ES2243706T3 - 3,7-diazabiciclo(3.3.0)octanos y su uso en el tratamiento de arritmias cardiacas. - Google Patents
3,7-diazabiciclo(3.3.0)octanos y su uso en el tratamiento de arritmias cardiacas.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que: las líneas onduladas representan una estereoquímica cis o trans relativa opcional; R1 representa alquilo (C1-12) (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, arilo, Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, - C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d y -S(O)2R9), Het2, -C(O)R5a, - C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d o -S(O)2R9; R5a a R5d representan independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, alcoxi (C1-6), halo, ciano, nitro, arilo, Het3 y -NHC(O)R10), arilo o Het4, o R5d, junto con R8, representan alquileno (C3-6) (grupo alquileno el cual está opcionalmente interrumpido mediante un átomo de O, y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-3).
Description
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octanos
y su uso en el tratamiento de arritmias cardíacas.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
farmacéuticamente útiles, en particular a compuestos que son útiles
en el tratamiento de arritmias cardíacas.
Las arritmias cardíacas se pueden definir como
anormalidades en la frecuencia, regularidad, o sitio de origen del
impulso cardíaco, o como trastornos en la transmisión, lo que
provoca una secuencia anormal de activación. Las arritmias se pueden
clasificar clínicamente por medio del sitio supuesto de origen (es
decir, como arritmias supraventriculares, incluyendo auriculares y
auriculoventriculares, y arritmias ventriculares), y/o por medio de
la frecuencia (es decir, bradiarritmias (lentas) y taquiarritmias
(rápidas)).
En el tratamiento de arritmias cardíacas, el
resultado negativo en ensayos clínicos (véase, por ejemplo, el
resultado del Ensayo de Supresión de la Arritmia Cardíaca (en
inglés CAST) dado a conocer en New England Journal of
Medicine, 321, 406 (1989)) con fármacos antiarrítmicos
"tradicionales", que actúan principalmente ralentizando la
velocidad de transmisión (fármacos antiarrítmicos de clase I), ha
impulsado el desarrollo de fármacos hacia compuestos que retrasan
selectivamente la repolarización cardíaca, prolongando de este modo
el intervalo QT. Los fármacos antiarrítmicos de clase III se pueden
definir como fármacos que prolongan la duración del potencial de
acción transmembránico (lo cual puede ser provocado por un bloque de
corrientes de K^{+} hacia el exterior, o a partir de un aumento
de las corrientes iónicas hacia el interior) y la resistencia, sin
afectar a la transmisión cardía-
ca.
ca.
Una de las desventajas clave de los fármacos
conocidos hasta ahora, que actúan retrasando la repolarización
(clase III o de otro tipo), es que se sabe que todos muestran una
forma única de proarritmia conocida como taquicardias
ventriculares polimorfas en entorchado (torsades de
pointes), que en alguna ocasión puede ser mortal. Desde el
punto de vista de la seguridad, la minimización de este fenómeno
(que también se ha demostrado que se presenta como resultado de la
administración de fármacos no cardíacos tales como fenotiazinas,
antidepresivos tricíclicos, antihistaminas y antibióticos) es un
problema clave a resolver a la hora de proporcionar fármacos
antiarrítmicos
eficaces.
eficaces.
Los fármacos antiarrítmicos basados en bispidinas
(3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonanos) son
conocidos a partir de, entre otras, las solicitudes de
patentes internacionales WO 91/07405 y WO 99/31100, de las
solicitudes de patentes europeas 306.871, 308.843 y 665.228, y de
las patentes US 3.962.449, 4.556.662, 4.550.112, 4.459.301 y
5.468.858, así como a partir de artículos de revistas que incluyen,
entre otras, J. Med. Chem. 39, 2559,
(1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991),
Circulation, 90, 2032 (1994) y Anal.
Sci. 9, 429, (1993). Los compuestos a base de
3,7-diazabiciclo-[3.3.0]octano ni se
describen ni se sugieren en ninguno de estos documentos.
Los compuestos basados en
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano son
conocidos para uso en una variedad de aplicaciones médicas,
incluyendo, entre otras, como: agentes contra la migraña
(como se describe en los documentos WO 98/06725 y WO 97/11945);
antibióticos (como se describe en los documentos WO 97/10223 y WO
96/35691); neurolépticos (como se describe en los documentos WO
95/15327 y WO 95/13279); inhibidores de la recaptación de la
serotonina (como se describe en el documento WO 96/07656);
inhibidores de la trombina (como se describe en Helvetica Chim.
Acta 83, 855 (2000), Chem. & Biol. 4, 287
(1997) y Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 34, 1739
(1995)); y agentes ansiolíticos (como se describe en J.
Med. Chem. 32, 1024 (1989)). Además, los compuestos a
base de 3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
se han usado en el tratamiento de, entre otros, trastornos
gastrointestinales (como se describe en el documento DE 39 30 266
A1) y en enfermedades provocadas por un mal funcionamiento del
sistema glutaminérgico (como se describe en el documento WO
01/04107).
Otros compuestos de
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano son
conocidos como curiosidades químicas a partir de, entre
otros, J. Heterocyclic. Chem. 20, 321 (1983),
Chem. Ber. 101, 3010 (1968), J. Chem. Soc., Perkin
Trans. I 1475 (1983), Tetrahedron,
Suppl. 8 Part I, 279 (1966) y J. Org. Chem. 61,
8897 (1996). Además, se sabe que el
3,7-bis(1-feniletil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
es útil para controlar la enantioselectividad de reacciones entre
reactivos de Grignard y los aldehídos (como se describe en
Tetrahedron 5, 569 (1994)).
Ninguno de los documentos de la técnica anterior
mencionados anteriormente, que se refieren a
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octanos,
describe ni proporciona ninguna sugerencia de que los compuestos
descritos allí puedan ser útiles en el tratamiento de arritmias
cardíacas.
Sorprendentemente, se ha encontrado que un nuevo
grupo de compuestos a base de
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano muestran
actividad electrofisiológica, preferiblemente actividad
electrofisiológica de clase III, y es de esperar, por lo tanto, que
sea útil en el tratamiento de arritmias cardíacas.
\newpage
Según la invención, se proporcionan compuestos de
fórmula I,
en la
que:
las líneas onduladas representan una
estereoquímica cis o trans relativa opcional;
R^{1} representa alquilo
(C_{1-12}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, arilo,
Het^{1}, -C(O)R^{5a}, -OR^{5b},
-N(R^{6})R^{5c}, -C(O)XR^{7},
-C(O)N(R^{8})R^{5d} y
-S(O)_{2}R^{9}), Het^{2},
-C(O)R^{5a}, -C(O)XR^{7},
-C(O)N(R^{8})R^{5d} o
-S(O)_{2}R^{9};
R^{5a} a R^{5d} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H,
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de
-OH, alcoxi (C_{1-6}), halo, ciano, nitro, arilo,
Het^{3} y-NHC(O)R^{10}), arilo o
Het^{4}, o R^{5d}, junto con R^{8}, representan alquileno
(C_{3-6}) (grupo alquileno el cual está
opcionalmente interrumpido mediante un átomo de O, y/o está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
(C_{1-3}));
R^{10} representa H, alquilo
(C_{1-4}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, arilo y
-NHC(O)R^{11}) o arilo;
R^{11} representa H, alquilo
(C_{1-4}), o arilo;
R^{6} representa H, alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo,
ciano, nitro y arilo), arilo, -C(O)R^{12a},
-C(O)OR^{12b} o
-C(O)N(H)R^{12c};
R^{12a}, R^{12b} y R^{12c} representan
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de
-OH, halo, ciano, nitro y arilo), o arilo, o R^{12a} y R^{12c}
representan H;
X representa O ó S;
R^{7} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, arilo o alquilo (C_{1-12}) (grupo
alquilo el cual está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno
o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano,
nitro, arilo, alcoxi (C_{1-6}),
-SO_{2}R^{13a}, -C(O)R^{13b} y Het^{5});
R^{13a} y R^{13b} representan
independientemente alquilo (C_{1-6}) o arilo;
R^{8} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, H, alquilo (C_{1-12}), alcoxi
(C_{1-6}) (estos dos últimos grupos están
opcionalmente sustituidos y/o terminados mediante uno o más
sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro,
alquilo (C_{1-4}) y alcoxi
(C_{1-4})), -D-arilo,
-D-ariloxi, -D-Het^{6},
-D-N(H)C(O)R^{14a},
-D-S(O)_{2}R^{15a},
-D-C(O)R^{14b},
-D-C(O)OR^{15b},
-D-C(O)N(R^{14c})R^{14d},
o R^{8}, junto con R^{5d}, representan alquileno
(C_{3-6}) (estando dicho grupo alquileno
opcionalmente interrumpido mediante un átomo de O, y/o está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
(C_{1-3}));
R^{14a} a R^{14d} representan
independientemente H, alquilo (C_{1-6})
(opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo),
arilo, o R^{14c} y R^{14d} representan juntos alquileno
(C_{3-6}); R^{15a} y R^{15b} representan
independientemente alquilo (C_{1-6})
(opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), o
arilo;
D representa un enlace directo, o alquileno
(C_{1-6});
R^{9} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente
sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados
de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo o
Het^{7};
R^{2} representa H, halo, alquilo
(C_{1-6}), -E-OR^{16},
-E-N(R^{17})R^{18}, o, junto con
R^{3}, representa =O;
R^{3} representa H, alquilo
(C_{1-6}), o, junto con R^{2}, representa
=O;
R^{16} representa H, alquilo
(C_{1-6}), -E-arilo,
-E-Het^{8}, -C(O)R^{19a},
-C(O)OR^{19b} o
-C(O)N(R^{20a})R^{20b};
R^{17} representa H, alquilo
(C_{1-6}), -E-arilo,
-E-Het^{8}, -C(O)R^{19a},
-C(O)OR^{19b}, -S(O)_{2}R^{19c},
-[C(O)]_{p}N(R^{20a})R^{20b} o
-C(NH)NH_{2};
R^{18} representa H, alquilo
(C_{1-6}), -E-arilo o
-C(O)R^{19d};
R^{19a} a R^{19d} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo
y Het^{9}), arilo, Het^{10}, o R^{19a} y R^{19d}
representan independientemente H;
R^{20a} y R^{20b} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H o
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo
y Het^{11}), arilo, Het^{12}, o juntos representan alquileno
(C_{3-6}), opcionalmente interrumpido con un átomo
de O;
E representa, cada vez que aparezca cuando se usa
aquí, un enlace directo, o alquileno
(C_{1-4});
p representa 1 ó 2;
A representa -G-,
-J-N(R^{21})- o
-J-O- (en cuyos dos últimos grupos,
N(R^{21})- o O- está unido al átomo
de carbono que porta a R^{2} y R^{3});
B representa -Z-,
-Z-N(R^{22})-,
-N(R^{22})-Z-,
-Z-S(O)_{n}-, -Z-O-
(en cuyos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que
porta a R^{2} y R^{3});
G representa un enlace directo, o alquileno
(C_{1-6});
J representa alquileno
(C_{2-6});
Z representa un enlace directo, o alquileno
(C_{1-4});
R^{21} y R^{22} representan
independientemente H, o alquilo (C_{1-6});
R^{4} representa arilo o Het^{13}, ambos
grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi
(C_{1-6}), Het^{1}, arilo,
-N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c},
-C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}R^{23c},
-OS(O)_{2}R^{23d},
-S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}, y
(sólo en el caso de Het^{13}) oxo;
Het^{13} representa un grupo heterocíclico de
cuatro a doce miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre;
Het^{1} a Het^{12} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
grupos heterocíclicos de cuatro a doce miembros, que contienen uno o
más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre,
grupos heterocíclicos los cuales están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes que incluyen =O, -OH, ciano, halo,
nitro, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente terminado
con -N(H)C(O)OR^{23a}),
alcoxi (C_{1-6}), Het^{1}, arilo,
-N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c},
-C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}
R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d} y -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p};
R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d} y -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p};
R^{23a} a R^{23d} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
alquilo (C_{1-6});
R^{24a} a R^{24p} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H o
alquilo (C_{1-6});
n representa, cada vez que aparezca, 0, 1 ó 2;
y
R^{a} a R^{f} representan independientemente
H o alquilo (C_{1-4});
en los que cada grupo arilo y ariloxi, excepto
que se especifique de otro modo, están opcionalmente
sustituidos;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos;
con la condición de que:
- (a)
- cuando R^{3} represente H o alquilo (C_{1-4}); y
- A representa -J-N(R^{21})- o -J-O-;
- entonces B no represente -N(R^{22})-, -S(O)_{n}-, -O- o -N(R^{22})-Z- (en cuyo último grupo -N(R^{22}) está unido al átomo de carbono que porta a R^{2} y R^{3});
- (b)
- cuando R^{2} represente -E-OR^{16} o -E-N(R^{17})R^{18}, en los que E representa un enlace directo, entonces:
- (i)
- A no represente un enlace directo, -J-N(R^{21})- o -J-O-; y
- (ii)
- B no represente -N(R^{22})-, -S(O)_{n}-, -O- o -N(R^{22})-Z- (en cuyo último grupo -N(R^{22}) está unido al átomo de carbono que porta a R^{2} y R^{3});
- (c)
- Het^{1} y Het^{13} no representen heterociclos de 9 miembros que contengan un anillo condensado bencénico o piridínico; y
- (d)
- el compuesto no sea:
- 3,7-bis(1-feniletil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano;
- 1,1-dioxido de 2-{4-(7-bencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.0]octan-3-il)butil}-1,2-bencisotiazol-3-ona;
- 3-metil-7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano;
- 3-ciclohexil-7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano;
- 3-(tiazol-2-il)-7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano;
- 3-(2-pirimidil)-7-bencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.0]octano; o
- 3-(5,5-dimetoxi)pentil-7-bencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.0]octano;
compuestos los cuales se denominan
en lo sucesivo como "los compuestos de la
invención".
Excepto que se especifique de otro modo, los
grupos alquilo y grupos alcoxi, según se definen aquí, pueden ser
de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir un
mínimo de tres) de átomos de carbono, pueden ser de cadena
ramificada, y/o cíclicos. Además, cuando hay un número suficiente
(es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, tales grupos
alquilo y alcoxi pueden ser también parte cíclica/acíclica. Tales
grupos alquilo y alcoxi también pueden estar saturados o, cuando hay
un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de
carbono, pueden ser insaturados y/o pueden estar interrumpidos
mediante uno o más átomos de oxígeno y/o de azufre. Excepto que se
especifique de otro modo, los grupos alquilo y alcoxi también pueden
estar sustituidos con uno o más átomos halo, y especialmente
fluoro.
Excepto que se especifique de otro modo, los
grupos alquileno, como se definen aquí, pueden ser de cadena lineal
o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de
átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada. Tales cadenas
alquilénicas también pueden estar saturadas o, cuando hay un número
suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono,
pueden estar insaturadas y/o interrumpidas mediante uno o más
átomos de oxígeno y/o de azufre. Excepto que se especifique de otro
modo, los grupos alquileno también pueden estar sustituidos con uno
o más átomos halo.
El término "arilo", cuando se usa aquí,
incluye grupos arilo C_{6-10}, tales como fenilo,
naftilo y similares. El término "ariloxi", cuando se usa aquí,
incluye grupos ariloxi C_{6-10} tales como
fenoxi, naftoxi y similares. Para evitar dudas, los grupos ariloxi
citados aquí están unidos al resto de la molécula vía el
átomo de oxígeno del grupo oxi. Excepto que se especifique de otro
modo, los grupos arilo y ariloxi pueden estar sustituidos con uno o
más sustituyentes que incluyen -OH, ciano, halo, nitro,
alquilo C_{1-6} (opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi
C_{1-6}, Het^{1}, arilo (grupo arilo el cual
puede no estar sustituido con ningún otro grupo arilo adicional),
-N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c},
-C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}R^{23c},
-OS(O)_{2}R^{23d} y
-S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p} (en
los que Het^{1}, R^{23a} a R^{23d}, R^{24a} a R^{24p}, y n
son como se definen aquí anteriormente). Cuando están sustituidos,
los grupos arilo y ariloxi están sustituidos preferiblemente con
uno a tres sustituyentes.
El término "halo", cuando se usa aquí,
incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los grupos Het (Het^{1} a Het^{13}) que se
pueden mencionar incluyen aquellos que contienen 1 a 4 heteroátomos
(seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y/o azufre), y en
los que el número total de átomos en el sistema anular está entre
cinco y doce. Los grupos Het (Het^{1} a Het^{13}) pueden estar
totalmente saturados, pueden ser completamente aromáticos,
parcialmente aromáticos y/o bicíclicos. Los grupos heterocíclicos
que se pueden mencionar incluyen benzodioxanilo, benzodioxepanilo,
benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzimidazolilo,
benzomorfolinilo, benzotiofenilo, cromanilo, cinolinilo, dioxanilo,
furanilo, hidantoinilo, imidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo, indolilo,
isoquinolinilo, isoxazolilo, maleimido, morfolinilo, oxazolilo,
ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo,
pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tienilo, tiocromanilo, triazolilo, y
similares. Los valores de Het^{1} que se pueden mencionar
incluyen piperazinilo y tiazolilo. Los valores de Het^{2} que se
pueden mencionar incluyen tiazolilo. Los valores de Het^{4} que
se pueden mencionar incluyen isoxazolilo y tetrahidropiranilo. Los
valores de Het^{5} que se pueden mencionar incluyen morfolinilo,
piperazinilo y piridinilo. Los valores de Het^{6} que se pueden
mencionar incluyen isoxazolilo y tetrahidropiranilo.
Cuando un grupo Het (Het^{1} a Het^{13}) está
sustituido con uno o más grupos arilo y/o Het^{1}, el o los
sustituyentes arilo y/o Het^{1} puede o pueden no estar
sustituidos con ningún grupo arilo y/o Het^{1}. Los sustituyentes
en los grupos Het (Het^{1} a Het^{13}) pueden estar
localizados, cuando sea apropiado, sobre cualquier átomo en el
sistema anular, incluyendo sobre un heteroátomo. El punto de unión
de los grupos Het (Het^{1} a Het^{13}) puede ser vía
cualquier átomo en el sistema anular, incluyendo (cuando sea
apropiado) un heteroátomo, o un átomo en cualquier anillo
carbocíclico condensado que pueda estar presente como parte del
sistema anular. Los grupos Het (Het^{1} a Het^{13}) también
pueden estar en la forma N- o
S-oxidada.
Los derivados farmacéuticamente aceptables
incluyen sales y solvatos. Las sales que se pueden mencionar
incluyen las sales de adición de ácidos. Los derivados
farmacéuticamente aceptables también incluyen, en el
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano o
(cuando un grupo Het (Het^{1} a Het^{13}) contiene un átomo de
nitrógeno terciario) en los nitrógenos heterocíclicos terciarios,
sales de amonio cuaternario de alquilo C_{1-4}, y
N-óxidos, con la condición de que, cuando esté presente un
N-óxido:
- (a)
- ningún grupo Het (Het^{1} a Het^{13}) contenga un átomo de azufre sin oxidar; y/o
- (b)
- n no represente 0 cuando B represente -Z-S(O)_{n}-.
Los compuestos de fórmula I pueden mostrar
tautomería. Por lo tanto, todas las formas y mezclas tautómeras se
incluyen dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de fórmula I también pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto
pueden mostrar isomería óptica y/o diastereoisomería. Los
diastereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales,
por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los
diversos estereoisómeros se pueden aislar mediante separación de
una mezcla racémica o de otra mezcla de los compuestos, usando
técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada o
HPLC. Como alternativa, los isómeros ópticos deseados se pueden
obtener haciendo reaccionar los materiales de partida ópticamente
activos apropiados, en condiciones que no provocarán la
racemización o epimerización, o mediante derivatización, por ejemplo
con un ácido homoquiral seguido de la separación de los ésteres
diastereómeros por medios convencionales (por ejemplo HPLC,
cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros están
incluidos en el alcance de la invención.
Las abreviaturas se enumeran al final de esta
memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmula I que se pueden
mencionar incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa alquilo
(C_{1-12}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro,
arilo, Het^{1}, -C(O)R^{5a}, -OR^{5b},
-N(R^{6})R^{5C}, -C(O)XR^{7},
-C(O)N(R^{8})R^{5d} y
-S(O)_{2}R^{9}), -C(O)XR^{7},
-C(O)N(R^{8})R^{5d} o
-S(O)_{2}R^{9};
R^{5a} a R^{5d} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H,
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de
-OH, alcoxi (C_{1-6}), halo, ciano, nitro, arilo,
y Het^{3}), arilo o Het^{4}, o R^{5d}, junto con R^{8},
representa alquileno (C_{3-6}) (grupo alquileno
el cual está opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de O,
y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
(C_{1-3}));
R^{7} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, alquilo (C_{1-12}) (grupo el cual
está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más
sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro,
arilo, alcoxi (C_{1-6}), -SO_{2}R^{13a},
-C(O) R^{13b} y Het^{5});
R^{9} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente
sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados
de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), o arilo;
R^{2} representa H, halo, alquilo
(C_{1-6}), -OR^{16},
-B-N(R^{17})R^{18}, o, junto con
R^{3}, representa =O;
R^{4} representa arilo o piridilo, grupos los
cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi
(C_{1-6}), -N(R^{24a})R^{24b},
-C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}R^{23c} y
-OS(O)_{2}R^{23d}.
