (380 mg, 2 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), para dar 4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina (215 mg, 43%).
MS - ESI: 505 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CD_{3}COOD), (60ºC), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,55-3,7 (m, 8H), 3,8 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
Ejemplo 36
Se calentó a 100ºC durante 2,5 horas una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (150 mg, 0,44 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), y 3-isobutil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (75 mg, 0,53 moles), (Org. Synth. 1976, 55, 73), en DMF (2 ml) que contiene carbonato de potasio (92 mg, 0,67 moles). Después de enfriar, se añadió agua, y la capa acuosa se ajustó hasta pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 M. Se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1), seguido de metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (1/4/5), y de metanol/cloruro de metileno (1/9), para dar 4-(5-isobutilpirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (85 mg, 43%).
MS - ESI: 441 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 0,91 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,03 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
Ejemplos 37-38
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 36, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (150 mg, 0,44 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), con la pirazolona apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla III a continuación.
TABLA III
20
1) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con 3-butil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (75 mg), (Synthesis, 1982, 12, 1100), para dar el Ejemplo 37.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD); 0,9 (t, 3H), 1,3-1,45 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,95 (s, 1H)
2) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con 3-(2-ciclopentiletil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (96 mg) para dar el Ejemplo 38.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD): 1,05-1,2 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 11H), 2,3 (br s, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,15 (br s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,35 (br s, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de 3-ciclopentilpropionilo (0,64 ml, 4,16 mmoles) a una disolución de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (500 mg, 3,47 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (10 ml). Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió piridina (0,56 ml, 6,94 mmoles) en porciones. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC y 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (20 ml) que contiene ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación para dar 5-(3-ciclopentilpropionil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (900 mg, 96%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,0-1,2 (m, 4H), 1,45-1,9 (m, 11H), 2,35-2,55 (m, 2H), 3,1 (t, 2H)
Una disolución de 5-(3-ciclopentilpropionil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (900 mg, 3,3 mmoles), en etanol (5 ml) que contiene hidrazina (0,43 ml, 8,84 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, seguido de la agitación durante 2 horas a 75ºC. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 3-(2-ciclopentiletil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (250 mg, 42%).
MS - ESI: 181 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,0-1,2 (m, 2H), 1,4-1,8 (m, 9H), 2,6 (t, 2H), 5,8 (s, 0,5H parcialmente intercambiado)
Ejemplo 39
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 34, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina (150 mg, 0,45 moles) con 3-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ona (105 mg, 0,54 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), para dar 4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonil-propoxi)quinazolina (220 mg, 91%).
MS - ESI: 485 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD): 2,35 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,14 (s, 1H)
Análisis elemental Encontrado C 56,5 H 5,3 N 11,6
C_{23}H_{24}N_{4}O_{6}S, 0,1 H_{2}O Requiere C 56,8 H 5,0 N 11,5%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió trifenilfosfina (8,9 g, 35,2 mmoles) a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6 g, 19,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 7), en cloruro de metileno (150 ml). A esto le siguió la adición de 3-metilsulfonilpropanol (3,5 g, 25,4 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (5,55 ml, 35,2 mmoles) en porciones. La reacción estaba terminada una vez que estuvo homogénea. Se añadió sílice, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El polvo que fluye libremente se colocó encima de una columna de cromatografía ultrarrápida preequilibrada con acetato de etilo (100%). La elución se hizo usando acetato de etilo (100%) seguido de cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (60/35/5). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación para dar 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,58 g, 91%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H); 2,4-2,5 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,25-3,35 (t, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s; 1H); 8,2 (s, 1H)
Se suspendió 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 17 mmoles) en metanol, y se añadió hidróxido de sodio 2 M (3,3 ml, 6,6 mmoles) con agitación continua. La mezcla de reacción se hizo homogénea después de 15 minutos. Tras otros 45 minutos, se añadió agua (7 ml), y la mezcla de reacción se ajustó hasta pH 10 con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado (un sólido blanco) se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo a vacío para dar 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
