SK9702003A3

SK9702003A3 - 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octanes and their use in the treatment of cardiac arrhythmias

Info

Publication number: SK9702003A3
Application number: SK970-2003A
Authority: SK
Inventors: Magnus Bjorsne; Fritiof Ponten; Gert Strandlund; Peder Svensson; Michael Wilstermann
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-01-29
Publication date: 2004-01-08
Also published as: DE60204755T2; HUP0302538A3; ES2243706T3; US20040053986A1; ATE298339T1; DE60204755D1; MXPA03006579A; CZ20032061A3; HUP0302538A2; IS6874A; NO20033434D0; RU2293085C2; RU2003121308A; CN1263758C; ZA200305345B; BR0206791A; CA2434970A1; CN1489592A; SE0100326D0; CN1854138A

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových farmaceutický účinných zlúčenín, najmä zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečbe srdcových arytmií.

Doterajší stav techniky

Srdcové arytmie sa môžu definovať ako anomálie v srdcovej frekvencii, pravidelnosti a mieste vzniku srdcových impulzov alebo ako poruchy prenosu týchto impulzov, ktoré spôsobujú nesprávne poradie aktivácie. Arytmie sa môžu klinicky klasifikovať podlá predpokladaného miesta vzniku (t. j. ako supraventrikulárne arycmie, vrátane atriálnej a atrioventrikulárnej arytmie a ventrikulárnej arytmie) a/alebo podľa srdcovej frekvencie (t. j. bradyarytmie (nízka frekvencia) a tachyarytmie vysoká frekvencia).

Negatívne výsledky klinických skúšok pri liečbe srdcových arytmií (pozri napríklad výsledky skúšok na potlačenie srdcovej arytmie, Cardiac Arrytmia Suppression Trial (CAST), opísané v New Encland Journal of Medicíne, 321, 406 (1989) ) s tradičnými antiarytmickými liečivami, ktoré pôsobia predovšetkým spomalením prenosovej rýchlosti (trieda I antiarytmických liečiv), urýchlili vývoj liečiv smerom k zlúčeninám, ktoré selektívne spomaľujú srdcovú repolarizáciu a tak predlžujú QT interval. Antiarytmiká triedy III sa môžu definovať ako liečivá, ktoré predlžujú interval transmembránového potenciálu (ktorý môže byť spôsobený blokovaním vonkajších K⁺ prúdov alebo nárastom vnútorných iónových prúdov) a odolnosť, bez ovplyvňovania srdcového prenosu.

Jednou z hlavných nevýhod doteraz známych liečiv spôsobujúcich spomalenie repolarizácie (trieda III alebo ďalšie) je, že v prípade všetkých sa prejavuje zvláštna forma proarytmie známa ako „torsades de pointes (obrat bodov), čo môže byť prípadne fatálne. Z hľadiska bezpečnosti je minimalizácia tohto javu (který sa zistil aj pri podávaní iných nekardiatických liečiv, ako sú fenotiazíny, tricyklické antidepresíva, antihistaminiká a antibiotiká) kľúčovým problémom, ktorý sa má riešiť z dôvodu zaistenia účinných antiarytmických liečiv.

Antiarytmiká na báze bispidinov (3,7-diazabicyklo [ 3.3.1]-nonánev) sú známe okrem iného z medzinárodných patentových prihlášok WO 91/07405 a WO 99/31100, európskych patentových prihlášok 306 871, 308 843 a 665 228 a US patentov č. 3 962 449, 4 556 662, 4 550 112, 4 459 301 a 5 468 858 a takisto z článkov v časopisoch, ako sú okrem iného J. Med. Chem., 39, 2559 (1996); Pharmacol. Res., 24, 149 (1991); Circulation, 90, 2032 (1994); Anál. Sci., 9, 429, (1993). Zlúčeniny na báze 3,7-diazabicyklo-[3.3.0]oktánu sa doteraz ani neopísali ani nenaznačili v žiadnom z týchto dokumentov.

Zlúčeniny na báze 3,7-diazabicyklo[3.3 . Ojoktánu sú známe na použitie v rade lekárskych aplikácií zahŕňajúcich okrem iného

činidlá	proti migréne	(ako	sa	opisuj ú	vo	WO	98/06725 a	WO
97/11945)	; antibiotiká	(ako	sa	opisuj ú	vo	WO	97/10223 a	WO
96/35691)	; neuroleptika	(ako	sa	opisuj ú	vo	WO	95/15237 a	WO
95/13279)	; inhibítory opätovného	zachytávania	serotonínu (ako	S ô

opisujú vo WO 96/07656); inhibítory trombínu (ako sa opisujú v Helv. Chim. Acta, 83, 855 (2000), Chem. & Biol., 4, 287 (1997) a Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 34, 1739 (1995); a anxiolytické činidlá (ako sa opisujú v J. Med. Chem., 32, 1024 (1989)). Ďalšie zlúčeniny na báze 3,7-diazabicyklo[[3.3.0]oktánu sa používajú okrem iného pri liečbe gastrointestinálnych chorôb (ako sa opisujú v DE 3 930 266 Al) a choroby spôsobenej zlou funkciou glutaminergického systému (ako sa opisujú vo WO 01/04107) .

Ďalšie 3,7-diazabicyklo[3.3. O]oktánové zlúčeniny sú známe ako chemické kuriozity okrem iného z J. Heterocyclic Chem., 20, 231 (1983), Chem. Ber., 101, 3010 (1968), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1475 (1983), Tetrahedron, Suppl. 8, časť I, 279 (1966) a J. Org. Chem., 61, 8897 (1996). Ďalej je o 3,7-bis(1-fenyletyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktáne známe, že je užitočný pri regulácii enantioselektivity reakcii medzi Grignardovými činidlami a aldehydmi (ako sa opisuje v Tetrahedron, 50, 569 (1994)).

Žiadny z uvedených dokumentov vo vzťahu k 3,7-diazabicyklo-[3.3.0]oktánom neopisuje ani neuvádza, že zlúčeniny opísané v týchto dokumentoch môžu byť užitočné pri liečbe srdcových arytmii.

S prekvapením sme teraz zistili, že nová skupina zlúčenín na báze 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktánu sa vyznačuje elektrofyziologickou aktivitou, výhodne elektrofyziologickou aktivitou triedy III, a je preto užitočná pri liečbe srdcových arytmií.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde zvlnené čiary predstavujú prípadne vzájomnú cis- alebo transstereochémiu;

predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, kyanosku piny, nitroskupiny, arylovej skupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)2R⁹), skupinu Het², skupinu -C(O)R^5a, skupinu -C(O)XR', skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d alebo skupinu -S(O)2R⁹;

R^5a až R^5d nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, skupiny Het³ a skupiny -NHC(O)R^lc), arylovú skupinu alebo skupinu Het⁴, alebo R^5d spolu s R⁸ znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (kde alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom kyslíka a/alebo je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 atómy uhlíka);

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny, arylovej skupiny a skupiny -NHC(O)R^U) alebo arylovú skupinu;

R¹¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo arylovú skupinu;

R⁶ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny), arylovú skupinu, skupinu -C(O)R^x2a, skupinu -C(O)OR^12b alebo skupinu -C (0) N (H) R^12c;

R^12a, _Ri2b _a r12c p_recj_stavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jed ným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny) , alebo R^12a a R^12c predstavujú atóm vodíka;

X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry;

R⁷ predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka (kde alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny -SC>2R^13a, skupiny -C(O)R^13b a skupiny Het⁵) ;

R^13a a R^13b nezávisle predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu;

R⁸ predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (kde posledné dve uvedené skupiny sú prípadne substituované a/alebo zakončené jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka), skupinu -D-aryl, skupinu -D-aryloxy, skupinu -D-Het⁶, skupinu -D-N (H) C (0) R^14a, skupinu -D-S (0) ₂R^15a, skupinu -D-C(O)R^14b, skupinu -D-C (0) 0R^15b, skupinu -D-C (0) N (R^14c) R^14d, alebo R⁸ spoločne s R^5d predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (kde alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom kyslíka a/alebo je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 atómy uhlíka);

R^14a až R^14d nezávisle predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny) , arylovú skupinu, alebo R^14c a R^14d spolu predstavujú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;

R^15a a R^15d nezávisle predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými' z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny) alebo arylovú skupinu;

D predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

R⁹ predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny), arylovú skupinu alebo skupinu Het⁷;

R²	predstavuj e	atóm vodíka, atóm halogénu,	alkylovú	s kupinu
	obsahuj úcu	1 až 6 atómov uhlíka, skupinu	-E-OR¹⁶,	skupinu
	-E-N (R¹⁷) R¹⁸	alebo spoločne s R³ predstavuje	oxoskupin'	f
R³	predstavuj e	atóm vodíka, alkylovú skupinu	obsahuj úcu	laž 6

atómov uhlíka alebo spoločne s R² predstavuje oxoskupinu;

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁸, skupinu -C(O)R^19a , skupinu -C(O)OR^19b alebo skupinu -C (0) N (R^c0=) R^20b;

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁸, skupinu -C(O)R^19a, skupinu -C(O)OR^19b, skupinu -S(O)2R^19c, skupinu - [C (0) ] PN (R^20a) R^20b alebo skupinu -C(NH)NH₂;

R¹⁸	predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 i QX atómov uhlíka, skupinu -E-aryl alebo skupinu -C(O)R* ;
_R19a	až R^19d nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómcv uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, arylovej skupiny a skupiny Het⁹) , arylovú skupinu, skupinu Het¹⁰, alebo R^1Sa a R^19d nezávisle predstavujú atóm vodíka;
RľOa	až R^20b nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, arylovej skupiny a skupiny Het¹¹) , arylovú skupinu, skupinu Het¹² alebo spoločne predstavujú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, prípadne prerušenú atómom kyslíka;
E	predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
P	predstavuje 1 alebo 2;
A	predstavuje skupinu -G-, skupinu -J-N(R²¹)- alebo skupinu -J-0- (kde v posledných dvoch uvedených skupinách sa -N (R²¹) - alebo -0- viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³);
B	predstavuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N (R²²)-, skupinu - N (R²²)- Z-, skupinu -Z-S(O)_n-, skupinu -Z-0- (kde v posledných dvoch uvedených skupinách sa Z viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³) ;
G	predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;
J	predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uh-

líka;

Z predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

R²¹ a R²² nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

R⁴ predstavuje arylovú skupinu alebo skupinu Het‘^J, pričom obe tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, kyancskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenej skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny Het¹, arylovej skupiny, skupiny -N (R^m (R^24b) , skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R'^e) R^24f, skupiny -N (R^24g) C (0) R^24h, skupiny -N (R²⁴ⁱ) C (0) N (R²⁴ď R^24k, skupiny -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23c, skupiny -OS : C) 2R^23d, skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p a (iba v prípade skupiny He~ oxoskupiny;

Het¹³ predstavuje stvor- až dvanásťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry;

Het¹ až Het¹² nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, stvor- až dvanásťčlenné heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričcm tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zahŕňajúcimi oxoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenú skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu Het¹, arylovú skupinu, skupinu -N (R^24a) R^24b, skupinu -C(O)R^24c, skupinu -C(O)OR^24d, skupinu -C (0) N (R^24e) R^24f, skupinu -N (R^24g) C (0) R^24h, skupinu

-N (R²⁴ⁱ) C (O) N (R^24j) R^24k, skupinu -N (R^24m) S (O) 2R^23b, skupinu -S(O)nR^23c, skupinu -OS(O)2R^23d a skupinu -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p;

R^23a až R^23d nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

R^24a až R^24p nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

n predstavuje v každom prípade 0, 1 alebo 2; a

R^a až R^f nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

kde každá arylová skupina a aryloxyskupina, ak sa neuvádza inak, je prípadne substituovaná;

alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty;

s podmienkou, že (a) keď R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; a

A predstavuje skupinu -J-N(R²¹)- alebo skupinu -J-O-;

potom B nepredstavuje skupinu -N (R²²)-, skupinu -S(0)_n ^-, skupinu -O- alebo skupinu -N (R²²)-Z- (kde posledná uvedená skupina -N (R²²)- sa viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³);

(b) keď R² predstavuje skupinu -E-OR¹⁶ alebo skupinu -E-N (R¹⁷) R¹⁸, kde E znamená priamu väzbu, potom (i) A nepredstavuje priamu väzbu, skupinu -J-N(R²¹)- alebo skupinu -J-O; a (ii) B nepredstavuje skupinu -N (R²²)-, skupinu -S(O)_n-, skupinu -O- alebo skupinu -N (R²²)-Z- (kde posledná uvedená skupina -N (R²²)- sa viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³);

(c) skupina Het¹ a skupina Het¹³ nepredstavuje deväťčlenné heterocykly, ktoré obsahujú kondenzovaný benzénový alebo pyridínový kruh; a (d) zlúčeninou nie je

3,7-bis(1-fenyletyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.0 J oktán;

2- {4-(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-3-yl)butyl}-l, 2-

-benzizotiazo1-3-ón-l, 1-dioxid;

3- metyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;

3-cyklohexyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;

3- (tiazol-2-yl)-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;

3- (2-pyrimidinyl)-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán; alebo

3-(5,5-dimetoxy)pentyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;

pričom tieto zlúčeniny sa ďalej uvádzajú ako „zlúčeniny podía vynálezu.

Ak sa neuvádza inak, alkylové skupiny a alkoxyskupiny, ako sa definujú v tomto dokumente, môžu byť s priamym reťazcom, alebo ak majú dostatočný počet (t. j. minimálne tri) atómov uhlíka, môžu byť s rozvetveným reťazcom a/alebo cyklické. Ďalej, ak majú dostatočný počet atómov uhlíka (t. j. minimálne štyri), takéto alkylové skupiny a alkoxyskupiny môžu byť čiastočne cyklické/acyklické. Takéto alkylové skupiny a alkoxyskupiny môžu byť nasýtené, alebo ak majú dostatočný počet atómov uhlíka (t. j. minimálne dva), môžu byť aj nenasýtené a/alebo prerušené jedným alebo viacerými atómami kyslíka a/alebo atómami síry. Ak sa neuvádza inak, alkylové skupiny a alkoxyskupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, najmä atómami fluóru.

Ak sa neuvádza inak, alkylénové skupiny, ako sa definujú v tomto dokumente, môžu byť s priamym reťazcom, alebo ak majú dostatočný počet (t. j. minimálne dva) atómov uhlíka, môžu byť s rozvetveným reťazcom. Takéto alkvléncvé reťazce môžu byť nasýtené, alebo ak majú dostatočný počet srómov uhlíka (t. j. minimálne dva), môžu byť aj nenasýtené a/alebo prerušené jedným alebo viacerými atómami kyslíka a/alebo atómami síry. Ak sa neuvádza inak, alkylénové skupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu.

Výraz „arylová skupina ako sa používa v tomto dokumente, zahŕňa arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenylová skupina, naftylová skupina a podobne. Výraz „aryloxyskupina ako sa používa v tomto dokumente, zahŕňa aryloxyskupiny ob sahujúce 6 až 10 atómov uhlíka, ako je fenoxyskupina, naftoxyskupina a podobne. Aby sme sa vyhli pochybnostiam, aryloxyskupi ny uvádzané v tomto dokumente sa viažu na zvyšok molekuly cez atóm kyslíka oxyskupiny. Ak sa neuvádza inak, arylové skupiny a aryloxyskupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami zahŕňajúcimi hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenú skupinou -N (H) C (O) OR^23a) , alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu Het¹, arylovú skupinu (pričom arylová nymi ďalšími arylovými skupina nemôže byť substituovaná žiadskupinami), skupinu -N(R^24a-C(O)R^24c, skupinu -C(O)OR^24Č, -i—-·--N (R^24g) C (O) R^24h, -N (R^24m) S (O) 2R^23b, -S (O) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p) skupinu uvedený význam.

tuované, výhodne skupinu -C (O) N (R^^e) R^zq-N (R²⁴¹) C (O) N (R²⁴¹) R^24k, skupinu -S(O)_nR²~^c, skupinu -OS(O)2R^23dkde Het¹, R^23a až R^23č, R^24a až R^24p a s kupinu

Ak sú arylové skupiny a sú substituované jedným s kupinu s kupinu s kupinu majú už substiaryloxyskupiny až tromi substituentaVýraz „atóm halogénu ako sa používa v tomto dokumente, zna mená atóm fluóru, atóm chlór, atóm brómu a atóm jódu.