Otros compuestos que se pueden mencionar incluyen
aquellos en los que:
Het^{1} y Het^{13} representan
independientemente grupos heterocíclicos de 4 a 8 miembros, que
contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno
y/o azufre, grupos los cuales están opcionalmente sustituidos como
se define aquí anteriormente.
Aún otros compuestos que se pueden mencionar
incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa alquilo
(C_{1-12}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro,
arilo, Het^{1}, -OR^{5b}, N(R^{6})R^{5c},
-C(O)XR^{7},
-C(O)N(R^{8})R^{5d} y
-S(O)_{2}R^{9}), Het^{2},
-C(O)R^{5a}, -C(O)XR^{7},
-C(O)N(R^{8})R^{5d},
-S(O)_{2}R^{9},
-CH_{2}-C(O)-(alquilo
(C_{1-6}) no sustituido) o
-CH_{2}-C(O)-(arilo) (la parte arílica de
este último grupo está opcionalmente sustituida con uno o más
sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro,
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi
(C_{1-6}), Het^{1}, arilo (grupo arilo el cual
puede no estar sustituido con ningún grupo arilo adicional),
-N(alquilo (C_{1-6}))R^{24b},
-C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}R^{23c},
-OS(O)_{2}R^{23d} y
-S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p});
R^{2} y R^{3} no representan =O;
G no representa un enlace directo; y/o
Het^{3} y Het^{4} representan
independientemente grupos heterocíclicos de 4 a 8 miembros, que
contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno
y/o azufre, grupos los cuales están opcionalmente sustituidos como
se define aquí anteriormente.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen aquellos en los que:
las líneas onduladas representan una
estereoquímica cis relativa;
R^{1} representa alquilo
(C_{1-8}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más grupos seleccionados de halo, fenilo opcionalmente
sustituido, Het^{1}, -C(O)R^{5a}, -OR^{5b},
-C(O)OR^{7},
-C(O)N(H)R^{8} y
-S(O)_{2}-alquilo
(C_{1-6})), Het^{2},
-C(O)OR^{7},
-C(O)N(H)R^{8} o
-S(O)_{2}R^{9};
R^{5a} y R^{5b} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H,
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de
-OH, alcoxi (C_{1-4}) y halo), fenilo
opcionalmente sustituido, o Het^{4};
R^{7} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, alquilo (C_{1-8}) (grupo el cual
está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más
sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, fenilo
opcionalmente sustituido, alcoxi (C_{1-4}),
-SO_{2}R^{13a}, -C(O)R^{13b} y Het^{5});
R^{13a} y R^{13b} representan
independientemente alquilo (C_{1-6});
R^{8} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, alquilo (C_{1-6}) (grupo el cual
está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más
sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano y alcoxi
(C_{1-4})), -D-(fenilo opcionalmente sustituido),
-D-Het^{6},
-D-S(O)_{2}R^{15a},
-D-C(O)-alquilo
(C_{1-6}), o
-D-C(O)OR^{15b};
R^{15a} y R^{15b} representan
independientemente alquilo (C_{1-6})
(opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes
seleccionados de halo, ciano y fenilo opcionalmente sustituido), o
fenilo opcionalmente sustitui-
do;
do;
D representa un enlace directo, o alquileno
(C_{1-3});
R^{9} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, alquilo (C_{1-5}) (opcionalmente
sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados
de halo, ciano y fenilo opcionalmente sustituido), o fenilo
opcionalmente sustituido;
R^{2} representa H, alquilo
(C_{1-2}), -OR^{16},
-N(H)R^{17}, o, junto con R^{3}, representa
=O;
R^{3} representa H, alquilo
(C_{1-2}), o, junto con R^{2}, representa
=O;
R^{16} representa H, alquilo
(C_{1-4}), -E-(fenilo opcionalmente sustituido),
-C(O)R^{19a} o
-C(O)N(H)R^{20a};
R^{17} representa H, alquilo
(C_{1-4}), -E-(fenilo opcionalmente sustituido),
-C(O)R^{19a}, o
-C(O)OR^{19b};
R^{19a} y R^{19b} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
alquilo (C_{1-6}), fenilo opcionalmente
sustituido, o Het^{10};
R^{20a} representa H o alquilo
(C_{1-4});
E representa, cada vez que aparezca cuando se usa
aquí, un enlace directo o alquileno (C_{1-2});
A representa -G-;
\newpage
B representa -Z-,
-Z-N(H)-,
-Z-S(O)_{n}-, -Z-O-
(en cuyos tres últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que
porta a R^{2} y R^{3});
G representa un enlace directo o alquileno
(C_{1-5});
Z representa un enlace directo o alquileno
(C_{1-3});
R^{4} representa fenilo o Het^{13}, ambos
grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-4}) (opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi
(C_{1-4}), fenilo opcionalmente sustituido,
-C(O)N(H)R^{24e},
-N(H)C(O)R^{24h},
-N(H)C(O)N(H)R^{24j},
-N(H)S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{2}R^{23c} y
-S(O)_{2}
N(R^{24n})R^{24p};
N(R^{24n})R^{24p};
Het^{13} representa un grupo heterocíclico de
cinco a diez miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre;
Het^{1} a Het^{12} representan
independientemente, cada vez que aparezcan aquí, grupos
heterocíclicos de cinco a diez miembros, que contienen uno o más
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, grupos
heterocíclicos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes que incluyen =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}),
fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2},
-C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d},
-C(O)N(H)R^{24e},
-N(H)C(O)R^{24h} y
-S(O)_{n}R^{23c}.
R^{a} a R^{f} representan independientemente
H o alquilo (C_{1-2});
sustituyentes opcionales sobre los grupos fenilo
son uno o más grupos seleccionados de -OH, ciano, halo,
nitro, alquilo (C_{1-4}) (opcionalmente terminado
con -N(H)C(O)OR^{23a}),
alcoxi (C_{1-4}), -NH_{2},
-C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d},
-C(O)N(H)R^{24e},
-N(H)C(O)R^{24h},
-N(H)C(O)N(H)R^{24j},
-N(H)S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}R^{23c} y
-S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p};
R^{23a} a R^{23c}, R^{24c}, R^{24d},
R^{24e}, R^{24h}, R^{24j}, R^{24n} y R^{24p} representan
independientemente, cada vez que aparezcan aquí, alquilo
(C_{1-4});
n representa 0 ó 2;
los grupos alquilo y grupos alcoxi pueden
ser/estar, excepto que se especifique de otro modo:
- (i)
- de cadena lineal o ramificada, o cíclicos o parte cíclico/acíclico;
- (ii)
- saturados o insaturados;
- (iii)
- interrumpidos con uno o más átomos de oxígeno; y/o
- (iv)
- sustituidos con uno o más átomos de fluoro o cloro.
Compuestos más preferidos de la invención
incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más grupos seleccionados de halo, fenilo (opcionalmente
sustituido con uno o más grupos halo, ciano y alcoxi
(C_{1-2})), Het^{1},
-C(O)R^{5a}, -OR^{5b},
-C(O)N(H)-alquilo
(C_{1-4}) y
-S(O)_{2}-alquilo
(C_{1-4})), Het^{2},
-C(O)OR^{7},
-C(O)N(H)R^{8} o
-S(O)_{2}-alquilo
(C_{1-5});
Het^{2} representa un grupo heterocíclico de 5
miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, grupo heterocíclico
el cual está opcionalmente sustituido con uno o más con uno o más
sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-4}) y alcoxi
(C_{1-4});
R^{5a} y R^{5b} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H,
alquilo (C_{1-5}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi
(C_{1-2}) y halo) o fenilo (opcionalmente
sustituido con uno o más grupos halo, ciano y alcoxi
(C_{1-2}));
R^{7} representa alquilo
(C_{1-6}) (grupo el cual está opcionalmente
sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados
de -OH, halo, ciano, alcoxi (C_{1-2}),
-SO_{2}-alquilo (C_{1-4}),
-C(O)-alquilo (C_{1-5}) y
Het^{5});
Het^{1} y Het^{5} representan
independientemente grupos heterocíclicos de 5 a 7 miembros, grupos
los cuales contienen entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados
de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y grupos heterocíclicos los
cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}) y
-C(O)-alquilo
(C_{1-4});
R^{8} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, alquilo (C_{1-6}) (grupo el cual
está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más
sustituyentes seleccionados de halo y alcoxi
(C_{1-3})), fenilo (grupo el cual está
opcionalmente sustituido con uno o más de -OH, ciano,
halo, nitro, alquilo (C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4}), y -S-(alquilo
(C_{1-4}))), Het^{6} o
-S(O)_{2}R^{15a};
Het^{6} representa un grupo heterocíclico de 5
a 7 miembros, grupo el cual contiene entre uno y cuatro
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y grupo
heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido con uno o más
con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro,
alquilo (C_{1-4}) y alcoxi
(C_{1-4});
R^{15a} representa alquilo
(C_{1-4}) o fenilo (grupo el cual está
opcionalmente sustituido con uno o más de -OH, ciano,
halo, nitro, alquilo (C_{1-4}) y alcoxi
(C_{1-4}));
R^{2} representa H, -OR^{16} o
-N(H)R^{17};
R^{3} representa H o metilo;
R^{16} representa H, alquilo
(C_{1-2}) o fenilo (grupo el cual está
opcionalmente sustituido con uno o más de -OH, ciano,
halo, nitro, alquilo (C_{1-4}) y alcoxi
(C_{1-4}));
R^{17} representa H, alquilo
(C_{1-2}),
-(CH_{2})_{0-1}-fenilo
(grupo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más
-OH, ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-4}) y alcoxi (C_{1-4})),
o -C(O)O-(alquilo
(C_{1-4}));
A representa alquileno
(C_{1-4});
B representa -Z-,
-Z-N(H)-,
-Z-S(O)_{2}-, -Z-O-
(en cuyos últimos tres grupos, Z está unido al átomo de carbono que
porta a R^{2} y R^{3});
Z representa un enlace directo o alquileno
(C_{1-2});
R^{4} representa fenilo, grupo el cual está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de ciano, halo, nitro, alquilo (C_{1-4}) y alcoxi
(C_{1-4});
R^{a} a R^{f} representan todos H;
los grupos alquilo y grupos alcoxi pueden
ser/estar, excepto que se especifique de otro modo:
- (i)
- de cadena lineal o ramificada, o cíclicos o parte cíclico/acíclico;
- (ii)
- saturados o insaturados;
- (iii)
- interrumpidos con un átomo de oxígeno; y/o
- (iv)
- sustituidos con uno o más átomos de fluoro.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa alquilo
(C_{1-5}) (grupo alquilo el cual opcionalmente es
parte cíclico/acíclico, está interrumpido con oxígeno y/o sustituido
o terminado con uno de fenilo (opcionalmente sustituido con uno o
más de fluoro y metoxi), Het^{1}, -C(O)R^{5a},
-OR^{5b}, -C(O)N(H)-alquilo
(C_{1-3}) y
-S(O)_{2}-alquilo
(C_{1-3})), Het^{2},
-C(O)OR^{7},
-C(O)N(H)R^{8} o
-S(O)_{2}-alquilo
(C_{1-5});
Het^{2} representa un grupo heterocíclico de 5
miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de
oxígeno, nitrógeno y/o azufre, grupo heterocíclico el cual está
opcionalmente sustituido con uno o más con uno o más sustituyentes
seleccionados de halo, alquilo (C_{1-2}) y alcoxi
(C_{1-2});
R^{5a} y R^{5b} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H,
alquilo (C_{1-4}) (opcionalmente sustituido o
terminado con metoxi) o fenilo (opcionalmente sustituido con uno o
más fluoro y meto-
xi);
xi);
R^{7} representa alquilo
(C_{1-5}) (grupo el cual está opcionalmente
insaturado y/o sustituido o terminado con uno de -OH,
ciano, metoxi, -SO_{2}-alquilo
(C_{1-2}), -C(O)-alquilo
(C_{1-4}) y Het^{5});
Het^{1} y Het^{5} representan
independientemente grupos heterocíclicos de 5 a 7 miembros, grupos
los cuales contienen entre uno y tres heteroátomos seleccionados de
oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y grupos heterocíclicos los cuales
están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados de alquilo (C_{1-2}), alcoxi
(C_{1-2}) y
-C(O)-alquilo
(C_{1-2});
R^{8} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, alquilo (C_{1-5}) (grupo el cual
opcionalmente está insaturado, es parte cíclico/acíclico, está
interrumpido con oxígeno y/o está sustituido o terminado con
metoxi), fenilo (grupo el cual está opcionalmente sustituido con uno
o más de fluoro, alquilo (C_{1-2}), alcoxi
(C_{1-2}), y -S-(alquilo
(C_{1-2})) (la parte alquílica de este último
grupo está opcionalmente sustituida con uno o más átomos de
fluoro)), Het^{6} o -S(O)_{2}
R^{15a};
R^{15a};
Het^{6} representa un grupo heterocíclico de 5
a 7 miembros, grupo el cual contiene entre uno y tres heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y grupo
heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido con uno o más
con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-2}) y alcoxi
(C_{1-2});
R^{15a} representa fenilo (grupo el cual está
opcionalmente sustituido con uno o más alquilo
(C_{1-2}) y alcoxi
(C_{1-2}));
R^{2} representa H, -OR^{16} o
-NH_{2};
R^{3} representa H;
R^{16} representa H o fenilo (grupo el cual
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano o alcoxi
(C_{1-2}));
A representa alquileno
(C_{1-3});
B representa -Z-,
-Z-N(H)-,
-Z-S(O)_{2}-, -Z-O-
(en cuyos últimos tres grupos, Z está unido al átomo de carbono que
porta a R^{2} y R^{3});
Z representa un enlace directo o CH_{2};
R^{4} representa fenilo, grupo el cual está
sustituido con al menos un grupo ciano, y grupo el cual está
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes adicionales
seleccionados de ciano, halo y nitro;
los grupos alquilo y grupos alcoxi pueden ser,
excepto que se especifique de otro modo, de cadena lineal o
ramificada.
Compuestos especialmente preferidos de la
invención incluyen aquellos en los que:
R^{16} representa H o fenilo (grupo el cual
está sustituido con uno hasta tres grupo metoxi);
A representa alquileno
(C_{1-3});
B representa -Z-,
-Z-N(H)-,
-Z-S(O)_{2}-, -Z-O-
(en cuyos últimos tres grupos, Z está unido al átomo de carbono que
porta a R^{2} y R^{3});
Z representa un enlace directo, o, cuando R^{2}
representa OH o NH_{2}, Z representa CH_{2};
R^{4} representa fenilo sustituido en la
posición 4 (con relación al grupo B) con ciano, y está
opcionalmente sustituido en la posición 2 (con relación al grupo B)
con otro grupo ciano.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula I que son compuestos de fórmula
Ia,
en la
que
las líneas onduladas representan una
estereoquímica cis o trans relativa opcional;
R^{1} representa alquilo
(C_{1-12}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, arilo,
Het^{1a}, -C(O)R^{5a1}, -OR^{5b},
-N(R^{6})R^{5c}, -C(O)XR^{7},
-C(O)N(R^{8})R^{5d} y
-S(O)_{2}R^{9}), Het^{2},
-C(O)R^{5a2}, -C(O)XR^{7},
-C(O)N(R^{8})R^{5d},
-S(O)_{2}R^{9} o
-CH_{2}C(O)-(alquilo (C_{1-6}) no
sustituido);
R^{5a1} representa arilo (este último grupo
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi
(C_{1-6}), Het^{1}, arilo (grupo arilo el cual
puede no estar sustituido con ningún otro grupo arilo),
-N(alquilo (C_{1-6}))R^{24b},
-C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}R^{23c},
-OS(O)_{2}R^{23d} y
-S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}, o
Het^{4a};
R^{5a2} representa H, alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, alcoxi
(C_{1-6}), halo, ciano, nitro, arilo, Het^{3a}
y -NHC(O)R^{10}), arilo o
Het^{4a};
R^{5b} a R^{5d} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H,
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de
-OH, alcoxi (C_{1-6}), halo, ciano, nitro, arilo,
Het^{3} y -NHC(O)R^{10}), arilo o
Het^{4}, o R^{5d}, junto con R^{8}, representa alquileno
(C_{3-6}) (grupo alquileno el cual está
opcionalmente interrumpido por un átomo de O y/o está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos alquilo
(C_{1-3}));
R^{10} representa H, alquilo
(C_{1-4}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, arilo y
-NHC(O)R^{11}), o arilo;
R^{11} representa H, alquilo
(C_{1-4}) o arilo;
R^{6} representa H, alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo,
ciano, nitro y arilo), arilo, -C(O)R^{12a},
-C(O)OR^{12b} o
-C(O)N(H)R^{12c};
R^{12a}, R^{12b} y R^{12c} representan
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de
-OH, halo, ciano, nitro y arilo), o arilo, o R^{12a} y R^{12c}
representan H;
X representa O ó S;
R^{7} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, arilo o alquilo (C_{1-12}) (grupo
alquilo el cual está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno
o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano,
nitro, arilo, alcoxi (C_{1-6}),
-SO_{2}R^{13a}, -C(O)R^{13b} y Het^{5});
R^{13a} y R^{13b} representan
independientemente alquilo (C_{1-6}) o arilo;
R^{8} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, H, alquilo (C_{1-12}), alcoxi
(C_{1-6}) (estos dos últimos grupos están
opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más
sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro,
alquilo (C_{1-4}) y alcoxi
(C_{1-4})), -D-arilo,
-D-ariloxi, -D-Het^{6},
-D-N(H)C(O)R^{14a},
-D-S(O)_{2}R^{15a},
-D-C(O)R^{14b},
-D-C(O)OR^{15b},
-D-C(O)N(R^{14c})R^{14d},
o R^{8}, junto con R^{5d}, representa alquileno
(C_{3-6}) (grupo alquileno el cual está
opcionalmente interrumpido por un átomo de O, y/o está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos alquilo
(C_{1-3}));
R^{14a} a R^{14d} representan
independientemente H, alquilo (C_{1-6})
(opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo),
arilo, o R^{14c} y R^{14d} representan juntos alquileno
(C_{3-6});
R^{15a} y R^{15b} representan
independientemente alquilo (C_{1-6})
(opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), o
arilo;
D representa un enlace directo o alquileno
(C_{1-6});
R^{9} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente
sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados
de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo o
Het^{7};
R^{2} representa H, halo, alquilo
(C_{1-6}), -E-OR^{16} o
-E-N(R^{17})R^{18};
R^{3} representa H o alquilo
(C_{1-6});
R^{16} representa H, alquilo
(C_{1-6}), -E-arilo,
-E-Het^{8}, -C(O)R^{19a},
-C(O)OR^{19b} o
-C(O)N(R^{20a})R^{20b};
R^{17} representa H, alquilo
(C_{1-6}), -E-arilo,
-E-Het^{8}, -C(O)R^{19a},
-C(O)OR^{19b}, -S(O)_{2}R^{19c},
-[C(O)]_{p}N(R^{20a})R^{20b} o
-C(NH)NH_{2};
R^{18} representa H, alquilo
(C_{1-6}), -E-arilo o
-C(O)R^{19d};
R^{19a} a R^{19d} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo
y Het^{9}), arilo, Het^{10}, o R^{19a} y R^{19d}
representan independientemente H;
R^{20a} y R^{20b} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H o
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo
y Het^{11}), arilo, Het^{12}, o juntos representan alquileno
(C_{3-6}), opcionalmente interrumpido por un átomo
de O;
E representa, cada vez que aparezca cuando se usa
aquí, un enlace directo o alquileno
(C_{1-4});
p representa 1 ó 2;
A representa -G-,
-J-N(R^{21})- o
-J-O- (en cuyos dos últimos grupos,
N(R^{21})- u O- está unido al átomo
de carbono que porta a R^{2} y R^{3});
B representa -Z-,
-Z-N(R^{22})-,
-N(R^{22})-Z-,
-Z-S(O)_{n}-, -Z-O-
(en cuyos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que
porta a R^{2} y R^{3});
G representa alquileno
(C_{1-6});
J representa alquileno
(C_{2-6});
Z representa un enlace directo o alquileno
(C_{1-4});
R^{21} y R^{22} representan
independientemente H o alquilo (C_{1-6});
R^{4} representa arilo o Het^{13}; ambos
grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi
(C_{1-6}), Het^{1}, arilo,
-N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c},
-C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}R^{23c},
-OS(O)_{2}R^{23d},
-S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}, y
(sólo en el caso de Het^{13}) oxo;
Het^{13} representa un grupo heterocíclico de
cuatro a ocho miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre;
Het^{1} a Het^{12} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
grupos heterocíclicos de cuatro a doce miembros, que contienen uno o
más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre,
grupos heterocíclicos los cuales están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes, incluyendo =O, -OH, ciano, halo,
nitro, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente terminado
por -N(H)C(O)OR^{23a}),
alcoxi (C_{1-6}), Het^{1}, arilo,
-N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c},
-C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}
R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d} y -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p};
R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d} y -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p};
Het^{1a}, Het^{3a} y Het^{4a} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
grupos heterocíclicos de cuatro a ocho miembros, que contienen uno o
más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre,
grupos heterocíclicos los cuales están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes, incluyendo =O, -OH, ciano, halo,
nitro, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente terminado
por-N(H)C(O)OR^{23a}),
alcoxi (C_{1-6}), Het^{1}, arilo,
N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c},
-C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}R^{23c},
-OS(O)_{2}R^{23d} y
-S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p};
R^{23a} a R^{23d} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
alquilo (C_{1-6});
R^{24a} a R^{24p} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H o
alquilo (C_{1-6});
n representa, cada vez que aparezca, 0, 1 ó 2;
y
R^{a} a R^{f} representan independientemente
H o alquilo (C_{1-4});
en los que cada grupo arilo y ariloxi, excepto
que se especifique de otro modo, está opcionalmente sustituido;
o
un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos;
con la condición de que:
- (a)
- cuando R^{3} represente H o alquilo (C_{1-4}); y
- A represente -J-N(R^{21})- o -J-O-;
- entonces B no represente -N(R^{22})-, -S(O)_{n}-, -O- ni -N(R^{22})-Z- (en cuyo último grupo, -N(R^{22}) está unido al átomo de carbono que porta a R^{2} y R^{3}); y
- (b)
- cuando R^{2} represente -E-OR^{16} o -E-N(R^{17})R^{18}, en el que E representa un enlace directo, entonces:
- (i)
- A no represente -J-N(R^{21})- o -J-O-; y
- (ii)
- B no represente -N(R^{22})-, -S(O)_{n}-, -O- o -N(R^{22})-Z- (en cuyo último grupo, -N(R^{22}) está unido al átomo de carbono que porta a R^{2} y R^{3});
- compuestos los cuales también se denominan aquí en lo sucesivo como "los compuestos de la invención".
