ES2241581T3 - Compuestos dimericos y su uso como inhibidores de neuraminidasa. - Google Patents
Compuestos dimericos y su uso como inhibidores de neuraminidasa.Info
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Abstract
Un compuesto de **Fórmula**, en la que R es un grupo azido, un grupo hidroxi, un grupo guanidino no sustituido o sustituido o un grupo amino no sustituido o sustituido; R2 es COCH3, COCF3, SO2CH3 o SO2CF3; X es O, O(C=O), NH, NHCO, O(C=O)NH, O(C=S)NH, NH(C=O) o NH(C=S)NH; y el grupo espaciador Y es una cadena opcionalmente sustituida y/o ramificada de hasta 100 átomos de longitud, con los átomos del eje central seleccionados del grupo que consta de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; o una sal o su derivado farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos dimérico y su uso como inhibidores de
neuraminidasa.
Esta invención se refiere a una nueva clase de
compuestos químicos y a su utilización en medicina. En particular,
la invención se refiere a nuevos compuestos diméricos, a los
métodos para su preparación, a sus formulaciones farmacéuticas y a
su utilización como agentes antivíricos.
Las enzimas con capacidad para escindir el ácido
N-acetil neuramínico (NANA), conocido también como
ácido siálico, a partir de otros carbohidratos están presentes en
muchos microorganismos. Éstos incluyen bacterias tales como
Vibrio cholerae, Clostridium perfringens,
Streptococcus pneumoniae y Arthrobacter sialophilus,
y virus tales como el virus de la gripe, el virus de la paragripe,
el virus de la parotiditis, el virus de la enfermedad de Newcastle
y el virus de Sendai. La mayoría de estos virus son de los grupos
ortomixovirus o paramixovirus y conllevan una actividad de
neuraminidasa en la superficie de las partículas del virus. Muchos
de estos organismos que poseen neuraminidasa son patógenos
importantes del hombre y/o de animales, y algunos, tales como el
virus de la gripe y el virus de la enfermedad de Newcastle,
producen enfermedades de enorme importancia.
Se ha creído desde hace tiempo que los
inhibidores de neuraminidasa pueden impedir la infección por los
virus que llevan neuraminidasa. La mayoría de los inhibidores de
neuraminidasa conocidos son análogos del ácido neuramínico, tal
como el ácido
2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramínico
(DANA) y algunos de sus derivados (Meindl et al.,
Virology, 1974 58 457). Nuestra publicación de patente
internacional nº WO 91/16320 describe numerosos análogos de DANA
que son activos contra la neuraminidasa vírica y se ha demostrado
que en particular el ácido
4-guanidino-2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramínico
(Compuesto (A), número de cógido GG167) es útil en el tratamiento
de la gripe A y B (N. Engl. J. Med., 1997 337
874-880). Otras solicitudes de patentes describen
varios derivados del ácido siálico íntimamente relacionados (p.
ej., las publicaciones PCT nº WO 95/18800, nº WO 95/20583 y nº WO
98/06712) y también han sido descritos conjugados macromoleculares
antivíricos de GG167 (solicitud de patente internacional nº
PCT/U97/00771).
Además de los inhibidores a base de ácido siálico
mencionados anteriormente, se han descrito también otros tipos de
inhibidores muy activos de neuraminidasa del virus de la gripe,
particularmente los basados en sistemas con anillo carbocíclico de
6 elementos (p. ej., las publicaciones de las patentes
internacionales nº WO 96/26933 y nº 97/47194).
Recientemente, las publicaciones de las patentes
internacionales nº WO 97/06157, nº WO 98/06712 y la solicitud de
patente europea nº 0823428 han descrito determinados derivados del
compuesto (A) en los que el grupo 7-hidroxi del
ácido siálico se sustituye por otros varios grupos funcionales, que
inhiben la multiplicación del virus de la gripe.
Los autores han descubierto actualmente de forma
sorprendente que cuando dos compuestos que se unen a la
neuraminidasa se acoplan de forma adecuada por una zona de la
molécula que no está implicada en la unión al punto activo, los
dímeros resultantes presentan notable actividad antivírica. En
particular los autores han descubierto que, aunque un sustituyente
adicional unido al compuesto (A) en la posición 7 produce
generalmente una ligera disminución de la actividad
anti-gripal, cuando dos de dichas moléculas
sustituidas en 7 del compuesto (A) están ambas unidas a un grupo
espaciador adecuado, la actividad anti-gripal se
puede mejorar en gran medida. Aunque sin desear estar ligado o
limitado por ningún mecanismo propuesto para el efecto observado, se
cree que los compuestos diméricos de la invención han mejorado la
actividad anti-gripal porque pueden unirse a dos
moléculas independientes de neuraminidasa y de este modo producir la
acumulación de los tetrámeros de neuraminidasa y/o de los viriones
de la gripe.
