ES2265998T3 - Derivados de quizazolina como inhibidores de vegf. - Google Patents

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Elaine Sophie Elizabeth Stokes
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Abstract

Un derivado de quinazolina de la fórmula I: en la que: m es un número entero de 1 a 3; R1 representa halógeno o alquilo C1-3; R2 se selecciona de uno de los tres grupos siguientes: 1) alquil (C1-5)-R3 (en el que R3 es piperidin-4- ilo que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y alcoxi C1-4; 2) alquenil (C2-5)-R3 (en el que R3 es como se define aquí); 3) alquinil (C2-5)-R3 (en el que R3 es como se define aquí); y en la que cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino; o una sal del mismo.

Description

Derivados de quinazolina como inhibidores de VEGF.
La presente invención se refiere a derivados de quinazolina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de efectos antiangiogénicos y/o que reduzcan la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora in vitro del crecimiento de células endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et al, 1993, Nature 362:841-844).
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas consisten característicamente en un dominio de unión a ligando extracelular conectado, a través de un segmento en la membrana plasmática, a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas mediante homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de tirosina quinasa de tipo fins, Flt o Flt1, el receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa de tipo fins, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, Flt y KDR, han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries et al, 1992, Science 255:989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de la fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio.
En J. Med. Chem., 1999, 42, 5369-5389, se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de tirosina quinasa receptora de VEGF.
En las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales n^{os} WO 97/30035 y WO 98/13354 se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de tirosina quinasa receptora de VEGF. En los documentos WO 97/30035 y WO 98/13354 se describen compuestos que poseen actividad frente a tirosina quinasa receptora de VEGF, a la vez que poseen cierta actividad frente a tirosina quinasa receptora de EGF.
Los compuestos de la presente invención caen dentro de la amplia descripción general de los documentos WO 97/30035 y WO 98/13354. Se ha encontrado que los compuesto de la presente invención poseen una muy buena actividad inhibidora frente a tirosina quinasa receptora de VEGF. Los compuestos de la presente invención, que se han ensayado, muestran actividad in vivo frente a una gama de xenoinjertos de tumores en ratones. Los compuestos de la presente invención poseen un perfil toxicológico beneficioso cuando se ensayan durante 14 días en ratas. Los compuestos de la presente invención poseen una muy buena actividad inhibidora frente a tirosina quinasa receptora de VEGF, muestran actividad in vivo frente a una gama de xenoinjertos de tumores en ratones, y poseen un perfil toxicológico beneficioso cuando se ensayan durante 14 días en ratas.
Los compuestos de la presente invención inhiben los efectos de VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis y/o a aumento de permeabilidad vascular, tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
Los compuestos de la presente invención poseen buena actividad frente a tirosina quinasa receptora de VEGF, a la vez que poseen cierta actividad frente a tirosina quinasa receptora de EGF.
Además, algunos compuestos de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mayor frente a tirosina quinasa receptora de VEGF que frente a tirosina quinasa receptora de EGF o tirosina quinasa receptora de FGF R1. Aunque no se desea estar atado por consideraciones teóricas, tales compuestos pueden ser, por ejemplo, de interés en el tratamiento de tumores que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que dependen de VEGF para su crecimiento. Se cree además que estos compuestos pueden ser de interés en el tratamiento de estados tumorales asociados tanto con VEGF como EGF, especialmente cuando un paciente sufre una patología en la que están presentes tumores que dependen tanto de VEGF como de EGF para su crecimiento.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I:
1
en la que:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} representa halógeno o alquilo C_{1-3};
R^{2} se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
1)
alquil (C_{1-5})-R^{3} (en el que R^{3} es piperidin-4-ilo que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
2)
alquenil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente);
3)
alquinil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente);
y en la que cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una sal o profármaco del mismo.
Preferentemente, m es 2.
Preferentemente, el grupo fenilo que tiene (R^{1})_{m} se selecciona de un grupo 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-cloro-2,6-difluorofenilo, 4-bromo-2,6-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo y 4-bromo-2-fluorofenilo.
Más preferentemente, el grupo fenilo que tiene (R^{1})_{m} se selecciona de 4-cloro-2-fluorofenilo y 4-bromo-2-fluorofenilo.
Más preferentemente, el grupo fenilo que tiene (R^{1})_{m} es 4-bromo-2-fluorofenilo.
Preferentemente, R^{2} es alquil (C_{1-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente).
Más preferentemente, R^{2} es alquil (C_{1-3})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente).
Particularmente, R^{2} es piperidin-4-ilmetilo, en el que el anillo de piperidina puede tener uno o dos sustituyentes tal como se definen aquí anteriormente.
Más particularmente, R^{2} es piperidin-4-ilmetilo, en el que el anillo de piperidina puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}.
Especialmente, R^{2} es 1-metilpiperidin-4-ilmetilo.
\newpage
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula II:
2
en la que:
ma es un número entero de 1 a 3;
R^{1a} representa halógeno o alquilo C_{1-3};
R^{2a} se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
1)
alquil (C_{1-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente);
2)
alquenil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente);
3)
alquinil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente);
o una sal o profármaco del mismo.
Preferentemente, ma es 2.
Preferentemente, el grupo fenilo que tiene (R^{1a})_{ma} se selecciona de un grupo 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-cloro-2,6-difluorofenilo, 4-bromo-2,6-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo y 4-bromo-2-fluorofenilo.
Más preferentemente, el grupo fenilo que tiene (R^{1a})_{ma} se selecciona de 4-cloro-2-fluorofenilo y 4-bromo-2-fluorofenilo.
Más preferentemente, el grupo fenilo que tiene (R^{1a})_{ma} es 4-bromo-2-fluorofenilo.
Preferentemente, R^{2a} es alquil (C_{1-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente).
Más preferentemente, R^{2a} es alquil (C_{1-3})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí anteriormente).
Particularmente, R^{2a} es piperidin-4-ilmetilo, en el que el anillo de piperidina puede tener uno o dos sustituyentes tal como se definen aquí anteriormente.
Más particularmente, R^{2a} es piperidin-4-ilmetilo, en el que el anillo de piperidina puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}.
Especialmente, R^{2a} es 1-metilpiperidin-4-ilmetilo.
Compuestos preferidos de la presente invención incluyen:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, y
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente las sales de hidrocloruro de los mismos.
Compuestos más preferidos de la presente invención incluyen:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, y
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente las sales de hidrocloruro de los mismos.
Compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, y 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, y sales de los mismos, especialmente las sales de hidrocloruro de los mismos.
Compuestos más particularmente preferidos de la presente invención incluyen:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina y
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente las sales de hidrocloruro de los mismos.
Un compuesto especialmente preferidos de la presente invención es 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, y sales de la misma, especialmente las sales de hidrocloruro de la misma.
Para evitar cualquier duda, se entiende que cuando en la presente memoria descriptiva un grupo se califica como "anteriormente definido" o "definido anteriormente", dicho grupo incluye la definición que tiene lugar en primer lugar y la más amplia, así como cada una y todas las definiciones preferidas para ese grupo. Y un convenio análogo se aplica a "en lo sucesivo definido" o "definido en lo sucesivo".
En la presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Un convenio análogo se aplica a otros términos genéricos. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 1 a 5 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. En la presente memoria descriptiva, el término "alcoxi", excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos "alquilo"-O-, en los que "alquilo" es como se define anteriormente. En la presente memoria descriptiva, el término "arilo", excepto que se establezca de otro modo, incluye la referencia a un grupo arílico C_{6-10} que puede llevar, si se desea, uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo y ciano (en los que alquilo y alcoxi son como se han definido anteriormente). En la presente memoria descriptiva, el término "ariloxi", excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos "arilo"-O-, en los que "arilo" es como se ha definido anteriormente. En la presente memoria descriptiva, el término "sulfoniloxi" se refiere a grupos alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi, en los que "alquilo" y "arilo" son como se han definido anteriormente. El término "alcanoilo", tal como se utiliza en la presente memoria, excepto que se establezca de otro modo, incluye formilo y grupos alquil-C=0, en los que "alquilo" es como se ha definido anteriormente, por ejemplo alcanoilo C_{2} es etanoílo y se refiere a CH_{3}-C=O, alcanoílo C_{1} es formilo y se refiere a CHO. En la presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo individuales, tales como 2-butenilo, son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas de 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 5 átomos de carbono. En la presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquinilo individuales, tales como 2-butinilo, son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquinilo" se refiere ventajosamente a cadenas de 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 5 átomos de carbono.
En la fórmula I, como se define aquí anteriormente, el hidrógeno estará presente en las posiciones 2, 5 y 8 del grupo de quinazolina.
En el contexto de la presente invención, debe entenderse que un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas comprendidos en esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las formas tautómeras posibles. Debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautómera que inhiba la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF, y no debe limitarse meramente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas.
Asimismo, debe entenderse que ciertos compuestos de la fórmula I, y sus sales, pueden existir en formas solvatadas y en formas no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de tales formas solvatadas que inhiban la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF.