Los compuestos preferidos de fórmula Ia incluyen
(cuando sea apropiado) los compuestos preferidos de fórmula I, según
se define anteriormente.
Los compuestos preferidos de fórmula Ia también
incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa alquilo
(C_{1-2}) (sustituido o terminado con un grupo
Het^{1a} o
-C(O)R^{5a1})-C(O)R^{5a2},
o -CH_{2}C(O)-(alquilo
(C_{1-4}) no sustituido);
R^{5a1} representa fenilo (cuyo último grupo
está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo y
alcoxi (C_{1-2}))
R^{5a2} representa H, alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi
(C_{1-3}) y halo), o Het^{4a};
G representa alquileno
(C_{1-4});
Het^{13} representa grupo heterocíclico de
cinco o seis miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre;
Het^{1a}, Het^{3a} y Het^{4a} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
grupos heterocíclicos de cinco o seis miembros, que contienen uno o
más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre,
grupos heterocíclicos los cuales están opcionalmente sustituidos con
uno a tres sustituyentes seleccionados de =O, -ciano, halo, nitro,
alquilo (C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4}), arilo, -N(H)R^{24a},
-C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d},
-C(O)N(H)R^{24e},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h}, y
-S(O)_{n}R^{23c}.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen los compuestos de los Ejemplos descritos en lo
sucesivo.
Según la invención, también se proporciona un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II,
en la que R^{1} y R^{a} hasta
R^{f} son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de
fórmula
III,
en la que L^{1} representa un
grupo saliente (por ejemplo, mesilato, tosilato o halo), y R^{2},
R^{3}, R^{4}, A y B son como se definen aquí anteriormente, por
ejemplo entre -10ºC y la temperatura de reflujo, en
presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina o
K_{2}CO_{3}) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo,
diclorometano, acetonitrilo o
DMSO);
(b) para compuestos de fórmula I en la que A
representa alquileno C_{2}, y R^{2} y R^{3} representan
juntos =O, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula
II, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
IV,
en la que R^{4} y B son como se
definen aquí anteriormente, por ejemplo a temperatura ambiente, en
presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo,
etanol);
(c) para compuestos de fórmula I en la que A
representa CH_{2}, y R^{2} representa -OH o
-N(H)R^{17}, hacer reaccionar un
compuesto correspondiente de fórmula II, como se define aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula V,
en la que Y representa O o
NR^{17}, y R^{3}, R^{4}, R^{17} y B son como se definen
aquí anteriormente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo,
60ºC hasta la temperatura de reflujo), en presencia de un disolvente
adecuado (por ejemplo, un alcohol alquílico inferior (por ejemplo
IPA), acetonitrilo, o una mezcla de un alcohol alquílico inferior y
agua);
(d) para compuestos de fórmula I en la que A
representa alquileno C_{1-6}, B representa
alquileno C_{1-4}, y R^{2} y R^{3} representan
ambos H, reducir un compuesto correspondiente de fórmula I, en la
que R^{2} y R^{3} representan juntos =O, en presencia de un
agente reductor adecuado y en condiciones de reacción apropiadas,
por ejemplo activando el grupo C=O pertinente usando un agente
apropiado (tal como tosilhidrazina) en presencia de un agente
reductor adecuado (por ejemplo, borohidruro de sodio o
cianoborohidruro de sodio) y un disolvente orgánico apropiado (por
ejemplo, un alcohol de alquilo (por ejemplo
C_{1-6}) inferior);
(e) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} y R^{3} representan ambos H, y (1) A representa un enlace
sencillo o -J-N(R^{21}) y B
representa alquileno C_{1-4}, o (2) A representa
alquileno C_{1-6} y B representa
N(R^{22}) o
-N(R^{22})-Z- (en cuyo último grupo
-N(R^{22}) está unido al átomo de carbono que
tiene a R^{2} y R^{3}), reducir un compuesto correspondiente de
fórmula I, en la que R^{2} y R^{3} representan juntos =O, en
presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo LiAlH_{4}) y
un disolvente apropiado (por ejemplo THF);
(f) para compuestos de fórmula I en la que A
representa alquileno C_{1-6}, B representa un
enlace directo, alquileno C_{1-4},
-Z-N(R^{22})-,
-Z-S(O)_{n}- o
-Z-O- (en cuyos tres últimos grupos, Z
representa alquileno C_{1-4}), R^{2} representa
OH y R^{3} representa H, reducir un compuesto correspondiente de
fórmula I, en la que R^{2} y R^{3} representan juntos =O, en
presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo NaBH_{4}) y
un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo THF);
(g) para compuestos de fórmula I en la que B
representa -Z-O-, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula VI,
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{a} hasta R^{f}, A y Z son como se definen aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula
VII,
VIIR^{4}OH
en la que R^{4} es como se define
aquí anteriormente, por ejemplo en las condiciones de tipo
Mitsunobu, por ejemplo entre la temperatura ambiente (por ejemplo
25ºC) y la temperatura de reflujo, en presencia de una fosfina
terciaria (por ejemplo tributilfosfina o trifenilfosfina), un
derivado de azodicarboxilato (por ejemplo, azodicarboxilato de
dietilo o 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina) y un disolvente
orgánico apropiado (por ejemplo diclorometano o
tolueno);
(h) para compuestos de fórmula I en la que B
representa -Z-O-, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula VI, como se define aquí anteriormente, con un
compuesto de fórmula VIII,
VIIIR^{4}-L^{2}
en la que L^{2} representa un
grupo saliente tal como halo, alcanosulfonato,
perfluoroalcanosulfonato o arenosulfonato, y R^{4} es como se
define aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones conocidas por
los expertos en la técnica (por ejemplo, cuando R^{4} representa
2- ó 4-piridilo, realizar la reacción
entre 10ºC y la temperatura de reflujo, en presencia de una base
adecuada (tal como hidruro de sodio) y un disolvente apropiado (tal
como
N,N-dimetilformamida));
(i) para compuestos de fórmula I en la que A
representa alquileno C_{1-6}, y B representa
-N(R^{22})-Z- (en el que el
grupo -N(R^{22})- está unido al
átomo de carbono que tiene a R^{2} y R^{3}), hacer reaccionar
un compuesto de fórmula IX,
en la que A^{a} representa
alquileno C_{1-6}, y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{22} y R^{a} hasta R^{f} son como se definen aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula
X,
XR^{4}-Z-L^{2}
en la que L^{2}, R^{4} y Z son
como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a 40ºC, en
presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo,
acetonitrilo);
(j) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa -E-NH_{2}, reducir
un compuesto correspondiente de fórmula XI,
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{a} hasta R^{f}, A, B y E son como se definen aquí
anteriormente, por ejemplo hidrogenando a una presión adecuada en
presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio sobre
carbón) y un disolvente apropiado (por ejemplo, una mezcla de agua
y
etanol);
(k) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa
-E-N(R^{18})C(O)N(H)R^{20a},
hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la
que R^{2} representa
-E-N(R^{18})H, con un compuesto de
fórmula XII,
XIIR^{20a}N=C=O
en la que R^{20a} es como se
define aquí anteriormente, por ejemplo a la temperatura ambiente
(por ejemplo 25ºC), en presencia de un disolvente adecuado (por
ejemplo
benceno);
(l) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa
-E-N(H)[C(O)]_{2}NH_{2}, hacer
reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que
R^{2} representa -E-NH_{2}, con una
diamida de ácido oxálico, por ejemplo entre -10 y 25ºC,
en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
un agente activante apropiado (por ejemplo,
1-hidroxibenzotriazol), una base adecuada (por
ejemplo trietilamina) y un disolvente orgánico inerte para la
reacción (por ejemplo DMF);
(m) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa
-E-N(R^{17})R^{18}, en el que
R^{17} y R^{18} son como se definen aquí anteriormente, con la
condición de que R^{17} no represente H, hacer reaccionar un
compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{2}
representa
-D-N(H)R^{18}, con un compuesto de
fórmula XIII,
XIIIR^{17a}-L^{3}
en la que R^{17a} representa
R^{17} como se define aquí anteriormente, excepto que no
representa H, y L^{3} representa un grupo saliente tal como halo
(por ejemplo cloro o bromo),
p-nitrofenolato, alcóxido
C_{1-4}, alquiltiolato C_{1-4},
-OC(O)R^{19a}, -OC(O)OR^{19b},
o-OS(O)_{2}R^{19c}, en los que
R^{19a} a R^{19c} son como se definen aquí anteriormente, por
ejemplo en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la
técnica;
(n) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa -E-OR^{16}, en el
que R^{16} representa alquilo C_{1-6},
-E-arilo o -E-Het^{8},
hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la
que R^{2} representa -E-OH, con un
compuesto de fórmula XIV,
XIVR^{16a}OH
en la que R^{16a} representa
alquilo C_{1-6}, -E-arilo o
-E-Het^{8}, en el que Het^{8} es
como se define aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura
entre la temperatura ambiente (por ejemplo 25ºC) y la temperatura
de reflujo, en condiciones de tipo Mitsunobu (es decir, en
presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina, un derivado de
azodicarboxilato (por ejemplo,
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina) y un disolvente orgánico
adecuado (por ejemplo
diclorometano));
(o) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa -E-OR^{16} (en el
que R^{16} representa alquilo C_{1-6},
-E-arilo o
-E-Het^{8}), hacer reaccionar un compuesto
correspondiente de fórmula XV,
en la que L^{2}, R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{a} hasta R^{f}, A, B y E son como se
definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XIV como se
define aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre la
temperatura ambiente (por ejemplo 25ºC) y la temperatura de reflujo,
en condiciones de tipo Williamson (es decir, en presencia de una
base apropiada (por ejemplo KOH o NaH) y un disolvente orgánico
adecuado (por ejemplo dimetilsulfóxido o
DMF));
(p) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa -E-OR^{16}, en el
que R^{16} es como se define aquí anteriormente, con la condición
de que no represente H, hacer reaccionar un compuesto
correspondiente de fórmula I, en la que R^{2} representa
-E-OH, con un compuesto de fórmula
XVI,
XVIR^{16b}-L^{4}
en la que R^{16b} representa
R^{16} como se define aquí anteriormente, excepto que no
representa H, y L^{4} representa un grupo saliente tal como OH,
halo, alcanosulfonato, arenosulfonato o
-OC(O)R^{19a}, en el que R^{19a} es como se define
aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, opcionalmente en
presencia de un disolvente orgánico inerte para la reacción (por
ejemplo THF o CH_{2}Cl_{2}, una base adecuada (por ejemplo,
trietilamina o K_{2}CO_{3}) y/o un agente de acoplamiento
apropiado (por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida
o
1-(3-dimetilamonipropil)-3-etilcarbodiimida,
opcionalmente combinada con un catalizador adecuado tal como
4-dimetilaminopiridina (por ejemplo, cuando
R^{16b} representa -C(O)R^{19a} y
L^{4} representa OH, esta reacción se puede realizar a
temperatura ambiente (por ejemplo 25ºC) en presencia de un agente de
acoplamiento tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
un catalizador apropiado tal como 4-(dimetilamino)piridina,
y un disolvente tal como
THF));
(q) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa halo, sustituir un compuesto correspondiente de
fórmula I, en la que R^{2} representa -OH, usando un
agente de halogenación apropiado (por ejemplo, para compuestos en
los que R^{2} representa fluoro, hacer reaccionar con trifluoruro
de (dietilamino)azufre);
(r) hacer reaccionar un compuesto correspondiente
de fórmula XVII,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{a} a R^{f}, A y B son como se definen aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula
XVIII,
XVIIIR^{1}-L^{5}
en la que L^{5} representa un
grupo saliente tal como halo, OH, alcanosulfonato,
perfluoroalcanosulfonato, arenosulfonato, imidazol, R^{25}O- (en
el que R^{25} representa, por ejemplo, alquilo
C_{1-10} o arilo, grupos los cuales están
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halo o nitro),
-OC(O)R^{5a}, -OC(O)OR^{7} o
-OS(O)_{2}R^{9}, y R^{1}, R^{5a},
R^{7} y R^{9} son como se definen aquí anteriormente, por
ejemplo a una temperatura entre -10ºC y la temperatura
de reflujo, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado
(por ejemplo, CHCl_{3}, CH_{3}CN, 2-propanol,
éter dietílico, CH_{2}Cl_{2}, DMSO, DMF, THF, tolueno, o
mezclas de los mismos) y/o una base apropiada (por ejemplo,
K_{2}CO_{3}, piridina o
trietilamina);
(s) para compuestos de fórmula I en la que
R^{1} representa -C(O)XR^{7} o
-C(O)N(R^{8})R^{5d},
hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIX,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{a} a R^{f}, A, B y L^{5} son como se definen aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula
XX,
XXR^{26}-H
en la que R^{26} representa
-XR^{7} o
-N(R^{8})R^{5d} y R^{5d}, R^{7}, R^{8} y X
son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en las
condiciones descritas aquí anteriormente (etapa (r) del
procedimiento);
(t) para compuestos de fórmula I en la que
R^{1} representa
-C(O)N(H)R^{8}, hacer reaccionar un
compuesto correspondiente de fórmula XVII, como se define aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula XXI,
XXIR^{8}-N=C=O
en la que R^{8} es como se define
aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre 0ºC y la
temperatura de reflujo, en presencia de un disolvente orgánico
apropiado (por ejemplo diclorometano), o vía una síntesis en
fase sólida en condiciones conocidas por los expertos en la
técnica;
(u) para compuestos de fórmula I en la que
R^{1} representa alquilo C_{1-12}, grupo
alquilo el cual está sustituido en el átomo de carbono
C-2 (con relación al nitrógeno bispidínico) con OH
o N(H)R^{6}, y está de otro modo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes adicionales como se
especifica aquí anteriormente para R^{1}, hacer reaccionar un
compuesto correspondiente de fórmula XVII, como se define aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula XXII,
en la que Y^{a} representa O o
N(R^{6}), R^{1a} representa alquilo
C_{1-10}, opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes según se especifica aquí anteriormente para R^{1},
y R^{6} es como se define aquí anteriormente, por ejemplo como se
describe aquí anteriormente para la preparación de compuestos de
fórmula I (etapa (c) del
procedimiento);
(v) para compuestos de fórmula I en la que
R^{1} representa -C(O)OR^{7} y
R^{a} y/o R^{b} representan alquilo C_{1-4},
hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la
que R^{1} representa -C(O)OR^{7} y
R^{a} y R^{b} representan H, con uno o más equivalentes de un
compuesto de fórmula XXIII,
XXIIIR^{27}-L^{2}
en la que R^{27} representa
alquilo C_{1-4}, y L^{2} es como se define aquí
anteriormente, en presencia de una base fuerte apropiada (es decir,
una base capaz de desprotonar el anillo de
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano en la
posición \alpha con respecto al nitrógeno que tiene el grupo
-C(O)OR^{7} (por ejemplo,
butil-litio)), por ejemplo a una temperatura
entre-80ºC y la temperatura ambiente, en presencia
de un disolvente adecuado (por ejemplo,
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, THF, o
mezclas de los
mismos);
(w) para compuestos de fórmula I que son
derivados de N-óxido de
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano-nitrógeno,
oxidar el correspondiente
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano-nitrógeno
de un compuesto correspondiente de fórmula I, en presencia de un
agente oxidante adecuado (por ejemplo mCPBA), por ejemplo a
0ºC en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo
DCM);
(x) para compuestos de fórmula I que son
derivados de sales de alquil C_{1-4} amonio
cuaternario, en los que el grupo alquilo está unido a un nitrógeno
del 3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
hacer reaccionar, en el nitrógeno del
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano, un
compuesto correspondiente de fórmula I con un compuesto de fórmula
XXIII, como se define aquí anteriormente, por ejemplo a temperatura
ambiente, en presencia de un disolvente orgánico apropiado (por
ejemplo DMF), seguido de la purificación (usando, por ejemplo,
HPLC) en presencia de un proveedor de contraiones adecuado (por
ejemplo NH_{4}OAc);
(y) convertir un sustituyente de R^{4} en otro,
usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica;
o
(z) convertir un grupo R^{1} en otro, usando
técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula
XXIV,
en la que R^{a} a R^{f} son
como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
XVIII como se define aquí anteriormente, por ejemplo como se
describe aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de
fórmula I (etapa (r) del
procedimiento).
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar
mediante técnicas estándares. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
III, en los que:
(1) B representa
-Z-O, se pueden preparar acoplando un compuesto de
fórmula VII, como se define aquí anteriormente, a un compuesto de
fórmula XXV,
XXVL^{1}-Z-C(R^{2})(R^{3})-A-L^{1}
en la que R^{2}, R^{3}, A, Z y
L^{1} son como se definen aquí anteriormente, y los dos grupos
L^{1} pueden ser iguales o diferentes;
o
(2) B representa
-N(R^{22})-Z- (en el que N(R^{22})
está unido al átomo de carbono que tiene a R^{2} y R^{3}), y
R^{2} y R^{3} representan juntos =O, se pueden preparar
acoplando un compuesto de fórmula XXVI
XXVIR^{4}-Z-N(H)R^{22}
en la que R^{4}, R^{22} y Z son
como se definen aquí anteriormente, a un compuesto de fórmula
XXVII,
XXVIIL^{6}-C(O)-A-L^{1}
en la que L^{6} representa un
grupo saliente adecuado (por ejemplo -OH o halo), y A y
L^{1} son como se definen aquí
anteriormente;
en ambos casos en condiciones que
son bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula III en la que A
representa alquileno C_{2} y R^{2} representa
-OR^{16}, en el que R^{16} representa alquilo
C_{1-6}, -E-arilo o
-E-Het^{8}, se pueden preparar, como alternativa,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV, como se define
aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXVIII,
en la que R^{3}, R^{4},
R^{27} y B son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo
entre la temperatura ambiente (por ejemplo 25ºC) y la temperatura de
reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato
de potasio) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo
acetonitrilo), seguido de la conversión de la funcionalidad de
éster en un grupo -CH_{2}-L^{1} (en
el que L^{1} es como se define aquí anteriormente), en
condiciones que son bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula III, en la que A
representa alquileno C_{2-6}, se pueden preparar
reduciendo un compuesto correspondiente de fórmula XXIX,
en la que A^{b} representa un
enlace directo o alquileno C_{1-4}, y R^{2},
R^{3}, R^{4} y B son como se definen aquí anteriormente, con un
borano o un complejo de borano con base de Lewis apropiados (por
ejemplo, borano-dimetilsulfóxido), en presencia de
un disolvente apropiado (por ejemplo éter dietílico, THF, o una
mezcla de los mismos), seguido de la oxidación del aducto de borano
resultante con un agente oxidante adecuado (por ejemplo perborato
de sodio), y después la conversión del grupo OH resultante en un
grupo L^{1} en condiciones conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula III, en los que A
representa alquileno C_{1-6} y B representa
-Z-N(R^{22})- (en cuyo último
caso Z está unido al átomo de carbono que tiene a R^{2} y
R^{3}), se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula VIII,
como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
XXX,
XXXHN(R^{22})-Z-C(R^{2})(R^{3})-A^{a}-OH
en la que A^{a}, Z, R^{2},
R^{3} y R^{22} son como se definen aquí anteriormente, por
ejemplo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo,
opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado y/o una base
apropiada, seguido de la conversión del grupo OH en un grupo
L^{1} en condiciones conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula III, en los que B
representa -Z-S(O)- o
-Z-S(O)_{2}, se pueden
preparar oxidando compuestos correspondientes de fórmula III, en la
que B representa -Z-S-, en el que Z es
como se define aquí anteriormente, en presencia de una cantidad
apropiada de un agente oxidante adecuado (por ejemplo mCPBA)
y un disolvente orgánico apropiado.
