ES2271080T3 - Derivados de indol como inhibidores de pde5. - Google Patents

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Abstract

Compuesto cuya fórmula es (Ver fórmula) donde R 0 , independiente, se elige del grupo formado por halo y C1 - 6alquilo; R 1 se elige del grupo formado por hidrogeno, C1 - 6alquilo, C2 - 6alquenilo, C2 - 6alquinilo, haloC1 - 6alquilo, C3 - 8ci-cloalquilo, C3 - 8cicloalquilC1 - 3alquilo, arilC1 - 3alquilo y heteroarilC1 - 3alquilo; R 2 se elige del grupo formado por un anillo aromático monocíclico insustituido elegido dentro del grupo formado por tiofeno, furano y piridina, y un anillo bicíclico, insustituido o sustituido por halógeno, C1 - 3alquilo, OR a , CO2R a , halometilo, halometoxi, ciano, nitro o N (R a )2 (Ver fórmula) donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; R 3 se elige dentro del grupo formado por hidrogeno y C1 - 3alquilo; o R 1 y R 3 juntos representan el componente de una cadena de alquilo o alquenilo de 3o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados; X e Y independientemente, se eligen del grupo formado por C (=O) , SO, SO2, C (=S) , y C (R a )2, con la condición de que al menos de los dos X e Y es diferente de C(=O); R a es hidrogeno, C1 - 6 alquilo, o bencilo; y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Description

Derivados de indol como inhibidores de PDE5.
La presente invención se refiere a una serie de compuestos, a métodos para la preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a su utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de guanosina cíclica 3',5'-monofosfato específico fosfodiesterasa (PDE específico de cGMP), en particular PDE5, y resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que se considera beneficiosa dicha inhibición, incluso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares y disfunción eréctil.
La invención presenta compuestos de fórmula (I).
1
donde R^{0}, independiente, se elige dentro del grupo formado por halo y C_{1-6} alquilo;
R^{1} se elige del grupo formado por hidrogeno, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloC_{1-6}-alquilo, C_{3-8}ci-
cloalquilo, C_{3-8}cicloalquilC_{1-3} alquilo, arilC_{1-3} alquilo y heteroarilC_{1-3} alquilo;
R^{2} se elige del grupo formado por un anillo aromático monocíclico insustituido elegido dentro del grupo formado por tiofeno, furano y piridina, y un anillo bicíclico, insustituido o sustituido por halógeno, C_{1-3}alquilo, OR^{a}, CO_{2} R^{a}, halometilo, halometoxi, ciano, nitro o N(R^{a})_{2}.
2
donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} se elige del grupo formado por hidrogeno y C_{1-3}alquilo;
o R^{1} y R^{3} juntos representan el componente de una cadena de alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados;
X e Y independientemente, se eligen del grupo formado por C(=O), SO, SO_{2}, C (=S), y C(R^{a})_{2}, con la condición de que al menos de los dos X e Y es diferente de C(=O);
R^{a} es hidrogeno, C_{1-6} alquilo, o bencilo;
y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" comprende grupos de hidrocarburos ramificados y de cadena recta que contienen el número indicado de átomos de carbono, por lo general metilo, etilo y grupos propílicos y butílicos de cadena recta y ramificados, el término "alquilo" comprende "alquilo puenteado" es decir un gripo de hidrocarburo policíclico o bicíclico C_{6}-C_{16}, por ejemplo norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1]-heptilo, biciclo[3.2.1.]octilo, o decahidronaftilo. El término "cicloalquilo" se define como un grupo hidrocarburo cíclico C_{3}-C_{8}, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo o ciclopentilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo" se definen de modo similar al término "alquilo", con la salvedad de que el grupo hidrocarburo contiene un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono respectivamente. "Cicloalquenilo" se define de forma similar al cicloalquilo, con la diferencia de que encuentra presente en el anillo un doble enlace carbono-carbono. El grupo hidrocarburo puede contener hasta 16 átomos de carbono.
El término "halo" o "halógeno" se define aquí como el grupo que contiene fluor, bromo, cloro y yodo.
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El término "haloalquilo" se define aquí como un grupo alquilo sustituido por uno o más halo sustituyentes, de fluor, cloro, bromo, yodo o combinación de los mismos. De modo similar "halocicloalquilo" se define como un grupo cicloalquilo que tiene uno o más halo sustituyentes.
El término "arilo" solo o en combinación, se define aquí como un grupo aromático monocíclico o policíclico, de preferencia un grupo aromático bicíclico o monocíclico, como por ejemplo fenilo o naftilo, que puede ser insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno o más, y en particular, uno a tres hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alquilo, CO_{2}R^{a}, ciano, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquitio, alquilsulfinilo y alquisulfonilo. Como ejemplos de grupos arilos se pueden citar el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo y similares. Los términos "arilC_{1-3}alquilo" y "heteroaril C_{1-3} alquilo" se definen como un grupo arilo o heteroarilo que tiene un sustituyente C_{1-3}alquilo.
El término "heteroarilo" se define aquí como un sistema anular bicíclico o monocíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede ser insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno o dos, y en particular uno a tres sustituyentes, como halo, haloalquilo, haloalcoxi, CO_{2}R^{a}, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos heteroarilo se pueden citar el tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinililo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
El término "alcoxi" se define como -OR, donde R es alquilo.
