ES2269401T3 - Derivados de piracino(1'2':1,6)pirido(3,4-b)indol. - Google Patents

Derivados de piracino(1'2':1,6)pirido(3,4-b)indol. Download PDF

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Abstract

Compuesto que tiene como fórmula (Ver fórmula) donde R0, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halógeno y C1-6alquilo; R1 se elige dentro del grupo formado por NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)Rc, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O) NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)SRa, C(=S)NRaRc, SO2NRaRc, S(=O)NRaRc, C(=O)NRaC1-4 alquilenoORa, C(=O) NRaC1-4alquilenoHet, donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C1, 4alquilo o C(=O)ORb, C(=O)C1-4alquilenoarilo, C(=O)C1-4alquilenoheteroarilo, C1-4alquilenoarilo sustituido por uno o más C(=O)ORa y C(=O)Ra, C1-4alquileno-Het, donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y sustituido por C(=O)ORb, C1-4alquilenoC(=O)C1-4alquilenoarilo, C1-4alquilenoC(=O)C1-4 alquilenoheteroarilo, C1-4alquilenoC(=O)Het; donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y opcionalmente sustituido por C1-4 alquilo o C (=O) ORb, C1-4alquilenoC(=O)NRaRb, C1-4alquilenoC(=O)-NRaRc, C1-4alquilenoNRaC(=O)Ra, C1-4alquilenoNRaC, C1-4 alquilenoC(=O)ORa, y C1-4alquilenoOC1-4alquilenoC(=O)ORa; R2 se elige dentro del grupo formado por un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y un anillo bicíclico opcionalmente sustituido (Ver fórmula) donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; R3 se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y C1-6alquilo; Ra y Rb, independientemente, se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-6alquilo, C3-8cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloC1-3alquilo, heteroariloC1-3alquilo, C1-3alquilenoarilo, C1-3alquilenoheteroarilo y Het, donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C1-4 alquilo o C(=O)ORb; Rc es fenilo o C4-6cicloalquilo, sustituido por uno o más sustituyentes elegidos dentro del grupo formado por C(=O) ORa; q es 0, 1, 2, 3 o 4; y sales e hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de piracino[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol.
La presente invención se refiere a una serie de compuestos, a métodos para lapreparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a su utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasa específica de guanosin 3',5'-monofosfato cíclico (PDE cGMP-específica), en particular PDE5, y que resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que se considera beneficiosa dicha inhibición, inclusive el tratamiento de trastornos cardiovasculares y la disfunción eréctil.
El documento WO 95/19978 describe un compuesto de fórmula (I) y sales y solvatos del mismo, en el que R^{0} representa hidrógeno, halógeno o C_{1-6}alquilo, R^{1} representa hidrógeno C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquinilo, halo C_{1-6}alquilo, C_{3-8} cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquilC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, o heteroarilC_{1-3}alquilo; R^{2} representa un anillo aromático monocíclico, opcionalmente sustituido elegido entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido (a) unido al resto de la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y donde el anillo condensado (A) es un anillo de 5 o 6 lados, que puede ser saturado, o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y R^{3} representa hidrógeno o C_{1-3} alquilo, o R^{1} y R^{3} juntos representan una cadena de alquilo o alquenilo de tres o cuatro lados. Un compuesto de fórmula (I) es un inhibidor potente y selectivo de fosfodiesterasa específica de guanosin 3',5'-monofosfato cíclico (PDE cGMP-específica) que resulta útil en toda una serie de áreas terapéuticas en las que dicha inhibición resulta beneficiosa, inclusive el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
1
El documento WO 97/03675 describe la utilización de un compuesto de fórmula
2
así como sales y solvatos (por ejemplo hidratos) del mismo, donde:
R^{0} representa hidrógeno, halógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{1} representa hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}ciclo-
alquilC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, o heteroarilC_{1-3}alquilo; R^{2} representa un anillo aromático monocíclico, opcionalmente sustituido elegido entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
3
unido al resto de la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y donde el anillo condensado (A) es un anillo de 5 o 6 lados que puede ser saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y
R^{3} representa hidrógeno o C_{1-3} alquilo, o R^{1} y R^{3} juntos representan una cadena de alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados;
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho, inclusive el hombre.
El documento WO 97/03675 describe el uso de compuestos de fórmula (I) (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2'1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos en el tratamiento de la impotencia.
4
La presente invención presenta compuestos de fórmula (I)
5
donde R^{0}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halógeno y C_{1-6}alquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{c}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a} R^{c}, C(=O)SR^{a}, C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}NR^{a}R^{c}, S(=O) NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más C(=O)OR^{a} y C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het; C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alqui-
lenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoC(=O) OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoC_{1-4} alquilenoC(=O) OR^{a};
R^{2} se elige dentro del grupo formado por un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
6
donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y C_{1-6}alquilo;
R^{a} y R^{b}, independientemente, se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{3-8} cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloC_{1-3}alquilo, heteroariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, C_{1-3}alquilenoheteroarilo y Het;
R^{c} es fenilo o C_{4-6}cicloalquilo, sustituido por uno o más sustituyentes elegidos dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a};
Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y sustituido por C(=O)OR^{b};
q es 0, 1, 2, 3 o 4; y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se describen compuestos de fórmula (I)
7
donde R^{0}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halógeno y C_{1-6}alquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por OR^{a}, SR^{a}, NR^{a} R^{b}, NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O) R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{c}, C(=O) R^{a}, C(=O) OR^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O) NR^{a}R^{c}, C(=O) SR^{a}, C(=S) NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}R^{a}, SO_{2} NR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{c}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, S(=O)NR^{a}R^{c}, PO_{3}Ra, CN, C(=O) NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoHet, C(=O) C_{1-4} alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a}, NR^{a} SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C(=O) R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4} alquilenoheteroarilo, (cpm la condición de que el heteroarilo no es tienilo, furilo ni piridilo), C_{1-4} alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O) Het; C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O) R^{a}, C_{1-4}alquilenoC_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoC(=O) OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoC_{1-4}alquilenoC(=O) OR^{a}.