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar
según técnicas que son conocidas por los expertos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula V, en los que:
(1) B representa -CH_{2}O-
e Y representa O, se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula VII, como se define aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula XXXI
en la que R^{3} y L^{2} son
como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a temperatura
elevada (por ejemplo entre 60ºC y la temperatura de reflujo) en
presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de potasio o
NaOH) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, acetonitrilo
o tolueno/agua), o como se describe de otro modo en la técnica
anterior;
(2) R^{3} representa H, B representa un enlace
directo, alquileno C_{1-4},
-Z-N(R^{22})-,
-Z-S(O)_{n}- o
-Z-O- (en los cuales, en cada caso, el
grupo Z representa alquileno C_{1-4} unido al
átomo de carbono que tiene a R^{3}) e Y representa O, se pueden
preparar reduciendo un compuesto de fórmula XXXIIA o XXXIIB,
en las que B^{a} representa
-Z^{a}-N(R^{22}),
-Z^{a}-S(O)_{n}- o
-Z^{a}-O- (en los cuales, en cada
caso, el grupo Z^{a} representa un enlace directo o alquileno
C_{1-3} unido al átomo de carbono que tiene a
R^{3}), B^{b} representa un enlace directo o alquileno
C_{1-4}, y R^{4}, R^{22} y n son como se
definen aquí anteriormente, por ejemplo entre -15ºC y la
temperatura ambiente, en presencia de un agente reductor adecuado
(por ejemplo, NaBH_{4}) y un disolvente orgánico apropiado (por
ejemplo THF), seguido de una reacción de sustitución interna en el
intermedio resultante, por ejemplo a temperatura ambiente en
presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato de potasio) y
un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo acetato de
etilo);
(3) B representa un enlace directo, alquileno
C_{1-4}, -Z-N(R^{22})-,
-Z-S(O)_{2}- o
-Z-O- (en los cuales, en cada caso, el
grupo Z representa alquileno C_{1-4} unido al
átomo de carbono que tiene a R^{3}) e Y representa O, se pueden
preparar oxidando un compuesto de fórmula XXXIIIA o XXXIIIB,
en las que R^{3}, R^{4} y
B^{b} son como se definen aquí anteriormente, y B^{a} es como
se define aquí anteriormente, excepto que n representa 2, en
presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo
mCPBA), por ejemplo poniendo a reflujo en presencia de un
disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, diclorometano);
o
(4) B representa
-Z-O-, en cuyo grupo Z representa alquileno
C_{1-4} unido al átomo de carbono que tiene a
R^{3}, e Y representa -N(R^{17}), en el que
R^{17} representa -C(O)OR^{19b} o
-S(O)_{2}R^{19c}, se pueden preparar
ciclando un compuesto de fórmula XXXIV,
en la que R^{17b} representa
-C(O)OR^{19b} o
-S(O)_{2}R^{19c}, Z^{b} representa alquileno
C_{1-4}, y R^{3}, R^{4}, R^{19b}, R^{19c}
y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo entre
0ºC y la temperatura de reflujo en presencia de una base adecuada
(por ejemplo, hidróxido sódico), un disolvente apropiado (por
ejemplo, diclorometano, agua, o una mezcla de los mismos), y, si es
necesario, un catalizador de transferencia de fase (tal como
hidrogenosulfato de
tretrabutilamonio).
Los compuestos de fórmulas VI, IX, XI y XV se
pueden preparar de manera similar a los compuestos de fórmula I
(véase, por ejemplo, las etapas (a) a (c) del procedimiento).
Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar,
como alternativa, haciendo reaccionar compuestos correspondientes de
fórmula I, en la que R^{2} representa
-E-OH, con un compuesto de fórmula XXXV,
XXXVR^{28}S(O)
_{2}Cl
en la que R^{28} representa
alquilo C_{1-4} o arilo (grupos los cuales están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
de alquilo C_{1-4}, halo o nitro), por ejemplo
entre -10 y 25ºC, en presencia de un disolvente adecuado
(por ejemplo diclorometano), seguido de la reacción con una fuente
adecuada del ion azida (por ejemplo, azida de sodio), por ejemplo
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, en
presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo,
N,N-dimetilformamida) y una base adecuada
(por ejemplo, hidrogenocarbonato de
sodio).
Los compuestos de fórmula XI también se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II, como se
define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXXVI,
en la que R^{3}, R^{4}, A, B, E
y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en
condiciones análogas a las descritas aquí anteriormente para la
síntesis de compuestos de fórmula I (etapa (a) del
procedimiento).
Los compuestos de fórmula XV se pueden preparar,
como alternativa, mediante sustitución del grupo -OH, de
un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2}
representa -E-OH, con un grupo L^{2}
en condiciones que son conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula XVII se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XXIV,
como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula III,
como se define aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones
análogas a las descritas aquí anteriormente para la síntesis de
compuestos de fórmula I (etapa (a) del procedimiento).
Los compuestos de fórmula XVII, en la que A
representa alquileno C_{2}, y R^{2} y R^{3} representan
juntos =O, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto
correspondiente de fórmula XXIV, como se define aquí anteriormente,
con un compuesto de fórmula IV, como se define aquí anteriormente,
por ejemplo como se describe aquí anteriormente para la síntesis de
compuestos de fórmula I (etapa (b) del procedimiento).
Los compuestos de fórmula XVII, en la que A
representa CH_{2} y R^{2} representa -OH o
-N(H)R^{17}, se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XXIV, como se
define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula V como se
define aquí anteriormente, por ejemplo como se describe aquí
anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (etapa (c)
del procedimiento).
Los compuestos de fórmula XIX se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II, como
se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
XXXVII,
XXXVIIL^{5}-C(O)-L^{5}
en la que L^{5} es como se define
aquí anteriormente, y en la que los dos grupos L^{5} pueden ser
iguales o diferentes, por ejemplo entre 0ºC y la temperatura de
reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo,
trietilamina o carbonato de potasio) y un disolvente orgánico
apropiado (por ejemplo, tolueno o
diclorometano).
Los compuestos de fórmula XXIV, en la que R^{a}
y R^{b} representan ambos H, se pueden preparar reduciendo un
compuesto correspondiente de fórmula XXXVIII,
o un derivado
N-protegido del mismo, en la que R^{c} a R^{f}
son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, en presencia de
un agente reductor adecuado (por ejemplo LiAlH_{4}) y un
disolvente orgánico apropiado (por ejemplo
THF).
Los compuestos de fórmula XXIV, en la que R^{a}
y R^{b} representan ambos H, se pueden preparar, como
alternativa, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de
fórmula XXXIX,
o un derivado
N-protegido del mismo, en la que R^{c} a R^{f} y
L^{2} son como se definen aquí anteriormente, con amoníaco o un
derivado protegido del mismo (por ejemplo, bencilamina), por ejemplo
en condiciones como se describen en la Solicitud de Patente
Internacional WO 96/07656, cuyas descripciones se incorporan aquí
como referencia (por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo, en presencia de un disolvente adecuado (por
ejemplo, un alcohol de alquilo inferior (tal como metanol) o
DMF)).
Los compuestos de fórmula XXIV, en la que R^{c}
y R^{d} representan ambos metilo, y R^{a}, R^{b}, R^{c} y
R^{f} representan todos H, se pueden preparar, como alternativa,
según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 61, 8897
(1996), cuyas descripciones se incorporan aquí como
referencia.
Los compuestos de fórmula XXIX, en la que B
representa alquileno C_{1-4}, se pueden preparar
acoplando un compuesto de fórmula XL,
en la que B^{c} representa
alquileno C_{1-4}, Hal representa cloro, bromo o
yodo, y A^{b}, R^{2} y R^{3} son como se definen aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula VIII, como se define
aquí anteriormente, por ejemplo entre -25ºC y la
temperatura ambiente, en presencia de una sal de cinc (II) adecuada
(por ejemplo ZnBr_{2} anhidro), un catalizador apropiado (por
ejemplo Pd(PPh_{3})_{4} o
Ni(PPh_{3})_{4}) y un disolvente orgánico inerte
para la reacción (por ejemplo, THF, tolueno o éter
dietílico).
Los compuestos de fórmula XXXVI se pueden
preparar de manera análoga a los compuestos de fórmula XI (es decir,
a partir del alcohol correspondiente).
Los compuestos de fórmula XXXVIII, en la que
R^{c} y R^{d} representan ambos H, se pueden preparar
reduciendo el compuesto correspondiente de fórmula XLI,
o un derivado
N-protegido o N,N'-diprotegido del
mismo, por ejemplo como se describe en J. Heterocyclic Chem.
20, 321 (1983), cuyas descripciones se incorporan aquí como
referencia (por ejemplo hidrogenando a presión elevada (por ejemplo
25 a 35 kPa) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo,
paladio sobre carbón) y un disolvente adecuado (por ejemplo, ácido
acético
glacial)).
Los compuestos de fórmula XXXVIII se pueden
preparar, como alternativa, acoplando un compuesto de fórmula XLIIA
o XLIIB,
o un derivado
N-protegido del mismo, en las que L^{7} representa
un grupo saliente (tal como halo u -OH) y R^{c} a
R^{f} son como se definen aquí anteriormente, con amoníaco o un
derivado protegido del mismo (por ejemplo, bencilamina), por ejemplo
en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la
técnica (por ejemplo, cuando el agente reaccionante es un compuesto
de fórmula XLIIB, la reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo en presencia de un disolvente adecuado (tal como THF)),
seguido de la ciclación del intermedio de amida resultante, en
condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica
(por ejemplo, haciendo reaccionar con un agente deshidratante tal
como
SOCl_{2}).
Los compuestos de fórmula XXXVIII también se
pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
XLIII,
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado
N-protegido (por ejemplo,
N-bencílico) del mismo, en la que L^{8}
representa un grupo saliente adecuado (tal como un alcoxi inferior
(por ejemplo, metoxi) o ciano), R^{29a} a R^{29c} representan
independientemente alquilo C_{1-6} o fenilo,
R^{x} representa R^{e} o R^{f}, R^{y} representa R^{f} o
R^{e} (según sea apropiado), y R^{e} y R^{f} son como se
definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
XLIV,
o un derivado
N-protegido (por ejemplo,
N-bencílico) del mismo, en la que R^{c} y R^{d}
son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones
idénticas o análogas a las descritas en la Solicitud de Patente
Internacional WO 97/11945 y en Tetrahedron 41(17),
3529 (1985), cuyas descripciones se incorporan aquí como
referencia (por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo, en presencia de un disolvente adecuado (por
ejemplo diclorometano) y un catalizador apropiado (por ejemplo, un
ácido tal como ácido trifluoroacético, o una fuente del ion
fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de
plata)).
Los compuestos de fórmula XXXIX se pueden
preparar haciendo reaccionar un diéster de un ácido maleico, tal
como un compuesto de fórmula XLV,
en la que R^{27}, R^{c} y
R^{d} son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de
fórmula
XLVI,
XLVIH_{2}N-CH(R^{x})-C(O)OH
en la que R^{x} es como se define
aquí anteriormente, en presencia de un compuesto de fórmula
XLVII,
XLVIIR^{y}CHO
en la que R^{y} es como se define
aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones idénticas o análogas
a las descritas en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO
96/07656 y WO 95/15327, cuyas descripciones se incorporan aquí como
referencia, seguido de la conversión de los dos grupos
-C(O)OR^{27}, en el intermedio resultante, en los
grupos -CH_{2}-L^{2}, en
condiciones que son bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula XLI se pueden preparar
acoplando un compuesto de fórmula XLVIIIA o XLVIIIB,
o un derivado
N-protegido (por ejemplo,
N-bencílico) del mismo, en las que R^{e}, R^{f}
y L^{7} son como se definen aquí anteriormente, con amoníaco o un
derivado protegido del mismo (por ejemplo, bencilamina), por
ejemplo en condiciones como se describen aquí con respecto a la
preparación de compuestos de fórmula XXXVIII, seguido de la
ciclación del intermedio de amida resultante, en condiciones
conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula XLIIA se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula
XLV con:
(1) un compuesto de fórmula XLIII, como se define
aquí anteriormente, o un derivado N-protegido (por
ejemplo, N-bencílico) del mismo, por ejemplo en
condiciones como se describen aquí anteriormente con respecto a la
preparación de compuestos de fórmula XXXVIII, seguido de la
conversión de los dos grupos
-C(O)OR^{27}, del intermedio resultante, en grupos
-C(O)L^{7}, en condiciones bien
conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, para
compuestos de fórmula XLIIA, en la que L^{7} representa OH,
hidrolizar en presencia de una base de metal alcalino (tal como KOH)
y un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol, agua, o mezclas de
los mismos)); o
(2) un compuesto de fórmula XLVI, como se define
aquí anteriormente, en presencia de un compuesto de fórmula XLVII,
como se define aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones como
se describen aquí anteriormente con respecto a la preparación de
compuestos de fórmula XXXIX, seguido de la conversión de los dos
grupos -C(O)OR^{27}, del intermedio
resultante, en grupo -C(O)L^{7}, en
condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula XLIIB se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula
XLIX,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{c} y R^{d} son
como se definen aquí anteriormente,
con:
(1) un compuesto de fórmula XLIII, como se define
aquí anteriormente, o un derivado N-protegido (por
ejemplo, N-bencílico) del mismo, por ejemplo en
condiciones como se describen aquí anteriormente con respecto a la
preparación de compuestos de fórmula XXXVIII; o
(2) un compuesto de fórmula XLVI, como se define
aquí anteriormente, en presencia de un compuesto de fórmula XLVII,
como se define aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones como
se describen aquí anteriormente con respecto a la preparación de
compuestos de fórmula XXXIX.
Los compuestos de fórmula XLIIB se pueden
preparar, como alternativa ciclando un compuesto correspondiente de
fórmula XLIIA, en la que L^{7} representa OH, por ejemplo en
condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica (por
ejemplo, haciendo reaccionar con un agente deshidratante (tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida), en presencia de un
disolvente adecuado (tal como THF)).
Los compuestos de fórmula XLIII se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula
L,
o un derivado
N-protegido (por ejemplo,
N-bencílico) del mismo, en la que R^{x}, y
R^{29a} a R^{29c} son como se definen aquí anteriormente, con un
compuesto de fórmula XLVII, como se define aquí anteriormente, en
presencia de un alcohol de alquilo inferior, tal como metanol (para
producir un compuesto de fórmula XLIII en la que L^{8} representa
alcoxi inferior; por ejemplo, en condiciones idénticas o análogas a
las descritas en la Solicitud de Patente Internacional WO 97/11945
(por ejemplo, entre 0ºC y la temperatura ambiente, en presencia de
agua)), o una fuente del ion cianuro, tal como cianuro de potasio
(para producir un compuesto de fórmula XLIII en la que L^{8}
representa ciano, por ejemplo en condiciones idénticas o análogas a
las descritas en Tetrahedron 41(17), 3529
(1985)).
Los compuestos de fórmulas XLVIIIA y XLVIIIB se
pueden preparar mediante técnicas conocidas, por ejemplo según los
procedimientos descritos en J. Heterocyclic Chem. 20, 321,
(1983).
Los compuestos de fórmula L se pueden preparar
mediante técnicas conocidas, por ejemplo según los procedimientos
descritos en la Solicitud de Patente Internacional WO 97/11945.
Los compuestos de fórmulas IV, VII, VIII, X,
XIII, XIII, XIV, XVI, XVIII, XX, XXI, XXXII, XXIII, XXV, XXVI,
XXVII, XXVIII, XXX, XXXI, XXXIIA, XXXIIB, XXXIIIA, XXXIIIB, XXXIV,
XXXV, XXXVII, XL, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLIX y sus derivados,
están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía,
o se pueden obtener mediante analogía con los procedimientos
descritos aquí, o mediante procedimientos sintéticos
convencionales, según técnicas estándares, a partir de materiales
de partida fácilmente disponibles, usando reactivos y condiciones de
reacción apropiados. Por ejemplo, las transformaciones que dan los
compuestos de fórmula I (por ejemplo, etapas (d), (e), (f), (j),
(k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (v), (y) y (z)) se pueden
realizar, cuando sea apropiado, sobre compuestos intermedios
descritos aquí (por ejemplo, compuestos de fórmulas II, VI, IX, XI,
XV, XVII y XIX) para dar otros intermedios que son útiles en la
síntesis de compuestos de fórmula I.
Los sustituyentes sobre el grupo o grupos arílico
(por ejemplo, fenílico) y (si es apropiado) heterocíclico, en los
compuestos definidos aquí, se pueden convertir en otros
sustituyentes reivindicados, usando técnicas bien conocidas por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, el hidroxi se puede convertir
en alcoxi; el fenilo se puede halogenar para dar halofenilo; el
nitro se puede reducir para dar amino; el halo se puede sustituir
por ciano; etc.
La persona experta también observará que diversas
interconversiones y transformaciones de sustituyentes o grupos
funcionales estándares, en ciertos compuestos de fórmula I,
proporcionarán otros compuestos de fórmulas I. Por ejemplo, el
grupo carbonilo se puede reducir a hidroxi o a alquileno; y el grupo
hidroxi se puede convertir en
halo.
halo.
Los compuestos de la invención se pueden aislar
de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.
Los expertos en la técnica observarán que, en el
procedimiento descrito anteriormente, los grupos funcionales de los
compuestos intermedios se pueden proteger, o pueden necesitar que
sean protegidos, mediante grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores
adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y
diarilalquilsililo (por ejemplo,
terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo o trimetilsililo),
grupos tetrahidropiranilo y alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos
metil- y etilcarbonilo). Los grupos protectores
adecuados para amino incluyen bencilo, sulfonamido (por ejemplo,
bencenosulfonamido), terc-butiloxicarbonilo,
9-fluorenil-metoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para amidino y
guanidino incluyen benciloxicarbonilo. Los grupos protectores
adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo
C_{1-6} o de bencilo.
La protección y desprotección de los grupos
funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de las
etapas de reacción descritas aquí anteriormente.
Los grupos protectores se pueden eliminar según
técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica, y
que se describen en lo sucesivo.
El uso de grupos protectores se describe
completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry",
editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective
Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene y P.G.M.
Wutz, Wiley-Interscience (1999).
La persona experta en la técnica observará que, a
fin de obtener compuestos de la invención de una manera alternativa
y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas individuales
del procedimiento mencionadas aquí se pueden realizar en un orden
diferente, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una
etapa diferente en la ruta global (es decir, los sustituyentes se
pueden añadir a, y/o las transformaciones químicas se pueden
realizar sobre, intermedios diferentes de aquellos asociados aquí
anteriormente con una reacción particular). Esto dependerá,
entre otros, de factores tales como la naturaleza de los
otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, de la
disponibilidad de los intermedios clave, y de la estrategia de
grupos protectores (si los hay) a adoptar. Claramente, el tipo de
química implicada influirá en la elección del reactivo que se use
en dichas etapas sintéticas, en la necesidad y tipo de grupos
protectores que se empleen, y en la secuencia para lograr la
síntesis.
Los expertos en la técnica también observarán
que, aunque ciertos derivados protegidos de los compuestos de
fórmula I, que se pueden obtener antes de una etapa final de
desprotección, pueden no poseer actividad farmacológica como tal, se
pueden administrar parenteral u oralmente y después se pueden
metabolizar en el cuerpo para formar compuestos de la invención que
son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados se
pueden describir como "profármacos". Además, ciertos compuestos
de fórmula I pueden actuar como profármacos de otros compuestos de
fórmula I.
Todos los profármacos de los compuestos de
fórmula I están incluidos en el alcance de la invención.
Los expertos en la técnica también observarán que
ciertos compuestos de fórmula I serán útiles como intermedios en la
síntesis de otros ciertos compuestos de fórmula I.
Algunos de los intermedios citados aquí
anteriormente son nuevos. Según un aspecto adicional de la
invención, se proporciona de este modo: (a) un compuesto de fórmula
II, como se define aquí anteriormente (con la condición de que,
cuando R^{a} a R^{f} representen H, entonces R^{1} no
represente (i) alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido con arilo o Het^{1}, (ii)
-C(O)-(arilo opcionalmente sustituido), o (iii)
terc-butoxicarbonilo), o un derivado
protegido del mismo; (b) un compuesto de fórmula VI, como se define
aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo; (c) un
compuesto de fórmula IX, como se define aquí anteriormente, o un
derivado protegido del mismo; (d) un compuesto de fórmula XI, como
se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo;
(e) un compuesto de fórmula XV, como se define aquí anteriormente, o
un derivado protegido del mismo; (f) un compuesto de fórmula XVII,
como se define aquí anteriormente (con la condición de que, cuando
B represente Z, entonces R^{2} represente
-E-O-(arilo opcionalmente sustituido)), o un
derivado protegido del mismo; y (g) un compuesto de fórmula XIX,
como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del
mismo.