El término "alcoxialquilo" se define como un grupo alquilo, en el que un hidrogeno ha sido sustituido por un grupo alcoxi. El término "(alquiltio) alquilo" se define de forma similar, con la diferencia de que se encuentra presente un átomo de azufre, en lugar de un átomo de oxígeno.
El término "hidroxi" se define como -OH.
El término "hidroxialquilo" se define como un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.
El término "amino" se define como -NH_{2} y el término "alquilamino" se define como -NH_{2}, donde por lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.
El término "acilamino" se define como RC(=O)N, donde R es alquilo o arilo.
El término "alquiltio" se define como -SR, donde R es alquilo.
El término "alquilsulfinilo" se define como R-SO_{2}, donde R es alquilo.
El término "alquilsulfonilo" se define como R-SO_{3} donde R es alquilo.
El término "nitro" se define como -NO_{2}.
El término "trifluormetilo" se define como -CF_{3}.
El término "ciano" se define como -CN.
En unas realizaciones preferidas, R^{2} es un sistema anular bicíclico opcionalmente sustituido
3
donde el anillo bicíclico puede representar por ejemplo naftaleno o indeno, o un heterociclo, como benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina, indol, benzotiofeno o benzofurano, o
4
donde n es un entero 1 ó 2, y X independientemente, puede C(R^{a})_{2}, O, S o NR^{a}. El anillo bicíclico que comprende el sustituyente R^{2} suele estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono de anillo de fenilo.
En un grupo preferido de compuestos de fórmula (I), R^{2} está representado por un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
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5 
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donde n es 1 ó 2, y X, independientemente, es CH_{2} o O. Como sustituyentes R^{1} especialmente preferidos se pueden citar
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Dentro de este grupo particular de compuestos, se pueden citar como ejemplos no limitativos de sustituyentes para el anillo bicíclico, el halógeno (p. ej. cloro), C_{1-3}alquilo (p. ej., metilo, etilo o i-propilo), OR^{a} (p. ej. metoxi, etoxi o hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (p. ej. trifluormetilo o trifluormetoxi), ciano, nitro y N(R^{a})_{2}.
Una subclase especialmente preferida de compuestos dentro del ámbito general de la fórmula (I) queda representada por compuestos de fórmula (II)
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Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir como estereoisómeros. La presente invención incluye mezclas y estereoisómeros individuales separados de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en formas tautoméricas y la invención comprende mezclas y tautómeros individuales separados de las mismas. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser sales de adición ácida, formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, el hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos, fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metasulfonatos, benceno sulfonatos y sales p-tolueno sulfonatos. Los compuestos de la fórmula I también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos y sales de metales alcalino térreos, con bases. Como ejemplo se pueden citar sales de sodio, potasio, magnesio y calcio.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 cGMP-específico. Los compuestos de la fórmula I son interesantes para utilizar en terapia, específicamente para el tratamiento de una serie de cuadros clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición selectiva de PDE5.
Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo, Physiol. Rev. 75, p. 725
(1995)).
La inhibición de PDE5 es un objetivo particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5 proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas clases de inhibidores basados en la estructura básica cGMP (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631 (1997)).
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática, inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de la fórmula I por consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto número de trastornos, como por ejemplo, angina de pecho estable, inestable, y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal aguda, y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (p. ej., angioplastia de carótida o coronaria transluminal post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares, tales como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, ulcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades adas por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo, síndrome de intestino irritable).
Una utilización especialmente importante es el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia se puede definir como carencia de potencia, en el varón, para copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta con la edad, y un 50% aprox. de los hombres de más de 40 años padecen en cierta medida disfunción eréctil.
Además, otra utilización importante es el tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos femeninos de la excitación se definen como una incapacidad recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y tumescencia de los genitales externos.
Se considera por lo tanto que los compuestos de la fórmula I resultan útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho y el trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en humanos.
El término "tratamiento" incluye la prevención, disminución, interrupción o la reversión de la progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración médica terapéutica y/o profiláctica, según corresponda.
También se entiende que "un compuesto de fórmula I" o una sal o solvato del mismo, fisiológicamente aceptable, se puede administrar como compuesto puro o como composición farmacéutica que contiene cualquier entidad.
Aunque los compuestos de la invención están previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar para el tratamiento de otros estados patológicos.
Otro aspecto de la presente invención consiste por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula I, que se utiliza en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (p. ej. estenosis de injerto post-PTCA o post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, profilaxis del infarto de miocardio, profilaxis del ictus, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil masculina, y disfunción sexual femenina o cuadros clínicos caracterizados por trastornos de la motilidad intestinal (p. ej., síndrome de intestino irritable).
Según otro aspecto de la presente invención, se ofrece la utilización de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados.
En otro aspecto, la invención ofrece un método para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por medio de cualquier vía adecuada, p. ej. en administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica o parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral se puede realizar utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una técnica de alta presión, como POWDERJECT^{TM}.
La vía preferida es la administración oral de un compuesto de la invención. La administración oral es la más adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de administración. Para los pacientes que tienen dificultades al tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de la administración oral, el fármaco se puede administrar parenteralmente, p. ej. sublingual o bucalmente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticos, cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de las cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas, particularmente a la vista de la descripción que se da a continuación.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" es aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos normales en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej., para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.
