ES2231820T3 - Derivados de dihidropirano como inhibidores de la neuraminidasa virica. - Google Patents
Derivados de dihidropirano como inhibidores de la neuraminidasa virica.Info
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-
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Abstract
LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), EN LA CUAL R 1 REPRESENTA NR 5 R 6 , EN LA CUAL R 5 REPRESENTA H O UN GRUPO HIDROCARBURO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON UNO O MAS DE BR, CL, F, I, CF 3 , NR 7 R 8 , CO 2 R 9 , CONR 7 R 8 , COR 9 , OR 10 O SR 10 , O UN GRUPO HETEROAROMATICO; Y R 6 REPRESENTA UN GRUPO HIDROCARBURO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON UNO O MAS DE BR, CL, F, I, CF 3 , NR 7 R 8 , CO 2 R 9 , CONR 7 R S UP,8 , COR 9 , OR 10 O SR 10 , O UN GRUPO HETEROAROMATICO; R 2 REPRESENTA UN GRUPO SO 2 R 9 O COR 9 ; R 3 REPRESENTA H O ALQUILO C 1-6 ; R 7 Y R 8 REPRESENTAN CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE H, ALQUILO C SUB,1-6 O COR 9 ; R 9 REPRESENTA ALQUILO C 1-6 O PCIONALMENTE SUSTITUIDO CON UNO O MAS ATOMOS DE HALOGENO; R SUP,11 REPRESENTA H, ALQUILO C 16 O FENILO; R 11 , R S UP,12 Y R 13 REPRESENTAN CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE H, ALQUILO C 1-6 , AMINO, HIDROXI, CIANO O NITRO; Y X REPRESENTA O O S; Y SUS DERIVADOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, SON INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA UTILES EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRICAS.
Description
Derivados de dihidropirano como inhibidores de
neuraminidasa vírica.
Esta invención se refiere a una nueva clase de
compuestos químicos y a su uso en medicina, en particular la
invención concierne a derivados de dihidropirano novedosos, métodos
para su preparación, sus formulaciones farmacéuticas y su uso como
agentes antivirales.
Enzimas con la capacidad de escindir el ácido
N-acetil neuramínico (NANA), también conocido como
ácido siálico, de otros azúcares están presentes en muchos
microorganismos. Estos incluyen bacterias tales como Vibrio
cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae, y
Arthrobacter sialophilus, y virus tales como virus de la
gripe, myxovirus parainfluenza, virus de las paperas, virus
de la enfermedad de Newcastle, y virus de Sendai. La mayoría de
estos virus son de los grupos de orthomyxovirus o paramyxovirus, y
tiene una actividad neuraminidasa sobre la superficie de las
partículas víricas.
Muchos de los organismos que poseen neuraminidasa
son patógenos importantes del hombre y/o animales, y algunos, tales
como el virus de la gripe y el virus de la enfermedad de Newcastle,
causan enfermedades de enorme importancia económica. Durante mucho
tiempo se ha pensado que los inhibidores de la actividad
neuraminidasa podían prevenir la infección por virus que tienen
neuraminidasa. La mayoría de los inhibidores de neuraminidasa
conocidos son análogos del ácido neuramínico, tales como el ácido
2-desoxi-2,3-dideshidro-N-acetilneuramínico
(DANA) y sus derivados. Véase, por ejemplo, Meindl el al., Virology
1974 58 457-63. La Publicación de Solicitud
Internacional Nº WO91/16320 describe un número de análogos de DANA
activos tanto in vitro como in vivo contra la
neuraminidasa viral y útiles en el tratamiento de la gripe. Varios
derivados de guanidino sustituidos se describieron en el documento
EP 539204. La Publicación de Solicitud Internacional Nº WO95/18800
describe el análogo metanosulfonamida de DANA y el análogo
trifluoroacetato de DANA se describe en la Publicación de Solicitud
Internacional Nº WO95/20583.
Nosotros ahora hemos encontrado una clase
novedosa de derivados de dihidropirano que son activos contra el
virus de la gripe.
La invención por lo tanto proporciona, en un
primer aspecto, compuestos de fórmula (I)
en la
que
R^{1} representa NR^{5}R^{6}, en la que
R^{5} representa H o un grupo hidrocarbonado
seleccionado de un grupo alquilo C_{1-20},
cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o bencilo
opcionalmente sustituido con uno o más de Br, Cl, F, I, CF_{3},
NR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{9}, CONR^{7}R^{8}, COR^{9},
OR^{10} o SR^{10}, o un grupo piridilo opcionalmente sustituido
con uno o más de alquilo C_{1-6}, Br, Cl, F, I y
CF_{3}; y
R^{6} representa un grupo hidrocarbonado
seleccionado de un grupo alquilo C_{1-20},
cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o bencilo
opcionalmente sustituido con uno o más de Br, Cl, F, I, CF_{3},
NR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{9}, CONR^{7}R^{8}, COR^{9},
OR^{10} o SR^{10}, o un grupo piridilo opcionalmente sustituido
con uno o más de alquilo C_{1-6}, Br, Cl, F, I y
CF_{3};
R^{2} representa un grupo SO_{2}R^{9} o
COR^{9};
R^{3} representa H, alquilo
C_{1-6} o
C(=NR^{11})NR^{12}R^{13};
R^{4} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{7} y R^{8} independientemente cada uno
representan H, alquilo C_{1-6} o COR^{9};
R^{9} representa alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de halógeno;
R^{10} representa H, alquilo
C_{1-6} o fenilo;
R^{11}, R^{12} y R^{13} independientemente
cada uno representan H, alquilo C_{1-6}, amino,
hidroxi, ciano o nitro;
X representa O o S;
y sus sales, ésteres y sales de tales ésteres
farmacéuticamente aceptables.
En general, se debe entender que cuando cualquier
variable aparece más de una vez en la fórmula (I), esa variable
puede ser la misma en cada ocasión, o diferente. En particular,
cuando R^{5} y R^{6} representan un grupo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido o un grupo piridilo pueden ser el mismo o
diferente.
Los grupos hidrocarbonados adecuados
representados por R^{6} y/o R^{5} incluyen alquilo
C_{1-20}, tal como propilo, butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octanilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, y
grupos cicloalquilo C_{5-7}, tal como
ciclohexilo. Los sustituyentes adecuados para los grupos
hidrocarbonados representados por R^{6} y/o R^{5} incluyen Br,
Cl, F, I, CF_{3}, NH_{2}, grupos amino sustituidos tales como
NHCO(C_{4}H_{10}), grupos alcoxi tales como metoxi e
hidroxi.
Cuando R^{5} y/o R^{6} representan alquilo
C_{1-20}, el grupo alquilo puede ser lineal o
ramificado.