Para evitar cualquier duda, se debe entender que, en un compuesto de la fórmula I, cuando R^{2} es, por ejemplo, un grupo de la fórmula (alquenil C_{2-5})R^{3}, es el resto alquenílico de C_{2-5} el que está unido a -O-, y se aplica un convenio análogo a otros grupos. Cuando R^{2} es un grupo 1-R^{3}-prop-1-en-3-ilo, el grupo R^{3} está unido al primer carbono, y el tercer carbono está enlazado a -O-; de forma similar, cuando R^{2} es un grupo 2-R^{3}-pent-3-en-5-ilo, el grupo R^{3} está unido al segundo carbono, y el quinto carbono es el que está enlazado a -O-; y se aplica un convenio análogo a otros grupos.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar en forma de un profármaco que se rompe en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula I.
En la técnica se conocen diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véase:
a)
Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al (Academic Press, 1985);
b)
A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)
H. Bundgaard, et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77 285 (1988); y
e)
N. Kakeya, et al, Chem. Pharm. Bull, 32, 692 (1984).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos, tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo o grupos hidroxi primitivos. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxilo incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de etilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes sobre benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados a través de un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen anteriormente en esta memoria, así como a sus sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula I como se definen anteriormente en esta memoria, que son suficientemente básicos para formar sales de este tipo. Dichas sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables, como sucede con los haluros de hidrógeno (especialmente los ácidos clorhídrico o bromhídrico, de los cuales es particularmente preferido el ácido clorhídrico) o con los ácidos sulfúrico o fosfórico, o con los ácidos trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, cuando los compuestos de fórmula I son suficientemente ácidos, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen más adelante en esta memoria) se pueden preparar por cualquier procedimiento que se sabe que es aplicable para la preparación de compuestos químicamente afines. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Europeas, nº 0520722, 0566226, 0602851 y 0635498, y en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales nº WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, y WO 98/13354. Tales procedimientos se proporcionan como una característica adicional de la invención, y son como se describen más adelante en esta memoria. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe dentro de los Ejemplos no limitantes que se acompañan. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la pericia normal de un experto en Química Orgánica.
Así pues, los procedimientos (a) a (d) y (i) a (iv) siguientes constituyen características adicionales de la presente invención.
Síntesis de Compuestos de fórmula I
(a) Los compuestos de fórmula I y sus sales se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III:
3
(en la que R^{2} es como se define aquí anteriormente, y L^{1} es un resto desplazable), con un compuesto de fórmula IV:
4
(en la que R^{1} y m son como se definen aquí anteriormente) para obtener de ese modo compuestos de fórmula I y sus sales. Un resto desplazable conveniente L^{1} es, por ejemplo, un halógeno, un grupo alcoxi (preferiblemente alcoxi C_{1-4}), ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.
La reacción se efectúa ventajosamente en presencia de un ácido o de una base. Tal ácido es, por ejemplo, un ácido inorgánico anhidro, tal como cloruro de hidrógeno. Tal base es, por ejemplo, una amina básica orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, hidróxido sódico o hidróxido potásico. Como alternativa, tal base es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o un amiduro de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, por ejemplo amiduro de sodio o bis(trimetilsilil)amiduro de sodio. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un alcanol o éster, tal como metanol, etanol, 2-propanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se efectúa convenientemente en un intervalo de temperatura de, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 80ºC.
El compuesto de la invención se puede obtener a partir de este procedimiento en forma de la base libre o, como alternativa, se puede obtener en forma de una sal con el ácido de la fórmula H-L^{1}, en la que L^{1} tiene el significado definido aquí anteriormente. Cuando se desee obtener la base libre a partir de la sal, ésta se puede tratar con una base como se define aquí anteriormente, usando un procedimiento convencional.
(b) Los compuestos de fórmula I y sus sales se pueden preparar haciendo reaccionar, convenientemente en presencia de una base como se define aquí anteriormente, un compuesto de fórmula V:
5
(en la que m y R^{1} son como se definen aquí anteriormente) con un compuesto de fórmula VI:
(VI)R^{2}-L^{1}
(en la que R^{2} y L^{1} son como se definen aquí anteriormente); L^{1} es un resto desplazable, por ejemplo un grupo halógeno o sulfoniloxi, tal como un grupo bromo o metanosulfoniloxi. Convenientemente, L^{1} es un grupo O-^{+}P(Y)_{3} (en el que Y es butilo o fenilo) y, en tales casos, el compuesto de fórmula VI se forma convenientemente in situ. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, convenientemente a alrededor de 50ºC.
(c) Los compuestos de la fórmula I y sus sales se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII:
6
con un compuesto de la fórmula VIII:
(VIII)R^{2}-O-H
\newpage
(en la que L^{1}, R^{1}, R^{2} y m son todos como se definen aquí anteriormente). La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, convenientemente a alrededor de 100ºC.
(d) Los compuestos de la fórmula I y sus sales se pueden preparar desprotegiendo un compuesto de la fórmula IX:
7
en la que R^{1} y m son todos como se definen aquí anteriormente, y R^{4} representa un grupo R^{2} protegido, en el que R^{2} es como se define aquí anteriormente pero adicionalmente tiene uno o más grupos protectores P^{2}. La elección del grupo protector P^{2} está dentro del conocimiento normal de un químico orgánico, por ejemplo la incluida en los textos normales tales como "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene y R.G.M. Wuts, 2ª Ed. Wiley 1991. Preferiblemente, P^{2} es un grupo protector tal como un carbamato (alcoxicarbonilo) (tal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, terc-amiloxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, propoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, aliloxicarbonilo o benciloxicarbonilo). Más preferiblemente, P^{2} es terc-butoxicarbonilo. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un ácido. Tal ácido es, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, o un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico. La reacción se puede efectuar en presencia de un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, triclorometano, y en presencia de trazas de agua. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10-100ºC, preferiblemente en el intervalo de 20-80ºC.
Síntesis de Intermedios
(i) Los compuestos de fórmula III y sus sales, en los que L^{1} es halógeno, se pueden preparar, por ejemplo, halogenando un compuesto de fórmula X:
8
(en la que R^{2} es como se define aquí anteriormente).
Los agentes halogenantes convenientes incluyen haluros de ácidos inorgánicos, por ejemplo cloruro de tionilo, cloruro de fósforo (III), oxicloruro de fósforo (V) y cloruro de fósforo (V). La reacción de halogenación se efectúa convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, o en un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 40 a 100ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula X y sus sales se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XI:
9
(en la que L^{1} es como se define aquí anteriormente) con un compuesto de fórmula VIII como se define aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, convenientemente a alrededor de 100ºC.
Los compuestos de fórmula X y sus sales también se pueden preparar ciclando un compuesto de la fórmula XII:
10
(en la que R^{2} es como se define aquí anteriormente, y A' es un grupo hidroxi, alcoxi (preferiblemente alcoxi C_{1-4}) o amino), para formar de ese modo un compuesto de fórmula X o una sal del mismo. La ciclación se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XII, en la que A^{1} es un grupo hidroxi o alcoxi, con formamida o un equivalente de la misma eficaz para provocar la ciclación con lo que se obtiene un compuesto de fórmula X o una sal del mismo, tal como cloruro de [3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-eniliden]dimetilamonio. La ciclación se efectúa convenientemente en presencia de formamida como disolvente, o en presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como un éter, por ejemplo 1,4-dioxano. La ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura elevada, preferiblemente en el intervalo de 80 hasta 200ºC. Los compuestos de fórmula X también se pueden preparar ciclando un compuesto de la fórmula XII, en la que A'es un grupo amino, con ácido fórmico o un equivalente del mismo eficaz para provocar la ciclación, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula X o una sal del mismo. Los equivalentes de ácido fórmico eficaces para provocar la ciclación incluyen, por ejemplo, un trialcoxi(C_{1-4})metano, por ejemplo trietoximetano y trimetoximetano. La ciclación se efectúa convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido anhidro, tal como ácido sulfónico, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, y en presencia de un disolvente o diluyente inerte, tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, o un disolvente de tipo hidrocarburo aromático, tal como tolueno. La ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 50ºC.
Los compuestos de fórmula XII y sus sales se pueden preparar, por ejemplo reduciendo el grupo nitro en un compuesto de la fórmula XIII:
11
(en la que R^{2} y A' son como se definen aquí anteriormente), para producir un compuesto de fórmula XII como se define aquí anteriormente. La reducción del grupo nitro se puede efectuar convenientemente mediante cualquiera de los procedimientos conocidos para tal transformación. La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación de una disolución del nitrocompuesto en presencia de un disolvente o diluyente inerte como se define aquí anteriormente, en presencia de un metal eficaz para catalizar las reacciones de hidrogenación, tal como paladio o platino. Un agente reductor adicional es, por ejemplo, un metal activado, tal como hierro activado (producido, por ejemplo, lavando polvo de hierro con una disolución diluida de un ácido, tal como ácido clorhídrico). De este modo, por ejemplo, la reducción se puede efectuar calentando el nitrocompuesto y el metal activado en presencia de un disolvente o diluyente, tal como una mezcla de agua y alcohol, por ejemplo metanol o etanol, hasta una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 50 a 150ºC, convenientemente a alrededor de 70ºC.