\newpage
Los compuestos de fórmula II que se pueden
mencionar incluyen aquellos en los que:
- (a)
- Cuando R^{1} representa -C(O)XR^{7}, entonces:
- R^{7} no representa alquilo (C_{1-12}) no sustituido;
- R^{7} representa arilo;
- X representa S;
- (b)
- Cuando R^{a} a R^{f} representan todos H, entonces R^{1} no representa:
- (i)
- -C(O)XR^{7};
- (ii)
- alquilo (C_{1-4}) no sustituido, de cadena lineal o ramificada;
- (iii)
- alquilo (C_{1-5}) no sustituido, de cadena lineal o ramificada;
- (iv)
- alquilo (C_{1-4}) de cadena lineal o ramificada, sustituido con fenilo (cuyo último grupo está mono o disustituido con uno de fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi);
- (v)
- alquilo (C_{1-4}) de cadena lineal o ramificada, sustituido con uno de fluoro, cloro, bromo, metilo o fenilo (cuyo último grupo está sustituido con uno o dos grupos metoxi);
- (vi)
- alquilo (C_{1-4}) de cadena lineal o ramificada, sustituido con un fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi o fenilo;
- (vii)
- alquilo (C_{1-4}) de cadena lineal o ramificada, sustituido con halo, metilo, metoxi o arilo;
- (c)
- R^{1} representa:
- (i)
- Het^{2}, -C(O)R^{5a}, -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d}, -S(O)_{2}R^{9}, alquilo (C_{4-12}) no sustituido, cíclico o parte cíclico/acíclico, o alquilo (C_{1-4}) sustituido o terminado con, o alquilo (C_{5-12}) opcionalmente sustituido y/o terminado con, uno o más grupos seleccionados de
- \quad
- halo,
- \quad
- ciano,
- \quad
- nitro,
- \quad
- fenilo (este último grupo está opcionalmente sustituido con -OH, ciano, nitro, alquilo (C_{2-6}) (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi (C_{2-6}), Het^{1}, arilo (grupo arilo el cual puede no estar sustituido con ningún otro grupo arilo), -N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d}, -C(O)N(R^{24e})R^{24f}, -N(R^{24g})C(O)R^{24h}, -N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k}, -N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b}, -S(O)_{n}R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d} y -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}),
- \quad
- naftilo (este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi (C_{1-6}),
- \quad
- Het^{1}, arilo (grupo arilo el cual puede no estar sustituido con ningún otro grupo arilo), -N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d}, -C(O)N(R^{24e})R^{24f}, -N(R^{24g})C(O)R^{24h}, -N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k}, -N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b}, -S(O)_{n}R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d} y -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}),
- \quad
- Het^{1},
- \quad
- -C(O)R^{5a},
- \quad
- -OR^{5b}
- \quad
- -N(R^{6})R^{5c},
- \quad
- -C(O)XR^{7},
- \quad
- -C(O)N(R^{8})R^{5d} y
- \quad
- -S(O)_{2}R^{9};
- (ii)
- Het^{2}, -C(O)R^{5a}, -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{3})R^{5d}, -S(O)_{2}R^{9}, alquilo (C_{4-12}) no sustituido, cíclico o parte cíclico/acíclico, o alquilo (C_{1-5}) sustituido o terminado con, o alquilo (C_{6-12}) opcionalmente sustituido y/o terminado con, uno o más grupos seleccionados de
- \quad
- ciano,
- \quad
- nitro,
- \quad
- fenilo (este último grupo está opcionalmente sustituido con -OH, halo, ciano, nitro, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi (C_{2-6}), Het^{1}, arilo (grupo arilo el cual puede no estar sustituido con ningún otro grupo arilo), -N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d}, -C(O)N(R^{24e})R^{24f}, -N(R^{24g})C(O)R^{24h}, -N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k}, -N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b}, -S(O)_{n}R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d} y -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}),
- \quad
- naftilo (este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi (C_{1-6}), Het^{1}, arilo (grupo arilo el cual puede no estar sustituido con ningún otro grupo arilo), -N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d}, -C(O)N(R^{24e})R^{24f}, -N(R^{24g})C(O)R^{24h}, -N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k}, -N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b}, -S(O)_{n}R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d} y -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}),
- \quad
- Het^{1},
- \quad
- -C(O)R^{5a},
- \quad
- -OR^{5b},
- \quad
- -N(R^{6})R^{5c},
- \quad
- -C(O)XR^{7},
- \quad
- -C(O)N(R^{6})R^{5d} y
- \quad
- -S(O)_{2}R^{9};
- (iii)
- Het^{2}, -C(O)R^{5a}, -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d}, -S(O)_{2}R^{9}, alquilo (C_{4-12}) no sustituido, cíclico o parte cíclico/acíclico, o alquilo (C_{1-4}) sustituido o terminado con, o alquilo (C_{5-12}) opcionalmente sustituido y/o terminado con, uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, Het^{1}, -C(O)R^{5a}, -OR^{5b}, -N(R^{6})R^{5c}, -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d} y -S(O)_{2}R^{9};
- (iv)
- Het^{2}, -C(O)R^{5a}, -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d}, -S(O)_{2}R^{9}, alquilo (C_{4-12}) no sustituido, cíclico o parte cíclico/acíclico, o alquilo (C_{1-5}) sustituido o terminado con, o alquilo (C_{6-12}) opcionalmente sustituido y/o terminado con, uno o más grupos seleccionados de ciano, nitro, Het^{1}, -C(O)R^{5a}, -N(R^{6})R^{5c}, -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d}, -S(O)_{2}R^{9} y -OR^{5b} (en el que R^{5b} representa H, alquilo (C_{2-6}) (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, alcoxi (C_{1-6}), halo, ciano, nitro, arilo, Het^{3} y -NHC(O)R^{10}), arilo o Het^{4}).
Los compuestos de fórmula XVII que se pueden
mencionar incluyen aquellos en los que:
- (a)
- cuando R^{a} a R^{f} representan todos H, y el grupo -A-C(R^{2})(R^{3})-B- representa alquileno (C_{1-4}), entonces R^{4} no representa un grupo fenilo que está mono o disustituido con uno de fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi;
- (b)
- cuando R^{a} a R^{f} representan todos H y el grupo -A-C(R^{2})(R^{3})-B- representa alquileno (C_{1-5}), o alquileno (C_{1-4}) sustituido con halo, entonces R^{4} no representa un grupo fenilo que está mono o disustituido con metoxi;
- (c)
- R^{4} representa naftilo o Het^{13}, ambos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi (C_{1-6}), Het^{1}, arilo, -N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d}, -C(O)N(R^{24e})R^{24f}, -N(R^{24g})C(O)R^{24h}, -N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k}, -N(R^{24m}) S(O)_{2}R^{23b}, -S(O)_{n}R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d}, -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}, y (sólo en el caso de Het^{13}) oxo, o R^{4} representa fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, nitro, alquilo (C_{2-6}) (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi (C_{2-6}), Het^{1}, arilo, -N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d}, -C(O)N(R^{24e})R^{24f}, -N(R^{24g})C(O)R^{24h}, -N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k}, -N(R^{24m})S(O)_{2} R^{23b}, -S(O)_{n}R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d} y -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}.
\newpage
Los compuestos de la invención son útiles debido
a que poseen actividad farmacológica. Por lo tanto, están indicados
como productos farmacéuticos.
De este modo, según un aspecto adicional de la
invención, se proporcionan compuestos de la invención para uso como
productos farmacéuticos.
En particular, los compuestos de la invención
muestran actividad electrofisiológica miocárdica, por ejemplo según
se demuestra en el ensayo descrito a continuación.
De este modo, es de esperar que los compuestos de
la invención sean útiles tanto en la profilaxis como en el
tratamiento de arritmias, y en particular arritmias auriculares y
ventriculares.
De este modo, los compuestos de la invención
están indicados en el tratamiento o profilaxis de enfermedades
cardíacas, o en indicaciones relacionadas con enfermedades
cardíacas, en las que se cree que las arritmias desempeñan un papel
principal, incluyendo cardiopatía isquémica, ataque fulminante al
corazón, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, cirugía
cardíaca y sucesos tromboembólicos.
En el tratamiento de arritmias, se ha encontrado
que los compuestos de la invención retrasan selectivamente la
repolarización cardíaca, prolongando de este modo el intervalo QT,
y, en particular, muestran actividad de clase III. Aunque se ha
encontrado que los compuestos de la invención muestran actividad de
clase III en particular, en el tratamiento de arritmias, su modo o
modos de actividad no está o están necesariamente restringidos a
esta clase.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un método de tratamiento de una arritmia, método el cual
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la invención a una persona que sufre o es
susceptible a tal patología.
Los compuestos de la invención se administrarán
normalmente de forma oral, subcutánea, intravenosa, intraarterial,
transdérmica, intranasal, mediante inhalación, o mediante cualquier
otra vía parenteral, en forma de preparaciones farmacéuticas que
comprenden el ingrediente activo como una base libre o como una sal
de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, en una
forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del
trastorno y del paciente a tratar, así como de la vía de
administración, las composiciones se pueden administrar a
dosis
variables.
variables.
Los compuestos de la invención también se pueden
combinar con cualesquiera otros fármacos útiles en el tratamiento de
arritmias y/o de otros trastornos cardiovasculares.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona de este modo una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto de la invención en mezcla con un coadyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de
la invención, en el tratamiento terapéutico de seres humanos, son
alrededor de 0,005 a 25,0 mg/kg de peso corporal en la
administración oral, y alrededor de 0,005 a 10,0 mg/kg de peso
corporal en la administración parenteral. Los intervalos preferibles
de dosis diarias de los compuestos de la invención, en el
tratamiento terapéutico de seres humanos, son alrededor de 0,005 a
10,0 mg/kg de peso corporal en la administración oral, y alrededor
de 0,005 a 5,0 mg/kg de peso corporal en la administración
parenteral.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que son eficaces frente a arritmias cardíacas.
Los compuestos de la invención también pueden
tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos,
pueden tener un intervalo más amplio de actividad (incluyendo
cualquier combinación de actividad de clase I, clase II, clase III
y/o clase IV (especialmente actividad de clase I y/o clase IV,
además de la actividad de clase III)), pueden ser más potentes,
pueden actuar de forma más prolongada, pueden producir menores
efectos secundarios (incluyendo una menor incidencia de proarritmias
tales como taquicardias ventriculares polimorfas en entorchado
(torsades de pointes)), se pueden absorber más fácilmente, o
pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles con respecto a
los compuestos conocidos en la técnica anterior.
Ensayo
A
Se usaron cobayas que pesan entre 660 y 1100 g.
Estos animales se alojaron en jaulas durante al menos una semana
antes del experimento, y tuvieron un acceso libre a comida y agua
durante ese período.
La anestesia se indujo mediante una inyección
intraperitoneal de pentobarbital (40 a 50 mg/kg), y se introdujeron
catéteres en una arteria carótida (para el registro de la tensión
arterial y para la toma de muestras) y en una vena yugular (para las
infusiones de fármaco). Se colocaron electrodos de aguja en las
extremidades, para el registro de los ECG (derivación II). Se
colocó un termistor en el recto, y el animal se colocó en una
almohadilla calefactora, ajustada a una temperatura rectal entre
37,5 y 38,5ºC.
Se realizó una traqueotomía, y el animal se
ventiló artificialmente con aire ambiente mediante el uso de un
pequeño ventilador para animales, ajustado para mantener los gases
de la sangre dentro del intervalo normal para la especie. A fin de
reducir las influencias neurovegetativas, se cortaron en el cuello
ambos nervios vagos, y se administraron intravenosamente 0,5 mg/kg
de propanolol, 15 minutos antes del comienzo del experimento.
El epicardio ventricular izquierdo se expuso
mediante una toracotomía del lado izquierdo, y se aplicó a la pared
libre ventricular izquierda un electrodo de succión diseñado por el
experimentador, para registrar el potencial de acción monofásico
(MAP). El electrodo se mantuvo en la posición en tanto que se pudo
registrar una señal aceptable; de otro modo, se movió a una nueva
posición. Se pinzó a la aurícula izquierda un electrodo bipolar
para la estimulación. La estimulación (2 ms de duración, dos veces
el umbral diastólico) se realizó con un estimulador de corriente
constante diseñado por el experimentador. El corazón se estimuló a
una frecuencia justo por encima de la velocidad sinusal normal
durante 1 minuto cada quinto minuto, durante el estudio.
Se registraron la tensión arterial, la señal de
MAP y el ECG de derivación II en un aparato de registro con chorro
de tinta Mingograph (Siemens-Elema, Suecia). Todas
las señales se recogieron (frecuencia de la toma de muestras 1000
Hz) en un PC durante los últimos 10 segundos de cada secuencia de
estimulación, y los últimos 10 segundos del siguiente minuto del
ritmo sinusal. Las señales se procesaron usando un programa
realizado por el experimentador y desarrollado para la adquisición y
análisis de señales fisiológicas medidas en animales experimentales
(véase Axenborg y Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed.
41, 55 (1993)).
El procedimiento de ensayo consistió en tomar dos
registros de control basales, 5 minutos entre sí, tanto durante la
estimulación como durante el ritmo sinusal. Después del segundo
registro de control, se infundió la primera dosis de la sustancia de
ensayo en un volumen de 0,2 ml en el catéter de la vena yugular
durante 30 segundos. Tres minutos más tarde, se comenzó la
estimulación y se realizó un nuevo registro. Cinco minutos después
de la dosis previa, se administró la siguiente dosis de sustancia de
ensayo. Se suministraron seis a diez dosis consecutivas durante
cada experimento.
De las numerosas variables medidas en este
análisis, se seleccionaron tres como las más importantes para la
comparación y selección de los compuestos activos. Las tres
variables seleccionadas fueron la duración de MAP al 75 por ciento
de repolarización durante la estimulación, el tiempo de transmisión
auriculoventricular (AV) (definido como el intervalo entre el pulso
de la estimulación auricular y el comienzo del MAP ventricular)
durante la estimulación, y el ritmo cardíaco (definido como el
intervalo RR durante el ritmo sinusal). Se midieron la tensión
arterial sistólica y diastólica a fin de juzgar el estatus
hemodinámico del animal anestesiado. Además, se comprobó el ECG para
determinar arritmias y/o cambios morfológicos.
La media de los dos registros de control se
ajustó a cero, y los efectos registrados después de las dosis
consecutivas de la sustancia de ensayo se expresaron como cambios
en porcentaje de este valor. Representando gráficamente estos
valores en porcentaje frente a la dosis acumulada administrada
antes de cada registro, fue posible construir las curvas de dosis y
respuesta. De esta forma, cada experimento generó tres curvas de
dosis y respuesta, una para la duración de MAP, una para el tiempo
de transmisión AV y una para la frecuencia sinusal (intervalo de
RR). Se calculó una curva media de todos los experimentos realizados
con una sustancia de ensayo, y se derivaron valores de potencia a
partir de la curva media. Todas las curvas de dosis y respuesta en
estos experimentos se construyeron mediante conexión lineal de los
puntos de los datos obtenidos. La dosis acumulada, prolongando la
duración de MAP un 10% a partir de la línea base, se usó como un
índice para determinar la potencia electrofisiológica de clase III
del agente bajo investigación (D_{10}).
Ensayo
B
La IC50, para el bloqueo del canal de K, se
determinó usando un método de identificación sistemática basado en
placas de microtitulación, que se basa en cambios del potencial de
membrana de fibroblastos de ratón tratados con glucocorticoides. El
potencial de membrana de fibroblastos de ratón tratados con
glucocorticoides se midió usando fluorescencia del colorante
bisoxonol DiBac_{4(3)}, que se podría detectar de forma
fiable usando un lector de placas formador de imágenes mediante
láser de fluorescencia (FLIPR). La expresión de un canal de potasio
rectificador retrasado se indujo en fibroblastos de ratón mediante
exposición durante 24 horas al glucocorticoide dexametasona (5
\muM). El bloqueo de estos canales de potasio despolarizó los
fibroblastos, dando como resultado una fluorescencia aumentada de
DiBac_{4(3)}.
Los fibroblastos ltk de ratón (células L) se
adquirieron de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassa,
VA), y se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco,
suplementado con suero fetal de ternera (5% vol/vol), penicilina
(500 unidades/ml), estreptomicina (500 \mug/ml) y
L-alanina-L-glutamina
(0,862 mg/ml). Las células se hicieron pasar cada
3-4 días usando tripsina (0,5 mg/ml en disolución
salina tamponada con fosfato libre de calcio, Gibco BRL). Tres días
antes de los experimentos, la suspensión celular se pipeteó en
placas de 96 pocillos de plástico negro, de fondo claro (Costar), a
25.000 células/pocillo.
Se usó la sonda de fluorescencia
DiBac_{4(3)} (sondas moleculares DiBac) para medir el
potencial de membrana. La sonda DiBac_{4(3)} absorbe de
forma máxima a 488 nM, y emite a 513 nM. La sonda
DiBac_{4(3)} es un bisoxonol, y de este modo está cargada
negativamente a pH 7. Debido a su carga negativa, la distribución de
DiBac_{4(3)} a través de la membrana depende del potencial
transmembránico: si la célula se despolariza (es decir, el interior
de la célula se hace menos negativo con relación al exterior de la
célula), la concentración de DiBac_{4(3)} en el interior
de la célula aumenta, debido a fuerzas electrostáticas. Una vez en
el interior de la célula, las moléculas de DiBac_{4(3)} se
pueden unir a lípidos y proteínas, lo que provoca un aumento en la
emisión de fluorescencia. De este modo, una despolarización se
reflejará como un incremento en la fluorescencia de
DiBac_{4(3)}. El cambio en la fluorescencia de
DiBac_{4(3)} se detectó mediante un FLIPR.
Antes de cada experimento, las células se lavaron
4 veces en disolución salina tamponada con fosfato (PBS), para
eliminar todos los medios de cultivo. Las células se trataron
entonces con 5 \muM de DiBac_{4(3)} (en 180 \mul de
PBS), a 35ºC. Una vez que se alcanzó una fluorescencia estable
(habitualmente después de 10 minutos), se añadieron 20 \mul de la
sustancia de ensayo, usando un sistema de pipeteo de 96 pocillos
interno de FLIPR. Después, las medidas de fluorescencia se tomaron
cada 20 s durante 10 minutos adicionales. Todos los experimentos se
llevaron a cabo a 35ºC, debido a la elevada sensibilidad a la
temperatura tanto de la conductancia del canal de potasio
rectificador retrasado como de la fluorescencia del
DiBac_{4(3)}. Las sustancias de ensayo se prepararon en
una segunda placa de 96 pocillos, en PBS que contiene 5 \muM de
DiBac_{4(3)}. La concentración de sustancia preparada fue
10 veces la de la concentración deseada en el experimento, puesto
que durante la adición de la sustancia, durante el experimento, se
produjo una dilución 1:10 adicional. Se usó dofetilida (10 \muM)
como un control positivo, es decir, para determinar el aumento
máximo de la fluorescencia.
Se realizó un ajuste de curvas, usado para
determinar los valores de IC50, con el programa Graphpad Prism
(Graphpad Software Inc., San Diego, CA).
Ensayo
C
Se estableció una identificación sistemática
in vitro para determinar la estabilidad metabólica de los
compuestos de fórmula I.
Se usó la fracción S-9 hepática
procedente del perro, del hombre, del conejo y de la rata, con
NADPH como cofactor. Las condiciones del ensayo fueron las
siguientes: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), tampón
Tris-HCl (50 mM) a pH 7,4 y 10 \muM del compuesto
de ensayo.
La reacción se comenzó añadiendo compuesto de
ensayo, y se terminó, después de 0, 1, 5, 15 y 30 minutos, elevando
el pH en la muestra por encima de 10 (NaOH; 1 mM). Después de la
extracción del disolvente, la concentración del compuesto de ensayo
se midió frente a un patrón interno mediante LC (detección por
fluorescencia/UV).
Se calculó el porcentaje de compuesto de ensayo
que queda después de 30 minutos (y de este modo t_{1/2}), y se usó
como una medida de la estabilidad metabólica.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos.
Los espectros de masas se registraron en uno de
los siguientes instrumentos: un espectrómetro
Perkin-Elmer SciX API 150ex; un VG Quattro II de
cuadrupolo triple; un VG Plattform II de cuadrupolo individual; o
un espectrómetro de masas Micromass Platform LCZ de cuadrupolo
individual (el último de estos tres instrumentos estaba equipado
con una interfaz de electropulverización neumáticamente asistida
(LC-MS)). Las medidas de RMN ^{1}H y RMN ^{13}C
se realizaron en espectrómetros BRUKER ACP 300 y Varian 300, 400 y
500, que funcionan a frecuencias de ^{1}H de 300, 400 y 500 MHz,
respectivamente, y a frecuencias de ^{13}C de 75,5, 100,6 y 125,7
MHz, respectivamente. Como alternativa, las medidas de RMN ^{13}C
se realizaron en un espectrómetro BRUKER ACE 200, a una frecuencia
de 50,3 MHz.
Los rotámeros se pueden señalar o no en los
espectros, dependiendo de la facilidad de interpretación de los
mismos. Excepto que se establezca de otro modo, los desplazamientos
químicos se dan en ppm, con el disolvente como patrón interno.
Los siguientes intermedios no estaban
comercialmente disponibles, y por lo tanto se prepararon mediante
los métodos descritos a continuación.
Preparación
A
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético
(1-3 ml) a una disolución de
N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetil)bencilamina
(137,0 g, 580 mmoles) y N-bencilmaleimida
(95,0 g, 500 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 l) hasta que resultó una
reacción exotérmica vigorosa. Después de que la reacción exotérmica
se calmó (aproximadamente 10 minutos), la mezcla se calentó a
reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió y después se paralizó
con NaOH 1 N (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
a vacío para dar 170,0 g de producto bruto. La cristalización
en éter isopropílico dio 109,0 g (67%) del compuesto del
subtítulo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,4-7,0 (m, 10H), 4,65 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,30
(d, 2H, J = 12 Hz), 3,15 (d, 2H, J = 6 Hz), 2,35 (m, 2H).