Skupiny Het (Het¹ až Het¹³) , ktoré sa uvádzajú v tomto doku12 meňte, zahŕňajú skupiny obsahujúce 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvoria atómy kyslíka, atómy dusíka a/alebo atómy síry, v ktorých je celkový počet atómov v kruhovom systéme medzi piatimi a dvanástimi. Skupiny Het (Het¹ až Het¹³) môžu byť úplne nasýtené, úplne aromatické, čiastočne aromatické a/alebo bicyklické. Ako príklady heterocyklických skupín sa môžu uviesť benzodioxanyl, benzodioxepanyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzimidazolyl, benzomorfolinyl, benzotiofenyl, chromanyl, cinolinyl, dioxanyl, furyl, hydantoinyl, imidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, indolyl, izochinolyi, izoxazolyl, maleimido, morfolinyl, oxazolyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolidinonyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, pyrolyl, chinazolinyl, chinolyl, 3-sulfolenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tiazolyl, tienyl, tiochromanyl, triazonyl a podobne. Príklady skupín Het¹, ktoré sa môžu uviesť, zahŕňajú piperazinyl a tiazolyl. Príklady skupín Het², ktoré sa môžu uviesť, zahŕňajú ciazolyl. Príklady skupín Het⁴, ktoré sa môžu uviesť, zahŕňajú izoxazolyl a tetrahydropyranyl. Príklady skupín Het⁵, ktoré sa môžu uviesť, g zahŕňajú morfolinyl, piperazinyl a pyridyl. Príklady skupín Het , ktoré sa môžu uviesť, zahŕňajú izoxazolyl a tetrahydropyranyl.

Keď je skupina Het (Het¹ až Het¹³) substituovaná jedným alebo viacerými arylovými skupinami a/alebo skupinami Het¹, tieto uvedené substituenty nemôžu samotné byť ďalej substituované arylovými skupinami alebo skupinami Het¹. Substituenty na skupinách Het (Het¹ až Het¹³) môžu byť, kde to je vhodné, umiestnené na ktoromkoľvek atóme v kruhovom systéme, vrátane heteroatómu. Miestom pripojenia skupín Het (Het¹ až Het¹³) môže byť ktorýkoľvek atóm v kruhovom systéme, vrátane (kde to je vhodné) heteroatómu alebo atómu ktoréhokoľvek kondenzovaného karbocyklického kruhu, ktorý môže byť prítomný ako časť kruhového systému. Skupiny Het (Het¹ až Het¹³) môžu byť v N- alebo S-oxidovanej forme.

Farmaceutický prijateľné deriváty zahŕňajú soli a solváty. Soli, ktoré sa uvádzajú v tomto dokumente, zahŕňajú adičné soli s kyselinami. Farmaceutický prijatelné deriváty zahŕňajú aj, na 3,8-diazabicyklo[3.2 . ljoktáne, alebo keď skupina Het (Het¹ až Het¹³) obsahuje terciárny atóm dusíka, na terciárnych heterocyklických atómoch dusíka, alkylkvartérne amóniové soli obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a N-oxidy, s podmienkou, že keď je prítomný N-oxid (a) žiadna skupina Het (Het¹ až Het¹³) neobsahuje neoxidovaný atóm síry; a/alebo (b) n nepredstavuje 0, keď B predstavuje skupinu -Z-S(O)--.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyznačovať tautomériou. Všetky tautomérne formy a ich zmesi sú zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať aj jeden alebo viacero asymetrických atómov uhlíka a preto sa môžu vyznačovať optickou izomériou a/alebo diastereoizomériou. Diastereoizoméry sa môžu separovať použitím bežných pracovných techník, ako je napríklad chromatografia alebo frakčná kryštalizácia. Rôzne stereoizoméry sa môžu izolovať separáciou racemickej alebo inej zmesi týchto zlúčenín použitím bežných pracovných techník, ako je napríklad frakčná kryštalizácia alebo HPLC. Alternatívne sa môžu požadované optické izoméry pripraviť reakciou vhodných opticky aktívnych východiskových látok, pričom sa použijú podmienky nespôsobujúce racemizáciu a epimerizáciu, alebo sa môžu pripraviť derivatizáciou napríklad homochirálnou kyselinou, po ktorej nasleduje separácia diastereomérnych esterov pomocou bežných laboratórnych techník, ako je napríklad HPLC a chromatografia na oxide kremičitom. Všetky stereoizoméry sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.

Skratky sú uvedené na konci tohto opisu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa môžu uviesť, zahŕňajú tie zlúčeniny, kde

R predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, skupiny Het*, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R°)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S (0) 2R⁹) , skupinu -C(0)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d alebo skupinu -S(O)2R⁹;

R^oa až R^5d nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny a skupiny Het³) , arylovú skupinu alebo skupinu Het⁴, alebo R^5d spolu s R⁸ znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (kde alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom kyslíka a/alebo je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 atómy uhlíka);

R' predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka (kde alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny -S(O)₂R^13a, skupiny -C(0)R^13b a skupiny Het⁵);

R⁹ predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny) alebo arylovú skupinu;

R² predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -OR¹“, skupinu -E-N (R¹⁷) R¹⁸, alebo spoločne s R³ predstavuje oxoskupinu;

R⁴ predstavuje arylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú pripadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenej skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny -N (R^24a) (R^24b) , skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R^24e) R^24f, skupiny -N (R^24q) C'0) R^24h, skupiny -N (R²⁴ⁱ) C (0) N (R²⁴³) R^24k, skupiny -N (R^24m) S (0) 2R^21b, skupiny -S(O)nR^23ca skupiny -OS(O)₂R^23d.

Ďalšie zlúčeniny, ktoré sa môžu uviesť, zahŕňajú tie zlúčeniny, kde

Het¹ a Het¹³ nezávisle predstavujú stvor- až osemčlenné heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom tieto skupiny sú pripadne substituované tak, ako sa už opísalo.

Ešte ďalšie zlúčeniny, ktoré sa zlúčeniny, kde môžu uviesť, j ú tie

R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 ka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, skupiny Het\ -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(0)XR⁷, — S(O)₂R⁹), skupinu Het², -C(0)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, —CH₂ —C(0)-nesubstituovaná alkylová atómov uhlíka alebo skupinu -CH₂-C(0)-aryarylová časť poslednej uvedenej skupiny je skupiny

-C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -C(0)R^5a, skupinu -S(O)₂R⁹, skupinu obsahujúca 1 až 6 skupiny skupiny skupinu s kupinu skupina lová skupina (kde pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zahŕňajúcimi hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenú skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu Het¹, arylovú skupinu (pričom arylová skupina nemôže byť substituovaná žiadnymi ďalšími arylovými skupinami), skupinu -N(alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka) R^24b, skupinu -C(O)R^24c, skupinu -C(O)OR^24d, skupinu -C (0) N (R^24e) R^24f, skupinu -N (R^24g) C (0) R^24h, skupinu -N (R²⁴¹) C (0) N (R^24j) R^24k, skupinu -N (R^24rn) S (0) 2R^23b, skupinu -S(O)nR^23c, skupinu -OS(O)2R^23a a skupinu -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p) ;

R² a R³ spoločne neznamenajú oxoskupinu;

G neznamená priamu väzbu; a/alebo

Het³ a Het⁴ nezávisle znamenajú stvor- až osemčlenné heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované tak, ako sa už opísalo.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, kde zvlnené čiary predstavujú vzájomnú cis-stereochémiu;

R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, prípadne substituovanej fenylovej skupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(0)R^5a, skupiny -0R^Sb, skupiny -C(O)OR⁷, skupiny -C (C) N (H) R⁸a skupiny -S(0)2~alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka), skupinu Het², skupinu -C(O)OR⁷, skupinu -C(0)N(H)R⁸alebo skupinu -S(O)2R⁹;

R^5a až R^5d nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a atómu halogénu), prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo skupinu Het⁴;

R⁷ predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka (kde alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentami vybranými' z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, prípadne substituovanej fenylovej skupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, skupiny -S(O)2R^13a/ skupiny -C(O)R^13b a skupiny Het⁵) ;

R^13a a R^ljb nezávisle predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

R⁸ predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka), skupinu -D-prípadne substituovaná fenylová skupina, skupinu -D-Het°, skupinu -D-S (0) ₂R¹⁵°, skupinu -D-C(0)-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinu -D-C (0) 0R^15d;

R^15a a R^15d nezávisle predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny a prípadne substituovanej fenylovej skupiny) alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu;

D predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;

R⁹ predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto doku18 meňte, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka (pripadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny a prípadne substituovanej fenylovej skupiny) alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu;

R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, skupinu -OR¹⁶, skupinu -N (H) R¹⁷, alebo spoločne s R³ predstavuje oxoskupinu;

R³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, alebo spoločne s R² predstavuje oxoskupinu;

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -E-pripadne substituovaná fenylová skupina, skupinu -C (0) R^19a alebo skupinu -C (0) N (H) R^2j“;

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -E-prípadne substituovaná fenylová skupina, skupinu -C (0) R^19a alebo skupinu -C(0)0R^19b;

R^19a a R^19b nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo skupinu Het¹⁰;

R^20a predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

E predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka;

A predstavuje skupinu -G-;

B predstavuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)-, skupinu -Z-S(O)_n~, skupinu -Z-0- (kde v posledných troch uvedenýcn 2 3 skupinách sa Z viaže na atóm uhlíka nesúci R a R ) ;

G predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu až 5 atómov uhlíka;

Z predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;

R⁴ predstavuje fenylovú skupinu alebo skupinu Het¹³, pričom obe tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne zakončenej skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovanej fenylovej skupiny, skupiny -C (0) N (H) R^24e, skupiny -N (H) C (0) R^24h, skupiny -N (H) C (0) N (H) R^24j, skupiny

-N (H) S (0) ₂R^23b, skupiny -S (0) 2R^23c a skupiny -S (0) 2N (R^) R^24p;

Het¹³ predstavuje päť- až desaťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry;

Het¹ až Het¹² nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, päť- až desaťčlenné heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom tietc heterocyklické skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zahŕňajúcimi oxoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, aminoskupinu, skupinu -C(O)R , skupinu -C(O)OR^24d, skupinu -C (0) N (H) R^24e, skupinu -N (H) C (0) R^24h a skupinu -S(O)_nR^23c;

R^a až R^f nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka;

prípadnými substituentami na fenylových skupinách sú jedna alebo viacero skupín vybraných z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne zakončenej skupinou -N (H) C (O) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupiny, skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (O) N (H) R^24e, skupiny -N (H) C (O) R^24h, skupiny -N (H) C (O) N (H) R^24:, skupiny -N (H) S (O) 2R^23b, skupiny -S(O)2R^23c a skupiny -S (O) ₂N (R²⁴ⁿ) R^24p;

R^23a až R^23c,

R^24c, R^24č, R^24e, R^24h, R^24j, R²⁴ⁿ a

R^24? nezávisle predstavuj ú v každom prípade, keď sú tu použité, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

znamená alebo 2;

alkylové skupiny a alkoxyskupiny môžu byť, ak sa neuvádza inak (i) s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom alebo cyklické alebo sčasti cyklické/acyklické;

(ii) nasýtené alebo nenasýtené;

(iii) prerušené jedným alebo viacerými atómami kyslíka; a/alebo (iv) substituované jedným alebo viacerými atómami fluóru alebo atómami chlóru.

Výhodnejšie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú tie zlúčeniny, kde

R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (kde alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, fenylovej skupiny (prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami halogénu, kyanoskupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 2 atómy uhlíka), skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -OR^5b, skupiny -C(O)N(H)-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupiny -S (O) 2-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), skupinu Het², skupinu -C(O)OR⁷, skupinu -C (O)N(H)R⁸alebo skupinu -S (O)2-alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 ató21 mov uhlíka;

Het² predstavuje päťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy, vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;

R^5a a R^5b nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/aiebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a atómu halogénu) alebo fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, kyanoskupinami a alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 2 atómy uhlíka);

R⁷ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (kde alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, skupiny -S (0)—alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupiny -C(0)-alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka a skupiny Het⁵) ;

Het¹ a Het² nezávisle znamenajú päť- až sedemčlenné heterocyklické skupiny, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroacómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z kyancskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a skupiny -C(0)-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;

R⁸ predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka), fenylovú skupinu (ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, kyanoskupinami, atómami halogénu, nitroskupinami, alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka a skupinami -S-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), skupinu Het⁶ alebo skupinu -S(O)₂R^15a;

Het⁶ predstavuje päť- až sedemčlennú heterocyklickou skupinu ktorá obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;

R^15a predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu (pričom táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);

R² predstavuje atóm vodíka, skupinu -OR¹⁶ alebo skupinu N (H) R¹⁷;

R³ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu;

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu (ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, kyanoskupinami, atómami halogénu, nitroskupinami, alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka);

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, skupinu - (CH₂) o-i^-fenylová skupina (ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxvskupinami, kyanoskupinami, atómami halogénu, nitroskupinami, alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka) alebo skupinu -C(0)O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;

A predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

B predstavuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)-, skupinu -Z-S(0)2^-, skupinu -Z-0- (kde v posledných troch uvedených skupinách sa Z viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³) ;

Z predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka;

R⁴ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;

R^a až R^f sú vždy atóm vodíka;

alkylové skupiny a alkoxyskupiny môžu byť, ak sa neuvádza inak (i) s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom alebo cyklické alebo čiastočne cyklické/acyklické;

(ii) nasýtené alebo nenasýtené;

(iii) prerušené atómom kyslíka; a/alebo (iv) substituované jedným alebo viacerými atómami fluóru.

Obzvlášť výhodné zlúčeniny podía predkladaného vynálezu zahŕňajú tie zlúčeniny, kde

R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka (kde alkylová skupina je prípadne čiastočne cyklická/acyklická, prerušená atómom kyslíka a/alebo substituovaná alebo zakončená jednou fenylovou skupinou (prípadne substituovanou jedným alebo viacerými atómami fluóru a metoxyskupinami), skupinou Het¹, skupinou -C(O)R^5a, skupinou -0R^5b, skupinou -C(0)N(H)-alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupinou -S(0)2^_alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka), skupinu Het², skupinu -C(O)OR⁷, skupinu -C(O)N(H)R⁸alebo skupinu -S(0)₂-alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka;

Het² predstavuje päťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka;

R^5a a R^5b nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú metoxyskupinou) alebo fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami fluóru a metoxyskupinami) ;

R' predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka (kde táto skupina je prípadne nenasýtená a/alebo substituovaná alebo zakončená jednou zo skupín vybraných z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, metoxyskupiny, skupiny -S(0)₂— -alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, skupiny -C(0)-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a skupiny Het⁵) ;

Het¹ a Het⁵ nezávisle znamenajú päť- až sedemčlenné heterocyklické skupiny, ktoré obsahujú 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom tieto heterocyklické skupiny sú pripadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a skupiny -C(0)-alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka;

R⁸ predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, (prípadne nenasýtenú, čiastočne cyklickú/acyklickú, prerušenú atómom kyslíka a/alebo substituovanú alebo zakončenú metoxyskupinou) , fenylovú skupinu (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 2 atómy uhlíka a skupinami -S-alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka (pričom alkylová časť poslednej uvedenej skupiny je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru), skupinu Het⁶ alebo skupinu -S (O)₂R^15a;

Het⁶ predstavuje päť- až sedemčlennú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom táto heterccyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka;

R^15a predstavuje fenylovú skupinu (pričom táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka);

R²	predstavuj e	atóm	vodíka,	skupinu -OR¹⁶ alebo aminoskupinu;
R³	predstavuj e	atóm	vodíka;
R¹⁶	predstavuj e	atóm	vodíka	alebo fenylovú skupinu (ktorá je

pripadne substituovaná jednou alebo viacerými kyancskupinami alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 2 atómy uhlíka);

A predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;

B predstavuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)-, skupinu — Z —S(0)₂ —, skupinu -Z-0- (kde v posledných troch uvedených skupinách sa Z viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R“) ;

Z predstavuje priamu väzbu alebo skupinu -CH₂-;

R⁴ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná aspoň jednou kyanoskupinou, a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma ďalšími substituentami vybranými z kyanoskupiny, atómu halogénu a nitroskupiny;

pričom alkylové skupiny a alkoxyskupiny môžu byť, ak sa neuvádza inak, s priamym alebo rozvetveným reťazcom.

Obzvlášť výhodné zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu zahŕňajú tie zlúčeniny, kde

R¹⁶ znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu (ktorá je substituovaná jedným až tromi metoxyskupinami);

A znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;

B znamená skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)-, skupinu -Z-S(O)₂-, skupinu -Z-0- (kde v posledných troch uvedených skupinách sa Z viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³) ;

Z predstavuje priamu väzbu, alebo keď R² predstavuje hydroxyskupinu alebo aminoskupinu, Z predstavuje skupinu -CH₂-;

R⁴ predstavuje fenylovú skupinu substituovanú v polohe 4 (vzhľadom na skupinu B) kyanoskupinou, a prípadne substituovanú v polohe 2 (vzhľadom na skupinu B) ďalšou kyanoskupinou .

Podlá ďalšieho aspektu predkladaného vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca la

kde zvlnené čiary predstavujú prípadne vzájomnú cis- alebo trans-stereochémiu.

