ES2286291T3

ES2286291T3 - Compustos tetraciclicos como inhibidores de pde5.

Info

Publication number: ES2286291T3
Application number: ES02776555T
Authority: ES
Inventors: Mark W. Orme; Jason Scott Sawyer; Lisa M. Schultze
Original assignee: Lilly Icos LLC
Current assignee: Lilly Icos LLC
Priority date: 2001-06-05
Filing date: 2002-05-02
Publication date: 2007-12-01
Anticipated expiration: 2022-05-02
Also published as: DE60219788T2; EP1401449A1; ATE360422T1; WO2002098428A1; MXPA03011080A; US20040162291A1; JP4216709B2; JP2004536812A; DE60219788D1; EP1401449B1; CA2445620C; CA2445620A1; US7105506B2

Abstract

Compuesto que tiene como fórmula (Ver fórmula) donde R o se elige dentro del grupo formado por halo, y C1 - 6alquilo, R 1 se elige dentro del grupo formado por hidro, C1 - 6alquilo, C2 - 6alquenilo, C2 - 6alquinilo, haloC1 - 6alquilo, C3 - 8ci-cloalquilo, C3 - 8cicloalquiloC1 - 3alquilo, arilC1 - 3alquilo, y heteroarilC1 - 3alquilo; R 2 se elige dentro del grupo formado por un anillo aromático monocíclico elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina que pueden encontrarse insustituidos o sustituidos por uno o más halo, alqui-lo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinílo y alquilsulfonilo, y un anillo bicíclico (Ver fórmula) donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno que pueden estar insustituidos o sustituidos por halo, C1- 3alquilo, OR a , CO2R a , halometilo o halometoxi, ciano, nitro y NR a R b ; R3 se elige dentro del grupo formado por hidro y C1 - 3alquilo, o R 1 y R 3 juntos representan un componente de cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados; R 4 se elige dentro del grupo formado por hidro, C1 - 6alquilo, C3 - 8cicloalquilo, C3 - 8heterocicloalquilo, C2 - 6alquenilo, C1 - 3alquilenarilo, ariloC1 - 3alquilo, C(=O)R a , arilo, heteroarilo, C(=O)R a , C(=O)NR a R b , C(=S)NR a R b , SO2R a , SO2NR a R b , S(=O)R a , S(=O)NR a R b , C(=O)NR a C1 - 4alquilenoOR a , C(=O)NR a C1 - 4alquilenoHet, C(=O)C1 - 4alquilenoarilo, C(=O)C1 - 4 alquilenoheteroarilo, C1 - 4alquilenarilo, sustituido con uno o más SO2NR a R b , NR a R b , C(=O)OR a , NR a SO2 CF3, CN, NO2, C(O=)R a , OR a , C1 - 4alquilenoNR a R b , y OC1 - 4alquilenoNR a R b , C1 - 4alquilenoheteroarilo, C1 - 4alquile-noHet, C1 - 4 alquilenoC(=O)C1 - 4alquilenoarilo, C1 - 4alquilenoC(=O)C1 - 4alquilenoheteroarilo, C1 - 4alquilenoC(=O)Het, C1 - 4alquilenoC(=)NR a R b , C1 - 4alquilenoOR a , y C1 - 4alquilenoOC1 - 4alquilenoC(=O)OR a , C1 - 4alquilenoOC1 - 4alquile-noOR a , C1 - 4alquilenoNR a R b , C1 - 4alquilenoC(=O)OR a y C1 - 4alquilenoOC1 - 4alquilenoC(=O)OR a ; R 5 se elige dentro del grupo formado por hidro, OR a , C1 - 6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1 - 3alquilo, C1 - 3alquileno-arilo, C1 - 3alquilenoHet, C3 - 8cicloalquilo, y C3 - 8heterocicloalquilo; R 6 se elige dentro del grupo formado por hidro, C1 - 6alquilo, C3 - 8cicloalquilo, C3 - 8heterocicloalquilo, arilo, hete-roarilo, OR a , C(=O)OR a , C(=O)R a , C(=O)NR a R b , C(=S)OR a y C(=S)NR a R b ; X se elige dentro del grupo formado por CHR 7 CH2; CH2 CHR 7 , CR 7 =CH, CH=CR 7 , QCHR 7 , y CHR 7 Q, o X es un enlace; Q es O, S, o NR a ; R 7 se elige dentro del grupo formado por OR a , C1 - 3alquilo, C3 - 8cicloalquilo, C3 - 8heterocicloalquilo, arilo, heteroa-rilo, C1 - 3alquilenoarilo, C1 - 3alquilenoheteroarilo, C1 - 3alquilenoHet, ariloC1- 3alquilo y heteroariloC1 - 3alquilo; Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 lados, saturado o total o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C1 - 4alquilo o C(=O)OR a .

Description

Compuestos tetracíclicos como inhibidores de PDE5.

La presente invención se refiere a una serie de compuestos, a métodos para la preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a su utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención se refiere a compuestos que son inhibid ores potentes y selectivos de fiestera específica de guanosin 3', 5'-monofosfato cíclico (PDE cGMP-específica), en particular PDE5, y que resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que se considera beneficiosa dicha inhibición, inclusive el tratamiento de trastornos cardiovasculares y la disfunción eréctil.

El documento WO 00/6609 describe el siguiente inhibidor de la enzima de la fosfodiesterasa (PDE) para el tratamiento de la disfunción sexual.

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La presente invención ofrece compuestos que tienen la fórmula (I)

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donde R^{o} se elige dentro del grupo formado por halo, y C_{1-6}alquilo,

R^{1} se elige dentro del grupo formado por hidro, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}ci-
cloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, y heteroarilC_{1-3}alquilo;

R^{2} se elige dentro del grupo formado por un anillo aromático monocíclico elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina que pueden encontrarse insustituidos o sustituidos por uno o más halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo, y un anillo bicíclico

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donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno que pueden estar insustituidos o sustituidos por halo, C_{1-3}alquilo, OR^{a}, CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi, ciano, nitro y NR^{a}R^{b};

R^{3} se elige dentro del grupo formado por hidro y C_{1-3} alquilo, o R^{1} y R^{3} juntos representan un componente de cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados;

R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidro, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenarilo, ariloC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}
R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4} alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenarilo, sustituido con uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}
CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}al-
quilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, y C_{1-4}alquileno OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}al-
quilenoOR^{a}, C_{1-4}aquileno NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{5} se elige dentro del grupo formado por hidro, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}al-
quilenoarilo, C_{1-3}alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo, y C_{3-8}heterocicloalquilo;

R^{6} se elige dentro del grupo formado por hidro, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, OR^{a}, C(=O)OR^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=S)OR^{a} y C(=S)NR^{a}R^{b};

X se elige dentro del grupo formado por CHR^{7}CH_{2}; CH_{2}CHR^{7}, CR^{7}=CH, CH=CR^{7}, QCHR^{7}, y CHR^{7}Q, o X es un enlace;

Q es O, S, o NR^{a};

R^{7} se elige dentro del grupo formado por OR^{a}, C_{1-3}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8} heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, C_{1-3}alquilenoarilo, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-3}alquilenoHet, ariloC_{1-3}alquilo y heteroariloC_{1-3}alquilo;

Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 lados, saturado o total o parcialmente insaturado, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};

R^{a} se elige dentro del grupo formado por hidro, C_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenarilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-3}alquilo y C_{1-3}alquilenoheteroarilo;

R^{b} se elige dentro del grupo formado por hidro, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2}, C_{1-3}alquielnoarilo, C_{1}-alquilenoHet, haloC_{1-3}agluilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{1}-alquilenoheteroarilo, C_{1-3}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-3}alquilenoC_{3}-heterocicloalquilo;

o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 lados que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo;

q es 0, 1, 2, 3, o 4;

y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el término alquilo comprende grupos hidrocarburos, ramificados y de cadena recta que contienen el número de átomos de carbono indicado y comprende "alquilo puenteado" es decir un grupo hidrocarburo bicíclico o policíclico C_{6}-C_{16},

los términos ``alquenilo y alquinilo se definen de modo idéntico a alquilo, con la diferencia de que contienen un enlace carbono-carbono doble o triple, respectivamente.

También se describen compuestos de fórmula (I)

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donde R^{o} se elige dentro del grupo formado por halo, y C_{1-6}alquilo,

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R^{2} se elige dentro del grupo formado por un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina, y un anillo bicíclico opcionalmente sustituido

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donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno;

R^{3} se elige dentro del grupo formado por hidro y C_{1-3} alquilo, o R^{1} y R^{3} juntos representan un componente de cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados.

R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidro, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenarilo, ariloC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}
R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenarilo, sustituido con uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}
CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}al-
quilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, y C_{1-4}alquileno OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}al-
quilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{5} se elige dentro del grupo formado por hidro, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquile-
noarilo, C_{1-3}alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo, y C_{3-8}heterocicloalquilo;

X se elige dentro del grupo formado por CHR^{7}, CHR^{7}CH_{2}, CH_{2}CHR^{7}, CR^{7}=CH, CH=CR^{7}, QCHR^{7}, y CHR^{7}Q, o X es un enlace;

Q es O, S, o NR^{a};

R^{7} se elige dentro del grupo formado por hidro, OR^{a}, C_{1-3}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, C_{1-3}alquilenoarilo, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-3}alquilenoHet, ariloC_{1-3}alquilo y heteroariloC_{1-3}alquilo;

Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 lados, saturado o total o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};

R^{b} se elige dentro del grupo formado por hidro, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2}, C_{1-3}alquielnoarilo, C_{1}-alquileno Het, haloC_{1-3}agluilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{1}-alquilenoheteroarilo, C_{1-3}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-3}alquilenoC_{3}-heterocicloalquilo;

q es 0, 1, 2, 3, o 4;

con la condición de que si X es CHR^{7}, por lo menos uno de los R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} es diferente de hidro; y

y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" comprende grupos de hidrocarburos ramificados y de cadena recta que contienen el número indicado de átomos de carbono, por lo general grupos de metilo, etilo, y grupos de propilo y de butilo de cadena recta y ramificados. El grupo de hidrocarburos puede contener hasta 16 átomos de carbono. El término "alquilo" también comprende "alquilo puenteado" es decir un grupo hidrocarburo policíclico o bicíclico C_{4}-C_{16}, p. ej. norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, o decahidronaftilo. El término "cicloalquilo" se define como un grupo hidrocarburo cíclico C_{3}-C_{8}, p. ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo.