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (28,4 ml,
341 mmoles) a una suspensión de
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.0]octan-2,4-diona
(109,0 g, 341 mmoles; procedente de la etapa (a) anterior) en
CH_{3}OH, en una atmósfera de N_{2}. A la disolución resultante
se añadió Pd al 10%/C (p/p; 5 g). La atmósfera de N_{2} se cambió
por H_{2} (1 atmósfera (101,3 kPa) de presión), y la reacción se
agitó durante 12 h. La reacción se diluyó con H_{2}O (160 ml), se
filtró a través de una almohadilla de celulosa para eliminar el
catalizador, y el filtrado se concentró a vacío para dar un
sólido. La trituración con EtOH absoluto dio 74,6 g (82%) del
compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino después de secar
en un horno a vacío a 50ºC/66,5 Pa.(0,5 m Hg).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,4-7,2 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 3,5 (d, 2H, J = 12,5
Hz), 3,25 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 3,0 (dd, 2H, J = 7,5, 12,5).
Se añadió en porciones hidrocloruro de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octan-2,4-diona
(73,8 g, 275 mmoles; procedente de la etapa (b) anterior) a una
suspensión de LiAlH_{4} (83,5 g, 2,26 moles) en THF a 0ºC. La
reacción se calentó lentamente a reflujo. Después de poner a
reflujo durante 16 h, la reacción se enfrió hasta 0ºC. A la reacción
fría se añadieron gota a gota, secuencialmente, H_{2}O (84 ml),
NaOH 3 M (84 ml) y H_{2}O (250 ml). La reacción se agitó entonces
durante 15 minutos adicionales, y se filtró a través de una
almohadilla de Celite®, para eliminar las sales inorgánicas. El
filtrado se concentró a vacío para dar el producto bruto. La
destilación Kugelrohr (95-115ºC/66,5 Pa)
proporcionó 46,8 g (84%) del compuesto del subtítulo como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,3-7,2 (m, 5H), 3,51 (s, 2H), 2,9 (dd, 2H, J =
6,6, 12 Hz), 2,75 (d, 12 Hz), 2,7-2,5 (m, 4H), 2,3
(d, 2H, J = 7,5 Hz), 2,0 (bs, 2H).
Se añadió gota a gota una disolución de
dicarbonato de di-terc-butilo
(65,3 g, 299 mmoles) en THF (100 ml) a una disolución agitada de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
(55 g, 272 mmoles; procedente de la etapa (c) anterior) en THF (650
ml) a 0ºC. Después de que la adición estuvo terminada, la reacción
se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó
con EtOAc (300 ml) y con salmuera (300 ml). La capa orgánica se
separó y se apartó; la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 200
ml). Los orgánicos combinados se secaron con Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite
incoloro. El aceite se disolvió en EtOAc (750 ml), se enfrió hasta
0ºC, y se añadió lentamente una disolución 1 M de HCl en Et_{2}O
(275 ml). La sal de HCl precipitada se recogió y se secó en un
horno a vacío para dar 91,1 g (99%) del compuesto del subtítulo
como un sólido blanquecino.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,6-7,4 (m, 5H), 4,4 (s, 2H),
3,8-3,6 (bs, 2H), 3,5-3,3 (bs, 4H),
3,3-3,0 (bs, 2H), 1,45 (s, 9H).
Se añadió Pd al 10%/C (p/p; 9,8 g) a una
disolución de hidrocloruro de
3-bencil-7-(terc-butoxicarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
(91,1 g, 269 mmoles; procedente de la etapa (d) anterior) en
metanol (250 ml), en una atmósfera de N_{2}. La atmósfera de
N_{2} se cambió por H_{2} (1 atm de presión), y la reacción se
agitó durante 18 h. La reacción se filtró a través de una
almohadilla de celulosa, para eliminar el catalizador. El filtrado
se concentró a vacío para dar un sólido blanquecino. El
sólido se suspendió en EtOAc, y se recogió. Después de secar en un
horno a vacío durante 18 h a 60ºC/66,5 Pa (0,5 mm Hg), se
obtuvieron 58,0 g (87%) del compuesto del título como un sólido
blanquecino.
P.f.: 175-178ºC.
R_{f}= 0,45 (50:40:9:1,
CH_{2}Cl_{2}:CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH conc.).
MS (Cl: m/z= 213 (M+H).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 3,6
(m, 4H), 3,35 (dd, 2H), 3,14 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 156,
81,5, 50,5, 51,2, 43,0, 28,5.
La base libre correspondiente se obtuvo mediante
el siguiente procedimiento:
- La sal de hidrocloruro se disolvió en CH_{3}CN. Se añadieron cuatro equivalentes de K_{2}CO_{3}, junto con una pequeña cantidad de agua. La mezcla se agitó durante 2 h, y después la filtración y la evaporación dieron la base con un rendimiento cuantitativo.
Preparación
B
El compuesto del subtítulo se preparó con un
rendimiento de 75% según el procedimiento descrito en la Solicitud
de Patente Internacional WO 99/31100 (es decir, mediante reacción
entre p-cianofenol y epiclorohidrina).
Se añadió
4-(2-oxiranilmetoxi)benzonitrilo (100 g, 0,57
mmoles; véase la etapa (a) anterior) a una mezcla de hidróxido
amónico acuoso concentrado (500 ml) e
iso-propanol (300 ml). La suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La
mezcla de reacción se filtró para eliminar el subproducto insoluble,
y el filtrado se concentró a vacío para dar un producto
bruto, que se cristalizó en acetonitrilo para producir 50 g (46%)
del compuesto del subtítulo.
Se trató una disolución enfriada (0ºC) de
4-[(3-amino-2-hidroxipropil)oxi]benzonitrilo
(procedente de la etapa (b) anterior; 44,6 g, 0,23 moles) en
THF:H_{2}O (1,5 l de 1:1) con dicarbonato de
di-terc-butilo (53 g, 0,24
moles). La mezcla se agitó a rt toda la noche, después de lo cual se
añadió NaCl, y la capa orgánica resultante se separó. La capa
acuosa se extrajo con éter, y los orgánicos combinados se secaron y
se concentraron a vacío. El aceite resultante (70 g) se
filtró a través de un tapón de sílice, y después se cristalizó en
éter dietílico:éter
di-iso-propílico para dar 50
g del compuesto del subtítulo.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (22,3 g,
0,195 moles) durante el transcurso de 1,5 horas a una disolución
enfriada (0ºC) de
3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil-carbamato
de terc-butilo (procedente de la etapa (c)
anterior; 51,2 g, 0,177 moles) y 4-(dimetilamino)piridina
(1,3 g, 10,6 mmoles) en piridina (250 ml), mantenida en una
atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a rt
antes de que se añadieran agua y DCM. La capa orgánica se
separó,
se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para producir 68,1 g (100%) del compuesto del subtítulo.
se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para producir 68,1 g (100%) del compuesto del subtítulo.
Se trató una disolución enfriada (0ºC) de
metanosulfonato de
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-[(4-ciano-fenoxi)metil]etilo
(procedente de la etapa (d) anterior; 30,6 g, 82,6 mmoles) e
hidrogenosulfonato de tetrabutilamonio (3 g, 8,8 mmoles), en DCM
(100 ml), con NaOH acuoso al 50% en peso (60 ml), en una atmósfera
inerte. La mezcla resultante se agitó, y la temperatura se dejó que
se elevara lentamente hasta rt durante 4 h, y después se extrajo
con éter. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró a
vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía
en columna (eluyente diclorometano). La cristalización en éter
dietílico:éter
di-iso-propílico dio el
compuesto del subtítulo con rendimiento cuantitativo.
El compuesto del subtítulo se preparó según los
procedimientos descritos en las etapas (a) a (e) anteriores para la
síntesis de
2-[(4-cianofenoxi)metil]-1-aziridin-carboxilato
de terc-butilo, pero usando
(S)-(+)-epiclorohidrina en lugar de
epiclorohidrina en la etapa (a).
Se mezclaron hidrocloruro de
hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (10 g, 0,04 moles; véase la
Preparación A anterior) y trietilamina (14 ml, 0,1 moles) en
CHCl_{3} (100 ml). Se añadió a 0-5ºC
N-benciloxi-carboniloxisuccinimida
(11 g, 0,044 moles), disuelta en CHCl_{3} (100 ml). La mezcla se
dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente, y se agitó a rt
durante 5 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, dando el compuesto del subtítulo
con un rendimiento cuantitativo.
RMN ^{13}C (CD_{3}Cl_{3}) \delta 155,01,
155,64, 136,99, 128,71, 128,22, 128,13, 79,80, 67,12, 50,30, 49,88,
41,76, 28,71.
Se disolvió
tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2,5(1H,3H)-dicarboxilato
de bencilo y terc-butilo (40 mmoles;
procedente de la etapa (a) anterior) en acetato de etilo. Se añadió
a 0ºC acetato de etilo saturado con HCl (g) (500 ml), y se agitó
mientras se alcanza la temperatura ambiente. El disolvente se
evaporó, y el producto se disolvió en CH_{3}CN. Se añadieron
K_{2}CO_{3} (4 eq.) y agua (2 ml). La mezcla se agitó durante 2
h antes de ser filtrada, y se evaporó para dar 8 g (82%) del
compuesto del subtítulo que se usó sin purificación adicional en la
siguiente eta-
pa.
pa.
Se disolvieron en isopropanol (30 ml)
(2S)-2-[(4-cianofenoxi)metil]aziridin-1-carboxilato
de terc-butilo (2,5 g, 9,1 mmoles; véase la
etapa (f) anterior) y
hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de bencilo (2,24 g, 9,1 mmoles; véase la etapa (h) anterior), y se
agitó a 56ºC durante 24 h. Después, el disolvente se evaporó. El
producto se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de
etilo, eluyente 0-5% de MeOH), dando 3,8 g (80%)
del compuesto del subtítulo. MS (ES): m/z = 521
(M+H)^{+}.
Se disolvió
5-[(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(4-cianofenoxi)-propil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de bencilo (3,6 g, 6,9 mmoles; procedente de la etapa (i) anterior)
en etanol (300 ml de 95%), y se hidrogenó sobre Pd al 5%/C (p/p).
La reacción se detuvo cuando se consumió la cantidad teórica de
H_{2} (173 ml). La mezcla se filtró (a través de Celite®), y
después se evaporó. La purificación mediante cromatografía sobre
sílice (DCM, eluyente 5% de MeOH) dio 1,7 g (63,6%) del compuesto
del título. RMN ^{13}C (CD_{3}Cl_{3}) \delta 161,86, 155,48,
154,42, 136,81, 133,91, 128,36, 127,84, 127,73, 118,99, 115,21,
104,22, 79,69, 68,14, 66,64, 60,28, 55,20, 51,72, 48,72, 42,04,
41,06, 28,41.
MS (ES): m/z= 387 (M+H)^{+}
Preparación
C
Una mezcla enfriada (0ºC) de
4-(1-hidroxi-3-butenil)benzonitrilo
(14,6 g, 84,3 mmoles) y 3,4-dimetoxifenol (19,5 g,
125,4 mmoles) en tolueno (500 ml), se trató con tributilfosfina
(32,14 ml de 97% de pureza, 25,6 g, 126,4 mmoles), seguido de
1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (31,8 g, 126,4
mmoles). Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de
reacción se espesó, y la temperatura se elevó hasta 15ºC. Se añadió
tolueno adicional (500 ml), y la mezcla se agitó a rt toda la noche.
El precipitado de óxido de tributilfosfina se eliminó entonces por
filtración, y el filtrado se concentró a vacío para dar 65,8
g de producto bruto. Éste se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con tolueno:metanol (98:2), para dar 17,9 g
del compuesto del subtítulo.
Se añadió gota a gota complejo de
borano-sulfuro de metilo (2 M en éter, 11 ml, 22
mmoles) a una disolución enfriada (-5ºC) de
4-[1-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-3-butenil]-benzonitrilo
(procedente de la etapa (a) anterior; 17,6 g, 56,8 mmoles) en THF
seco (15 ml) durante un período de 15 minutos (durante cuyo tiempo
la temperatura de reacción se elevó hasta 0ºC). La mezcla resultante
se agitó entre 0 y 10ºC durante 1,5 h, antes de permitirle que se
calentara hasta la rt. Se continuó la agitación durante otras 3,5 h
a esta temperatura antes de que se añadieran agua (22 ml) y
perborato sódico tetrahidratado (11 g, 66 mmoles). La mezcla
bifásica se agitó durante 2 h a rt antes de que la capa acuosa se
separara y se extrajera con éter. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío.
El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice, eluyendo con IPA:acetato de etilo:heptano (5:25:70), para
dar 14,5 g (77%) del compuesto del subtítulo.
Se añadió lentamente una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (3,4 ml, 5,0 g, 44 mmoles) en DCM (15 ml), a una
mezcla enfriada (-5ºC) de
4-[1-(3,4-dimetoxifenoxi)-4-hidroxibutil]benzonitrilo
(procedente de la etapa (b) anterior; 11 g, 34 mmoles) y
trietilamina (7 ml, 5,2 g, 50,6 mmoles) en DCM (50 ml), durante cuya
adición la temperatura no se elevó por encima de 2ºC. La agitación
se continuó entre 0 y 5ºC durante otras 2 h antes de que se añadiera
agua. La capa orgánica resultante se separó, y se lavó con agua, se
separó nuevamente y después se secó para dar el compuesto del
subtítulo con un rendimiento del 100%.
Se mezclaron en CH_{3}CN (30 ml)
metanosulfonato de
4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butilo
(1,12 g, 2,8 mmoles; véase la etapa (c) anterior),
hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (0,59 g, 2,8 mmoles; véase la
Preparación A anterior) y Cs_{2}CO_{3}, y se agitó a rt durante
3 días. La mezcla se filtró entonces y se evaporó. La purificación
sobre sílice (acetato de etilo:MeOH (9:1) como eluyente) dio 0,9 g
(60%) del compuesto del subtítulo.
MS (ES): m/z = 522 (M+H)^{+}.
Se disolvió
5-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (0,9 g, 1,7 mmoles; procedente
de la etapa (d) anterior) en acetato de etilo (25 ml). La disolución
se enfrió hasta 0ºC. Se añadió acetato de etilo (25 ml) saturado con
HCl gaseoso, y la mezcla se agitó a rt durante 4 h. La mezcla se
evaporó y se disolvió entonces en CH_{3}CN. Se añadieron
K_{2}CO_{3} (1 g) y agua (0,05 ml), y la mezcla se agitó durante
2 h. Las sales se separaron por filtración, y el disolvente se
evaporó, dando 0,71 g (100%) del compuesto del título.
MS (ES): m/z = 421 (M+H)^{+}.
Preparación
D
Se mezclaron en isopropanol
4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo
(4,36 g, 0,025 moles; preparado como se describe en la Solicitud de
Patente Internacional WO 99/31100) y
hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (6,2 g, 0,025 moles; véase la
Preparación A anterior), y se agitó a 60ºC toda la noche. El
disolvente se evaporó, y el producto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de
etilo, 10% de MeOH. Esto dio 1,2 g (88%) del compuesto del
subtítulo.
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 90% según el procedimiento descrito en la Preparación
C, etapa (e) anterior, usando
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (0,9 g, 2,3 mmoles; véase la
etapa (a) anterior) en lugar de
5-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo.
Preparación
E
Una mezcla de
4-fluorobenzonitrilo (12,0 g, 99,1 mmoles) y
3-amino-1-propanol
(59,6 g, 793 mmoles) se agitó a 80ºC en una atmósfera inerte,
durante 3 horas, antes de que se añadiese agua (150 ml). La mezcla
se dejó enfriar hasta rt, y después se extrajo con éter dietílico.
La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se concentró a vacío para dar 17 g (97%) del compuesto del
título como un aceite que cristalizó al dejar reposar.
Una disolución enfriada (0ºC) de
4-[(3-hidroxipropil)amino]benzonitrilo
(procedente de la etapa (a) anterior; 17 g, 96,5 mmoles), en MeCN
seco (195 ml), se trató con trietilamina (9,8 g, 96,5 mmoles) y
después con cloruro de p-toluenosulfonilo
(20,2 g, 106 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 90 minutos
antes de concentrarla a vacío. Se añadió agua (200 ml) al
residuo, y la disolución acuosa se extrajo con DCM. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío. El residuo resultante se purificó mediante
cristalización en iso-propanol para producir
24,6 g (77%) del compuesto del subtítulo.
Se mezclaron
4-metilbencenosulfonato de
3-(4-cianoanilino)propilo (1,98 g, 6 mmoles;
véase la etapa (b) anterior) y
hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (1,49 g, 6 mmoles; véase la
Preparación A anterior) con K_{2}CO_{3} (1,93 g, 14 mmoles) y
CH_{3}CN (100 ml), y después se agitó a 50ºC toda la noche. El
disolvente se evaporó y el producto se purificó mediante
cromatografía sobre sílice (DCM:MeOH (20:1)) para dar 1,83 g (82%)
del compuesto del subtítulo.
El compuesto del título se preparó con
rendimiento cuantitativo según el procedimiento descrito en la
Preparación C, etapa (e) anterior, usando
5-{3-[(4-ciano-fenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (véase la etapa (c) anterior)
en lugar de
5-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo.
Preparación
F
Se agitó a reflujo toda la noche una mezcla de
4-cianofenol (35,7 g, 0,3 moles), K_{2}CO_{3}
(41,4 g, 0,3 moles) y 1,2-dibromoetano (561 g, 3,0
moles) en MeCN (450 ml). La mezcla se filtró y se evaporó para dar
30,2 g (45%) del compuesto del subtítulo, que se usó sin
purificación adicional.
El compuesto del subtítulo se obtuvo con un
rendimiento de 91% según el procedimiento descrito en la Preparación
E, etapa (c) anterior, usando
4-(2-bromoetoxi)-benzonitrilo (véase
la etapa (a) anterior) en lugar de
4-metilbencenosulfonato de
3-(4-cianoanilino)propilo.
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 100% según el procedimiento descrito en la
Preparación C, etapa (e) anterior, usando
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (véase la etapa (b) anterior)
en lugar de
5-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo.
Preparación
G
Una mezcla de 4-cianotiofenol
(20,8 g, 154 mmoles), 1,3-dibromopropano (155 g,
0,77 moles) y K_{2}CO_{3} (21,3 g, 154 mmoles), en MeCN (300 ml)
se puso a reflujo toda la noche. La filtración y la evaporación del
disolvente dieron un aceite marrón que cristalizó cuando se trató
con EtOH. Los cristales se aislaron mediante filtración para dar el
compuesto del subtítulo (24,5 g, 62%).
Se añadió lentamente ácido
3-cloroperoxibenzoico (44,9 g de 70%, 182 mmoles) a
una disolución enfriada (0ºC) de
4-[(3-bromopropil)sulfanil]benzonitrilo
(procedente de la etapa (a); 23,4 g, 91 mmoles), en DCM (250 ml).
La mezcla se agitó entonces a rt toda la noche, y el precipitado
resultante se separó por filtración. El filtrado se concentró a
vacío para dar un residuo que mostró (mediante análisis de RMN)
que contiene 25% de sulfóxido además del producto deseado. El
residuo se redisolvió en DCM (250 ml), se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico adicional (5,6 g de 70%, 23
mmoles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió
dimetilsulfóxido (20 mmoles) para destruir el exceso de
mCPBA antes de que la disolución de DCM se lavase con
NaHCO_{3} acuoso, y se separó, se secó y se concentró a
vacío. Esto dio el compuesto del subtítulo con un rendimiento
de 76%.
El compuesto del subtítulo se preparó con un
rendimiento de 75% según el procedimiento descrito en la Preparación
E, etapa (c) anterior, usando
4-[(3-bromopropil)sulfonil]benzonitrilo
(véase la etapa (b) anterior) en lugar de
4-metilbencenosulfonato de
3-(4-cianoanilino)propilo.
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 100% según el procedimiento descrito en la
Preparación C, etapa (e) anterior, usando
5-{3-[(4-cianofenil)-sulfonil]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (véase la etapa (c) anterior)
en lugar de
5-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo.
Preparación
H
El compuesto del subtítulo se preparó con un
rendimiento de 64% según el procedimiento descrito en la Preparación
F, etapa (a) anterior, usando
4-hidroxi-isoftalonitrilo en lugar
de 4-cianofenol.
El compuesto del subtítulo se obtuvo con un
rendimiento de 75% según el procedimiento descrito en la Preparación
E, etapa (c) anterior, usando
4-(2-bromoetoxi)-isoftalonitrilo
(véase la etapa (a) anterior) en lugar de
4-metilbencenosulfonato de
3-(4-cianoanilino)propilo.
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 80% según el procedimiento descrito en la Preparación
C, etapa (e) anterior, usando
5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (véase la etapa (b) anterior)
en lugar de
5-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]hexahidropirrolo-[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo.
Preparación
I
Una mezcla de acetato de
2-hidroxi-2-metilpropilo
(3,35 g, 25,3 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidazol
(4,11 g, 25,3 mmoles), en DCM se agitó durante 8 h a rt. La mezcla
se transfirió entonces a una vasija cerrada, y se calentó hasta
100ºC toda la noche. La mezcla se concentró a vacío antes de
que se añadiese éter y agua. La fase orgánica se separó, se secó y
se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con THF:heptano
(1:1), para dar el compuesto del título con un rendimiento de
20%.