R^{2} se elige dentro del grupo formado por un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
8
donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y C_{1-6}alquilo;
R^{a} y R^{b}, independientemente, se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{3-8} cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloC_{1-3}alquilo, heteroariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, C_{1-3}alquilenoheteroarilo y Het,
R^{c} es fenilo o C_{4-6}cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a} y OR^{a}.
Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{b}.
q es 0, 1, 2, 3 o 4; y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" comprende grupos de hidrocarburos ramificados y de cadena recta, que contienen el número indicado de átomos de carbono, por lo general metilo, etilo, y grupos de propilo y butilo ramificados y de cadena recta. El grupo de hidrocarburos puede contener hasta 16 átomos de carbono. El término "alquilo" incluye "alquilo puente", es decir un grupo de hidrocarburos bicíclico o policíclico C_{6}-C_{16}, por ejemplo norbornilo, adamantilo, biciclo [2.2.2]octilo, biciclo [2.2.1]heptilo, biciclo ]3.2.1] octilo, o decahidronaftilo. El término "cicloalquilo" se define como un grupo de hidrocarburos cíclico C_{3}-C_{8} por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se definen de forma idéntica a "alquilo", con la diferencia de que contienen un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace de carbono-carbono respectivamente.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término "C_{1-3}alquilenoarilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene uno a tres átomos de carbono, y sustituido por un grupo arilo. El término "alquenileno" tal como se utiliza aquí, se define de forma similar y contiene el número indicado de átomos de carbono y un doble enlace de carbono-carbono e incluye grupos de alquenileno ramificados y de cadena recta, como etienileno.
El término "halo" o "halógeno" se define aquí por incluir fluor, bromo, cloro y yodo.
El término "haloalquilo" se define aquí como un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo, que puede ser fluor, cloro, bromo y yodo o combinaciones de los mismos. De igual forma, "halocicloalquilo" se define como grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.
El término "arilo" solo o en combinación, se define aquí como grupo aromático monocíclico o policíclico, de preferencia grupo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo fenilo o naftilo. A no ser que se indique otra cosa, un grupo "arilo" puede ser insustituido o sustituido, p. ej. por uno o más y en particular uno a tres, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos arilos se pueden citar fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo y similares.
El término "Het" se define como grupo monocíclico, bicíclico y tricíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene uno o más heteroátomos elegidos dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" puede contener por lo tanto un grupo oxo (=O) unido al anillo. Como ejemplos no limitativos de grupos Het, se pueden citar: 1,3-dioxolano, 2-pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolina, 2H-pirano, 4H-pirano, morfolina, tiomorfolina, piperidina, 1,4-ditiano, y 1,4-dioxano.
El término "heteroarilo" se define aquí como un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede ser insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno o más, y en particular uno a tres sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfonilo y alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos heteroarilo se pueden citar, sin que estos suponga limitación, tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
El término "hidroxi" se define como -OH.
El término "alcoxi" se define como -OR, donde R es alquilo.
El término "alcoxialquilo" se define como un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo alcoxi. El término "(alquiltio)-alquilo" se define de forma similar al alcoxialquilo, con la diferencia de que está presente un átomo de azufre en lugar de un átomo de oxígeno.
El término "hidroxialquilo" se define como un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.
El término "amino" se define como -NH_{2} y el término "alquilamino" se define como -NR_{2}, donde por lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.
El término "acilamino" se define como RC (=O)N, donde R es alquilo o arilo.
El término "alquiltio" se define como -SR, donde R es alquilo.
El término "alquilsulfinilo" se define como R-SO_{2}, donde R es alquilo.
El término "alquilsulfonilo" se define como R-SO_{3}, donde R es alquilo.
El término "nitro" se define como -NO_{2}.
El término "trifluormetilo" se define como -CF_{3}.
El término "trifluormetoxi" se define como -OCF_{3}.
El término "ciano" se define como -CN.
En realizaciones preferidas, R^{1} se elige dentro del grupo formado por arilo, heteroarilo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenHet, C_{1-4}alquilenheretoarilo, C_{1-4}alquilenarilo, C_{1-4} alquilenoC(=O) C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4} alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquileno C(=O) Het, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O) R^{a} y C_{1-4}alquilenoC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
R^{1} puede elegirse dentro del grupo formado por C_{1-4}alquilenoheteroarilo, donde el grupo heteroarilo se elige dentro del grupo formado por bencimidazol, un triazol, e imidazol; C_{1-4}alquilenoHet, donde Het se elige dentro del grupo formado por piperacina, morfolina, pirrolidina, pirrolidona, tetrahidrofurano, piperidina
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C_{1-4} alquilenoC_{6}H_{5} opcionalmente sustituido por uno a tres grupos elegidos dentro del grupo formado por
C(=O)OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a}, C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, nitro, OC_{1-4}alquilenoarilo, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoC(=O) bencil; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c}; C_{1-4}alquilenoHet; NR^{a}R^{b}; OH, OC_{1-4}alquilo, C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoOR^{a}; C_{1-4}alquilenoNHC-(=O)R^{a}; y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
En una realización preferida, R^{2} es el sistema anular bicíclico opcionalmente sustituido
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donde el anillo bicíclico puede representar por ejemplo naftaleno o indeno, o un heterociclo como benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina, indol, benzotiofeno o benzofurano, o
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donde n es un entero 1 o 2, y X, independientemente, es C (R^{a})_{2}, O, S o NR^{a}. El grupo bicíclico que comprende el sustituyente R^{2} suele estar unido al resto de 1 a molécula por medio de un átomo de carbono del anillo de fenilo.
En un grupo preferido de compuestos de fórmula (I), R^{2} está representado por metoxifenilo o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido.
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donde n es 1 o 2, y X, independientemente, es CH_{2} u O. Los sustituyentes R^{2} especialmente preferidos incluyen
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Dentro de este grupo particular de compuestos, se pueden mencionar como ejemplos no limitativos de sustituyentes para el sustituyente R^{2}: halógeno (p. ej. cloro), C_{1-3} alquilo (p. ej. metilo, etilo o i-propilo), OR^{a} (p. ej. metoxi, etoxi, o hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (p. ej. trifluormetilo o trifluormetoxi), ciano, nitro y NR^{a}R^{b}.