En un primer aspecto la invención proporciona un
compuesto de Fórmula General (I):
en la
que
R es un grupo azido, un grupo hidroxi, un grupo
guanidino no sustituido o sustituido o un grupo amino no sustituido
o sustituido;
R^{2} es COCH_{3}, COCF_{3},
SO_{2}CH_{3}o SO_{2}CF_{3};
X es O, O(C=O), NH, NHCO,
O(C=O)NH, O(C=S)NH, NH(C=O) o
NH(C=S)NH;
y el grupo espaciador Y es una cadena
opcionalmente sustituida y/o ramificada de hasta 100 átomos de
longitud, con los átomos del eje central seleccionados del grupo
que consta de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre;
o una sal o su derivado farmacéuticamente
aceptables.
Preferentemente el grupo espaciador es de 8 a
100, más preferentemente de 10 a 50, aún más preferentemente de 12
a 30 átomos de longitud.
Más preferentemente:
R es un grupo amino o guanidino no sustituido o
sustituido;
R^{2} es acetilo o trifluoroacetilo;
X es O(C=O)NH; y
el grupo espaciador Y está comprendido entre 10 y
50 átomos de longitud.
Los estudios de modulado molecular indican que el
grupo espaciador podía ser tan corto como de 18, 15 ó 10 átomos de
longitud, o incluso puede ser más corto que esto. Los expertos en
la materia podrán utilizar fácilmente la longitud del espaciador
mediante experimentación rutinaria por tanteo.
En general se pretende que cuando aparece alguna
variable dos veces en la fórmula (I), la variable puede ser igual o
diferente.
Cuando R es un grupo amino o guanidino, los
sustituyentes adecuados comprenden, pero no se limitan a, alquilo,
hidroxialquilo, alilo, nitrilo, alcoxicarbonilo y acilo.
Los grupos espaciadores Y adecuados comprenden,
pero no se limitan a, cadenas hidrocarbonadas lineales o
ramificadas opcionalmente sustituidas, péptidos, oligosacáridos,
poliaminoácidos, unidades de polietilenglicol, alquilamidoalcanos,
alquilureidoalcanos, cualquiera de los cuales se puede utilizar
solo, en formas múltiples o en combinación. El grupo espaciador Y
puede también opcionalmente tener unido a él un grupo funcional
adicional para mejorar las propiedades farmacéuticas o
farmacocinéticas del compuesto. Dichos grupos funcionales incluyen
los grupos hidrocarbonados lipófilos, cadenas de polietilenglicol
(PEG) y péptidos.
Para los objetivos de esta memoria, se pretende
que los términos "hidrocarburo", "alcano", o
"alquilo" incluyan grupos hidrocarbonados saturados, no
saturados y cíclicos, anillos aromáticos y combinaciones de dichos
grupos. Los sustituyentes adecuados en las cadenas hidrocarbonadas
comprenden Br, Cl, F, I, CF_{3}, NH_{2}, grupos amino
sustituidos tal como NHacilo y grupos alcoxi tales como metoxi e
hidroxi y son preferentemente F, Cl, hidroxi, alcoxi, amino,
alquilamino o carboxi.
Los expertos en la materia valorarán que los
compuestos de fórmula (I) puedan modificarse para proporcionar sus
derivados farmacéuticamente aceptables en cualquiera de los grupos
funcionales en los compuestos de fórmula (I). De particular interés
como tales derivados son los compuestos modificados en la función
carboxilo, en las funciones hidroxilo o en los grupos amino. Por lo
tanto los compuestos de interés incluyen ésteres de alquilo, tales
como ésteres metílicos, etílicos, propílicos o isopropílicos,
ésteres arílicos, tales como los ésteres fenílicos y benzoílicos y
ésteres acetílicos de los compuestos de fórmula (I).
Los expertos en la materia valorarán que los
derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
(I) puedan estar modificados en más de una posición.