Se suspendió 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,6 g, 11,5 mmoles) en cloruro de tionilo (40 ml). Se añadió DMF (1,8 ml) en argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El cloruro de tionilo se eliminó mediante varias destilaciones azeotrópicas usando tolueno. El residuo sólido se suspendió en hielo/agua, y se añadió una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio para ajustar la mezcla hasta pH 7. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en un secador a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina (3,35 g, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,3-3,4 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
Ejemplo 40
Lo siguiente ilustra formas representativas de dosificaciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (en lo sucesivo "compuesto X"), para el uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a) Comprimido I mg/comprimido
Compuesto X 100
Lactosa Ph. Eur. 182,75
Croscarmelosa sódica 12,0
Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(b) Comprimido II mg/comprimido
Compuesto X 50
Lactosa Ph. Eur. 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (5% p/v de pasta) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(c) Comprimido III mg/comprimido
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph. Eur. 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 0,75
Estearato de magnesio 1,0
(d) Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph. Eur. 488,5
Estearato de magnesio 1,5
(e) Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Disolución 1 N de hidróxido sódico 15,0% p/v
Ácido clorhídrico 0,1 N (para ajustar pH hasta 7,6)
Polietilenglicol 400 4,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
(f) Inyección II (10 mg/ml)
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato sódico BP 3,6% p/v
Disolución 0,1 N de hidróxido sódico 15,0% p/v
Agua para inyección hasta 100%
(g) Inyección III (1 mg/ml, tamponado
hasta pH 6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato sódico BP 2,26% p/v
Ácido cítrico 0,38% p/v
Polietilenglicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I
21
en la que:
cada anillo C es un resto heterocíclico de 5-6 miembros que puede estar saturado o insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoximetilo C_{1-4}, di(alcoxi C_{1-4})metilo, alcanoilo C_{1-4}, trifluorometilo, ciano, amino, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede ser aromático o no aromático, y puede estar saturado (enlazado vía un átomo de carbono o de nitrógeno anular) o insaturado (enlazado vía un átomo de carbono anular), y cuyos grupos fenilo, bencilo o heterocíclico pueden tener, sobre uno o más átomos de carbono anulares, hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, alcanoilo C_{2-4}, alcanoilamino C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilsulfanilo C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo C_{1-4}, N,N-di(alquilo C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo C_{1-4}, N,N-di(alquil C_{1-4})amino-sulfonilo, alquilsulfonilamino C_{1-4}, y un grupo heterocíclico saturado, seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo, grupo heterocíclico saturado el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxicarbonilo C_{1-4}; y adicionalmente R^{1} puede representar carboxi, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil (C_{3-7})alquilo C_{1-3}, o fenil-alquilo C_{2-4} en el que el resto fenilo puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados de la lista definida aquí anteriormente para un anillo fenílico que esté directamente enlazado a un anillo C;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquilsulfanilo C_{1-3}, -NR^{3}R^{4} (en el que R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}), o R^{5}X^{1}- (en el que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}CO-, -CONR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}-, -NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{5} se selecciona de uno de los siguientes dieciocho grupos:
1)
hidrógeno o alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, chloro, bromo y amino;
2)
alquil(C_{1-5})X^{2}COR^{11} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{12}- (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{11} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}, o alquilo C_{4-5}));
3)
alquil(C_{1-5})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{17}CO-, -CONR^{18}-, -SO_{2}NR^{19}-, -NR^{20}SO_{2} o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{18},R^{19}, R^{20} y R^{21} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{16} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo, o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi,halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cianoalquilo C_{l-4} y alcoxicarbonilo C_{1-4});
4)
alquil(C_{1-5})X^{4}-alquil(C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{23}CO-, -CONR^{24}-, -SO_{2}NR^{25}-, -NR^{26}SO_{2}- o -NR^{27}- (en los que R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{22} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3}, o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3});
5)
R^{28} (en el que R^{28} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono o de nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})alquilo C_{1-4} y alquil(C_{1-4})-sulfonilalquilo C_{1-4}, y un posible sustituyente adicional es alcoxicarbonilo C_{1-4});
6)
alquil(C_{1-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
7)
alquenil(C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
8)
alquinil(C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
9)
R^{29} (en el que R^{29} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono o de nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo de piridona, fenilo o heterocíclico aromático los cuales pueden llevar hasta 5 sustituyentes sobre un átomo de carbono disponible, eleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{30}R^{31} y -NR^{32}COR^{33} (en los que R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}));