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El término "alquenilo" y "alquinilo" se definen de forma idéntica al término "alquilo", con la diferencia de que contiene un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono, respectivamente. "Cicloalquenilo" se define de forma similar a cicloalquilo, con la diferencia de que se encuentra presente en el anillo un doble enlace carbono-carbono.

El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término "C_{1-3}alquile- noarilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y sustituido por un grupo arilo. El término "alquenileno" como se usa aquí se define de forma similar y contiene el número indicado de átomos de carbono y un doble enlace carbono-carbono e incluye grupos de alquenileno ramificados y de cadena recta como etienileno.

El término "halo" o "halógeno" se define aquí como el grupo que incluye fluor, bromo, cloro y yodo.

El término "haloalquilo" se define aquí como un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo, ya sea fluor, cloro, bromo, yodo o combinaciones de los mismos. De forma similar, "halocicloalquilo" se define como grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.

El término "arilo", solo o en combinación, se define aquí como grupo aromático monocíclico o policíclico, de preferencia un grupo aromático bicíclico o monocíclico, p. ej. fenilo o naftilo. A no ser que se indique otra cosa un grupo "arilo" puede estar insustituido o sustituido, p. ej. por uno o más y en particular 1 a 3 halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. Como ejemplo de grupos arilo se puede mencionar el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo y similares. Los término "arilC_{1-3}alquilo" y "heteroarilC_{1-3} alquilo" se definen como un grupo arilo o heteroarilo que tiene un sustituyente C_{1-3}alquilo.

El término "heteroarilo" se define aquí como un sistema anular bicíclico o monocíclico que contiene 1 o 2 anillos aromáticos y contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede estar sustituido o insustituido, p. ej. por uno o más y en particular por uno a tres sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. Como ejemplo de grupos heteroarilo se pueden citar el tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, piracinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.

El término "Het" se define como grupos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más heteroátomos, elegidos independientemente dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" también puede contener un grupo oxo (=O) unido al anillo. Como ejemplos no limitativos de grupos Het se pueden mencionar 1,3-dioxolano, 2-pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, piperacina, pirrolina, 2H-pirano, 4H-pirano, morfolina, tiofolina, piperidina, 1,4-ditiano y 1,4-dioxano.

El término "hidroxi" se define como -OH.

El término "alcoxi" se define como -OR, donde R es alquilo.

El término "alcoxialquilo" se define como un grupo alquilo en el que se ha sustituido un hidrógeno por un grupo alcoxi. El término "(alquiltio) alquilo" se define de forma similar a alcoxialquilo, con la diferencia de que se encuentra presente un átomo de azufre en lugar de un átomo de oxígeno.

El término "hidroxialquilo" se define como un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.

El término "amino" se define como -NH_{2} y el término "alquilamino" se define como -NR_{2}, donde por lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.

El término "acilamino" se define como RC(=O)N, donde R es alquilo o arilo.

El término "alquiltio" se define como -SR, donde R es alquilo.

El término "alquilsulfinilo" se define como R-SO_{2}, donde R es alquilo.

El término "alquilsulfonilo" se define como R-S_{3}, donde R es alquilo.

El término "nitro" se define como -NO_{2}.

El término "trifluormetilo" se define como -CF_{3}.

El término "trifluormetoxi" se define como -OCF_{3}.

El término "ciano" se define como -CN.

En una realización preferida, q es 0.

En otras realizaciones preferidas, R^{1} se elige dentro del grupo formado por C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{2-6}al-
quenilo y haloC_{1-6}alquilo.

En unas realizaciones preferidas, R^{2} es un sistema anular biciclico opcionalmente sustituido

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donde el anillo bicíclico puede representar p. ej. naftaleno o indeno, o un heterociclo como benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina, indol, benzotiofeno o benzofurano, o

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donde n es un entero 1 o 2, y G, independientemente es C(R^{a})_{2}, O, S, o NR^{a}. El anillo biciclico que comprende el sustituyente R^{2} suele estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono de anillo de fenilo.

En otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I), R^{2} está representado por un anillo bicíclico opcionalmente sustituido.

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donde n es 1 o 2, y G, independientemente, es CH_{2} u O. Como sustituyentes R2 especialmente preferidos se pueden citar

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y

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Dentro de este grupo particular de compuestos se pueden citar como ejemplos no limitativos de sustituyentes para el anillo bicíclico el halógeno (p. ej. cloro), C_{1-3}alquilo (p. ej. metilo, etilo, o i-propilo), OR^{a} (p. ej. metoxi, etoxi o hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (p. ej. trifluormetilo o trifluormetoxi), ciano, nitro y NR^{a}R^{b}.

En una realización preferida, R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidro, arilo, heteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}-alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1}-alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}al-
quilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a} y C_{1-4}alquileno
OC_{1-4}alquilenoOR^{a}.

En otras realizaciones preferidas, R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-4}-alquilenoheteroarilo, donde el grupo heteroarilo se elige dentro del grupo formado por bencimidazol, un triazol e imidazol; C_{1-4}alquilenoHet, donde Het se elige dentro del grupo formado por piperacinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo,

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y

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C_{1-4}alquilenoC_{6}H_{5}, opcionalmente sustituido por uno a tres grupos elegidos dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a}, NR^{a} R^{b} NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a}, C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, nitro, OC_{1-4}alquilenoarilo, y OC_{1-4}-alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoC(=O)bencilo; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquileno
C(=O)NR^{a}R^{c}; OC_{1-4}alquilo; C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4} alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNHC(=O)R^{a}; y C_{1-4}alquile-
noOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.

En realizaciones preferidas, R^{5} se elige del grupo formado por hidro, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, arilo y heteroarilo.

En realizaciones preferidas, R^{6} se elige dentro del grupo formado por hidro, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}he-
terocicloalquilo, OR^{a},arilo y heteroarilo.

En realizaciones preferidas, X es un enlace o X se elige dentro del grupo formado por CHR^{7}, CHR^{7}CH_{2}, CH_{2}CHR^{7}, CH=CR^{a} y CR^{a}=CH y R^{7} se elige dentro del grupo formado por hidro, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}ciclo-
alquilo y C_{3-8} heterocicloalquilo.

En realizaciones especialmente preferidas, q es 0, o R^{o} se elige dentro del grupo formado por halo y metilo; R^{1} es metilo; R^{2} se elige dentro del grupo formado por

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y

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R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y C_{1-6}alquilo; R^{5} se elige dentro del grupo formado por H, CH_{3} y OH; R^{6} se elige dentro del grupo formado por hidro, metilo, OH, fenilo y ciclohexilo; y X se elige dentro del grupo formado por CHR^{7} y CHR^{7}CH_{2}, o X es un enlace; y R^{7} se elige del grupo formado por hidrógeno, OH, metilo y fenilo.

Una subclase especialmente preferida de compuestos dentro del ámbito general de la fórmula (I) la constituyen los compuestos de fórmula (II)

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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos (p. ej. hidratos).

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir como estereoisómeros. La presente invención incluye mezclas y estereoisómeros individuales y separados de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los tautómeros individuales y separados correspondientes.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida, formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de sales adecuadas se pueden citar, sin suponer limitación, el hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos, fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos y sales de p-toluenosulfonatos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos y alcalino térreos con bases. Como ejemplo se pueden citar las sales de sodio, potasio, magnesio y calcio.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 cGMP-específico. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia, específicamente para el tratamiento de toda una serie de cuadros clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición selectiva de PDE5.

Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo, Physiol. Rev.75 p. 725 (1995)).

La inhibición de PDE5 es un objetivo particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5 proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas clases de inhibidores basados en la estructura básica de cGMP (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631 (1997)).

Los efectos bioquímicos son, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática, inflamatoria y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto de trastornos, inclusive la angina de pecho estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal agua y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (p. ej. angioplastia de carótida o coronaria transluminal post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares como la enfermedad de Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, artroprematuro, hipertrofia prostática benigna, úlcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (p. ej. síndrome de intestino irritable).

Una utilización especialmente importante es el trastorno de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia se puede definir como carencia de potencia en el varón para copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta con la edad y un 50% aprox. de los hombres de más de 40 años padecen en cierta medida de disfunción eréctil.

Además, otra utilización importante es el tratamiento femenino de la excitación. Los trastornos femeninos de la excitación se definen como una incapacidad recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de lubricación/tumescen-
cia adecuada de excitación sexual hasta finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y tumescencia de los genitales externos.

Se considera por lo tanto que los compuestos de fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho y el trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en humanos.

El término "tratamiento" incluye la prevención, disminución, interrupción o la reversión de la progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración médica terapéutica y/o profiláctica, según corresponda.