La expresión "derivado farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable,
éster o sal de dicho éster de un compuesto de fórmula (I) o de
cualquier otro compuesto que, en el momento de la administración al
receptor, sea capaz de proporcionar un compuesto de fórmula (I) o un
metabolito antivíricamente activo o uno de sus restos. De
particular interés como derivados son los compuestos modificados en
los grupos carboxi o glicerolhidroxi del ácido siálico o en los
grupos amino y guanidina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen los derivados de los ácidos y
bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico,
fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
p-toluensulfónico, tartárico, acético, cítrico,
metansulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftalen-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos tal como el ácido oxálico, aunque en
sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en
la preparación de sales útiles como productos intermedios para la
obtención de compuestos de la invención y sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas
comprenden las sales de metal alcalino (p. ej., sodio), de metales
alcalinotérreos (p. ej., magnesio), de amonio y de NR_{4}^{+}
(en la que R es alquilo C_{1-4}).
Los compuestos de fórmula (I) poseen actividad
antivírica. En particular estos compuestos son inhibidores de
neuraminidasa vírica de ortomixovirus y de paramixovirus, por
ejemplo la neuraminidasa vírica de la gripe A y B, paragripe,
parotidititis y enfermedad de Newcastle.
Por lo tanto, en un segundo aspecto la invención
proporciona un compuesto de la invención, preferentemente un
compuesto de fórmula (I) o de su derivado farmacéuticamente
aceptable, para su utilización como agente terapéutico activo en el
tratamiento de infecciones víricas, por ejemplo, infecciones por
ortomixovirus y paramixovirus.
En un tercer aspecto la invención proporciona la
utilización de un compuesto de la invención para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento de una infección vírica,
por ejemplo, infecciones por ortomixovirus y paramixovirus en un
mamífero. El mamífero preferentemente es el hombre.
El compuesto es preferentemente un compuesto de
Fórmula General (I) o Fórmula Ia.
En una realización preferida de este aspecto de
la invención el medicamento se utiliza para tratar la infección
producida por la gripe A o B.
Los expertos en la materia valorarán que la
referencia al tratamiento en esta memoria se extienda a la
profilaxis contra la infección así como al tratamiento de las
infecciones o síntomas probados.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar
también en métodos de diagnóstico "in vitro", en
particular en métodos para la detección del virus de la gripe. Para
su utilización en dichos métodos puede presentar ventajas acoplar un
compuesto de la invención a un marcador. Se valorará además que la
cantidad de un compuesto de la invención requerida para su
utilización en el tratamiento varíe no solamente con el compuesto
determinado seleccionado sino también con la vía de administración,
la naturaleza de la enfermedad que se está tratando y la edad y
estado del paciente y estará por último a discreción del médico o
veterinario adjunto. En general sin embargo, una dosis adecuada
estará comprendida en el intervalo desde aproximadamente 0,01 a 100
mg/kg de peso corporal al día, preferentemente en el intervalo de
0,05 a 10 mg/kg/día, más preferentemente en el intervalo de 0,1 a 1
mg/kg/día.
El tratamiento se comienza preferentemente antes
o al mismo tiempo que la infección y continúa hasta que el virus no
esté ya presente en el aparato respiratorio. Sin embargo los
compuestos son también eficaces cuando se administran después de la
infección, por ejemplo tras la aparición de síntomas probados.
El tratamiento adecuado se administra 1 a 4 veces
al día y continúa durante 3 a 7 días tras la infección, p. ej., 5
días, dependiendo del compuesto concreto utilizado.
La dosis deseada se puede presentar en una dosis
individual o en forma de dosis divididas administradas a intervalos
apropiados, por ejemplo dos, tres, cuatro o más subdosis al
día.
El compuesto se administra de manera apropiada en
forma de dosis unitaria, por ejemplo que contiene 1 a 1000 mg, de
manera apropiada 2 a 200 mg, de manera aún más apropiada 50 a 100
mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Aunque es posible que, para su utilización en
terapia, se pueda administrar un compuesto de la invención como
producto químico en bruto, es preferible presentar el ingrediente
activo como formulación farmacéutica.
Por lo tanto, en un cuarto aspecto la invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o su derivado,
junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para
éste y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos. El/los excipiente(s) debe(n) ser
"aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s)
con los demás ingredientes de la formulación y que no sea(n)
perjudicial(es) para su receptor.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar
asimismo en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo
otros agentes antiinfecciosos. En particular los compuestos de la
invención se pueden emplear con otros agentes antivíricos. La
invención proporciona, por lo tanto, en un sexto aspecto una
combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o su derivado junto con otro agente
terapéuticamente activo, en particular un agente antivírico.