Preferentemente R^{5} representa H, alquilo
C_{1-6} o bencilo.
Preferentemente R^{6} representa alquilo
C_{1-20} o bencilo opcionalmente sustituidos.
Más preferentemente R^{5} representa H, alquilo
C_{1-3} o bencilo y R^{6} representa alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido con
NR^{7}R^{8}, o bencilo.
Preferentemente R^{2} representa COR^{9}.
En la que R^{3} representa
C(=NR^{11})NR^{12}R^{13}, de manera adecuada dos de
R^{11}, R^{12} y R^{13} representan H y el otro de R^{11},
R^{12} y R^{13} se selecciona de H, alquilo
C_{1-6}, tal como metilo, NH_{2}, OH, CN o
NO_{2}.
Preferentemente NR^{3}R^{4} representa amino
o guanidino, más preferentemente guanidino.
Preferentemente R^{9} representa metilo o
trifluorometilo, más preferentemente metilo.
Preferentemente X representa O.
Como se utiliza en la presente memoria, "un
derivado farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal, éster o
sal de tal éster farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de
fórmula (I) que, tras la administración al receptor, es capaz de
proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I)
o un metabolito o residuo antiviralmente activo del mismo.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de fórmula (I) se pueden modificar para proporcionar sus
derivados farmacéuticamente aceptables en cualquiera de los grupos
funcionales en los compuestos de fórmula (I). De particular interés
como tales derivados son los compuestos modificados en la función
carboxilo, las funciones hidroxilo o en los grupos amino. Así los
compuestos de interés incluyen ésteres de alquilo (tales como
metilo, etilo o propilo, por ejemplo isopropilo) o de arilo (por
ejemplo fenilo, benzoilo) y ésteres de acetilo de los compuestos de
fórmula (I).
Los expertos en la técnica apreciarán que los
derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
(I) se pueden derivatizar en más de una posición.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las derivadas de bases y ácidos
inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos
de ácidos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico,
glicólico, láctico, salicílico, succínico,
p-toluensulfónico, tartárico, acético, cítrico,
metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
2-naftalensulfónico, y bencenosulfónico. Otros
ácidos tales como el oxálico, a pesar de que no por si mismos
farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en la preparación
de sales útiles como intermedios en la obtención de compuestos de
la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen
metales alcalinos (por ejemplo sodio), metales alcalinotérreos (por
ejemplo magnesio), sales de amonio y sales de NR_{4}^{+} (en la
que R es alquilo C_{1-4}).
Un subgrupo particular de compuestos según la
invención está representado por la fórmula (Ia):
en la
que:
R^{9} es como se definió para la fórmula
(I);
R^{5a} representa H, alquilo
C_{1-12} o bencilo;
R^{6a} representa bencilo, o alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno o más
grupos NR^{7}R^{8};
Y representa un grupo amino o guanidino;
y sus ésteres o sales
farmacéuticamente
aceptables.
Cuando R^{6a} representa alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido, los
sustituyentes adecuados incluyen aminas sustituidas y no
sustituidas.
Compuestos particulares según la invención
incluyen:
Ácido
(4S,5R,6R)-5-acetilamino-6-(1R-heptilcarbamoiloxi-2R,3-dihidroxi-propil)-4-guanidino-5,6-dihidro-4H-
piran-2-carboxílico;
piran-2-carboxílico;
Ácido
(4S,5R,6R)-5-acetilamino-6-(1R-dodecilcarbamoiloxi-2R,3-dihidroxi-propil)-4-guanidino-5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxílico;
Ácido
(4S,5R,6R)-5-acetilamino-6-{1R-[(6-amino-hexil)carbamoiloxi]-2R,3-dihidroxi-propil}-4-guanidino-5,6-
dihidro-4H-piran-2-carboxílico;
dihidro-4H-piran-2-carboxílico;
y sus sales, ésteres y sales de
tales ésteres farmacéuticamente
aceptables.
Las referencias de aquí en adelante en la
presente invención a un compuesto de la invención incluyen los
compuestos de fórmula (I) y sus sales, ésteres y sales de tales
ésteres farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) poseen actividad
antiviral. En particular estos compuestos son inhibidores de la
neuraminidasa viral de orthomyxovirus y paramyxovirus en particular
neuraminidasa, por ejemplo la neuraminidasa viral de la gripe A y
B, parainfluenza, paperas y enfermedad de Newcastle.
Se proporciona así en un aspecto adicional de la
invención un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como un agente
terapéutico activo en particular como un agente antiviral por
ejemplo en el tratamiento de infecciones por orthomyxovirus y
paramyxovirus.
En un aspecto adicional o alternativo se
proporciona un método para el tratamiento de una infección viral,
por ejemplo infecciones por orthomyxovirus y paramyxovirus en un
mamífero incluido el hombre que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto preferido se proporciona un método
para el tratamiento de la gripe A o B en mamíferos incluido el
hombre que comprende la administración de una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o un derivado o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
También se proporciona en un aspecto adicional o
alternativo el uso de un compuesto de la invención para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección
viral.
Los expertos en la técnica apreciarán por que la
referencia en la presente memoria al tratamiento se extiende a la
profilaxis así como al tratamiento de infecciones o síntomas
consolidados.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar en métodos de diagnóstico, en particular métodos para la
detección de virus de la gripe. Para el uso en tales métodos puede
ser ventajoso unir un compuesto de la invención a un marcador.
Además se apreciará que la cantidad de un
compuesto de la invención requerida para el uso en tratamiento
variará no solo con el compuesto particular seleccionado sino
también con la ruta de administración, la naturaleza de la
enfermedad a ser tratada y la edad y estado del paciente y en última
instancia estará a la discreción del veterinario o médico
encargado. En general sin embargo una dosis adecuada estará en el
intervalo de aproximadamente 0,1 a 750 mg/kg de peso corporal por
día, preferentemente en el intervalo de 0,5 a 60 mg/kg/día, más
preferentemente en el intervalo de 1 a 20 mg/kg/día.
Preferentemente el tratamiento se comienza antes
o al tiempo de la infección y se continúa hasta que el virus ya no
está presente en el tracto respiratorio. Sin embargo los compuestos
también son eficaces cuando se dan post-infección,
por ejemplo después de la aparición de síntomas consolidados.
Convenientemente el tratamiento se da
1-4 veces al día y se continúa durante
3-7, por ejemplo 5 días
post-infección dependiendo del compuesto particular
utilizado.
La dosis deseada se puede presentar en una dosis
única o como dosis divididas administradas en intervalos
apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más
sub-dosis por día.
