ES2247138T3 - Derivados de pirazindiona condensados como inhibidores pde5. - Google Patents

Abstract

Compuesto que tiene como fórmula (Ver fórmula) donde R1 se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1_6 alquilo, C2_6 alquenilo y C2-6 alquinilo. R2 se elige dentro del grupo formado por un anillo bicíclico donde el anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 lados y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos 30 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno. R3 es hidrógeno o C1_3 alquilo; Los anillos B y C forman una estructura anular condensada, elegida dentro del grupo formado por (Ver fórmula) R a se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y C1 - 6 alquilo; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de pirazindiona condensados como inhibidores de PDE5.

Ámbito y antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a una serie de compuestos, a métodos de preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a su utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasa específica de guanosin 3',5'-monofosfato cíclico (PDE cGMP-específica), en particular PDE5, y que resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que se considera beneficiosa dicha inhibición, inclusive el tratamiento de trastornos cardiovasculares y disfunción eréctil.

El documento WO 95/19978 describe un compuesto de fórmula (I) y sales y solvatos del mismo, donde R^{0} representa hidrógeno, halógeno o C_{1-16}alquilo, R^{1} representa hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquinilo, halo C_{1-6} alquilo, C_{3-8} cicloalquilo, C_{3-8} cicloalquil C_{1-3} alquilo, aril C_{1-3} alquilo o heteroaril C_{1-3} alquilo; R^{2} representa un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido (a) unido al resto de la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo bencénico y donde el anillo condensado (A) es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre el oxígeno, el azufre y el nitrógeno; y R^{3} representa hidrógeno o C_{1-3} alquilo, o R^{1} y R^{3} juntos representan una cadena de alquilo o alquenilo de 3 ó 4 lados. Un compuesto de fórmula (I) es un inhibidor potente y selectivo de fosfodiesterasa específica de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (PDE cGMP-específico), que resulta útil en una variedad de áreas terapéuticas en las que resulta beneficiosa dicha inhibición, inclusive para el tratamiento de trastornos cardiovasculares.

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El documento WO 97/03675 describe la utilización de compuestos de fórmula (I) (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilen dioxifenil)-pirazino [2',1':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,
12a-hexahidro-2,3-dimetil-6(3,4-metilen dioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, y de sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de la impotencia.

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Descripción detallada de la invención

La presente invención está centrada en compuestos de fórmula estructural general (I)

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donde

R^{0}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo y C_{1-6}alquilo;

R^{1} se selecciona dentro de grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8} Cicloalquil C_{1-3} alquilo, arilC_{1-3}alquilo y heteroarilC_{1-3}alquilo;

R^{2} se elige dentro el grupo formado por un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y un anillo bicíclico opcionalmente sustituido.

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donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno;

R^{3} es hidrógeno o C_{1-3}alquilo, o

R^{1} y R^{3} juntos forman un componente de cadena de alquilo o alquenilo de 3 ó 4 lados de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados;

Los anillos B y C forman una estructura anular condensada, opcionalmente sustituida, elegida dentro del grupo formado por

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se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}ciclo alquilo, arilo, arilC_{1-3}alquilo y C_{1-3}alquile-
noarilo, y

q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de lo anterior.

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" comprende grupos de hidrocarburos ramificados y de cadena recta, que contienen el número indicado de átomos de carbono, por lo general metilo, etilo, y grupos de propilo y butilo ramificados y de cadena recta. El grupo de hidrocarburos puede contener hasta 16 átomos de carbono. El término "alquilo" incluye "alquilo puente", es decir un grupo de hidrocarburos bicíclico o policíclico C_{6}-C_{16}, por ejemplo norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, o decahidronaftilo.

El término "cicloalquilo" se define como un grupo de hidrocarburos cíclico C_{3}-C_{8}, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo.

Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se definen de forma idéntica a "alquilo", con la diferencia de que contienen un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace de carbono-carbono respectivamente.

El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término "C_{1-3}alqui- lenoarilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene uno a tres átomos de carbono, y sustituido por un grupo arilo. El término "alquenileno" tal como se utiliza aquí, se define de forma similar y contiene el número indicado de átomos de carbono y un doble enlace de carbono-carbono e incluye grupos de alquenileno ramificados y de cadena recta, como etienileno.

El término "halo" o "halógeno" se define aquí por incluir fluor, bromo, cloro y yodo.

El termino "haloalquilo" se define aquí como un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo, elegido independientemente entre fluor, cloro, bromo y yodo o combinaciones de los mismos. De forma similar, "halocicloalquilo" se define como un grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.

El término "arilo" solo o en combinación, se define aquí como grupo aromático monocíclico o policíclico, de preferencia grupo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo fenilo o naftilo, insustituido o sustituido, por ejemplo por uno o más y en particular uno a tres, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos arilos se pueden citar, sin que esto suponga limitación, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo y similares.

El término "heteroarilo" se define aquí como un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede ser insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno o más, y en particular uno a tres sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos heteroarilo se pueden citar, sin que esto suponga limitación, tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.

El término "hidroxi" se define como -OH.

El término "hidroxialquilo" se define como un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.

El término "alcoxi" se define como -OR, donde R es alquilo.

El término "alcoxialquilo" se define como un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo alcoxi.

El término "amino" se define como -NH_{2} y el término "alquilamino" se define como -NR_{2}, donde por lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.

El término "acilamino" se define como RC(=O)N, donde R es alquilo o arilo.

El término "alquiltio" se define como -SR, donde R es alquilo.

El término "alquilsulfinilo" se define como R-SO_{2}, donde R es alquilo.