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Una subclase especialmente preferida de compuestos dentro del ámbito general de la fórmula (I) esta representada por compuestos de fórmula (II).
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así como sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej. hidratos) de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir como estereoisómeros. La presente invención incluye mezclas y estereoisómeros individuales y separados de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los tautómeros individuales separados correspondientes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida, formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, el hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos, fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metasulfonatos, benceno sulfonatos y sales p-tolueno sulfonatos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos y sales de metales alcalino térreos, como ejemplo se pueden citar sales de sodio, potasio, magnesio y calcio.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 cGMP-específico. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia, específicamente para el tratamiento de una serie de cuadros clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición de PDE5.
Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo, Physiol. Rev. 75, p. 725 (1995)).
La inhibición de PDE5 es un objetivo particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5 proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas clases de inhibidores basados en la estructura básica cGMP (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631 (1997).
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática, inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto número de trastornos, como p. ej., angina de pecho estable, inestable, y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal aguda, y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (p. ej., angioplastia de carótida o coronaria transluminal post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía postbypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares, tales como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, ulcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo síndrome de intestino irritable).
Una utilización especialmente importante es el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia se puede definir como carencia de potencia, en el varón, para copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o eyaculación o ambos. La incidencia e la disfunción eréctil aumenta con la edad, y un 50% aprox. de los hombres de más de 40 años padecen en cierta medida disfunción eréctil.
Además, otra utilización importante es el tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos femeninos de la excitación se definen como una incapacidad recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y tumescencia de los genitales externos.
Se considera por lo tanto que los compuestos de fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfuncióneréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho y trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en humanos.
El término "tratamiento" incluye la prevención, disminución, interrupción o la reversión de la progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración médica terapéutica y/o profiláctica, según corresponda.
También se entiende que "un compuesto de fórmula (I)" o una sal o solvato del mismo, fisiológicamente aceptable, se puede suministrar como compuesto puro o como composición farmacéutica que contiene cualquier entidad.
Aunque los compuestos de la invención están previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar para el tratamiento de otros estados patológicos.
Otro aspecto de la presente invención consiste por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I), que se utiliza en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (p. ej. estenosis de injerto post-PTCA o post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, profilaxis del infarto de miocardio, profilaxis del ictus, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil masculina, y disfunción sexual femenina o cuadros clínicos caracterizados por trastornos de la motilidad intestinal (p. ej. síndrome de intestino irritable).
Según otro aspecto de la presente invención, se ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados.
En otro aspecto, la presente invención ofrece un método para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la invención se pueden administrar por medio de cualquier vía adecuada, p. ej. en administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica o parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral se puede realizar utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una técnica de alta presión, como POWDERJECT^{TM}.
La vía preferida es la administración oral de un compuesto de la invención. La administración oral es la más adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de administración. Para los pacientes que tienen dificultades al tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de la administración oral, el fármaco se puede administrar parenteralmente, p. ej. sublingual o bucalmente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticos, cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de las cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas, particularmente a la vista de la descripción que se da a continuación.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" es aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos normales en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej. para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.
La formulación, la vía de administración y la dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos terapéuticos.
La cantidad de composición administrada depende del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad, de la forma de administración y de la opinión del médico que prescribe dicha composición.
Específicamente, para la administración a un ser humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales de un compuesto de fórmula (I) suelen ser de aprox. 0,5 a 1000 mg aprox. al día para un paciente adulto medio (70 kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente aceptable, para la administración en dosis única o múltiples, una o varias veces al día. Las dosificaciones para la administración intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la dosificación varia con la edad, el peso y la respuesta del paciente en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares en los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más bajas, que caen dentro del ámbito de la presente invención.
Para el uso humano, un compuesto de fórmula (I) se puede administrar solo, aunque por lo general se administra mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la presente invención se pueden formular por lo tanto de forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de compuestos de fórmula (I) para obtener preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de forma convencional, p. ej. mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la composición se encuentra por lo general en forma de comprimido, cápsula, polvo, solucion o elixir. Si se administra en forma de comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo contiene aprox. de 5% a 95% del compuesto de la presente invención y, de preferencia, de 25% a 90% aprox. del compuesto de la presente invención. Si se administra en forma de líquido, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacárido o glicoles. Si se administra en forma líquida, la composición contiene aprox. de 0,5% a 90% en peso de un compuesto de la invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un compuesto de la invención.
Si se administra por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, la composición se encuentra en forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica. Una composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea suele contener además de un compuesto de la invención, un vehículo isotónico.
Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento. Las preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener añadiendo un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como excipientes adecuados se puede mencionar por ejemplo productos de relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes.
Para la administración por inhalación, los compuestos de la invención se suministran convenientemente en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las cápsulas y cartuchos, p. ej. gelatina, que se utilizan en inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuado como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral por inyección, intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej. en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspension, estabilización y/o dispersión.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran concentración. Alternativamente, una composición como la presente puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril libre de pirógeno, antes de su utilización.
Los compuestos de la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales, como pupositorios o enemas de retención que contienen p. ej. bases convencionales para supositorios. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga actuación pueden administrarse por implantación (p. ej. subcutánea o intramuscularmente) o por medio de inyección intramuscular. Por lo tanto, los compuestos se pueden formular p. ej. con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej. como emulsión en un aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como derivados poco solubles, p. ej. sal poco soluble.
Muchos de los compuestos de la presente invención se pueden presentar como sales con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas u orgánicas adecuadas.
En particular, un compuesto de fórmula (I) se puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estas preparaciones liquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspension. Un compuesto también se puede inyectar parenteralmente, p.ej. por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza de preferencia en forma de solucion acuosa estéril que puede contener otras sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como mannitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.
Para los usos veterinarios, se administra un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica del mismo en forma de formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada para un animal particular.
