ES2241879T3 - Derivados de pirazindiona condensados como inhibidores de pde. - Google Patents
Derivados de pirazindiona condensados como inhibidores de pde.Info
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Abstract
Compuesto que tiene como fórmula donde R0, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C1-alquilo, C2-6alquenilo, arilo, heteroarilo, C3-8cicloalquilo, C3-8heterocicloalquilo, C1-alquilenoarilo, C1-3alquilenoheteroarilo, Het, C(=O)Ra OC (=O)ORa, C1-4alquilenoNRaRb, C1-4alquilenoHet, C1-4alquilenoC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rb, C(=O)C1, 4alquilenoHet, C(=O) NRaRb, C(=O)NRa C1-4alquilenoORb, C(=O)NRa C1, 4alquilenoHet, ORa, OC1, 4alquilenoC(=O)ORa, OC1-4alquileno NRaRb, OC1, 4alquilenoHet, OC1-4alquilenoORa, OC1, 4alquilenoNRa-C(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4alquilenoNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRa C(=O) NRaRb, N(SO2C1, 4alquilo)2, NRa(SO2C1, 4alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO2NRaRb, SO2Ra, SORa, SRa, y OSO2CF3; R1 se selecciona dentro de grupo formado por hidrógeno, C1-66alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, haloC1-6alquilo, C3-8cicloalquilo C3-8CicloalquilC1-3alquilo, arilC1-3alquilo y heteroarilC1-3alquilo; R2 se elige dentro el grupo formado por un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y un anillo bicíclico opcionalmente sustituido. donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno.
Description
Derivados de pirazindiona condensados como
inhibidores de PDE.
La presente invención se refiere a una serie de
compuestos, a métodos de preparación de los compuestos, a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a su
utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención
se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de
fosfodiesterasa específica de guanosin
3',5'-monofosfato cíclico (PDE
cGMP-específica), en particular PDE5, y que resultan
útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que se
considera beneficiosa dicha inhibición, inclusive el tratamiento de
trastornos cardiovasculares y disfunción eréctil.
El documento WO 97/03985 describe, en la forma
siguiente, inhibidores de fosfodiesterasa específicos de GMP
cíclicos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de fórmula (Z) y solvatos del mismo,
donde R^{0} representa hidrógeno, halógeno o
C_{1-6}alquilo; R^{1} representa hidrógeno o
C_{1-6}alquilo; R^{2} representa el anillo
bicíclico (X), que puede ser sustituido opcionalmente por uno o más
grupos elegidos entre halógeno y C_{1-3}alquilo; y
R^{3} representa hidrógeno o C_{1-3}alquilo.
Los compuestos descritos son inhibidores potentes y selectivos de
PDE cGMP-específico, que resultan útiles en una
variedad de áreas terapéuticas en las que resulta beneficiosa dicha
inhibición.
El documento WO 97/03675 describe la utilización
de inhibidores de fosfodiesterasa cGMP para tratar la impotencia,
como sigue:
La utilización de compuestos de fórmula mostrada
a continuación
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona,
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona,
y de sales y solvatos fisiológicamente activos de los mismos, en el
tratamiento de la impotencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I)
donde R^{0}, independientemente,
se elige dentro del grupo formado por halo,
C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquenilo, arilo, heteroarilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo,
C_{1-3}alquilenoarilo,
C_{1-3}alquilenoheteroarilo, Het,
C(=O)R^{a}OC(=O)OR^{a},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoHet,
C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b},
C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,
C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}
C_{1-4}alquilenoOR^{b}, C(=O)NR^{a}
C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a},
OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
OC_{1-4}alquileno
NR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}talquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}-C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a} C(=O) NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a}, y OSO_{2}CF_{3};
NR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}talquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}-C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a} C(=O) NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a}, y OSO_{2}CF_{3};
R^{1} se selecciona dentro de grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquenilo,
C_{2-6}alquinilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo
C_{3-8}CicloalquilC_{1-3}alquilo,
arilC_{1-3}alquilo y
heteroarilC_{1-3}alquilo;
R^{2} se elige dentro el grupo formado por un
anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido
dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, futano y piridina y
un anillo bicíclico opcionalmente sustituido.
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente
insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{3} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo, o
R^{1} y R^{3} juntos forman un componente de
cadena de alquilo o alquenilo de 3 ó 4 lados de un anillo de 5 o 6
lados;
El anillo condensado B es un anillo de 5, 6 o 7
lados, saturado o parcialmente o enteramente insaturado, que
comprende átomos de carbono y opcionalmente 1 a 3 heteroátomos
elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-10}alquilo,
C_{2-10}alquenilo,
C_{2-10}alquinilo, arilo, heteroarilo,
arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoarilo, C(=O)OR^{b},
C(=O) N (R^{b})_{2}, C_{1-4}alquilenoN
(R^{b})_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OR^{b},
OC(=O)-R^{b},
OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{b},
C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquileno
-C(=O)OR^{b}, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{b}, C(=O)
C_{1-4}alquilenoHet,
C_{2-6}alquenilenoN (R^{b})_{2},
C(=O)NR^{b} C_{1-4}alquilenoOR^{b},
C(=O) NR^{b}C_{1-4}alquilenoHet,
OC_{2-4}alquilenoN (R^{b})_{2},
OC_{1-4}
alquileno CH(OR^{b}) CH_{2}N (R^{b})_{2}, OC_{2-4}alquilenoOR^{b}, OC_{2-4}alquilenoNR^{b} C(=O) OR^{b}, N(R^{b})_{2}, NR^{b}C_{1-4}alquilenoN (R^{b})_{2} NR^{b}C (=O) R^{b}, NR^{b}C (=O) N(R^{b})_{2}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{b} (SO_{2}C_{1-4}alquilo), SO_{2}N (R^{b})_{2}, OSO_{2}trifluormetilo, C(=O) R^{b}, C_{1-3}alquileno OR^{b}, CN, y C_{1-6}alquilenoC (=O) OR^{b};
alquileno CH(OR^{b}) CH_{2}N (R^{b})_{2}, OC_{2-4}alquilenoOR^{b}, OC_{2-4}alquilenoNR^{b} C(=O) OR^{b}, N(R^{b})_{2}, NR^{b}C_{1-4}alquilenoN (R^{b})_{2} NR^{b}C (=O) R^{b}, NR^{b}C (=O) N(R^{b})_{2}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{b} (SO_{2}C_{1-4}alquilo), SO_{2}N (R^{b})_{2}, OSO_{2}trifluormetilo, C(=O) R^{b}, C_{1-3}alquileno OR^{b}, CN, y C_{1-6}alquilenoC (=O) OR^{b};
R^{b} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo,
arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquileno-arilo,
heteroarilo, heteroarilC_{1-3}alquilo y
C_{1-3}alquilenoheteroarilo;
q es 0,1,2,3 o 4; y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de
lo anterior.