Las combinaciones citadas anteriormente pueden
presentarse de forma conveniente para su utilización en forma de
formulación farmacéutica y, por lo tanto, dichas formulaciones que
comprenden una combinación como la definida anteriormente junto con
un excipiente farmacéuticamente aceptable para ésta, comprenden un
aspecto más de la invención.
Los agentes terapéuticos adecuados para su
utilización en dichas combinaciones comprenden otros agentes
antiinfecciosos, en particular agentes antibacterianos y
antivíricos tales como los utilizados para el tratamiento de las
infecciones respiratorias. Por ejemplo, otros compuestos eficaces
contra los virus de la gripe, tales como los análogos del ácido
siálico citados anteriormente, amantadina, rimantadina y
ribavirina, pueden estar incluidos en dichas combinaciones.
Los componentes individuales de dichas
combinaciones se pueden administrar sucesiva o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando se utilizan los compuestos de la invención
con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo virus, la
dosis de cada compuesto puede ser igual o diferente de la empleada
cuando se utiliza solo cada compuesto. Los expertos en la materia
pueden valorar fácilmente las dosis apropiadas.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas
adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica
(incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo
intramuscular, subcutánea e intravenosa) o aquellas que están en
forma adecuada para la administración al aparato respiratorio
(incluyendo las fosas nasales) por ejemplo por inhalación o
insuflación. Cuando proceda, las formulaciones pueden presentarse
de manera apropiada en unidades de dosificación discretas y pueden
prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica farmacéutica. Estos métodos comprenden la etapa de hacer
entrar el compuesto activo en relación con excipientes líquidos o
excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación,
si es necesario, formar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para su
administración oral pueden presentarse de forma conveniente como
unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que
contienen cada una una cantidad predeterminada de ingrediente
activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de solución,
suspensión o en forma de emulsión. El ingrediente activo puede
también presentarse en forma de inyección a emboladas, remedio
edulcorado en polvo o de pasta. Los comprimidos y cápsulas para la
administración oral pueden contener excipientes convencionales tales
como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregadores y
agentes de humectación. Los comprimidos pueden estar recubiertos
según métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones
líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de
suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos o
aceitosos o pueden presentarse en forma de producto seco para su
redisolución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, vehículos no acuosos, que pueden comprender aceites
comestibles o conservantes.
Los compuestos según la invención pueden también
formularse para su administración parenteral por inyección, por
ejemplo inyección a emboladas, o infusión continua, y pueden
presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas,
jeringuillas prerrellenas, infusión en volumen pequeño o en
recipientes multidosis con un conservante añadido. Las
combinaciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento
aséptico del sólido esterilizado o por liofilización a partir de la
solución para la disolución con un vehículo adecuado, p. ej., agua
esterilizada, exenta de pirógenos, antes de su uso.
Para la administración tópica a la epidermis, los
compuestos según la invención pueden formularse como pomadas,
cremas o lociones o como parches transdérmicos. Las pomadas y cremas
pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa
mediante la adición de agentes de espesamiento y/o gelificación
adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o
aceitosa y en general contendrán también uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes,
agentes de suspensión, agentes espesadores o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden
el ingrediente activo en una base con sabor, normalmente sacarosa y
goma de acacia o goma de tragacanto; pastillas que comprenden un
ingrediente activo en una base inerte tales como gelatina o sacarosa
y goma de acacia; y colutorios que comprenden el ingrediente activo
en un excipiente líquido adecuado.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal en la que el excipiente es un sólido son las
presentadas más preferentemente como supositorios en dosis
unitaria. Los excipientes adecuados incluyen manteca de cacao y
otros materiales utilizados normalmente en la técnica, y los
supositorios se pueden formar de manera conveniente mediante la
mezcla del compuesto activo con el/los excipiente(s)
ablandado(s) o fundido(s) seguido de enfriamiento y
moldeado.
Las formulaciones adecuadas para la
administración vaginal pueden presentarse como óvulos vaginales,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores que
contienen, además del ingrediente activo, dichos excipientes que se
sabe en la técnica que son apropiados.