10)
alquil(C_{1-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquenil(C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
12)
alquinil(C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
13)
alquil(C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{34}CO-, -CONR^{35}-, -SO_{2}NR^{36}-, -NR^{37}SO_{2}- o -NR^{38}- (en los que R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
14)
alquenil(C_{2-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{39}CO-, -CONR^{40}-, -SO_{2}NR^{41}-, -NR^{42}SO_{2}- o -NR^{43}- (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
15)
alquinil(C_{2-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}CO-, -CONR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2} o -NR^{48}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
16)
alquil(C_{1-3})X^{9}-alquil(C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}CO-, -CONR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí anteriormente); y
17)
alquil(C_{1-3})X^{9}-alquil(C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
18)
alquil(C_{1-3})R^{54}-alquil(C_{1-3})X^{9}R^{55} (en el que X^{9} es como se define aquí anteriormente, y R^{54} y R^{55} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cianoalquilo C_{1-4} y alcoxicarbonilo C_{1-4}), con la condición de que R^{54} no puede ser hidrógeno;
y adicionalmente en la que cualquiera de los grupos alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5} o alquinilo C_{2-5}, en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
con la condición de que R^{2} no tenga ninguno de los siguientes valores:
hidrógeno, alquilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, halógeno, alcoxi C_{1-5}, fenoxi o fenilalcoxi C_{1-5};
R^{2a} representa halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3}, -NR^{3a}R^{4a} (en el que R^{3a} y R^{4a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}), o R^{5a}(CH_{2})_{za}X^{1a} (en el que R^{5a} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}, za es un número entero de 0 a 4, y X^{1a} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6a}CO-, -CONR^{7a}-, -SO_{2}NR^{8a}-, -NR^{9a}SO_{2}- o -NR^{l0a}- (en los que R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} y R^{10a} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}); y Zb es -O- o -S-;
o una sal de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Zb es -O-.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R^{2a} es metoxi.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el anillo C es un grupo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{1} representa un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, (enlazados vía un átomo de carbono anular), grupos fenilo o heteroaromático los cuales pueden estar sustituidos como se define en la reivindicación 1.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R^{2} representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{5}X^{1}-, en el que X^{1} es como se define en la reivindicación 1, y R^{5} se selecciona de uno de los siguientes dieciocho grupos:
1)
alquilo C_{1-4} que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor; o alquilo C_{2-4} que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
alquil(C_{2-3})X^{2}COR^{11} (en el que X^{2} es como se define en la reivindicación 1), y R^{11} representa -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo C_{1-2} o alcoxi(C_{1-2})etilo);
3)
alquil(C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define en la reivindicación 1), y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo, grupo el cual está enlazado a X^{3} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-2}, y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo los cuales pueden llevar un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
4)
alquil(C_{2-3})X^{4}-alquil(C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen en la reivindicación 1, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquil(C_{1-4})R^{59} (en el que R^{59} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está enlazado a alquilo C_{1-4} a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi(C_{1-2})alquilo C_{1-3} y alquil(C_{1-2})-sulfonilalquilo C_{1-3}), o alquil(C_{2-4})R^{60} (en el que R^{60} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi(C_{1-2})alquilo C_{1-3} y alquil(C_{1-2})sulfonil-alquilo C_{1-3});
6)
alquenil(C_{3-4})R^{61} (en el que R^{61} representa R^{59} o R^{60} como se define aquí anteriormente);
7)
alquinil(C_{3-4})R^{61} (en el que R^{61} representa R^{59} o R^{60} como se define aquí anteriormente);
8)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
9)
alquil(C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
10)
1-R^{29}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en los que R^{29} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que, cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, R^{29} esté enlazado al grupo alquenilo vía un átomo de carbono);
11)
1-R^{29}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en los que R^{29} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que, cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo, R^{29} esté enlazado al grupo alquinilo vía un átomo de carbono);
12)
alquil(C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
13)
1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
14)
1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
15)
alquil(C_{2-3})X^{9}-alquil(C_{1-2})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
16)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define en la reivindicación 1); y
17)
alquil(C_{2-3})X^{9}-alquil(C_{1-2})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1); y
18)
alquil(C_{2-3})R^{54}-alquil(C_{1-2})X^{9}R^{55} (en el que X^{9}, R^{54} y R^{55} son como se definen en la reivindicación 1);
y adicionalmente en el que cualquiera de los grupos alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5} o alquinilo C_{2-5}, en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino].