La formulación, la vía de administración y la dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos terapéuticos.
La cantidad de composición administrada depende del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad, de la forma de administración y de la opinión del médico que prescribe dicha composición.
Específicamente, para la administración a un ser humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales de un compuesto de fórmula I suelen ser de aprox. 0,5 a 1000 mg aproximadamente al día para un paciente adulto medio (70 kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente aceptable, para la administración en dosis única o múltiples, una o varias veces al día. Las dosificaciones para la administración intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la dosificación varia con la edad, el peso y la respuesta del paciente en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares en los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más bajas, que caen dentro del ámbito de la presente
invención.
Para el uso humano, un compuesto de fórmula I se puede administrar solo, aunque por lo general se administra mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la presente invención se pueden formular por lo tanto de forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de compuestos de la presente invención para obtener preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de forma convencional, por ejemplo mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la composición se encuentra por lo general en forma de comprimido, cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo contiene aprox. de 5% a 95% del compuesto de la presente invención y, de preferencia, de 25% a 90% aprox. del compuesto de la presente invención. Si se administra en forma de líquido, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacárido o glicoles. Si se administra en forma líquida, la composición contiene aprox. de 0,5% a 90% en peso de un compuesto de la invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un compuesto de la invención.
Si se administra por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención, la composición se encuentra en forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica. Una composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea suele contener además de un compuesto de la presente invención, un vehículo isotónico.
Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando un compuesto de la presente invención con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento. Las preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener añadiendo un compuesto de la presente invención con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como excipientes adecuados se puede mencionar por ejemplo productos de relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes.
Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo gelatina, que se utilizan en inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuado como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral por inyección, p. ej. por inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej. en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran concentración. Alternativamente, una composición como la presente puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su utilización.
Los compuestos de la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales, como pupositorios o enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales para supositorios. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga actuación pueden administrarse por implantación (p. ej. subcutánea o intramuscularmente) o por medio de inyección intramuscular. Por lo tanto, los compuestos se pueden formular por ejemplo con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej. como emulsión en un aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como derivados poco solubles, por ejemplo sal poco soluble.
Muchos de los compuestos de la presente invención se pueden presentar como sales con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas u orgánicas adecuadas.
En particular, un compuesto de fórmula I se puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspension. Un compuesto también se puede inyectar parenteralmente, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza de preferencia en forma de solucion acuosa estéril que puede contener otras sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como mannitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.
Para los usos veterinarios, se administra un compuesto de fórmula I o una sal no tóxica del mismo en forma de formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada para un animal particular.
Por consiguiente, la invención ofrece, en otro aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente invención, un proceso de preparación de una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I, proceso que consiste en la mezcla de un compuesto de fórmula I junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres humanos que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con cualquier método adecuado conocido en el estado de la técnica, o siguiendo los procesos indicados a continuación, que forman parte de la presente invención. En los métodos indicados a continuación Rº, R^{1}, R^{2} y R^{3}, así como X e Y se definen como en la fórmula estructural (I) anterior. En particular, los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden preparar siguiendo los esquemas sintéticos dados a continuación. El método A se puede utilizar para preparar compuestos en los que X y/o Y son C(=S). El método B se puede utilizar para preparar compuestos en los que Y es CHR^{a} y R^{a} es H, C_{1-6}alquilo, o bencilo. Los métodos C y D se pueden utilizar para preparar compuestos en los X es CH_{2}. El método E se puede utilizar para preparar compuestos en los que Y es SO_{2}.
En particular, la patente de Daugan US 5,859,006, que se incorpora aquí a modo de referencia, describe la preparación de un compuesto de fórmula estructural (III).
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En suma, el compuesto de fórmula estructural (III), es decir el cis-isómero de los Intermedios 1 y 2 de la patente Daugan US 5,859,006 se preparó según el siguiente esquema de reacción:
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Un compuesto de fórmula estructural (I) se prepara de modo similar haciendo reaccionar un éster de triptófano o un éster de triptófano sustituido por sustituyentes Rº adecuados, con un aldehído adecuado para obtener el sustituyente Rº adecuado. El producto resultante se cicla entonces por medio de reacción con una amina adecuada para obtener un compuesto de fórmula (I). La reacción de ciclación se describe en la patente Daugan US 5,859,006.
En la síntesis de compuestos de fórmula estructural (I) se pueden utilizar compuestos y grupos de protección como bencil cloroformato y tricloroetil cloroformato, que resultarán bien conocidos para los expertos en la materia. Estos grupos de protección se describen por ejemplo en T.W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition," (Grupos de protección en síntesis orgánica, tercera edición) John Wiley and Sons, Inc., NT, NY (1999). Estos grupos de protección se quitan en las etapas finales de la síntesis en condiciones básicas, ácidas o hidrogeno-líticas conocidas por los expertos en la materia. Utilizando una protección y una manipulación adecuada de las funcionalidades químicas, se realizar la síntesis de compuestos de fórmula estructural (I) no específicamente expuestas aquí utilizando métodos análogos a los esquemas indicados a continuación. Por ejemplo, la estructura de un compuesto de fórmula estructural (I) se puede modificar usando un aldehído adecuado para cambiar al identidad de R^{2} o usando un éster de triptófano alquil fenil-sustituido.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, por ejemplo, si un compuesto contiene un anillo aromático sustituido, es posible preparar otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I). Como ejemplos de interconversiones adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, la de OR^{a} a hidroxi utilizando medios adecuados (p. ej. utilizando un agente como BBr_{3}, SnCl_{2} o un catalizador de paladio, como paladio-sobre-carbono), o amino en amino sustituido como alquilamina utilizando condiciones de sulfonilación y acilación standard.