Los compuestos de la fórmula XIII y sus sales se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XIV:
12
(en la que L^{1} y A^{1} son como se definen aquí anteriormente) con un compuesto de la fórmula VIII como se define aquí anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula XIII. La reacción de los compuestos de fórmulas XIV y VIII se efectúa convenientemente en condiciones como se describen para el procedimiento (c) aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula XIII y sus sales también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XV:
13
(en la que A^{1} es como se define aquí anteriormente) con un compuesto de la fórmula VI como se define aquí anteriormente, para producir un compuesto de fórmula XIII como se define aquí anteriormente. La reacción de los compuestos de fórmulas XV y VI se efectúa convenientemente en condiciones como se describen para el procedimiento (b) aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula III y sus sales también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVI:
14
(en la que L^{2} representa un resto protector desplazable) con un compuesto de la fórmula VI como se define aquí anteriormente, para obtener de ese modo un compuesto de fórmula III en la que L^{1} está representado por L^{2}.
Se usa convenientemente un compuesto de fórmula XVI en la que L^{2} representa un grupo fenoxi que puede, si se desea, tener hasta 5 sustituyentes, preferiblemente hasta 2 sustituyentes, seleccionados de halógeno, nitro y ciano. La reacción se puede efectuar convenientemente en condiciones como se describen para el procedimiento (b) aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula XVI y sus sales como se definen aquí anteriormente se pueden preparar, por ejemplo, desprotegiendo un compuesto de fórmula XVII:
15
(en la que L^{2} es como se define aquí anteriormente, y P^{1} representa un grupo protector de hidroxi fenólico). La elección del grupo protector de hidroxi fenólico P^{1} está dentro del conocimiento estándar de un químico orgánico, por ejemplo el incluido en los textos estándares tales como "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene y R.G.M. Wuts, 2ª ed. Wiley 1991, incluyendo éteres (por ejemplo, metilo, metoximetilo, alilo y bencilo, y bencilo sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alcoxi C_{1-4} y nitro), éteres de sililo (por ejemplo, t-butildifenilsililo y t-butildimetilsililo), ésteres (por ejemplo, acetato y benzoato) y carbonatos (por ejemplo, metilo y bencilo, y bencilo sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alcoxi C_{1-4} y nitro). La desprotección se puede efectuar mediante técnicas bien conocidas en la bibliografía, por ejemplo en las que P^{1} representa un grupo bencilo. La desprotección se puede efectuar mediante hidrogenolisis o mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.
La eliminación de tal grupo protector de hidroxi fenólico se puede efectuar mediante cualquiera de los procedimientos conocidos para tal transformación, incluyendo aquellas condiciones de reacción indicadas en los textos estándares tales como las indicadas aquí anteriormente, o mediante un procedimiento relacionado. Las condiciones de reacción son preferiblemente aquellas en las que el derivado hidroxi se produce sin reacciones no deseadas en otros sitios en los compuestos de partida o los compuestos producidos. Por ejemplo, cuando el grupo protector P^{1} es acetato, la transformación se puede efectuar convenientemente mediante tratamiento del derivado quinazolínico con una base tal como se define aquí anteriormente, y que incluye amoníaco, y sus derivados mono- y dialquilados, preferiblemente en presencia de un disolvente o codisolvente prótico, tal como agua o un alcohol, por ejemplo metanol o etanol. Tal reacción se puede efectuar en presencia de un disolvente o diluyente inerte adicional como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 0 a 50ºC, convenientemente a alrededor de 20ºC.
Si se desea, un compuesto de fórmula III se puede convertir en otro compuesto de fórmula III en la que el resto L^{1} es diferente. De este modo, por ejemplo, un compuesto de fórmula III en la que L^{1} es distinto de halógeno, por ejemplo fenoxi opcionalmente sustituido, se puede convertir en un compuesto de fórmula III, en la que L^{1} es halógeno, mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula III (en la que L^{1} es distinto de halógeno), para producir un compuesto de fórmula X como se define aquí anteriormente, seguido de la introducción del haluro en el compuesto de fórmula X, así obtenido como se define aquí anteriormente, para producir un compuesto de fórmula III en la que L^{1} representa halógeno.
(ii) Los compuestos de fórmula V como se definen aquí anteriormente, y sus sales, se pueden obtener desprotegiendo el compuesto de fórmula XVIII:
16 
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(en la que R^{1}, P^{1} y m son como se definen aquí anteriormente), mediante un procedimiento, por ejemplo, como se describe en (i) anteriormente.
Los compuestos de la fórmula XVIII y sus sales se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas XVII y IV como se definen aquí anteriormente, en las condiciones descritas en (a) aquí anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula XVIII o su sal.
(iii) Los compuestos de fórmula VII y sus sales, como se definen aquí anteriormente, se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIX:
17
(en la que L^{1} es como se define aquí anteriormente, y L^{1} en las posiciones 4 y 7 pueden ser iguales o diferentes) con un compuesto de fórmula IV como se define aquí anteriormente, efectuándose la reacción, por ejemplo, mediante un procedimiento como se describe en (a) anteriormente.
(iv) Un compuesto de fórmula IX se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V como se define aquí anteriormente con un compuesto de la fórmula XX:
(XX)R^{4}-L^{1}
en la que R^{4} y L^{1} son como se definen aquí anteriormente, en las condiciones descritas en (b) aquí anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula IX o su sal. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, convenientemente en el intervalo de 20-50ºC.
Cuando se requiera una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, se puede obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar dicho compuesto con, por ejemplo, un ácido, usando un procedimiento convencional, teniendo el ácido un anión farmacéuticamente aceptable, o se puede obtener haciendo reaccionar dicho compuesto con una base mediante un procedimiento convencional.
La identificación de compuestos que inhiben potentemente la actividad de tirosina quinasa asociada con los receptores de VEGF, tales como Flt y/o KDR, y que inhiben la angiogénesis y/o la permeabilidad vascular incrementada es deseable y es el objeto de la presente invención. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos expuestos a continuación:
(a) Ensayo In Vitro de Inhibición de las Tirosina Quinasas Receptoras
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de las tirosina quinasas. Se puede obtener ADN, que codifica dominios citoplásmicos de los receptores de VEGF o del factor de crecimiento epidérmico (EGF), mediante síntesis génica total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987), o mediante clonación. Éstos se pueden expresar luego en un sistema de expresión adecuado, para obtener polipéptidos con actividad de tirosina quinasa. Por ejemplo, se ha encontrado que los dominios citoplásmicos de receptores de VEGF y EGF, que se obtuvieron por expresión de proteína recombinante en células de insecto, exhiben actividad intrínseca de tirosina quinasa. En el caso del receptor Flt de VEGF (número de acceso a Genbank X51602), se aisló un fragmento de ADN, de 1,7 kb, que codifica la mayor parte del dominio citoplásmico, comenzando con metionina 783 e incluyendo el codón de terminación, descrito por Shibuya (Oncogene, 1990, 5: 519-524), a partir de ADNc, y se clonó en un vector de transposición de baculovirus (por ejemplo, pAcYM1 (véase The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King y R.D. Possee, Chapman y Hall, 1992), o pAc360, o pBlueBacHis (disponible de Invitrogen Corporation)). Este constructo recombinante se co-transfectó en células de insecto (por ejemplo, Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) con ADN vírico (por ejemplo, Pharmingen BaculoGold), para preparar baculovirus recombinante. (Los detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinante, y la preparación y uso de baculovirus recombinante, se pueden encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press, y en O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, Nueva York). Para otras tirosina quinasas para uso en ensayos, se pueden clonar fragmentos citoplásmicos que parten de metionina 806 (KDR, número de acceso a Genbank L04947), y metionina 668 (receptor de EGF, número de acceso a Genbank X00588), y se pueden expresar de manera similar.
Para la expresión de la actividad de la tirosina quinasa cFlt, se infectaron células Sf21 con virus recombinante de cFlt puro de placa, a una multiplicidad de infección de 3, y se recogieron 48 horas más tarde. Las células recogidas se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), enfriada en hielo (fosfato de sodio 10 mM, pH 7,4, cloruro de sodio 138 mM, cloruro de potasio 2,7 mM), y se resuspendieron luego en HNTG/PMSF enfriado en hielo (Hepes 20 mM, pH 7,5, cloruro de sodio 150 mM, glicerina al 10% v/v, Triton X100 al 1% v/v, cloruro de magnesio 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis(\betaaminoetil éter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM; el PMSF se añade inmediatamente antes de su utilización, a partir de una disolución 100 mM en metanol recientemente preparada), utilizando 1 ml de HNTG/PMSF por 10 millones de células. La suspensión se centrifugó durante 10 minutos a 13.000 rpm a 4ºC, se retiró el sobrenadante (lote de enzima), y se guardó en partes alícuotas a -70ºC. Cada nuevo lote de lote de enzima se tituló en el ensayo por dilución con diluyente de enzima (Hepes 100 mM, pH 7,4, ortovanadato de sodio 0,2 mM, Triton X100 al 0,1% v/v, ditiotreitol 0,2 mM). Para un lote típico, el lote de enzima se diluye en relación 1 a 2000 con diluyente de enzima, y se utilizan 50 \mul de enzima diluida para cada pocillo de ensayo.
Se preparó una disolución madre de sustrato a partir de un copolímero aleatorio que contenía tirosina, por ejemplo Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), se guardó como lote de 1 mg/ml en PBS a -20ºC, y se diluyó en relación 1 a 500 con PBS para recubrimiento de las placas.
El día anterior al ensayo, se dispensaron 100 \mul de disolución de sustrato diluida en todos los pocillos de las placas de ensayo (inmunoplacas Nunc maxisorp de 96 pocillos), las cuales se cerraron herméticamente y se dejaron durante una noche a 4ºC.