El término "alquilsulfonilo" se define como R-SO_{3}, donde R es alquilo

El término "nitro" se define como -NO_{2}.

El término "ciano" se define como -CN.

Con respecto a R^{0}, los sustituyentes R^{0} pueden estar presentes en el anillo B o el anillo C. Si hay más de un R^{0}, los sustituyentes R^{0} pueden estar en un anillo o en los dos anillos.

En una realización preferida, R^{2} es el sistema anular bicíclico opcionalmente sustituido

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donde el anillo bicíclico puede representar, por ejemplo, naftaleno o indeno, o un heterociclo como benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina, indol, benzotiofeno o benzofurano, o

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donde n es un entero 1 ó 2, y X, independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S, o NR^{a}.

El anillo bicíclico que comprende el sustituyente R^{2} suele estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono de anillo fenilo.

En un grupo preferido de compuestos de fórmula (I), R^{2} está representado por un anillo bicíclico opcionalmente sustituido

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donde n es 1 ó 2, y X, independientemente, son CH_{2} u O. Como sustituyentes R^{2} especialmente preferidos se pueden citar

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Dentro de este grupo particular de compuestos, como ejemplos no limitativos de sustituyentes para el anillo bicíclico, se pueden citar el halógeno (por ejemplo cloro), C_{1-3}alquilo (por ejemplo metilo, etilo o i-propilo), OR^{a} (por ejemplo metoxi, etoxi o hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (por ejemplo trifluormetilo o trifluormetoxi), ciano, nitro, y N(R^{a})_{2}.

Una subclase especialmente preferida de compuestos, dentro del ámbito general de la fórmula (I) está representado por compuestos de fórmula (II).

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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, hidratos).

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir como estereoisómeros. La presente invención incluye mezclas y estereoisómeros individuales separados de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los tautómeros individuales separados correspondientes.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida, formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, el hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos, fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metasulfonatos, benceno sulfonatos y sales p-tolueno sulfonatos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos y sales de metales alcalino térreos, con bases. Como ejemplo se pueden citar sales de sodio, potasio, magnesio y calcio.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 cGMP-específico. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia, específicamente para el tratamiento de una serie de cuadros clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición de PDE5.

Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo, Physiol. Rev. 75, p. 725 (1995)).

La inhibición de PDE5 es un objetivo particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5 proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas clases de inhibidores basados en la estructura básica cGMP (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631 (1997)).

Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática, inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto número de trastornos, como por ejemplo, angina de pecho estable, inestable, y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, cardiopatía congestiva, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal aguda, y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo, angioplastia de carótida o coronaria transluminal post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares, tales como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, ulcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo síndrome de intestino irritable).

Una utilización especialmente importante es el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia se puede definir como carencia de potencia, en el varón, para copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta con la edad, y un 50% aproximadamente de los hombres de más de 40 años padecen en cierta medida disfunción eréctil.

Además, otra utilización importante es el tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos femeninos de la excitación se definen como una incapacidad recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y tumescencia de los genitales externos.

Se considera por lo tanto que los compuestos de fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho y trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en humanos.

El término "tratamiento" incluye la prevención, disminución, interrupción o la reversión de la progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración médica terapéutica y/o profiláctica, según corresponda.

También se entiende que "un compuesto de fórmula (I)" o una sal o solvato del mismo, fisiológicamente aceptable, se puede suministrar como compuesto puro o como composición farmacéutica que contiene cualquier entidad.

Aunque los compuestos de la invención están previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar para el tratamiento de otros estados patológicos.

Otro aspecto de la presente invención consiste por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I), que se utiliza en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo estenosis de injerto post-PTCA o post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, profilaxis del infarto de miocardio, profilaxis del ictus, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, úlcera péptica, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil masculina, y disfunción sexual femenina o cuadros clínicos caracterizados por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo síndrome de intestino irritable).

Según otro aspecto de la presente invención, se ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados.

En otro aspecto, la presente invención ofrece un método para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de la invención se pueden administrar por medio de cualquier vía adecuada, por ejemplo en administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica o parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral se puede realizar utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una técnica de alta presión, como POWDERJECT^{TM}.

La vía preferida es la administración oral de un compuesto de la invención. La administración oral es la más adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de administración. Para los pacientes que tienen dificultades al tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de la administración oral, el fármaco se puede administrar parenteralmente, por ejemplo sublingual o bucalmente.

Los compuestos y composiciones farmacéuticos, cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de las cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas, particularmente a la vista de la descripción que se da a continuación.

Una "dosis terapéuticamente eficaz" es aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos normales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.

La formulación, la vía de administración y la dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos terapéuticos.

La cantidad de composición administrada depende del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad, de la forma de administración y de la opinión del médico que prescribe dicha composición.

Específicamente, para la administración a un ser humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales de un compuesto de fórmula (I) suelen ser de aproximadamente 0,5 a 1000 mg aproximadamente al día para un paciente adulto medio (70 kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente aceptable, para la administración en dosis única o múltiples, una o varias veces al día. Las dosificaciones para la administración intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la dosificación varia con la edad, el peso y la respuesta del paciente en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares en los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más bajas, que caen dentro del ámbito de la presente
invención.

Para el uso humano, un compuesto de fórmula (I) se puede administrar solo, aunque por lo general se administra mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la presente invención se pueden formular por lo tanto de forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de compuestos de fórmula (I) para obtener preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.

Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de forma convencional, por ejemplo mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la composición se encuentra por lo general en forma de comprimido, cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo contiene aproximadamente de 5% a 95% del compuesto de la presente invención y, de preferencia, de 25% a 90% aproximadamente del compuesto de la presente invención. Si se administra en forma de líquido, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacárido o glicoles. Si se administra en forma líquida, la composición contiene aproximadamente de 0,5% a 90% en peso de un compuesto de la presente invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un compuesto de la presente invención.

Si se administra por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención, la composición se encuentra en forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica. Una composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea suele contener además de un compuesto de la presente invención, un vehículo isotónico.

Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento. Las preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener añadiendo un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como excipientes adecuados se puede mencionar por ejemplo productos de relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes.

Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo gelatina, que se utilizan en inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuado como lactosa o almidón.

Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral por inyección, por ejemplo por inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran concentración. Alternativamente, una composición como la presente puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su utilización.

Los compuestos de la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales para supositorios. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga actuación pueden administrarse por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por medio de inyección intramuscular. Por lo tanto, los compuestos se pueden formular por ejemplo con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones. o como derivados poco solubles, por ejemplo sal poco soluble.

Muchos de los compuestos de la presente invención se pueden presentar como sales con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas u orgánicas adecuadas.

En particular, un compuesto de fórmula (I) se puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estas preparaciones liquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión. Un compuesto también se puede inyectar parenteralmente, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza de preferencia en forma de solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como mannitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.

Para los usos veterinarios, se administra un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica del mismo en forma de formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada para un animal particular.

Por consiguiente, la invención ofrece, en otro aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente invención, un proceso de preparación de una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), proceso que comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una realización particular, la invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres humanos que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la técnica o siguiendo los procesos indicados a continuación, que forman parte de la presente invención. En los métodos indicados más adelante, R^{0}, R^{1}, R^{2} y R^{3} se hallan definidos en la fórmula estructural (I) anterior.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con los métodos descritos en la Patente US de Daugan N° 5.859.006, que se incorpora aquí, a modo de referencia, utilizando los materiales de partida adecuados. En la síntesis de compuestos de fórmula estructural (I), se pueden utilizar compuestos y grupos protectores, como bencil cloroformato y tricloroetil cloroformato, bien conocidos para los expertos en la materia; véase por ejemplo T.W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera Edición) John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999).

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I). Por consiguiente, por ejemplo, cuando R^{2} es un anillo bencénico sustituido, es posible preparar otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I). Como ejemplos de Inter. conversiones adecuadas, se pueden citar, sin que esto suponga limitación, OR^{b} en hidroxi, utilizando medios adecuados de reducción (por ejemplo utilizando un agente como SnCl_{2}, o un catalizador de paladio como paladio -sobre -carbón), o amino en amino sustituido, como acilamino o sulfonilamino, utilizando condiciones de acilación o de sulfonilación standard. En los casos en que R^{2} representa un sistema bicíclico sustituido, la inter conversión adecuada puede suponer la eliminación de un sustituyente, por ejemplo, tratándolo con un catalizador de paladio, donde por ejemplo, se elimina de un sistema bicíclico adecuado un sustituyente de bencilo.

Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) con el método anterior como estéreo isómeros individuales, a partir del estéreo isómero adecuado o como mezcla racémica. Se pueden preparar estéreo isómeros individuales de los compuestos de la invención a partir de racematos por resolución, utilizando métodos conocidos en el estado de la técnica para la separación de mezclas racémicas en sus estéreo isómeros constituyentes, por ejemplo utilizando HPLC o una columna quiral, como hipersil naftil urea, o utilizando la separación de sales de estéreo isómeros. Se pueden aislar compuestos de la invención en asociación con moléculas de disolvente por cristalización de o evaporación de un disolvente adecuado.

Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro básico se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, se puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado, puro o en una solución adecuada, y aislar la sal resultante por filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción. Se pueden obtener sales de adición básica farmacéuticamente aceptables de forma análoga, tratando una solución de un compuesto de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sal se pueden formar o interconvertir utilizando técnicas de resina intercambiadora de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de la invención, se ofrece un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato (por ejemplo hidrato), seguido de (i) formación de sal o (ii) formación de solvato (por ejemplo hidrato).

Se utilizan las siguientes abreviaturas en los ejemplos siguientes: rt (temperatura ambiente), min (minuto), h (hora), g (gramo), mmol (milimol), m.p. (punto de fusión), eq (equivalentes), L (litros), mL (mililitros), \mul (microlitros), Et_{2}O (dietil éter), CH_{2}Cl_{2} (dicloro metano), MeOH (metanol), Et_{3}N (trietil amina), EtOAc (etil acetato), AcOH (ácido acético), HCl (ácido clorhídrico), MeNH_{2} (metil amina), TFA (ácido trifluor acético), IPA (isopropil alcohol), aq (acuoso), NaCl (cloruro sódico), Na_{2}SO_{4} (sulfato sódico), NaHCO_{2} (bicarbonato sódico), y THF (tetra hidrofurano).

Preparación de ejemplo 1

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El ejemplo 1 se preparó a partir de los Intermedios 1-3 según se muestra en el siguiente esquema sintético. El Intermedio 1 se preparó a partir de DL-7-azatriptófano, un compuesto que se puede adquirir en el comercio en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.