Los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden realizar siguiendo por lo tanto una de las cinco vías sintéticas no limitativas que se dan a continuación.
Método A (X y/o Y es C=S)
Las 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinas de fórmula estructural (IV) se pueden preparar p. ej. usando la reacción Pictet-Spengler que se expone en la patente US 5,859,006 y en A. Madrigal et al., J. Org. Chem., 63, pág. 2724 (1998), por ejemplo. La amina secundaria resultante se trata entonces con un aminoácido o un haluro ácido en condiciones de acilación adecuadas, para formar una amida-éster. La ciclación anular para formar la dicetopiperacina (V) se realiza mediante ataque de amina intramolecular sobre el éster. La amina se puede derivar de una cadena lateral adecuada que lleva un grupo saliente que reacciona con un compuesto de amina primaria. Los grupos carbonilo del compuesto (V) se pueden convertir por lo tanto en grupos tiocarbonilo usando un reactivo de tionación, como el reactivo Lawesson's. Ver M.P. Cava et al., Tetrahedron, 41, 5061 (1985).
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Método B (Y es CHR^{a}, donde R^{a} es H, C_{1-6}alquilo o bencilo)
La 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina (IV) se hace reaccionar en condiciones de aminación reductiva (véase Lam,
Synthesis, 135 (1975) o Andel-Mayo, Tet. Lett. 31, 5595 (1990) con un aldehído o una cetona que tiene un grupo saliente adecuado en la posición \alpha. La ciclación anular para formar la amida se logra calentando el compuesto (VII) en un disolvente adecuado con una amina primaria.
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Método C (X=CH_{2})
El compuesto (IV) se reduce a alcohol (VIII) utilizando por ejemplo LiAlH_{4} (véase A. Monsees, Liebigs Ann./
Recueil, 553 (1997)). La amida (IX) se forma tratando la amina secundaria (VIII) en condiciones de aiclación adecuadas con un aminoácido o un haluro \alpha-ácido seguido de reacción con una amina primaria. La ciclación anular para formar la monocepto piperacina se realiza por ataque de amina intramolecular sobre C-6 que presenta un grupo saliente adecuado, por ejemplo, cloruro o mesilato.
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Método D (X=CH_{2})
Alternativamente, tras la reducción de la mitad de éster en alcohol (VII) el alcohol (VII) se puede activar utilizando un grupo saliente por ejemplo mesilato (Xa), y se puede tratar con un aminoácido para formar (XI). El compuesto (XI) también se puede preparar vía aldehído (Xb) y un aminoácido en una etapa de aminación reductora. El acoplamiento de la amina secundaria (XI) con el ácido carboxílico con DCC generó el compuesto (I), donde X=CH_{2}.
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Método E (X=SO_{2})
Tratamiento de 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina (IV) con clorometanosulfonil cloruro (véase L. Paquette, J. Am. Chem. Soc. 121, 8126 (1999)) en condiciones básicas, obteniéndose el compuesto (XII). Reacción de sulfonamida (XII) con una amina primaria para obtener (I) donde Y=SO_{2}.
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como estereoisómeros individuales o como mezcla racémica. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de racematos por resolución utilizando métodos conocidos en el ramo para la separación de mezclas racémicas en sus estereoisómeros constituyentes, p. ej. usando HPLC sobre una columna quiral, como Hipersil naftil urea, o usando la separación de sales de estereoisómeros. Los compuestos de la invención se pueden aislar en asociación con moléculas disolventes por cristalización o evaporización de un disolvente adecuado.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención que contienen un centro básico se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, se puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado, puro o en solución adecuada y aislarse la sal resultante por filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción. Se pueden obtener de forma análoga sales de adición básica farmacéuticamente aceptables tratando una solución de un compuesto de la invención con una base adecuada. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir usando técnicas de resina cambiadora de iones. Por tanto, según otro aspecto de la invención, se ofrece un método para preparar un compuesto de la presente invención o una sal o solvato (p. ej. hidrato) seguido de (i) formación de sal o (ii) de solvato (p. ej. hidrato).
A continuación se usarán las abreviaturas adicionales siguientes en los ejemplos: rt(temperatura ambiente), min (minuto), h(hora), g(gramo) mmol(milimoles), m.p.(punto de fusión), eq(equivalente), L(litro), mL(mililitro), \muL(microlitro), CH_{2}Cl_{2}(cloruro de metileno), MeOH(metanol), NaHCO_{3}(bicarbonato sódico), Na_{2}SO_{4}(sulfato sódico), NaOH(hidróxido sódico), Et_{3}N(trietilamina), MeNH_{2}(metilamina), AcOH(ácido acético), DMSO(dimetil sulfóxido, DCC(diciclohexil-carbodiimida), COCl_{2}(cloruro de tionilo), MsCl(cloruro de metanosulfonilo), LiAlH_{4}(hidruro de litio-aluminio), NaB(OAc)_{3}H(triacetoxiborohidruro sódico), NaBH_{3}CN(cianoborohidruro sódico), y THF(tetrahidrofurano).