El día del ensayo, se desechó la disolución de sustrato, y los pocillos de las placas de ensayo se lavaron una sola vez con PBST (PBS que contenía 0,05% v/v de Tween 20) y una sola vez con Hepes 50 mM, pH 7,4.
Los compuestos de ensayo se diluyeron con dimetilsulfóxido (DMSO) al 10%, y se transfirieron 25 \mul de compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo lavadas. Los pocillos de control "total" contenían DMSO al 10%, en lugar de compuesto. Se añadieron 25 microlitros de cloruro de manganeso (II) 40 mM, que contenía 8 \muM de adenosin-5'-trifosfato (ATP), a todos los pocillos de ensayo, excepto a los pocillos de control "blanco", que contenían cloruro de manganeso (II) sin ATP. Para iniciar las reacciones, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de enzima recientemente diluida, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se desechó luego el líquido, y los pocillos se lavaron dos veces con PBST. Se añadieron a cada pocillo cien microlitros de anticuerpo IgG anti-fosfotirosina de ratón (Upstate Biotechnology Inc., producto 05-321), diluido en relación 1 a 6000 con PBST que contenía 0,5% p/v de sero-albúmina bovina (BSA), y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar dos veces los pocillos con PBST. Se añadieron cien microlitros de anticuerpo anti-Ig de ratón de oveja, enlazado a peroxidasa de rábano picante (HRP) (Amersham, producto NXA 931), diluido en relación 1 a 500 con PBST que contenía 0,5% p/v de BSA, y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar dos veces los pocillos con PBST. Se añadieron a cada pocillo cien microlitros de disolución de 2,2'-azino-bis(ácido 3-etilbenzo-tiazolin-6-sulfónico) (ABTS), recién preparada utilizando un comprimido de ABTS de 50 mg (Boehringer 1204 521) en 50 ml de tampón de citrato-fosfato 50 mM recientemente preparado pH 5,0 + 0,03% de perborato de sodio (producido con 1 cápsula de tampón de citrato-fosfato con perborato de sodio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 ml de agua destilada). Las placas se incubaron después durante 20-60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de la densidad óptica de los pocillos de control "total", medido a 405 nm usando un espectrofotómetro de lectura de placas, fue aproximadamente 1,0. Los valores de control "blanco" (sin ATP) y "total" (sin compuesto) se usaron para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que daba un 50% de inhibición de la actividad de enzima.
(b) Ensayo in vitro de Proliferación de HUVEC
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), estimulada por factores de crecimiento.
Se aislaron células HUVEC en MCDB 131 (Gibco BRL) + suero de ternero fetal (FCS) al 7,5% v/v, y se extendieron en placas (en la pasada 2 a 8), en MCDB 131 + FCS al 2% v/v + 3 \mug/ml de heparina + 1 \mug/ml de hidrocortisona, a una concentración de 1000 células/pocillo, en placas de 96 pocillos. Después de un mínimo de 4 horas, aquéllas se dosificaron con el factor de crecimiento apropiado (a saber, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml o b-FGF 0,3 ng/ml) y compuesto. Se incubaron luego los cultivos durante 4 días a 37ºC con dióxido de carbono al 7,5%. El día 4, los cultivos se pulsaron con 1 \muCi/pocillo de timidina tritiada (producto de Amersham TRA 61), y se incubaron durante 4 horas. Las células se recogieron usando un cosechador de placas de 96 pocillos (Tomtek), y se ensayaron luego para determinar la incorporación de tritio con un contador de placas Beta. Se usó la incorporación de radioactividad en las células, expresada como cpm, para medir la inhibición de la proliferación celular estimulada por el factor de crecimiento por los compuestos.
(c) Modelo de Ensayo de Tumor Sólido in vivo
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de tumores sólidos.
Se establecieron xenoinjertos de tumor CaLu-6 en el flanco de ratones hembra atímicos Suizos nu/nu, mediante inyección subcutánea de 1 x 10^{6} células CaLu-6/ratón en 100 \mul de una disolución al 50% (v/v) de Matrigel en medio de cultivo libre de suero. Diez días después del implante celular, los ratones se agruparon en grupos de 8-10, para lograr volúmenes medios de grupo comparables. Los tumores se midieron usando calibres Vernier, y los volúmenes se calcularon como: (l x w) x \sqrt (l x w) x (\pi/6), en la que l es el diámetro más grande, y w es el diámetro perpendicular al diámetro más grande. Los compuestos de ensayo se administraron oralmente una vez al día, durante un mínimo de 21 días, y los animales del control recibieron diluyente del compuesto. Los tumores se midieron dos veces a la semana. El nivel de inhibición del crecimiento se calculó comparando el volumen medio del tumor del grupo del control frente al grupo de tratamiento, y la significación estadística se determinó usando la prueba de la t de Student y el ensayo de la suma de rangos de Mann-Whitney. El efecto inhibidor del tratamiento con el compuesto se consideró significativo cuando p<0,05.
El perfil toxicológico de compuestos de la presente invención se puede evaluar, por ejemplo, usando un estudio de 14 días con ratas como se describe a continuación.
(d) Ensayo de toxicidad durante 14 días en rata
Este ensayo mide la actividad de compuestos para aumentar la zona de hipertrofia en los cartílagos de crecimiento femorales del fémur distal y de la tibia proximal, y permite la evaluación de cambios histopatológicos en otros
tejidos.
La angiogenesis es un suceso esencial en la osificación endocondrial durante el alargamiento de huesos largos, y se ha sugerido que la invasión vascular de los cartílagos de crecimiento depende de la producción de VEGF por condrocitos hipertróficos. Se ha demostrado la expansión de la zona de condrocitos hipertróficos y la inhibición de la angiogenesis tras el tratamiento con agentes que secuestran específicamente a VEGF, tales como, por ejemplo, (i) una proteína quimérica receptora de VEGF soluble (Flt-(1-3)-IgG), en ratones (Gerber, H-P., Vu, T.H., Ryan, A.M., Kowalski, J., Werb, Z. y Ferrara, N. VEGF couples hypertrophic cartilage remodelling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation, Nature Med., 5: 623-628, 1999), y (ii) un anticuerpo anti IgG1 monoclonal de VEGF humanizado recombinante en macacos (Ryan, A.M., Eppler, D.B., Hagler, K.E., Bruner, RH., Thomford, P.J., Hall, RL., Shopp, G.M. y O'Niell, C.A. Preclinical Safety Evaluation of rhuMAbVEGF, an antiangiogenic humanised monoclonal antibody, Tox. Path., 27: 78-86, 1999).
Por lo tanto, un inhibidor de la actividad de tirosina quinasa receptora de VEGF debe también inhibir la invasión vascular de cartílago, y aumentar la zona de hipertrofia en los cartílagos de crecimiento femorales del fémur distal y de la tibia proximal en animales en crecimiento.
Los compuestos se formularon inicialmente mediante suspensión en una disolución al 1% (v/v) de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitan en agua desionizada, moliendo en un molino de bolas a 4ºC durante toda la noche (al menos 15 horas). Los compuestos se resuspendieron mediante agitación, inmediatamente antes de la dosificación. A ratas jóvenes Alderley Park (derivadas de Wistar, de 135-150 g de peso, de 4 a 8 semanas, 5-6 por grupo) se les dosificó, una vez al día mediante alimentación oral, durante 14 días consecutivos, compuesto (a 0,25 ml/100 g de peso corporal) o vehículo. En el decimoquinto día, los animales se sacrificaron usando una concentración creciente de dióxido de carbono, y se realizó una necropsia. Se recogió un conjunto de tejidos, que incluyeron las articulaciones femoro-tibiales, y se procesaron mediante técnicas histológicas estándares para producir secciones en cera de parafina. Las secciones histológicas se tiñeron con hematoxilina y eosina, y se examinaron mediante microscopia de luz visible para la histopatología. Las áreas de cartílagos de crecimiento femoral del fémur distal y de la tibia proximal se midieron en secciones de fémur y de tibia usando análisis de imágenes morfométrico. El incremento en la zona de hipertrofia se determinó comparando el área media del cartílago de crecimiento de grupo de control frente a la del grupo de tratamiento, y se determinó la significación estadística usando la prueba de la t de Student de una cola. El efecto inhibidor del tratamiento con compuesto se consideró significativo cuando
p<0,05.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural, en general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d):
Ensayo (a): - IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, < 5 \muM;
Ensayo (b): - IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, 0,001-5 \muM;
Ensayo (c): - Actividad en el intervalo de, por ejemplo, 0,1-100 mg/kg;
Ensayo (d): - Actividad en el intervalo de, por ejemplo, 0,1-100 mg/kg.
Según un aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula I, evaluados en el ensayo de toxicidad durante 14 días en rata, tienen un perfil toxicológico beneficioso con respecto a otros compuestos dentro del alcance de la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 98/13354.
Según otro aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula I, evaluados en el ensayo de toxicidad durante 14 días en rata, tienen un perfil toxicológico beneficioso con respecto a otros compuestos dentro del alcance de la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 97/30035.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural y entre especies, a dosis en la rata, preferiblemente a dosis menores o iguales a 150 mg/kg, más preferiblemente a dosis menores o iguales a 100 mg/kg, especialmente a dosis menores o iguales a 50 mg/kg, los compuestos de fórmula I que producen un incremento estadísticamente significativo del área de cartílago de crecimiento femoral del fémur distal y/o de la tibia proximal no producen cambios histopatológicos inaceptables en otros tejidos en los ensayos (d) que se han realizado.