R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, skupiny Het^la, skupiny -C(O)R^5al, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)2R⁹), skupinu Het^x, skupinu -C(O)R^5a2, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^3d, skupinu -S(O)2R⁹ alebo skupinu -CH₂C(0)-nesubstituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;

R^5al predstavuje arylovú skupinu (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenej skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny Het¹, arylovej skupiny (kde arylová skupina nemôže byť substituovaná ďalšími arylovými skupinami), skupiny -N(alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka) R^24b, skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R^24e) R^24f, skupiny -N (R^24g) C (0)^24h, skupiny -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, skupiny -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23c, skupiny -OS(O)2R^23d a skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p) , alebo skupinu Het^4a;

R^5a2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (pripadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, skupiny Het^3a a skupiny -NHC(O)R¹⁰), arylovú skupinu alebo skupinu Het^4a;

R^5b až R^5d nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, skupiny Het³ a skupiny -NHC(O)R¹⁰), arylovú skupinu alebo skupinu Het⁴, alebo R⁵⁰ spolu s R⁸ znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (kde alkylénové skupina je prípadne prerušená atómom kyslíka a/alebo je pripadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 atómy uhlíka);

R^1C predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny, arylovej skupiny a skupiny -NHC(O)R'^_), alebo arylovú skupinu;

R⁶ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny), arylovú skupinu, skupinu -C(O)R^12a, skupinu

-C(O)OR^12b alebo skupinu -C (0) N (H) R^12c;

R^12a, R^12b a R^12c predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (pripadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny) , alebo R^12a a R^12c predstavujú atóm vodíka;

X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry;

R' predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka (kde alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny -SO2R^13a, skupiny -C(O)R^13b a skupiny Het⁵);

R⁸ predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (kde posledné dve uvedené skupiny sú prípadne substituované a/alebo zakončené jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka), skupinu -D-aryl, skupinu -D-aryloxy, skupinu -D-Het⁶, skupinu -D-N (H) C (0) R^14a, skupinu -D-S (0) ₂R^15a, skupinu -D-C(O)R^14b, skupinu -D-C (O) 0R^15b, skupinu -D-C (0) N (R^14c) R^14d, alebo R⁸ spoločne s R^5d predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (kde alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom kyslíka a/alebo je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 atómy uhlíka);

R^14a až R^14d nezávisle predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny) , arylovú skupinu, alebo R^14c a R^14d spoločne predstavujú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;

R^15a a R^15b nezávisle predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny) alebo arylovú skupinu;

R² predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-OR¹⁵ alebc skupinu -E-N (R¹⁷) R¹⁸;

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

R¹⁵ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁸, skupinu -C(O)R^19a, skupinu -CO (O) OR^19b alebo skupinu -C (O) N (R^20a) R^20b;

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁸, skupinu -C(O)R^19a, skupinu -C (O) 0R^19b, skupinu -S(O)₂R^19c, skupinu

- [C (O) ]_pN (R^20a) R^20b alebo skupinu -C(NH)NH₂;

R¹⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl alebo skupinu -C(O)R*'~;

R^19a až R^19č nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jednými alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, arylovej skupiny a skupiny Het⁹) , arylovú skupinu, skupinu Het¹⁰, alebo R^19a a R^19d nezávisle predstavujú atóm vodíka;

E²°a _{a R}zob _nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, arylovej skupiny a skupiny Het¹¹) , arylovú skupinu, skupinu Het¹² alebo spoločne predstavujú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, prípadne prerušenú atómom kyslíka;

E predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomto dokumente, priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

p predstavuje 1 alebo 2;

A predstavuje skupinu -G-, skupinu -J-N(R²¹)- alebo skupinu —J—0— (kde v posledných dvoch uvedených skupinách sa -N (R²¹)- alebo -0- viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R');

B predstavuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu

- N (R²²)- Z-, skupinu -Z-S(O)_n-, skupinu -Z-0- (kde v posledných dvoch uvedených skupinách sa Z viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³) ;

G	predstavuj e 1 i ka;	alkylénovú	skupinu	obsahujúcu	1 až	6	atómov uh-
J	predstavuj e 11 ka;	alkylénovú	skupinu	obsahujúcu	2 až	6	atómov uh-
Z	predstavuj e	priamu väzbu alebo	alkylénovú	skupinu	obsahuj úcu

až 4 atómy uhlíka;

FÚ* a R/² nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

R⁴ predstavuje arylovú skupinu alebo skupinu Het¹³, pričom obe tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenej skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny Het¹, arylovej skupiny, skupiny -N(R^24a) (R^24b) , skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R'^=e) R^24f, skupiny -N (R^24g) C (0) R^24h, skupiny -N (R²⁴¹) C (0) N ( R^24j ) R^24k, skupiny -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23c, skupiny -OS(O)2R^23d, skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p a (iba v prípade skupiny Het) oxoskupiny;

Hen¹³ predstavuje stvor- až osemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry;

He~* až Het¹² nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, stvor- až dvanásťčlenné heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zahŕňajúcimi oxoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenú skupinou -N (H) C (O) OR^23a) , alkoxyskupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,

-N (R^24a) R^24b, skupinu -C(O)R^24c, -C (0) N (R^24e) R^24f, skupinu

-N (R²⁴ⁱ) C (0) N (R^24j) R^24k, skupinu -S(O)nR^23c, skupinu -OS(O)2R^23Č a skupinu Het¹, arylovú skupinu, skupinu -C(O)OR^24d-N (R^24g) C (0) R^24h, -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupinu -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) s kupinu s kupinu s kupinu s kupinu — 24c.

* _t

Het^la, Het^3a a Het^4a nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, stvor- až osemčlenné heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými hydroxyskupinu, alkylovú skupinu zakončenú skupinou -N (H) C (0) OR' 1 až 6 atómov uhlíka, -N (R^24a) R^24b, skupinu -C(O)R^24c, -C (0) N (R^24e) R^24f, -N (R²⁴¹) C (0)N (R^24j) R' -S(O)_nR^23c, skupinu substituentami zahŕňajúcimi oxcskupinu, halogénu, nitrcskupinu, atómov uhlíka (prípadne alkoxyskupinu obsahujúcu arylovú skupinu,

24d kyanoskupinu, atóm obsahujúcu 1 až 6 ^23a) , skupinu Het¹, skupinu ^24k, skupinu -OS (0) ₂R^23d a skupinu -C(O)OR'

-N (R^24g) C (0) R^24h,

-N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupinu -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) s kupinu skupinu skupinu s kupinu /

predstavuje v každom prípade, keď je použitý v tomro dokumente, 0, 1 alebo 2; a

kde každá arylová skupina, aryloxyskupina, ak sa neuvádza inak, je prípadne substituovaná;

alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty;

A predstavuje skupinu -J-NÍR·¹)- alebo skupinu -J-0-;

potom B nepredstavuje skupinu -N (R²²)-, skupinu -S(O)_n~, skupinu -0- alebo skupinu -N(R²²)-Z- (kde posledná uvedená skupina -N (R²²)- sa viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³);

(b) keď R² predstavuje skupinu -E-OR¹⁶ alebo skupinu -E-N (R¹⁷) R^1S, kde E znamená priamu väzbu, potom (i) A nepredstavuje skupinu -J-N(R²¹)- alebo skupinu -J-0-; a (ii) B nepredstavuje skupinu -N (R²²)-, skupinu -S(0)_n-, skupinu -0- alebo skupinu -N (R²²)-Z- (kde posledná uvedená skupina -N (R²²)- sa viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³);

pričom tieto zlúčeniny sa ďalej uvádzajú ako „zlúčeniny podlá vynálezu.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca la zahŕňajú aj tie zlúčeniny, kde

R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka (substituovanú alebo zakončenú skupinou Het^la alebo skupinou -C(O)R^5al), skupinu -C(O)R^5a2 alebo skupinu -CH2C (0)-nesubstituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;

R^5al predstavuje fenylovú skupinu (ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými z atómu halogénu alebo alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka);

R^5a2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo dvoma substituentami vybranými z alk35 oxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka a atómu halogénu) alebo skupinu Het^4a;

G predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

Het¹³ predstavuje päť- alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry;

Het^la, Het^3a a Het^4a nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, päť- alebo šesťčlenné heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované jedným až tromi substituentami vybranými z oxoskupiny, kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, arylovej skupiny, skupiny -N(H)R^24a, skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (H) R^24e, skupiny -N (R^24g) C (0) R^24h a skupiny -S(O)_nR^23c.

Výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú zlúčeniny uvedené v príkladoch opísaných v nasledovnej časti tohto dokumentu.

Postupy prípravy

Predkladaný vynález takisto poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II

(II) , kde R¹ a R^a až R^f majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

kde L¹ predstavuje odstupujúcu skupinu (napríklad mesyláz, tosylát alebo atóm halogénu) a R², R³, R⁴, A a B majú už definovaný význam, napríklad pri teplote medzi -10 °C a teplotou varu, v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad trietylamínu alebo uhličitanu draselného) a vhodného rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu, acetonitrilu alebo dimetylsulfoxidu) ;

(b) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alkylénovú skupinu s 2 atómami uhlíka a R² a R³ spoločne tvoria oxoskupinu, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca II, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV

(IV), kde R⁴ a B majú už definovaný význam, napríklad pri replote miestnosti, v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad etanolu);

(c) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A predstavuje skupinu -CH₂- a R² predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu -N(H)R¹⁷, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca II, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca V

B-R⁴ r₃ m, 'v 3 4 kde Y predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu -N(R^-)- a R , R ,

R¹⁷ a B majú už definovaný význam, napríklad pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote 60 °C až teplote varu) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad nižšieho alkoholu, ako je izo-

propanol, acetonitrilu alebo zmesi nižšieho alkoholu a vody);

(d) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, B predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a obe R² a R³ predstavujú atóm vodíka, redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² a R³ spoločne predstavujú oxoskupinu, v prítomnosti vhodného redukčného činidla a použitím vhodných reakčných podmienok, napríklad aktiváciou relevantnej karbonylovej skupiny použitím vhodného činidla (ako je tosylhydrazín) v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad borohydridu sodného alebo kyanoborohydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad nižšieho alkoholu obsahujúceho 1 až 6 atómov uhlíka);

(e) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde obe R² a R³ predstavujú atóm vodíka, a

-j (1) A predstavuje jednoduchú väzbu alebo skupinu -J-N (Pŕ‘) a B predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo (2) A predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a B predstavuje skupinu -N (R²²)- alebo skupinu -N(R²²)-Z(kde posledná uvedená skupina -N(R²²)- sa viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³) , redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² a R³ spoločne predstavujú oxoskupinu, v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad lítiumalumíniumhydridu) a vhodného rozpúšťadla (napríklad tetrahydrofuránu);

(f) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, B predstavuje priamu väzbu, alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu -Z-S(O)_n- alebo skupinu -Z-0- (kde posledné tri uvedené skupiny Z predstavujú alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka), R² predstavuje hydroxyskupinu a R³ predstavuje atóm vodíka, redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² a R³ spoločne predstavujú oxoskupinu, v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad borohydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad tetrahydrofuránu);

(g) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu —Z—0—, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI

kde R¹, R², R³, R^a až R^f majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII

R⁴-OH (VII) , kde R⁴ má už definovaný význam, napríklad použitím Mitsunobuových podmienok, napríklad pri teplote medzi teplotou miestnosti (napríklad 25 °C) a teplotou varu, v prítomnosti terciárneho fosfínu (napríklad tributylfosfínu alebo trifenylfosfínu), azodikarboxylátového derivátu (napríklad dietylazodikarboxylátu alebo 1,1'- (azodikarbonyl)dipiperidínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu alebo toluénu);

(h) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B znamená skupinu -Z-Ο-, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII

R⁴-L² (VIII), kde L² predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, alkánsulfonátová skupina, perfluóralkánsulfonátová skupina alebo arénsulfonátová skupina, a R⁴ má už definovaný význam, napríklad použitím podmienok, ktoré sú odborníkovi známe (napríklad keď R⁴predstavuje 2- alebo 4-pyridylovú skupinu, reakciu pri teplote medzi 10 °C a teplotou varu v prítomnosti vhodnej bázy (ako je hydrid sodný) a vhodného rozpúšťadla (napríklad N,N-dimetylformamidu));

(i) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alky- lénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a B predstavuje skupinu -N (R²²)-Z- (kde skupina -N(R^²)- sa viaže na atóm uhlíka nesúci skupiny R² a R³), reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IX

(IX) , kde A^a predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až S atómov uhlíka a R¹, R², R³, R²² a R^a až R^f majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca X

R⁴-Z-L² (X), kde L², R⁴ a Z majú už definovaný význam, napríklad pri replote 40 ’C, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu) ;

(j) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-NH2, redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XI

(XI) , kde R¹, R³, R⁴, R^a až R^f, A, B a E majú už definovaný význam, napríklad hydrogenáciou pri vhodnom tlaku v prítomnosti vhodného katalyzátora (napríklad paládia na uhlí) a vhodného rozpúšťadla (napríklad zmesi vody a etanolu);

(k) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-N (R¹⁸) C (0) N (H) R^20a, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-N (R¹⁸) H, so zlúčeninou všeobecného vzorca XII

R^20aN=C=O (XII), kde R^20a má už definovaný význam, napríklad pri teplote miestnosti (napríklad pri zeplote 25 °C) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad benzénu);

(l) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-N (H) [C (0) ]2NH2, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-NH2, s diamidom kyseliny šťavelovej, napríklad pri teplote medzi -10 °C a 25 °C, v prítomnosti vhodného kopulačného činidla (napríklad l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu), vhodného aktivačnéno činidla (napríklad 1-hydrcxybenzotriazolu), vhodnej bázy (napríklad trietylamínu) a organického rozpúšťadla inertného voči reakcii (napríklad N,N-dimetylformamidu);

(m) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-N (R¹⁷) R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ majú už definovaný význam, s podmienkou, že R^-' nepredstavuje atóm vodíka, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -D-N(H)R¹⁸, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII

R^17a-L³ (XIII), kde R^±/a predstavuje R⁷, ako sa už definovalo, s podmienkou, že nepredstavuje atóm vodíka, a L³ predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu (napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu), p-nitrofenolát, alkoxid s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltiolát s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina -OC(O)R^19a, skupina -OC(O)OR'^Sb alebo skupina -OS(O)₂R^19c, kde R^19a až R^19c majú už definovaný význam, napríklad použitím podmienok, ktoré sú odborníkovi známe;

(n) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje sku41 pinu -E-OR¹⁶, kde R¹⁶ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl alebo skupinu -E-Het⁸, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-OH, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV

R^1Sa-OH (XIV) , kde R^1Sa predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl alebo skupinu -E-Het⁸, kde Het⁸ má už definovaný význam, napríklad medzi teplotou miestnosti (napríklad 25 °C) a teplotou varu, použitím Mitsunobuových podmienok (t. j. v prítomnosti napríklad trifenylfosfinu, azodikarboxylátového derivátu (napríklad 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu));

(o) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-OR¹⁶ (kde R¹⁶ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka), skupinu -E-aryl alebo skupinu -E-Het⁸, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XV

kde L², R¹, R³, R⁴, R^a až R^f, A, B a E majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorce XIV, ako sa už definovala, napríklad pri teplote medzi teplotou miestnosti (napríklad 25 °C) a teplotou varu, použitím Williamsonových podmienok (v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad hydroxidu draselného alebo hydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dimetylsulfoxidu alebo N,N-dimetylformamidu));

(p) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-OR¹⁶, kde R¹⁶ má už definovaný význam, s podmienkou, že nepredstavuje atóm vodíka, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vše42 obecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-OH, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI

R^1Sb-L⁴ (XVI), kde R^1od predstavuje R¹⁵, ako sa už definovalo, s podmienkou, že nepredstavuje atóm vodíka, a L⁴ predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je hydroxyskupina, atóm halogénu, alkánsulfonát, arénsulfonát alebo skupina -OC(O)R^19a, kde R^1Sa má už definovaný význam, napríklad pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu, prípadne v prítomnosti organického rozpúšťadla, ktoré je inertné vcči reakcii (napríklad tetrahydrofuránu alebo dichlórmetánu) , vhodnej bázy (napríklad trietylamínu alebo uhličitanu draselného) a/alebo vhodného kopulačného činidla (napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, prípadne v spojení s vhodným katalyzátorom, ako je 4-(dimetylamino) pyridín) , napríklad, keď R^16b predstavuje skupinu -C(O)R^19a a L⁴ predstavuje hydroxyskupinu, pričom táto reakcia sa môže uskutočniť pri teplote miestnosti (napríklad 25 °C) v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je 1-(3-dimetylamincpropyl)-3-etylkarbodiimid, a vhodného katalyzátora, ako je 4-(dimetylamino) pyridín, a rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán);

(c) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje atóm halogénu, substitúciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje hydroxyskupinu, použitím vhodného halogenačného činidla (napríklad pre zlúčeniny, kde R² predstavuje atóm fluóru, reakciu s dietylaminosulfurtrifluoridom);