Preparación de ejemplo 1
(6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-2H-pirazino[1',2':1,6] pirido[3,4-b]indol-1-ona 
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El ejemplo 1 se preparó a partir de la (+)-carbolina (III) según se muestra en el siguiente esquema sintético. Al reducir el tiempo de reacción de la aminación reductora, se evitó la epimerización a trans isómero.
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Preparación de cis-2-cloroetil-\beta-carbolina (Intermedio 1)
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,93 g, 23,3 m mol) a una mezcla de (+)- carbolina (III) (8,14 g, 23,3 m mol), cloroacetaldehído (2,95 mL, 23,3 mmol, 50:50 p/p en H_{2}O y ácido acético (3,0 mL, 50 mL) en CH_{2}Cl_{2} (55 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La suspensión amarilla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 20 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se quitó el disolvente bajo presión reducida obteniéndose un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida a través de un pitón corto de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/etil acetato (25:1), para obtener el Intermedio 1 en forma de sólido amarillo claro (2,1 g, 22%): TLC R_{f} (cloruro de metileno) =0,68; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,55-7,46 (m, 1H), 7,37-7,03 (m, 4H), 6,94-6,77 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,50-3,39 (m, 1H), 3,30, 2,93 (m, 5H).
Preparación del ejemplo 1
Se calentó a 40ºC bajo atmósfera de hidrógeno durante 18 horas una mezcla de Intermedio 1 (824, mg, 2,0 mmol) y metilamina (6,0 mL, 2,0 M en THF, 12, 0 mmol) en metanol (18 mL). La solución amarilla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con cloruro de metileno/etilacetato (10:1) para obtener el Ejemplo 1 en forma de sólido blanco (385 mg, 51%). El producto se siguió purificando triturando con metanol (2 mL): mp 214-219ºC; TLC Rf (9:1 cloruro de metileno/etilacetato)=0,41; ^{1}H NMR (300 MHz, 43% CDCl_{3} en C_{6}D_{6}) \delta: 7,57-7,53 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,69-6,63 (m, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,69 (ddd, J=15,5, 3, 9, 1,5 Hz, 1H), 3,25 (dd, J=11,0, 4,1 Hz, 1H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,66 (dd, J=13,6, 4,1 Hz, 1H), 2,51-2,44 (m, 1H), 2,11 (dt, J=11,8, 3,6 Hz, 1H), API MS m/z 376 [C_{22}H_{21}N_{3}O_{3}+H]^{+}; [\alpha]_{D}^{25^{o}C}=+67, 69ºC (c=0,5, CHCl_{3}). Anal. Calc. para C_{22}H_{21}N_{3}O_{3}-0,25 H_{2}O: C, 69,55; H, 5,70; N, 11,06. Hallado: C, 69,50; H, 5,84; N, 11,08. La estereoquímica del Ejemplo análogo 1 se confirmó resultando ser el cis isómero deseado, en una serie de experimentos de diferencia NOE: una potenciación positiva NOE desde el protón C12a a 3,25 ppm hasta el protón C6 a 4,05 ppm; una potenciaron positiva NOE del protón C6 a 4,05 ppm al protón C12a a 3,25 ppm.
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Preparación del ejemplo 2
(6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-2H-pirazino[1',2':1,6] pirido[3,4-b]indol-1-ona
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El Ejemplo 2 se preparó a partir del Intermedio (III) según se indica en el siguiente esquema sintético. En condiciones de aminación reductora, la epimerización se produjo para dar solamente el trans isómero.
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Preparación de trans-2-cloroetil-\beta-carbolina (Intermedio 2)
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,91 g, 9,0 m mol) a una mezcla de (+)- carbolina (III) (2,1 g, 6,0 m mol), cloroacetaldehído (0,84 mL, 6,6 mmol, 50/50 p/p en H_{2}O), ácido acético (0,39 mL, 6,6 mL) y CH_{2}Cl_{2} (15 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más triacetoxiborohidruro sódico (1,91 g, 9,0 mmol) y cloroacetaldehído (0,84 mL, 6,6 mmol, 50/50 p/p en H_{2}O), y la mezcla resultante se agitó a 40ºC durante otras 16 horas. La suspensión amarilla resultante se trató con NaOH acuoso 1 N (pH 11) y se diluyó con cloruro de metileno (70 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se quitó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}, para obtener el Intermedio 2 en forma de sólido blanco (0,95 g, 38%). Se confirmó que se trataba del trans isómero por medio de experimento de diferencia NOE (no potenciación): TLC R_{F}(CH_{2}Cl_{2}) =0,92; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,55-7,47 (m, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,20-7,04 (m, 3H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,85-6,74 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,14 (t, J=4,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,40-3,20 (m, 4H), 3,16-3,08 (m, 2H).