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Intermedio 1

Preparación de DL-7-azatriptófano metil éster mono hidrocloruro

Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,74 g, 1,1 mL, 14,6 mmol) a una suspensión de DL-7-azatriptófano monohidrato (1,00 g, 4,87 mmol) en metano) anhidro (40 mL) a 0°C bajo capa de nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. El metanol se quitó bajo presión reducida, obteniéndose un sólido blanco. El análisis del sólido resultante por ^{1}H NMR mostró que el sólido era una mezcla del material de partida y el Intermedio 1. Se repitió el tratamiento de cloruro de tionilo otra vez más en la forma descrita anteriormente obteniéndose un sólido blanco (1,39 g, 100%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,05 (s, 1H), 8,54 (bs, 2H), 8,31 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=5,0 Hz, J=7,8 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,33 (d, J=6,1 Hz, 2H).

Intermedio 2

Preparación de una (+/-)-cis-\beta-Carbolina

Se calentó a 100°C una suspensión del Intermedio 1 (1,39 g, 5,44 mmol) y piperonal (1,06 g, 7,07 mmol) en piridina (35 mL) y se agitó durante 5 horas bajo cubierta de nitrógeno. La suspensión marrón resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para quitar el material de partida que no había reaccionado. El filtrado se concentró en vacío y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 1-20% MeOH/Cl_{2}Cl_{2}) para obtener 0,34 g de un sólido blanco. El sólido se volvió a purificar por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-4% MeOH/CHCl_{3}) y se trituró con MeOH para obtener 0,31 g (16,4%) del producto cis que tenía una pureza aproximada de 94% en análisis ^{1}H NMR. TLC R_{f} (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) = 0,51; ^{1}H NMR 8300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,99 (s, 1H), 8,10 (dd, J=1,4 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J=6,75, 1H), 7,00 (dd, J=4,7 Hz, J=7,8 Hz, 1H), 6,81-6,90 (m, 3H), 6,00 (d, J=1 Hz, 1H), 5,16 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,98-3,07 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,68-2,73 (m, 1H); MS (API) m/z 352 (M+H). La trans carbolina también se eluyó de la columna en forma impura: TLC R_{f} (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) = 0,40.

Intermedio 3

Preparación de una (+/-)-cis-2-cloroacetil-\beta-carbolina

Se añadió gota a gota cloruro de cloro acetilo (0,11 mL, 1,34 mmol) a una mezcla de Intermedio 2 (0,31 g, 0,89 mmol) y trietilamina (0,5 mL, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) a 0°C bajo una cubierta de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 1,5 horas. La reacción se enfrió con 1 N HCL (2 mL) y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 mL) y agua (10 mL). Se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (NaHCO_{3}) y salmuera, y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración en vacío dieron como resultado Intermedio 3 en forma de espuma verdosa (0,39 g), que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa: TLC R_{f} (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2} = 0,58; MS (API) m/z 428 (M+H).

Ejemplo 1 Preparación de (+/-, cis)-10-benzol[1,3]dioxol-5-il-7-metil-5,5a,7,8,10,11-hexahidro-1,7,9a,11-tetraazabeno[\beta]fluoreno-6,9-diona

Se calentó a 40°C bajo cubierta de nitrógeno y durante 2,5 horas una mezcla del Intermedio 3 crudo (0,38 g, 0,89 mmol), 40% metilamina en agua (1,47 mL, 17,1 mmol), THF (40 mL), y MeOH (10 mL). La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, luego se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (HCL). La mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 mL), se separaron las capas, y la fase orgánica se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró en vacío. El producto se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, 0-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) obteniéndose un sólido blanco (0,20 g, 57,5% en dos etapas) después de secar a 45°C bajo vacío. El producto se contaminó con aproximadamente 10% del isómero trans: pf (punto de fusión) 262-276°C; TLC R_{f} (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) = 0,45; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,65 (s, 1H), 8,15 (dd, J=1,5 Hz, J=4,7 Hz, 1H) 8,00 (dd, J=1,2 Hz, J=7,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=4,8 Hz, J=7,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82-6,90 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,93 (2, 2H), 4,42 (dd, J=4,4 Hz, J=11,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J=16,6 Hz, 1H), 3,96 (d, J=17,2 Hz, 1H), 3,55 (dd, J=4,51, J=16,0 Hz, 1H), 2,92-3,01 (m, 4H), 3,94 (s, 3H); MS (API) m/z 391 (M+H); [\alpha]_{D}^{25^{o}C}= no se observó rotación(c=0,15, DMSO). Anal. Calculado para C_{21}H_{18}N_{4}O_{4}.0.7 H_{2}O: C, 62,59; H, 4,85; N, 13,90. Hallado: C, 62,61; H; 4,71; N; 13,88. La estereoquímica relativa del producto principal resultó ser el isómero cis según se confirmó con experimentos diferenciales NOE (DMSO-d_{6}): potenciaciones positivas NOE del protón C5 a a 4,42 ppm al protón C10 a 6,13 ppm.

Preparación del ejemplo 2

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El ejemplo 2 se puede preparar a partir de Intermedio 4 de alanina indolizina-sustituida, cuya síntesis se describe en M. Cardellini et al., Ann. Chim. (Rome), 58 (11), páginas 1206-1213 (1968), y P. Gmeiner et al., Arch. Pharm., 321 (9), páginas 505-507 (1988). A continuación, se indica la ruta sintética prevista del ejemplo 2.

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Preparación del ejemplo 3

El ejemplo 3 siguiente se puede preparar con la misma ruta sintética prevista para el ejemplo 2, partiendo de Intermedio 5 de alanina azaindolizin-sustituida.

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Preparación del ejemplo comparativo 4

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Preparación del ejemplo comparativo 4

El ejemplo comparativo 4 se preparó a partir de los Intermedios 6-8 según se indica en el siguiente esquema sintético. El Intermedio 6 se preparó a partir de ácido (R)-\alpha-amino-3-[1]benzotiopen-3-ilpropiónico, que se puede adquirir en el comercio en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Se describen aspectos de la siguiente secuencia en H. Kawakubo, J. Med. Chem., 36, páginas 3526-3532 (1993) y H. Kawakubo et al., J. Med. Chem., 33 páginas 3110-3116 (1990).