El compuesto se administra convenientemente en
forma de dosis unitaria por ejemplo que contiene 10 a 1.500 mg,
convenientemente 20 a 1.000 mg, más convenientemente 50 a 700 mg de
ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
Aunque es posible que, para el uso en terapia, un
compuesto de la invención se pueda suministrar como sustancia
química en bruto es preferible presentar el ingrediente activo como
una formulación farmacéutica.
Así la invención además proporciona una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto
con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para eso y,
opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El
(los) vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de
ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no
nocivo para el receptor del mismo.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las
adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica
(incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parental (incluyendo
intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada
para la administración al tracto respiratorio (incluyendo las fosas
nasales) por ejemplo por inhalación o insuflación. Las
formulaciones, en las que sea apropiado, se pueden presentar
convenientemente en unidades de dosificación discretas y se pueden
preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica
de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de hacer entrar en
asociación el compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si es
necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la
administración oral se pueden presentar convenientemente como
unidades discretas tales como cápsulas, sellos o pastillas que
contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; como un polvo o gránulos; como una disolución, una
suspensión o como una emulsión. El ingrediente activo también se
puede presentar como una píldora gruesa, electuario o pasta. Las
pastillas y cápsulas para administración oral pueden contener
excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes,
materiales de carga, lubricantes, disgregantes, o agentes
humectantes. Las pastillas se pueden recubrir según los métodos
bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales
pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u
oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden
presentar como un producto seco para constitución con agua u otro
vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión,
agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir
aceites alimenticios), o conservantes.
Los compuestos según la invención también se
pueden formular para administración parenteral (por ejemplo por
inyección, por ejemplo inyección en una sola embolada o infusión
continua) y se pueden presentar en forma de dosis unitaria en
ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en
envases multi-dosis con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
de estabilización y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento
aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de la
disolución, para la constitución con un vehículo adecuado, por
ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes del uso.
Para administración tópica a la epidermis los
compuestos según la invención se pueden formular como ungüentos,
cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y
cremas se pueden, por ejemplo, formular con una base acuosa u
oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes
adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u
oleosa y en general también contendrá uno o más agentes
emulsionantes, agentes de estabilización, agentes dispersantes,
agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes
colorantes.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden
el ingrediente activo en una base con sabor, normalmente sacarosa y
goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente
activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y
goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente
activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas
administración rectal en las que el vehículo es un sólido se
presentan más preferentemente como supositorios de dosis unitaria.
Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros productos
comúnmente utilizados en la técnica, y los supositorios se pueden
formar convenientemente mediante la mezcla del compuesto activo con
el (los) vehículo(s) ablandado(s) o fundido(s)
seguido de enfriar y moldear en moldes.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o pulverizaciones que contienen además del
ingrediente activo vehículos tales como los que se conocen en la
técnica que son apropiados.
Para administración al tracto respiratorio
(incluyendo la administración intranasal) según el método de la
invención los inhibidores de neuraminidasa se pueden administrar
por cualquiera de los métodos y formulaciones empleadas en la
técnica para administración al tracto respiratorio.
Así en general los compuestos se pueden
administrar en la forma de una disolución o una suspensión o como
un polvo seco.
Las disoluciones y suspensiones generalmente
serán acuosas por ejemplo preparadas a partir de agua sola (por
ejemplo agua estéril o libre de pirógenos) o agua y un
co-solvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo
etanol, propilenglicol, polietilenglicol tal como PEG 400).
Tales disoluciones o suspensiones pueden contener
adicionalmente otros excipientes por ejemplo conservantes (tales
como cloruro de benzalconio), agentes de
solubilización/tensioactivos tales como polisorbatos (por ejemplo
Tween 80, Span 80, cloruro de benzalconio), agentes de
tamponamiento, agentes ajustadores de isotonicidad (por ejemplo
cloruro sódico), potenciadores de la absorción y potenciadores de
la viscosidad. Las suspensiones pueden adicionalmente contener
agentes de suspensión (por ejemplo celulosa microcristalina,
carboximetil celulosa sódica).
Las disoluciones o suspensiones se aplican
directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por
ejemplo con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las
formulaciones se pueden proporcionar en forma de dosis única o
multidosis, en el último caso deseablemente se proporciona un medio
de medición de dosis. En el caso de un cuentagotas o pipeta esto se
puede conseguir por el paciente administrando un volumen apropiado,
predeterminado, de la disolución o suspensión. En el caso de un
pulverizador esto se puede conseguir por ejemplo por medio de una
bomba de pulverización atomizadora dosificadora.
La administración al tracto respiratorio también
se puede conseguir por medio de una formulación en aerosol en la
que el compuesto se proporciona en un envase presurizado con un
propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC) por
ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El
aerosol convenientemente puede contener también un tensioactivo tal
como lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar mediante el
suministro de una válvula dosificadora.
Alternativamente los compuestos se pueden
proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en
polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa,
almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil
celulosa y polivinilpirrolidina (PVP). Convenientemente el vehículo
en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo
se puede presentar en forma de dosis unitaria por ejemplo en
cápsulas o cartuchos de por ejemplo gelatina o envases blíster a
partir de los que se puede administrar el polvo por medio de un
inhalador.
En formulaciones destinadas a la administración
al tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el
compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por
ejemplo del orden de 5 micrones o menos. Tal tamaño de partícula se
puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por
micronización.
Cuando se desee, se pueden emplear formulaciones
adaptadas para dar una liberación sostenida del ingrediente
activo.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo
otros agentes antiinfecciosos. En particular los compuestos de la
invención se pueden emplear con otros agentes antivirales. Así la
invención proporciona en un aspecto adicional una combinación que
comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente
terapéuticamente activo, en particular un agente antiviral.
Las combinaciones referidas más arriba se pueden
presentar convenientemente para el uso en forma de una formulación
farmacéutica y así tales formulaciones, que comprenden una
combinación como la definida más arriba junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable para eso, constituyen un aspecto
adicional de la invención.
Los agentes terapéuticos adecuados para el uso en
tales combinaciones incluyen otros agentes antiinfecciosos, en
particular agentes antibacterianos y antivirales tales como los
utilizados para tratar infecciones respiratorias. Por ejemplo, en
tales combinaciones se pueden incluir otros compuestos eficaces
contra los virus de la gripe, tales como amantadina, rimantadina y
ribavirina.
Los componentes individuales de tales
combinaciones se pueden administrar o secuencialmente o
simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas.
Cuando los compuestos de la invención se utilizan
con un segundo agente terapéutico contra el mismo virus la dosis de
cada compuesto puede o ser la misma que o diferir de la empleada
cuando cada compuesto se utiliza solo. Las dosis apropiadas serán
fácilmente reconocidas por los expertos en la técnica.