Tal como se utiliza aquí, el término
"alquilo" comprende grupos de hidrocarburos ramificados y de
cadena recta, que contienen el número indicado de átomos de
carbono, por lo general metilo, etilo, y grupos de propilo y butilo
ramificados y de cadena recta. El grupo de hidrocarburos puede
contener hasta 16 átomos de carbono. El término "alquilo"
incluye "alquilo puente", es decir un grupo de hidrocarburos
bicíclico o policíclico C_{6}-C_{16}, por
ejemplo norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[3.2.1]octilo, o decahidronaftilo. El término
"cicloalquilo" se define como un grupo de hidrocarburos
cíclico C_{3}-C_{8}, por ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo"
se definen de forma idéntica a "alquilo", con la diferencia de
que contienen un doble enlace carbono-carbono o un
triple enlace de carbono-carbono respectivamente.
"Cicloalquenilo" se define de forma similar a cicloalquilo,
con la diferencia de que está presente en el anillo un doble enlace
carbono-carbono.
El término "alquileno" se refiere a un grupo
alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término
"C_{1-3}alquile- noarilo" se refiere a
un grupo alquilo que contiene uno a tres átomos de carbono, y
sustituido por un grupo arilo. El término "alquenileno" tal
como se utiliza aquí, se define de forma similar y contiene el
número indicado de átomos de carbono y un doble enlace de
carbono-carbono e incluye grupos de alquenileno
ramificados y de cadena recta, como etienileno.
El término "halo" o "halógeno" se
define aquí por incluir flúor, bromo, cloro y yodo.
El termino "haloalquilo" se define aquí como
un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo,
elegido independientemente entre flúor, cloro, bromo y yodo. De
forma similar, "halocicloalquilo" se define como un grupo
cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.
El término "arilo" solo o en combinación, se
define aquí como grupo aromático monocíclico o policíclico, de
preferencia grupo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo
fenilo o naftilo. A no ser que se indique otra cosa, un grupo
"arilo" puede ser insustituido o sustituido, por ejemplo por
uno o más y en particular uno a tres, halo, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino,
alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, y
alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos arilos se pueden citar,
fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo
y similares. Los términos
"arilC_{1-3}alquilo" y
"heteroarilC_{1-3}alquilo" se definen como
un grupo arilo o heteroarilo que tiene un sustituyente
C_{1-3}alquilo.
El término "heteroarilo" se define aquí como
un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos
anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede ser
insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno o más, y en
particular uno a tres sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino,
alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y
alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos heteroarilo se pueden
citar: tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo y
tiadiazolilo.
El término "Het" se define como grupo
monocíclico, bicíclico y tricíclico que contiene uno o más
heteroátomos elegidos dentro del grupo formado por oxígeno,
nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" puede contener por lo tanto
un grupo oxo (=O) unido al anillo. Como ejemplos no limitativos de
grupos Het, se pueden citar: 1,3-dioxolano,
2-pirazolina, pirazolidina, pirrolidina,
piperacina, pirrolina, 2H-pirano,
4H-pirano, morfolina, tiofolina, piperidina,
1,4-ditiano, y 1,4-dioxano.
El término "hidroxi" se define como -OH.
El término "alcoxi" se define como -OR,
donde R es alquilo.
El término "alcoxialquilo" se define como un
grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido
por un grupo alcoxi. El término
"(alquiltio)-alquil" se define de forma similar
al alcoxialquilo, con la diferencia de que está presente un átomo
de azufre en lugar de un átomo de oxígeno.
El término "hidroxialquilo" se define como
un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.
El término "amino" se define como -NH_{2}
y el término "alquilamino" se define como -NR^{2}, donde por
lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.
El término "acilamino" se define como
RC(=O)N, donde R es alquilo o arilo.
El término "alquiltio" se define como -SR,
donde R es alquilo.
El término "alquilsulfinilo" se define como
R-SO_{2}, donde R es alquilo.
El término "alquilsulfonilo" se define como
R-SO_{3}, donde R es alquilo
El término "nitro" se define como
-NO_{2}
El término "trifluormetilo" se define como
-CF_{3}
El término "trifluormetoxi" se define como
-OCF_{3}
El término "ciano" se define como -CN
Los sustituyentes R^{0} se pueden situar en un
átomo de carbono o un heteroátomo de anillo B. En unas
realizaciones preferidas, q es 0, o R^{0} se elige dentro del
grupo formado por C_{1-6}alquilo, arilo,
C_{1-3}alquilenoarilo,
C_{1-3}alquilenohete-
roarilo, Het, OR^{a}, C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C(=O)R^{a}, NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo y C(=O)NR^{a}R^{b}.
roarilo, Het, OR^{a}, C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C(=O)R^{a}, NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo y C(=O)NR^{a}R^{b}.
En otras realizaciones preferidas, R^{1} se
elige dentro del grupo formado por hidrógeno,
C_{1-3}alquilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}cicloalquileno
C_{1-3}alquilo,
arilC_{2-3}alquilo y
heteroariloC_{1-3}alquilo.
En un grupo preferido de compuestos de fórmula
(I), R^{2} se representa por
donde el anillo bicíclico puede
representar, por ejemplo, naftaleno o indeno, o un heterociclo como
benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina,
indol, benzotiofeno o benzofurano,
o
donde q es un entero 1 ó 2, y G,
independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S, o
NR^{a}.
El anillo bicíclico que comprende el sustituyente
R^{1} suele estar unido al resto de la molécula por un átomo de
carbono de anillo fenilo.
En un grupo especialmente preferido de compuestos
de fórmula (I), R^{2} está representado por un anillo bicíclico
opcionalmente sustituido
donde q es 1 ó 2, y G,
independientemente, son CH_{2} u O. Como sustituyentes R^{2}
especialmente preferidos se pueden
citar
y
Dentro de este grupo particular de compuestos,
como ejemplos no limitativos de sustituyentes para el anillo
bicíclico, se pueden citar el halógeno (por ejemplo cloro),
C_{1-3}alquilo (por ejemplo metilo, etilo o
i-propilo), OR^{a} (por ejemplo metoxi, etoxi o
hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (por ejemplo
trifluormetilo o trifluormetoxi), ciano, nitro, y
NR^{a}R^{b}.
Como ejemplos de anillo B, sin que esto suponga
limitación se encuentran los siguientes, inclusive residuos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes R^{0} se pueden unir a un
átomo de carbono o de nitrógeno del anillo B.
Una subclase especialmente preferida de
compuestos, dentro del ámbito general de la fórmula (I) está
representado por compuestos de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno
o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir como
estereoisómeros. La presente invención incluye mezclas y
estereoisómeros individuales y separados de los compuestos de
fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir
en formas tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los
tautómeros individuales separados correspondientes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida,
formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de
sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación,
el hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos,
fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos,
maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metasulfonatos,
benceno sulfonatos y sales p-tolueno sulfonatos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales
metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de
metales alcalinos y sales de metales alcalino térreos, como ejemplo
se pueden citar sales de sodio, potasio, magnesio y calcio.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores potentes y selectivos de PDE5
cGMP-específico. Por consiguiente, los compuestos de
fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia,
específicamente para el tratamiento de una serie de cuadros
clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición de
PDE5.
Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la
hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de
adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP).
Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de
isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo,
Physiol. Rev. 75, p. 725 (1995)).
La inhibición de PDE5 es un objetivo
particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5
proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo
lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados
patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas
clases de inhibidores basados en la estructura básica cGMP (E.
Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631
(1997)).
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos
de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una
variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la
modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática,
inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por
consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto número de
trastornos, como por ejemplo, angina de pecho estable, inestable, y
variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia
renal aguda, y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de
permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo,
angioplastia de carótida o coronaria transluminal
post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía
post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos
vasculares, tales como enfermedad de Raynaud, trombocitemia,
enfermedades inflamatorias, ictus, bronquitis, asma crónica, asma
alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto
prematuro, hipertrofia prostática benigna, ulcera péptica,
disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y
enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad
intestinal (por ejemplo síndrome de intestino irritable).
Una utilización especialmente importante es el
tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de
impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia
se puede definir como carencia de potencia, en el varón, para
copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o
eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta
con la edad, y un 50% aproximadamente de los hombres de más de 40
años padecen en cierta medida disfunción eréctil.
Además, otra utilización importante es el
tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos
femeninos de la excitación se definen como una incapacidad
recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de lubricación /
tumescencia adecuada de excitación sexual hasta finalizar la
actividad sexual. La respuesta de la excitación consiste en
vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y
tumescencia de los genitales externos.
Se considera por lo tanto que los compuestos de
fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfunción
eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por
consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de
compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier
entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho y
trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en
huma-
nos.
nos.
El término "tratamiento" incluye la
prevención, disminución, interrupción o la reversión de la
progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas
tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la
administración médica terapéutica y/o profiláctica, según
corresponda.
También se entiende que "un compuesto de
fórmula (I)" o una sal o solvato del mismo, fisiológicamente
aceptable, se puede suministrar como compuesto puro o como
composición farmacéutica que contiene cualquier entidad.
Aunque los compuestos de la invención están
previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción
sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los
trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar
para el tratamiento de otros estados patológicos.
Otro aspecto de la presente invención consiste
por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I), que se utiliza
en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y
variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
neumopatia obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva,
síndrome disneico agudo, insuficiencia renal crónica y aguda,
aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos
sanguíneos (por ejemplo estenosis de injerto
post-PTCA o post-bypass),
vasculopatía periférica, trastornos vasculares como enfermedad de
Raynaud, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, profilaxis
del infarto de miocardio, profilaxis del ictus, ictus, bronquitis,
asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma,
osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna,
disfunción eréctil masculina, y disfunción sexual femenina o cuadros
clínicos caracterizados por trastornos de la motilidad intestinal
(por ejemplo síndrome de intestino irritable).
Según otro aspecto de la presente invención, se
ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros
clínicos y trastornos antes citados.
En otro aspecto, la presente invención ofrece un
método para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos
antes citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que
comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por medio de cualquier vía adecuada, por ejemplo en
administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal,
vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir,
transdérmica o parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular,
subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral se
puede realizar utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una
técnica de alta presión, como POWDERJECT™.
La vía preferida es la administración oral de un
compuesto de la invención. La administración oral es la más
adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de
administración. Para los pacientes que tienen dificultades al
tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de
la administración oral, el fármaco se puede administrar
parenteralmente, por ejemplo sublingual o bucalmente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticos,
cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden
aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una
cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más
específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar
los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de
las cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas,
particularmente a la vista de la descripción que se da a
continuación.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" es
aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto
deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos
compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos
normales en cultivos celulares o animales experimentales, por
ejemplo, para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de
la población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en
el 50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico
y terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la
relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos
compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La
información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para
la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres
humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de
preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la
ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede
variar dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada
y la vía de administración utilizada.
La formulación, la vía de administración y la
dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista
del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo
se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de
plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos
terapéuticos.
La cantidad de composición administrada depende
del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad,
de la forma de administración y de la opinión del médico que
prescribe dicha composición.
Específicamente, para la administración a un ser
humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades
y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales
de un compuesto de fórmula (I) suelen ser de aproximadamente 0,5 a
1000 mg aproximadamente al día para un paciente adulto medio (70
kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas
o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto
activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente
aceptable, para la administración en dosis única o múltiples, una o
varias veces al día. Las dosificaciones para la administración
intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por
dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el
régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la
dosificación varia con la edad, el peso y la respuesta del paciente
en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de
ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares en
los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más
bajas, que caen dentro del ámbito de la presente invención.
Para el uso humano, un compuesto de fórmula (I)
se puede administrar solo, aunque por lo general se administra
mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la
vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica
standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la
presente invención se pueden formular por lo tanto de forma
convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente
aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan
el procesamiento de compuestos de fórmula (I) para obtener
preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
fabricar de forma convencional, por ejemplo mediante procesos
convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de
grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o
liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de
administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la
composición se encuentra por lo general en forma de comprimido,
cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de
comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido
como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo
contiene aproximadamente de 5% a 95% del compuesto de la presente
invención y, de preferencia, de 25% a 90% aproximadamente del
compuesto de la presente invención. Si se administra en forma de
líquido, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo o
aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la
composición puede contener además solución salina fisiológica,
dextrosa u otras soluciones de sacárido o glicoles. Si se
administra en forma líquida, la composición contiene
aproximadamente de 0,5% a 90% en peso de un compuesto de la
presente invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un
compuesto de la presente invención.
Si se administra por inyección intravenosa,
cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de la presente invención, la composición se encuentra en
forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de
pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente
aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la
estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica. Una
composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o
subcutánea suele contener además de un compuesto de la presente
invención, un vehículo isotónico.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I)
con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el
estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los
presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y
similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento. Las
preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener añadiendo
un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido, moliendo
opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de
gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados, si
se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como
excipientes adecuados se puede mencionar por ejemplo productos de
relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir
agentes desintegrantes. Para la administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se suministran convenientemente
en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o
nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de
aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar
mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las
cápsulas y cartuchos, por ejemplo gelatina, que se utilizan en
inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a
base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo
adecuado como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la
administración parenteral por inyección, por ejemplo por inyección
intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para
inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria,
por ejemplo en ampollas o en contenedores multidosis, con un
conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o
aceitosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de
suspensión, estabilización y/o dispersión.
Las composiciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden
preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones
de inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos
lipofílicos adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los
ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección
acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de
los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran
concentración. Alternativamente, una composición como la presente
puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su
utilización.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o
enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales
para supositorios. Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos también se pueden formular como
preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga
actuación pueden administrarse por implantación (por ejemplo
subcutánea o intramuscularmente) o por medio de inyección
intramuscular. Por lo tanto, los compuestos se pueden formular por
ejemplo con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por
ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas
intercambiadoras de iones, o como derivados poco solubles, por
ejemplo sal poco soluble.