Por consiguiente, la invención ofrece, en otro aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente invención, un proceso de preparación de una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), proceso que comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres humanos que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la técnica o siguiendo los procesos indicados a continuación, que forman parte de la presente invención. En los métodos indicados más adelante, R^{0}, R^{1}, R^{2} y R^{3} se hallan definidos en la fórmula estructural (I) anterior. En particular, la patente US Daugan 5,859,006 describe la preparación de un compuesto de fórmula estructural (III)
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donde R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, halo-C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquilC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo y heteroarilC_{1-3}alquilo.
La patente US Daugan 5,859,006 muestra como se prepara el compuesto de fórmula estructural (III) a partir de un compuesto que tiene la fórmula estructural (IV):
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Los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden preparar de forma análoga al compuesto de fórmula estructural (III) utilizando un compuesto R^{0} y R^{2} sustituido de fórmula estructural (IV) por la siguiente secuencia sintética de ejemplo donde R^{2} es
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El compuesto VI se sintetiza por ciclización del compuesto de cloro conocido (V) con una amina sustituida en un disolvente adecuado para obtener el compuesto (VI) de diqueto piperacina.
Los compuestos de imida y N-acil sulfonamida se sintetizan tratándolos con una amida (VII), descrita en la patente US 5,859,006 del ejemplo 4, con un cloruro de acilo adecuadamente sustituido (VII \rightarrow VIII) o cloruro de sulfanilo (VII \rightarrow IX) en cloruro de metileno y catalizador de trietilamina:
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Muchos cloruros de acilo y de sulfurilo sustituidos se encuentran en el comercio y, si es preciso, se pueden convertir en otros sustituyentes tras la formación de compuesto (VIII) o (IX).
Es preciso saber que se pueden utilizar grupos protectores según los principios generales de la química orgánica sintética para obtener compuestos de fórmula estructural (I). Los compuestos y grupos protectores, como bencil cloroformato y tricloroetil cloroformato son bien conocidos de los expertos en la materia, por ejemplo en T.W. Green et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera Edición) John Wiley and son, Inc., NY, NY (1999). Estos grupos protectores se quitan cuando resulta necesario en condiciones básicas, ácidas o hidrogenolíticas adecuadas, algo bien conocido por los expertos en la materia. Por consiguiente, estos podrán preparar compuestos de fórmula estructural (I) no específicamente ejemplificados aquí.
Además, se pueden convertir compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I). Así por ejemplo, un sustituyente particular R^{1} se puede interconvertir para preparar otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I). Como ejemplos de interconversiones adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación alguna, OR^{a} a hidroxi utilizando medios adecuados (por ejemplo utilizando un agente como SnCl_{2} o catalizador de paladio, paladio-sobre-carbón), o amino o amino sustituido, como acilamino y sulfonilamino, utilizando condiciones de acilación y sulfonilación standard.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con el método anterior como estereoisómeros individuales a partir del estereoisómero adecuado de fórmula (IV) o como mezcla racémica del compuesto racémico adecuado de fórmula (IV). Se pueden preparar estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención a partir de racematos por resolución, utilizando métodos conocidos en el estado de la técnica para la separación de mezclas racémicas en sus estereoisómeros constituyentes, por ejemplo utilizando HPLC sobre una columna quiral, como Hipersil naftil urea, o utilizando la separación de sales de estereoisómeros. Se pueden aislar compuestos de la invención en asociación con moléculas de disolvente por cristalización de o evaporación de un solvente adecuado.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro básico se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, se puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado, puro o en una solución adecuada, y aislar la sal resultante por filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción. Se pueden obtener sales de adición básica farmacéuticamente aceptables de forma análoga, tratando una solución de un compuesto de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sal se pueden formar o interconvertir utilizando técnicas de resina intercambiadora de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de la invención, se ofrece un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato (p. ej. hidrato) seguido de (i) formación de sal, o (ii) formación de solvato (p. ej. hidrato).
Se utilizan las siguientes abreviaturas en los ejemplos siguientes: rt (temperatura ambiente), min (minuto), h (hora), g (gramo), mmol (milimol), m.p. (punto de fusión), eq (equivalentes), L (litros), mL (mililitros), \mul (microlitros), DMSO (dimetil sulfóxido), CH_{2}Cl_{2} (dicloro metano), IPA (isopropil alcohol), TFA (ácido trifluor acético), TEA (trietil amina), EtOH (etanol), MeOH (metanol), DMF (dimetil formamida), Et_{3}N (trietil amina), MeNH_{2} (metil amina), AcOH (ácido acético) y THF (tetra hidrofurano).
Preparación del Ejemplo 1
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El ejemplo 1 y todos los demás ejemplos se prepararon utilizando el siguiente método general. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno en seco. Los reactivos y disolventes anhidros se compraron en el comercio y se utilizaron en la forma recibida, a no ser que se indique otra cosa. Las temperaturas de fusión se obtuvieron por colorimetría de escaneado diferencial (DSC) utilizando una unidad Perkin Elmer Modelo DSC-4, o se obtuvieron utilizando una unidad Electrothermal y no se han corregido. La cromatografía de capa delgada se realizó utilizando placas de gel de sílice de 1 pulgada x 3 pulgadas Analtech GF 350 con un indicador fluorescente. Se observaron las placas TLC bajo una lámpara UV en vapores de yodo o sumergiendo en una solución de ácido fosfomolibdico, seguido de calor. Se obtuvieron los espectros infrarrojos (IR) en un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR de un solo haz utilizando 4 acumulaciones a una resolución de 4,00 cm^{-1} en muestras preparadas en un disco comprimido de bromuro de potasio (KBr) o como película sobre placas de cloruro sódico (NaCl). Se obtuvieron espectros Proton NMR (300 MHz), referenciado con tetrametilsilano) y espectros de carbono NMR (75 MHz, protón desacoplado, referenciado con señales de disolvente residual) en un espectrómetro Bruker AC 300. Los espectros Proton NMR (500 MHz, referenciados con tetrametilsilano) se obtuvieron en un espectrometro Bruker AMX 500. Los espectros de masa se obtuvieron en un espectrómetro de masas Shimadzu QP-5000 GC/MS (espectrometría de masas CI). Los análisis quirales HPLC se obtuvieron utilizando una columna Chiracel OD (250 x 4,6 mm) a temperatura ambiente con detección UV a 222 nm utilizando un sistema disolvente isocrático (1:1 isopropanol hexanos). Se realizaron análisis elementales en Quantitative Technologies, Inc., Whitehouse, NJ.