De este modo, a título de ejemplo el compuesto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, (Ejemplo 2), ensayados según (a), (b), (c) y (d) anteriormente, dio los siguientes resultados:
(a)
Flt - IC_{50} de 1,6 \muM
KDR - IC_{50} de 0,04 \muM
EGFR - IC_{50} de 0,50 \muM
(b)
VEGF - IC_{50} de 0,06 \muM
EGF - IC_{50} de 0,17 \muM
Basal - IC_{50} de >3 \muM
(c)
inhibición del 78% del crecimiento del tumor a 50 mg/kg; p<0,001 (test de la suma de rangos de Mann-Whitney);
(d)
incremento del 75% de la hipertrofia del cartílago de crecimiento a 100 mg/kg/día en ratas hembra; p<0,001 (prueba de la t de Student de una cola).
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, como se define aquí anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición se puede encontrar en una forma adecuada para administración oral, (por ejemplo, como comprimidos, tabletas, cápsulas blandas o duras, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflamiento, (por ejemplo, como un polvo finamente dividido), para inyección parenteral (por ejemplo, como una disolución, suspensión o emulsión estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular, o por infusión), para administración tópica (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o disoluciones en suspensiones acuosas u oleosas), o para administración rectal (por ejemplo como un supositorio). En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosis unitaria. El compuesto se administrará normalmente a un animal de sangre caliente, en una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg. Se contempla una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg, y ésta constituye normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o una cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF, y por lo tanto son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o su capacidad para provocar una reducción de la permeabilidad vascular.
Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento, convenientemente un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Así pues, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Como se ha indicado anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se trate. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria se modificará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía particular de administración y de la gravedad de la enfermedad que se trate. De acuerdo con ello, la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que esté tratando a un paciente particular.
El tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, definido aquí anteriormente, se puede aplicar como una sola terapia, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Dicho tratamiento conjunto se puede efectuar mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el o los otros componentes de dicho tratamiento conjunto, además del tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido anteriormente en esta memoria, pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agente terapéutico:
(i)
otros agentes antiangiogénicos que actúan por mecanismos diferentes de los definidos aquí anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de la integrina, angiostatina, endostatina, razoxina, talidomida), y que incluyen agentes dirigidos contra la vasculatura (por ejemplo, fosfato de combretastatina, y los agentes de degeneración vascular descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/02166, cuya descripción se incorpora aquí como referencia (por ejemplo, O-fosfato de N-acetilcolquinol));
(ii)
agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de las aromatasas (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogesteronas, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida, abarelix), inhibidores de la testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasivos (por ejemplo, inhibidores de las metaloproteinasas, tales como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de uroquinasa), e inhibidores de la función de los factores de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, y el factor de crecimiento de los hepatocitos, incluyendo dichos inhibidores anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasas, e inhibidores de serina/treonina quinasas);
(iii)
modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón);
(iv)
anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab); y
(v)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes de alquilación (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); enzimas (por ejemplo, asparaginasa); e inhibidores de la timidilato sintasa (por ejemplo, raltitrexed); inhibidores de las topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán).
Por ejemplo, dicho tratamiento conjunto se puede efectuar mediante la administración simultánea, secuencial o separada de un compuesto de fórmula I, como se define aquí anteriormente, tal como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, o una sal del mismo, especialmente una sal de hidrocloruro del mismo, y un agente de degeneración vascular descrito en el documento WO 99/02166, tal como O-fosfato de N-acetilcolquinol (Ejemplo 1 del documento WO 99/02166).
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención son interesantes por sus efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. Es de esperar que tales compuestos de la invención sean útiles en una gran diversidad de enfermedades, incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos. En particular, se espera que dichos compuestos de la presente invención frenen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel. De un modo más particular, se espera que tales compuestos de la invención inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de VEGF para su crecimiento y propagación, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores de colon, mama, próstata, pulmones, vulva y piel.
En otro aspecto de la presente invención, se espera que los compuestos de fórmula I inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con EGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de EGF para su crecimiento y propagación.
En otro aspecto de la presente invención, se espera que los compuestos de fórmula I inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con tanto VEGF como EGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF y EGF para su crecimiento y propagación.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles también como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Debe entenderse que, cuando se utiliza el término "éter" en cualquier punto de esta memoria descriptiva, el mismo se refiere a éter dietílico.
La invención se ilustrará a continuación en los Ejemplos siguientes, en los cuales, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado por filtración;
(ii)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón;
(iii)
la cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido), y la cromatografía de líquidos de presión media (MPLC), se llevaron a cabo sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385), o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania;
(iv)
los rendimientos se dan únicamente para ilustración, y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v)
los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, un aparato con baño de aceite o un aparato de plancha caliente Koffler;
(vi)
las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron mediante técnicas espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón), y de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética del protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; los espectros de RMN se realizaron en un aparato de 400 MHz, a 24ºC;
(vii)
los compuestos intermedios no se caracterizaron totalmente por lo general, y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o análisis de RMN;
(viii)
se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DMF
\underline{N},\underline{N}-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
NMP
1-metil-2-pirrolidinona
Ejemplo 1
Se añadió TFA (3 ml) a una suspensión de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il-metoxi)-6-metoxiquinazolina (673 mg, 1,2 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con una mezcla de agua/éter. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se lavó nuevamente con éter. La capa acuosa se ajustó hasta pH 10 con hidróxido sódico acuoso 2 N. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido se trituró con una mezcla de éter/éter de petróleo (1/1), se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (390 mg, 70,5%).
MS-ESI: 461-463 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,13-1,3 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,87-2,0 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 3,0 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 54,5 H 4,9 N 12,1
C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}BrF Requiere C 54,7 H 4,8 N 12,1%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se calentó a reflujo durante 4 horas una disolución de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (8,35 g, 27,8 mmoles), (preparada, por ejemplo, como se describe en el documento WO 97/22596, Ejemplo 1), y 4-bromo-2-fluoroanilina (5,65 g, 29,7 mmoles), en 2-propanol (200 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol y después con éter, y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (9,46 g, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CD_{3}COOD) 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2M; 7,35-7,5 (m, 4H); 7,52-7,62 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,14 (9s, 1H); 8,79 (s, 1H)
MS-ESI: 456 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 54,0 H 3,7 N 8,7
C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}BrF 0,9HCl Requiere C 54,2 H 3,7 N 8,6%
Se calentó a reflujo durante 50 minutos una disolución de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina (9,4 g, 19,1 mmoles) en TFA (90 ml). La mezcla se dejó enfriar, y se vertió sobre hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración y se disolvió en metanol (70 ml). La disolución se ajustó hasta pH 9-10 con disolución de amoníaco acuoso concentrado. La mezcla se concentró hasta la mitad del volumen inicial, mediante evaporación. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después con éter, y se secó a vacío para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (5,66 g, 82%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CD_{3}COOD) 3,95 (s, 3H); 7,09 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,31 (s, 1H)
MS-ESI: 366 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 49,5 H 3,1 N 11,3
C_{15}H_{11}N_{3}O_{2}BrF Requiere C 49,5 H 3,0 N 11,5%
Mientras se mantiene la temperatura en el intervalo de 0-5ºC, se añadió en porciones una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (41,7 g, 0,19 moles), en acetato de etilo (75 ml), a una disolución de 4-piperidincarboxilato de etilo (30 g, 0,19 moles) en acetato de etilo (150 ml) enfriado a 5ºC. Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua (200 ml), con ácido clorhídrico acuoso 0,1 N (200 ml), con hidrogenocarbonato de sodio saturado (200 ml) y con salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin)carboxilato de etilo (48 g, 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H)
Se añadió en porciones una disolución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (133 ml, 0,133 moles) a una disolución de 4-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin)carboxilato de etilo (48 g, 0,19 moles) en THF seco (180 ml) enfriado a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió agua (30 ml) seguido de hidróxido sódico 2 N (10 ml). El precipitado se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina (36,3 g, 89%).
MS (EI): 215 [M.]^{+}
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t, 2H); 3,4-3,b (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H).
Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (42,4 g, 0,378 moles) a una disolución de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina (52,5 g, 0,244 moles) en terc-butilmetiléter (525 ml). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió hasta 5ºC, y se añadió en porciones, durante 2 horas, una disolución de cloruro de toluenosulfonilo (62,8 g, 0,33 mmoles), en terc-butilmetiléter (525 ml), mientras se mantiene la temperatura a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió éter de petróleo (11). El precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó para dar un sólido. El sólido se disolvió en éter y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (2 x 500 ml), agua, hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)piperidina (76,7 g, 85%). MS (ESI): 392 [MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
Se añadió carbonato potásico (414 mg, 3 mmoles) a una suspensión de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (546 mg, 1,5 mmoles), en DMF (5 ml). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se añadió 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfonil-oximetil)piperidina (636 mg, 1,72 mmoles), y la mezcla se calentó a 95ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua enfriada (20 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó a vacío para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxiquinazolina (665 mg, 79%).