Muchos de los compuestos de la presente invención
se pueden presentar como sales con contra-iones
farmacéuticamente compatibles. Estas sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen la
eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se
obtienen por reacción con bases inorgánicas u orgánicas
adecuadas.
En particular, un compuesto de fórmula (I) se
puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma
de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o
en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma
de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o
colorantes. Estas preparaciones liquidas se pueden preparar con
aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión. Un
compuesto también se puede inyectar parenteralmente, por ejemplo
por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria.
Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza de
preferencia en forma de solución acuosa estéril que puede contener
otras sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como
mannitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la
sangre.
Para los usos veterinarios, se administra un
compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica del mismo en forma de
formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica
veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el
régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada
para un animal particular.
Por consiguiente, la invención ofrece, en otro
aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente
invención, un proceso de preparación de una composición
farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), proceso
que comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la invención
incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o
profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o
trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres
humanos que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la técnica
o siguiendo los procesos indicados a continuación, que forman parte
de la presente invención. En los métodos indicados más adelante,
R^{0}, R^{1}, R^{2} y R^{3} se hallan definidos en la
fórmula estructural (I) anterior. Por lo general, los compuestos de
fórmula estructural (I) se pueden preparar según los siguientes
esquemas sintéticos.
En particular, utilizando una
2-aril etilamina o 2-hetero aril
etilamina adecuadamente sustituida, se puede preparar un compuesto
de fórmula estructural general (1) utilizando los métodos indicados
a continuación. Los métodos A-C son ejemplos de vía
sintéticas hacia las diqueto piperazin-tetrahidro
isoquinolinas y diqueto piperazin-tetrahidro
imidazopiridinas de fórmula (I). Sin embargo, existen vías
sintéticas adicionales para la síntesis de tetrahidro
isoquinolinas. Por ejemplo, véase, M.D. Rozwadowska,
Heterocycles, (heterociclos) 39, 903 (1994); M. Shamma,
Isoquinoline Alkaloinds, Chemistry and Pharmacology, Academis
Press: Nueva York (1972); y T. Kametani, Th Chemistty of the
Isoquinoline Alkaloids, (La química de los alcaloides de
isoquinolina) Elsevier, Amsterdam (1969).
Método general
A
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Los compuestos de fórmula estructural general
(III) se pueden preparar por ejemplo mediante la reacción
Pictet-Sprengler. Véase, W. Whaley et al.,
Org. React, 6, 151-206 (1951); S.M. Hutchins
et al., Tetrahedon Lett., 37, 4865 (1996); R.D. Cox
et al., Chem. Rev., 95 1797 (1995); y A. Yokoyama
et al., J. Org. Chem, 64 611 (1999). Se hace
reaccionar un éster sustituido de aril etilamina o heteroaril
etilamina con un aldehído para obtener un compuesto (III). La amina
secundaria resultante (III) se trata entonces con un aminoácido o
con un haluro ácido en condiciones de acilación adecuadas para
formar un amina-éster. La ciclización anular para formar un
compuesto de formular estructural (I) se realiza por ataque de
amina intramolecular sobre el éster. Los compuestos (I) también se
pueden derivar de una cadena lateral adecuada que lleva un grupo
saliente (por ejemplo compuesto (IV)) que reacciona con una amina
primaria.
Método general
B
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Alternativamente, se puede preparar un compuesto
(I) haciendo reaccionar primero una aril etilamina o heteroaril
etilamina con un aminoácido en condiciones de acoplamiento típicas
de péptido para formar una amida (V). La ciclización anular para
formar una diqueto piperacina (VI) se realiza por ataque de amina
intramolecular sobre el éster. La piperacina resultante (VI) se
somete a una reacción de condensación con un aldehído en
condiciones modificadas Pictet-Spengler para
proporcionar un compuesto de fórmula estructural (I). Para la
descripción de la reacción modificada
Pictet-Spengler, véase T.A. Miller et al.,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1065 (1998); A. Previero et
al., Canadian J. of Chemistry, 46, 3404 (1968); y P.
Ducrot et al., Tet. Lett., 40, 9037 (1999).
\newpage
Método general
C
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\vskip1.000000\baselineskip
Se puede construir también un esqueleto de
tetrahidro isoquinolina utilizando la reacción
Bischler-Napieralski, que incluye la ciclo de
hidratación de una \beta-ariletilamina acilada.
P_{2}O_{5} o POCL_{3} son los reactivos de ciclización más
habituales, véase, W.W. Whaley et al., Org. React,
VI, 74-150 (1951); W.D.F. Meutermans et
al., Tetrahedron Lett., 36, 7709 (1995); A. Ishida et
al., Chem. Pharm. Bull., 34, 1995 (1986); y A.K. Saxema
et al., Indian J. Chem., 13, 230 (1975). La reducción de la
imina resultante (VIII), con NaBH_{4}, por ejemplo, proporciona
1,2,3,4-tetra-hidro-\beta-carbolina
(IX).
Un método modificado C evita la racemización, ya
que la amina es acilada previamente y luego convertida en la
tioamida, por ejemplo, con reactivo Lawesson's. El tratamiento de
la tioamida con un haluro de alquilo o haluro de acilo proporciona
un haluro de iminio (XI). La reducción del intermedio crudo (XII)
con NaBH_{4} a temperatura reducida conduce estereo selectivamente
a la tetrahidro isoquinolina (IX)
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En la síntesis de compuestos de fórmula
estructural (I), se pueden utilizar compuestos y grupos
protectores, con bencil cloroformato y tricloroetil cloroformato,
bien conocidos para los expertos en la materia. Estos grupos
protectores se describen por ejemplo en T.W. Greene et al.,
"Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition"
(Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera Edición) John
Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999). Estos grupos protectores se
quitan en las etapas finales de la síntesis en condiciones básicas,
ácidas o hidrogenolíticas, lo cual podrán apreciar fácilmente los
expertos en la materia. Utilizando materiales de partida adecuados
se pueden realizar, mediante métodos análogos a los esquemas
expuestos anteriormente, la manipulación y la protección de
funcionalidades químicas, la síntesis de compuestos de fórmula
estructural (I) no específicamente expuestos aquí.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir
en otros compuestos de fórmula (I). Por consiguiente, por ejemplo,
cuando un compuesto contiene un anillo aromático sustituido, es
posible preparar otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula
(I). Como ejemplos de interconversiones adecuadas, se pueden citar,
sin que esto suponga limitación, OR^{b} en hidroxi, utilizando
medios adecuados (por ejemplo utilizando un agente como BBr_{3},
SnCl_{2}, o un catalizador de paladio como paladio -sobre
-carbón), o amino en amino sustituido, como alquilamina utilizando
condiciones de acilación y sulfonilación standard.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) con
el método anterior como estéreo isómeros individuales o como mezcla
racémica. Se pueden preparar estéreo isómeros individuales de los
compuestos de la invención a partir de racematos por resolución,
utilizando métodos conocidos en el estado de la técnica para la
separación de mezclas racémicas en sus estéreo isómeros
constituyentes, por ejemplo utilizando HPLC o una columna quiral,
como hipersil naftil urea, o utilizando la separación de sales de
estéreo isómeros. Se pueden aislar compuestos de la invención en
asociación con moléculas de disolvente por cristalización de o
evaporación de un disolvente adecuado.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptable de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro
básico se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, se
puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado,
puro o en una solución adecuada, y aislar la sal resultante por
filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción.