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Intermedio 6

Preparación de metil éster del ácido (R)-\alpha-amino-3-[1]benzotiopen-3-ilpropiónico

Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,69 g, 22,6 mmol) a una suspensión de ácido (R)-\alpha-amino-3-[1]benzotiopen-3-ilpropiónico, (1,00 g, 4,52 mmol) en MeOH anhidro (20 mL) a 0°C bajo cubierta de nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante un total de 24 horas. El solvente se quitó bajo presión reducida, obteniéndose un sólido amarillo pálido. El residuo resultante se disolvió en MeOH (10 mL) luego se diluyó con 1:1 CH_{2}Cl_{2}: NaHCO_{2} saturado (50 mL). Se separaron las capas, y la capa acuosa se re-extrajo con CH_{2}Cl_{2} (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, cloruro sódico saturado (NaCl), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y concentraron, obteniéndose un aceite marrón pálido (1,08 g, 100%): TLC R_{f} (90:10:1; CH_{2}Cl_{2}: EtOAc:- MeOH) = 0,34; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,88-7,78 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 3,88 (dd, J=5,0 Hz, J=8,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,41 (dd, J=0,7 Hz, J=4,9 Hz, 1H), 3,36 (dd, J=0,7 Hz, J=4,9 Hz, 1H), 3,10 (dd, J=8,4 Hz, J=14,1 Hz, 1H).

Intermedio 7

Preparación de una (+/-)cis-\beta-carbolina

Se añadió ácido trifluor acético (2,4 mL, 33,2 mmol) a una mezcla de Intermedio 6 (2,37 g, 5,24 mmol) y piperonal (1,08 g, 7,21 mmol) en tolueno (20 mL). La mezcla se calentó a 40°C y se agitó durante por lo menos 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con etilacetato (200 mL) y se lavó con 1 N HCL (20 mL), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 mL), y NaCl saturado (30 mL). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se quitó el disolvente bajo presión reducida, obteniéndose un sólido oleoso marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, 0-5% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) obteniéndose 0,33 g (16,9%) de una espuma amarilla pálida. TLC R_{f} (5% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) = 0,44;

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,41-7,28 (m, 2H), 6,96-6,88 (m, 3H), 6,01 (d, J=0,8 Hz 2H), 5,19 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17-3,11 (m. 1H), 2,96 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H). Se eluyó también la carbolina trans de la columna en forma impura: TLC R_{f} (5% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) = 0,38.

Intermedio 8

Preparación de una (+/-)-cis-2-cloroacetil-\beta-carbolina 4

Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,09 mL, 1,16 mmol) a una mezcla del Intermedio 7 (0,33 g, 0,89 mmol) y trietilamina (0,25 mL, 1,78 mmol) en THF anhidro (8 mL) a 0°C bajo cubierta de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas. La reacción se enfrió con 1 N HCL (3 mL) y se concentró en vacío. El residuo se absorbió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), luego se lavó con agua (2 x 10 mL) y NaCl saturado (10 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La filtración y la concentración en vacío dio como resultado 0,44 g de una espuma beige que se utilizó sin purificar en la siguiente etapa: TLC R_{f} (3% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) = 0,57.

Ejemplo comparativo 4

Preparación de (+/-, cis)-10-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-metil,5,7,8,10-tetrahidro-5aH-11-tia-7,9a, diazabenzo[\beta]fluoreno-6,9-diona

Se calentó a 45°C bajo cubierta de hidrógeno durante 15 minutos una mezcla de Intermedio 8 crudo (aproximadamente 0,39 g, 0,89 mmol), 40% de metil mina en agua (0,38 mL, 4,45 mmol) en THF (2 mL). La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se enfrío con 0,2 mL de HCl concentrado. Se quitó el THF por destilación en vacío, obteniéndose un sólido beige. El sólido se recogió por filtración y se volvió a suspender en MeOH. La filtración y el lavado con MeOH (2 x 10 mL) dieron un sólido cremoso (0,23 g, 63% para dos etapas); pf (punto de fusión) 245-266°C, TLC R_{f} (5% (EtOAc/CH_{2}Cl_{2})= 0,12; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,88 (dd, J=7,7 Hz, J=14,9 Hz, 2H), 7,44 (dt, J=1,0 Hz), J=7,6 Hz, 1H), 7,35 (dt, J=1,2 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,76-6,82 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,93 (d, J=1,4 Hz, 2H), 4,48 (dd, J=4,1 Hz, J=11,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J=16,6 Hz, 1H, 3,96 (d, J=17,2 Hz, 1H), 3,68 (dd, J=4,4 Hz, J=16,3 Hz, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,94 (s, 3H); MS (API m/z 407 (M+H), 429 (M+Na);

[\alpha]_{D}^{25^{o}C}= no se observó rotación (c=0,51, DMSO). Anal. Calculado para C_{22}H_{18}N_{4}O_{4}S_{1}.0.5H_{2}O: C, 63,60; H, 4,61; N, 6,74; S, 7,72. Hallado: C, 63,73; H, 4,62; N, 6,71; S, 7,93. La estereoquímica relativa del producto resultó ser el isómero cis según se confirmó con experimentos diferenciales NOE (DMSO-d_{6}): potenciaciones positivas NOE del protón C12a a 4,48 ppm al protón C6 a 6,25 ppm.