El ejemplo 1 se preparó a partir del compuesto (V) (R^{0}= H, ver Intermedio 2 en el ejemplo 2) con la siguiente reacción:
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Ejemplo 1 Preparación de (6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-[2-(4-fenilsulfamoil)-etil]piracino[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
Se calentó a 45ºC durante 22 horas una mezcla de compuesto (V) (4,27 g, 10,0 mmol) y 4-(2-aminoetil) bencenosulfonamida (4,0 g, 20 mmol) en metanol (50 mL) y THF (25 mL). La solución clara resultante se concentró hasta secar y el residuo se agitó en metanol (40 mL) durante 20 minutos. El sólido blanco resultante se recogió por filtración en vacío y se lavó con metanol (5 x 20 mL) seguidamente por hexanos (3 x 20 mL), y luego se secó en un horno de vacío a 40ºC para dar el Ejemplo 1 en forma de polvo blanco (5,0 g, 89,5%): TLC R_{f} (3:1 cloruro de metileno/etil acetato) = 0,11; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,08 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J=82 Hz, 2H), 7,31 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,30-691 (2, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,85-6,70 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,41 (dd, J=11,5, 4,7 Hz, 1H), 4,17 (d, J=16,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J=16,9 Hz, 1H), 3,73-3,50 (m, 2H), 3,48 (dd, J=15,8, 4,4 Hz, 1H), 3,05-2,81 (m, 3H); ^{13}C NMR (125 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 167,1, 165,6, 147,1, 146,1, 143,0, 142,2, 137,0, 136,2, 133,9, 129,3, 125,8, 121,3, 119,0, 118,1, 111,3, 108,1, 106,9, 104,6, 101,0, 55,4, 55,1, 50,0, 48,5, 32,4, 2,1 ppm, API MS m/z 559 (C_{29}H_{26}N_{4}O_{6}S+H)^{+}; [\alpha]_{D}^{27^{o}C}= +41,6º (c=1,0, DMSO). Anal. Calc. para C_{29}H_{26}N_{4}O_{6}S: C, 61,99; H 4,76; N, 10; S, 5,81. La estereoquímica del Ejemplo 1 resultó ser el cis isómero deseado según se vió en un experimento diferencial NOE (DMSO-d_{6}): potenciaciones positivas NOE a partir del protón C12a a 4,41 ppm hasta el protón C6 a 6,16 ppm (0,5% y un protón C12 a 3,48 ppm (3,4%).
Preparación del Ejemplo 2
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El Ejemplo 2 se preparó a partir de un hidrocloruro de triptófano éster inicial que se puede obtener en el comercio en la empresa Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. La secuencia de reacción se describe en la patente US Daugan 5,859,006, que se incorpora aquí a modo de referencia. La secuencia de reacción incluye las etapas de:
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Preparación de Intermedio 1
Hidrocloruro metil éster de ácido (1R,3R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina-3-carboxílico
Se suspendió hidrocloruro metil éster de D-triptófano (50,0 g, 0,196 mol, 0,5 eq) en 500 ml de ácido acético, agua (10 ml), luego se añadió piperonal (88,0 g, 0,586 mol, 1,5 31). La mezcla resultante se añadió a 50ºC durante 24 horas. Se añadió entonces a la solución clara una segunda carga de 50,0 g de hidrocloruro metil éster D-triptófano. Transcurridas 73 horas, se enfrió la suspension resultante a temperatura amiente y se diluyó con 1,2 L de etil acetato seguido de 300 ml de metil t-butil éter. La mezcla se enfrió entonces en un año de hielo, se recogió por filtración en sólido, se aclaró con 2 x 100 ml metil t-butil éter, y se secó en vacío dando 90,2 g (rendimiento 59%) de Intermedio 1 en forma de sólido blanco: pf 215-216ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10,85 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H), 10,12 (br s, 1H), 7,54 (d, J=7,6, 1H), 7,29 (d, J=7,9, 1H), 7,14-7,01 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,86 (br s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,37 (d de d, J_{1}=15,9, J_{2}=4,8, 1H), 3,24 (t, J=13,6, 1H); MS m/z 351 (M+H); [\alpha]_{D}^{21^{o}C}= 54,8 (C=0,5, DMSO); Anal. Calc. para C_{20}H_{18}N_{2}O_{4}\cdotHCl; C, 62,10; H, 4,95; N, 7,24. Hallado: C, 61,33; H, 4,98; N, 7,03.
Preparación de Intermedio 2
Metil éster de ácido (1R,3R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-cloroetanoil),2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina-3-carboxílico
Se suspendió el Intermedio 1 (60,0 g, 0,155 mol) en 60 ml de acetona. Se añadió entonces a la suspension trietilamina (36,0 g, 0,356 mol, 2,3 eq). La mezcla resultante se enfrió a 0ºC en baño de hielo y luego se añadió cloruro cloroacetílico (22,8 g, 0,202 mol, 1,3 eq) durante 2 horas agitando. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas más y luego se añadió 1,2 L de agua para precipitar lentamente un sólido. La mezcla se enfrió a 0ºC y se mantuvo 1 hora. Se recogió entonces el sólido por filtración en vacío y se lavó con agua. El sólido se trituró con isopropil alcohol, se recogió por filtración y se lavó con porciones de IPA. El sólido amarillo pálido resultante (Intermedio 2) se secó en vacío para dar 58,1 g (rendimiento 88%): pf 207-208ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10,89 (s, 1H), 7,55 (d; J=7,6, 1H), 7,29 (d, J=7,9, 1H), 7,10 (t, J=7,1, 1H), 7,03 (t, J=7,1, 1H), 6,81 (d, J=8,1, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,45 (d, J=7,10, 1H), 5,98 (d, J=6,1, 2H), 5,20 (d, J=6,5, 1H), 4,85 (d, J=13,9, 1H), 4,45 (d, J=13,9, 1H), 3,47 (d, J=15,9, 1H), 3,08 (d de d, J_{1}=16, J_{2}= 7,0, 1H), 3,04 (s, 3H); MS m/z 427 (M+H); [\alpha]_{D}^{23^{o}C} = -120,9 (c=0,5, DMSO); Anal. Calc. para C_{22}H_{19}N_{2}O_{5}Cl: C, 61,43; H, 4,49; N, 6,56. Hallado: C, 61,82; H; 4,45; N, 6,55.