Para la administración al aparato respiratorio,
incluyendo la administración intranasal, se pueden administrar
inhibidores de neuraminidasa por alguno de los métodos y
formulaciones empleados en la técnica para la administración al
aparato respiratorio.
Por lo tanto, en general los compuestos se pueden
administrar en forma de solución o de suspensión o en forma de polvo
seco.
Las soluciones y suspensiones serán generalmente
acuosas, por ejemplo preparadas a partir de agua sola (por ejemplo
agua esterilizada o exenta de pirógenos) o agua y un codisolvente
fisiológicamente aceptable (por ejemplo etanol, propilenglicol o
polietilenglicoles tales como PEG 400).
Dichas soluciones o suspensiones pueden contener
además otros excipientes, por ejemplo, conservantes (tal como
cloruro de benzalconio), agentes solubilizantes, tensioactivos
tales como los polisorbatos (p. ej., Tween 80, Span 80, cloruro de
benzalconio), agentes tamponantes, agentes de ajuste de isotonicidad
(por ejemplo cloruro de sodio), potenciadores de absorción y
potenciadores de viscosidad. Las suspensiones pueden contener
además agentes de suspensión (por ejemplo, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa de sodio).
Las soluciones o suspensiones se aplican
directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por
ejemplo con un cuentagotas, pipeta o atomizador. Las formulaciones
se pueden suministrar en forma individual o de multidosis. En el
último caso se proporciona de forma deseable un medio dispensador de
dosis. En el caso del cuentagotas o de la pipeta esto se puede
conseguir administrando al paciente un volumen apropiado y
predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un
atomizador esto se puede conseguir, por ejemplo, mediante una bomba
dosificadora con pulverizador de atomización.
La administración al aparato respiratorio se
puede conseguir también mediante una formulación de aerosol en la
que el compuesto se suministra en un envase presurizado con un
propelente adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC), por
ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados.
El aerosol puede contener también de manera apropiada un
tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede
controlar mediante el suministro de una válvula de dosificación.
Por otra parte los compuestos se pueden
proporcionar en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de
polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tales como
lactosa, almidón, derivados de almidón tales como
hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP). De forma
adecuada el excipiente en polvo formará un gel en la cavidad nasal.
La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis
unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos p. ej., de gelatina o
envases alveolados (blister) a partir de los cuales se puede
administrar el polvo mediante un inhalador. En las formulaciones
deseadas para la administración al aparato respiratorio, incluyendo
las formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un
tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 5 micras o
menos. Dicho tamaño de partícula se puede obtener por medios
conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización.
Cuando se desee, se pueden emplear formulaciones
adaptadas para administrar la liberación lenta del ingrediente
activo.
Para los objetivos de esta memoria se entiende
claramente que la palabra "comprendiendo" significa
"incluyendo pero sin limitarse a" y que la palabra
"comprende" tiene un significado correspondiente.
A continuación la invención describirá con
detalle a título de referencia únicamente los siguientes ejemplos
no limitativos.
Ejemplos particulares de compuestos de la
invención incluyen los de la Fórmula (Ia), en la que el grupo
espaciador Y es tal como se presenta en la Tabla 1 a
continuación.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
por los métodos esbozados a continuación, en los que R y R^{2}
son tal como se definieron para la fórmula (I).
Los compuestos intermedios monoméricos adecuados
de fórmula general (II) se pueden preparar siguiendo los métodos
descritos en las publicaciones de las patentes internacionales nº
WO 97/06157 y nº WO 97/32214. Por lo tanto si el grupo en la
posición 7 es un carbonato de arilo (p. ej. Z =
4-nitrofenoxi), se puede utilizar el producto
intermedio para preparar derivados de 7-carbamato (Z
= alquil-NH) mediante reacción con varias aminas
(alquil-NH_{2}).
Por ejemplo, el derivado
(6-aminohexil)-7-carbamato
de GG167, compuesto (7) siguiente, es un precursor útil para
determinados compuestos de la invención. Como valorarán los
expertos en la materia, puede ser necesario o deseable utilizar
grupos protectores para proteger uno o más de los grupos funcionales
de la molécula que se une a la neuraminidasa durante el proceso de
acoplamiento de los monómeros al grupo espaciador. Véase por
ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis" de
Theodore W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1991).