Los compuesto de fórmula (I) y sus sales y
derivados farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por los
métodos descritos más abajo en los que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y X son como se definieron para la fórmula (I) a menos que
se especifique lo contrario. Los métodos esbozados más abajo forman
un aspecto adicional de la invención.
En uno de tales procedimientos (A) los compuestos
de fórmula (I) en la que R^{3} y R^{4} representan cada uno H
se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (II).
o un derivado protegido adecuado
del mismo, por reducción del grupo azida, seguido, si es necesario,
por
desprotección.
La reducción se puede llevar a cabo utilizando
cualquiera de los métodos conocidos para la conversión de azidas en
aminas. Los métodos adecuados se describen en los Ejemplos más
adelante en la presente memoria y, por ejemplo, en los números de
publicación de solicitudes internacionales de patentes 93/12105 y
95/00503.
Según un segundo procedimiento, (B), los
compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de
intermedios de fórmula (III):
o uno de sus derivados protegidos
en los que Z representa un grupo activante, por ejemplo
para-nitrofenilo, por reacción con un compuesto de
fórmula HNR^{5}R^{6} en presencia de una base, tal como una
base orgánica, por ejemplo, piridina y preferentemente, un
catalizador adecuado, tal como dimetilaminopiridina
(DMAP).
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
preparar a partir de otros compuestos de fórmula (I) por reacciones
de interconversión. Por ejemplo, los compuestos en los que R^{3}
y R^{4} son distintos de H se pueden preparar por derivatización
del compuesto correspondiente en el que R^{3} y/o R^{4} son H.
En particular, los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3}
representa C(=NR^{11})NR^{12}R^{13} se pueden preparar
a partir del compuesto correspondiente de fórmula (III) en la que
R^{3} es H, por ejemplo, por reacción con pirazolcarboxamidina, o
uno de sus derivados.
Similarmente, los compuestos de fórmula (I) se
pueden convertir en sus derivados farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo sales o ésteres, mediante técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (IV):
o uno de sus derivados protegidos,
en los que Z es como se definió previamente, análogamente a la
preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de los
compuestos de fórmula (III). Los intermedios de fórmula (III) y (IV)
se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de
fórmula
(V):
o uno de sus derivados protegidos,
en los que R^{11} representa NR^{3}R^{4} como se definió
previamente o N_{3}, por reacción con un compuesto de fórmula
ZOC(=X)Cl en presencia de una base, tal como una base
orgánica, por ejemplo, piridina y, preferentemente, un catalizador
adecuado tal como, por ejemplo,
DMAP.
Los compuestos de fórmula (V) son compuestos
conocidos. Su preparación está descrita, por ejemplo en la
publicación de Solicitud Internacional de Patente Nº 91/16320.
Los intermedios de fórmulas (II), (III) y (IV)
son compuestos novedosos y constituyen un aspecto adicional de la
presente invención.
Como los expertos en la técnica apreciarán puede
ser necesario o deseable en cualquier etapa en los procedimientos
anteriormente descritos proteger uno o más grupos sensibles en la
molécula para prevenir reacciones laterales indeseables; el grupo
protector se puede eliminar en cualquier etapa conveniente posterior
en la secuencia de reacción.
Los grupos protectores utilizados en la
preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar de
manera convencional. Véase por ejemplo "Protective Groups in
Organic Chemistry" Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) o
"Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W.Greene
y P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons 1991).
Los grupos convencionales protectores de amino
pueden incluir por ejemplo grupos aralquilo, tales como grupos
bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo; y grupos acilo tales como
N-benciloxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo.
Los grupos hidroxi o carboxi se pueden proteger,
por ejemplo, mediante grupos aralquilo, tales como grupos bencilo,
difenilmetilo o trifenilmetilo, grupos acilo, tales como acetilo,
acetal, grupos protectores con silicio, tales como grupos
trimetilsililo, o como derivados de tetrahidropirano.
La eliminación de cualquier grupo protector
presente se puede conseguir por procedimientos convencionales.
Donde se desee aislar un compuesto de la
invención como una sal, por ejemplo como una sal de adición de
ácido, esto se puede conseguir tratando la base libre de fórmula
general (I) con un ácido apropiado, preferentemente con una cantidad
equivalente, o con sulfato de creatinina en un disolvente adecuado
(por ejemplo etanol acuoso).
La presente invención se describe adicionalmente
mediante los ejemplos siguientes que son solamente para propósitos
ilustrativos y no deben interpretar como una limitación de la
presente invención.
Intermedio
(1)
A una suspensión de éster metílico del ácido
(4S,5R,6R)-5-acetilamino-4-azido-6-(1R,2R,3-trihidroxipropil)-5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxílico
(8,2 g) en acetonitrilo seco (100 ml) y diclorometano seco (200 ml)
se añadió 4-dimetilaminopiridina (8,6 g). Se añadió
lentamente gota a gota una disolución del 20% de fosgeno en tolueno
(18 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. A continuación la disolución se añadió a una
disolución de dihidrógeno ortofosfato de potasio 1 M (400 ml)
enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo (350 ml x 3).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso
saturado (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se
eliminó a vacío para producir una espuma naranja que se purificó
por cromatografía instantánea ("flash") en una columna de
sílice (Merck 9385, cloroformo/metanol 15:1) para dar el
compuesto del título (6,008 g) como una espuma
blanquecina.
TLC sílice (cloroformo/metanol 15:1) Rf 0,13
m/z MNH_{4}^{+} = 374
Intermedio
(2)
A una disolución enfriada en hielo del Intermedio
1 (1 g) en diclorometano seco (10 ml) se añadió
4-dimetilaminopiridina (349 mg) e isocianato de
n-heptilo (1 g). La disolución se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 21 horas bajo nitrógeno. A
continuación la reacción se paró por adición de metanol (1 ml) y la
disolución se agitó durante 15 min. después se añadió a una
disolución de dihidrógeno ortofosfato de potasio 1 M (100 ml)
enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo (175 ml x 3).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso
concentrado (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente
se eliminó a vacío para producir una sólido naranja que se purificó
por cromatografía instantánea en una columna de sílice (Merck 9385,
cloroformo/metanol 20:1) para dar el compuesto del título
(560 mg) como una espuma blanca.