Preparación de ejemplos comparativos 5(a) y 5(b) y ejemplos comparativos 6 y 7

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Los ejemplos comparativos 5(a), 5(b), 6, y 7 se prepararon a partir de los siguientes compuestos, que se pueden adquirir en el comercio:

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donde X es NH, O, o S. La síntesis de materiales de partida 2-indol-il alanina, 2-benzo furanil alanina y 2-benzo tiofenil alanina se describe también en T. Masquelin et. al., Helv. Chim. Acta, 77, páginas 1395-1411 (1994). El siguiente esquema ilustra una preparación prevista del ejemplo comparativo 5. Los ejemplos de los compuestos comparativos 6 y 7 se pueden sintetizar análoga.

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A continuación, se ilustra otra secuencia sintética en los ejemplos comparativos 5(a) y 5(b).

Preparación del ejemplo comparativo 5(a)

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El ejemplo comparativo 5(a) se preparó a partir de los siguientes Intermedios 9 y 10, según se indica en el siguiente esquema sintético. Los Intermedios 9 y 10 se prepararon a partir de D-isotriptófano un producto que se puede adquirir en el comercio.

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Intermedios 9 y 10

Preparación de cis-\beta-carbolina y trans-\beta-carbolina

Se añadió ácido trifluoracético (0,56 mL, 7,2 mmol) a una solución de D-isotriptófano (0,84 g, 3,6 mmol) y piperonal (0,71 g, 4,8 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) a 0°C bajo cubierta de argón. Se calentó luego la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución rosa resultante se ajustó a un pH básico, con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mL). Las fases orgánicas resultantes se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y luego se quitó el disolvente bajo presión reducida, obteniéndose un aceite rosa pálido como residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna flash y se eluyó con cloruro de metileno/acetato de etilo (6:1), obteniéndose Intermedio 9 cis-\beta-carbolina como aceite amarillo (0,55 g, 42%): TLC R_{f} (6:1 cloruro de metileno/acetato de etilo) = 0,62; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 8 7,90 (s, H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,07 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,94.6,75 (m, 5H), 5,92 (d, J=1,4 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,97-3,92 (dd, J=6,3, 8,8 Hz, 1H), 3,13-3,09 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H) ppm. Se aisló también el Intermedio 10 trans isómero de elusión posterior en forma de aceite amarillo (0,73 g, 55%): TLC R_{f} (6:1 cloruro de metileno/acetato de etilo) = 0,38; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,82- 6,72 (m, 3H), 5,91 (d, J=1,6 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,27-4,07 (m, 2H), 3,96-3,92 (dd, J=5,3, 7,2 Hz, 1H), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,35 (bs, 1H), 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H) ppm.

Intermedio 11

Preparación de cis-2-cloroacetil-\beta-carbolina

Se añadió cloruro de cloro acetilo (0,16 mL, 2,01 mmol) a una solución de Intermedio 9 cis-\beta-carbolina (0,55 g, 1,51 mmol) y trietilamina (0,30 mL, 2,15 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) a 0°C bajo cubierta de argón, tras lo cual se calentó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. El lodo amarillo se disolvió en cloruro de metileno (50 mL), luego se lavó con agua (20 mL) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se quitó el disolvente bajo presión reducida, obteniéndose el Intermedio 11 cis-cloroacetil-\beta-carbolina en forma de sólido naranja que se utilizó sin purificación ulterior (0,62 g, 93%): TLC R_{f} (8:1 cloruro de metileno/acetato de etilo) = 0,63

Ejemplo comparativo 5 (a)

Preparación de (5R, 9aR)-5-benzo(1,3)dioxol-5-il-8-metil-5,7,8,9a,10,11-hexahidro-5a,8,11-triazabenzo[b]fluorano-8,9-diona

Se calentó a 50°C bajo cubierta de argón durante 16 horas una solución de Intermedio 11 (0,62 g, 1,41 mmol) y metil amina (3,5 mL, 7,03 mmol, solución 2 M en THF) en metanol (15 mL). Los sólidos resultantes se aislaron por filtración bajo presión reducida, obteniéndose el ejemplo comparativo 5 (a) en forma de sólido amarillo pálido (0,207 g, 38%) pf (punto de fusión) 274-277°C; TLC R_{f} (4:1:0,3 cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol) = 0,40; ^{1}H NNMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,14 (s, H), 7,45 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,05-6,99 (dt, J=1,0, 7,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6.83 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,88-5,87 (dd, J=1,0, 3,7 Hz, 2H), 4,51-4,45 (dd, J=4,3, 11,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J=17.3 Hz, 1H), 3,92 (d, J=17,2 Hz, 1H), 3,47-3,40 (dd, J=4,7, 16,4 Hz, 1H) 3,32-3,22 (m, 1H), 2,92 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 390 [C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}+H]^{+}. Anal. Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79. Hallado C, 67.53; H, 4,96; N,10,73. El análisis HPLC (columna OD Chiralcel 250 x 4,5 mm, tiempo de retención = 12,8 minutos; 1:1 isopropanol/hexano; flujo = 1,00 mL/min; detector 254 nm; temperatura ambiente) mostró un pico con una pureza de 99,5%. La estereoquímica de ejemplo comparativo 5 (a) resultó ser el isómero cis deseado según se comprobó con una serie de experimentos diferenciales NOE: potenciación positiva NOE del protón C12a a 4,50 ppm al protón C6 a 6,23 ppm; una potenciación positiva de NOE del protón C6 a 6,23 ppm al protón C12a a 4,50 ppm.

Preparación del ejemplo comparativo 5 (b)

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El ejemplo comparativo 5(b) se preparó a partir del Intermedio 10 antes descrito en la forma indicada en el siguiente esquema sintético.