(r) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XVII,

(XVII), kde R², R³, R⁴, R^a až R^f, A a B majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII

R¹-!,⁵ (XVIII), kde L⁵ predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, hydroxyskupina, alkánsulfonátová skupina, perfluóralkánsulfonátová skupina, arénsulfonátová skupina, imidazolová skupina, skupina R²⁵O- (kde R²⁵ predstavuje napríklad alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo nitroskupinami) , skupina -OC(O)R^5a, skupina -OC(O)OR⁷ alebo skupina -OS(O)₂R⁹, a R¹, R^5a, R⁷ a R⁹ majú už definovaný význam, napríklad pri teplote medzi -10 °C a teplotou varu, pripadne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad chloroformu, acetonitrilu, izopropanolu, dietyléteru, dichlórmetánu, dimetylsulfoxidu, N, N-dimetylformamidu, tetrahydrofuránu, toluénu alebo ich zmesi) a/alebo vhodnej bázy (ako je napríklad uhličitan draselný, pyridin alebo trietylamín);

(s) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje skupinu -C(O)XR⁷ alebo skupinu -C (O) N (R⁸) R^5d, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIX

(XIX), kde R², R³, R⁴, R^a až R^f, A, B a L⁵ majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XX

R²⁶-H (XX) , kde R²⁶ znamená -skupinu -XR⁷ alebo skupinu -N(R⁸)R^5d a R^5a, R⁷, R⁸ a

X majú už uvedený význam, napríklad použitím podmienok, ktoré sa už opísali v procesnom stupni (r);

(t) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje skupinu -C(O)N(H)R⁸, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI

R⁸-N=C=O (XXI), kde R⁸ má už definovaný význam, napríklad pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu, v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu) alebo syntézou v tuhej fáze, pričom sa použijú podmienky, ktoré sú odborníkovi známe;

(u) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, kde alkylová skupina je substituovaná na v polohe 2 (vzhľadom na bispidínový atóm dusíka) hydroxyskupinou alebo skupinou -N(H)R⁵ a je inak prípadne substituovaná jedným alebo viacerými ďalšími substituentami, ako sa už špecifikovalo pre R¹, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII

kde Y^a predstavuje skupinu -0- alebo skupinu -N (R⁶)-, R^la predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami, ako sa už špecifikovalo pre R¹, a R⁶ má už uvedený význam, napríklad ako sa už opísalo pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I v procesnom stupni (c);

(v) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje skupinu -C(O)OR⁷ a R^a a/alebo R^b predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje skupinu -C(O)OR' a R^a a R^b predstavujú atóm vodíka, s jedným alebo viacerými ekvivalentmi zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII

R²⁷-L² (XXIII),

7 kde R predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 arómy uhlíka a L² má už definovaný význam, v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad bázy schopnej deprotonizácie 3,7-diazabicyklo[3.3.0]-oktánového kruhu v polohe a vzhľadom na atóm dusíka nesúceho skupinu -C(O)OR⁷ (napríklad n-butyllitium)), napríklad pri teplote medzi -80 °C a teplotou miestnosti, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad N,N,N',N'-tetrametyletyléndiamínu, tetrahydrofuránu alebo ich zmesi);

(w) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú derivátmi

N-oxidu 3,7-dizabicyklo[3.3 . Ojoktánového atómu dusíka, oxidáciu zodpovedajúceho 3,7-diazabicyklo[3.3 . Ojoktánového zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I atómu dusíka v prítomnosti m-chlórperoxyvhodného oxidačného činidla (napríklad kyseliny benzoovej), napríklad pri teplote 0 ’C, v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu);

(x) pre zlúčeniny všeobecného vzorca 1, ktoré sú derivátmi al- kylkvartérnej amóniovej soli s 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde alkylová skupina je pripojená k

3,7-diazabicyklo-[3.3.0]oktánovému atómu dusíka, reakciu na

3,7-diazaoicyklo-[3.3 . Ojoktánovom atóme dusíka zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIII, ako sa už definovala, napríklad pri teplote miestnosti, v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad N,N-dimetylformamidu) , a následne sa uskutoční prečistenie (použitím HPLC) v prítomnosti vhodného donora protiónu (napríklad octanu amónneho);

(y) konverziu jedného substituenta na R⁴ na iný, pričom sa použijú techniky, ktoré sú odborníkovi dobre známe; alebo (z) konverziu jednej skupiny R¹ na inú, pričom sa použijú techniky, ktoré sú odborníkovi známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV

kde R^a až R^f majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII, ako sa už definovala, napríklad ako sa už opísalo pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I v procesnom stupni (r) ;

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť štandardnými technikami. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde (1) B predstavuje skupinu -Z-Ο-, sa môžu pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXV

L^:-Z-C (R²) (R³)-A-L¹ (XXV), kde R², R³, A, Z a L¹ majú už definovaný význam, a dve skupiny L* môžu byť rovnaké alebo rôzne; alebo (2) B predstavuje skupinu -N (R²²)-Z- (kde skupina -N (R^) - sa viaže na atóm uhlíka nesúci R*^- a R³) a R² a R³ spolu tvoria oxoskupinu, sa môžu pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI

R^{4 *}-Z-N(H)R²² (XXVI), kde R⁴, R²² a Z majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXVII

L⁶-C(O)-A-L³ (XXVII), kde L° predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu (napríklad hy47 droxyskupinu alebo atóm halogénu) a A a L¹ majú už definovaný význam;

v oboch prípadoch použitím podmienok, ktoré sú odborníkovi známe .

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde A predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 atómy uhlíka a R² predstavuje skupinu -0R*^s, kde R¹⁶ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl alebo skupinu -E-Het⁸, sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXVIII (XXVIII) kde R³, R⁴, R²⁷ a B majú už uvedený význam, napríklad pri teplote medzi teplotou miestnosti (napríklad 25 °C) a teplotou varu, v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu) , a potom sa uskutoční konverzia esterovej funkčnej skupiny na skupinu -CH2-L¹ (kde L¹ má už definovaný význam), pričom sa použijú podmienky, ktoré sú odborníkovi známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde A predstavuje alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, sa môžu pripraviť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XXIX (XXIX), kde A^b predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a R², R³, R⁴ a B majú už definovaný význam, s vhodným boránom alebo komplexom borán/Lewisova báza (napríklad borán/dimetylsulfid) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad dietyléteru, tetrahydrofuránu alebo ich zmesi) a následnou oxidáciou vzniknutého boránového aduktu vhodným oxidačným činidlom (napríklad peroxoboritanom sodným) a konverziou vzniknutej hydroxyskupiny na skupinu L¹, pričom sa použijú podmienky, ktoré sú odborníkovi známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde A predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a B predstavuje skupinu -Z-N(R )- (kde v uvedenej funkčnej skupine sa Z viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³) , sa môžu pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX

HN (R²²)-Z-C (R²) (R³)-A^a-OH (XXX), kde A^a, Z, R², R³ a R²² majú už definovaný význam, napríklad pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu, prípadne v prítomnosti rozpúšťadla a/alebo vhodnej bázy, a potom nasleduje konverzia hydroxyskupiny na skupinu L¹, pričom sa použijú podmienky, ktoré sú odborníkovi známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde B predstavuje skupinu -Z-S(O)- alebo skupinu -Z-S(O)₂- sa môžu pripraviť oxidáciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorce III, kde B predstavuje skupinu —Z—S—, kde Z má už definovaný význam, v prítomnosti vhodného množstva oxidačného činidla (napríklad kyseliny m-chlórperoxybenzoovej) a vhodného organického rozpúšťadla.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu pripraviť postupmi, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca V, v ktorej (1) B predstavuje skupinu -CH₂O- a Y predstavuje skupinu -0-, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXI (XXXI), kde R³ a L² majú už definovaný význam, napríklad pri zvýšenej teplote (napríklad medzi teplotou 60 °C a teplotou varu) v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad uhličitanu draselného alebo hydroxidu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu alebo zmesi toluénu a vody), alebo ako sa opisuje v stave techniky;

(2) R³ predstavuje atóm vodíka, B predstavuje priamu väzbu, alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu -Z-S(O)_n- alebo skupinu -Z-O- (kde v každom prípade skupina Z predstavuje alkylénovú skupinou obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka viazanú na atóm uhlíka nesúci R³) a Y predstavuje atóm kyslíka, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIIA alebo XXXIIB

(XXXIIA) (XXXIIB) kde B^a predstavuje skupinu -Z^a-N(R²²), skupinu -Z^a-S(O)-- alebo skupinu —Z^a—O— (kde v každom prípade skupina Z^a predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu viazanú na atóm uhlíka nesúci R³), B^b predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a R⁴, R²² a n majú už definovaný význam, napríklad pri teplote medzi -15 °C a teplotou miestnosti, v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad borohydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad tetrahydrofuránu) a následnou vnútornou vytesňovacou reakciou vo výslednom medziprodukte, napríklad pri teplote miestnosti, v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu);

(3) B predstavuje priamu väzbu, alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu -Z-S(O)₂- alebo skupinu — Z—O— (kde v každom prípade skupina Z predstavuje alkylénovú skupinu viazanú na atóm uhlíka nesúci skupinu R^J) a Y predstavuje atóm kyslíka, sa môžu pripraviť oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIIIA alebo XXXIIIB

R'

(XXXIIIA) (XXXIIIB) kde R³, R⁴ a B^b majú už definovaný význam a B^a má už definovaný význam, s podmienkou, že n sa rovná 2, v prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napríklad kyseliny m-chlórperoxybenzoovej) , napríklad zohrievaním na teplotu varu v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu); alebo (4) B predstavuje skupinu -Z-Ο-, kde Z predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka viazanú na atóm uhlíka nesúci R³ a Y predstavuje skupinu -N (R¹⁷)-, kde R¹⁷ predstavuje skupinu -C(O)OR^19b alebo skupinu -S(O)₂R^19c, sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV kde R^17b predstavuje skupinu -C(O)OR^19b alebo skupinu -S(O)₂R^i9c, Z° predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a R³, R⁴, R^19b, R^19c a L² majú už definovaný význam, napríklad pri teplote medzi teplotou 0 °C a teplotou varu, v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad hydroxidu sodného), vhodného rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu, vody alebo ich zmesi), a ak je to nevyhnutné, katalyzátora prenosu fáz (ako je tetrabutylamóniumhydrogensulfát) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, IX, XI a XV sa môžu previesť podobným spôsobom na zlúčeniny všeobecného vzorca I (pozri napríklad procesné stupne (a) až (c)).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-OH, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXV

R²⁸S(O)₂C1 (XXXV), kde R²⁸ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 arómy uhlíka alebo arylovú skupinu (kde tieto dve skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, arómu halogénu a nitroskupiny), napríklad pri teplote medzi -10 °C a 25 °C, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu) a následnou reakciou s vhodným zdrojom azidového iónu (napríklad azidom sodným) napríklad pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad N,N-dimetylformamidu) a vhodnej bázy (napríklad hydrogenuhličitanu sodného).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa môžu pripraviť aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXVI

R⁴ kde R³, R⁴, A, B, E a L² majú už definovaný význam, napríklad použitím podmienok, ktoré sú analogické podmienkam, ktoré sa už opísali pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I v procesnom stupni (a).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XV sa môžu alternatívne pripraviť vytesnením hydroxyskupiny zodpovedajúcej zlúčeniny vše52 obecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-OH, skupinou L², pričom sa použijú podmienky, ktoré sú odborníkovi známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca III, ako sa už definovala, napríklad použitím podmienok, ktoré sú analogické už opísaným podmienkam na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I v procesnom stupni (a).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, kde A znamená alkylénovú skupinu s 2 atómami uhlíka a R² a R³ spolu tvoria oxoskupinu, sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV, ako sa už definovala, napríklad ako sa už opísalo pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I v procesnom stupni (b).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, kde A predstavuje skupinu -CH₂- a R² predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu -N (H) R¹⁷, sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca V, ako sa už definovala, napríklad ako sa už opísalo pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I v procesnom stupni (c).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIX sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca II, ako sa už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXVII

L⁵-C(O)-L⁵ (XXXVII), kde L⁵ má už definovaný význam a kde dve skupiny L⁵ môžu byť rovnaké alebo rôzne, napríklad pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu, v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad trietylamínu alebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad toluénu alebo dichlórmetánu).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV, kde R^a a R^b v oboch prípadoch predstavujú atóm vodíka, sa môžu pripraviť redukciou zod53 povedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII

(XXXVIII), alebo jej N-chráneného derivátu, kde R^c až R^f majú už definovaný význam, napríklad pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu, v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad lítiumalumíniumhydridu) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad tetrahydrofuránu).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV, kde R^a a R^b sú v oboch prípadoch atóm vodíka, sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIX

(XXXIX), alebo jej N-chráneného derivátu, kde R^c až R^f a L² majú už definovaný význam, s amoniakom alebo jeho chráneným derivátom (napríklad benzylaminom), napríklad použitím podmienok opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/07656, uvedenej tu ako odkaz (napríklad pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad nižšieho alkoholu (ako je metanol) alebo N,N-dimetylformamidu).

Zlúčenina všeobecného vzorca XXIV, kde R^c a R^d predstavujú v oboch prípadoch metylovú skupinu a R^a, R^b, R^e a R^f vždy predstavujú atóm vodíka, sa alternatívne môžu pripraviť postupom opísaným v J. Org. Chem., 51, 8897 (1996), uvedenom tu ako odkaz .

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIX, kde B lénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XL predstavuje alkysa môžu pripraviť kde B^c predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka, Hal predstavuje atóm chlóru, atóm brómu alebo aróm jódu a A^b, R² a R³ majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, ako sa už definovala, napríklad pri teplote medzi -25 °C a teplotou miestnosti, v prítomnosti vhodnej zinočnatej soli (napríklad bezvodého bromidu zinočnatého), vhodného katalyzátora (napríklad Pd(PPh₃)₄ alebo Ni(PPh₃)₄) a rozpúšťadla, ktoré je inertné voči reakcii (napríklad tetrahydrofuránu, toluénu alebo dietyléteru).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVI sa môžu pripraviť analogickým spôsobom, ako zlúčeniny všeobecného vzorca XI 'z. j. zo zodpovedajúceho alkoholu).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII, kde R^c a R⁼ v oboch prípadoch predstavujú atóm vodíka, sa môžu pripraviť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XLI

alebo jej N-chráneného alebo N,N'-dichráneného klad postupom opísaným v J. Heterocyclic Chem., uvedenom tu ako odkaz (napríklad hydrogenáciou pri zvýšenom tlaku (napríklad 25 až 35 kPa) v prítomnosti vhodného katalyzátora (napríklad paládia na uhlí) a vhodného rozpúšťadla (napríklad ľadovej kyseliny octovej).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII sa môžu alternatívne pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLIIA alebo

XLIIB

(XLIIB) alebo jej N-chráneného derivátu, kde L⁷ predstavuje odstupujúcu skupinu (ako je atóm halogénu alebo hydroxys kupina) a R^c až R^fmajú už definovaný význam, s amoniakom alebo jeho chráneným derivátom (napríklad benzylamínom) , napríklad použitím podmienok, ktoré sú odborníkovi velmi dobre známe (napríklad keď je reakčnou zložkou zlúčenina všeobecného vzorca XLIIB, reakcia sa môže uskutočniť pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je tetrahydrofurán) a následnou cyklizáciou výsledného amidového medziproduktu použitím podmienok, ktoré sú odborníkovi veľmi dobre známe (napríklad reakciou s dehydratačným činidlom, ako je tionylchlorid).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII sa môžu pripraviť aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLIII alebo jej

N-chráneného derivátu (XLIII), (napríklad N-benzylderivátu), kde L⁸ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu (ako je nižšia alkoxyskupina (napríklad metoxyskupina) alebo kyanoskupina), R^29a až R^29c nezávisle predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, R^x predstavuje R^e alebo R^f,

R^Y predstavuje R^f alebo R^e (ako je to vhodné) a R^e a R^f majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XLIV

(XLIV), alebo jej N-chráneným derivátom (napríklad N-benzylderivátom), kde R^c a R^d majú už definovaný význam, napríklad použitím podmienok, ktoré sú analogické podmienkam opísaným v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/11945 a v Tetrahedron, 41 (17), 3529 (1985), uvedené tu ako odkaz (napríklad medzi teplotou miestnosti a teplotou varu v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu) a vhodného katalyzátora (napríklad kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová, alebo zdroja fluoridového iónu, ako je tetrabutylamóniumfluorid alebo fluorid strieborný).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIX sa môžu pripraviť reakciou diesteru kyseliny maleínovej, ako je zlúčenina všeobecného vzorca XLV kde R²⁷,

(XLV),

R^c a R^d majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XLVI

H₂N-CH (R^x) -C (0) OH (XLVI), kde R^x má už definovaný význam, v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca XLVII