También se entiende que "un compuesto de fórmula (I)" o una sal o solvato, fisiológicamente aceptable, se puede administrar como compuesto puro o como composición farmacéutica que contiene cualquiera de las entidades.

Aunque los compuestos de la invención están previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar para el tratamiento de otros estados patológicos.

Otro aspecto de la presente invención consiste por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I) que se utiliza en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, afección pulmonar obstructiva crónica, cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal aguda y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (p. ej. angioplastia de carótida o coronaria transluminal post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares como la enfermedad de Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias, profilaxis del infarto de miocardio, profilaxis del ictus, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (p. ej. síndrome de intestino irritable).

Según otro aspecto de la presente invención, se ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en un método para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de la invención se pueden administrar por medio de cualquier vía adecuada, p. ej. en administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica o parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral se puede realizar utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una técnica de alta presión, como POWDERJECT^{TM}.

La vía preferida es la administración oral de un compuesto de la invención. La administración oral es la más adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de administración. Para los pacientes que tienen dificultades al tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de la administración oral, el fármaco puede administrarse parenteralmente, p. ej. sublingual o bucalmente.

Los compuestos y composiciones farmacéuticos, cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de las cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas, particularmente a la vista de la descripción que se da a continuación.

Una "dosis terapéuticamente eficaz" es aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos normales en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej. para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.

La formulación, la vía de administración y la dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos terapéuticos.

La cantidad de composición administrada depende del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad, de la forma de administración y de la opinión del médico que prescribe dicha composición.

Específicamente, para la administración a un ser humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales de un compuesto de la presente invención suelen ser de aprox. 0,5 a aprox. 1000 mg al día para un paciente adulto medio (70 kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente aceptable, para la administración en dosis única o múltiples, una o varias veces al día. Las dosificaciones para la administración intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la dosificación varia con la edad, el peso y la respuesta del paciente en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares en los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más bajas, que caen dentro del ámbito de la presente invención.

Para el uso humano, un compuesto de la presente invención se puede administrar solo, aunque por lo general se administra mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la presente invención se pueden formular por lo tanto de forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de compuestos de la presente invención para obtener preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.

Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de forma convencional, p. ej. mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, la composición se encuentra por lo general en forma de comprimido, cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo contiene aprox. de 5% a 95% del compuesto de la presente invención y, de preferencia, de 25% a 90% aprox. del compuesto de la presente invención. Si se administra en forma de líquido, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacárido o glicoles. Si se administra en forma líquida, la composición contiene aprox. de 0,5% a
90% en peso de un compuesto de la invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un compuesto de la invención.

Si se administra por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, la composición se encuentra en forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica. Una composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea suele contener además de un compuesto de la invención, un vehículo isotónico.

Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando un compuesto de la invención con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento. Las preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener añadiendo un compuesto de la invención con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como excipientes adecuados se puede mencionar p. ej. productos de relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes.

Para la administración por inhalación, los compuestos de la invención se suministran convenientemente en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las cápsulas y cartuchos, p. ej. gelatina, que se utilizan en inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuado como lactosa o almidón.

Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral por inyección, p. ej. por inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej. en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspension, estabilización y/o dispersión.

Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran concentración. Alternativamente, una composición como la presente puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril libre de pirógeno, antes de su utilización.

Los compuestos de la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales para supositorios. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga actuación pueden administrarse por implantación (p. ej. subcutánea o intramuscularmente) o por medio de inyección intramuscular. Por tanto, los compuestos se pueden formular por ejemplo con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej. como emulsión en un aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como derivados poco solubles, p. ej. sal poco soluble.

Muchos de los compuestos de la presente invención se pueden presentar como sales con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas u orgánicas adecuadas.

En particular, un compuesto de la presente invención se puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estas preparaciones liquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión. Un compuesto también se puede inyectar parenteralmente, p. ej. por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza de preferencia en forma de solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, como p. ej. sales o monosacáridos como mannitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.

Para los usos veterinarios, se administra un compuesto de la presente invención o una sal no tóxica del mismo en forma de formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada para un animal particular.

Por consiguiente, la invención ofrece, en otro aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente invención, un proceso de preparación de una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención, proceso que comprende la mezcla de un compuesto de la presente invención junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una realización particular, la invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres humanos que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la técnica o siguiendo los procesos indicados a continuación que forman parte de la presente invención. En los métodos indicados a continuación, R^{o}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} así como X se definen como en la fórmula estructural (I) anterior. En particular, los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden preparar según los siguientes esquemas sintéticos.

La patente Daugan US 5,859,006 describe la preparación de un compuesto de fórmula estructural (III).

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Los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden preparar de forma análoga al compuesto de fórmula estructural (III) usando materiales de partida sustituidos adecuados.

En el siguiente Método A, la tetrahidro-\beta-carbolina (IV) se prepara a partir del Compuesto (III) mediante la reacción Pictet-Spengler. Véase A. Madrigal et al., Org. Chem., 63, p. 2724 (1998); P.D. Bailey et al., Tetrahedron Lett., 35, 3587 (1994); K.M. Czerwinski et al., Stereochemical Control of the Pictet-Spengler Reaction in the Synthesis of Natural Products, in Adv., Heterocycl. Nat. Prod. Synth., 3, p. 217 (1996), W,H. Pearson Ed., JAI Press, Greenwich; P.D. Bailey et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, pp. 431-439 (1993); y E.D. Cox et al., Chem. Rev, 95, 1797 (1995).

En particular, el triptófano éster (III) sustituido se hace reaccionar con un aldehído, cetona o equivalente para obtener el Compuesto (IV). Véase R.S. Hoerner et al., Tetrahedron Lett., 39, p. 3455 (1998); L. Jeannin et al., Tetrahedron Lett., 36, p. 2057 (1995) ; L.W. Boteju et al., Tetrahedron Lett., 33, p. 7491 (19929; y T. Nagy et al., Eur. J. Med. Chem., 30, p, 575 (1995). Se trata entonces el compuesto (IV) con un aminoácido o un haluro ácido en condiciones acilación adecuada para formar un compuesto de fórmula estructural (I). La ciclización anular para formar la dicetopiperacina se realiza por ataque de amina intramolecular sobre el éster. Un compuesto (I) también se puede derivar de un compuesto (V) que tiene una cadena lateral con un grupo de salida que puede reaccionar con una amina primaria.

Método A

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Método B

Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula estructural (I) primeramente por reacción de un triptófano (VI) con un aminoácido en condiciones de acoplamiento peptídico típicas para formar un N-aciltriptófano (VII). La ciclización anular para formar una dicetopiperacina (VIII) se realiza por ataque de amina intramolecular sobre el éster. La piperacina resultante se puede someter a condensación con un aldehído o cetona en condiciones modificadas Pictet-Spengler para obtener un compuesto de fórmula (I). Ver T.A. Miller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, p. 1065 (998); A. Previero et al., Canadian J. of Chemistry, 46, p. 3404 (1968); y D. Ducrot et al., Tet Lett., 40, p. 9037 (1999).

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Método C

El esqueleto de \beta-carbolina también se puede construir utilizando la reacción Bischler-Napieralski que comprende una ciclo deshidratación de un triptófano acilado (X). Véase W.M. Whaley et al., "The Preparation of 3,4-Dihydroisoquniolines and Related Compunds by the Bischler-Napieralski reaction" Org React., VI, pp. 74-150 (1951); A. Ishida et al., Chem. Pharm. Bull, 30, p. 4226 (1992) ; T. Nakamura et al., Chem. Pharm. Bull, 32, p. 2859 (1984) ; y A, Ishida et al., Chem. Pharm. Bull, 33, p.3237 (1985). P_{2}O_{5} o POCl_{3} son los reactivos de ciclización más utilizados habitualmente. La reducción de la imina (XI) con hidróxido sódico (NaBH_{4}), p. ej. da la 1,2,3,4,-tetrahidro-\beta-carbolina (IV).

El compuesto (IV) se convierte entonces en un compuesto de fórmula estructural (I) usando el Método A, por ejemplo.

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Método Modificado C

Un método modificado C evita la racemización en la que la amina (IX) se acila primero para obtener (X), y luego se convierte en la tioamida (XII) con, p. ej. reactivo de Lawesson. El tratamiento de tioamida (XII) con un alquil haluro o acil haluro conduce a un haluro de iminio (XIII). La reducción del crudo (XIII) con NaBH_{4}, a temperatura reducida conduce estereo selectivamente a la 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina (IV). El compuesto (IV) se convierte entonces en un compuesto(I) utilizando A.

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Método D

Se ha descrito la síntesis de un C-12,13 dehidro derivado (XIV) por oxidación por DDQ en acetonitrilo acuoso. Véase M. Nakagawa et al., Chem. Pharm. Bull, 37, p. 23 (1989). El compuesto 13-hidroxi (XV) se obtuvo como subproducto. Se realizó una oxidación ulterior del 12,13-diol (XVI) con NBS.

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Hay que entender que se pueden utilizar grupos de protección, de conformidad con los principios generales de la química orgánica sintética para obtener compuestos de fórmula estructural (I). Los especialistas en la materia conocen bien los reactivos que forman grupo protector como el bencil cloroformato y el tricloroetil cloroformato, véase p. ej. T.W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition", (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera Edición, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999). Estos grupos protectores se quitan en el momento necesario en condiciones básicas, ácidas o hidrogenolíticas adecuadas conocidas por los expertos en la materia. Por consiguiente, los compuestos de fórmula estructural (I) no ejemplificados específicamente en este documento pueden ser preparados por personas expertas en la materia.

Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I). Así, por ejemplo, se puede interconvertir un sustituyente R particular para preparar otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I). Como ejemplos de interconversiones adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, OR^{a} a hidroxi utilizando medios adecuados (p. ej. utilizando un agente como SnCl_{2} o un catalizador de paladio como paladio-sobre-carbono) o amino a amino sustituido, como acilamino, o sulfonilamino, utilizando condiciones standard de acilación o de sulfonilación.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con el método anterior en forma de estereoisómeros individuales o mezcla racémica. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de racematos por resolución utilizando métodos conocidos en el estado de la técnica para la separación de mezclas racémicas en sus estereoisómeros constituyentes. Por ejemplo, utilizando HPLC sobre una columna quiral, como Hypersil naftil urea o utilizando la separación de sales de estereo-isómeros. Los compuestos de la invención se pueden aislar en asociación con moléculas disolventes por cristalización a partir de o por evaporación de un disolvente adecuado.

Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro básico se puede preparar de forma convencional. Por ejemplo, se puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado, solo o en solución adecuada y aislarse la sal resultante por filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción. Se pueden obtener de forma análoga sales de adición básica farmacéuticamente aceptables, tratando una solución de un compuesto de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir usando técnica de resina cambiadoras de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de la invención, se ofrece un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato (p. ej. hidrato) seguido de (i) formación de sal o (ii) de solvato (p. ej. hidrato).

Las siguientes abreviaturas adicionales se utilizan a continuación en los ejemplos siguientes: rt(temperatura ambiente), aq(acuoso), min(minuto), h(hora), g(gramo), mmol (milimol), m.p.(punto de fusión), LiOH(hidróxido de litio), eq(equivalente), L(litro), mL(mililitro), \muL(microlitro), DMSO(dimetil sulfóxido), CH_{2}Cl_{3}(diclorometano), IPA(isopropil alcohol), TFA(ácido trifluoracético), EtOH(etanol), MeOH(metanol), DMF(dimetil formamida), NaBH_{4}(boro hidruro sódico), MgBr_{2}(bromuro de magnesio), Et_{3}N(trietilamina), Me NH_{2}(metilamina), AcOH(ácido acético), HCl(ácido clorhídrico), Na_{2}SO_{4}(sulfato sódico), EtOAc(acetato de etilo), NaHCO_{3} (bicarbonato sódico), Et_{2}O(dietil éter), NaOH(hidróxido sódico), CHCl_{3} (cloroformo), Et_{3}N(trietilamina), CH_{3}CN(acetonatrilo) y THF(tetrahidrofurano).

El contenido que no forma parte de la invención, según las reivindicaciones, se da en los ejemplos, a modo de comparación/referencia únicamente.

Ejemplo 1

(Ejemplo comparativo)

(6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,12a-dimetil-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol- 1,4-diona

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El ejemplo 1 se preparó a partir de D-alfa-metiltriptófano etil éster según se ilustra en el siguiente esquema sintético. El Intermedio I se puede preparar con el procedimiento descrito en la patente Daugan US 5,859,006.

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Preparación de (+/-)-cis-2-cloroacetil-\beta-carbolina (Intermedio 2)

Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,16 mL, 2,14 mmol) a una mezcla de Intermedio 1 (0,31 g, 0,82 mmol) y Et_{3}N (0,46 mL, 3,28 mmol) en THF (5 mL) a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó aprox. durante 4 horas. La reacción se enfrió con HCL 1 N (2 mL), luego se concentró para eliminar el THF. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y agua (3 mL). Las capas se separaron y se lavó lo orgánico con agua (5 mL) y salmuera (5 mL), luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La filtración y la concentración en vacío dio como resultado un aceite pardo. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% EtOAc/CH_{2}Cl_{2} dio como resultado el Intermedio 2 en forma de sólido pardo claro 0,25 g (66,2%); TLC R_{f} (10% EtOAc/CH_{2}Cl_{2})=0,52.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 11,31 (s, 1H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,07 (dt, J=1 Hz, H=7,5 Hz, 1H), 6,91, 7,00 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,98 (dd, J=0,8 Hz, J=6,8 z, 2H), 4,62 (d, J=14,1 Hz, 1H), 4,13-4,27 (m, 2H), 3,84 (d, J14,1 Hz, 1H), 3,10 (s, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H).

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Preparación del Ejemplo 1

Se calentó a 40ºC bajo cubierta de nitrógeno durante 4 horas una mezcla de Intermedio 2 (0,248 g, 0,54 mmol), 40% CH_{3}NH_{2} en agua (0,24 mL, 2,73 mmol) y THF (2 mL). En este tiempo se formó un precipitado blanco. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, luego se enfrió con HCL concentrado (0,13 mL). Se eliminó el THF en vacío y se añadió 10% agua/MeOH (1 mL) al residuo. El sólido se recogió por filtración para obtener 0,15 g (68,0%) del Ej. 1 después de secar: mp 327-332ºC; TLC R_{f} (10% EtOAc/CH_{2}Cl_{2})=0,23.

^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,96 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,05 (dt, J=1,1 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 6,98 (dt, J=1,1 Hz, J=7,4 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,92 (d, J=1,0 z, 2H), 4,31 (d, J=18,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J=18,1 Hz, 1H), 3,37 (d, J=15,9 Hz, 1H), 3,17 (d, J=1,59 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); MS (API) m/z 404 (M+H), 426 (M+Na);

[\alpha]_{D}^{25^{o}C}=+62,2º (c=0,21, DMSO). Anal. Calc. para C_{23}H_{31}N_{3}O_{4}; C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42. Hallado: C, 68,20, H, 5,33; N, 10,35. La estereoquímica relativa del producto principal resultó ser según se confirmó por experimentos de diferencia NOE (DMSO-d_{6}): potenciación positiva NOE desde el C12a metilo a 1,29 ppm hasta el protón C6 a 6,02 ppm.

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Ejemplos 2a y 2b

(Ejemplo comparativo)

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(+-, Cis)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,6-dimetil-2,3,6,712,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona

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42

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(+-,trans)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,6-dimetil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido
[3,4-b]indol-1,4-diona

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Los ejemplos 2a y 2b se prepararon a partir de D-triptófano metil éster y 3',4'-(metilendioxi)-acetofenona según se muestra en el siguiente esquema.

43

44

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Preparación de (6R)-carbolina (Intermedio 3a) y (6S)-carbolina (Intermedio 3b)

Se calentó a reflujo bajo capa de nitrógeno con condensador Dean-Stark durante 20 horas una mezcla de D-triptófano metil éster (3,25 g, 15,2 mmol) y 3',4'-(metilendioxi)acetofenona en xilenos. La mezcla amarilla se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (0,25 g). La mezcla se volvió entonces a calentar a reflujo durante otras 7 horas. La mezcla pardo oscura se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mL). La mezcla se lavó entonces sucesivamente con NaHCO_{3} saturado (15 mL), agua (20 mL) y salmuera (mL), se secó sobre Na2SO4r se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite pardo resultante se purificó por cromatografía en columna flash, se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (9:1), para obtener isómero Intermedio 3a como sólido amarillo (397 mg, 6%): TLC R_{f} (9:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH)=0,61.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,56-7,49 (m, 2H), 7,25-7,09 (m, 3H), (6,95-6,88 (m, 2H), 6,75 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,95-282 (m, 1H), 1,87 (s, 3H). Se obtuvo entonces el Intermedio isómero 3b que eluye más tarde como sólido amarillo (1,17 g, 18%: TLC R_{f} (9:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH)=0,51.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,92 (bs, 1H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,26.7,10 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,66 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J=8,0, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,77 8s, 3H), 3,76-3,58 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 1H), 2,91-2,279 (m, 1H), 1,81 (s, 3H).

Preparación de (6R)-2-cloroacetil-\beta-carbolina (Intermedio 4a)

Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,12 mL, 1,5 mmol) a una mezcla del Intermedio 3a (6R)-carbolina (364 mg, 1,00 mmol) y Et_{3}N (0,21 mL, 1,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a 0ºC bajo una cubierta de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, tras lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La solución parda se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 mL), se lavó entonces sucesivamente con NaHCO_{3} saturado (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener un aceite pardo. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:1), para obtener (6R)-2-cloroacetil-\beta-carbolina (Intermedio 4a) en forma de aceite pardo, que se utilizó en la siguiente etapa (297 mg): TLC R_{f} (CH_{2}Cl_{2})=0,42.

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Preparación del Ejemplo 2a

Se calentó a 45ºC bajo cubierta de nitrógeno durante 18 horas una mezcla de Intermedio 4a (295, mg, 0,67 mmol), CH_{3}NH_{2} (1,4 mL, 2,0 M en THF, 2,8 mmol) y MeOH (7 mL). El lodo amarillo resultante se enfrió a temperatura ambiente y se recogió el precipitado por filtración en vacío. El sólido se lavó con CH_{3}OH (2 x 2 mL), y luego el sólido se secó en un horno al vacío a 80ºC durante 6 horas para obtener el Ejemplo 2a en forma de polvo blanco (135 mg, 33% para dos etapas). Se confirmó que el polvo era el cis-isómero deseado, por experimento de diferencia de NOE (potenciación positiva): mp 319-323ºC; TLC R_{f} (9:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,15.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,58-7,50 (m, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,22-7,07 (m, 3H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,76-6,66 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,85 (2, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,99 (d, J=17,4 Hz, 1H, 3,89-3,73 (m, 2H), 3,17-3,08 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,15 (s, 3H): ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}\delta: 165, 2, 122, 5, 147, 9, 146, 3, 138, 8, 137, 5, 136, 6, 126, 2, 122,5, 120,0, 118,7, 117,9, 111,0, 107,8, 106,0, 101,1, 62,7, 55,8, 52,2, 33,3, 27,3, 21,4 ppm; API MS m/z 404 [C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}+H]^{+}; [\alpha]_{D}^{25^{o}C}=3,3 (c=0,5, CHCl_{3}. Anal. Calc. para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42. Hallado: C, 68,41; H; 5,25; N, 10,13.