TLC sílice (cloroformo/metanol 9:1) Rf 0,34
m/z MH^{+} = 498
Una mezcla del Intermedio 2 (383 mg) y
trifenilfosfina (253 mg) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se agitó
bajo nitrógeno durante 20 horas. A esto se añadió trietilamina (5
ml) y agua (13 ml) y la disolución se calentó a 40ºC durante 24
horas adicionales. La mezcla de reacción se lavó con acetato de
etilo (20 ml), la fase orgánica se re-extrajo con
agua (5 ml) y las fases acuosos combinadas se evaporaron a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Microsorb
C18) utilizando un gradiente de elución agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético. El sólido liofilizado obtenido se recogió en
metanol (2 gotas) y se precipitó utilizando éter dietílico (10 ml)
para dar el compuesto del título (215 mg) como un polvo
blanco.
m/z MH^{+} = 432,3
Análisis Encontrado: C, 45,8; H, 6,5; N,
7,75.
C_{19}H_{33}N_{3}O_{8}\cdotCF_{3}CO_{2}H
requiere C, 46,2; H, 6,3; N, 7,7
\newpage
Intermedio
(3)
Una disolución del compuesto del Ejemplo 1 (190
mg), trietilamina (0,1 ml) y
N,N'-bis-t-butoxicarbonil-1H-pirazol-1-carboxamidina
(179 mg) en metanol seco (3 ml) se agitó bajo nitrógeno durante 48
horas y después se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó
por cromatografía instantánea en una columna de sílice (Merck 9385,
acetato de etilo/ácido acético glacial 95:5) para dar el compuesto
del título (218 mg) como sólido blanco.
RMN(DMSO-d_{6}) \delta
8,17 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,13 (1H, f), 5,67 (1H, s), 4,80 (1H.
d), 4,68 (1H, f), 4,39 (1H, d), 3,99 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,40
(1H), 3,24 (1H), 2,88 (2H, m), 1,92 (3H. s), 1,44 (9H, s), 1,40 (9H,
s), 1,23 (10H, m), 0,86 (3H, t).
m/z MH^{+} = 674,4
Una disolución del intermedio 3 (104 mg) en
diclorometano seco (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) se agitó
bajo nitrógeno durante 2 horas y después se evaporó a vacío. El
residuo se recogió en metanol (2 gotas) y se precipitó utilizando
éter dietílico (5 ml) para producir un sólido blanco que se purificó
por HPLC preparativa (Microsorb C18) utilizando un gradiente de
elución agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético. El sólido
liofilizado obtenido se recogió en metanol (2 gotas) y se precipitó
utilizando éter dietílico (5 ml) para dar el compuesto del
título (29 mg) como un polvo blanco.
RMN(DMSO-d_{6}) \delta
7,98 (1H, d ancho), 7,57 (1H, d ancho), 7,40 (3H, s ancho), 7,17
(1H, t ancho), 5,54 (1H, d ancho), 4,82 (1H, d),
4,2-4,38 (2H, 2xdd), 3,96 (1H, c), 3,82 (1H, td),
\sim3,3 (2H, m), 2,88 (2H, c), 1,77(3H, s),
1,12-1,49 (10H, m), 0,87 (3H. t).
m/z MH^{+} = 474. MS calculada para
C_{20}H_{36}N_{5}O_{8} (MH^{+}): 474,2564. Encontrada
474,2562
Análisis Encontrado: C, 44,1; H, 6,6; N,
11,9.
C_{20}H_{35}N_{5}O_{8}.CF_{3}CO_{2}H.0,5H_{2}O
requiere C, 44,3; H, 6,25; N, 11,7
Intermedio
(4)
Una suspensión de éster benzhidrílico del ácido
(4S,5R,6R)-5-acetilamino-4-azido-6-(1R,2R,3-trihidroxipropil)-5,6-dihidro-4H-
piran-2-carboxílico (10 g) se agitó
en dietil acetal del acetaldehído (250 ml) durante una hora; esta
disolución se agitó durante 30 minutos adicionales después de la
adición de ácido p-toluensulfónico (30 mg) y a
continuación se dejó estar en reposo durante 16 horas. El sólido
cristalino se filtró y se secó para dar el compuesto del
título (5 g) como un sólido naranja claro.
TLC sílice (cloroformo/metanol 9:1) Rf 0,30
m/z MNH_{4}^{+} = 526
Intermedio
(5)
A una suspensión enfriada en hielo del Intermedio
4 (2,96 g) en diclorometano seco (115 ml) y acetonitrilo seco (125
ml) se añadió 4-dimetilaminopiridina (877 mg) e
isocianato de n-dodecilo (7,5 ml). La mezcla de
reacción se calentó a 45º bajo nitrógeno durante 89 horas. La
reacción se paró por adición de metanol (6 ml), y se concentró a
\sim80 ml después se añadió a una disolución de dihidrógeno
ortofosfato de potasio 1 M (250 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (300 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con NaCl acuoso concentrado (60 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}),
y el disolvente se eliminó a vacío para producir una espuma
amarilla que se purificó por cromatografía instantánea en una
columna de sílice (Merck 9385, acetato de etilo/éter de petróleo
(40-60) 1:1) para dar el compuesto del título
(1,247 g) como una espuma amarilla.
TLC sílice (acetato de etilo/éter de petróleo
(40-60) 1:1) Rf 0,31
m/z MH^{+} = 720,2, MNa^{+} = 742,2
Intermedio
(6)
Una mezcla del Intermedio 5 (1,139 g) y
trifenilfosfina (517 mg) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se
calentó a 40º bajo nitrógeno durante 24 horas. A esto se añadió
trietilamina (11 ml) y agua (17 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a 40ºC durante 2 horas y a continuación se evaporó para
producir un sólido amarillo que se purificó por cromatografía
instantánea en una columna de sílice (Merck 9385,
cloroformo/metanol 15:1) para dar el compuesto del título
(761 mg) como una espuma amarilla.
TLC sílice (cloroformo/metanol 15:1) Rf 0,14
m/z MS calculada para C39H56N3O8 (MH^{+}):
694,4067. Encontrada 694,4062
Intermedio
(7)
Una suspensión del Intermedio 6 (670 mg) y
bis-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina
(390 mg) en tetrahidrofurano seco (8 ml) se agitó bajo nitrógeno a
35º durante 48 horas y a continuación se evaporó a vacío para
producir una espuma blanquecina que se purificó por cromatografía
instantánea en una columna de sílice (Merck 9385, acetato de
etilo/éter de petróleo (40-60) 1:2) para dar el
compuesto del título (815 mg) como un sólido
blanco.
blanco.