Preparación del Ejemplo 2
(6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-hidroxi-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]-pirido[3,4-b-]indol-1,4-diona
Se suspendió en tetrahidrofurano el Intermedio 2 (3,45 g, 8,08 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,12 g, 16,2 mmol). Mientras se agitaba, se añadió a la mezcla 3,5 ml de agua y luego 2,82 ml (16,2 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla resultante se calentó a 45ºC en baño de aceite durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se vertió en etilacetato, se lavó con NaCl saturado, se secó sobre sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se destiló sobre un evaporador giratorio. El residuo resultante se recristalizó a partir de etil acetato para dar 2,09 g (66%) del Ejemplo 2 en forma de sólido blanco mate: pf=276-283ºC (dec.); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10,99 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,4, 1H), 7,29 (d, J=7,8, 1H), 7,06 (t, J=7,3, 1H), 6,99 (t, J=7,5, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,93 (d, J=2,3, 2H), 4,45 (d de d, J_{1}=12,1 J_{2}=4,0, 1H), 4,39 (d, J=19,9, 1H), 4,10 (d, J=16,4, 1H), 3,57 (d de d, J_{1}=15,3, J_{2}=11,9, 1H); MS m/z 332 (M+H), 414 (M+Na); [\alpha]_{D}^{27^{o}C}=106,6 (c=0,05, DMSO); Anal. Calc. para C_{21}H_{17}N_{3}O_{5}; C, 64,45; H, 438; N, 10,74. Hallado: C, 64,14; H, 4,55; N, 10,55. Se confirmó la estereoquímica por experimentos NOE: potenciación positiva NOE observada de C12a (4,39 ppm) a C6 (6,05 ppm) y de C6 a C12a.
Preparación del Ejemplo 3
(6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metoxi-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
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El Ejemplo 3 se preparó directamente a partir del Ejemplo 2 en la forma indicada a continuación:
Se añadió el Ejemplo 2 (0,278 g, 0,710 mmol) a un matraz seco y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno. El Ejemplo 2 se suspendió en dimetilformamida anhidra, luego se añadió K_{2}CO_{3} seco (0,247 g, 1,79 mmol) seguido de 0,049 ml de yoduro de metilo (0,78 mmol). La mezcla resultante se agitó magnéticamente bajo una capa de nitrógeno durante 24 horas. La reacción se diluyó entonces con etil acetato y se lavó con bicarbonato sódico saturado (NaHCO_{3}), ácido clorhídrico 1N (HCl) y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se destiló sobre un evaporador giratorio. El residuo resultante se purificó por cromatografía de flash (CH_{2}Cl_{2}/etil acetato/metanol (90:10:1) seguido de recristalización (metanol) para obtener, después de secar, 79 mg (rendimiento 27%) del Ejemplo 3, en forma de sólido cristalino blanco: pf=268-270ºC; TLC R_{f} (CH_{2}Cl_{2}/etil acetato/metanol) = 0,24; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (s, 1H), 7,54 (d, J=7,3, 1H), 7,28 (d, J=7,7, 1H), 7,05 (t, J=7,6; 1H), 6,99 (t, J=7,6, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,92 (d, J=3,9, 2H), 4,43 (d de d, J_{1}=11,7, J_{2}=3,8, 1H), 4,40 (d, J=14,6, 1H), 4,31 (d, J=16,1, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,55 (d de d, J_{1}=15,0, J_{2}=11,8, 1H); MS m/z 406 (M+H), 428 (M+Na); [\alpha]_{D}^{25^{o}C}=91,7 (c=0,1, DMSO); Anal. Calc. para C_{22}H_{19}N_{3}O_{5}: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,36. Hallado: C, 64,87; H, 4,60; N, 10,27. La estereoquímica se confirmó mediante experimentos NOE: Se observaron potenciaciones positivas NOE de C12a (4,43 ppm) a C6 (6,03 ppm) y de C6 a C12a.
Preparación del Ejemplo 4
(6R,12aR)-2-amino-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
Se preparó el Ejemplo 4 en una etapa a partir del Intermedio en la forma siguiente:
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Se agitó a temperatura ambiente bajo capa de nitrógeno durante 2 días una mezcla de Intermedio 2 (2,14 g, 5 mol) e hidrato de hidracina (1,2 mL, 25 mmol) en metanol (20 mL). Para potenciar la solubilidad se añadió THF (7 mL) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 2,5 días. El sólido blanco se recogió por filtración en vacío, se lavó con metanol (10 x 5 mL), y luego se seco en un horno de vacío a 60ºC durante 2 días obteniéndose el Ejemplo 4 en forma de polvo blanco (1,6 g, 82%) que resultó ser el cis isómero deseado, según se comprobó en el análisis NOE (2,4% potenciación): pf 272-278ºC; TLC R_{f} (4:1:0,5 cloruro de metileno/etil acetato/metanol) = 0,49; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,01 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,09-6,98 (m, 2H), 6,89-676 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,47-4,42 (m, 1H), 4,27 (d, J=17,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J=17,0, Hz, 1H), 3,61-355 (m, 1H), 3,04-2,95 (m, 1H), ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 166,2, 164,6, 147,0, 146,0, 137,0, 136,2, 133,9, 125,7, 121,2, 119,3, 118,8, 118,0, 111,2, 107,9, 106,9, 104,8, 100,8, 55,5, 55,3, 53,3, 23,3 ppm; CI MS (metano) m/z 391 [M+H]^{+}; [\alpha]^{25^{o}C} = + 75,5 (c=1,0, DMSO). Anal. Calc. para C_{22}H_{20}ON_{4}O_{3}; C, 64,61; H, 4,65; N, 14, 35. Hallado: C, 64,41; H, 4,56; N, 14, 31.