R^y-CHO (XLVII), kde R^y má už definovaný význam, napríklad použitím podmienok, ktoré sú identické alebo analogické podmienkam opísaným v medzinárodných patentových prihláškach WO 96/07655 a WO 95/15327, uvedených tu ako odkaz, a potom sa uskutoční konverzia dvoch skupín -C (O) OR²⁷ vo výslednom medziprodukte na skupiny -CBBL^{1 2 * * * *} použitím podmienok, ktoré sú odborníkovi veľmi dobre známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XLI sa môžu pripraviť konden-

záciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLVIIIA alebo XLVIIIB
R® \	L⁷	R®	0 J
A- HN \A		A- HN	rÄ 0 A/
/ R^f	T	/ R^f	v 0

(XLVIIIA) (XLVIIIB) alebo jej N-chráneného derivátu (napríklad N-benzylderivátu), kde R®, R^f a L⁷ majú už definovaný význam, s amoniakom alebo jeho chráneným derivátom (napríklad benzylamínom) , napríklad použitím podmienok, ktoré sa už opísali v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca XXXVIII, a potom nasleduje cyklizácia výsledného amidového medziproduktu použitím podmienok, ktoré sú odborníkovi známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XLIIA sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XLV buď (1) so zlúčeninou všeobecného vzorca XLIII, ako sa už definovala alebo jej N-chráneným derivátom (napríklad N-benzylderivátom), napríklad použitím podmienok, ktoré sa už opísali v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca XXXVIII, nasledovanou konverziou dvoch skupín -C(O)OR²⁷ vo výslednom medziprodukte na skupiny -C(O)L⁷ použitím podmienok, ktoré sú odborníkovi veľmi dobre známe (napríklad pre zlúčeniny všeobecného vzorca XLIIA, kde L⁷predstavuje hydroxyskupinu, hydrolýzou v prítomnosti bázy alkalického kovu (ako je hydroxid draselný) a vhodného rozpúšťadla (napríklad etanolu, vody alebo ich zmesi)); alebo (2) so zlúčeninou všeobecného vzorca XLVI, ako sa už definovala, v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca XLVII, ako sa už definovala, napríklad použitím podmienok, ktoré sa už opísali v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca XXXIX, nasledovanou konverziou dvoch skupín -C(O)OR²⁷ vo výslednom medziprodukte na skupiny -C(O)Ľ použitím podmienok, ktoré sú odborníkovi velmi dobre známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XL±IB sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XLIX

(XLIX), kde R^c a R^d majú už definovaný význam, buď (1) so zlúčeninou všeobecného vzorca XLIII, ako sa už definovala alebo jej N-chráneným derivátom (napríklad N-benzylderivátom), napríklad použitím podmienok, ktoré sa už opísali v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca XXXVIII; alebo (2) so zlúčeninou všeobecného vzorca XLVI, ako sa už definovala, v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca XLVII, ako sa už definovala, napríklad použitím podmienok, ktoré sa už opísali v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca XXXIX.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XLIIB sa môžu alternatívne pripraviť cyklizáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XLIIA, kde L⁷ predstavuje hydroxyskupinu, napríklad použitím podmienok, ktoré sú odborníkovi velmi dobre známe (napríklad reakciou s dehydratačným činidlom (ako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je tetrahydrofurán)).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XLIII sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca L ,x (L) nh₂ alebo jej N-chráneného derivátu (napríklad N-benzylderivátu), kde R^x a R^29a až R^29c majú už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XLVII, ako sa už definovala, v prítomnosti buď nižšieho alkoholu, ako je metanol (pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca XLIII, kde L⁸ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu; napríklad použitím podmienok, ktoré sú identické alebo analogické podmienkam, opísaným v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/11945 (napríklad pri teplote medzi 0 °C a teplotou miestnosti v prítomnosti vody), alebo zdroja kyanidového iónu, ako je kyanid draselný (pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca XLIII, kde L⁸ predstavuje kyanoskupinu, napríklad použitím podmienok, ktoré sú analogické podmienkam opísaným v Tetrahedron, 41 (17), 3529 (1985)).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XLVIIIA a XLVIIIB sa môžu pripraviť známymi technikami, napríklad podľa postupov opísaných v J. Heterocyclic Chem., 20, 321 (1983).

Zlúčeniny všeobecného vzorca L sa môžu pripraviť známymi technikami, napríklad podľa postupov opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/11945.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV, VII, VIII, X, XII, XIII, XIV, XVI, XVIII, XX, XXI, XXII, XXIII, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXX, XXXI, XXXIIA, XXXIIB, XXXIIIA, XXXIIIB, XXXIV, XXXV, XXXVII, XL, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLIX a ich deriváty sú buď komerčne dostupné, sú známe z literatúry alebo sa môžu pripraviť buď analogicky ako v tu opísaných postupoch alebo bežnými postupmi syntézy podľa štandardných techník z ľahko dostupných východiskových látok, pričom sa použijú vhodné činidlá a reakčné podmienky. Napríklad transformácie, poskytujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I (napríklad procesné stupne (d), (e), (f), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (v), (y) a (z)) sa môžu uskutočniť na medziproduktoch opísaných v tomto dokumente (napríklad zlúčeninách všeobecných vzorcov II, VI, IX, XI, XV, XVII a XIX), pričom sa získajú ďalšie medziprodukty, ktoré sú užitočné pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I.

Substituenty na arylovej skupine (napríklad fenylovej skupine) a (ak je to vhodné) heterocyklickej skupine v zlúčeninách definovaných v tomto dokumente sa môžu premeniť na iné nárokované substituenty použitím techník, ktoré sú odborníkom známe. Napríklad hydroxyskupina sa môže premeniť na alkoxyskupinu, fenylová skupina sa môže halogenovať za vzniku halogénfenylovej skupiny, nitroskupina sa môže redukovať za vzniku aminoskupiny, atóm halogénu sa môže nahradiť kyanoskupinou a podobne.

Pre odborníka je zrejmé aj to, že vzájomné premeny alebo transformácie rôznych štandardných substituentov alebo funkčných skupín v určitých zlúčeninách všeobecného vzorca I, budú poskytovať ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I. Napríklad karbonylová skupina sa môže redukovať na hydroxyskupinu alebo alkylénovú skupinu a hydroxyskupina sa môže previesť na atóm halogénu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu izolovať z ich reakčných zmesí použitím bežných pracovných postupov.

Pre odborníka je zrejmé, že v opísaných spôsoboch môžu alebo musia byť funkčné skupiny medziproduktov chránené ochrannými skupinami.

Medzi funkčné skupiny, ktoré je žiaduce chrániť, patrí hydroxyskupina, aminoskupina a karboxylová skupina. Medzi vhodné ochranné skupiny pre hydroxyskupinu patria trialkylsilylové a diarylalkylsilylové skupiny (napríklad terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina alebo trimetylsilylová skupina), tetrahydropyranylové skupiny a alkylkarbonylové skupiny (napríklad metyl- a etylkarbonylové skupiny). Medzi vhodné ochranné skupiny pre aminoskupiny patrí benzylová skupina, sulfamidová skupina (napríklad benzénsulfamidová skupina), terc-butoxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina. Medzi vhodné ochranné skupiny pre amidínové skupiny a guanidínové skupiny patrí benzyloxykarbonylová skupina. Medzi vhodné ochranné skupiny pre karboxylové skupiny patrí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo benzylová skupina.

Zavedenie alebo odstránenie ochranných skupín môže prebiehať pred alebo po akomkoľvek z krokov, ktoré sa už opísali.

Ochranné skupiny sa môžu odstrániť pracovnými postupmi, ktoré sú odborníkovi známe a ktoré sa opisujú v ďalšej časti tohto dokumentu.

Použitie ochranných skupín sa podrobne opisuje v „Protective Groups in Organic Chemistry, J. W. F. Mc Omie Ed., Plénum Press (1973) a v „Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydanie, T. W. Greene & P. G. M. Wutz Eds., Wiley-Interscience (1999).

Pre odborníka je zrejmé, že s cieľom získať zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alternatívne alebo v niektorých prípadoch i výhodnejším spôsobom, sa môžu jednotlivé kroky spôsobu opísané v predkladanom vynáleze uskutočňovať v odlišnom poradí a/alebo sa môžu jednotlivé reakcie uskutočňovať do rôznych štádií celkovej syntézy (t. j. substituenty sa môžu pridávať a/alebo chemické transformácie sa môžu uskutočňovať na odlišných medziproduktoch než sú v uvedenej reakcii) . Toto bude závisieť okrem iného od faktorov, ako je charakter ďalších prítomných funkčných skupín v určitom substráte, dostupnosti hlavných medziproduktov a od stratégie použitia ochranných skupín (keď sú použité). Charakter chémie bude ovplyvňovať výber reakčných činidiel používaných v jednotlivých syntetických krokoch, potreba a typ používaných ochranných skupín, ako aj poradie krokov na dosiahnutie syntézy.

Pre odborníka je zrejmé aj to, že hoci určité chránené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I nemajú farmakologickú aktivitu pred konečným odstránením ochranných skupín, po parenterálnom alebo orálnom podaní sa môžu v tele metabolizovať za vzniku zlúčenín podlá predkladaného vynálezu, ktoré sú farmakologicky aktívne. Takéto deriváty sa môžu označiť ako „prekurzory liečiv (proliečivá). Okrem toho sa zistilo, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu pôsobiť ako proliečivá iných zlúčenín všeobecného vzorca I.

Všetky proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.

Pre odborníka je zrejmé, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca I budú užitočnými medziproduktami pri syntéze určitých ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I.

Niektoré z uvedených medziproduktov sú nové. V ďalšom aspekte tak vynález poskytuje (a) zlúčeninu všeobecného vzorca II, ako sa už definovala (s podmienkou, že keď R^a až R^f vždy predstavujú atóm vodíka, potom R¹ nepredstavuje (i) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, prípadne substituovanú arylovou skupinou alebo skupinou Het¹, (ii) skupinu -C(0)-prípadne substituovaná arylová skupina, alebo (iii) terc-butoxykarbonylovú skupinu), alebo jej chránený derivát;

(b) jej	zlúčeninu všeobecného chránený derivát;	vzorca	VI ako	sa	už	definovala,	alebo
(c)	zlúčeninu všeobecného	vzorca	IX, ako	sa	už	definovala,	alebo
jej	chránený derivát;
(d)	zlúčeninu všeobecného	vzorca	XI, ako	sa	už	definovala,	alebo
jej	chránený derivát;

(e) zlúčeninu všeobecného vzorca XV, ako sa už definovala, alebo jej chránený derivát;

(f) zlúčeninu všeobecného vzorca XVII, ako sa už definovala (s podmienkou, že keď B predstavuje Z, potom R² predstavuje skupinu -E-O-pripadne substituovaná arylová skupina) alebo jej chránený derivát; a (g) zlúčeninu všeobecného vzorca XIX, ako sa už definovala, alebo jej chránený derivát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré sa tu môžu uviesť, zahŕňajú tie zlúčeniny, kde (a) keď R¹ predstavuje skupinu -C(O)XR⁷, potom

R⁷ nepredstavuje nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka;

R⁷ predstavuje arylovú skupinu;

X predstavuje atóm síry;

(b) keď R^a až R^f vždy predstavujú atóm vodíka, potom R¹ nepredstavuj e (i) skupinu -C(O)XR⁷;

(ii) nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;

(iii) nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;

(iv) alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka substituovanú fenylovou skupinou (kde táto fenylová skupina je mono- alebo disubstituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou);

(v) alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsa hujúcu 1 až 4 atómy uhlíka substituovanú jedným atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, metylovou skupinou alebo fenylovou skupinou (kde táto fenylová skupina je substituovaná jednou alebo dvoma metoxyskupinami) ;

(vi) alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka substituovanú jedným atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo fenylovou skupinou;

(vii) alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka substituovanú atómom halogénu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo arylovou skupinou;

(c) R¹ predstavuje (i) skupinu Het², skupinu -C(O)R^5a, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, skupinu -S(O)2R⁹< nesubstituovanú cyklickú alebo čiastočne cyklickú/acyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 12 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka substituovanú alebo zakončenú, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 12 atómov uhlíka, prípadne substituovanú a/alebo zakončenú, jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, fenylovej skupiny (ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenou skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, skupinou Het¹, arylovou skupinou (kde arylová skupina nemôže byť substituovaná ďalšími arylovými skupinami), skupinou -N (R^24a) R^24b, skupinou -C(O)R^24c, skupinou -C(O)OR^4d, skupinou -C (0) N (R^24e) R^24f, skupinou -N (R^24g) C (0) ^24h, skupinou -N (R²⁴ⁱ) C (0) N (R^24j) R^24k, skupinou

-N (R^24m) S (O) 2R^23b, skupinou -S(O)nR^23c, skupinou -OS (O) 2R^23d a skupinou -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p) , naftylovej skupiny (ktorá je pripadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, kyanoskupinami, nitroskupinami, alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenými skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, skupinami Het¹, arylovými skupinami (kde arylová skupina nemôže byť substituovaná ďalšími arylovými sku-

pinami),	skupinami	-N (R^24a) R^24b, skupinami -C(0)	)R^24c, skupinami
-C (0) OR^24d,	skupinami	-C (0) N (R^24e) R^24f, skupinami	-N (R²⁴⁵) C (0) R^24h,
s kupinami	-N (R²⁴ⁱ) C (	0) N (R^24j) R^24k, skupinami	-N (R^24m) S (0) ₂R^23b,
skupinami	-S (O)_nR^23c	, skupinami -OS(O)₂R^23d	a skupinami
-S (0) ₂N (R²⁴ⁿ) R^24p) ,

skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d, a skupiny -S(O)₂R⁹;

(ii) skupinu Het², skupinu -C(O)R^5a, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, skupinu -S(O)₂R⁹, nesubstituovanú cyklickú alebo čiastočne cyklickú/acyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 12 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka substituovanú alebo zakončenú, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, prípadne substituovanú a/alebo zakončenú, jednou alebo viacerými skupinami vybranými z kyanoskupiny, fenylovej skupiny (ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupinou obsahujúcou 2 skupinou Het’, arylovou skupinou (kde aryl<

nitroskupiny, či Ikylovou zakončenou až 6 atómov uhlíka, nemôže byť -N (R^24a) R^24b, -C (0) N (R^24e-N (R²⁴¹ substituovaná ďalšími arylovými skupinou -C(O)R^24c, )R^24f, ) C (0) N (R^24j) R'

-S(O)_nR^23c, s kupinou

24k skupinou skupinami) -C (0) OR^24d24h

-N (R^24m) S (0) ₂R^23b, ²⁴ⁿ)R^24p) skupinou

-N (R²⁴⁹) C (0) R' skupinou

-OS(O)₂R^23d a skupinou -S(O)₂N(R' skupinou s kupinou s kupinou s kupinou naftylovej skupiny (ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, kyanoskupinami, atómami halogénu, nitroskupinami, alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenými skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, skupinami Het¹, arylovými skupinami (kde arylová skupina nemôže byť subsrituovaná ďalšími arylovými skupinami), skupinami -N (R^24a) R^24b, skupinami -C(O)R^24c, skupinami -C(O)OR^24d, skupinami -C (O) N (R^24e) R^24f, skupinami -N (R^24g) C (0)^24h, skupinami -N (R²⁴ⁱ) C (0) N (R^24j) R^24k, skupinami -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupinami -S(O)nR^23c, skupinami -OS(O)2R^d a skupinami -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p) , skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d, a skupiny -S(O)₂R⁹;

(iii) skupinu Het², skupinu -C(O)R^5a, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (O) N (R⁸) R^5d, skupinu -S(O)2R⁹, nesubstituovanú cyklickú alebo čiastočne cyklickú/acyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 12 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka substituovanú alebo zakončenú, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 12 atómov uhlíka, prípadne substituovanú a/alebo zakončenú, jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)₂R⁹;

(iv) skupinu Het², skupinu -C(O)R^5a, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, skupinu -S(O)2R⁹, nesubstituovanú cyklickú alebo čiastočne cyklickú/acyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 12 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka substituovanú alebo zakončenú, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, prípadne substituovanú a/alebo zakončenú, jednou alebo viacerými skupinami vybranými z kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d, skupiny -S(O)₂R⁹a skupiny -0R^5b (kde R^5b predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, skupiny Het³ a skupiny -NHC (0) R¹⁰) , arylovú skupinu alebo skupinu Het⁴) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, ktoré sa tu môžu uviesť, zahŕňajú zlúčeniny, kde (a) keď R^a až R^f vždy predstavuje atóm vodíka a skupina -A-C(R²) (R³)-B- predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, potom R⁴ nepredstavuje fenylovú skupinu, ktorá je mono- alebo disubstituovaná niektorým z nasledovných substituentov: atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina alebo metoxyskupina;

(b) keď R^a až R^f vždy predstavuje atóm vodíka a skupina -A-C(R^) (R³)-B- predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka substituovanú atómom halogénu, potom R⁴ nepredstavuje fenylovú skupinu, ktorá je mono- alebo disubstituovaná metoxyskupinou;

(c) R⁴ predstavuje naftylovú skupinu alebo skupinu Het¹³, kde obe tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, atómov uhlíka (prípadne oxyskupiny obsahujúcej prípade až 6 zakončenej skupinou alkaryskupiny ^24h, skuskupiny (iba v fenylovú obsahujúcej 1 -N (H) C (0) OR^23a) , až 6 atómov uhlíka, skupiny Het¹, lovej skupiny, skupiny -N (R^24a) R^24b, skupiny -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R^24e) R^24f, skupiny -N(R^24g)C(O) piny -N (R²⁴ⁱ) C (0) N (R^24]) R^24k, skupiny -N (R^24ra) S (0) 2R^23b, -S(O)nR^23c, skupiny -OS(O)2R^23d, skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p) , skupiny Het¹³) oxoskupiny, alebo R⁴ predstavuje substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vyz hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylovej obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenej -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka, skupiny Het¹, arylovej skupiny, skupiny -N(R^24a)R' piny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R^24e) R^24fny -N (R^24g) C (0) ^24h, skupiny -N (R²⁴ⁱ) C (0) N (R^24j) R^24k, -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23c, skupiny -OS(O)2R^23d, -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p) .

skupinu branými s kupiny s kupinou ^24b, skuskúpiskupiny skupiny

Lekárske a farmaceutické použitie

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú užitočné, majú farmakologickú účinnosť. Preto sa označujú ako liečivé prí pretože pravky.