TLC sílice (acetato de etilo/éter de petróleo
(40-60) 1:2) Rf 0,13
m/z MH^{+} = 936,6
Una disolución del Intermedio 7 (637 mg) en ácido
acético glacial/agua 4:1 (20 ml) se calentó a 85º durante 2 horas y
después se evaporó a vacío para producir un sólido blanco que se
agitó en diclorometano seco (6 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml)
durante 26 horas. El disolvente se eliminó a vacío para producir
una espuma verde que se purificó por cromatografía en columna de
sílice de fase reversa (Merck, LiChroprep RP-18,
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 50:50:1) para dar el
compuesto del título (209 mg) como un polvo blanco
liofilizado.
RMN(DMSO-d_{6}) \delta
7,98 (1H, d ancho), 7,57(1H, d ancho), 7,36 (3H, s ancho),
7,18 (1H, t ancho), 5,57 (1H, d ancho), 4,83 (1H, dd), 4,33 (1H,
dd), 4,25 (1H, dd), 3,97(1H, c), 3,82 (1H, td), \sim3,4
(2H, m), 2,88 (2H, c), 1,78 (3H, s), 1,1-1,47 (20H,
m), 086 (3H, t).
m/z MH^{+} = 544,3.
Análisis Encontrado: C, 49,3; H, 7,4; N,
10,8.
C_{25}H_{45}N_{5}O_{8}.CF_{3}CO_{2}H
requiere C, 49,3; H, 7,05; N, 10,65
\newpage
Intermedio
(8)
A una disolución de éster metílico del ácido
(4S,5R,6R)-5-acetilamino-4-azido-6-(1R,2R,3-trihidroxipropil)-5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxílico
(3,3 g) en piridina seca (30 ml), bajo nitrógeno, se añadió
cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,42 g). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una
porción adicional de cloroformiato de 4-nitrofenilo
(2 g) seguido por 4-dimetilaminopiridina (3,05 g).
La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 3,5 horas.
La disolución se concentró a vacío y el residuo se repartió entre
HCl 2M (200 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron
y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo
(100 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
NaCl acuoso saturado (60 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y el
disolvente se eliminó a vacío para producir una espuma beige que se
purificó por cromatografía instantánea en una columna de sílice
(Merck 9385, acetato de etilo/ciclohexano 2:1) para dar el
compuesto del título (3,21 g) como una espuma blanca.
RMN(DMSO-d_{6}) \delta
8,36 (2H, d), 8,22 (1h, d), 7,61 (2h, d), 5,94 (1H, d), 5,50 (1H,
t), 5,35 (1H. m), 4,72 (1H, t), 4,60 (1H, t),
4,40-4,50 (2H, m), 4,23 (1H, t), 3,78 (3H, s), 1,86
(3H, s).
TLC sílice (acetato de etilo/ciclohexano 2:1) Rf
0,16
m/z MH^{+} = 522
Intermedio
(9)
A una disolución del Intermedio 8 (1,15 g) en
piridina seca se añadió 4-dimetilaminopiridina (648
mg) e hidrocloruro de N-Boc-1,6
diaminohexano (670 mg). La disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se añadió a la disolución ácido
clorhídrico acuoso 2M (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo
(50 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl
acuoso saturado (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y el
disolvente se eliminó a vacío para producir una espuma amarilla que
se purificó por cromatografía instantánea en una columna de sílice
(Merck 9385, acetato de etilo/ciclohexano 4:1) para dar el
compuesto del título (1,155 g) como una espuma amarilla
clara.
RMN(DMSO-d_{6}) \delta
6,31 (1H, d ancho), 5,95 (3H, d), 5,42 (1H, dd),
4,5-5,2 (7H, m), 3,80 (3H, s),
3,0-3,4 (5H. m), 2,06 (3H, s), 1,50 (4H, m), 1,44
(9H, s), 1,34 (4H, m).
TLC sílice (acetato de etilo/ciclohexano 4:1) Rf
0,28
Análisis Encontrado: C, 49,6; H, 6,4; N,
13,4.
C_{25}H_{38}N_{6}O_{11}.0,35C_{4}H_{8}O_{2}
requiere C, 49,6; H, 6,45; N, 13,9
A una disolución del Intermedio 9 (1,05 g) en
tetrahidrofurano seco (40 ml) se añadió trifenilfosfina (610 mg) y
la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A
esto se añadió trietilamina (12 ml) y agua (31 ml) y la disolución
se calentó a 40º durante 28 horas adicionales. La mezcla de reacción
se evaporo para producir una goma amarilla que se purificó por
cromatografía instantánea de fase reversa (Merck 13900, agua (que
contenía 0,1% de ácido trifluoroacético)/acetonitrilo 8:2). La goma
obtenida liofilizando se trituró vigorosamente durante 1 hora a
temperatura ambiente para dar el compuesto del título como
un polvo beige.
RMN(DMSO-d_{6}) \delta
7,92 (1H, d), 7,13 (1H, t), 6,75 (1H, t), 5,70 (1H, s), 4,85 (1H,
d), 4,34 (1H, d), 4,02 (1H, c), 3,85 (1H, t), 3,77 (1H, d), 3,25,
3,44 (2H, m), 2,90 (4H, m), 1,82 (3H, s), 1,18-1,42
(8H. m), 1,38 (9H, s).
m/z MH^{+} = 533
Análisis Encontrado: C, 47,65; H, 6,75; N,
8,8.
C_{23}H_{40}N_{4}O_{10}.CF_{3}CO_{2}H.0,25C_{6}H_{15}N
requiere C, 47,4; H, 6,7; N, 8,9
Intermedio
(10)
Una disolución del compuesto del Ejemplo 4 (0,75
g), trietilamina (0,5 ml) y
N,N'-bis-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina
(0,54 g) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (10 ml) y metanol
seco (3 ml) se agitó bajo nitrógeno durante 20 horas y después se
evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100
ml), se agitó vigorosamente con agua (20 ml) y el pH de la mezcla
se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M. La capa orgánica se lavó
con NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y
el disolvente se eliminó a vacío para producir una espuma amarilla
que se purificó por cromatografía instantánea en una columna de
sílice (Merck 9385, cloroformo/metanol 7:1) para dar el
compuesto del título (0,37 g) como un sólido blanco.
RMN(DMSO-d_{6}) \delta
11,42 (1H, s), 8,25 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,16 (1H, t), 6,75 (1H,
t), 5,80 (1H, s), 4,82 (1H, d), 4,74 (1H, t), 4,43 (1H, d), 4,0
(4H, m), 3,25 (1H, m), 2,90 (4H, m), 1,76 (3H, s), 1,49 (9H, s),
1,38 (18H, s), 1,2-1,5 (8H, m).
TLC sílice (cloroformo/metanol 3:1) Rf 0,21
m/z MH^{+} = 775
Una disolución del Intermedio 10 (325 mg) en
ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó bajo nitrógeno durante 1
hora y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en agua (10 ml),
se agitó durante una hora y el agua se eliminó por liofilización
para dar el compuesto del título (255 mg) como un sólido
blanco.