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Intermedio 12

Preparación de (+)-trans-2-cloroacetil-\beta-carbolina

Se añadió cloruro de cloro acetilo (0,21 mL, 2,64 mmol) a una solución de Intermedio 10 (0,73 g, 2,00 mmol) y trietilamina (0,36 mL, 2,58 mmol) en cloruro de metileno (45 mL) a 0°C bajo cubierta de argon, tras lo cual se calentó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución naranja se disolvió en cloruro de metileno (50 mL), se lavó con agua (20 mL) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se quitó el disolvente bajo presión reducida, obteniéndose el Intermedio 12 trans-2-cloroacetil-\beta-carbolina en forma de espuma naranja que se utilizó sin purificación ulterior (0,86 g, 98%):TLC R_{f} (8:1 cloruro de metileno/acetato de etilo) = 0,48.

Ejemplo comparativo 5 (b)

Preparación de (5S,9aR)-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-8-metil-5,7,8,9a,10,11-hexahidro-5a,8,11-triazabenzo[b]fluorano-8,9-diona

Se calentó a 50°C bajo cubierta de argón durante 16 horas una solución de Intermedio 12 trans-2-cloroacetil-\beta-carbolina (0,86 g, 1,95 mmol) y metil amina (9,8 mL, 19.5 mmol, solución 2 M en THF) en metanol (15 mL). La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida obteniéndose una espuma naranja. El residuo se purificó por cromatografía de columna flash, se eluyó con cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (4:1:0,3) obteniéndose una espuma amarilla. La espuma se suspendió en dietil éter y los sólidos se recogieron por filtración al vacío obteniéndose el ejemplo comparativo 5 (b) en forma de sólido blanco grisáceo (0,345 g, 45%): pf (punto de fusión): 274-277°C; TLC R_{f} (4:1:0,3 cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol) = 0,30; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,19 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,91-6,80 (m, 4H), 6,68 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,97 (d, J=4,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J=17,5 Hz, 1H), 4,15-4,09 (dd, J=4,6, 11,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J=17,5 Hz, 1H), 3,36-3,10 (m, 3H), 2,84 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 390 [C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}+H]^{+}. Anal. Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79. Hallado: C, 67,49; H, 4,95; N, 10,68. El análisis HPLC (columna OD de Chiralcel 250 x 4,5 mm, tiempos de retención = 8,5 y 10,9 min; 1:1 isopropanol/hexano; flujo = 1,00 mL/min; detector 254 nm; temperatura ambiente) mostraron dos picos, con una relación de 5:95, respectivamente y una pureza total de 100%. La estereoquímica del ejemplo comparativo 5 (b) resultó ser el isómero trans deseado según se comprobó en una serie de experimentos diferenciales NOE: ninguna potenciación NOE del protón C12a a 4,40 ppm al protón C6 a 7,08 ppm; ninguna potenciación NOE del protón C6 a 7,08 ppm al protón C12a a 4,40 ppm

Preparación del ejemplo comparativo 8

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La síntesis prevista del ejemplo comparativo 8 benzimidizol utiliza la misma secuencia que en la síntesis de los ejemplos 5-7, comenzando con la esterificación del Intermedio conocido 13 amino ácido en metanol catalizado por ácido sulfúrico.

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Preparación del ejemplo comparativo 9

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El ejemplo comparativo 9 se puede preparar a partir del Intermedio 14, una 1-indolil alanina descrita en D, Ranganathan et al., Tetrahedron Lett., 23 (27) páginas 2789-2792 (1982). Se puede utilizar en la síntesis del ejemplo comparativo 9 la misma secuencia sintética utilizada para obtener el ejemplo comparativo 8.

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Preparación del ejemplo 10

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La síntesis del ejemplo 10 indolizina a partir del Intermedio 15 amino éster utiliza el mismo esquema sintético que el ejemplo comparativo 8. El Intermedio 15 se prepara a partir del Intermedio 16 aldehído conocido utilizando una reacción Witting adecuada seguida de hidrogenación catalítica del alqueno resultante.

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Preparación de los ejemplos comparativos 11 y 12

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Los ejemplos comparativos 11 y 12 se prepararon a partir de los Intermedios 17 y 18 con el mismo procedimiento utilizado para preparar el ejemplo comparativo 8.

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El siguiente compuesto, ejemplo comparativo 13, se puede preparar con una secuencia similar a la preparación de los ejemplos 1, 2, 3 y 10 y de los ejemplos comparativos 4, 5a, 5b, 6, 7, 8, 9, 11 y 12.

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Los compuestos de la presente invención se pueden formular como comprimidos para la administración oral. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) pueden encontrarse en dispersión con un vehículo polimérico, utilizando el método de coprecipitación expuesto en WO 96/38131, que se incluye aquí a modo de referencia. La dispersión por coprecipitación se puede mezclar con excipientes, luego comprimir para obtener comprimidos que pueden estar revestidos con una lámina.

Los compuestos de fórmula estructural (I) se sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5. La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de fórmula estructural (I) se determinó utilizando recombinante humano PDE5.

Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de menos de aproximadamente 50 \muM y de preferencia menos de 25 \muM y todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de recombínate humano PDE5 de menos de aproximadamente 1 \muM y muchas veces menos de aproximadamente 0,05 \muM. Para obtener todas las ventajas de la presente invención, un inhibidor PDE5 presente tiene un IC_{50} de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 15 \muM.

La producción de recombinante humano PDEs y las determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos bien conocidos en el estado de la técnica.