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Preparación del ejemplo 2
Se calentó a 50ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 horas una mezcla del Intermedio 2 (0,95 g, 2,31 mmol), metilamina (11,6 mL, 2,0 M en THF, 23,1 mmol), y metanol (20 mL). La solución amarilla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/etil acetato (5:1), obteniéndose el Ejemplo 2 en forma de sólido blanco (0,59, g, 59%). Se confirmó que se trataba del trans isómero en un experimento de diferencia NOE (no potenciación): mp 269-275ºC; TLC R_{f} (4:1 cloruro de metileno/etil acetato)=0,23; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,6 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,90-7,10 (m, 2H), 6,89-6,80 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,53 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,50-3,00 (m, 5H), 282 (s, 3H), 2,78-2,65 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), ^{13}C NMR /75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 168,5, 146,0, 146,6, 136,1, 132,9, 132,1, 126,1, 122,4, 120,8, 118,2, 117,7, 110,9, 109,5, 107,5, 106,6, 100,8, 61,2, 53,9, 47,6, 45,7, 33,4, 24,1 ppm; CI MS (metano) m/z 367 [C_{22}H_{21}N_{3}O_{3}+H]^{+}; [\alpha]_{D}^{25^{o}C}=+167, 4ºC (c=0,5, DMSO-d_{6}). Anal. Calc. para C_{22}H_{21}N_{3}O_{3}: C, 70,38; H, 5,64; N, 11,19. Hallado: C, 70,09; H, 5,59; N, 10,82.
Preparación del ejemplo 3
El Ejemplo 3 se preparó de forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2, usando el Intermedio (IIIa) trans isómero.
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Preparación del ejemplo 4
El Ejemplo 4 se preparó siguiendo las secuencias sintéticas del método C.
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23 
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Preparación del ejemplo 5
(6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-ditiona 
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Se añadió reactivo de Lawesson (3,20 g, 7,912 mmol) a un lodo (mezcla espesa) de (6R,12aR)-6-benzol[1,3]dioxol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (Intermedio 3, 3,00 g, 7,709 m mol) en THF anhidro (25 mL). La síntesis del Intermedio 3 se puede encontrar en la patente Daugan US 5,859,006, que se incorpora aquí a modo de referencia. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró en vacío a menos de 40ºC para obtener un semisólido naranja. El producto se purificó en cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}) y se recristalizó a partir de MeOH/H_{2}O. La recogida del producto por filtración y lavado con 70% en MeOH/H_{2}O y H_{2}O proporcionó 0,82 g (25%) del Ejemplo 5 en forma de sólido amarillo pálido: mp 158-162ºC; TLC R_{f} (100%, CH_{2}Cl_{2})=0,45; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 11,47 (s, 1H), 7,59 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,11 (td, J=1,2 Hz, J=7,0 Hz, 1H), 7,03 (td, J=1,0 Hz, J=7,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=1,5 Hz, J=8,1 Hz, 1H), 5,95 (dd, J=8,7 Hz, J=1,0 Hz, 2H), 5,00 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,85 (d, J=18,4 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,61 (dd, J=6,1 Hz, J=16 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H). MS (API) m/z 420 (M-H), [\alpha]_{D}^{25^{o}C}=-531,3º (c=0,35 DMSO) Anal. Calc. para C_{22}H_{19}N_{3}S_{2}. 5H_{2}O: C, 61,37; H, 4,68; N, 9,59, S, 14,90. Hallado: C, 61,17; H, 4,54; n; 9,59; S, 14,98. La estereoquímica relativa del producto resultó ser el cis isómero según se vio en los experimentos por diferencia NOE (DMSO-d_{6}): potenciaciones NOE positivas desde el protón C12a a 4,73 ppm hasta el protón C6 a
7,42 ppm.
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Preparación del ejemplo 6
(6R,12aS)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-ditiona 
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Se añadió reactivo de Lawesson (3,20 g, 7,912 mmol) a una mezcla espesa de (6R,12aS)-6-benzol[1,3]dioxol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (3,00 g, 7,709 mmol) en tolueno (40 mL). La síntesis del material inicial se puede encontrar en la patente Daugan US 5,859,006. La mezcla se calentó a Reflujo, formándose durante este período de tiempo una solución naranja. Después de una hora no se detectó ningún material inicial. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El producto se purificó sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} para eluir el producto. Se combinaron fracciones limpias y se concentraron hasta obtener un sólido amarillo (2,85 g). La disolución en MeOH y la adición de agua cristalizó el producto. La recogida del producto por filtración y lavado con 70% MeOH/H_{2}O y agua dio 2,2 g (67%) del Ejemplo 6 en forma de sólido amarillo pálido, después de secar a 50ºC en vacío: mp 177-182ºC; TLC R_{f} (100% CH_{2}Cl_{2}=0,53; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 11,29 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=8,1 Hz, J=1,3 Hz, 1H), 6,04 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,73 (dd, J=4,0 Hz, J=11,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J=4,1 Hz, J=15,5 Hz, 1H); MS (API) m/z 420 (M-H) [\alpha]_{D}^{25^{o}C}= +286,4º (c=0,23 DMSO). Anal. Calc. para C_{22}H_{19}N_{3}S_{2}; C, 62,68; H, 4,54; N, 9,97; S, 15,21. Hallado: C, 62,22; H, 4,62; N, 9,76; S, 15,02. La estereoquímica relativa del producto resultó ser el trans isómero según se vio en experimentos de diferencia NOE (DMSO-d_{6}): ninguna potenciación NOE desde el protón C12a a 4,73 ppm hasta el protón C6 a 8,11 ppm y una potenciación positiva con un protón C12 a 3,52 ppm.