RMN(DMSO-d_{6}) \delta
7,97(1H, d), 7,69 (2H, s ancho), 7,6 (1H, d), 7,2 (3H, m),
5,72 (1H, s), 5,07 (1H, d), 4,85 (1H, d), 4,4 (2H, m), 4,33 (1H, t),
4,02 (1H, c), 3,83 (1H, m), 3,3 (1H, m), 3,4 (1H, m), 2,91 (2H, m),
2,78 (2H, m), 1,81 (3H, s), 1,2-1,6 (8H, m)
m/z MH^{+} = 475
TLC sílice (butanol/ácido acético/agua 3:1:1) Rf
0,17
Intermedio
(11)
Una mezcla del Intermedio 4 (1 g) en piridina
seca, y cloruro de diciclohexilcarbamoilo (1,46 g) se calentó bajo
nitrógeno a 100ºC durante seis horas. La mezcla se concentró a
vacío y el residuo se trató con ácido cítrico al 30%. La mezcla
acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con disolución de hidrogeno
carbonato de sodio al 10% (20 ml), NaCl acuoso saturado (20 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para
producir una espuma naranja que se purificó por cromatografía
instantánea en una columna de sílice (Merck 9385,
cloroformo/metanol 20:1) para dar el compuesto del título
(0,69 g) como una espuma incolora.
TLC sílice (éter dietílico/éter de petróleo
(40:60) 3:1) Rf 0,14
Análisis Encontrado: C, 65,6; H, 6,6; N, 9,4.
C_{39}H_{49}N_{5}O_{8} requiere C, 65,4;
H, 6,9; N, 9,8
Intermedio
(12)
El compuesto del título se preparó a partir del
intermedio 11 de manera análoga a la preparación del Intermedio 6 a
partir del Intermedio 5.
RMN(DMSO-d_{6}) \delta
7,3 (10H, m), 6,94 (1H, s), 6,1 (2H, m), 5,25 (1H, dd), 4,95 (1H,
c), 4,6 (1H, dd), 4,4-4,1 (3H, m), 3 9 (1H, m), 3,6
(1H, m), 3,2 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,3 (3H, d),
1,8-1,0 (20H, m)
Análisis Encontrado: C, 64,2; H, 6,9; N, 5,65
C_{39}H_{51}N_{3}O_{8}.0,4CHCl_{3}
requiere C, 64,2; H, 7,0; N, 5,7
El compuesto del título se preparó a partir del
Intermedio 12 de manera análoga a la preparación del Ejemplo 3 a
partir del Intermedio 7.
MS calculada para C_{24}H_{40}N_{3}O_{8}
MH^{+}: 498,281541
Encontrada 498,280751
Análisis Encontrado: C, 45,0; H, 6,2; N, 5,6
C_{24}H_{39}N_{3}O_{8}\cdot2(CF_{3}CO_{2}H).H_{2}O
requiere: C, 45,2; H, 5,8; N, 5,65
Preparado de manera análoga al Ejemplo 3.
Análisis Encontrado: C, 45,5; H, 6,0; N, 9,5
C_{25}H_{41}N_{5}O_{8}\cdot2(CF_{3}CO_{2}H)
requiere: C, 45,4; H, 5,65; N, 9,1
TLC Rf = 0,65, n-butanol : ácido
acético : agua, 3:1:1
Preparado de manera análoga al Ejemplo 1.
MS calculada para C_{19}H_{26}N_{3}O_{8}
MH^{+}: 424,171990
Encontrada: 424,171552
TLC Rf = 0,40, n-butanol : ácido
acético : agua, 3:1:1
Preparado de manera análoga al Ejemplo 1.
MS calculada para C_{15}H_{26}N_{3}O_{8}
MH^{+}: 376,171990
Encontrada: 376,1732
TLC Rf = 0,31, n-butanol : ácido
acético : agua, 3:1:1
Preparado de manera análoga al Ejemplo 1.
MS calculada para C_{24}H_{44}N_{3}O_{8}
MH^{+}: 502,312841
Encontrada: 502,314514
Análisis Encontrado: C, 50,5; H, 7,35; N, 6,8
C_{24}H_{43}N_{3}O_{8}\cdotCF_{3}CO_{2}H
requiere: C, 50,7; H, 7,2; N, 6,8
Preparado de manera análoga al Ejemplo 6.
Análisis Encontrado: C, 41,0; H, 5,5; N, 6,6
C_{18}H_{31}N_{3}O_{8}\cdot1,6
CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O requiere: C, 41,2; H, 5,6; N,
6,8
TLC Rf = 0,41, n-butanol : ácido
acético : agua, 3:1:1
Preparado de manera análoga al Ejemplo 3.
MS calculada para C_{19}H_{34}N_{5}O_{8}
MH^{+}: 460,240739
Encontrada: 460,241167
Análisis Encontrado: C, 42,8; H, 6,4; N,
11,45
C_{19}H_{33}N_{5}O_{8}\cdotCF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O
requiere: C, 42,6; H, 6,1; N, 11,8
Preparado de manera análoga al Ejemplo 4.
MS calculada para C_{25}H_{32}N_{3}O_{8}
MH^{+}: 514,218940
Encontrada: 514,218791
TLC Rf = 0,51, n-butanol : ácido
acético : agua, 3:1:1
Preparado de manera análoga al Ejemplo 4.
MS calculada para C_{18}H_{32}N_{3}O_{8}
MH^{+}: 418,218940
Encontrada: 418,219123
Análisis Encontrado: C, 41,7; H, 5,7; N, 6,8
C_{18}H_{31}N_{3}O_{8}\cdot1,5CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O
requiere: C, 41,6; H, 5,7; N, 6,9
Preparado de manera análoga al Ejemplo 6.
Análisis Encontrado: C, 42,6; H, 5,7; N, 7,2
C_{24}H_{29}N_{3}O_{8}\cdotCF_{3}CO_{2}H\cdot2H_{2}O
requiere: C, 42,5; H, 6,1; N, 7,4
TLC Rf = 0,44, n-butanol : ácido
acético : agua, 3:1:1
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5.
Análisis Encontrado: C, 46,3; H, 6,8; N, 9,6
C_{25}H_{45}N_{5}O_{8}\cdot1,3
CF_{3}CO_{2}H\cdot1,3H_{2}O requiere: C, 46,3; H, 6,9; N,
9,8
TLC Rf = 0,59, n-butanol : ácido
acético : agua, 3:1:1
Preparado de manera análoga al Ejemplo 4.