Preparación
J
Una mezcla de
1,1'-carbonildiimidazol (5 g, 31 mmoles) y
2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo
(2,6 g, 31 mmoles), en DCM, se agitó a rt toda la noche. Se añadió
agua, y la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo,
para dar 2,7 g (50%) del compuesto del título.
Preparación
K
Una mezcla de
1,1'-carbonildiimidazol (6,5 g, 40 mmoles) y
2-(4-morfolinil)-1-etanol
(5,0 g, 38,1 mmoles), en DCM (200 ml), se agitó durante 22 h a rt.
Se añadió éter (400 ml), y la mezcla se lavó con agua. La capa de
agua se extrajo entonces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para dar 6,0 g (70%)
del compuesto del título.
Preparación
L
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 100% según el procedimiento descrito en la
Preparación K anterior, usando
2-(4-piridinil)-1-etanol
en lugar de
2-(4-morfolinil)-1-etanol.
\newpage
Preparación
M
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 40% según el procedimiento descrito en la Preparación
K anterior, usando
2-(2-metoxietoxi)etilamina en lugar de
2-(4-morfolinil)-1-etanol.
Preparación
N
Una disolución de
2-(1-piperazinil)-1-etanol
(6,5 g, 0,05 moles) en DCM (5 ml) se trató con anhídrido de ácido
acético (5,1 g, 0,05 moles), añadido gota a gota. Durante la
adición, la temperatura de la reacción se elevó desde 22 hasta 60ºC.
La mezcla de reacción se evaporó varias veces con tolueno para
producir 5,6 g (65%) del compuesto del subtítulo.
Una disolución de
1,1'-carbonildiimidazol (5 g, 31 mmoles) en DCM (200
ml) se trató con una disolución de
1-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-1-etanona
(véase la etapa (i) anterior; 5 g, 29 mmoles) en DCM (50 ml). La
mezcla de reacción se agitó a rt toda la noche antes de que se
añadiese agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó
con agua, se secó y se concentró a vacío para dar 7,4 g (96%)
del compuesto del título.
Preparación
O
Se agitó a rt durante 4 h una mezcla de
1-(1-piperazinil)-1-etanona
(6,7 g, 0,052 moles), dibromopropano (330 ml, exceso) y
K_{2}CO_{3} (10,2 g, 0,079 moles). La mezcla se lavó con 4 x 100
ml de agua, y la fase orgánica (diluida con DCM) se acidificó con
ácido bromhídrico acuoso (7 ml de HBr al 62% disuelto en 150 ml de
agua). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 50 ml).
Las capas acuosas combinadas se extrajeron con éter, se
neutralizaron (hasta pH 7) con 13 ml de NaOH 10 M, y después se
extrajeron con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se
combinaron a vacío para dar 4,1 g (32%) del compuesto del
título.
Preparación
P
Una disolución de
3-(etiltio)-1-propanol (13 g, 0,11
moles) en ácido acético (40 ml), se trató con H_{2}O_{2} (30% en
agua, 12,2 g, 0,11 moles), añadido gota a gota. La mezcla se agitó a
rt durante 2 h antes de concentrarla a vacío. El análisis de
RMN mostró que el residuo resultante consistía en 40% del producto
deseado y 60% del O-acetato correspondiente.
El acetato se hidrolizó disolviendo la mezcla de reacción en 200 ml
de metanol y añadiendo 3 g de NaOH (disuelto en una pequeña cantidad
de agua). Esta mezcla se agitó toda la noche a rt, y después se
concentró a vacío. El producto bruto resultante se disolvió
en DCM, y el material insoluble se separó por filtración. El DCM se
eliminó mediante evaporación para dar 13,4 g (88%) del compuesto del
subtítulo.
Una mezcla de
3-(etilsulfonil)-1-propanol (véase
la etapa (i) anterior; 13,4 g, 88 mmoles) y cloruro de
p-toluenosulfonilo (16,8 g, 88 mmoles) en
DCM (150 ml), se trató con TEA (13,4 g, 132 mmoles), añadida gota a
gota. La mezcla resultante se agitó a rt durante 3 h antes de
lavarla con disolución acuosa de cloruro amónico. Después, la capa
orgánica se separó, se secó y se concentró a vacío. El
producto se cristalizó en éter, que contiene una pequeña cantidad de
DCM, para producir 17,9 g (66%) del compuesto del título.
Descripción general de la preparación de los
compuestos en el Ejemplo 2 a continuación:
Uno de los productos de las Preparaciones B a H
anteriores (0,25 mmoles) se disolvió en CHCl_{3} (0,5 ml). Se
añadió el electrófilo apropiado (0,25 mmoles), disuelto en
CH_{3}CN (2 ml), seguido de K_{2}CO_{3} o trietilamina (0,375
mmoles) (tales bases no son necesarias cuando el electrófilo es un
isocianato).
Las mezclas de reacción se agitaron entre rt y
50ºC, durante 2 a 5 días. Las reacciones se monitorizaron mediante
LC-MS. Cuando las reacciones estuvieron terminadas,
las mezclas de reacción se filtraron, los disolventes se evaporaron,
y después los residuos se disolvieron en MeCN o en CH_{2}Cl_{2}
(2 ml). Las disoluciones resultantes se añadieron a tapones de
extracción en fase sólida de intercambio iónico (2 g de CBA). Los
tapones se eluyeron entonces con DCM:NeCN (4:1, fracción 1), seguido
de DCM:MeOH:TEA (8:1:1, 4 x 2 ml). Las fracciones se evaporaron.
Después, los análisis de HPLC y MS permitieron la identificación de
la fracción o fracciones en las que estaba el producto.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir
de los intermedios apropiados (tales como los descritos aquí
anteriormente) según o mediante analogía con métodos descritos en
este documento (por ejemplo, el procedimiento descrito
anteriormente), y/o mediante técnicas químicas estándares en fase de
disolución (los espectros de masas de los compuestos, cuando se
registraron, están en paréntesis):
5-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (m/z= 388);
5-[2-(4-cianofenil)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (m/z= 342);
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (m/z = 388);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (m/z= 371);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (m/z= 358);
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-etil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 359);
4-({(2R)-3-[5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2-hidroxipropil}oxi)benzonitrilo
(m/z = 452);
4-({3-[5-(butilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}amino)benzonitrilo
(m/z= 391);
4-({3-[5-(3,3-dimetil-2-oxobutil)hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-il]propil}amino)benzonitrilo
(m/z= 369);
4-({3-[5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}amino)benzonitrilo
(m/z = 435);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-etilhexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 329);
5-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-N-etilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 493);
4-{2-[5-(butilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etoxi}benzonitrilo
(m/z = 378);
4-[4-[5-(butilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-1-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]benzonitrilo
(m/z = 542);
4-{2-[5-(3,3-dimetil-2-oxobutil)hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-il]etoxi}benzonitrilo
(m/z = 356);
4-{1-(3,4-dimetoxifenoxi)-4-[5-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]butil}benzonitrilo
(m/z = 520);
4-{2-[5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etoxi}benzonitrilo
(m/z = 422);
4-{1-(3,4-dimetoxifenoxi)-4-[5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]butil}benzo-
nitrilo (m/z = 586);
nitrilo (m/z = 586);
4-({(2S)-3-[5-(butilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2-hidroxipropil}oxi)benzonitrilo;
4-({(2S)-3-[5-(3,3-dimetil-2-oxobutil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2-hidroxipropil}oxi)benzonitrilo
(m/z = 386);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-N-etilhexahidropirrolo-[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 342);
5-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (m/z = 522);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo (m/z = 420);
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
N-{[5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-(4-metoxi-fenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 507);
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-tetrahidro-2H-piran-2-ilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-(ciclopropilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 385);
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-isopropil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-(3,4-difluoro-fenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 443);
N-butil-5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 387);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-N-(4-metoxifenil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-N-{4-[(trifluorometil)-tio]fenil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 490);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-N-tetrahidro-2H-piran-2-ilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-N-(ciclopropilmetil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 490);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-N-isopropil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 356);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-N-(3,4-difluorofenil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 426);
N-butil-5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
N-{[5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-(4-metoxifenil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 407);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-{4-[(trifluorometil)tio]-fenil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 477);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-tetrahidro-2H-piran-2-ilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-(ciclopropilmetil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 355);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-isopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 343);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-(3,4-difluorofenil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 413);
N-butil-5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 357);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-N-etilhexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-N-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
N-{[5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-N-(4-metoxifenil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-N-{4-[(trifluoro-metil)tio]fenil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 539);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-N-tetrahidro-2H-piran-2-ilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-N-(ciclopropilmetil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 417);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-N-isopropil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-N-(3,4-difluorofenil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 475);
N-butil-5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 419);
5-[(2S)-2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-N-etil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 358);
5-[(2S)-2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
N-{[5-[(2S)-2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-il]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
5-[(2S)-2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-N-(4-metoxifenil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 436);
5-[(2S)-2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-N-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 506);
5-[(2S)-2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-N-(ciclopropilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 384);
5-[(2S)-2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-N-isopropil-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 372);
5-[(2S)-2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-N-(3,4-difluoro-fenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 442);
5-[(2S)-2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-N-butil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 386);
5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-N-etilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
N-{[5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-N-(4-metoxifenil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 432);
5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-N-{4-[(trifluorometil)tio]-fenil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 502);
5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-N-tetrahidro-2H-piran-2-ilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 410);
N-(ciclopropilmetil)-5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 380);
5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-N-isopropilhexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 368);
5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-N-(3,4-difluorofenil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
N-butil-5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 382);
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de etilo (m/z = 360);
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo
(m/z = 404);
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
1-ciano-1-metiletilo;
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de but-2-inilo (m/z =
384);
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de 2-metoxietilo;
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de 3-(metilsulfonil)-propilo;
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-morfolin-4-iletilo;
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-piridin-4-iletilo
(m/z = 437);
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etilo;
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de etilo (m/z = 343);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo
(m/z = 387);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de
1-ciano-1-metiletilo
(m/z = 382);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de but-2-inilo (m/z =
367);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de 2-metoxietilo (m/z = 373);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de 3-(metilsulfonil)propilo;
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-morfolin-4-iletilo;
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-piridin-4-iletilo
(m/z = 420);
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etilo;
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-N-[2-(2-metoxietoxi)-etil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de etilo (m/z = 330);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo
(m/z = 374);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
1-ciano-1-metiletilo
(m/z = 369);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de but-2-inilo (m/z =
354);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de 2-metoxietilo (m/z = 359);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de 3-(metilsulfonil)propilo (m/z = 422);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-morfolin-4-iletilo
(m/z = 415);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-piridin-4-iletilo
(m/z = 407);
\newpage
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etilo
(m/z = 456);
5-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 403);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de etilo (m/z = 392);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo
(m/z = 436);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
1-ciano-1-metiletilo
(m/z = 431);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de but-2-inilo (m/z =
416);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de 2-metoxietilo (m/z = 422);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de 3-(metilsulfonil)propilo (m/z = 484);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-morfolin-4-iletilo
(m/z = 477);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-piridin-4-iletilo
(m/z = 469);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etilo
(m/z = 518);
5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-N-[2-(2-metoxietoxi)-etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
(m/z = 465);
4-({(2S)-3-[5-(ciclopropilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2-hidroxipropil}oxi)benzonitrilo
(m/z = 342);
4-({(2S)-3-[5-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2-hidroxipropil}-oxi)benzonitrilo
(m/z = 456);
2-[5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N-isopropil-acetamida
(m/z = 387);
4-({(2S)-3-[5-[3-(etilsulfonil)propil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2-hidroxipropil}oxi)benzonitrilo
(m/z = 422);
4-({(2S)-2-hidroxi-3-[5-[2-(2-metoxietoxi)etil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}oxi)-benzonitrilo
(m/z = 390);
4-({3-[5-(ciclopropilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}amino)benzonitrilo
(m/z = 325);
4-({3-[5-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}amino)-benzonitrilo
(m/z = 439);
2-[5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N-isopropilacetamida
(m/z = 370);
4-({3-[5-[3-(etilsulfonil)propil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-propil}amino)benzonitrilo
(m/z = 404 (M-1));
4-({3-[5-[2-(2-metoxietoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}amino)benzonitrilo
(m/z = 373);
4-{2-[5-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etoxi}benzonitrilo
(m/z = 426);
2-[5-[2-(4-cianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N-isopropilacetamida
(m/z = 357);
4-{2-[5-[3-(etilsulfonil)propil]hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-il]-etoxi}benzonitrilo
(m/z = 392);
4-{2-[5-[2-(2-metoxietoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-il]etoxi}benzonitrilo
(m/z = 360);
4-{2-[5-(4-fluorobencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etoxi}benzonitrilo
(m/z = 366);
4-({3-[5-(3,3-dimetil-2-oxobutil)hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-il]propil}sulfonil)benzonitrilo
(m/z = 418);
4-({3-[5-(ciclopropilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-propil}sulfonil)benzonitrilo
(m/z = 375);
4-({3-[5-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}sulfonil)-benzonitrilo
(m/z = 488);
2-[5-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N-isopropilacetamida
(m/z = 419);
4-({3-[5-[3-(etilsulfonil)propil]hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-il]-propil}sulfonil)benzonitrilo
(m/z = 454);
4-({3-[5-[2-(2-metoxietoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}sulfonil)benzonitrilo
(m/z = 422);
4-({3-[5-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}sulfonil)benzonitrilo
(m/z = 468);
4-({(2S)-2-amino-3-[5-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}oxi)-benzonitrilo
(m/z = 385);
4-({(2S)-2-amino-3-[5-(ciclopropilmetil)hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}oxi)benzonitrilo
(m/z = 341);
4-({(2S)-3-[5-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2-aminopropil}oxi)-benzonitrilo
(m/z = 455);
2-[5-[(2S)-2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N-isopropil-acetamida
(m/z = 386);
4-({(2S)-2-amino-3-[5-[3-(etilsulfonil)propil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}oxi)-benzonitrilo
(m/z = 421);
4-({(2S)-2-amino-3-[5-[2-(2-metoxietoxi)etil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}oxi)-benzonitrilo
(m/z = 389);
4-({(2S)-2-amino-3-[5-(4-fluorobencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]propil}oxi)benzonitrilo
(m/z = 395);
4-{2-[5-(3,3-dimetil-2-oxobutil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etoxi}isoftalonitrilo
(m/z = 381);
4-{2-[5-(ciclopropilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etoxi}isoftalonitrilo
(m/z = 337);
4-{2-[5-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etoxi}-isoftalonitrilo
(m/z = 451);
2-[5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-il]-N-isopropilacetamida
(m/z = 382);
4-{2-[5-[3-(etilsulfonil)propil]hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-il]etoxi}isoftalonitrilo
(m/z = 417);
4-{2-[5-[2-(2-metoxietoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-il]etoxi}isoftalonitrilo
(m/z = 385);
4-{2-[5-(4-fluorobencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etoxi}isoftalonitrilo
(m/z = 391);
4-{2-[5-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etoxi}isoftalonitrilo
(m/z = 431);
5-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de terc-butilo;
5-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de
3,3-dimetil-2-oxobutilo;
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-N-metilhexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-N-propilhexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
N-alil-5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
N-(terc-butil)-5-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida.
\newpage
Los compuestos de los Ejemplos anteriores se
ensayaron en el Ensayo A anterior, y se encontró que mostraban
valores D_{10} de al menos 5,5.
Los compuestos de los Ejemplos anteriores se
ensayaron en el Ensayo B anterior, y se encontró que tienen valores
de pIC50 de al menos 4,5.
- Ac =
- acetilo
- API =
- ionización a presión atmosférica (con relación a MS)
- ac. =
- acuoso
- br =
- ancho (con relación a RMN)
- Bt =
- benzotriazol
- t-BuOH =
- terc-butanol
- CI =
- ionización química (con relación a MS)
- mCPBA =
- ácido meta-cloroperoxibenzoico
- d =
- doblete (con relación a RMN)
- DBU =
- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- DCM =
- diclorometano
- dd =
- doblete de dobletes (con relación a RMN)
- DMAP =
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF =
- N,N-dimetilformamida
- DMSO =
- dimetilsulfóxido
- EDC =
- 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
- Et =
- etilo
- EtOAc =
- acetato de etilo
- eq. =
- equivalentes
- ES =
- electropulverización (con relación a MS)
- FAB =
- bombardeo con átomos rápidos (con relación a MS)
- h =
- hora(s)
- HCl =
- ácido clorhídrico
- HEPES =
- ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-etano-sulfónico
- HPLC =
- cromatografía de líquidos de altas prestaciones
- IMS =
- alcoholes metilados industriales
- IPA =
- alcohol iso-propílico (propan-2-ol)
- m =
- multiplete (con relación a RMN)
- Me =
- metilo
- MeCN =
- acetonitrilo
- MeOH =
- metanol
- min. =
- minuto(s)
- p.f. =
- punto de fusión
- MS =
- espectroscopía de masas
- NADPH =
- nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida
- Oac =
- acetato
- Pd/c =
- paladio sobre carbón
- q =
- cuartete (con relación a RMN)
- rt =
- temperatura ambiente
- s =
- singlete (con relación a RMN)
- t =
- triplete (con relación a RMN)
- TEA =
- trietilamina
- THF =
- tetrahidrofurano
- tlc =
- cromatografía de capa fina
Los prefijos n-, s-, i-,
t- y terc- tienen sus
significados habituales: normal, secundario, iso, y
terciario.