Preparación de (6S)-2-cloroacetil-\beta-carbolina (Intermedio 4b)

Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,29 mL, 3,6 mmol) a una mezcla del Intermedio 3b (6S)-carbolina (1,09 g, 2,99 mmol) y Et_{3}N (0,51 mL, 3,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC, durante 0,5 horas, tras lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2,5 horas. La solución pardo-rojiza se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado (15 mL) y salmuera (30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener un sólido pardo. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, se eluyó con CH_{2}Cl_{2} para obtener (6S)-2-cloroacetil-\beta-carbolina Intermedio 4a como solido pardo, que se utilizó en la próxima etapa sin purificación ulterior (780 mg): TLC R_{f} (CH_{2}Cl_{2})=0,29.

Preparación del Ejemplo 2b

Se calentó a 40ºC bajo cubierta de nitrógeno durante 30 horas una mezcla de Intermedio 4b (70 mg, 1,75 mmol), CH_{3}NH_{3} (3,5 mL, 2,0 M en THF, 7,0 mmol) y CH_{3}OH (10 mL) la solución amarilla resultante se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:1), para obtener el Ejemplo 2b en forma de polvo blanco (601 mg, 50% para dos etapas): mp 212-219ºC; TLC R_{f} (9:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc=0,31.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,81 (bs, 1H), 7,56 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,30-7,06 (m, 3H), 6,88 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,92 (d, J=1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,37-4,24 (m, 1H),4,01 (d, J=17,8 Hz, 1H), 3,81 (d, J=1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,37-4,24 (m, 1H), 4,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,77-3,62 (m, 1H), 3,05-2,87 (m, 4H), 2,33 (s, 3H) ; ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 165,5, 163,0, 148,0, 147,3, 137,2 136,6, 136,2, 126,1, 122,6, 120,4, 120,0, 111,6, 111,1, 107,8, 107,5, 101,3, 64,3, 56,7 52,6, 33,2, 28,0, 26,8 ppm; API MS m/z 404 [C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}+H]+; [\alpha]_{D}^{25^{o}C}=+1,43 (c=0,5, CHCl_{3}). Anal. Calc para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}. 0,75 H_{2}O: c, 66,26, H, 5,44; N, 10,08. Hallado: C, 66,53; H, 5,30; N, 9,97.

Ejemplo 3

(Ejemplo comparativo)

(+-,6,12a cis-12,12a-trans)-6-benzo-(1,3)-dioxol-5-il-metil-12-fenil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona

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El Ejemplo 3 se preparó en la forma indicada en los siguientes esquemas 1 a 3. Véase T. Nagy, Eur. J. Med. Chem., 30, p. 575 (1995). A partir del indol se preparó eritro isómero (+/-) Intermedio 5a y treo isómero (+/-) Intermedio 5b. Los isómeros separados se utilizaron por separado para obtener el Ejemplo 3 como se muestra en el Esquema 2 y Esquema 3, respectivamente. En el caso de eritro isómero Intermedio 5a, se observó epimerización en la etapa final para obtener la estereoquímica invertida en C12.

Esquema 1

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Preparación de gramina (Intermedio 6)

A una solución de N-bencilidenoisopropilamina (7,5 g, 51 mmol) en benceno (10 mL) a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno, se añadió una solución de indol (5,0 g, 43 mmol) AcOH (30 mL) durante un período de 3 horas, tras lo cual se siguió agitando a 0ºC durante un período de tiempo adicional de 3 horas. El material de base del disolvente se eliminó bajo presión reducida y la mezcla de reacción restante se vertió en 400 mL de agua helada. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 75 mL), y la capa acuosa se enfrió a 0ºC y se hizo básica con NaOH acuoso 30% con un pH comprendido entre 11-12. El precipitado se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener gramina Intermedio 6 en forma de semisólido amarillo (3,06 g, 27%): TLC R_{f} (1:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,45.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,97 (br s, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,36-7,02 (m, 6H), 6,96 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 2,85 (sep, J=7,0 Hz, 1H), 1,17 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,08 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Preparación de N-formilaminomalonato (Intermedio 7)

Se calentó a 90-100ºC durante 48 horas una mezcla de Intermedio 6 (5,8 g, 22 mmol), dietil N-formilaminomalonato (4,64 g, 23 mmol), y butóxido terc. de potasio (256 mg. 2,3 mmol) en tolueno (85 mL). Se introdujo por burbujeo una corriente lenta de nitrógeno a través de la mezcla de reacción para eliminar la isopropilamina separada. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de tolueno (50 mL) y EtOAc (60 mL). La mezcla orgánica se lavó sucesivamente con agua (20 mL), HCl 1N 815 mL), agua (20 mL) y salmuera (15 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener N-formilaminomalonato Intermedio 7 en forma de sólido pardo similar a la espuma que se podía utilizar sin purificación ulterior (9,1 g, 100%): TLC R_{f} (1:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,75.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,46 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,65-6,87 (m, 11H), 5,76 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,23-3,81 (m, 4H), 1,45-0,88 (m, 6H).

Preparación de Aminomalonato (Intermedio 8)

A una solución de Intermedio 7 (9,1 g, 22 mmol) en CH_{3}OH (200 mL), se añadió una solución de HCl (45 mL, 45 mmol, solución 1 N en Et_{2}O), tras lo cual se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente sin agitar durante 21 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y luego el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 mL). La mezcla se lavó con una solución de NaHCO_{3} (2 x 20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener un aceite rojo que se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, para obtener aminomalonato Intermedio 8 en forma de sólido ámbar (6,0 g, 71%: TLC R_{f} (20:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,71.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,03 (br s, 1H), 7,78 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,56-6,95 (m, 9H), 5,46 (s, 1H), 4,15, (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,95 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,20 (br s, 2H), 1,21 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,85 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Preparación de (+/-)-\beta-feniltriptófano Intermedios 5a y 5b

A una solución de Intermedio 8 (5,31 g, 14 mmol) en CH_{3}OH (56 ml) y agua (16 mL) se añadió una solución de NaOH (0,61 g, 15 mmol) en agua (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida (temperatura del baño 25ºC) hasta un volumen de 30 mL y el residuo resultante se diluyó con agua (250 mL). La mezcla lechosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 mL) para eliminar el malonato inicial que no había reaccionado y una capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y se modificó con AcOH hasta un pH de 4. El precipitado se filtró bajo presión reducida para obtener 3,2 g de sólido que se secó al aire durante varias horas. El filtrado acuoso se concentró a 20 mL, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (70 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} se filtró y se concentró con presión reducida para obtener una mezcla 1:1 de Intermedios 5a y 5b.

El sólido precipitado se disolvió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2:1, 40 mL) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas para promover la descarboxilación. La solución resultante se concentró para obtener un sólido amarillo que se combinó con la mezcla de los Intermedios 5a y 5b. La mezcla sólida resultante se disolvió en una mezcla de (10:1, 20 mL), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado blanco se filtró bajo presión reducida para obtener una segunda cosecha de Intermedio 5a en forma de sólido blanco (0,46 g). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para obtener treo isómero (+/-) Intermedio 5b en forma de sólido blanco (587 mg, 13%): TLC R_{f} (20:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH)=0,50.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (br s, 1H), 7,40-6,97 (m, 10H), 4,68 (d, J=6,7 Hz, 1H), 4,27 (d, J=6,7 Hz, 1H), 4,05 (q, J=7,6 Hz, 2H), 208 (s, 2H), 1,07 (t, J=7, 6 Hz, 3H).

El rendimiento global del eritro isómero Intermedio 5a aislado fue de 25%: TLC R_{f} (20:1)=0,43.

^{1}H NMR (300 MHz CDCl_{3}) \delta: 8,18 (br s, 1H), 7,47-6,97 (m, 10H), 4,66 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,23 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,95 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,06 (s, 2H), 0,96 (t, J=7,6 Hz, 3H).

Esquema 2

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Esquema 3

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Preparación de cis-\beta-carbolina Intermedio 9

Se añadió ácido trifluoracético (0,263 mL, 3,40 mmol) a una mezcla de Intermedio 5a (500 mg, 1,62 mmol) y piperonal (292 mg, 1,94 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno, tras lo que se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó por 6 horas. La mezcla de dilución con CH_{2}Cl_{2} (80 mL) y se neutralizó con solución de NaHCO_{3} saturada (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de flash, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:1) para obtener (+/-)-cis-\beta-carbolina Intermedio 9 en forma de sólido amarillo (535 mg, 77%): TLC R_{f} (10:1 CH_{2}Cl_{2},/EtOAc)=0,40.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,55 (br s, 1H), 7,32-7,12 (m, 7H) 7,06 (t, J=8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,85-6,75 (m, 3H), 6,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,51-4,43 (m, 1H), 4,08-3,94 (m, 2H), 3,89-3,79 (m, 1H), 1,02 (t, J=7,7 Hz, 3H).