Análisis Encontrado: C, 48,7; H, 6,0; N, 5,85
C_{26}H_{39}N_{3}O_{8}\cdot1,5
CF_{3}CO_{2}H\cdot1,5H_{2}O requiere: C, 48,4; H, 6,1; N,
5,8
TLC Rf = 0,53, n-butanol : ácido
acético : agua, 3:1:1
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5.
Análisis Encontrado: C, 48,3; H, 5,8; N, 9,6
C_{27}H_{41}N_{5}O_{8}\cdot1,5
CF_{3}CO_{2}H\cdot0,5H_{2}O requiere: C, 48,45; H, 5,9; N,
9,4
TLC Rf = 0,58, n-butanol : ácido
acético : agua, 3:1:1
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5.
MS calculada para C_{18}H_{33}N_{4}O_{8}
MH^{+}: 433,229839
Encontrada: 433,231597
TLC Rf = 0,12, n-butanol : ácido
acético : agua, 3:1:1
La capacidad de los compuestos de la invención
para inhibir la multiplicación del virus de la gripe se determinó
utilizando el método descrito en el documento WO91/16320. Los
compuestos de los Ejemplos mostraron actividad contra el virus de
la gripe A y de la gripe B en este ensayo de reducción de halo. Por
ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 a 5 tuvieron valores de
I_{50} para la gripe A y la gripe B de menos que 7 \mug/ml.
| (i) Disolución acuosa | % peso/peso |
| \hskip1,5cm Compuesto de fórmula (I) | 10,00 |
| \hskip1,5cm Cloruro de benzalconio | 0,04 |
| \hskip1,5cm Alcohol feniletílico | 0,40 |
| \hskip1,5cm Agua purificada | a 100% peso/peso |
| (ii) Disolución acuosa cosolvente | % peso/peso |
| \hskip1,5cm Compuesto de fórmula (I) | 10,00 |
| \hskip1,5cm Cloruro de benzalconio | 0,04 |
| \hskip1,5cm Polietilenglicol 400 | 10,0 |
| \hskip1,5cm Propilenglicol | 30,0 |
| \hskip1,5cm Agua purificada | a 100% peso/peso |
| (iii) Formulación en aerosol | % peso/peso |
| \hskip1,5cm Compuesto de fórmula (I) | 7,5 |
| \hskip1,5cm Lecitina | 0,4 |
| \hskip1,5cm Propelente 11 | 25,6 |
| \hskip1,5cm Propelente 12 | 66,5 |
| (iv) Formulación en polvo seco | % peso/peso |
| \hskip1,5cm Compuesto de fórmula (I) | 40,0 |
| \hskip1,5cm Lactosa | 60,0 |
Estas formulaciones se preparan mediante la
mezcla del ingrediente activo y los excipientes por métodos
farmacéuticos convencionales.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
R^{1} representa NR^{5}R^{6}, en la que
R^{5} representa H o un grupo hidrocarbonado
seleccionado de un grupo alquilo C_{1-20},
cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o bencilo
opcionalmente sustituido con uno o más de Br, Cl, F, I, CF_{3},
NR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{9}, CONR^{7}R^{8}, COR^{9},
OR^{10} o SR^{10}, o un grupo piridilo opcionalmente sustituido
con uno o más de alquilo C_{1-6}, Br, Cl, F, I y
CF_{3}; y
R^{6} representa un grupo hidrocarbonado
seleccionado de un grupo alquilo C_{1-20},
cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o bencilo
opcionalmente sustituido con uno o más de Br, Cl, F, I, CF_{3},
NR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{9}, CONR^{7}R^{8}, COR^{9},
OR^{10} o SR^{10}, o un grupo piridilo opcionalmente sustituido
con uno o más de alquilo C_{1-6}, Br, Cl, F, I y
CF_{3}; y
R^{2} representa un grupo SO_{2}R^{9} o
COR^{9};
R^{3} representa H, alquilo
C_{1-6} o
C(=NR^{11})NR^{12}R^{13};
R^{4} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{7} y R^{8} independientemente cada uno
representan H, alquilo C_{1-6} o COR^{9};
R^{9} representa alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de halógeno;
R^{10} representa H, alquilo
C_{1-6} o fenilo;
R^{11}, R^{12} y R^{13} independientemente
cada uno representan H, alquilo C_{1-6}, amino,
hidroxi, ciano o nitro; y
X representa O o S;
o una sal, éster, o sal de tal éster
farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{5} representa H, alquilo C_{1-5} o
bencilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en
el que R^{6} representa alquilo C_{1-20} o
bencilo opcionalmente sustituidos.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 3, en el que R^{2} representa COR^{9}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 4, en el que NR^{3}R^{4} representa amino
o guanidino.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 5, en el que X representa O.
7. Un compuesto de fórmula (Ia):
en la
que:
R^{9} es como se definió para la fórmula
(I);
R^{5a} representa H, alquilo
C_{1-12} o bencilo;
R^{6a} representa bencilo, o alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno o más
grupos NR^{7}R^{8};
Y representa un grupo amino o guanidino;
o uno de sus ésteres o sales farmacéuticamente
aceptables.
8. Un compuesto seleccionado de:
Ácido
(4S,5R,6R)-5-acetilamino-6-(1R-heptilcarbamoiloxi-2R,3-dihidroxi-propil)-4-guanidino-5,6-dihidro-4H-
piran-2-carboxílico;
piran-2-carboxílico;
Ácido
(4S,5R,6R)-5-acetilamino-6-(1R-dodecilcarbamoiloxi-2R,3-dihidroxi-propil)-4-guanidino-5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxílico;
Ácido
(4S,5R,6R)-5-acetilamino-6-{1R-[(6-amino-hexil)carbamoiloxi]-2R,3-dihidroxi-propil}-4-guanidino-5,6-
dihidro-4H-piran-2-carboxílico;
dihidro-4H-piran-2-carboxílico;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para el uso en medicina.
10. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 - 8, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la infección viral.
11. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, junto
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 11, adecuada para la administración al tracto
respiratorio.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende:
(A) reducción del grupo azida de un compuesto de
fórmula (II):
o un derivado protegido del mismo,
en la que R^{1} y R^{2} son como se definieron para los
compuestos de fórmula (I);
o
(B) reacción de intermedios de fórmula (III)
o un derivado protegido del mismo,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron en la
fórmula (I) y Z representa un grupo
activante,
con un compuesto de fórmula HNR^{5}R^{6}.
14. Un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió en la fórmula
(I).
15. Un compuesto de fórmula (III):
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se definió en la fórmula (I) y Z representa un
grupo
activante.
16. Un compuesto de fórmula (IV):
en la que R^{2} es como se definió en la
fórmula (I) y Z representa un grupo activante.
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