Se pueden obtener sales de adición básica farmacéuticamente
aceptables de forma análoga, tratando una solución de un compuesto
de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sal se pueden
formar o interconvertir utilizando técnicas de resina
intercambiadora de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de
la invención, se ofrece un método para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato (por ejemplo hidrato),
seguido de (i) formación de sal o (ii) formación de solvato (por
ejemplo hidrato).
Se utilizan las siguientes abreviaturas en los
ejemplos siguientes: rt (temperatura ambiente), min (minuto), h
(hora), g (gramo), mmol (milimol), m.p. (punto de fusión), eq
(equivalentes), L (litros), mL (mililitros), µl (microlitros),
Et_{2}O (dietil éter), CH_{2}Cl_{2} (dicloro metano), MeOH
(metanol), Et_{3}N (trietil amina), EtOAc (etil acetato), AcOH
(ácido acético), HCl (ácido clorhídrico), MeNH_{2} (metil amina),
TFA (ácido trifluor acético), IPA (isopropil alcohol), aq (acuoso),
NaCl (cloruro sódico), Na_{2}SO_{4} (sulfato sódico),
NaHCO_{2} (bicarbonato sódico), y THF (tetra hidrofura-
no).
no).
Lo expuesto a continuación ilustra algunos
ejemplos específicos de compuestos de fórmula estructural (I) y
vías sintéticas para la obtención de compuestos (I).
Preparación de Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 1 se preparó a partir de
D-histidina monohidrocloruro monohidrato siguiendo
el siguiente esquema sintético. Véase también S.M. Hutchins et
al., Tet Letters, 37, 4865-4868
(1996)
Intermedio
1
Intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (29,37
g, 18,0 mL, 246,9 mmol) a una suspensión de
D-histidina mono hidrocloruro monohidrato (10,35 g,
49,37 mmol) en MeOH anhidro (150 mL) a 0°C bajo una capa de
nitrógeno. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura
ambiente, y luego se agitó durante 24 horas. Se quito entonces el
disolvente a presión reducida para obtener un sólido blanco. El
residuo se suspendió en Et_{2}O, que se recogió por filtración.
El análisis del sólido resultante por ^{1}H NMR indicó que se
trataba de una mezcla de material de partida y de Intermedio 1. Se
repitió el tratamiento de cloruro de tionilo tres veces en la forma
descrita anteriormente para obtener un sólido blanco (11,74 g,
100%) con menos de 10% de material de partida presente: ^{3}H NMR
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,07 (de, J=1,2 Hz, 1H),
8,7-9,1 (bs, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,47 (t, J=7,1 Hz,
1H), 3,73 (s, 3H), 3,32-3,29 (m, 2H)
Se calentó hasta 100°C una suspension de
Intermedio 1 (3,24 g, 14,50 mmol) y piperonal (2,63 g, 17,51 mmol)
en piridina (70 mL), y luego se agitó durante 4 horas bajo una capa
de nitrógeno. La solución naranja resultante se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró en vacío. El producto crudo se
purificó, por cromatografía de columna (gel de sílice,
0-20% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 1,72 g
(39,2%) de sólido naranja): TLC R_{f} (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}
= 0,39; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,99 (s, 1H),
7,07 (s, 1H), 7,03 (2, 2H), 6,09 (s, 2H), 5,71 (s,
1H)m(s, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 3,80
(s, 3H), 3,36-3,25 (m, 2H): MS (API) m/z 302 (M+N).
Se eluyó también la trans carbolina de la columna pero no en forma
pura: TLC R_{f} (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) = 0,34.
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetil (0,6
mL, 7,4 mmol) a una mezcla de Intermedio 2 (1,72 g, 5,7 mmol) y
Et3N (1,6 mL, 11,4 mmol) en THF (40 mL) y agua (5 mL) a 0°C bajo
una capa de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a
temperatura ambiente, y luego se agitó durante una hora
aproximadamente. La reacción se apagó rápidamente con IN HCl (2 mL),
y luego se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por
cromatografía de columna (gel de sílice, 5-10%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 0,49 g (22,8%) de un sólido
amarillo claro: TLC R_{f} (3% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) = 0,43; MS
(APl) m/z 378 (M+H).
Preparación del ejemplo
1
Se calentó a 45°C bajo una capa de nitrógeno,
durante 45 minutos, una mezcla de Intermedio 3 crudo (0,49 g, 1,29
mmol), 40% MeNH_{2} en agua (1,10 mL, 6,48 mmol) en THF (20 mL).
La reacción era incompleta. Se añadió agua (2 mL) para obtener una
mezcla de dos fases clara. Tras 20 minutos más, la solución
resultante se enfrió a temperatura ambiente, se apagó rápidamente
con HCl concentrado (4 mL) y se concentró para quitar THF. El lodo
resultante se filtró y se siguió lavando el sólido con agua y
acetona. Se obtuvo el producto en forma de sólido blanco (0,16 g,
36%) después de secar a 45°C bajo vacío: mp
227-230°C; TLC R_{f} (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) =
0,20; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 14,7 (bs, 2H), 8,94 (s, 1H), 6,80-6,91 (m,
3H), 6,00 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,35 (de, J=4,3 Hz, H=11,2 Hz,
1H), 4,13 (d, J=17,1 Hz, 1H), 3,97 (d, J=17,6 Hz, 1H), 3,60 (bs,
1H), 3,41 (dd, J=4,6 Hz, J=16,4 Hz, 1H), 3,17-3,27
(m, 1H), 2,90 (s, 3H); MS (API m/z 341 (M+N);
[\alpha]_{D}^{25^{o}C} = no se observa rotación (c=
0,15, DMSO). Cálculo Anal. para C_{17}H_{17}N_{4}O_{4}.
HCl.0,4 H_{2}O: C, 53,17; H, 4,67; N, 14,59. Hallado: C, 53,26;
H, 4,54; N, 14.52. La estereoquímica correspondiente del producto
confirmó que se trataba del cis isómero por experimentos de
diferencia NOE (DMSO-d_{6}): potenciaciones
positivas de NOE del protón C12a a 4,35 ppm al protón C4 a 6,00
ppm.
Preparación del ejemplo
2
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 2 se puede preparar de
forma similar al ejemplo 1
\newpage
Preparación del ejemplo
3
El compuesto del ejemplo 3 se puede preparar
mediante la siguiente secuencia sintética.
Preparación del ejemplo 4 y
5
Los ejemplos 4 y 5 se pueden preparar con la
secuencia sintética del ejemplo 3
Preparación del ejemplo
6
El ejemplo 6 se puede preparar con la siguiente
secuencia sintética.
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\newpage
Preparación del ejemplo
7
El ejemplo 7 se puede preparar con la secuencia
sintética del ejemplo 6
Preparación del ejemplo
8
El ejemplo 8 se puede preparar con la siguiente
secuencia sintética
El compuesto del Ejemplo 8 se puede preparar con
la siguiente secuencia sintética.