MS-ESI: 561-563 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1-15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H)
Ejemplo 2a
Se añadió una disolución de formaldehído acuoso al 37% (50 \mul, 0,6 mmoles) seguido de cianoborohidruro de sodio (23 mg, 0,36 mmoles) a una disolución de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (139 mg, 0,3 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 1), en una mezcla de THF/metanol (1,4 ml/1,4 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió agua, y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío. El sólido se purificó mediante cromatografía sobre alúmina neutra eluyendo con cloruro de metileno, seguido de cloruro de metileno/acetato de etilo (1/1), seguido de cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (50/45/5). Las fracciones que contienen el producto esperado se evaporaron a vacío. El sólido blanco resultante se disolvió en cloruro de metileno/metanol (3 ml/3 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 3 N en éter (0,5 ml). Los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (120 mg, 69%).
MS - ESI: 475-477 [MH]^{+}
El espectro de RMN de la forma protonada del hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina muestra la presencia de dos formas, A y B, en una relación A:B de aproximadamente 9:1.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 1,55-1,7 (m, forma A 2H); 1,85-2,0 (m, forma B 4H); 2,03 (d, forma A 2H); 2,08-2,14 (br s, forma A 1H); 2,31-2,38 (br s, forma B 1H); 2,79 (s, forma A 3H); 2,82 (s, forma B 3H); 3,03 (t, forma A 2H); 3,21 (br s, forma B 2H); 3,30 (br s, forma B 2H); 3,52 (d, forma A 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, forma A 2H); 4,30 (d, forma B 2H); 7,41 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,81 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 46,0 H 5,2 N 9,6
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}BrF 0,3H_{2}O 2,65HCl Requiere C 45,8 H 4,8 N 9,7%
Ejemplo 2b
Se añadió formaldehído acuoso al 37% (3,5 ml, 42 mmoles) a una disolución de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-quinazolina (3,49 g, 6,22 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), en ácido fórmico (35 ml). Después de calentar a 95ºC durante 4 horas, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se suspendió en agua, y la mezcla se ajustó hasta pH 10,5 mediante adición lenta de una disolución de hidróxido sódico 2 N. La suspensión se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (2,61 g, 88%).
MS-ESI: 475-477 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,95 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,54 (s, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 55,4 H 5,1 N 11,6
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}BrF Requiere C 55,6 H 5,1 N 11,8%
Ejemplo 2c
Se calentó a reflujo durante 1,5 horas una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (200 mg, 0,62 mmoles) y 4-bromo-2-fluoroanilina (142 mg, 0,74 mmoles) en isopropanol (3 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 6 N en isopropanol (110 \mul, 0,68 ml). Tras enfriar, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con isopropanol seguido de éter, y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (304 mg, 90%).
Análisis elemental: Encontrado C 47,9 H 4,9 N 10,0
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}BrF 0,5H_{2}O 1,8HCIl Requiere C 48,2 H 5,0 N 10,1%
0,08 isopropanol
El espectro de RMN de la forma protonada del hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina muestra la presencia de dos formas, A y B en una relación A:B de aproximadamente 9:1.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,6-1,78 (m, forma A 2H); 1,81-1,93 (br s, forma B 4H); 1,94-2,07 (d, forma A 2H); 2,08-2,23 (br s, forma A 1H); 2,29-2,37 (br s, forma B 1H); 2,73 (d, forma A 3H); 2,77 (d, forma B 3H); 2,93-3,10 (q, forma A 2H); 3,21 (br s, forma B 2H); 3,27 (br s, forma B 2H); 3,42-3,48 (d, forma A 2H); 4,04 (s, 3H); 4,10 (d, forma A 2H); 4,29 (d, forma B 2H); 7,49 (s, 1H) ; 7,53-7,61 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 10,48 (br s, forma A 1H); 10,79 (br s, forma B 1H); 11,90 (br s, 1H)
Para otra lectura de RMN, se añadió algo de carbonato potásico sólido a la disolución de DMSO del hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina descrito anteriormente, a fin de liberar la base libre en el tubo de RMN. Después, el espectro de RMN se registró nuevamente y mostró sólo una forma como se describe a continuación:
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; carbonato de potasio sólido) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,7-1,9(m, 1H); 1,89 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,75 (s, 1H)
Se generó una muestra de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (base libre) a partir del hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina, (preparado como se describe anteriormente, según lo siguiente:
Se suspendió hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (50 mg) en cloruro de metileno (2 ml), y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado. La disolución de cloruro de metileno se secó (MgSO_{4}) y los volátiles se eliminaron por evaporación para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (base libre). El RMN de la base libre así generada muestra sólo una forma como se describe a continuación: Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,76 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,55 (br s, 1H)
Para otra lectura de RMN, se añadió algo de CF_{3}COOD en la disolución de DMSO de RMN de la 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (base libre) como se describe anteriormente, y se registró nuevamente el espectro de RMN. El espectro de la forma protonada de la sal de trifluoroacetato de la 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina así obtenido muestra la presencia de dos formas, A y B, en una relación A:B de aproximadamente 9:1. Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 1,5-1,7 (m, forma A 2H); 1,93 (br s, forma B 4H); 2,0-2,1 (d, forma A 2H); 2,17 (br s, forma A 1H); 2,35 (br s, forma B 1H); 2,71 (s, forma A 3H); 2,73 (s, forma B 3H); 2,97-3,09 (t, forma A 2H); 3,23 (br s, forma B 2H); 3,34 (br s, forma B 2H); 3,47-3,57 (d, forma A 2H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (d, forma A 2H); 4,30 (d, forma B 2H); 7,2 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,7 (s, 1H)
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenil-sulfoniloximetil)piperidina (40 g, 0,11 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), a una suspensión de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de etilo (19,6 g, 0,1 moles) y carbonato potásico (28 g, 0,2 moles) en DMF seca (200 ml). Después de agitar a 95ºC durante 2,5 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se repartió entre agua y acetato de etilo/éter. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite resultante se cristalizó en éter de petróleo, y la suspensión se almacenó toda la noche a 5ºC. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío para dar 4-(1-(terc-butoxi-carbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-3-metoxibenzoato de etilo (35 g, 89%). P.f. 81-83ºC.
MS (ESI): 416 [MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 63,4 H 8,0 N 3,5
C_{21,}H_{31,}NO_{6} 0,3H_{2}O Requiere C 63,2 H 8,0 N 3,5%
Se añadió formaldehído (12 M, 37% en agua, 35 ml, 420 mmoles) a una disolución de 4-(1-(terc-butoxi-carbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-3-metoxibenzoato de etilo (35 g, 89 mmoles) en ácido fórmico (35 ml). Después de agitar a 95ºC durante 3 horas, los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (40 ml, 120 mmoles). Después de la dilución con éter, la mezcla se trituró hasta que se formó un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío toda la noche a 50ºC para dar 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, cuant.).
MS (ESI): 308 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H)
Una disolución de 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, 89 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml), se enfrió hasta 0-5ºC. Se añadió TFA (37,5 ml), seguido de la adición gota a gota, durante 15 minutos, de una disolución de ácido nítrico 24 N fumante (7,42 ml, 178 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml). Después de terminar la adición, la disolución se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml). La disolución se enfrió hasta 0-5ºC, y se añadió éter. El precipitado se recogió por filtración, y se secó a vacío a 50ºC. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (500 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (30 ml) seguido de éter (500 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío a 50ºC para dar 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitro-benzoato de etilo (28,4 g, 82%).
MS (ESI): 353 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H)
Una suspensión de 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (3,89 g, 10 mmoles) en metanol (80 ml) que contiene platino al 10% sobre carbón activado (50% húmedo) (389 mg), se hidrogenó a una presión de 1,8 atmósferas hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y se ajustó hasta pH 10 con una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/éter (1/1), y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo/éter, y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se trituró en una mezcla de éter/éter de petróleo, se filtró, se lavó con éter de petróleo, y se secó a vacío a 60ºC para dar 6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (2,58 g, 80%).
P.f. 111-112ºC.
MS (ESI): 323 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 62,8 H 8,5 N 8,3
C_{17}H_{26}N_{2}O_{4} 0,2H_{2}O Requiere C 62,6 H 8,2 N 8,6%
Una disolución de 6-amino-3-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (16,1 g, 50 mmoles), en 2-metoxietanol (160 ml) que contiene acetato de formamidina (5,2 g, 50 mmoles), se calentó a 115ºC durante 2 horas. Se añadió acetato de formamidina (10,4 g, 100 mmoles) en porciones cada 30 minutos, durante 4 horas. El calentamiento se prolongó durante 30 minutos después de la última adición. Tras enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se disolvió en etanol (100 ml) y cloruro de metileno (50 ml). El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró hasta un volumen final de 100 ml. La suspensión se enfrió hasta 5ºC, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con etanol frío seguido de éter, y se secó a vacío toda la noche a 60ºC para dar 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (12,7 g, 70%).
MS (ESI): 304 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
Una disolución de 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,8 g, 9,24 mmoles), en cloruro de tionilo (28 ml) que contiene DMF (280 \mul), se calentó a reflujo a 85ºC durante 1 hora. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron por evaporación. El precipitado se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (2,9 g, 98%).