A una solución de ácido
5-acetamido-7-(6'-aminohexil)-carbamoiloxi-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxi-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosónico
(7) (50 mg, 0,1055 mmoles) en una mezcla de DMSO (1 ml) y piridina
(2,5 ml) se añadieron 1,4-diisocianatobutano (7,39
mg, 0,0527 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (12,87
mg, 0,1055 mmoles). Se agitó el conjunto de la mezcla bajo argón a
50ºC durante 7 días. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado a
alto vacío hasta sequedad. Se agitó el residuo en acetona (2 x 20
ml) a temperatura ambiente durante 24 h y se filtró. Se lavó la
torta filtrante con acetona (5 ml) y se recristalizó en una mezcla
de metanol y agua (7:3) para dar el compuesto del título (2) como
un sólido blanco (18,6 mg, 32%).
MS 1090 (M+2)^{++}
^{1}H-rmn (CD_{3}OD +
D_{2}O) \delta (ppm): 1,30-1,70 (m, 20H), 2,01
(br s, 6H), 2,95-3,20 (m, 12H),
3,50-3,65 (m, 2H), 3,70-3,80 (m,
2H), 3,90-4,20 (m, 4H), 4,35-4,70
(m, 6H), 5,70 (br, 2H).
A una solución de ácido
5-acetamido-7-(6'-aminohexil)-carbamoiloxi-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxi-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosónico
(7) (50 mg, 0,1055 mmoles) en una mezcla de DMSO (1 ml) y piridina
(2,5 ml) se añadieron 4-dimetilaminopiridina (12,87
mg, 0,1055 mmoles) y 1,12-disocianatododecano (13,31
mg, 0,0527 mmoles). Se agitó el conjunto de la mezcla bajo argón a
50ºC durante 7 días y a continuación se filtró. Se evaporó el
filtrado a alto vacío hasta sequedad. El residuo se extrajo en
acetone (2 x 30 ml), se redisolvió en DMSO (1 ml), a continuación se
diluyó con una mezcla de acetona y éter (1:1) (100 ml) para dar un
precipitado blanco. Tras la filtración, la torta filtrante se lavó
con agua para dar el compuesto (3) del título como un polvo blanco
(15 mg, 23,6%).
MS 1202 (M+2)^{++}
^{1}H-rmn (CD_{3}OD +
D_{2}O) \delta (ppm): 1,25-1,70 (m, 36H), 1,98
(br s, 6H), 2,95-3,20 (m, 12H),
3,35-3,70 (m, 4H), 3,80-4,60 (m,
10H), 5,65 (br, 2H).
De manera similar a la descrita en los Ejemplos 1
y 2, se prepararon cada uno de los compuestos (4), (5) y (6)
utilizando como material de partida clave el compuesto (7)
6-aminohexil-7-carbamato
o formas protegidas de (7). Cada compuesto se caracterizó por su
espectro de masas y los datos de rmn.
A una solución de ácido
5-acetamido-7-(6'-aminohexil)-carbamoiloxi-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxi-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosónico
(7) (76 mg, 0,16 mmoles) en una mezcla de DMF (7,5 ml) y piridina
(2,5 ml) se añadieron dianhídrido etilendiamintetraacético (20,5 mg,
0,08 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (3,5 mg,
0,028 mmoles). Se agitó el conjunto de la mezcla bajo argón a 50ºC
durante 18 h, a continuación se evaporó hasta sequedad a alto vacío.
Se dividió el residuo entre diclorometano (20 ml) y agua (10 ml). Se
lavó la solución acuosa con diclorometano (10 ml), acetato de etilo
(10 ml), a continuación se evaporó a sequedad a alto vacío. Se
disgregó el residuo en acetona (50 ml x 2) y se filtró. Se disolvió
el sólido en agua (0,5 ml) y se cromatografió en una columna
Sephadex G-25 (50 ml) utilizando agua como eluyente
y se liofilizó el producto, para dar el compuesto (8) del título (30
mg, 31%).
MS 1206 (M+2)
^{1}H-rmn (D_{2}O) \delta
(ppm): 1,23-1,63 (m, 16H), 1,98 (br s, 6H),
3,00-3,20 (m, 8H), 3,35-3,55 (m,
6H), 3,60-3,92 (m, 10H), 4,08 (m, 4H), 4,43 (dd,
2H), 4,50 (dd, 2H), 4,84 (dd, 2H), 5,66 (br, 2H).