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del ejemplo
9
El ejemplo 9 se puede preparar con la secuencia
sintética del ejemplo 8
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\newpage
Preparación del ejemplo
10
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\vskip1.000000\baselineskip
La tetrahidro isoquinolina análoga al ejemplo 10
se preparó a partir de
3-(3,4-dimetoxifenil)-L-alanina
1 tal como se indica en el siguiente esquema sintético. Véase,
A.K. Saxena et al., Indian J. Chem., 13,
230-237 (1975).
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\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
7
Intermedio
8
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (3,2 g,
2,0 mL, 26,8 mmol) a una suspension de
3-(3,4-dimetoxifenil)-L-alanina
1 (2,0 g, 8,9 mmol) en MeOH anhidro (50 mL) a 0°C bajo capa de
nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y
luego se agitó durante 72 horas. El disolvente se quitó bajo
presión reducida obteniéndose un sólido. El producto crudo fue
absorbido en CH_{2}Cl_{2} y luego se lavó con NaHCO_{3}
saturado y NaCl saturado. La capa orgánica se seco sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró para conseguir un
aceite marrón claro (1,97 g, 93%).
Se añadió en porciones cloruro de piperoniloilo
(1,90 g, 2,14 mmol) a una mezcla de Intermedio 4 crudo (1,90 g,
7,94 mmol) y Et_{2}O (2,5 mL, 18,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40
mL) a 0°C bajo capa de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó
durante 4 horas a 0°C y luego se calentó a temperatura ambiente. La
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y luego se lavó con
0,2 M HCl (2 x 40 mL), NaHCO_{3} saturado (40 mL) y NaCl
saturado (40 mL). La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró y concentró en vacío obteniéndose un sólido
blanco. El sólido se recogió por filtración y se lavó con 20% de
EtOAc/-hexano obteniéndose 3,69 g (100%) de Intermedio 5.
TLC R_{f} (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})= 0,57;
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}: \delta 8,62 (d, J=7,7 Hz, 1H),
7,42 (dd, J=1,7 Hz, J=8,13 Hz, 1H), 7,36 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,98 (d,
J=8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,77-6,85 (m,
2H), 6,09 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,69 (s, 6), 3,64(s, 3H)
2,95-3,10 (m, 2H).
Se calentó una mezcla de Intermedio 5 (3,074 g,
7,94 mmol) y POCl_{3} (15 mL) a 120°C bajo capa de nitrógeno
durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y
luego se vertió agua helada (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x
200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y concentraron hasta obtener
una espuma curtiente. El producto crudo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 1%
Et_{3}N en 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para obtener Intermedio 6
como espuma beige (1,60 g, 55%): TLC R_{f} (5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2} = 0,55; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,17 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,0 Hz, J=1,6 Hz,
1H), 6,85 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,01 (d, J=1,1 Hz, 2H), 4,30 (dd,
J=12,3 Hz, J=6,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H)
2,91-3,08 (m, 2H); MS (API m/z 370 (M+H).
Se enfrió a 0°C una solución de Intermedio 6 (1,5
g, 4,06 mmol) en MeOH (60 mL) y se agitó bajo una capa de
nitrógeno. Se añadió borohidruro sódico (154 mg) y la mezcla
resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró entonces en vacío, precipitándose un sólido blanco. El
sólido se trituró con MeOH (20 mL), se recogió por filtración y se
seco para obtener 0,82 g (54%) de Intermedio 7:TLC R_{f} (90:10:1
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH) =0,33; ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 6,84 (dd, J=7,8 Hz, J=1,6 Hz, 1H)
6,76-6,79 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,95
(dd, J=3,4 Hz, J=1,1 Hz, 2H), 5,02 (bs 1H),
3,82-3,86 (m, 1H), (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (s,
3H), 3,01-3,14 (m, 2H), 2,41 (bs, NH); MS (API) m/z
372 (M+H).
Se añadió gota a gota cloroacetílico (0,23 mL),
2,88 mmol) a una mezcla del Intermedio 7 (0,82 g, 2,21 mmol) y
Et_{3}N (0,71 mL, 5,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) a 0°C
bajo una capa de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 0,5 horas.
La reacción se apagó con un 1 N HCl (2 mL) y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y agua (10 mL). Las capas se separaron y
el orgánico se lavó con NaCl saturado y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La filtración y la concentración en vacío
dieron como resultado el Intermedio 8 (1,5 g) que se utilizó sin
purificación ulterior. TLC R_{f} (10% EtOAc/ CH_{2}Cl_{2}) =
0,55; MS (API m/z 448 (M+H), 472 (M+Na).
Preparación del ejemplo
10
Se calentó a 45°C bajo capa de nitrógeno durante
1,5 horas una mezcla de Intermedio puro 8 (0,99 g, 2,21 mmol), 40%
MeNH_{2} en agua (1,8 mL, 22.2 mmol) en THF (15 mL). La reacción
se apagó con HCl concentrado hasta que el pH fuera ácido. La mezcla
se concentró para quitar el THF. Al lodo resultante se añadió 3:1
agua: MeOH (30 mL). El sólido se recogió por filtración, se lavó
con agua y Et_{3}O (2 x 10 mL) y se secó para obtener el Ejemplo
10 en forma de sólido blanco (0,74 g, 82%): mp
235-236°C; TLC R_{f} (10% EtOAc/CH_{2}Cl_{2})
= 0,14; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 7,21 (s,1H), 6,99 (s, 1H), 6,74-6,77 (m,
2H), 6,54 (dd, J=1,2 Hz, J=7,4 HZ, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,94 (d,
J=6,3 Hz, 2H, 4,17-4,28 (m, 2H), 3.93 (d, J=16,5 Hz,
1H), 3,76 (s, 3H, 3,74 (s, 3H), 3,17 (dd, J=3,2 Hz, J=3,9 Hz, 1H),
2,95 (s 3H), 2,72 (dd, J=2,7 Hz, J=12,9 Hz, 1H); MS (API) m/z 411
(M+H), 433 (M+Na); [\alpha]_{D}^{25^{o}C} no se
observó rotación (C=0,43, DMSO). Anal. Calculado para
C_{22}H_{22}N_{2}O_{6}.0,15 H_{2}O: c, 63,96; H, 5,44; N,
6,78. Hallado: C, 63,88; H; 5,45; N, 6,84. La estéreo química
relativa del producto resultó ser, según se confirmó, el trans
isómero utilizando experimentos diferenciales NOE
(DMSO-d_{6}): Ninguna potenciación positiva NOE
del protón C6 a 3,93 ppm al protón C11 a 6,29 ppm.
Preparación del Ejemplo
11
El compuesto del ejemplo 11 se puede preparar con
la secuencia sintética del ejemplo 10.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se pueden
formular como comprimidos para la administración oral. Por ejemplo,
un compuesto de fórmula (I) pueden encontrarse en dispersión con un
vehículo polimérico, utilizando el método de coprecipitación
expuesto en WO 96/38131, que se incluye aquí a modo de referencia.