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R^{2} representa 2-metoxietoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etoxi, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-morfolino-etoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etoxi, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)etoxi, 3-(N-metoxiacetil-N-metilamino)propoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-iloxi, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etoxi, 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(metilpiperidino)etoxi, 3-(metil-piperidino)propoxi, 2-(etilpiperidino)etoxi, 3-(etil-piperidino)propoxi, 2-((2-metoxietil)piperidino)etoxi, 3-((2-metoxietil)piperidino)propoxi, 2-((2-metilsulfonil)-etilpiperidino)etoxi, 3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)-propoxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-(piperidin-3-il)etoxi, 2-(piperidin-4-il)etoxi, 3-(piperidin-3-il)propoxi, 3-(piperidin-4-il)propoxi, 2-(metilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(metilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(etilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(etilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(etilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(etil-piperidin-4-il)propoxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)-etoxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi, 3-((2-metoxi-etil)piperidin-3-il)propoxi, 3-((2-metoxietil)piperidin-4-il)propoxi, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etoxi, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etoxi, 3-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-3-il)propoxi, 3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-4-il)propoxi, 1-isopropil-piperidin-2-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1-isopropil-piperidin-4-ilmetilo, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-isopropil-piperidin-4-il)etilo, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo 3-(1-isopropil-piperidin-4-il)propilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-pirrolidiniletil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-piperidiniletil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-piperidinil-propil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-morfolinoetil)-piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-tiomorfolino-propil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-azetidinil-etil)piperidin-4-ilmetoxi o 1-(3-azetidinilpropil)-piperidin-4-ilmetoxi.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(3-furil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(4-clorofenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-(5-fenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina, y
4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de los mismos.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
7-(2-metoxietoxi)-4-(5-fenilpirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(2-fluorofenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(3-nitrofenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(4-nitrofenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(5-(4-piridil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
4-(5-(4-fluorofenil)pirazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, y
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi)quinazolina,
y sales de los mismos.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de del mismo, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III:
22
(en la que R^{2} y R^{2a} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} es un resto desplazable), con un compuesto de fórmula IV:
23
(en la que el anillo C, R^{1}, Zb y n son como se definen en la reivindicación 1);
(b) los compuestos de fórmula I y sales de los mismos, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que R^{5} es como se define en la reivindicación 1, y X^{1} es -O-, -S-, -OCO- o -NR^{10}- (en el que R^{10} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V:
24
(en la que el anillo C, Zb, R^{1}, R^{2a} y n son como se define en la reivindicación 1, y X^{1} es como se define aquí en esta sección), con un compuesto de fórmula VI:
(VI)R^{5}-L^{1}
(en la que R^{5} es como se define en la reivindicación 1, y L^{1} es como se define aquí);
(c) los compuestos de la fórmula I y sus sales, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que R^{5} es como se define en la reivindicación 1, y X^{1} es -O-, -S-, -OCO- o -NR^{10}- (en el que R^{10} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquiloC_{2-3}), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII:
25
con un compuesto de la fórmula VIII:
(VIII)R^{5}-X^{1}-H
(en la que, R^{1}, R^{2a}, R^{5}, el anillo C, Zb y n son como se han definido en la reivindicación 1, y L^{1} es como se define aquí, y X^{1} es como se define aquí en esta sección);
(d) los compuestos de la fórmula I y sus sales, en los que R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que X^{1} es como se define en la reivindicación 1, y R^{5} es alquilo(C_{1-5})R^{62}, en el que R^{62} se selecciona de uno de los siguientes nueve grupos:
1)
X^{10}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{10} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{63}CO- o -NR^{64}SO_{2}- (en los que R^{63} y R^{64}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3});
2)
NR^{65}R^{66} (en el que R^{65} y R^{66}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3});
3)
X^{11}-alquil(C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{11} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{67}CO-, -NR^{68}SO_{2}- o -NR^{69}- (en los que R^{67}, R^{68}, y R^{69}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y X^{5} y R^{22} son como se definen en la reivindicación 1);
4)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define en la reivindicación 1);
5)
X^{12}R^{29} (en el que X^{12} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{70}CO-, -NR^{71}SO_{2}-, o -NR^{72}- (en los que R^{70}, R^{71}, y R^{72}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
6)
X^{13}-alquil(C_{1-5})R^{29}, preferentemente X^{13}-alquil(C_{1-3})R^{29}, (en los que X^{13} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{73}CO-, -NR^{74}SO_{2}- o -NR^{75}- (en los que R^{73}, R^{74} y R^{75} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
7)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
8)
X^{14}-alquil(C_{1-3})R^{28} (en el que X^{14} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{76}CO-, -NR^{77}SO_{2}- o -NR^{78}- (en el que R^{76}, R^{77} y R^{78} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{28} es como se define en la reivindicación 1); y
9)
R^{54}-alquil(C_{1-3})X^{9}R^{55} (en el que R^{54}, R^{55} y X^{9} son como se definen en la reivindicación 1);
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX:
26
(en la que X^{1}, R^{1}, R^{2a}, el anillo C, Zb y n son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} es como se define aquí), con un compuesto de la fórmula X:
(X)R^{62}-H
(en la que R^{62} es como se define aquí);
(e) los compuestos de la fórmula I y sus sales, en los que R^{2} o R^{2a} está representado por -NR^{79}R^{80}, en el que uno (y el otro es hidrógeno) de R^{79} y R^{80}, o ambos, es alquilo C_{1-3}, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula I, en la que el sustituyente R^{2} o R^{2a} es un grupo amino y un agente de alquilación;
(f) los compuestos de la fórmula I y sus sales, en los que X^{1} es -SO- o -SO_{2}-, se pueden preparar oxidando el compuesto correspondiente, en el que X^{1} es -S- o -SO-;
y, cuando se requiere una sal de un compuesto de fórmula I, haciendo reaccionar el compuesto obtenido con un ácido o una base, para obtener de ese modo la sal deseada.
12. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduzca la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
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