Podľa ďalšieho aspektu sa tak poskytujú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu na použitie ako liečivá.

Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu majú najmä myokardiálnu elektrofyziologickú aktivitu, ako sa napríklad ukazuje v teste opísanom v ďalšej časti tohto dokumentu.

Očakáva sa, že zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu budú užitočné tak pri prevencii, ako aj pri liečbe arytmií, najmä atriálnych a ventrikulárnych arytmií.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa používajú pri liečbe alebo prevencii srdcových ochorení alebo pri indikáciách týkajúcich sa srdcových ochorení, v prípade ktorých sa predpokladá, že arytmie zohrávajú dôležitú úlohu, ako je ischemické ochorenie srdca, náhly srdcový záchvat, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, pri srdcových chirurgických zákrokoch a tromboembolíckých príhodách.

Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pri liečbe arytmií selektívne spomaľujú srdcovú repolarizáciu a tak predlžujú QT interval, a najmä sa vyznačujú aktivitou triedy III. Hoci sa zistilo, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pri liečbe arytmií vyznačujú najmä aktivitou triedy III, ich mechanizmus pôsobenia nie je nutne obmedzený na túto triedu.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby arytmie, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu osobe trpiacej takýmto ochorením alebo náchylnej na takéto ochorenie.

Farmaceutické prípravky

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa budú za bežných okolností podávať orálne, podkožné, intravenózne, intraarteriálne, transdermálne, intranazálne, inhaláciou alebo akoukoľvek inou parenterálnou cestou vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich aktívnu zložku, buď vo forme voľnej bázy, alebo vo

ΊΟ forme netoxickej adičnej soli s organickou alebo anorganickou kyselinou, vo farmaceutický prijateľnej dávkovacej forme. Kompozície sa môžu podávať v rôznych dávkach v závislosti od typu ochorenia liečeného pacienta a spôsobu podávania.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu kombinovať aj s akýmikoľvek inými liečivami užitočnými pri liečbe arytmií a/alebo iných kardiovaskulárnych ochorení.

Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutické formulácie obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu v zmesi s farmaceutický prijateľným vehikulom, zrieďovadlom alebo nosičom.

Vhodné denné dávky zlúčenín podlá predkladaného vynálezu na terapeutické liečenie ľudí sú od asi 0,005 do asi 25,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podaní a od asi 0,005 mg/kg do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní. Výhodné rozsahy denných dávok zlúčenín podľa vynálezu pri terapeutickej liečbe ľudí sú od asi 0,005 do 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podaní a od asi 0,005 mg/kg do 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú účinné pri liečbe srdcových arytmií.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu mať oproti už známym zlúčeninám aj tú výhodu, že môžu byť účinnejšie, menej toxické, majú širší rozsah pôsobenia (vrátane vyznačovania sa kombináciou pôsobenia aktivít triedy I, triedy II, triedy III a/alebo triedy IV (najmä aktivity triedy I a/alebo triedy IV popri aktivite triedy III), môžu byť silnejšie, môžu sa vyznačovať dlhším časom pôsobenia, spôsobovať menej vedľajších účinkov (vrátane nižšieho výskytu proarytmií ako je „torsades de pointes), môžu sa ľahšie absorbovať alebo môžu mať ďalšie užitočné farmakologické vlastnosti.

Biologické testy

Test A

Primárne elektrofyziologické účinky na morčatá pod anestéziou

Pokusy sa uskutočňovali na morčatách s hmotnosťou 660 až 1100 g. Tieto zvieratá sa aklimatizovali aspoň jeden týždeň pred zahájením pokusu, pričom zvieratá mali voľný prístup k potrave a k tečúcej vode.

Anestézia sa vyvolala intraperitoneálnou injekciou pentobarbitalu (40 až 50 mg/kg živej hmotnosti) a katétre sa zaviedli do jednej krčnej tepny (z dôvodu merania krvného tlaku a odoberania vzoriek krvi) a do jednej jugulárnej žily (z dôvodu zavádzania liečiv infúziou). Ihlové elektródy sa umiestnili na končatiny z dôvodu zaznamenávania elektrokardiogramov (zvod II) . Do konečníka sa vložil termistor a zviera sa umiestnilo na vyhrievanú podložku, ktorá sa nastavila na rektálnu teplotu medzi 37,5 až 38,5 °C. Uskutočnila sa tracheotómia a zviera sa umelo ventilovalo okolitým vzduchom prostredníctvom malého ventilátora pre zvieratá, ktorý sa nastavil tak, aby udržiaval hladinu plynov v krvi v normálnom rozsahu, ktorý zodpovedá tomuto živočíšnemu druhu. 15 minút pred zahájením experimentu sa z dôvodu zníženia autonómnych vplyvov prerezali na krku oba hlavové nervy a zvieraťu sa aplikovalo intravenózne 0,5 mg/kg propranololu.

Ľavý ventrikulárny epikard sa vystavil ľavostrannej torakotómii a pripravená odsávacia elektróda na záznam monofázového akčného potenciálu (MAP) sa aplikovala na ľavú ventrikulárnu voľnú stenu. Elektróda sa udržiavala tak dlho v určitej polohe, kým mohla snímať prijateľný signál, v opačnom prípade sa premiestnila do novej polohy. Bipolárna elektróda na stimuláciu (pacing) sa pripla na ľavú sieň. Stimulácia (čas trvania 2 milisekundy, dvojnásobok diastolického prahu) sa uskutočňovala pri praveným stimulátorom s konštantným prúdom. Srdce sa stimulovalo na frekvenciu mierne nad normálnou sínusovou frekvenciou počas 1 minúty v priebehu každej 5. minúty počas uskutočňovania pokusu .

Krvný tlak, signál MAP a zvod II EKG sa zaznamenali na atramentovom zapisovači Mingograph (Siemens-Elema, Švédsko) . Všetky signály sa zberali (vzorkovacia frekvencia 1000 Hz) do PC v priebehu posledných 10 sekúnd každej stimulačnej sekvencie a posledných 10 sekúnd po minúte sínusového rytmu. Signály sa spracovali použitím programu vyvinutého na získavanie a analýzu fyziologických signálov nameraných v prípade experimentálnych zvierat (pozri Axenborg a Hirsch, Comput. Methods Prcgrams Biomed., 41, 55 (1993)).

Testovací postup sa skladal z merania dvoch bazálnych kontrolných záznamov po 5 minútach a merania tak stimulácie, ako aj sínusového rytmu. Po druhom kontrolnom zázname sa do jugulárnej žily aplikovala prvá dávka testovanej substancie s objemom 0,2 ml v rozpätí 30 sekúnd. Po 3 minútach sa zahájila stimulácia a meral sa nový záznam. Po 5 minútach od poslednej dávky sa aplikovala ďalšia dávka testovanej substancie. V priebehu každého experimentu sa zvieraťu podalo 6 až 10 postupných dávok.

Analýza údajov

Z mnohých premenných zisťovaných pri týchto analýzach sa ako najdôležitejšie na porovnanie a selekciu aktívnych zlúčenín vybrali tri. Tromi vybranými premennými boli trvanie MAP pri 75 % repolarizácii v priebehu stimulácie, atrioventrikulárny (AV) kondukčný čas (definovaný ako interval medzi atriálnym stimulačným pulzom a začiatkom ventrikulárneho MAP v priebehu stimulácie) a srdcový tep (definovaný ako RR interval v priebehu sínusového rytmu). Systolický a diastolický krvný tlak sa meral na posúdenie hemodynamických stavov v prípade zvierat po anestézii. Ďalej sa kontrolovalo EKG s cieľom sledovať arytmické a/alebo morfologické zmeny.

Priemer dvoch kontrolných meraní sa zvolil ako nula a účinok zaznamenaný po postupnom dávkovaní testovanej zlúčeniny sa vyjadril ako percento zmeny vzhľadom na túto hodnotu. Vynesením týchto percentuálnych hodnôt oproti kumulatívnej dávke podanej pred každým záznamom sa umožnilo vytvorenie krivky odozvy od dávky. Týmto spôsobom sa pre každý experiment vytvorili tri krivky odozvy od dávky. Jedna pre čas trvania MAP, jedna pre AV-kondukčný čas a jedna pre sínusovú frekvenciu (interval RR) . Prepočítala sa priemerná krivka pre všetky pokusy uskutočnené s testovacou látkou a z tejto priemernej krivky sa odvodili hodnoty účinnosti. Všetky krivky odozvy od dávky pri týchto pokusoch sa konštruovali ako lineárne prepojenie bodov zodpovedajúcich získaným údajom. Kumulatívna dávka predlžujúca čas trvania MAP o 10 % oproti základnej hodnote sa použila ako index na dosiahnutie elektrofyziologickej účinnosti triedy III skúmaného činidla (Dio) .

Test B

Myšie fibroblasty ošetrené glukokortikoidmi ako model na stanovenie blokátorov oneskoreného usmerňovania prúdu K

Hodnota IC50 pre blokovanie draslíkového kanálika sa stanovila použitím mikrotitračnej doštičkovej sledovacej metódy založenej na zmenách membránového potenciálu myších fibroblastov ošetrených glukokortikoidom. Membránový potenciál myších fibroblastov ošetrených glukokortikoidom sa meral použitím fluorescencie bisoxonolového farbiva DiBac₄₍3), ktoré sa môže spoľahlivo detegovať použitím laserového zobrazovacieho doštičkového odčítavača fluorescencie (FLIPR). Expresia oneskoreného usmerňovania draslíkového kanálika sa indukovala v myších fibroblastoch 24 hodinovým vystavením glukokortikoidovému dexametazónu (5 μΜ). Blokovanie týchto kanálikov depolarizovalo fibroblasty, čo vedie k zvýšenej fluorescencii DiBac₄₍₃).

Myšie fibroblasty ltk (L-bunky) sa dodali cd Američan Type

Culture Collection (ATCC, Manassa, VA) a kultivovali sa v Dulbecovom médiu obohatenom fetálnym teľacím sérom (5 % objem/objem), penicilínom (500 jednotiek/ml), streptomycínom (500 μς/ιηΐ a L-alanín-L-glutamínom (0,862 mg/ml). Bunky sa pasážovali každé 3 až 4 dni použitím trypsínu (0,5 mg/ml vo fosfátovom pufrovom fyziologickom roztoku neobsahujúcom vápnik, Gibco BRL) . 3 dni pred experimentom sa bunková suspenzia pipetovala na dosku s 96 jamkami z čierneho plastu s čírym dnom (Costar) v koncentrácii 25 000 buniek/jamku.

Na meranie membránového potenciálu sa použila fluorescenčná sonda DiBac₄₍3; (molekulárna sonda DiBac) . DiBac₄₍3) maximálne absorbuje pri 488 nm a emituje pri 513 nm. DiBac₄₍3; je bisoxonol a negatívne sa nabije pri pH 7. V dôsledku tohto negatívneho náboja je distribúcia DiBac₄₍3; cez membránu závislá od transmembránového potenciálu: ak sa bunka depolarizuje (t. j. vnútorná časť bunky sa stáva menej negatívnou voči vonkajšej časti), koncentrácia DiBac₄₍3) vo vnútri bunky sa zvyšuje v dôsledku elektrostatických síl. Akonáhle sa molekuly DiBac₄₍3; dostanú do bunky, môžu sa viazať na lipidy a proteíny, čo vedie k zvýšeniu emisie fluorescencie. Tak sa depolarizácia zobrazí zvýšením fluorescencie DiBac₄₍3). Zmena vo fluorescencii DiBac₄₍3) sa detegovala pomocou FLIPR.

Pred každým pokusom sa bunky premyli štyrikrát vo fosfátovom fyziologickom pufri (PBS), aby sa odstránilo kultivačné médium. Bunky sa potom ošetrili pri teplote miestnosti 5 μΜ DiBac₄₍3) (v 180 μΐ PBS). Akonáhle sa dosiahla stabilná fluorescencia (zvyčajne po 10 minútach), pridalo sa 20 μΐ testovanej látky, pričom sa použil 96-jamkový pipetovací systém zabudovaný do FLIPR. Meranie fluorescencie sa uskutočňovalo každých 20 sekúnd počas ďalších 10 minút. Všetky pokusy sa uskutočňovali pri teplote 35 °C vzhľadom na veľkú citlivosť oneskoreného usmerňovania vodivosti draslíkového kanálika a fluorescencie DiBac₄<3). Látky sa pripravili na druhej doske s 96 jamkami v PBS obsahujúcom 5 μΜ

DíBAc₄₍₃). Koncentrácia pripravenej substancie bola desaťkrát vyššia než požadovaná koncentrácia v experimente, pretože v priebehu pridávania dôjde k ďalšiemu zriedeniu látky 1 : 10. Ako pozitívna kontrola na stanovenie maximálneho zvýšenia fluorescencie sa použil dofetilid (10 μΜ).

Vynesenie kriviek použité na stanovenie hodnôt IC_5C sa uskutočnilo použitím programu Graphpad Prism (Graphpad Software Inc., San Diego, CA).

Test C

Metabolická stabilita testovaných zlúčenín

Metabolická stabilita zlúčenín podľa vynálezu sa stanovila skúškami in vitro.

Použila sa hepatická frakcia S-9 od psa, človeka, králika a potkana s NADPH ako kofaktorom. Podmienky testu boli nasledovné: S-9 (3 mg/ml) , NADPH (0,83 mM) , pufor Tris-HCl (50 mM) pri pH 7,4 a 10 μΜ testovanej zlúčeniny.

Reakcia sa zahájila prídavkom testovanej zlúčeniny a ukončila sa po 0, 1, 5, 15 a 30 minútach zvýšením pH vo vzorke na 10 (NaOH; 1 mM) . Po extrakcii rozpúšťadlom sa merala koncentrácia testovaných zlúčenín oproti vnútornému štandardu pomocou LC (detekcia fluorescenciou/UV).

Vypočítalo sa percentuálne množstvo testovanej zlúčeniny zostávajúce po 30 minútach (t. j. ti/₂) a použilo sa na stanovenie metabolickej aktivity.

Predkladaný vynález sa objasňuje nasledovnými príkladmi. Tieto príklady majú iba ilustratívny charakter a v žiadncm prípade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné experimentálne postupy

Hmotnostné spektrá sa zaznamenávali na jednom z nasledovných zariadení: spektrometer Perkin Elmer SciX API 150ex; VG Quatro II s trojnásobným kvadrupólom; VG Platform II s jednoduchým kvadrupólom; alebo hmotnostný spektrometer Micromass Platform LCZ s jednoduchým kvadrupólom (posledné tri uvedené zariadenia boli opatrené pneumaticky podporovaným elektrosprejovým rozhraním (LC-MS). Spektrá ¹H-NMR a ¹³C-NMR sa merali na zariadení BRUKER ACP 300 a spektrometroch Varian 30, 400 a 500 pracujúcich pri ¹H-frekvenciách 300, 400 a 500 MHz a ¹³C-frekvenciách 75, 5, 100,6 a 125,7 MHz. Alternatívne, ¹³C-NMR merania sa uskutočňovali na spektrometri BRUKER ACE 200 pri frekvencii 50,3 MHz.

Rotaméry môžu alebo nemusia byť označené v spektre v závislosti od jednoduchosti interpretácie spektra. Ak sa neuvádza inak, chemické posuny sa udávajú v ppm v rozpúšťadle ako vnútornom štandarde.

Syntézy medziproduktov

Nasledovné medziprodukty nie sú komerčne dostupné a preto sa pripravili metódami opísanými v ďalšej časti tohto dokumentu.