\melm{\delm{\para}{\delm{CH _{2} }{\delm{\para}{\delm{CH _{2} }{\delm{\para}{CO
---
(7)}}}}}}{C}{\uelm{\para}{NH _{2} \cdot TFA}}HCONHCH_{2}CO
---
(7)
Se disolvió ácido
N-Boc-D-glutam-\alpha-ilaminoacético
(25 mg, 0,082 mmoles) en agua (0,25 ml) que contenía trietilamina
(16,6 mg, 0,164 mmoles) y N-metilmorfolina (16,6
mg, 0,164 mmoles). Se diluyó la solución transparente con acetona (3
ml), a continuación se enfrió a -20ºC en un baño de acetona con
nieve carbónica. En esta solución se añadió cloroformato de
isobutilo (26,95 mg, 0,197 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a
-15º\pm2ºC durante 12 min., a continuación se combinó con una
solución de ácido
5-acetamido-7-(6'-aminohexil)carbamoiloxi-4-guanidino-2,3,4,5-tetradesoxi-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosónico
(7) (116,9 mg, 0,246 mmoles) y trietilamina (24,9 mg, 0,246 mmoles)
en agua (2,5 ml). La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 3 h, a continuación se evaporó hasta sequedad a
presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía en columna
de flash (gel de sílice, 2-propanol:ácido
acético:agua = 3:1:1 como eluyente) para dar el derivado
N-Boc del compuesto (9) del título, que se trató a
continuación con ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura
ambiente durante 1 h, se evaporó al vacío a sequedad. El residuo se
liofilizó para dar el compuesto (9) del título como sal del ácido
trifluoroacético (31 mg, 30,4%).
MS 1118 (M+2)
^{1}H-rmn (D_{2}O) \delta
(ppm): 1,22-1,62 (m, 16H), 1,98 (br, 6H), 2,20 (m,
2H), 2,41 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,90-3,25 (m, 8H),
3,59 (br dd, 2H), 3,68 (br dd, 2H), 3,76-4,01 (m,
3H), 4,10 (m, 4H), 4,43 (br dd, 2H), 4,53 (br dd, 2H), 4,95 (br dd,
2H), 5,85 (br, 2H).
Se determinó la capacidad de los compuestos de la
invención para inhibir la replicación del virus de la gripe A,
siguiendo el método normalizado que ha sido descrito en la
bibliografía (véase, por ejemplo, Watanabe et al., J.
Virological Methods, 1994, 48 257). El ensayo se llevó a
cabo utilizando células MDCK y los resultados se presentan en la
Tabla 2 a continuación. Los resultados se presentan como ID_{50},
concentración mínima del compuesto que inhibe el 50% [(\mug/ml)]
del efecto citopático, calculada utilizando un programa de análisis
de regresión para el ajuste semi-log de la curva.
Los resultados demuestran que los compuestos (2), (3) y (4)
diméricos son todos más activos contra la gripe que la molécula (7)
de ligando monomérico y que el compuesto (2) de la invención es aún
más potente que el compuesto (A) [GG167] muy activo. El índice
terapéutico de los compuestos se puede calcular dividiendo la
concentración mínima de fármaco citotóxico (MTC) por el
ID_{50}.
Se determinó la capacidad de los compuestos de la
invención para inhibir la replicación de la gripe A /Victoria/3/75
B010 en un ensayo normalizado tipo CPE similar al descrito
anteriormente en el Ejemplo 6. Los resultados de los tres
experimentos independientes se presentan a continuación en la Tabla
3.
| Compuesto nº | EC_{50} (\mug/ml) | EC_{90} (\mug/ml) | CC_{50} (\mug/ml) |
| 8 (prueba 1) | 0,00971 | 0,0-671 | >0,1 |
| 9 (prueba 2) | 0,002 | - | >1 |
| 9 (prueba 3) | 0,0004 | - | >0,1 |
| Compuesto (A) (prueba 2) | 0,009 | - | >1 |
| Compuesto (A) (prueba 3) | 0,009 | - | >0,1 |
Para un experto en la materia es evidente que
aunque la invención se ha descrito con cierto detalle con objeto de
claridad y comprensión, pueden hacerse varias modificaciones y
alteraciones a las realizaciones y métodos descritos en esta
memoria sin apartarse del alcance del concepto de la invención dado
a conocer en esta memoria.