MS (ESI): 322 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
Como alternativa, la 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona se puede preparar según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (1,44 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 36 mmoles), en porciones, durante 20 minutos, a una disolución de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,46 g, 30 mmoles), (preparada, por ejemplo, como se describe en el documento WO 97/22596, Ejemplo 1), en DMF (70 ml), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió pivalato de clorometilo (5,65 g, 37,5 mmoles) en porciones, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se vertió sobre hielo/agua (400 ml) y ácido clorhídrico 2 N (4 ml). Se separó la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con una mezcla de éter y éter de petróleo, el sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (10 g, 84%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 17,7 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón (700 mg) en acetato de etilo (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml) y ácido acético (0,7 ml), se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante 40 minutos. El catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente se eliminó del filtrado por evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,36 g, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Se añadió trifenilfosfina (1,7 g, 6,5 mmoles) en nitrógeno a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,53 g, 5 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml), seguido de la adición de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(hidroximetil)piperidina (1,29 g, 6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), y de una disolución de azodicarboxilato de dietilo (1,13 g, 6,5 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una columna de sílice, y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1, seguido de 6/5, 6/4 y 7/3). La evaporación de las fracciones que contienen el producto esperado condujo a un aceite que cristalizó tras la trituración con pentano. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (232 g, 92%).
MS-ESI: 526 [MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,20 (s, 9H), 1,2-1,35 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,87 (d, 2H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,1-4,25 (br s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 61,8 H 7,5 N 8,3
C_{26}H_{37}N_{3}O_{7} Requiere C 62,0 H 7,4 N 8,3%
Una disolución de 7-(1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,32 g, 4,6 mmoles) en cloruro de metileno (23 ml) que contiene TFA (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sodio. El disolvente orgánico se eliminó a vacío, y el residuo se trituró. El precipitado se lavó con agua, y se secó a vacío. El sólido se destiló azeotrópicamente con tolueno y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,7 g, 92%).
MS-ESI: 404 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 1,15 (s, 9H), 1,45-1,6 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)
Se añadió una disolución acuosa al 37% de formaldehído (501 \mul, 6 mmoles), seguido de cianoborohidruro de sodio (228 mg, 3,6 mmoles), en porciones a una disolución de 6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,21 g, 3 mmoles) en una mezcla de THF/metanol (10 ml/10 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, los disolventes orgánicos se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con éter, y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,02 g, 82%).
MS-ESI: 418 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,19 (s, 9H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,0 (t, 2H), 1,85-2,1 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (d, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H)
Se añadió una disolución saturada de amoníaco en metanol (14 ml) a una disolución de 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,38 g, 3,3 mmoles) en metanol (5 ml). Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la suspensión se diluyó con cloruro de metileno (10 ml). La disolución se filtró. El filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (910 mg, 83%).
MS-ESI: 304 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H)
Ejemplo 3a
Se añadió cloruro de hidrógeno 3,5 M en etanol (75 \mul, 0,26 mmoles) a una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (80 mg, 0,25 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2c), en isopropanol (3 ml), la mezcla se calentó hasta 50ºC, y se añadió 4-cloro-2-fluoroanilina (44 mg, 0,3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Tras enfriar, la mezcla se diluyó con éter (3 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (105 mg, 82%).
MS-ESI: 431-433 [MH]^{+}
El espectro de RMN de la forma protonada de hidrocloruro de hidrocloruro de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina muestra la presencia de dos formas, A y B, en una relación de A:B de aproximadamente 9:1.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 1,55-1,7 (m, forma A 2H), 1,85-2,0 (m, forma B 4H), 2,05 (d, forma A 2H), 2,1-2,2 (m, forma A 1H), 2,35 (s, 3H); 2,79 (s, forma A 3H), 2,82 (s, forma B 3H), 3,03 (t, forma A 2H), 3,2-3,3 (m, forma B 2H); 3,3-3,4 (m, forma B 2H), 3,52 (d, forma A 2H), 4,02 (s, 3H), 4,13 (d, forma A 2H), 4,3 (d, forma B 2H), 7,41 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 51,8 H 5,6 N 10,9
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}ClF 0,4H_{2}O 2HCl Requiere C 51,7 H 5,3 N 11,0%
Ejemplo 3b
Un método alternativo de preparación es el siguiente:
Se añadió trifenilfosfina (615 mg, 2,3 mmoles), seguido de azodicarboxilato de dietilo (369 \mul, 2,3 mmoles), a una disolución de 4-hidroximetil-1-metilpiperidina (151 mg, 1,1 mmoles), (J. Med. Chem. 1973, 16, 156), y 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (250 mg, 0,78 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 7), en cloruro de metileno (5 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 4-hidroximetil-1-metilpiperidina (51 mg, 0,39 mmoles), trifenilfosfina (102 mg, 0,39 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (61 \mul, 0,39 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/acetonitrilo/metanol (70/10/20, seguido de 75/5/20 y 80/0/20). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno y metanol, y se añadió cloruro de hidrógeno 5 M en isopropanol. La suspensión se concentró, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (16 mg, 4%).
Ejemplo 4
Se añadió en argón hidruro de sodio (60%, 372 mg, 9,3 mmoles) a una disolución de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (1,67 g, 8,08 mmoles), en DMF. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (1,3 g, 4,04 mmoles), y la agitación se continuó durante otras 20 horas. La mezcla se vertió sobre agua (130 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) seguido de cloruro de metileno/metanol que contiene amoníaco (1%) (90/10). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío a 50ºC para dar 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (1,4 g, 70%).
MS-ESI: 493-495 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 53,8 H 4,8 N 11,3
C_{22}H_{23}N_{4}O_{2}BrF_{2} Requiere C 53,6 H 4,7 N 11,4%
Ejemplo 5
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 4, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (246 mg, 0,764 mmoles), preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2c), con 4-cloro-2,6-difluoroanilina (250 mg, 1,53 mmoles), (véase el documento WO 97/30035, Ejemplo 15), en DMF (9 ml) y en presencia de hidruro sódico (60%, 76,5 mg, 1,9 mmoles) para dar 4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (210 mg, 61%).
MS-ESI: 449-451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 59,0 H 5,3 N 12,5
C_{22}H_{23}N_{4}O_{2}ClF_{2} Requiere C 58,9 H 5,2 N 12,5%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se repartió hidrocloruro de 4-cloro-2,6-difluoro-anilina (véase el documento WO 97/30035, Ejemplo 15) entre cloruro de metileno y agua, y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 9. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para dar 4-cloro-2,6-difluoroanilina como base libre.
Ejemplo 6
Se agitó a 80ºC durante 1,5 horas una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (200 mg, 0,622 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 2c) y 2-fluoro-4-metilanilina (94 mg, 0,764 mmoles) en isopropanol (5 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 6,2 M en isopropanol (110 \mul). Tras enfriar, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con isopropanol seguido de éter, y se secó a vacío. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90/10) seguido de amoníaco al 5% en metanol/cloruro de metileno (10/90). La evaporación de las fracciones que contienen el producto esperado dio 4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (170 mg, 61%).
MS-ESI: 411 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H)
\newpage
Análisis elemental: Encontrado C 66,5 H 6,7 N 13,7
C_{23}H_{27}N_{4}O_{2}F 0,3H_{2}O Requiere C 66,4 H 6,7 N 13,5%
Ejemplo 7
Se añadieron 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroximetil-piperidina (590 mg, 2,75 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), seguido de trifenilfosfina (1,2 g, 4,58 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0,72 ml, 4,58 mmoles), a una disolución de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (585 mg, 1,83 mmoles), en cloruro de metileno (20 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron más trifenilfosfina (239 mg, 0,91 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0,14 ml, 0,91 mmoles). Después de agitar durante 1,5 horas, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1). El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas una disolución del producto bruto, en cloruro de metileno (15 ml) que contiene TFA (4,5 ml). Los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó hasta pH 9,5 con hidróxido sódico 2 N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-il-metoxi)quinazolina.
MS-ESI: 417-419 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1-1,3 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,85-2,0 (br s, 1H), 2,55 (d, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
La sal de hidrocloruro se obtuvo según lo siguiente:
Se disolvió 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina en una mezcla de metanol/
cloruro de metileno, y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M en éter. Los volátiles se eliminaron a vacío, el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(4-cloro-2-fluoro)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (390 mg, 47% a lo largo de 2 etapas).
Análisis elemental: Encontrado C 50,4 H 5,2 N 11,0
C_{21}H_{22}O_{2}N_{4}ClF 2,25HCl Requiere C 50,6 H 4,9 N 11,2%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (1,2 g, 4 mmoles), (preparada como se describe en el documento WO 97/22596, Ejemplo 1) y 4-cloro-2-fluoroanilina (444 \mul, 4 mmoles), en 2-propanol (40 ml), se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol y después con éter, y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina (1,13 g, 64%).
P.f. 239-242ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,39-7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 59,2 H 4,3 N 9,4
C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}ClF 1HCl Requiere C 59,2 H 4,1 N 9,4%
Se calentó a reflujo durante 50 minutos una disolución de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (892 mg, 2 mmoles) en TFA (10 ml). Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre hielo. El precipitado se recogió por filtración, se disolvió en metanol (10 ml) y se basificó hasta pH 11 con amoníaco acuoso. Después de concentrar por evaporación, el producto sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después con éter, y se secó a vacío para dar 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina como un sólido amarillo (460 mg, 72%).
P.f. 141-143ºC
MS-ESI: 320-322 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H)
Ejemplo 8
Una suspensión de 7-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina (318 mg, 0,64 mmoles), en cloruro de metileno (5 ml) que contiene TFA (2,5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa acuosa se ajustó hasta pH 10,11. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación para dar 4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (220 mg, 87%).