La dispersión por coprecipitación se puede mezclar con excipientes,
luego comprimir para obtener comprimidos que pueden estar
revestidos con una lámina.
Los compuestos de fórmula estructural (I) se
sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5.
La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está
relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la
concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de
la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de
fórmula estructural (I) se determinó utilizando recombinante humano
PDE5.
Los compuestos de la presente invención suelen
tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de
menos de aproximadamente 50 \muM y de preferencia menos de 25
\muM y todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la
presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de
recombínate humano PDE5 de menos de aproximadamente 1 \muM y
muchas veces menos de aproximadamente 0,05 \muM. Para obtener
todas las ventajas de la presente invención, un inhibidor PDE5
presente tiene un IC_{50} de aproximadamente 0,1 \muM a
aproximadamente 15 \muM.
La producción de recombinante humano PDEs y las
determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos
bien conocidos en el estado de la técnica.
A continuación se describe unos métodos a modo de
ejemplo:
La producción recombinante de PDE1B, PDE2, PDE4A,
PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma similar
a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5.702.936, que se
incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el vector
de transformación de levadura utilizado, que se deriva del plásmido
ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in
Enzymology, 185, páginas. 308-318 (1990),
incorporaba secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y
el huésped de Saccharomyces cerevisiae era la cepa
BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de
agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas,
Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes
transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH
6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió
YEP que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de
2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se
recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a -70°C.
La actividad de la fosfodiesterasa de las
preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos
ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón
vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et
al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P]
cAMP o [32P] cGMP en [32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP correspondiente en proporción a
la cantidad de actividad PDE presente. El [32P]
5'-AMP o [32P]5'-GMP se
convirtió cuantitativamente entonces en fosfato [32P] libre y
adenosina o guanosina no rotulada por la acción del veneno de
serpiente 5'-nucleotidasa. Por lo tanto la
cantidad de [32P] fosfato liberada es proporcional a la actividad
enzimática. El ensayo se realizó a 30°C en 100 \muL de mezcla de
reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH
8,0), 1 \muM ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina
de suero bovino (BSA). La enzima PDE se encontraba presente en
cantidades que producían <30% hidrólisis total del sustrato
(condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de
sustrato (1 mM [32P] cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12
minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de
veneno de Crotalus atrox y se prosiguió la incubación
durante 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se detuvo por
adición de 200 \muL de carbón vegetal activado (25 mg/mL de
suspensión en 0,1 M NaH_{2}PO_{4}. Después de centrifugación
(750 X g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se
tomó una muestra del sobrenadante para determinar la radiactividad
en un contador de centelleo y se calculó la actividad de PDE.
Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre
hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH
8, 5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM
ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador®
(Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato
se centrífugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45
\mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q
SEPHAROSE® Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó
con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris
propano, pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM
ZnSO_{4}) y se eluyó con un gradiente escalonado de
125-1000 mM NaCl en tampón A seguido de un gradiente
lineal de 125-1000 mM NaCl en tampón A. Se
aplicaron fracciones activas del gradiente lineal a una columna de
hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM
Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM
DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCI). Después de la carga, se
lavó la columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un
gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en
tampón B. Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60%
de sulfato de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM
Bis-Tris propano, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT,
y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una
columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó
con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol
y se almacenaron a -20°C.
Las preparaciones resultantes eran puras en 85%
aproximadamente con SDS-PAGE. Estas preparaciones
tenían actividades específicas de aproximadamente 3 \mumol cGMP
hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.
La actividad cGMP-PDE de
compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo
de una etapa adaptado del de Wells et al., Biochim.
Biophys. Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50
mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250
\mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM
8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa,
la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp.,
Bothell, Washington). Se disolvieron compuestos de la invención en
DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de
incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de
substrato no excedió de 30%.
Los valores IC_{50} para los compuestos
examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de
concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan
10 nM 7 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE
utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la
invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.
Los compuestos según la presente invención
mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 1000
nM. En el siguiente cuadro se ofrece los datos de una prueba in
vitro para compuestos representativos de la invención:
| Cuadro 1. Resultados in vitro | |
| Ejemplo | PDE5 IC_{50} (nM) |
| 1 | 3240 |
| 10 | 718 |
Es evidente que se pueden realizar muchas
modificaciones y variaciones en la invención expuesta anteriormente
sin apartarse del espíritu y del ámbito de la misma, por lo que
solo se ponen las limitaciones indicadas en las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (29)
1. Compuesto que tiene como fórmula
donde R^{0}, independientemente,
se elige dentro del grupo formado por halo,
C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquenilo, arilo, heteroarilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}heterocicloalquilo,
C_{1-3}alquilenoarilo,
C_{1-3}alquilenoheteroarilo, Het,
C(=O)R^{a} OC (=O)OR^{a},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoHet,
C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b},
C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,
C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}
C_{1-4}alquilenoOR^{b}, C(=O)NR^{a}
C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a},
OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
OC_{1-4}alquileno
NR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}-C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a} C(=O) NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a}, y OSO_{2}CF_{3};
NR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}-C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a} C(=O) NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a}, y OSO_{2}CF_{3};
R^{1} se selecciona dentro de grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquenilo,
C_{2-6}alquinilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo
C_{3-8}CicloalquilC_{1-3}alquilo,
arilC_{1-3}alquilo y
heteroarilC_{1-3}alquilo;
R^{2} se elige dentro el grupo formado por un
anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido
dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y
un anillo bicíclico opcionalmente sustituido.
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente
insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{3} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo, o
R^{1} y R^{3} juntos forman un componente de
cadena de alquilo o alquenilo de 3 ó 4 lados de un anillo de 5 o 6
lados;
El anillo condensado B es un anillo de 5, 6 o 7
lados, saturado o parcialmente o enteramente insaturado, que
comprende átomos de carbono y opcionalmente 1 a 3 heteroátomos
elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-10}alquilo,
C_{2-10}alquenilo,
C_{2-10}alquinilo, arilo, heteroarilo,
arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoarilo, C(=O)OR^{b},
C(=O) N (R^{b})_{2}, C_{1-4}alquilenoN
(R^{b})_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OR^{b},
OC(=O)-R^{b},
OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{b},
C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquileno
- C(=O)OR^{b}, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{b}, C(=O)
C_{1-4}alquilenoHet,
C_{2-6}alquenilenoN (R^{b})_{2},
C(=O)NR^{b} C_{1-4}alquilenoOR^{b},
C(=O) NR^{b}C_{1-4}alquilenoHet,
OC_{2-4}alquilenoN (R^{b})_{2},
OC_{1-4}
alquileno CH(OR^{b}) CH_{2}N (R^{b})_{2}, OC_{2-4}alquilenoOR^{b}, OC_{2-4} alquilenoNR^{b} C(=O) OR^{b}, N(R^{b})_{2}, NR^{b}C_{1-4}alquilenoN (R^{b})_{2} NR^{b}C (=O) R^{b}, NR^{b}C (=O) N(R^{b})_{2}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{b} (SO_{2}C_{1-4}alquilo), SO_{2}N (R^{b})_{2}, OSO_{2}trifluormetilo, C(=O) R^{b}, C_{1-3}alquileno OR^{b}, CN, y C_{1-6}alquilenoC (=O) OR^{b};
alquileno CH(OR^{b}) CH_{2}N (R^{b})_{2}, OC_{2-4}alquilenoOR^{b}, OC_{2-4} alquilenoNR^{b} C(=O) OR^{b}, N(R^{b})_{2}, NR^{b}C_{1-4}alquilenoN (R^{b})_{2} NR^{b}C (=O) R^{b}, NR^{b}C (=O) N(R^{b})_{2}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{b} (SO_{2}C_{1-4}alquilo), SO_{2}N (R^{b})_{2}, OSO_{2}trifluormetilo, C(=O) R^{b}, C_{1-3}alquileno OR^{b}, CN, y C_{1-6}alquilenoC (=O) OR^{b};
R^{b} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo,
arilC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquileno-arilo,
heteroarilo, heteroarilC_{1-3}alquilo y
C_{1-3}alquilenoheteroarilo;
q es 0, 1, 2, 3 o 4; y
sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables de lo
anterior.