Los ejemplos siguientes 5 y 7-88 se prepararon con métodos análogos a los ejemplos 1-4.
Los elementos que no forman parte de la invención, según las reivindicaciones, se citan como referencia en los ejemplos, a modo únicamente de comparación.
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^{1)} Para R^{2}, la designación 1 es
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y la designación 2 es
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Los compuestos de la presente invención se pueden formular como comprimidos para la administración oral. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) pueden encontrarse en dispersión con un vehículo polimérico, utilizando el método de coprecipitación expuesto en WO 96/38131, que se incluye aquí a modo de referencia. La dispersión por coprecipitación se puede mezclar con excipientes, luego comprimir para obtener comprimidos que pueden estar revestidos con una lámina.
Los compuestos de fórmula estructural (I) se sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5. La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de fórmula estructural (I) se determinó utilizando recombinante humano PDE5.
Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de menos de aprox. 50 \muM y de preferencia menos de 25 \muM y todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de recombínate humano PDE5 de menos de aproximadamente 1 \muM y muchas veces menos de aprox. 0,05 \muM. Para obtener todas las ventajas de la presente invención, un inhibidor PDE5 presente tiene un IC_{50} de aprox. 0,1 nM a aprox. 15 \muM.
La producción de recombinante humano PDEs y las determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos bien conocidos en el estado de la técnica. A continuación se describe unos métodos a modo de ejemplo:
Expresión de PDEs humano Expresión en Saccharomyces cerevisiae (levadura)
La producción recombinante de PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5,702,936, que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in Enzymology, 185, págs. 308-318 (1990), incorporaba secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y el huésped de Saccharomyces cerevisiae era la cepa BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH 6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió YEP que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de 2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se recogieron las células, se lavaron y se almace-
naron a -70ºC.
Preparaciones de fosfodiesterasa humana Determinaciones de la actividad de la fosfodiesterasa
La actividad de la fosfodiesterasa de las preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P] cAMP o [32P] cGMP en [32P]5'-AMP o [32P]5'-GMP correspondiente en proporción a la cantidad de actividad PDE presente. El [32P)5'-AMP o [32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente entonces en fosfato [32P] libre y adenosina o guanosina no rotulada por la acción del veneno de serpiente 5'-nucleotidasa. Por lo tanto la cantidad de [32P] fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El ensayo se realizó a 30ºC en 100 \muL de mezcla de reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH 8,0), 1 \muM ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino (BSA). La enzima PDE se encontraba presente en cantidades que producían <30% hidrólisis total del sustrato (condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de sustrato (1 mM [32P] cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12 minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de veneno de Crotalus atrox y se prosiguió la incubación durante 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se detuvo por adición de 200 \muL de carbón vegetal activado (25 mg/mL de suspension en 0,1 M NaH_{2}PO_{4}. Después de centrifugación (750 X g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se tomó una muestra del sobrenadante para determinar la radiactividad en un contador de centelleo y se calculó la actividad de PDE.
Purificación de PDE5 de S. cerevisiae
Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH 8,5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador® (Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato se centrífugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45 \mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q SEPHAROSE® Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris propano, pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}) y se eluyó con un gradiente escalonado de 125-1000 mM NaCl en tampón A seguido de un gradiente lineal de 125-1000 mM NaCl en tampón A. Se aplicaron fracciones activas del gradiente lineal a una columna de hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se lavó la columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en tampón B. Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60% de sulfato de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM Bis-Tris propano, pH 6, 8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación se aplicó a una columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol y se almacenaron a -20ºC.
Las preparaciones resultantes eran puras en 85% aprox. con SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían actividades específicas de aproximadamente 3 \mumol cGMP hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.
Efecto inhibitorio en cGMP-PDE
La actividad cGMP-PDE de compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo de una etapa adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250 \mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM 8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa, la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp., Bothell, Washington).
Se disolvieron compuestos de la invención en DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de substrato no excedió de 30%.
Los valores IC_{50} para los compuestos examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan 10 nM a 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.
Datos biológicos
Los compuestos según la presente invención mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM (es decir, 0,5 uM). En el siguiente cuadro se ofrece los datos de una prueba in vitro para compuestos representativos de la invención:
CUADRO 1
Resultados in vitro
Ejemplo PDE5 IC_{50} (\muM)
1 0,0014
2 0,0075
3 0,0025
4 0,0018
7 0,0062
8 0,13
9 0,07 (aorta bov.)^{1)}
10 0,005 (aorta bov)
11 0,65 (aorta bov)
12 0,1 (aorta bov) 0,1 (aorta bov)
13 0,25 (aorta bov)
14 0,08 (aorta bov)
15 0,06 (aorta bov)
16 0,01 (estereoisómero de ejemplo 15)
17 0,01
18 0,04
CUADRO 1 (continuación)
Ejemplo PDE5 IC_{50} (\muM)
19 0,004 (aorta bov)
20 0,01 (aorta bov)
21 0,16 (aorta bov)
22 0,47
1,61 (aorta bov)
23 0,12
0,41 (aorta bov)
24 0,0096
25 0,01
26 0,01
27 0,0054
28 0,0039
29 0,0059
30 0,2
31 0,2
32 0,01
33 0,01
34 0,01
35 0,0043
36 0,05
37 0,03
38 0,0039
39 0,03
40 0,01
41 0,02
42 0,14
43 0,1
44 0,4
45 0,08
46 0,05
47 0,0043
48 0,02
CUADRO 1 (continuación)
Ejemplo PDE5 IC_{50} (\muM)
49 0,07
50 51,1 (aorta bov)
51 0,0059 (estereoisómero de ejemplo 50)
52 0,01
53 0,5
54 0,09
55 0,05
56 0,0042
57 0,0051
58 0,02
59 0,07
60 0,01
61 0,01
62 0,02
63 0,13
64 0,02
65 0,63
66 0,04
67 0,0062
68 0,04
69 0,02
70 0,084
71 0,01
72 0,0023
73 0,09
75 0,05
76 0,0088
77 0,0017
78 0,1
79 0,0063
80 0,07
CUADRO 1 (continuación)
Ejemplo PDE5 IC_{50} (\muM)
81 0,29
82 0,03
83 0,04
84 0,12
85 0,02
86 0,07
87 0,02
88 0,11
^{1)} Determinación de IC_{50} realizada utilizando PDE5 obtenido de aorta bovina.