Claims (44)
1. Un compuesto de fórmula I,
en la
que:
las líneas onduladas representan una
estereoquímica cis o trans relativa opcional;
R^{1} representa alquilo
(C_{1-12}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, arilo,
Het^{1}, -C(O)R^{5a}, -OR^{5b},
-N(R^{6})R^{5c}, -C(O)XR^{7},
-C(O)N(R^{8})R^{5d} y
-S(O)_{2}R^{9}), Het^{2},
-C(O)R^{5a}, -C(O)XR^{7},
-C(O)N(R^{8})R^{5d} o
-S(O)_{2}R^{9};
R^{5a} a R^{5d} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H,
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de
-OH, alcoxi (C_{1-6}), halo, ciano, nitro, arilo,
Het^{3} y -NHC(O)R^{10}), arilo o
Het^{4}, o R^{5d}, junto con R^{8}, representan alquileno
(C_{3-6}) (grupo alquileno el cual está
opcionalmente interrumpido mediante un átomo de O, y/o está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
(C_{1-3});
R^{10} representa H, alquilo
(C_{1-4}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, arilo y
-NHC(O)R^{11}) o arilo;
R^{11} representa H, alquilo
(C_{1-4}), o arilo;
R^{6} representa H, alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo,
ciano, nitro y arilo), arilo, -C(O)R^{12a},
-C(O)OR^{12b} o
-C(O)N(H)R^{12c};
R^{12a}, R^{12b} y R^{12C} representan
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de
-OH, halo, ciano, nitro y arilo), o arilo, o R^{12a} y R^{12c}
representan H;
X representa O ó S;
R^{7} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, arilo o alquilo (C_{1-12}) (grupo
alquilo el cual está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno
o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano,
nitro, arilo, alcoxi (C_{1-6}),
-SO_{2}R^{13a}, -C(O)R^{13b} y Het^{5});
R^{13a} y R^{13b} representan
independientemente alquilo (C_{1-6}) o arilo;
R^{8} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, H, alquilo (C_{1-12}), alcoxi
(C_{1-6}) (estos dos últimos grupos están
opcionalmente sustituidos y/o terminados mediante uno o más
sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro,
alquilo (C_{1-4}) y alcoxi
(C_{1-4}), -D-arilo,
-D-ariloxi, -D-Het^{6},
-D-N(H)C(O)R^{14a},
-D-S(O)_{2}R^{15a},
-D-C(O)R^{14b},
-D-C(O)OR^{15b},
-D-C(O)N(R^{14c})R^{14d},
o R^{8}, junto con R^{5d}, representan alquileno
(C_{3-6}) (estando dicho grupo alquileno
opcionalmente interrumpido mediante un átomo de O, y/o está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
(C_{1-3});
R^{14a} a R^{14d} representan
independientemente H, alquilo (C_{1-6})
(opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo),
arilo, o R^{14c} y R^{14d} representan juntos alquileno
(C_{3-6});
R^{15a} y R^{15b} representan
independientemente alquilo (C_{1-6})
(opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), o
arilo;
D representa un enlace directo, o alquileno
(C_{1-6});
R^{9} representa, cada vez que aparezca cuando
se usa aquí, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente
sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados
de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo o
Het^{7};
R^{2} representa H, halo, alquilo
(C_{1-6}), -E-OR^{16},
-E-N(R^{17})R^{18}, o, junto con
R^{3}, representa =O;
R^{3} representa H, alquilo
(C_{1-6}), o, junto con R^{2}, representa
=O;
R^{16} representa H, alquilo
(C_{1-6}), -E-arilo,
-E-Het^{8}, -C(O)R^{19a},
-C(O)OR^{19b} o
-C(O)N(R^{20a})R^{20b};
R^{17} representa H, alquilo
(C_{1-6}), -E-arilo,
-E-Het^{8}, -C(O)R^{19a},
-C(O)OR^{19b}, -S(O)_{2}R^{19c},
-[C(O)]_{p}N(R^{20a})R^{20b} o
-C(NH)NH_{2};
R^{18} representa H, alquilo
(C_{1-6}), -E-arilo o
-C(O)R^{19d};
R^{19a} a R^{19d} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo
y Het^{9}), arilo, Het^{10}, o R^{19a} y R^{19d}
representan independientemente H;
R^{20a} y R^{20b} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H o
alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo
y Het^{11}), arilo, Het^{12}, o juntos representan alquileno
(C_{3-6}), opcionalmente interrumpido con un átomo
de O;
E representa, cada vez que aparezca cuando se usa
aquí, un enlace directo, o alquileno
(C_{1-4});
p representa 1 ó 2;
A representa -G-,
-J-N(R^{21})- o
-J-O- (en cuyos dos últimos grupos,
N(R^{21})- o O- está unido al átomo
de carbono que porta a R^{2} y R^{3});
B representa -Z-,
-Z-N(R^{22})-,
-N(R^{22})-Z-,
-Z-S(O)_{n}-, -Z-O-
(en cuyos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que
porta a R^{2} y R^{3});
G representa un enlace directo, o alquileno
(C_{1-6});
J representa alquileno
(C_{2-6});
Z representa un enlace directo, o alquileno
(C_{1-4});
R^{21} y R^{22} representan
independientemente H, o alquilo (C_{1-6});
R^{4} representa arilo o Het^{13}, ambos
grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi
(C_{1-6}), Het^{1}, arilo,
-N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c},
-C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}R^{23c},
-OS(O)_{2}R^{23d},
-S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}, y
(sólo en el caso de Het^{13}) oxo;
Het^{13} representa un grupo heterocíclico de
cuatro a doce miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre;
Het^{1} a Het^{12} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
grupos heterocíclicos de cuatro a doce miembros, que contienen uno o
más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre,
grupos heterocíclicos los cuales están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes que incluyen =O, -OH, ciano, halo,
nitro, alquilo (C_{1-6}) (opcionalmente terminado
con -N(H)C(O)OR^{23a}),
alcoxi (C_{1-6}), Het^{1}, arilo,
-N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c},
-C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}
R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d} y -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p};
R^{23c}, -OS(O)_{2}R^{23d} y -S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p};
R^{23a} a R^{23d} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí,
alquilo (C_{1-6});
R^{24a} a R^{24p} representan
independientemente, cada vez que aparezcan cuando se usan aquí, H o
alquilo (C_{1-6});
n representa, cada vez que aparezca, 0, 1 ó 2;
y
R^{a} a R^{f} representan independientemente
H o alquilo (C_{1-4});
en los que cada grupo arilo y ariloxi, excepto
que se especifique de otro modo, están opcionalmente
sustituidos;
o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo;
o una sal de alquil
(C_{1}-C_{4})amonio cuaternario del
mismo;
o una tautómero del mismo;
o un estereoisómero del mismo;
o un N-óxido del mismo, con la condición de que,
cuando esté presente un N-óxido:
- (a)
- ningún grupo Het (Het^{1}-Het^{13}) contenga un átomo de azufre sin oxidar; y/o
- (b)
- n no represente 0 cuando B represente -Z-S(O)_{n}-;
con la condición de que:
- (a)
- cuando R^{3} represente H o alquilo (C_{1-4}); y
- A representa -J-N(R^{21})- o -J-O-;
- entonces B no represente -N(R^{22})-, -S(O)_{n}-, -O- o -N(R^{22})-Z- (en cuyo último grupo -N(R^{22}) está unido al átomo de carbono que porta a R^{2} y R^{3});
- (b)
- cuando R^{2} represente -E-OR^{16} o -E-N(R^{17})R^{18}, en los que E representa un enlace directo, entonces:
- (i)
- A no represente un enlace directo, -J-N(R^{21})- o -J-O-; y
- (ii)
- B no represente -N(R^{22})-, -S(O)_{n}-, -O- o -N(R^{22})-Z- (en cuyo último grupo -N(R^{22}) está unido al átomo de carbono que porta a R^{2} y R^{3});
- (c)
- Het^{1} y Het^{13} no representen heterociclos de 9 miembros que contengan un anillo condensado bencénico o piridínico; y
- (d)
- el compuesto no sea:
- 3,7-bis(1-feniletil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano;
- 1,1-dioxido de 2-{4-(7-bencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.0]octan-3-il)butil}-1,2-bencisotiazol-3-ona;
- 3-metil-7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano;
- 3-ciclohexil-7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano;
- 3-(tiazol-2-il)-7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano;
- 3-(2-pirimidil)-7-bencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.0]octano; o
- 3-(5,5-dimetoxi)pentil-7-bencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.0]octano;
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que, en el compuesto de fórmula I, los sustituyentes opcionales
sobre los grupos arilo y ariloxi son uno o más grupos seleccionados
de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo
C_{1-6} (opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi
C_{1-6}, Het^{1}, arilo (grupo arilo el cual
puede no estar sustituido con ningún otro grupo arilo adicional),
-N(R^{24a})R^{24b}, -C(O)R^{24c},
-C(O)OR^{24d},
-C(O)N(R^{24e})R^{24f},
-N(R^{24g})C(O)R^{24h},
-N(R^{24i})C(O)N(R^{24j})R^{24k},
-N(R^{24m})S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}R^{23c},
-OS(O)_{2}R^{23d} y
-S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}, en los
que Het^{1}, R^{23a} a R^{23d}, R^{24a} a R^{24p}, y n,
son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que las líneas onduladas representan una
estereoquímica cis relativa.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} representa alquilo
(C_{1-8}) opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más grupos seleccionados de halo, fenilo opcionalmente
sustituido, Het^{1}, -C(O)R^{5a}, -OR^{5b},
-C(O)OR^{7},
-C(O)N(H)R^{8} y
-S(O)_{2}-alquilo
(C_{1-6}), Het^{2}, -C(O)OR^{7},
-C(O)N(H)R^{8} o
-S(O)_{2}R^{9};
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{5a} y R^{5b} representan,
cada uno independientemente, cada vez que aparezcan, H, alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, alcoxi
(C_{1-4}) y halo), fenilo opcionalmente sustituido
o
Het^{4}.
Het^{4}.
6. Un compuesto según una cualquiera de la
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{7} representa, cada vez que
aparezca, alquilo (C_{1-8}) (grupo el cual está
opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, halo, ciano, fenilo opcionalmente
sustituido, alcoxi (C_{1-4}), -SO_{2}R^{13a},
-C(O)R^{13b} y Het^{5}).
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{13a} y R^{13b} representan independientemente alquilo
(C_{1-6}).
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{8} representa, cada vez que
aparezca, alquilo (C_{1-8}) (grupo el cual está
opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes
seleccionados de -OH, halo, ciano y alcoxi
(C_{1-4})), -D-(fenilo opcionalmente sustituido),
-D-Het^{6},
-D-S(O)_{2}R^{15a},
-D-C(O)-alquilo
(C_{1-6}) o
-D-C(O)OR^{15b}.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{15a} y R^{15b} representan independientemente alquilo
(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano y fenilo
opcionalmente sustituido), o fenilo opcionalmente sustituido.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que D representa un enlace directo, o
alquileno (C_{1-3}).
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{9} representa, cada vez que
aparezca, alquilo (C_{1-5}) (opcionalmente
sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados
de halo, ciano y fenilo opcionalmente sustituido), o fenilo
opcionalmente sustituido.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que R^{2} representa H, alquilo
(C_{1-2}), -OR^{16},
-N(H)R^{17}, o, junto con R^{3}, representa
=O.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{3} representa H, alquilo
(C_{1-2}), o, junto con R^{2}, representa
=O.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{16} representa H, alquilo
(C_{1-4}), -E-(fenilo opcionalmente sustituido),
-C(O)R^{19a} o
-C(O)N(H)R^{20a}.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{17} representa H, alquilo
(C_{1-4}), -E-(fenilo opcionalmente sustituido),
-C(O)R^{19a}, o
-C(O)OR^{19b}.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que R^{19a} y R^{19b} representan
independientemente, cada vez que aparezcan, alquilo
(C_{1-6}), fenilo opcionalmente sustituido, o
Het^{10}.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que R^{20a} representa H o alquilo
(C_{1-4}).
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en el que E representa, cada vez que
aparezca, un enlace directo o alquileno
(C_{1-2}).
19. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que A representa -G-.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en el que B representa -Z-,
-Z-N(H)-,
-Z-S(O)_{n}-, -Z-O-
(en cuyos tres últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que
porta a R^{2} y R^{3}).
21. Un compuesto según la reivindicación 19, en
el que G representa un enlace directo o alquileno
(C_{1-5}).
22. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, en el que Z representa un enlace directo o
alquileno (C_{1-3}).
23. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que R^{4} representa fenilo o
Het^{13}, ambos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-4}) (opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi
(C_{1-4}), fenilo opcionalmente sustituido,
-C(O)N(H)R^{24e},
-N(H)C(O)R^{24h},
-N(H)C(O)N(H)R^{24j},
-N(H)S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{2}R^{23c} y
-S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}.
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en
el que Het^{13} representa un grupo heterocíclico de cinco a diez
miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de
oxígeno, nitrógeno y/o azufre.
25. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, en el que Het^{1} a Het^{12}
representan independientemente, cada vez que aparezcan aquí, grupos
heterocíclicos de cinco a diez miembros, que contienen uno o más
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, grupos
heterocíclicos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes que incluyen =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}),
fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2},
-C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d},
-C(O)N(H)R^{24e},
-N(H)C(O)R^{24h} y
-S(O)_{n}R^{23c}.
26. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que R^{a} a R^{f} representan
independientemente H o alquilo (C_{1-2}).
27. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, en el que sustituyentes opcionales sobre
los grupos fenilo son uno o más grupos seleccionados de
-OH, ciano, halo, nitro, alquilo (C_{1-4})
(opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{23a}), alcoxi
(C_{1-4}), -NH_{2},
-C(O)R^{24c}, -C(O)OR^{24d},
-C(O)N(H)R^{24e},
-N(H)C(O)R^{24h},
-N(H)C(O)N(H)R^{24j},
-N(H)S(O)_{2}R^{23b},
-S(O)_{n}R^{23c} y
-S(O)_{2}N(R^{24n})R^{24p}.
28. Compuesto según la reivindicación 27, en el
que R^{23a} a R^{23c}, R^{24c}, R^{24d}, R^{24e},
R^{24h}, R^{24j}, R^{24n} y R^{24p} representan
independientemente alquilo (C_{1-4}).
29. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 28, en el que n representa 0 ó 2.
30. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29, en el que los grupos alquilo y grupos
alcoxi pueden ser/estar, excepto que se especifique de otro
modo:
- (i)
- de cadena lineal o ramificada, o cíclicos o parte cíclico/acíclico;
- (ii)
- saturados o insaturados;
- (iii)
- interrumpidos con uno o más átomos de oxígeno; y/o
- (iv)
- sustituidos con uno o más átomos de fluoro o cloro.
31. Una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en
mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
32. Una formulación farmacéutica para uso en la
profilaxis o en el tratamiento de una arritmia, que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30.
33. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 30, para uso como un producto farmacéutico.
34. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 30, pero sin la condición (d), para uso en la
profilaxis o en el tratamiento de una arritmia.
35. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 30, pero sin las condiciones (c) y (d),
como ingrediente activo para la fabricación de un medicamento para
uso en la profilaxis o en el tratamiento de una arritmia.
36. El uso según la reivindicación 35, en el que
la arritmia es una arritmia auricular o ventricular.
37. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II,
en la que R^{1} y R^{a} hasta
R^{f} son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto
de fórmula
III,
en la que L^{1} representa un
grupo saliente y R^{2}, R^{3}, R^{4}, A y B son como se
definen en la reivindicación
1;
(b) para compuestos de fórmula I en la que A
representa alquileno C_{2}, y R^{2} y R^{3} representan
juntos =O, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula
II, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
IV,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y B son como se
definen en la reivindicación
1;
(c) para compuestos de fórmula I en la que A
representa CH_{2}, y R^{2} representa -OH o
-N(H)R^{17}, hacer reaccionar un
compuesto correspondiente de fórmula II, como se define aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula
V,
V,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y representa O o
N(R^{17}), y R^{3}, R^{4}, R^{17} y B son como se
definen en la reivindicación
1;
(d) para compuestos de fórmula I en la que A
representa alquileno C_{1-6}, B representa
alquileno C_{1-4}, y R^{2} y R^{3} representan
ambos H, reducir un compuesto correspondiente de fórmula I, en la
que R^{2} y R^{3} representan juntos
=O;
=O;
(e) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} y R^{3} representan ambos H, y (1) A representa un enlace
sencillo o -J-N(R^{21}) y B
representa alquileno C_{1-4}, o (2) A representa
alquileno C_{1-6} y B representa
N(R^{22}) o
-N(R^{22})-Z- (en cuyo último grupo
-N(R^{22}) está unido al átomo de carbono que
tiene a R^{2} y R^{3}), reducir un compuesto correspondiente de
fórmula I, en la que R^{2} y R^{3} representan juntos =O;
(f) para compuestos de fórmula I en la que A
representa alquileno C_{1-6}, B representa un
enlace directo, alquileno C_{1-4},
-Z-N(R^{22})-,
-Z-S(O)_{n}- o
-Z-O- (en cuyos tres últimos grupos, Z
representa alquileno C_{1-4}), R^{2} representa
OH y R^{3} representa H, reducir un compuesto correspondiente de
fórmula I, en la que R^{2} y R^{3} representan juntos =O;
(g) para compuestos de fórmula I en la que B
representa -Z-O-, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
VI,
VI,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{a} hasta R^{f}, A y Z son como se definen en la
reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
VII,
VIIR^{4}OH
en la que R^{4} es como se define
en la reivindicación
1;
(h) para compuestos de fórmula I en la que B
representa -Z-O-, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula VI, como se define aquí anteriormente, con un
compuesto de fórmula VIII,
VIIIR^{4}-L^{2}
en la que L^{2} representa un
grupo saliente y R^{4} es como se define en la reivindicación
1;
(i) para compuestos de fórmula I en la que A
representa alquileno C_{1-6}, y B representa
-N(R^{22})-Z- (en el que el
grupo -N(R^{22})- está unido al
átomo de carbono que tiene a R^{2} y R^{3}), hacer reaccionar
un compuesto de fórmula IX,
en la que A^{a} representa
alquileno C_{1-6}, y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{22} y R^{a} hasta R^{f} son como se definen en la
reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
X,
XR^{4}-Z-L^{2}
en la que L^{2} como se ha
definido anteriormente y R^{4} y Z son como se definen en la
reivindicación
1;
(j) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa -E-NH_{2}, reducir
un compuesto correspondiente de fórmula XI,
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{a} hasta R^{f}, A, B y E son como se definen en la
reivindicación
1;
(k) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa
-E-N(R^{18})C(O)N(H)R^{20a},
hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la
que R^{2} representa
-E-N(R^{18})H, con un compuesto de
fórmula XII,
XIIR^{20a}N=C=O
en la que R^{20a} es como se
define en la reivindicación
1;
(l) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa
-E-N(H)[C(O)]_{2}NH_{2}, hacer
reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que
R^{2} representa -E-NH_{2}, con una
diamida de ácido oxálico
(m) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa
-E-N(R^{17})R^{18}, en el que
R^{17} y R^{18} son como se definen en la reivindicación 1, con
la condición de que R^{17} no represente H, hacer reaccionar un
compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{2}
representa
-D-N(H)R^{18}, con un compuesto de
fórmula XIII,
XIIIR^{17a}-L^{3}
en la que R^{17a} representa
R^{17} como se define en la reivindicación 1, excepto que no
representa H, y L^{3} representa un grupo
saliente;
(n) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa -E-OR^{16}, en el
que R^{16} representa alquilo C_{1-6},
-E-arilo o -E-Het^{8},
hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la
que R^{2} representa -E-OH, con un
compuesto de fórmula XIV,
XIVR^{16a}OH
en la que R^{16a} representa
alquilo C_{1-6}, -E-arilo o
-E-Het^{8}, en el que Het^{8} es
como se define en la reivindicación
1;
(o) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa -E-OR^{16} (en el
que R^{16} representa alquilo C_{1-6},
-E-arilo o
-E-Het^{8}), hacer reaccionar un compuesto
correspondiente de fórmula XV,
en la que L^{2} es como se define
aquí anteriormente y, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{a} hasta
R^{f}, A, B y E son como se definen en la reivindicación 1, con un
compuesto de fórmula XIV como se define aquí
anteriormente;
(p) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa -E-OR^{16}, en el
que R^{16} es como se define en la reivindicación 1, con la
condición de que no represente H, hacer reaccionar un compuesto
correspondiente de fórmula I, en la que R^{2} representa
-E-OH, con un compuesto de fórmula
XVI,
XVIR^{16b}-L^{4}
en la que R^{16b} representa
R^{16} como se define en la reivindicación 1, excepto que no
representa H, y L^{4} representa un grupo
saliente;
(q) para compuestos de fórmula I en la que
R^{2} representa halo, sustituir un compuesto correspondiente de
fórmula I, en la que R^{2} representa -OH, usando un
agente de halogenación;
(r) hacer reaccionar un compuesto correspondiente
de fórmula XVII,
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{a} a R^{f}, A y B son como se definen en la
reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
XVIII,
XVIIIR^{1}-L^{5}
en la que L^{5} representa un
grupo saliente y R^{1} es como se define en la reivindicación
1;
(s) para compuestos de fórmula I en la que
R^{1} representa -C(O)XR^{7} ó
-C(O)N(R^{8})R^{5d},
hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIX,
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{a} a R^{f}, A y B son como se define en la
reivindicación 1 y L^{5} es como se define anteriormente con un
compuesto de fórmula
XX,
XXR^{26}-H
en la que R^{26} representa
-XR^{7} o
-N(R^{8})R^{5d} y R^{5d}, R^{7}, R^{8} y X
son como se definen en la reivindicación
1;
(t) para compuestos de fórmula I en la que
R^{1} representa
-C(O)N(H)R^{8}, hacer reaccionar un
compuesto correspondiente de fórmula XVII, como se define aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula XXI,
XXIR^{8}-N=C=O
en la que R^{8} es como se define
en la reivindicación
1;
(u) para compuestos de fórmula I en la que
R^{1} representa alquilo C_{1-12}, grupo
alquilo el cual está sustituido en el átomo de carbono
C-2 (con relación al nitrógeno bispidínico) con OH
o N(H)R^{6}, y está de otro modo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes adicionales como se
especifica en la reivindicación 1 para R^{1}, hacer reaccionar un
compuesto correspondiente de fórmula XVII, como se define aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula XXII,
en la que Y^{a} representa O o
N(R^{6}), R^{1a} representa alquilo
C_{1-10}, opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes según se especifica en la reivindicación 1 para
R^{1}, y R^{6} es como se define en la reivindicación
1;
(v) para compuestos de fórmula I en la que
R^{1} representa -C(O)OR^{7} y
R^{a} y/o R^{b} representan alquilo C_{1-4},
hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la
que R^{1} representa -C(O)OR^{7} y
R^{a} y R^{b} representan H, con uno o más equivalentes de un
compuesto de fórmula XXIII,
XXIIIR^{27}-L^{2}
en la que R^{27} representa
alquilo C_{1-4}, y L^{2} es como se define aquí
anteriormente, en presencia de una base fuerte apropiada (es decir,
una base capaz de desprotonar el anillo de
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano en la
posición \alpha con respecto al nitrógeno que tiene el grupo
-C(O)OR^{7};
(w) para compuestos de fórmula I que son
derivados de N-óxido de
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano-nitrógeno,
oxidar el correspondiente
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano-nitrógeno
de un compuesto correspondiente de fórmula I;
(x) para compuestos de fórmula I que son
derivados de sales de alquil C_{1-4} amonio
cuaternario, en los que el grupo alquilo está unido a un nitrógeno
del 3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
hacer reaccionar, en el nitrógeno del
3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano, un
compuesto correspondiente de fórmula I con un compuesto de fórmula
XXIII, como se define aquí anteriormente;
(y) convertir un sustituyente de R^{4} en otro,
usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica;
(z) convertir un grupo R^{1} en otro, usando
técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica;
(aa) desproteger un derivado protegido de un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1.
38. Un compuesto de fórmula II, según la
reivindicación 37, o un derivado protegido del mismo, con la
condición de que cuando R^{a} a R^{f} representen todos H,
entonces R^{1} no represente:
- (i)
- alquilo (C_{1-12}) opcionalmente sustituido con arilo o Het^{1};
- (ii)
- -C(O)-(arilo opcionalmente sustituido); o
- (iii)
- terc-butiloxicarbonilo.
39. Un compuesto de fórmula VI según la
reivindicación 37, o un derivado protegido del mismo.
40. Un compuesto de fórmula IX según la
reivindicación 37, o un derivado protegido del mismo.
41. Un compuesto de fórmula XI según la
reivindicación 37, o un derivado protegido del mismo.
42. Un compuesto de fórmula XV según la
reivindicación 37, o un derivado protegido del mismo.
43. Un compuesto de fórmula XVII según la
reivindicación 37, o un derivado protegido del mismo, con la
condición de que cuando B represente Z, entonces R^{2} represente
-E-O-(arilo opcionalmente
sustituido).
44. Un compuesto de fórmula XIX según la
reivindicación 37, o un derivado protegido del mismo.
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