2. El compuesto de la reivindicación 1,
representado por la fórmula
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 donde q es
0
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{0} se elige dentro del grupo formado por
C_{1-6}alquilo, arilo,
C_{1-3}alqui-
lenoarilo, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, Het, OR^{a}, C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C(=O)R^{a}, NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo y C(=O)NR^{a}R^{b}.
lenoarilo, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, Het, OR^{a}, C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C(=O)R^{a}, NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo y C(=O)NR^{a}R^{b}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}cicloalquileno
-C_{1-3}alquilo,
arilC_{2-3}alquilo y
heteroarilC_{1-3}alquilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{2} es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, elegido
dentro del grupo formado por naftaleno, indeno, benzoxazol,
benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina, indol,
benzotiofeno y benzofurano.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{2} es
y donde q es un entero 1 o 2, y G,
independientemente, son C(R^{a})_{2}, O, S o
NR^{a}.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{2}, opcionalmente sustituido, se elige dentro del grupo
formado por
y
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
anillo B se eligen dentro del grupo formado por ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
1,3,5-ciclohepatrienilo, fenilo, furanilo, tienilo,
2H-pirrolilo, pirrolilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, 2-imidazolinilo,
imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo,
pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,3,4-tiadizolilo, 3H-pirrolilo,
1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo,
3H-1,2-oxatiolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3,4-oxatriazolilo,
1,2,3,5-oxatriazolilo,
3H-1,2,3-dioxazolilo,
1,2,4-dioxazol, 1,3,2-dioxazol,
1,3,4-dioxazolilo,
5H-1,2,5-oxatiazolilo,
1,3-oxatiolilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo,
1,4-dioxanilo, morfolinilo,
1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piperacinilo,
1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritanilo,
2-pirronilo, 4-pironilo,
1,2-dioxinilo, 1,3-dioxinilo,
1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
4H-1,3-oxadinilo,
2H-1,3-oxazinilo,
6H-1,3-oxazinilo,
6H-1,2-oxazinilo,
2H-1,2-oxazinilo,
4H-1,4-oxazinilo,
1,2,5-oxatiazinilo, o-isoxazinilo,
p-isoxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo,
1,2,6-oxatiazinilo,
1,4,2-oxatiazinilo,
1,2,6-oxatiazinilo,
1,4,2-oxadiazinilo,
1,3,5,2-oxadiazinilo, azepinilo, oxepinilo,
tiepinilo, 1,2,4-diacepinilo y residuos de los
mismos.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que el anillo B, sustituido o insustituido, se elige dentro del
grupo formado por fenilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo,
furanilo, tiazolilo, oxazolilo, piperidinilo, ciclohexilo,
pirimidinilo, triazinilo, piperazinilo e imidazolinilo.
11. Un compuesto elegido dentro del grupo formado
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X=O o
S
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
12. Composición farmacéutica, que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con
un diluyente o vehiculador farmacéuticamente aceptable.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, o composición farmacéuticamente aceptable
según la reivindicación 12, que se utiliza en terapia.
14. Compuesto o composición según la
reivindicación 13, que se utiliza en el tratamiento de un cuadro
clínico en el que supone un beneficio terapéutico la inhibición de
una PDE cGMP-específica.
15. Compuesto o composición según la
reivindicación 13, que se utiliza en el tratamiento de un animal
humano o no humano, que presenta un cuadro clínico en el que supone
un beneficio terapéutico la inhibición de una PDE
cGMP-específica.
16. Compuesto o composición según la
reivindicación 14 o 15, donde el tratamiento es un tratamiento
curativo o profiláctico.
17. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 14 a 16, donde la enfermedad la tiene un animal
macho o hembra.
18. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 14 a 17, donde la dolencia es disfunción
eréctil masculina.
19. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 14 a 17, donde el cuadro clínico es trastorno
de la excitación femenina.
20. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 14 a 17, donde el cuadro clínico se elige
dentro del grupo formado por angina de pecho estable, angina de
pecho inestable, angina de pecho variante, hipertensión,
hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, hipertensión
maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia
cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal
crónica, aterosclerosis, estado de permeabilidad reducida de los
vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastorno vascular,
trombocitemia, enfermedad inflamatoria, infarto de miocardio,
ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica,
glaucoma, ulcera péptica, discinesia intestinal, angioplastia
coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia
de carótida, estenosis de injerto cirugía
post-bypass, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna, síndrome de intestino irritable.
21. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 14 a 20, donde el tratamiento es un
tratamiento oral.
22. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, o composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un cuadro clínico en el que resulta de interés
terapéutico la inhibición de una PDE
cGMP-específica.
23. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, o composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un animal humano o no humano, que presenta un cuadro
clínico, en el que tiene interés terapéutico la inhibición de una
PDE cGMP-específica.
24. Utilización según la reivindicación 22 ó 23,
donde el tratamiento es un tratamiento curativo o profiláctico.
25. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 24, donde el cuadro clínico lo presenta un
animal macho o hembra.
26. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 25, donde el cuadro clínico es disfunción
eréctil del macho.
27. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 25, donde el cuadro clínico es un trastorno
de la excitación femenina.
28. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 25, donde el cuadro clínico se elige dentro
del grupo formado por angina de pecho estable, angina de pecho
inestable, angina de pecho variante, hipertensión, hipertensión
pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, hipertensión maligna,
feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca
congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica,
aterosclerosis, estado de permeabilidad reducida de los vasos
sanguíneos, vasculopatía periférica, trastorno vascular,
trombocitemia, enfermedad inflamatoria, infarto de miocardio,
ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica,
glaucoma, ulcera péptica, discinesia intestinal, angioplastia
coronaria Transluminal post-percutánea,
angioplastia de carótida, estenosis de injerto cirugía
post-bypass, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna, síndrome de intestino
irritable.
29. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 28, donde el tratamiento es un tratamiento
oral.
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