Príprava A terc-Butylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H) -karboxylát (a) 3,7-Dibenzyl-cís-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán-2,4-dión

Kyselina trifluóroctová (1 až 3 ml) sa pridáva po kvapkách k roztoku N-(metoxymetyl)-N- (trimetylsilylmetyl)benzylamínu (137,0 g, 580 mmol) a N-benzylmaleimidu (95,0 g, 500 mmol) v DCM (1 1), až kým nedôjde k prudkej exotermickej reakcii. Len čo sa exotermická reakcia ukončí (približne za 10 minút), zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a potom sa rozloží 1 N NaOH (200 ml) . Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, vysuší sa (Na₂SO₄), prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu a tak sa získa 170,0 g surového produktu. Kryštalizáciou z diizopropyléteru sa získa 109,0 g (67 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

^ľH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 7,4 - 7,0 (m, 10H) , 4,65 (s, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,30 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,15 (d, 2H, J = 6 Hz), 2,35 (m, 2H).

(b) Hydrochlorid 3-benzyl-cis-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán-

-2,4-diónu

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (28,4 ml, 341 mmol) sa pridá k suspenzii 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán-2,4-diónu (109,0 g, 341 mmol; pozri krok (a)) v MeOH pod atmosférou dusíka. K výslednému roztoku sa pridá 10 % Pd/C (hmotn./hmotn.; 5 g) . Atmosféra dusíka sa vymení za vodík (tlak 0,101 MPa) a reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou (160 ml) , prefiltruje sa cez vankúšik celulózy, aby sa odstránil katalyzátor, a filtrát sa skoncentruje vo vákuu a tak sa získa tuhá látka. Trituráciou s absolútnym EtOH a po vysušení vo vákuovej peci pri 50 °C/66, 5 Pa (0,5 mm Hg) (82 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve hej látky.

sa získa 74 vo forme takmer bielej tu¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,4 - 7,2

3,5 (d, 2H, J

12,5 Hz), 3,25 (d, 2H, J

7,5 Hz) , 3,0 (dd, 2H,

J = 7,5, 12,5 Hz) .

(c) 3-Benzyl-cís-3, 7-diazabicyklo[3.3.0]oktán

Hydrochlorid 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán-2,4-diónu (73,8 g, 275 mmol; pozri krok (b)) sa pridá po častiach pri teplote 0 °C k suspenzii LiAlH₄ (83,5 g, 2,26 mmol) v THF. Reakčná zmes sa pomaly zohrieva na teplotu varu. Po zohrievaní na teplotu varu počas 16 hodín sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C. K studenej reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá postupne voda (84 ml), 3 M NaOH (84 ml) a voda (250 ml). Reakčná zmes sa potom mieša počas ďalších 15 minút a prefiltruje sa cez vankúšik kremeliny (Celit ), aby sa odstránili anorganické soli. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu a tak sa získa surový produkt. Kugelrohrovou destiláciou (95 - 115 °C/66,5 Pa (0,5 mm Hg) ) sa získa

46,8 néhc	g (84 oleja.	%) zlúčeniny	uvedenej	v	podnázve	vo forme	bezfareb-
¹H-NMR (300	MHz, CDC1₃) :	δ 7, 3 -	7,2	(m, 5H),	3,51 (s,	2H)	r 2,9
(dd,	2H, J	= 6,6, 12 Hz)	, 2,75	(d,	12 Hz),	2,7 - 2,5	(m,	4H) ,
2,3	(d, 2H,	J = 7,5 Hz) ,	2,0 (bs,	2H)	•

(d) Hydrochlorid 3-benzyl-7-(terc-butoxykarbonyl)-cis-3,7

-diazabicyklo[3.3.0]oktánu

Roztok di-terc-butyldikarbonátu (65,3 g, 299 mmol) v THF (100 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C k miešanému roztoku 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktánu (55 g, 272 mmol; pozri krok (c)) v THF (650 ml). Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi EtOAc (300 ml) a soľankou (300 ml) . Organická vrstva sa cddelí a vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (5 x 200 ml). Spojené organické podiely sa vysušia (Na₂SO4) , prefiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu a tak sa získa bezfarebný olej . Olej sa rozpustí v EtOAc (750 ml), ochladí sa na teplotu 0 °C a pomaly sa pridá 1 M roztok drocnloridová sol sa plynného HCI v Et₂O odfiltruje a vysuší

Vyzrážaná hy(275 ml).

sa vo vákuovej sušiarni g (99 %) zlúčeniny forme takmer bielej tuhej látky.

a tak sa získa 91,1 uvedenej v podnázve vo ^-NMR (300 MHz, CD₃OD) : δ 7,6-7,4 (m, 5H) , 4,4 (s, 2H) ,

3,8 - 3,6 (bs, 2H), 3,5 - 3,3 (bs, 4H) , 3,3 - 3,0 (bs, 2H) , 1,45 (s, 9H) .

(e) Hydrochlorid terc-butylhexahydropyrolo[3 , 4-c]pyrol-2(1H)

-karboxylátu

K roztoku hydrochloridu 3-benzyl-7-(terc-butoxykarbonyl)79

-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktánu (91,1 g, 269 mmol; pozri krok (d)) v MeOH (250 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 10 % Pd/C (hmotn./hmotn.; 9,8 g). Atmosféra dusíka sa vymení za vodík (tlak 0,101 MPa) a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vankúšik celulózy aby sa odstránil katalyzátor. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu a tak sa získa tak-

mer biela tuhá	látka. Tuhá látka sa rozotrie na kašu v EtOAc a
odfiltruje sa.	Po vysušení vo vákuovej sušiarni počas 18 hodín
pri 60 °C/66,5	Pa (0,5 mm Hg) sa získa 58,0 g (87 %) zlúčeniny

uvedenej v názve vo forme takmer bielej tuhej látky.

T. t.: 175 až 178 °C;

R_f = 0,45 (50 : 40 : 9 : 1, DCM/CHCl₃/MeOH/koncentrovaný NH₄OH) ;

MS (Cl): m/z = 213 (M + H) ⁺.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) : δ 3,6 (m, 4H) , 3,35 (dd, 2H) , 3,14 (m,

4H), 1,48 (s, 9H);

¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) : δ 156, 81, 5, 50,5, 51,2, 43,0, 28,5.

Zodpovedajúca voľná báza sa získa nasledovným postupom:

Hydrochloridová soľ sa rozpusti v MeCN. Pridajú sa štyri ekvivalenty K₂CO₃ spolu s malým množstvom vody. Zmes sa mieša počas 2 hodín a potom sa filtráciou a odparením získa voľná báza v kvantitatívnom výťažku.

Príprava B terc-Butyl - (1S) - 2- (4-kyanofenoxy) -1- (hexahydropyrolo [ 3, 4-c] pyrol -2(1H)-ylmetyl)etylkarbamát (a) 4-(2-Oxiranylmetoxy)benzonitril

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví v 75 % výťažku podlá postupu opísaného v medzinárodnej patentovej prihláške WO

99/31100 (t. j. reakciou medzi p-kyanofenolom a epichlórhydrí80 nom) .

(b) 4-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril

4-(2-Oxiranylmetoxy)benzonitril (100 g, 0,57 mmol; pozri krok (a)) sa pridá k zmesi koncentrovaného vodného hydroxidu amónneho (500 ml) a IPA (300 ml) . Výsledná kaša sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dni. Reakčná zmes sa prefiltruje, aby sa odstránil nerozpustný vedľajší produkt a filtrát sa skoncentruje vo vákuu a tak sa získa surový produkt, ktorý sa kryštalizuje z MeCN a tak sa získa 50 g (46 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(c) terc-Butyl-3-(4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropylkarbamát

Na ochladený (0 °C) roztok 4-[(3-amino-2-hydroxypropyl)oxy]-benzonitrilu (pozri krok (b); 44,6 g, 0,23 mmol) v zmesi

THF/voda .(1,5 1 v pomere 1:1) sa pôsobí di-terc-butyldikarbonátom (53 g, 0,24 mmol) . Zmes sa mieša pri teplore miestnosti cez noc, potom sa pridá NaCl a výsledná organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje éterom a spojené organické podiely sa vysušia a skoncentrujú sa vo vákuu. Výsledný olej (70 g) sa prefiltruje cez zátku oxidu kremičitého a potom sa kryštalizuje zo zmesi dietyléter/diizopropyléter a tak sa získa 50 g zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(d) 2-[(terc-Butoxykarbonyl)amino]—1—[(4-kyanofenoxy)metyl]~ -etylmetánsulfonát

Metánsulfonylchlorid (22,3 g, 0,195 mmol) sa pridáva v priebehu 1,5 hodiny v inertnej atmosfére k ochladenému (0 °C) roztoku terc-butyl-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropylkarbamátu (pozri krok (c); 51,2 g, 0,177 mmol) a 4-(dimetylamino)pyridínu (1,3 g,

10,6 mmol) v pyridíne (250 ml) . Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá voda a DCM. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa (MgSO₄) a skoncentruje sa vo vákuu a získa sa 68,1 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(e) terc-Butyl-2-[(4-kyanofenoxy)metyl]-1-aziridínkarboxylát

Na ochladený (0 °C) roztok 2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1-[(4-kyanofenoxy)metyl]etylmetánsulfonátu (pozri krok (d); 30,5 g, 82,6 mmol) a tetrabutylamóniumhydrogensulfáru (3 g,

8,8 mmol) v DCM (100 ml) sa v inertnej atmosfére pôsobí 50 % (hmotn.) vodným NaOH (60 ml) . Výsledná zmes sa mieša, pričom sa teplota v priebehu 4 hodín pomaly zvýši na teplotu miestnosti, a potom sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje vodou a skoncentruje sa vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo DCM). Kryštalizáciou zo zmesi dietyléter/diizopropyléter sa získa zlúčenina uvedená v podnázve v kvantitatívnom výťažku.

(f) terc-Butyl-(2S)-2-[(4-kyanofenoxy)metyl]-1-aziridinkarboxylát

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví podlá postupov opísaných v krokoch (a) až (e) pre syntézu terc-butyl-2-[(4-kyanofenoxy)metyl]-1-aziridínkarboxylátu, pričom sa však v kroku (a) použije (S)-(+)-epichlórhydrín miesto epichlórhydrinu.

(g) Benzyl-terc-butyltetrahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2,5(1 H, 3H) -dikarboxylát

Hydrochlorid terc-butylhexahydropyrolo[3,4-c]pyroi-2(1H) -karboxylátu (10 g, 0,04 mmol; pozri prípravu A) a triezylamín (14 ml, 0,1 mmol) sa zmiešajú v CHCI3 (100 ml). Pri teplote 0 až 5 °C sa pridá N-benzyloxykarbonyloxysukcínimid (11 g, 0,044 mmol) rozpustený v CHCI3 (100 ml) . Zmes sa pomaly zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou, vysuší sa (Na2SO.j) a odparí sa a tak sa získa zlúčenina uvedená v podnázve v kvantitatívnom výťažku.

¹³C-NMR (CDCI3) : δ 155,01, 155,64, 136,99, 128,71, 128,22, 128,13,

79,80, 67,12, 50,30, 49,88, 41,76, 28,71.

(h) Benzylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát

Benzyl- terc-butyltetrahyaropyrolo [3, 4-c] pyrol-2,5 (17í, 3 H) -dikarboxylát (40 mmol; pozri krok (a)) sa rozpustí v EtOAc. Pri teplote 0 °C sa pridá EtOAc nasýtený plynným HCI (500 ml) a zmes sa mieša, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa rozpustí vMeCN. Pridá sa K2CO3 (4 ekv.) a voda (2 ml) . Zmes sa mieša počas 2 hodín, potom sa prefiltruje a odparí sa a tak sa získa 8 g (82 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve, ktorá sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho čistenia.

(i) Benzyl-5-[(2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(4-kyanofenoxy)propyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát terc-Butyl-(2S)-2-[(4-kyanofenoxy)metyl]aziridín-1-karboxylát (2,5 g, 9,1 mmol; pozri krok (f)) a benzylhexahydropyrolo-[ 3, 4-c] pyrol-2 (lHj-karboxylát (2,24 g, 9,1 mmol; pozri krok (h)) sa rozpustia v izopropanole (30 ml) a zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 56 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparí. Produkt sa prečistí chromatografiou na oxide kremičitom (elučné činidlo EtOAc, 0 až 5 % MeOH) a získa sa 3,8 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

MS (ES): m/z =521 (M + H)⁺.

(j) terc-Butyl-(1S)-2-(4-kyanofenoxy)-1-(hexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2(1H) -ylmetyl)etylkarbamát

Benzyl-5-[(2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(4-kyanofenoxy) propyl ] hexahydropyrolo [ 3 , 4-c] pyrol-2 ( lŕí) -karboxylát (3,6 g,

6,9 mmol; pozri krok (i)) sa rozpustí v EtOH (300 ml, 95 %) a hydrogenuje sa nad 5 % Pd/C (hmotn./hmotn.) . Reakcia sa zastaví, keď sa spotrebuje teoretické množstvo vodíka (173 ml) . Zmes sa prefiltruje cez kremelinu (Celit ) a potom sa odparí. Prečistením chromatografiou na oxide kremičitom (elučné činidlo DCM, 5 %

MeOH) sa získa 1,7 g (63,6 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

¹³C-NMR (CD3CI3) : δ 161,86, 155,48, 154,42, 136, 81, 133,91, 128,36, 127,84, 127,73, 118,99, 115,21, 104,22, 79,69, 68,14,

66,64, 60,28, 55,20, 51,72, 48,72, 42,04, 41,06, 28,41;

MS (ES): m/z = 387 (M + H)⁺.

Príprava C

4-[1-(3,4-Dimetoxyfenoxy)-4-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV) -ylbutyl]benzonitril (a) 4-[1-(3,4-Dimetoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitril

Na ochladenú (0 °C) zmes 4-(l-hydroxy-3-butenyl)benzonitrilu (14,6 g, 84,3 mmol) a 3,4-dimetoxyfenolu (19,5 g, 125,4 mmol) v toluéne (500 ml) sa pôsobí tributylfosfinom (32,14 ml, 97 % čistota, 25,6 g, 126,4 mmol) a potom 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidínom (31,8 g, 126,4 mmol). Po ukončení pridávania reakčná zmes zhustne a teplota sa zvýši na 15 ’C. Pridá sa ďalší toluén (500 ml) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zrazenina tributylfosfínoxidu sa potom odstráni filtráciou a filtrát sa skoncentruje vo vákuu a tak sa získa 65,8 g surového produktu. Tento produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou toluén/metanol (98 : 2), a získa sa

17,9 g zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(b) 4-[1-(3,4-Dimetoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitril

Komplex borán/dimetylsulfid (2 M v éteri, 11 ml, 22 mmol) sa po kvapkách pridá v priebehu 15 minút k ochladenému (-5 °C) roztoku 4-[1-(3,4-dimetoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitrilu (pozri krok (a); 17,6 g, 56,8 mmol) v suchom THF (15 ml), pričom sa v priebehu tohto času reakčná teplota zvýši na 0 °C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 až 10 °C počas 1,5 hodiny a potom sa zohreje na teplotu miestnosti. V miešaní pri tejto teplote sa pokračuje počas ďalších 3,5 hodiny, potom sa pridá voda (22 ml) a tetrahydrát perboroxoboritanu sodného (11 g, 66 mmol). Dvojfázová zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, potom sa odstráni vodná vrstva a extrahuje sa éterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Výsledný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou IPA/EtOAc/heptán (5 : 25 : 70), a získa sa 14,5 g (77 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(c) 4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy) butylmetánsulfonát

Roztok metánsulfonylchloridu (3,4 ml, 5,0 g, 44 mmol) v DCM (15 ml) sa pomaly pridá k ochladenej (-5 °C) zmesi 4-(1-(3,4-dimetoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitrilu (pozri krok (b); 11 g, 34 mmol) a trietylamínu (7 ml, 5,2 g, 50,6 mmol) v DCM (50 ml), pričom v priebehu tohto pridávania teplota nepresiahne 2 ’C. V miešaní pri teplote 0 až 5 °C sa pokračuje počas ďalších hodín a potom sa pridá voda. Výsledná organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, opäť sa oddelí a potom sa vysuší a skoncentruje sa a tak sa získa zlúčenina uvedená v podnázve v kvantitatívnom výťažku.

(d) terc-Butyl-5-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3, 4-dimetoxyfenoxy)-butyl] hexahydropyrolo [3,4-c]pyrol-2 (lŕí) -karboxylát

4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy) butylmetánsulfonát (1,12 g, 2,8 mmol; pozri krok (c)), terc-butylhexahydropyrolo-[3, 4-c]pyrolo-2(1H) -karboxylát (0,59 g, 2,8 mmol; pozri prípravu A) a Cs₂CO₃ sa zmiešajú v MeCN (30 ml) a miešajú sa počas dní pri teplote miestnosti. Zmes sa potom prefiltruje a odparí sa. Prečistením na oxide kremičitom (elučné činidlo EtOAc/MeOH (9 : 1)) sa získa 0,9 g (60 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

MS (ES): m/z = 522 (M + H)⁺.