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Preparación de cis-2-cloroacetil-\beta-carbolina Intermedio 10

Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,120 mL, 1,51 mmol) a una mezcla de Intermedio 9 (510 mg, 1,16 mmol) y Et_{3}N (0,211 mL, 1,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 mL) a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durantes 2 horas. La solución amarilla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (80 mL). Se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y salmuera (10 mL) y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el Intermedio 10 en forma de sólido amarillo que se podía utilizar sin purificación ulterior (600 mg): TLC R_{f} (10:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=
0,94.

Preparación de cis-\beta-carbolina Intermedio 11

Se añadió ácido trifluoracético (0,304 mL, 3,95 mmol) a una mezcla de Intermedio 5b (580 mg, 1,88 mmol) y piperonal (338 mg, 2,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno, tras lo cual se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (60 mL) y se neutralizó con una solución de NaHCO_{3} saturada (5 mL) la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo los hexanos/EtOAc (2:1) para obtener Intermedio 11 en forma de aceite viscoso claro que se utilizó sin caracterización (435 mg, 54%): TLC R_{f} (2:1 hexanos/EtOAc)=0,51.

Preparación de cis-2-cloroacetil-\beta-carbolina Intermedio 12

Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,103 mL, 1,30 mmol) a una mezcla de Intermedio 11 (431 mg, 1,00 mmol) y Et_{3}N (0,182 mL, 1,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2, tras lo cual se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 4 horas. La solución amarilla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (60 mL), se lavó con una solución de NaHCO_{3} saturada (10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo, que se disolvió en una pequeña cantidad de EtOAc, luego se filtró a través de un corto de gel de sílice para eliminar el hidrocloruro de trietilamina. El filtrado se concentró y se siguió purificando mediante un lodo con hexanos/EtOAc/MeOH (2:1:0,2). El precipitado blanco se recogió por filtración bajo presión reducida para obtener el Intermedio 12 como sólido blanco (235 mg, 43%): TLC R_{f} (2: hexanos/EtOAc)=0,45.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (br s, 1H), 7,40-6,76 (m, 10H), 6,56 (s, 1H), 6,04 (s, 1H)m, 6,02 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,02-4,98 (m, 1H), 4,00-3,78 (m, 4H), 3,57-3,43 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,6 Hz, 3H), API MS m/z 517 [C_{29}H_{25}ClN_{2}P_{5}]^{+}.

Preparación del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 10

Se calentó a 50ºC bajo cubierta de nitrógeno durante 4 días una mezcla de Intermedio 10 (600 mg, 1,16 mmol) y CH_{3}NH_{2} (2,3 mL, 4,6 mmol), solución 2M en THF) en MeOH (8 mL). La solución parda resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con hexanos/EtOAC (8:1), seguido de trituración con una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2} para obtener el Ejemplo 3 como sólido blanco (154 mg, 28%).

Preparación del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 12

Se calentó a 45ºC bajo cubierta de nitrógeno durante 24 horas una mezcla de Intermedio 12 (230 mg, 0,44 mmol) y CH_{3}NH_{2} (0,84 mL, 1,68 mmol, solución 2M en THF) en MeOH (5 mL). El producto pardo resultante se enfrió a temperatura ambiente, luego la mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido rosa, que se trituró con hexanos/EtOAc (1:1) seguido de filtración en vacío. El sólido se trituró nuevamente con CH_{2}Cl_{2} seguido de filtración en vacío para obtener el Ejemplo 3 como sólido blanco (130 mg, 63%): mp 295-298ºC; TLC R_{f} (1:1 hexanos/EtOAc)=0,22.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,83 (br s, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,81-6,69 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,16 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H),5,88 (s, 1H), 5,11 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J=17,0 Hz, 1H), 3,83 (d, J=17,0 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H) ; API MS m/z 466 [C_{28}H_{23}N_{3}O_{4}+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{28}H_{23}N_{3}O_{4}: C, 72,24; h, 4,98; n, 9, 03. Hallado C, 71,86; H, 5,10; N, 8,90. Se confirmó que la estereoquímica del Ejemplo 3 análogo era el cis isómero deseado, mediante una serie de experimentos de diferencia de NOE: una potenciación NOE positiva desde el protón C12a en 4,49 ppm hasta el protón C6 en 6,39 ppm; una potenciación NOE positiva desde el protón C6 en 6,39 ppm hasta el protón C12a en 4,49 ppm. El análisis Chiral HPLC (Chiralcel OD Column, 250 x 4,6 mm, tiempo de retención = 13,5 minutos y 17,8 minutos; 1:1 EPA/hexanos; flujo = 0,5 mL/minuto; detector @ 254 nm; 25ºC) mostró dos picos principales con una relación de 1:1 y una pureza total de 100%.

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Ejemplos 4a y 4b

(Ejemplo comparativo)

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50

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(+-, cis, trans metil)-6-benzo[1,3]dioxol-5-it-2-12-dimetil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido
[3,4-b]indol-1,3-diona

\vskip1.000000\baselineskip

51

\vskip1.000000\baselineskip

(+-, trans, trans metil)-6-benzo[1,3]dioxol-5-it-2-12-dimetil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido
[3,4-b]indol-1,3-diona

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Se prepararon los Ejemplos 4a y 4b a partir de indol según lo indicado en los siguientes esquemas 4 a 6. Se prepararon treo isómero (+/-) Intermedio 13a y eritro isómero (+/-) Intermedio 13b a partir de indol tal como se muestra en el esquema 4. El treo isómero Intermedio 13a aislado se utilizó entonces para obtener una mezcla de isómeros cis y trans en C6, que se prepararon como cloroacetil isómeros cis (Intermedio 14a) y trans (Intermedio 14b), como se muestra en el esquema 5. Cada uno de estos Intermedio 14a y 14b isómeros se utilizaron entonces para proporcionar el Ejemplo 4a cis y el Ejemplo 4b trans, respectivamente, tal como se muestra en el esquema 6.

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Esquema 4

52

53

Esquema 5

101

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54

540

Preparación de gramina Intermedio 15

Se añadió isopropilamina (37,6 mL, 0,44 mol) durante un período de 10 minutos a una solución de indol (46,8 g, 0,40 mmol) en AcOH glacial (200 mL) a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno. Se añadió a una solución fría una solución de acetaldehído (22, 4 mL, 0,44 mL) en benceno (60 mL) durante 30 minutos. La solución parda resultante se agitó a 0ºC durante 24 horas, tras lo cual se vertió la mezcla de reacción en 400 mL de agua helada. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 200 mL). Los extractos de éter combinados se extrajeron con HCL 0,5 N (3 x 150 mL) y los extractos acuosos combinados se lavaron Et_{2}O (2 x 200 mL). Los extractos acuosos combinados se enfriaron a 0ºC, y luego se hicieron básicos con NaOH acuoso 50% a un pH de 12. El precipitado se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 mL) se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el Intermedio 15 en forma de semisólido amarillo (30 g, 37%): TLC R_{f} (1:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,11.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (br s, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,25-7,05 (m, 3H), 4,34-4,23 (m, 1H), 2,87 (sep, J=7,0 Hz, 1H), 1,54 (d, J=7,6 Hz, 3H), 1,15-1,02 (m, 6H).

Preparación de N-formilaminomalonato Intermedio 16

Se calentó a 90ºC bajo cubierta de nitrógeno durante 3 días una mezcla de Intermedio 15 (19,6 g, 99,7 mmol), dietil N-formilaminomalonato (19,7 g, 99,7 mmol) y butóxido de terc. de potasio (1,09 g, 9,7 mmol) en tolueno (250 mL). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (300 mL). La mezcla orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 N (3 x 150 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtro y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el Intermedio 16 en forma de sólido pardo esponjoso que se podía utilizar sin purificación ulterior (32 g, 93%): TLC R_{f} (1:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,83.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,26 (s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,27-6,92 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 4,40-3,70 (m, 5H), 1,57 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,33-1,01 (m, 6H).

Preparación de aminomalonato Intermedio 17

Se añadió una solución de HCl (139 mL, 139 mmol, solución 1 N en Et_{2}O) a una solución de Intermedio 16 (32 g, 92 mmol) en MeOH (500 mL). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente sin agitar durante 18 horas. Se añadió solución de HCL (50 mL, 50 mmol, solución 1 N en Et_{2}O) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente guante 22 horas más. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (500 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 250 mL) y la fase acuosa se neutralizó con una solución de NaHCO_{3} saturada a pH 8. La mezcla resultante se extrajo CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para obtener el Intermedio 17 en forma de aceite pardo que se podía utilizar sin purificación ulterior (20,5 g, 68%): TLC R_{f} (10:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,73.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,22 (br s, 1H), 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,35-7,07 8m, 4H), 4,37-3,77 (m, 5H), 2,12 (br s, 2H), 1,46 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,30 (5, J=7,5 Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Preparación de (+/-)-\beta-Metiltriptófano Intermedio 13a

A una solución de Intermedio 17 (20,54 g, 64 mmol) en MeOH (260 mL) y agua (74 mL) se añadió una solución de NaOH (2,8 g, 7,0 mmol) en agua (6 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida (temperatura del baño 25ºC) y el residuo se diluyó con agua (500 mL). La mezcla lechosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 160 mL) para eliminar el malonato inicial que no había reaccionado. La capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y se trató con AcOH hasta un pH 4, y luego la solución resultante se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de 250 mL. El precipitado se filtró bajo presión reducida para obtener 6,0 g de un sólido rosa después de secar al aire durante varias horas. El sólido se disolvió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2:1, 100 mL). La solución se calentó a reflujo durante 2 horas para promover la descarboxilación. La solución resultante se concentró hasta obtener un sólido pardo. Este residuo se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con EtOAc, para obtener treo isómero Intermedio 13a como aceite viscoso claro (1,75, 11%): TLC R_{f} (EtOAc)=0,35.