Claims (27)

1. Compuesto que tiene como fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
43
donde R^{0}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halógeno y C_{1-6}alquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{c}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)SR^{a}, C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}NR^{a}R^{c}, S(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{b}, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más C(=O)OR^{a} y C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquileno-Het,
donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y sustituido por C(=O)OR^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4} alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het;
donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y opcionalmente sustituido por C_{1-4} alquilo o C (=O) OR^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)-NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C, C_{1-4}
alquilenoC(=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};
R^{2} se elige dentro del grupo formado por un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
44
donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y C_{1-6}alquilo;
R^{a} y R^{b}, independientemente, se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloC_{1-3}alquilo, heteroariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, C_{1-3}alquilenoheteroarilo y Het,
donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C_{1-4} alquilo o C(=O)OR^{b};
R^{c} es fenilo o C_{4-6}cicloalquilo, sustituido por uno o más sustituyentes elegidos dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a};
q es 0, 1, 2, 3 o 4; y sales
e hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula
45
y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se elige dentro del grupo formado por NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoarilo, sustituido por uno o más C(=O)OR^{a}, o C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}al-
quilenoNR^{a}R^{c} y C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)NR^{a} C(=O)R^{a}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se elige dentro del grupo formado por C_{1-4}alquilenoHet, donde Het se eligen dentro del grupo formado por piperacina, morfolina, pirrolidina, pirrolidona, tetrahidrofurano, piperidina,
46
C_{1-4}alquilenoC_{6}H_{5}, sustituido por uno a tres grupos elegidos dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a} y C(=O)R^{a}; C_{1-4}alquilenoC(=O)bencilo; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}; C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c}; y C_{1-4}alquilenoNHC(=O)R^{a}.
5. El compuesto de la reivindicación 1 donde R^{2} es el anillo bicíclico opcionalmente sustituido
47
6. el compuesto de la reivindicación 5, donde R^{2} es
48
y donde n es un entero igual a 1 o 2, y X, independientemente, puede ser C(R^{a})_{2} O, S, o NR^{a}.
\newpage
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} se elige dentro del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
49
50
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde el grupo R^{2} se sustituye por uno o tres sustituyentes elegidos dentro del grupo formado por halógeno, C_{1-3}alquilo, OR^{a}, CO_{2}R^{a}, halometilo, halometoxi, ciano, nitro y NR^{a}R^{b}.
9. Compuesto elegido dentro del grupo formado por:
(+-,cis)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12-hexahidro-1H-piracino-[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido acético metil éster;
2-((+-,cis)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino-[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-acetamida;
3-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido propiónico;
N-[2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil-acetamida;
2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino-[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-N-fenilacetamida;
(6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol,5-il-2-(2-metoxietil)-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino-[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona;
2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-N-bencilacetamida;
3-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo,3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino-[1',2':1,6]pirido[3,4-b-]indol-2-i1)-N-ciclohexil propionamida;
3-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxo1-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]indol-2-il)-N-butil-N-metilbutiramida;
4-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino-[1',2':1, 6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-N-ciclohexilbutiramida;
3-((6R,12aS)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido propiónico;
2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-N-piridina-4-ilacetamida;
(6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[2-oxo-2-(4-fenilpiperacina-1-il)etil]-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona;
2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-N-metil-N-fenilacetamida;
((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-ácido acético bencil éster;
((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-ácido acético;
3-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido propiónico terc-butil éster;
3-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido propiónico;
2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-i1-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b-]indol-2-il)-N-(4-metil-piperacina-l-il)acetamida;
((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-lH-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido acético terc-butil éster;
((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-lH-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido acético metil éster;
((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[l',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido acético octil éster;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o composición farmacéutica según la reivindicación 10, que se utiliza en terapia.
12. Compuesto o composición según la reivindicación 11, que se utiliza en el tratamiento de una patología en la que la inhibición de una PDE cGMP específica supone un beneficio terapéutico.
13. Compuesto o composición según la reivindicación 11, que se utiliza en el tratamiento de un ser humano o animal no humano que presenta un cuadro clínico en el que supone un beneficio terapéutico la inhibición de una PDE cGMP-especifica.
14. Compuesto o composición según la reivindicación 13, donde el cuadro clínico se da en un animal macho o hembra.
15. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, donde el tratamiento es un tratamiento curativo o profiláctico.
16. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, donde el cuadro clínico es la disfunción eréctil masculina.
17. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, donde el cuadro clínico es el trastorno de la excitación femenina.
18. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, donde el cuadro clínico se elige dentro del grupo formado por angina de pecho estable, angina de pecho inestable, angina de pecho variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, aterosclerosis, estado de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastorno vascular, trombocitemia, enfermedad inflamatoria, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, ulcera péptica, discinesia intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna y síndrome del intestino irritable.
19. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, donde el tratamiento es un tratamiento oral.
20. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal macho o hembra, en el tratamiento de un cuadro clínico en el que resulta de interés terapéutico la inhibición de una PDE cGMP-específica.
21. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cuadro clínico en el que tiene interés terapéutico la inhibición de una PDE cGMP-específica en un ser humano o animal no humano.
22. Utilización según la reivindicación 21, donde el cuadro patológico se da en un animal macho o hembra.
23. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 20 o 22, donde el tratamiento es un tratamiento curativo o profiláctico.
24. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde el cuadro clínico es la disfunción eréctil del macho.
25. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde el cuadro clínico es trastorno de la excitación femenina.
26. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, donde el cuadro clínico se elige dentro del grupo formado por angina de pecho estable, angina de pecho inestable, angina de pecho variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, aterosclerosis, estado de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastorno vascular, trombocitemia, enfermedad inflamatoria, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, discinesia intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna y síndrome del intestino irritable.
27. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, donde el tratamiento es un tratamiento oral.
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