Claims (21)
1. Un compuesto de Fórmula General (I):
en la
que
R es un grupo azido, un grupo hidroxi, un grupo
guanidino no sustituido o sustituido o un grupo amino no sustituido
o sustituido;
R^{2} es COCH_{3}, COCF_{3},
SO_{2}CH_{3} o SO_{2}CF_{3};
X es O, O(C=O), NH, NHCO,
O(C=O)NH, O(C=S)NH, NH(C=O) o
NH(C=S)NH;
y el grupo espaciador Y es una cadena
opcionalmente sustituida y/o ramificada de hasta 100 átomos de
longitud, con los átomos del eje central seleccionados del grupo
que consta de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre;
o una sal o su derivado farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo espaciador Y es de 8 a 100 átomos de longitud.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el grupo espaciador Y es de 10 a 50
átomos de longitud.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el grupo espaciador Y es de
12 a 30 átomos de longitud.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que
R es un grupo guanidino no sustituido o
sustituido o un grupo amino no sustituido o sustituido;
R^{2} es acetilo o trifluoroacetilo;
X es O(C=O)NH; y
el grupo espaciador Y está comprendido entre 10 y
50 átomos de longitud.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que el sustituyente del grupo R se selecciona del grupo que consta
de alquilo, hidroxialquilo, alilo, nitrilo, alcoxicarbonilo y
acilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el grupo espaciador Y se
selecciona del grupo que consta de cadenas hidrocarbonadas lineales
o ramificadas opcionalmente sustituidas, péptidos, oligosacáridos,
poliaminoácidos, unidades de polietilenglicol, alquilamidoalcanos,
alquilureidoalcanos, cualquiera de los cuales se puede utilizar
solo, en formas múltiples o en combinación.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es el de la
Fórmula (Ia):
en la
que
el grupo espaciador Y se selecciona del grupo que
consta de:
(CH_{2})_{6}NHCONH(CH_{2})_{4}NHCONH(CH_{2})_{6},
(CH_{2})_{6}NHCONH(CH_{2})_{12}NHCONH(CH_{2})_{6},
(CH_{2})_{6}NH[COCH_{2}NH]_{3}CONH(CH_{2})_{6}NHCO[NHCH_{2}CO]
_{3}NH(CH_{2})_{6},
(CH_{2})_{6}NH[CO(CH_{2})_{5}NH]_{2}CONH(CH_{2})_{12}NHCO[NH(CH
_{2})_{5}CO]_{2}NH(CH_{2})_{6},
(CH_{2})_{6}NH[CO(CH_{2})_{5}NH]_{4}CONH(CH_{2})_{6}NHCO[NH(CH
_{2})_{5}CO]_{4}NH(CH_{2})_{6},
(CH_{2})_{6}NHCOCH_{2}N[CH_{2}CO_{2}H]CH_{2}CH_{2}N[CH_{2}CO
_{2}H]CH_{2}CONH(CH_{2})_{6},
(CH_{2})_{6}NHCO(CH_{2})_{2}CH[NH_{2}\cdotTFA]CONHCH_{2}CONH(CH
_{2})_{6} y
CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el grupo espaciador Y ha
acoplado a él un grupo funcional adicional para mejorar las
propiedades farmacéuticas o farmacocinéticas del compuesto,
seleccionado del grupo que consta de grupos hidrocarbonados
lipófilos, cadenas de polietilenglicol (PEG) y péptidos.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto
con un excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno
o más ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
11. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 10, que comprende además un segundo agente
antivírico.
12. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que el segundo agente antivírico se
selecciona del grupo que consta de análogos del ácido siálico,
amantadina, rimantadina y ribavirina.
13. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o de una composición
farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12,
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la
profilaxis de una infección vírica.
14. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o de una composición
farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12,
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la
profilaxis de una infección por ortomixovirus o paramixovirus en un
mamífero.
15. Utilización según la reivindicación 14, en la
que la infección es producida por la gripe A o B.
16. Utilización según la reivindicación 14 o la
reivindicación 15, en la que el mamífero es un ser humano.
17. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 16, en la que el compuesto es el de la Fórmula
General I o el de la Fórmula (Ia).
18. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, en la que la dosis esta comprendida en el
intervalo desde aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal
al día.
19. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para su utilización como agente terapéutico
activo en el tratamiento o la profilaxis de infecciones
víricas.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para su utilización como agente terapéutico
activo en el tratamiento o la profilaxis de infecciones por
ortomixovirus o paramixovirus.
21. Un método in vitro para la detección
del virus de la gripe, que comprende la etapa de la puesta en
contacto de un compuesto, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, con una muestra que se sospecha que
comprende el virus.
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