^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) S: 8,15 (br s, 1H), 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,22-7,00 (m, 3H), 4,20-4,02 (m, 2H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 3H), 1,21-1,15 (m, 3H). No se aisló el eritro isómero Intermedio 13b.

Preparación de \beta-carbolina Intermedio 18

Se añadió ácido trifluoracético (0,62 mL, 8,11 mmol) a una mezcla de Intermedio 13a (950 mg, 3,86 mmol) y piperonal (695 mg, 4,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno, tras lo cual se calentó la mezcla a temperatura ambiente y agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se neutralizó con una solución NaHCO_{3} saturada (10 mL). La capa orgánica se lavó con agua (10 mL) y salmuera (15 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:10) para obtener \beta-carbolina Intermedio 18 como mezcla inseparable de isómeros cis y trans y se usó para la próxima etapa sin purificación ulterior (950 mg, 65%): TLC R_{f} (10:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,40.

Preparación de cis-cloroacetil-\beta-carbolina Intermedio 14a y trans-2-cloroacetil-\beta-carbolina Intermedio 14b

Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,103 mL, 1, 30 mmol) a una mezcla de Intermedio 18 (379 mg, 1,0 mmol, mezcla inseparable de isómeros cis y trans) y Et_{3}N (0,182 mL, 1,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a 0ºC bajo cubierta de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas, tras lo que se calentó a temperatura ambiente y se agitó por otras 6 horas. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (60 mL) se lavó con una solución de NaHCO_{3} saturada (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL) y luego el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener un sólido pardo espumoso. La mezcla se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (30:1) para obtener cis-2-cloroacetil-\beta-carbolina Intermedio 14a como sólido blanco (245 mg, 54%): TLC R_{f} (30:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,60.

^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,67-7,51 (m, 2H), 7,30-7,10 (m, 2H), 6,90-6,60 (m, 4H), 5,91 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 4,35 (d, J=13,1 Hz, 1H), 4,24 (d, J=13,1 Hz, 1H),4,10 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,97-3,80 (m, 1H), 3,51-3,37 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,0-0,85 (n, 3H); API MS m/z 455 [C_{25}H_{27}N_{2}O_{5}+H]^{+}.

Se obtuvo la trans-2-cloroacetil-\beta-carbolina Intermedio 14b de elución tardía como sólido blanco (50 mg, 11): TLC R_{f} (30:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc)=0,37.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,60-7,49 (m, 2H), 7,27-7,08 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,87-6,75 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,20-3,75 (m, 6H), 1,67 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,20-1,10 (m, 3H); API MS m/z 455 [C_{25}H_{27}N_{2}O_{5}+]^{+}.

Preparación del Ejemplo 4a

Se calentó a 45ºC bajo cubierta de nitrógeno durante 3 días una mezcla de Intermedio 14a (250 mg, 0,55 mmol) y CH_{3}NH_{2} (0,28 mL, 4,4 mmol, 40% p/p solución en agua) en CH_{3}OH (18 mL). Se añadió a la mezcla de reacción más CH_{3}NH_{2} (0,10 mL, 0,16 mmol), 40% p/p solución en agua) y se siguió agitando a 50ºC durante 18 horas más. El lodo resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró bajo presión reducida. El sólido se lavó con MeOH (5 x 1 mL), luego se secó en un horno de vacío a 70ºC durante 1 día para obtener el Ejemplo 4a como sólido blanco (176 mg, 79%): mp 327-333ºC TLC R_{f} (4:1:05 CH_{2}Cl_{2}/EtOAC/MeOH)=0,83.

^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 11,16 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,06 (t, J=6,9 Hz, 1H), 6,97 (t, J=6,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,37 (d, J=16,6 Hz, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,75 (d, J=6,3 Hz, 1H), API MS m/z 404 [C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}+H]^{+}. Anal. Calc. para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}: C, 68,47, H, 5,25; n 10,42. Hallado: C, 68,31; H, 5,15; N, 10,30. Se confirmó que la estereoquímica del Ejemplo 4a era el cis isómero deseado, mediante una serie de experimentos de diferencia NOE: una potenciación positiva de NOE desde el protón C12a a 4,14 ppm hasta el protón C6 a 6,29 ppm; una potenciación positiva de NOE desde el protón C12a a 4,14 ppm hasta el protón C6 a 6,29 ppm; una potenciación positiva de NOE desde el protón C6 a 6,29 ppm hasta el protón C12a a 4,14 ppm.

Preparación del Ejemplo 4b

Se calentó a 50ºC bajo cubierta de nitrógeno durante 36 horas una mezcla de Intermedio 14b (146 mg, 0,32 mmol) y CH_{3}NH_{2} (0,60 Ml; 1,2 mmol, 2 N solución en THF) en MeOH (6 mL). La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se agitó en EtOAc (2 mL) durante 17 horas. El lodo resultante se filtró bajo presión reducida y luego el sólido se lavó con CH_{2}Cl_{2} (5 x 2 mL) seguido de recristalización de una pequeña cantidad de CHCl_{3}/CH_{3}CN (2:1) para obtener el Ejemplo 4b como sólido blanco (65 mg, 50%): mp 256-259ºC; TLC R_{f} (4:1:0,5 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH)=0,85.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,95 (br s, 1H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,25-7,11 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,78-6,65 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 4,17 (d, J=17,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J=17,7 Hz, 1H), 3,90 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,44-3,33 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,73 (d, J=6,7 Hz, 1H), API MS m/z 404 [C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}H]^{+}. Anal. Calc. para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4} 0,25 H_{2}O: C, 67,72; H, 5,31; N, 10,30. Hallado: c, 68,04; H, 5,09; N, 10,34. La estereoquímica del Ejemplo 4b resultó ser el trans isómero deseado según se confirmó mediante una serie de experimentos de diferencia NOE: ninguna potenciación de NOE desde el protón C12a a 3,90 ppm hasta el protón C6 a 6,94 ppm; no potenciación de NOE desde el protón C6 a 6,94 ppm hasta el protón cl2a a 3,90 ppm.

Ejemplo 5

(Ejemplo comparativo)

(6S,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-hidroxi-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiricino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol- 1,4-diona

55

El ejemplo 5 se preparó a partir del Intermedio 19 según se ilustra más abajo. El Intermedio 19 se preparó según lo indicado en la patente US Daugan 5,859,006. Véase también M. Nakagawa et al., Chem. Pharm Bull., 37, p.23 (1989).

56

Preparación del Ejemplo 5

Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (227 mg, 2,0 mmol) a una solución de Intermedio 19 (389 mg, 1,0 mmol) en una mezcla de CH_{3}CN (35 mL) y agua (15 mL). La solución pardo oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, seguido de dilución con CH_{2}Cl_{2} (125 mL). La capa orgánica se lavó con una solución de NaHCO_{3} saturada (3 x 20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y luego el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido amarillo resultante se diluyó formando lodo en una pequeña cantidad de MeOH, tras lo cual se filtró bajo presión reducida para obtener el Intermedio 19 que no había reaccionado como sólido blanco (260 mg, 67% de recuperación). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH (5:1:0,5) para obtener el Ejemplo 5 como sólido blanco mate (38 mg, 9%: mp 224-226ºC; TLC R_{f} (5:1:05 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH)=0,54.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,62 (bs, 1H), 7,72 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,31-7,18 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,76 (bs, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,45-4,38 (m, 1H), 3,87 (dd, J014,1, 5,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J=14,1, 5,6 Hz, 1H), 3,53 (d, J=17,4 Hz, 1H),2,89(d, J=17,4 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H) ppm; CI MA m/z 406 [C_{22}H_{19}N_{3}O_{5}+]^{+}; [\alpha]_{D}^{25^{o}C}=+138,3 (c=0,125, CDCl_{3}) Anal. Calc. para C_{22}H_{19}N_{3}O_{5}: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,37. Hallado: 65,57; H, 4,70; N, 10,24. El análisis HPLC (Aquasil C18 Column, 100 x 4,6 mm, tiempo de retención=8,0 minutos; 45:55/0,03 acetonitrilo: agua/TFA; caudal=0,35 mL/min; detector @ 254 nm; temperatura ambiente) mostró un pico, con una pureza de 97,8%. La estereoquímica del Ejemplo 5 resultó ser el cis isómero deseado según se confirmó mediante una serie de experimentos de diferencia NOE: una potenciación positiva de NOE desde el protón C12a a 4,41 ppm hasta el protón hidroxilo C6 a 6,76 ppm; una potenciación positiva de NOE desde el protón hidroxilo C6 a 6,76 ppm hasta el protón C12a a 4,41 ppm.

Los Ejemplos 6 y 7 se prepararon de forma similar a los ejemplos 1-5.

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58

Los compuestos de la presente invención se pueden formular como comprimidos para la administración oral. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) puede formarse en dispersión con un vehículo polimérico, utilizando el método de coprecipitación expuesto en WO 96/38131. La dispersión por coprecipitación se puede mezclar con excipientes, luego comprimir para obtener comprimidos que pueden estar revestidos con una lámina.

Los compuestos de fórmula estructural (I) se sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5. La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de fórmula estructural (I) se determinó utilizando recombinante humano PDE5.

Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de menos de aprox. 50 \muM y de preferencia menos de 25 \muM y todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de recombinante humano PDE5 de menos de aprox. 1 \muM y muchas veces menos de aprox. 0,05 \muM. Para obtener todas las ventajas de la presente invención, un inhibidor PDE5 presente tiene un IC_{50} de aprox. 0,1 nM a aprox. 15 \muM.

La producción de recombinante humano PDEs y las determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos bien conocidos en el estado de la técnica. A continuación, se describe unos métodos a modo de ejemplo:

Expresión de PDEs humano Expresión en Saccharomyces cerevisiae (levadura)

La producción recombinante de PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5,702,936, que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in Enzymology, 185, págs. 308-318 (1990), incorporaba secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y el huésped de Saccharomyces cerevisiae era la cepa BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH 6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió YEP que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de 2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a 70ºC.

Preparaciones de fosfodiesterasa humana Determinaciones de la actividad de la fosfodiesterasa

La actividad de la fosfodiesterasa de las preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón vegetal, prácticamente como se describe en Loughney et al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P]cAMP o [32P]cGMP en [32P]5'-AMP o [32P]5'-GMP correspondiente en proporción a la cantidad de actividad PDE presente. El [32P]5'-AMP o [32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente entonces en [32P]fosfato libre y adenosina o guanosina no rotulada por la acción del veneno de serpiente 5'-nucleotidasa. Por lo tanto la cantidad de [32P] fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El ensayo se realizó a 30ºC en 100 \muL de mezcla de reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH 8,0), 1 \muM ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino (BSA). La enzima PDE se encontraba presente en cantidades que producían <30% hidrólisis total del sustrato (condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de sustrato (1 mM [32P]cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12 minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de veneno de Crotalus atrox y se prosiguió la incubación durante 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se detuvo por adición de 200 \muL de carbón vegetal activado (25 mg/mL de suspensión en 0,1 M NaH_{2}PO_{4}. Después de centrifugación (750 X g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se tomó una muestra del sobrenadante para determinar la radiactividad en un contador de centelleo y se calculó la actividad de PDE.

Purificación de PDE5 de S. cerevisiae

Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH 8,5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador® (Microfluidics Corp.) usando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato se centrifugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45 \mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q SEPHAROSE® Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris propano, pH 6,8, 1 mM Mg Cl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}) y se eluyó con un gradiente escalonado de 125-1000 mM NaCl en tampón A seguido de un gradiente lineal de 125-1000 mM NaCl en tampón A. Se aplicaron fracciones activas del gradiente lineal a una columna de hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Tras la carga, se lavó la columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en tampón B. Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60% de sulfato de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM Bis-Tris propano, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol y se almacenaron a -20ºC.

Las preparaciones resultantes eran puras en 85% aprox. con SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían actividades específicas de aprox. 3 \mumol cGMP hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.

Efecto inhibitorio en cGMP-PDE

La actividad cGMP-PDE de compuestos de la invención se midió utilizando un ensayo de una etapa adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250 \mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM 8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa, la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp., Bothell, Washington).

Se disolvieron compuestos de la invención en DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de substrato no excedió de 30%.

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Los valores IC_{50} para los compuestos examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan entre 10 nM y 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.

Datos biológicos

Los compuestos según la presente invención mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM (es decir 0,5 \muM). En la siguiente tabla se ofrecen los datos in vitro para compuestos representativos de la invención:

CUADRO 1 Resultados in vitro

Ejemplos	PDE5 IC_{50} (\muM)

1	0,046
2a	0,685
2b	0,26
3	0,047
4a	0,004
4b	0,063
5	0,142

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Como es natural, se pueden hacer muchas modificaciones y variaciones de la invención que se acaba de describir. Por consiguiente, únicamente se pueden imponer las limitaciones indicadas en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Compuesto que tiene como fórmula

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donde R^{o} se elige dentro del grupo formado por halo, y C_{1-6}alquilo,

R^{2} se elige dentro del grupo formado por un anillo aromático monocíclico elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina que pueden encontrarse insustituidos o sustituidos por uno o más halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinílo y alquilsulfonilo, y un anillo bicíclico

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R_{3} se elige dentro del grupo formado por hidro y C_{1-3}alquilo, o R^{1} y R^{3} juntos representan un componente de cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados;

R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidro, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenarilo, ariloC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}
R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4} alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenarilo, sustituido con uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}
CF_{3}, CN, NO_{2}, C(O=)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquile-
noHet, C_{1-4} alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquile-
noOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{5} se elige dentro del grupo formado por hidro, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquileno-
arilo, C_{1-3}alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo, y C_{3-8}heterocicloalquilo;

X se elige dentro del grupo formado por CHR^{7}CH_{2}; CH_{2} CHR^{7}, CR^{7}=CH, CH=CR^{7}, QCHR^{7}, y CHR^{7}Q, o X es un enlace;

Q es O, S, o NR^{a};

R^{7} se elige dentro del grupo formado por OR^{a}, C_{1-3}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, C_{1-3}alquilenoarilo, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-3}alquilenoHet, ariloC_{1-3}alquilo y heteroariloC_{1-3}alquilo;

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q es 0, 1, 2, 3, o 4;

y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el término alquilo comprende grupos hidrocarburos, ramificados y de cadena recta que contienen el número de átomos de carbono indicado y comprende "alquilo puenteado" es decir un grupo hidrocarburo biciclico o policíclico C_{6}-C_{16},

2. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula

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y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde q es 0.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se elige dentro del grupo formado por C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalqui-
lo, C_{2-6}alquenilo y haloC_{1-6}alquilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} es hidro.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{3} juntos representan un componente de cadena alquilo de 3 o 4 lados.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es el sistema anular biciclico opcionalmente sustituido

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8. El compuesto de la reivindicación 7, donde R^{2} es

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y donde n es un entero 1 o 2, y G, independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S, o NR^{a}.

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9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} se elige dentro del grupo formado por

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y

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10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidro, arilo, heteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}-alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1}-alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquileno OR^{a}.

11. El compuesto de la reivindicación 10, donde R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-4}alquile-
noheteroarilo, donde el grupo heteroarilo se elige dentro del grupo formado por bencimidazol, un triazol e imidazol; C_{1-4} alquilenoHet, donde Het se elige dentro del grupo formado por piperacinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo,

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y

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C_{1-4}alquilenoC_{6}H_{5}, opcionalmente sustituido por uno a tres grupos elegidos dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a}, NR^{a}R^{b} NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a}, C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, nitro, OC_{1-4}alquilenoarilo, y OC_{1-4}alquile-
noNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquileno-C(=O)bencilo; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4} alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoC(=O)
NR^{a}R^{c}; OC_{1-4}alquilo; C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4} alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNHC(=O)R^{a}; y C_{1-4}alquile-
noOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{5} se elige dentro del grupo formado por hidro, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, arilo y heteroarilo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{6} se elige dentro del grupo formado por hidro, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.

14. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es un enlace o X se elige dentro del grupo formado por CHR^{7}CH_{2}, CH_{2} CHR^{7}, CH=CR^{7} y CR^{7}=CH.

15. El compuesto de la reivindicación 14, donde R^{7} se elige dentro del grupo formado por OR^{a}, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo y C_{3-8}heterocicloalquilo.

16. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es un enlace, o X se elige dentro del grupo formado por CH_{2}CH(C_{6}H_{5}) y CH_{2}CH(CH_{3}).

17. El compuesto de la reivindicación 1, donde q es 0, o R^{o} se elige dentro del grupo formado por halo y metilo; R^{1} es metilo; ^{R}2 se elige dentro del grupo formado por

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R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y C_{1-6}alquilo; R^{5} se elige dentro del grupo formado por H, CH_{3} y OH; R^{6} se elige dentro del grupo formado por hidro, metilo, OH, fenilo y ciclohexilo; y X es CHR^{7}CH_{2}, o X es un enlace; y R^{7} se elige dentro del grupo formado por OH, metilo y fenilo.

18. El compuesto de la reivindicación 1, donde q es 0, R^{1} es metilo, R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es hidro p metilo y R^{6} es hidrógeno o metilo.

19. El compuesto de la reivindicación 18 donde R^{2} se elige dentro del grupo formado por

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y

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20. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene como fórmula

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o

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21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

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22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o composición farmacéutica según la reivindicación 21 que se usa en terapia.

23. Compuesto o composición según la reivindicación 22, que se utiliza en el tratamiento de una patología en la que la inhibición de PDE específica de cGMP presenta un beneficio terapéutico.

24. Compuesto o composición según la reivindicación 22, que se utiliza en el tratamiento, en un animal humano o no humano, de una patología en la que la inhibición de PDE específica de cGMP presenta un beneficio terapéutico.

25. Compuesto o composición según la reivindicación 24, donde el cuadro clínico lo presenta un animal macho o hembra.

26. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, donde el tratamiento es un tratamiento curativo o profiláctico.

27. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, donde el cuadro clínico es disfunción eréctil masculina.

28. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, donde el cuadro clínico es el trastorno femenino de la excitación.

29. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 donde el cuadro clínico se elige dentro del grupo formado por angina de pecho estable, inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumapatia obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, trastorno de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto en cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, o síndrome de intestino irritable.

30. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en las que el tratamiento es un tratamiento oral.

31. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 20 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina o el trastorno femenino de la excitación.

32. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cuadro clínico elegido dentro del grupo formado por la angina de pecho estable, inestable y variante, la hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, trastorno de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto en cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, y síndrome de intestino irritable.

33. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 31 o 32, en la que el tratamiento es un tratamiento oral.