A continuación se describe unos métodos a modo de ejemplo:

Expresión de PDEs humano Expresión en Saccharomyces cerevisiae (levadura)

La producción recombinante de PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5.702.936, que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in Enzymology, 185, páginas. 308-318 (1990), incorporaba secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y el huésped de Saccharomyces cerevisiae era la cepa BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH 6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió YEP que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de 2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a -70°C.

Preparaciones de fosfodiesterasa humana Determinaciones de la actividad de la fosfodiesterasa

La actividad de la fosfodiesterasa de las preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P] cAMP o [32P] cGMP en [32P]5'-AMP o [32P]5'-GMP correspondiente en proporción a la cantidad de actividad PDE presente. El [32P] 5'-AMP o [32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente entonces en fosfato [32P] libre y adenosina o guanosina no rotulada por la acción del veneno de serpiente 5'-nucleotidasa. Por lo tanto la cantidad de [32P] fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El ensayo se realizó a 30°C en 100 \muL de mezcla de reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH 8,0), 1 \muM ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino (BSA). La enzima PDE se encontraba presente en cantidades que producían <30% hidrólisis total del sustrato (condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de sustrato (1 mM [32P] cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12 minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de veneno de Crotalus atrox y se prosiguió la incubación durante 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se detuvo por adición de 200 \muL de carbón vegetal activado (25 mg/mL de suspensión en 0,1 M NaH_{2}PO_{4}. Después de centrifugación (750 X g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se tomó una muestra del sobrenadante para determinar la radiactividad en un contador de centelleo y se calculó la actividad de PDE.

Purificación de PDE5 de S. cerevisiae

Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH 8, 5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador® (Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato se centrífugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45 \mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q SEPHAROSE® Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris propano,. pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}) y se eluyó con un gradiente escalonado de 125-1000 mM NaCl en tampón A seguido de un gradiente lineal de 125-1000 mM NaCl en tampón A. Se aplicaron fracciones activas del gradiente lineal a una columna de hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se lavó la columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en tampón B. Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60% de sulfato de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM Bis-Tris propano, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol y se almacenaron a -20°C.

Las preparaciones resultantes eran puras en 85% aproximadamente con SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían actividades específicas de aproximadamente 3 \mumol cGMP hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.

Efecto inhibitorio en cGMP-PDE

La actividad cGMP-PDE de compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo de una etapa adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250 \mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM 8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa, la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp., Bothell, Washington). Se disolvieron compuestos de la invención en DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de substrato no excedió de 30%.

Los valores IC_{50} para los compuestos examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan 10 nM 7 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.

Datos biológicos

Los compuestos según la presente invención mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM. Una prueba in vitro utilizando el ejemplo 1, compuesto representativo de la invención, dio como resultado un IC_{50} respecto de PDE5 de 2,3 nM. Los ejemplos 4, 5(a) y 5(b) mostraron un IC_{50} respecto de PDE5 de 555 nM, 338 nM y 125 nM, respectivamente.

Es evidente que se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones en la invención expuesta anteriormente sin apartarse del espíritu y del ámbito de la misma, por lo que solo se imponen las limitaciones indicadas en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

1. Compuesto que tiene como fórmula

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donde R^{1} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo y C_{2-6} alquinilo.

R^{2} se elige dentro del grupo formado por un anillo bicíclico

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donde el anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 lados y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno.

R^{3} es hidrógeno o C_{1-3} alquilo;

Los anillos B y C forman una estructura anular condensada, elegida dentro del grupo formado por

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R^{a} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y C_{1-6} alquilo;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula

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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es metilo.

4. el compuesto de la reivindicación 1 donde R^{3} es hidrógeno

5. El compuesto de la reivindicación 1 donde R^{2} es

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donde n es un número entero 1 ó 2, y X, independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S, o NR^{a}.

6. El compuesto de la reivindicación 1 donde R^{2} se elige dentro del grupo formado por

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y

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7. Compuesto según la reivindicación 1, que se elige dentro del grupo formado por

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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o composición farmacéuticamente según la reivindicación 8, que se utiliza en terapia.

10. Compuesto o composición según la reivindicación 9, que se utiliza en el tratamiento de un cuadro clínico, en el que supone un beneficio terapéutico la inhibición de una PDE cGMP-específica.

11. Compuesto o composición según la reivindicación 9, que se utiliza en el tratamiento de un animal humano o no humano, que presenta un cuadro clínico en el que supone un beneficio terapéutico la inhibición de una PDE cGMP-específica.

12. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 11, donde la enfermedad la tiene un animal macho o hembra.

13. Compuesto o composición según la reivindicación 10 a 12, donde el tratamiento es un tratamiento curativo o profiláctico.

14. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, donde la dolencia es disfunción eréctil masculina.

15. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, donde el cuadro clínico es trastorno de la excitación femenina.

16. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, donde el cuadro clínico se elige dentro del grupo formado por angina de pecho estable, angina de pecho inestable, angina de pecho variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, aterosclerosis, estado de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastorno vascular, trombocitemia, enfermedad inflamatoria, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, ulcera péptica, discinesia intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, síndrome de intestino irritable.

17. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, donde el tratamiento es un tratamiento oral.

18. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil del macho o un trastorno de la excitación femenina.

19. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cuadro clínico elegido dentro del grupo formado por angina de pecho estable, angina de pecho inestable, angina de pecho variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, aterosclerosis, estado de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastorno vascular, trombocitemia, enfermedad inflamatoria, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, ulcera péptica, discinesia intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, síndrome de intestino irritable.

20. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, donde el tratamiento es un tratamiento oral.