MS-ESI: 397 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15-1,3 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,85-2,0 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 3,0 (d, 2H); 3,3-3,4 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H)
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6, se hizo reaccionar hidrocloruro de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (1,55 g, 5,15 mmoles), (preparado, por ejemplo, como se describe en el documento WO 97/22596, Ejemplo 1), con 2-fluoro-4-metilanilina (700 mg, 5,67 mmoles), en isopropanol (90 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 6,2 M en isopropanol (80 \mul, 0,51 mmoles) para dar hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(2-fluoro-4-metil-anilino)-6-metoxiquinazolina (2 g, 91%).
MS-ESI: 390 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35-7,6 (m, 7H), 8,3 (s, 1H), 8,78 (s, 1H)
Una disolución de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina (2 g, 4,7 mmoles), en TFA (20 ml), se calentó a 80ºC durante 5 horas, y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se suspendió en agua (50 ml). Se añadió hidrogenocarbonato sódico sólido hasta que el pH fue de aproximadamente 7. Después, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (5/95). Después de la eliminación del disolvente por evaporación, el sólido se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-(2-fluoro-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1,04 g, 74%).
MS-ESI: 300 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 11,0 (s, 1H), 11,5-11,8 (br s, 1H)
Se añadió trifenilfosfina (2,19 g, 8,36 mmoles) a una suspensión de 4-(2-fluoro-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1 g, 3,34 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) enfriado a 0ºC, seguido de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina (1,08 g, 5,01 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), y azodicarboxilato de dietilo (1,31 ml, 8,36 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (2/98). Después de la eliminación del disolvente por evaporación, el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il-metoxi)-4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina (327 mg, 20%).
MS-ESI: 497 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15-1,3 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,8 (d, 2H); 2,0-2,1 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 2,75-2,9 (br s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (br s, 2H); 4,05 (d, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
Ejemplo 9
Una disolución de 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-quinazolina (578 mg, 1 mmol), en cloruro de metileno (10 ml) que contiene TFA (4 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se suspendió en agua. La capa acuosa se ajustó hasta aproximadamente pH 10, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con éter y se secó a vacío para dar 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (110 mg, 23%).
MS-ESI: 479-481 [MH]^{+}
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15-1,3 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,85-2,0 (br s, 1H); 2,5 (d, 2H); 3,0 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,82 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 1,5-1,65 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,15-2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,92 (s, 1H)
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (60%, 612 mg, 15,3 mmoles) a una disolución de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (2,77 g, 6,65 mmoles), en DMF (80 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió la 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (2 g, 6,65 mmoles), (preparada, por ejemplo, como se describe en el documento WO 97/22596, Ejemplo 1, pero la base libre se generó antes del uso), y la agitación se mantuvo durante 4 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con isopropanol, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-quinazolina (1,95 g, 62%).
MS-ESI: 472-474 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,94 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,4-9,6 (br s, 1H)
Usando un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del material de partida en el Ejemplo 8, se hizo reaccionar 7-benciloxi-4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino-6-metoxiquinazolina (1,9 g, 4,02 mmoles) con TFA (20 ml) para dar 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxi-quinazolina (1,5 g, 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,95 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H), 10,5 (br s, 1H)
Usando un procedimiento análogo al descrito en la preparación del material de partida del Ejemplo 8, se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1 g, 2,62 mmoles) con 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina (845 mg, 3,93 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), para dar 4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxiquinazolina (620 mg, 41%).
MS-ESI: 579-581 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15-1,3 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,8 (d, 2H); 2,0-2,1 (m, 1H); 2,7-2,9 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (br s, 2H); 4,05 (d, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4-9,6 (br s, 1H)
Ejemplo 10
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9, se trató 7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-quinazolina (95 mg, 0,2 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) con TFA (800 \mul) para dar 4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (20 mg, 26%).
MS-ESI: 435-437 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,2-1,3 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,85-2,0 (br s, 1H); 2,5 (d, 2H); 3,0 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 752 (d, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (184 mg, 0,61 mmoles), (preparada, por ejemplo, como se describe en el documento WO 97/22596, Ejemplo 1, pero se generó la base libre antes del uso), con 4-cloro-2,6-difluoroanilina (200 mg, 1,22 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (60%, 87 mg, 1,4 mmoles) en DMF (8 ml), para dar 7-benciloxi-4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-quinazolina (212 mg, 74%).
MS-ESI: 428 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,96 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (t, 2H); 7,5-7,6 (m, 4H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (br s, 1H); 9,55 (br s, 1H)
Una disolución de 7-benciloxi-4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (200 mg, 0,47 mmoles) en TFA (3 ml) se agitó a 80ºC durante 3 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en agua que contiene 5% de metanol. El pH se ajustó hasta 8 con hidrogenocarbonato de sodio, y el sólido se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se solubilizó en una mezcla de acetato de etilo/metanol/cloruro de metileno (47/6/47). Los volátiles se eliminaron a vacío para dar 4-(4-cloro-2,6-difluoro-anilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (126 mg, 80%).
MS-ESI: 338 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,95 (s, 3H); 7,1 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,42 (br s, 1H)
Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (150 mg, 0,44 mmoles) con 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina (150 mg, 0,88 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), para dar 7-(1-(terc-butoxi-carbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-cloro-2,6-difluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina (113 mg, 59%).
MS-ESI: 535 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15-1,3 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,8 (d, 2H); 2,0-2,1 (m, 1H); 2,7-2,9 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (br s, 2H); 4,05 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4-9,6 (br s, 1H)
Ejemplo 11
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en adelante compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a) Comprimido I mg/comprimido
Compuesto X 100
Lactosa Ph. Eur 182,75
Croscarmelosa de sodio 12,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(b) Comprimido II mg/comprimido
Compuesto X 50
Lactosa Ph. Eur. 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(c) Comprimido III mg/comprimido
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph. Eur 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0,75
Estearato de magnesio 1,0
(d) Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph. Eur 488,5
Estearato de magnesio 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Disolución de hidróxido de sodio 1M 15,0% v/v
Ácido clorhídrico 0,1M
(para ajustar el pH hasta 7,6)
Polietilenglicol 400 4,5% p/v
Agua para inyección Hasta 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Inyección II 10 mg/ml
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato de sodio BP 3,6% p/v
Disolución de hidróxido de sodio 0,1M 15,0% v/v
Agua para inyección Hasta 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
(g): Inyección III (1 mg/ml, tamponado hasta pH 6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato de sodio BP 2,26% p/v
Ácido cítrico 0,38% p/v
Polietilenglicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección Hasta 100%
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (17)

1. Un derivado de quinazolina de la fórmula I:
18
en la que:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} representa halógeno o alquilo C_{1-3};
R^{2} se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
1)
alquil (C_{1-5})-R^{3} (en el que R^{3} es piperidin-4-ilo que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
2)
alquenil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí);
3)
alquinil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define aquí);
y en la que cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una sal del mismo.
2. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, en el que el grupo fenilo que tiene (R^{1})_{m} se selecciona de un grupo 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-cloro-2,6-difluorofenilo, 4-bromo-2,6-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo y de 4-bromo-2-fluorofenilo.
3. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} es alquil (C_{1-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define en la reivindicación 1).
4. Un derivado de quinazolina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es piperidin-4-ilmetilo, en el que el anillo de piperidina puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}.
5. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, de la fórmula II:
19 
\newpage
en la que:
ma es un número entero de 1 a 3;
R^{1a} representa halógeno o alquilo C_{1-3};
R^{2a} se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
1)
alquil (C_{1-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define en la reivindicación 1);
2)
alquenil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define en la reivindicación 1);
3)
alquinil (C_{2-5})-R^{3} (en el que R^{3} es como se define en la reivindicación 1);
o una sal del mismo.
6. Un derivado de quinazolina seleccionado de:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, y
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales del mismo.
7. Un derivado de quinazolina seleccionado de:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, y
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales del mismo.
8. Un derivado de quinazolina seleccionado de:
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, y sales de la misma.
9. Un derivado de quinazolina según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
10. Un procedimiento para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula I, según la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende:
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III:
20
en la que R^{2} es como se define en la reivindicación 1, y L^{1} es un resto desplazable, con un compuesto de fórmula IV:
21
en la que R^{1} y m son como se definen en la reivindicación 1;
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V:
22
en la que m y R^{1} son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula VI:
(VI)R^{2}-L^{1}
en la que R^{2} es como se define en la reivindicación 1, y L^{1} es como se define aquí;
\newpage
(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII:
23
con un compuesto de la fórmula VIII:
(VIII)R^{2}-O-H
en la que R^{1}, R^{2} y m son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} es como se define aquí; o
(d) desproteger un compuesto de la fórmula IX:
24
en la que R^{1} y m son como se definen en la reivindicación 1, y R^{4} representa un grupo R^{2} protegido, en el que R^{2} es como se define en la reivindicación 1 pero adicionalmente tiene uno o más grupos protectores P^{2}; y cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de fórmula I, hacer reaccionar el compuesto obtenido con un ácido o con una base, para obtener de ese modo la sal farmacéuticamente aceptable deseada.
11. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
13. El uso de un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente dirigido a la vasculatura, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
14. El uso según la reivindicación 13 de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y O-fosfato de N-acetilcolquinol, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
15. El uso de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
\newpage
16. El uso de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de los efectos de VEGF en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
17. El uso según la reivindicación 14 de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y O-fosfato de N-acetilcolquinol, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
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