Preparación del ejemplo 7
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El Ejemplo 7 se preparó con la siguiente secuencia sintética.
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Ejemplo 8
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El Ejemplo 8 se prepara con la secuencia sintética del Método E.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular como comprimidos para la administración oral. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede encontrarse en dispersión con un vehículo polimérico, utilizando el método de coprecipitación expuesto en WO 96/38131, que se incluye aquí a modo de referencia. La dispersión por co-precipitación se puede mezclar con excipientes, luego comprimir para obtener comprimidos que pueden estar revestidos con una lámina.
Los compuestos de fórmula estructural I se sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5. La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de la presente invención se determinó utilizando recombinante humano PDE5.
Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de menos de aprox. 50 \muM y de preferencia menos de 25 \muM y todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de recombínate humano PDE5 de menos de aprox. 1 \muM y muchas veces menos de aprox. 0,05 \muM. Para obtener todas las ventajas de la presente invención, un inhibidor PDE5 presente tiene un IC_{50} de aprox. 0,1 nM a aprox. 15 \muM.
La producción de recombinante humano PDEs y las determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos bien conocidos en el estado de la técnica. A continuación, se describe unos métodos a modo de ejemplo:
Expresión de PDEs humano Expresión en Saccharomyces cerevisiae (levadura)
La producción recombinante de PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5,702,936, que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in Enzymology, 185, págs. 308-318 (1990), incorporaba secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y el huésped de Saccharomyces cerevisiae era la cepa BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH 6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió YEP que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de 2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a -70ºC.
Preparaciones de fosfodiesterasa humana Determinaciones de la actividad de la fosfodiesterasa
La actividad de la fosfodiesterasa de las preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón vegetal, prácticamente como se describe en Loughney
et al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P] cAMP o [32P] cGMP en [32P] 5'-AMP o [32P]5'-GMP correspondiente en proporción a la cantidad de actividad PDE presente. El [32P]5'-AMP o [32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente entonces en fosfato [32P] libre y adenosina o guanosina no rotulada por la acción del veneno de serpiente 5'-nucleotidasa. Por lo tanto la cantidad de [32P]fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El ensayo se realizó a 30ºC en 100 \muL de mezcla de reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH 8,0), 1 \muM ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino (BSA). La enzima PDE se encontraba presente en cantidades que producían <30% hidrólisis total del sustrato (condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de sustrato (1 mM [32P]cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12 minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de veneno de Crotalus atrox y se prosiguió la incubación durante 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se detuvo por adición de 200 \muL de carbón vegetal activado (25 mg/mL de suspensión en 0,1 M NaH_{2}PO_{4}. Después de centrifugación (750 X g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se tomó una muestra del sobrenadante para determinar la radiactividad en un contador de centelleo y se calculó la actividad de PDE.
Purificación de PDE5 de S. cerevisiae
Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH 8, 5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador® (Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato se centrífugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45 \mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q SEPHAROSE® Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris propano, pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}) y se eluyó con un gradiente escalonado de 125-1000 mM NaCl en tampón A seguido de un gradiente lineal de 125-1000 mM NaCl en tampón A. Se aplicaron fracciones activas del gradiente lineal a una columna de hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se lavó la columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en tampón B. Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60% de sulfato de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM Bis-Tris propano, pH 6, 8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol y se almacenaron a -20ºC.
Las preparaciones resultantes eran puras en 85% aprox. con SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían actividades específicas de aproximadamente 3 \mumol cGMP hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.
Efecto inhibitorio en cGMP-PDE
La actividad cGMP-PDE de compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo de una etapa
adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM
Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250 \mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM 8-[H^{3}]- cGMP.
A no ser que se indique otra cosa, la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp., Bothell,
Washington).
Se disolvieron compuestos de la invención en DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de substrato no excedió de 30%.
Los valores IC_{50} para los compuestos examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan 10 nM a 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.
Datos biológicos
Los compuestos según la presente invención mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM. En la siguiente tabla se ofrecen los datos in vitro para compuestos representativos de la invención:
TABLA 1 Resultados in Vitro
Ejemplo PDE5 IC_{50} (\muM)
1 54
2 575
3 (con respecto a aorta de bovino) 100
4 2,3
5 237
6 1,303

Claims (34)

1. Compuesto cuya fórmula es
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donde R^{0}, independiente, se elige del grupo formado por halo y C_{1-6}alquilo;
R^{1} se elige del grupo formado por hidrogeno, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}ci-
cloalquilo, C_{3-8}cicloalquilC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo y heteroarilC_{1-3}alquilo;
R^{2} se elige del grupo formado por un anillo aromático monocíclico insustituido elegido dentro del grupo formado por tiofeno, furano y piridina, y un anillo bicíclico, insustituido o sustituido por halógeno, C_{1-3}alquilo, OR^{a}, CO_{2}R^{a}, halometilo, halometoxi, ciano, nitro o N (R^{a})_{2}
29
donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{3} se elige dentro del grupo formado por hidrogeno y C_{1-3}alquilo;
o R^{1} y R^{3} juntos representan el componente de una cadena de alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados de un anillo de 5 o 6 lados;
X e Y independientemente, se eligen del grupo formado por C (=O) , SO, SO_{2}, C (=S) , y C (R^{a})_{2}, con la condición de que al menos de los dos X e Y es diferente de C(=O);
R^{a} es hidrogeno, C_{1-6} alquilo, o bencilo;
y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas.
2. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde q es o.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se elige del grupo formado por hidrógeno, C_{1-4}-alquilo, haloC_{1-4}-alquilo, bencilo, opcionalmente sustituido, C_{3-6}cicloalquilmetilo, piridilC_{1-3}alquilo, y furilC_{1-3}-alquilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{3} juntos representan un componente de cadena alquilo de 3 o 4 lados.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es
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donde n es un entero 1 o 2, y X, independientemente es C(R^{a})_{2}, O, S, o NR^{a}.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2}, opcionalmente sustituido, se elige del grupo formado por:
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9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R^{2} se sustituye por un sustituyente elegido del grupo por halógeno, C_{1-3}alquilo, OR^{a}, halometilo y halometoxi.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X e Y, independientemente, se eligen del grupo formado por C(=S), C(R^{a})_{2} y C(=O), con la condición de que al menos uno de los dos, X o Y es diferente de C(=O).
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que si X es C(=O), Y es C(R^{a})_{2} o SO_{2}.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que si X es C(R^{a})_{2}, Y es C(=O).
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que si X es C(=2), Y es C(=S) o C=O.
14. Un compuesto elegido del grupo formado por (6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-3,4,6,7,12,12a-hexa-hidro-2H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1-ona, (6S,12aR)-6-benzó[1,3]dioxol-5-il-2-metil-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-2H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1-ona, (6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,12a-
hexahidropiracino-[1',2':1,6]pirido-[3,4-b]indol-1,4-ditiona, (6R,12aS)-6-benzo[1,3]-dioxol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,
12a-hexahidro-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-ditiona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. El compuesto elegido dentro del grupo formado por
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16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o composición farmacéutica según la reivindicación 16, que se utiliza en terapia.
18. Compuesto o composición según la reivindicación 17, que se utiliza en el tratamiento de un cuadro clínico en el que la inhibición de una PDE cGMP-específica presenta un beneficio terapéutico.
19. Compuesto o composición según la reivindicación 17, que se utiliza en el tratamiento de un animal macho o hembra para un cuadro clínico en el que la inhibición de una PDE cGMP-específica presenta un beneficio terapéutico.
20. Compuesto o composición según la reivindicación 18 o 19, donde el tratamiento es un tratamiento curativo o profiláctico.
21. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, donde el cuadro clínico se presenta en un animal humano o no humano.
22. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, donde el cuadro clínico es disfunción eréctil masculina.
23. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en el que el cuadro clínico es el trastorno femenino de la excitación.
24. Compuesto o composición según cualquiera de las reinvidicaciones 18 a 21 donde el cuadro clínico se elige dentro del grupo formado por angina de pecho estable, inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumapatía obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, trastorno de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto en cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, o síndrome de intestino irritable.
25. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en las que el tratamiento es un tratamiento oral.
26. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 15 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cuadro clínico en el que la inhibición de una PDE cGMP-específica presenta un beneficio terapéutico, donde el cuadro clínico es la disfunción eréctil masculina.
27. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 15 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cuadro clínico en el que la inhibición de una PDE cGMP-específica presenta un beneficio terapéutico, donde el cuadro clínico es el trastorno femenino de la excitación.
28. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cuadro clínico en el que la inhibición de una PDE cGMP-específica presenta un beneficio terapéutico, donde el cuadro clínico se elige dentro del grupo formado por la angina de pecho estable, inestable y variante, la hipertensión, hipertensión pulmonar, neumapatía obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, trastorno de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto en cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, y síndrome de intestino irritable.
29. Utilización de un compuesto según unas de las reivindicaciones 1 a 15 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal macho o hembra con un cuadro clínico en el que la inhibición de una PDE cGMP-específica presenta un beneficio terapéutico, donde el cuadro clínico es la disfunción eréctil masculina.
30. Utilización de un compuesto según unas de las reivindicaciones 1 a 15 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal macho o hembra con un cuadro clínico en el que la inhibición de una PDE cGMP-específica presenta un beneficio terapéutico, donde el cuadro clínico es el trastorno femenino de la excitación.
31. Utilización de un compuesto según unas de las reivindicaciones 1 a 15 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal macho o hembra con un cuadro clínico en el que la inhibición de una PDE cGMP-específica presenta un beneficio terapéutico, donde el cuadro clínico se elige dentro del grupo formado por la angina de pecho estable, inestable y variante, la hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, trastorno de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto en cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, y síndrome de intestino irritable.
32. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31, en la que el tratamiento es un tratamiento profiláctico o curativo.
33. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31, en la que el cuadro clínico se da en un animal humano o no humano.
34. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31, en la que el tratamiento es un tratamiento oral.
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