(e) 4-(1-(3, 4-Dimetoxyfenoxy)-4-hexahydropyrolo[3, 4-c]pyrol-2 (líf) -ylbutyl] benzonitril terc-Butyl-5-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3, 4-dimetoxyfenoxy)butyl]85

-hexahydropyrolo [3,4-c]pyrol-2(lHj-karboxylát (0,9 g, 1,7 mmol; pozri krok (d) ) sa rozpusti v EtOAc (25 ml) . Roztok sa ochladí na teplotu 0 ’C. Pridá sa EtOAc (25 ml) nasýtený plynným HCI a zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí a potom sa rozpustí v MeCN. Pridá sa K₂CO₃ (1 g) a voda (0,05 ml) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Soli sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa 0,71 g (100 %) zlúčeniny uvedené v názve.

MS (ES) : m/z = 421 (M + H) ⁺.

Príprava D

4-{[(25)-3-Hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yl-2-hydroxypropyl]oxy}benzonitril (a) terc-Butyl-5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát

4-[(25)-OxiranylmetoxyJbenzonitril (4,36 g, 0,025 mmol; pripravený podlá postupu opísaného v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/31100) a terc-butylhexahydropyrolo[3, 4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (6,2 g, 0,025 mmol; pozri prípravu A) sa zmiešajú v IPA a miešajú sa cez noc pri teplote 60 ’C. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa prečistí flash chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa eluuje EtOAc, 10 % MeOH. Tak sa získa 1,2 g (88 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(b) 4-{[(2S)-3-Hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-y1-2-hydroxypropyl] oxy}benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví v 90 % výťažku podľa postupu opísaného v príprave C, krok (e), pričom sa použije terc-butyl-5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrolo [ 3 , 4 -c] pyrol-2 ( ΙΉ) -karboxylát (0,9 g, 2,3 mmol; pozri krok (a)) miesto terc-butyl-5-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy) butyl] hexahydropyrolo [ 3,4-c] pyrol-2 (líf) -karboxylátu .

Príprava E

4-((3-Hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-ylpropyl)amino]-benzonitril (a) 4- [ ( 3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril

Zmes 4-fluórbenzonitrilu (12,0 g, 99,1 mmol) a 3-amir.o-l-propanolu (59,6 g, 793 mmol) sa mieša pri teplote 30 ³C v inertnej atmosfére počas 3 hodín a potom sa pridá voda (150 ml). Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa (Na₂SC₄) , prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu a tak sa získa 17 g (97 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme oleja, ktorý státím kryštalizuje.

(b) 3-(4-Kyanoanilino)propyl-4-metylbenzénsulfonát

Na ochladený (0 °C) roztok 4-[ ( 3-’nydroxypropyl) amir.o] benzonitrilu (pozri krok (a); 17 g, 96,5 mmol) v suchom MeCN (195 ml) sa pôsobí trietylamínom (9,8 g, 96,5 mmol) a potom p-tcluénsulfonylchloridom (20,2 g, 106 mmol) . Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 90 minút a potom sa skoncentruje vo vákuu. K zvyšku sa pridá voda (200 ml) a vodný roztok sa extrahuje DCM. Organická fáza sa vysuší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu. Výsledný zvyšok sa prečistí kryštalizáciou z IPA a tak sa získa 24,6 g (77 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(c) terc-Butyl-5 - { 3- [ (4-kyanof enyl) amino] propyl} hexahydropyrolo- [3,4-c]pyrol-2 (127) -karboxylát

3-(4-Kyanoanilino)propyl-4-metylbenzénsulfonát (1,98 g, mmol; pozri krok (b)) a terc-butylhexahydropyrolc_L3,4-c] -pyrol-2 (1H)-karboxylát (1,49 g, 6 mmol; pozri prípravu A) sa zmiešajú s K₂CO₃ (1,93 g, 14 mmol) a MeCN (100 ml) a potom sa zmes mieša cez noc pri teplote 50 ’C. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa prečistí chromatografiou na oxide kremičitom (eluent DCM/MeOH 20 : 1) a tak sa získa 1,83 g (82 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(d) 4- [ ( 3-Hexahydropyrolo [3, 4-c]pyrol-2 (1H) -ylpropyl) amir.o] -

-benzonitril

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví v kvantitatívnom výťažku podlá postupu opísaného v príprave C, krok (a), pričom sa použije terc-butyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)amino]propyl}aexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (pozri krok (c) } miesto terc-butyl-5-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3, 4-dimetoxyfenoxy)butyl'hexahydropyrolo [3,4-c]pyrol-2 (lŕf) -karboxylátu .

Príprava F

4-(2-Hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yletoxy)benzonitril (a) 4-(2-Brómetoxy)benzonitril

Zmes 4-kyanofenolu (35,7 g, 0,3 mmol), K₂CO₃ ¢41,4 g, 0,3 mmol) a 1,2-dibrómetánu (561 g, 3,0 mmol) v MeCN (450 ml) sa mieša cez noc pri teplote varu. Zmes sa prefiltruje a odparí sa a tak sa získa 30,2 g (45 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

(b) terc-Butyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo- — [3,4 —c]pyrol-2(1H) - karboxylát

Zlúčenina uvedená v podnázve postupu opísaného v príprave E, 4-(2-brómetoxy)benzonitril (pozri sa získa v 91 % výťažku podlá krok (c), pričom sa použije krok (a)) miesto 3-(4-kyanoanilino)propyl-4-metylbenzénsulfonátu.

(c) 4- (2-Hexahydropyrolo [ 3,4-c] pyrol-2 (lŕŕ) -yletoxy) benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa získa v 100 % výťažku podlá postupu opísaného v príprave C, krok (e), pričom sa použije terc-butyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol2(1H)-karboxylát (pozri krok (b)) miesto terc-butyl-5-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]hexahydropyrolo[3,4-c]88

-pyrol-2(1H) -karboxylátu.

Príprava G

4-(4-( 3-Hexahydropyrolo [3, 4-c]pyrol-2 (líí) - ylpropyl) sulf onyl ] -benzonitril (a) 4-[(3-Brómpropyl)sulfanyl]benzonitríl

Zmes 4-kyanotiofenolu (20,8 g, 154 mmol), 1,3-dibrómpropánu (155 g, 0,77 mmol) a K₂COj (21,3 g, 154 mmol) v MeCN (300 ml) sa mieša cez noc. Filtráciou a odparením rozpúšťadla sa získa hnedý olej, ktorý kryštalizuje potom, ako sa na neho pôsobí EtOH. Kryštály sa izolujú filtráciou a získa sa 24,5 g (62 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(b) 4-[(3-Brómpropyl)sulfonyljbenzonitril fflCPBA (44,9 g, 70 %, 182 mmol) sa pomaly pridá k ochladenému (0 °C) roztoku 4-[(3-brómpropyl)sulfanyl]benzonitrilu (pozri krok (a); 23,4 g, 91 mmol) v DCM (250 ml). Zmes sa potom cez noc mieša pri teplote miestnosti a výsledná zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu a tak sa získa zvyšok, ktorý obsahuje (zistené NMR analýzou) okrem požadovaného produktu 25 % sulfoxidu. Zvyšok sa znovu rozpustí v DCM (250 ml) , pridá sa ďalšia fflCPBA (5,6 g, 70 %, 23 mmol) a zmes sa mieša počas 30 minút. Pridá sa dimetylsulfoxid (20 mmol), aby sa rozložila nadbytočná mCPBA, potom sa DCM roztok premyje vodným NaHCCb, organická vrstva sa oddelí, vysuší sa a skoncentruje sa vo vákuu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v podnázve v 76 % výťažku.

(c) terc-Butyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrolo [3,4-c] pyrol-2 (1/7) -karboxylát

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví v 75 % výťažku podľa postupu opísaného v príprave E, krok (c), pričom sa použije

4-[ (3-brómpropyl)sulfonyl]benzonitril (pozri krok (b)) miesto

3-(4-kyanoanilino)propyl-4-metylbenzénsulfonátu.

(d) 4-[(3-Hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-ylpropyl)sulfonyl]-

-benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa získa v 100 % výťažku podlá postupu opísaného v príprave C, krok (e), pričom sa použije terc-butyl-5-{3-[(4-kyanofenyl) sulfonyl]propyl}hexahydropyrolo-[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (pozri krok (c)) miesto terc-butyl-5- [4- (4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylátu.

Príprava H

4- (2-Hexahydropyrolo[3, 4-c] pyrol-2(1H)-yletoxy)izoftalonitril (a) 4- (2-Brómetoxy)izoftalonitril

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví v 64 % výťažku podlá postupu opísaného v príprave F, krok (a), pričom sa použije 4-hydroxyizoftalonitril miesto 4-kyanofenolu.

(b) terc-Butyl-5-[2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo-

- [ 3,4-c] pyrol-2 (1H) -karboxylát

Zlúčenina uvedená v podnázve sa získa v 75 % výťažku podlá postupu opísaného v príprave E, krok (c), pričom sa použije 4-(2-brómetoxy)izoftalonitril (pozri krok (a)) miesto 3-(4-kyanoanilino)propyl-4-metylbenzénsulfonátu.

(c) 4- (2-Hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yletoxy)izoftalonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa získa v 80 % výťažku podlá postupu opísaného v príprave C, krok (e) , pričom sa použije terc-butyl-5- [2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (pozri krok (b)) miesto terc-butyl-5-[4-(4-kyanof enyl) - 4-(3,4-dimetoxyfenoxy) butyl] hexahydropyrolo [3, 4-c] -pyrol-2(1H)-karboxylátu.

Príprava I

2-(Acetyloxy)-1,1-dimetyletyl-lH-imidazol-l-karboxylát

Zmes 2-hydroxy-2-metylpropylacetátu (3,35 g, 25,3 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (4,11 g, 25,3 mmol) v DCM sa mieša počas 8 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom premiestni do uzavretej nádoby a zohrieva sa cez noc na teplotu 100 °C. Zmes sa skoncentruje vo vákuu a potom sa pridá éter a voda. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa a skoncentruje sa vo vákuu. Výsledný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou THF/heptán (1:1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 20 % výťažku.

Príprava J

1- Kyano-l-metyletyl-lH-imidazol-l-karboxylát

Zmes 1,1'-karbonyldiimidazolu (5 g, 31 mmol) a 2-hydroxy-2-metylpropánnitrilu (2,6 g, 31 mmol) v DCM sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa voda a organická vrstva sa oddelí, vysuší sa (Na2SO₄) a skoncentruje sa vo vákuu. Výsledný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje EtOAc, a získa sa 2,7 g (50 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príprava K

2- (4-Morfolinyl)etyl-lH-imidazol-l-karboxylát

Zmes 1,1'-karbonyldiimidazolu (6,5 g, 40 mmol) a 2-(4-morfolinyl)-1-etanolu (5,0 g, 38,1 mmol) v DCM (200 ml) sa mieša počas 22 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa éter (400 ml) a zmes sa premyje vodou. Vodná vrstva sa potom extrahuje DCM. Spojené organické vrstvy sa vysušia (Na₂SO₄) a odparia sa a tak sa získa 6,0 g (70 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príprava L

2- (4-Pyridyl)etyl-lH-imidazol-l-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví v 100 % výťažku podlá postupu opísaného v príprave K, pričom sa použije 2-(4-pyridyl)-1-etanol miesto 2-(4-morfolinyl)-1-etanolu.

Príprava M

N- [2- (2-Metoxyetoxy) etyl] -ltf-imidazol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví v 40 % výťažku podía postupu opísaného v príprave K, pričom sa použije 2-(2-metoxyetoxy)etylamín miesto 2-(4-morfolinyl)-1-etanolu.

Príprava N

2-(4-Acetyl-l-piperazinyl)etyl-lH-imidazol-l-karboxylát (i) 1-[4-(2-Hydroxyetyl)-1-piperazinyl]-1-etanón

K roztoku 2-(1-piperazinyl)-1-etanolu (6,5 g, 0,05 mmol) v DCM (5 ml) sa pridá po kvapkách anhydrid kyseliny octovej (5,1 g, 0,05 mmol). V priebehu pridávania sa reakčná teplota zvýši z 22 na 60 °C. Reakčná zmes sa niekoľkokrát odparí s toluénom a tak sa získa 5,6 g (65 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(ii) 2-(4-Acetyl-l-piperazinyl)etyl-lH-imidazol-l-karboxylát

Na roztok 1, ľ-karbonyldiimidazolu (5 g, 31 mmol) v DCM (200 ml) sa pôsobí roztokom 1-[4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl]-1-etanónu (pozri krok (i); 5 g, 29 mmol. v DCM (50 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa pridá voda. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa a skoncentruje sa vo vákuu a tak sa získa 7,4 g (96 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príprava O

1-[4-(3-Brómpropyl)-1-piperazinyl]-1-etanón

Zmes 1-(1-piperazinyl)-1-etanónu (6,7 g, 0,052 mmol), 1,3-dibrómpropánu (330 ml, nadbytok) a K2CO3 (10,2 g, 0,079 mmol) sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Zmes sa premyje x 100 ml vody a organická fáza (zriedená DCM) sa okyslí vodnou kyselinou bromovodíkovou (7 ml 62 % HBr rozpustenej v 150 ml vody) . Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou (2 x 50 ml) . Spojené vodné vrstvy sa extrahujú éterom, neutralizujú sa na pH 7 13 ml 10 M NaOH a potom sa extrahujú DCM. Spojené organické vrstvy sa vysušia a skoncentrujú sa vo vákuu a tak sa získa 4,1 g (32 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príprava P

3-(Etylsulfonyl)propyl-4-metylbenzénsulfonát (i) 3-(Etylsulfonyl)-1-propanol

Na roztok 3-(etyltio)-1-propanolu (13 g, 0,11 mmol) v kyseline octovej (40 ml) sa pôsobí H₂O₂ (30 % vo vode, 12,2 g, 0,11 mmol), ktorý sa pridá po kvapkách. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje vo vákuu. NMR analýza ukazuje, že sa výsledný zvyšok skladá zo 40 % požadovaného produktu a 60 % príslušného O-acetátu. Acecát sa hydrolyzuje rozpustením reakčnej zmesi v 200 ml metanolu a pridaním 3 g NaOH (rozpusteného v malom množstve vody). Táto zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje vo vákuu. Výsledný surový produkt sa rozpustí v DCM a nerozpustný materiál sa odfiltruje. DCM sa odstráni odparením a tak sa získa 13,4 g (88 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(ii) 3-(Etylsulfonyl)propyl-4-metylbenzénsulfonát

K zmesi 3-(etylsulfonyl)-1-propanolu (pozri krok (i); 13,4 g, 88 mmol) a p-toluénsulfonylchloridu (16,8 g, 88 mmol) v DCM (150 ml) sa pridá po kvapkách trietylamin (13,4 g, 132 mmol). Výsledná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa premyje vodným roztokom chloridu amónneho. Organická vrstva sa potom oddelí, vysuší sa a skoncentruje sa vo vákuu. Produkt sa kryštalizuje z éteru obsahujúceho malé množstvo DCM a tak sa získa 17,9 g (66 %) zlúčeniny uvedenej v názve .

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I

Príklad 1

Všeobecný opis prípravy zlúčenín nasleduje v príklade 2.

Jeden z produktov príprav B až H (0,25 mmol) sa rozpustí v CHCI3 (0,5 ml). Pridá sa vhodný elektrofil (0,25 mmol) rozpustený v MeCN (2 ml) a potom K2CO3 alebo trietylamín (0,375 mmol) (takéto bázy nie sú potrebné v prípade, že elektrofilom je izokyanát) .

Reakčné zmesi sa miešajú pri teplote medzi teplotou miestnosti a 50 °C počas 2 až 5 dni. Reakcia sa sleduje pomocou LC-MS. Po ukončení reakcií sa reakčné zmesi prefiltrujú, rozpúšťadlá sa odparia a potom sa zvyšky rozpustia v MeCN alebo DCM (2 ml) . Výsledné roztoky sa pridajú k ionomeničovým zátkam na extrakciu v tuhej fáze (2 g CBA) . Zátky sa potom eluujú zmesou DCM/MeCN (4 : 1, frakcia 1) a potom DCM/MeOH/TEA (8:1:1, 4x2 ml) . Frakcie sa odparia. HPLC a MS analýzy potom umožnia identifikovať frakcie, kde zostal produkt.

Príklad 2

Nasledovné zlúčeniny sa pripravia z vhodných medziproduktov (ako sú tie, ktoré sa už opísali) analogickými metódami, ako sa opisujú v tomto dokumente (napríklad už opísaným postupom) a/alebo štandardnými chemickými technikami vo fáze roztoku (hmotnostné spektrá zlúčenín sú uvedené v zátvorkách).

terc-butyl-5-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrolo- [ 3,4-c] pyrol-2 (1J7)-karboxylát (m/z = 388 );

terc-butyl-5-[2-(4-kyanofenyl)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 342);

terc-butyl-5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydro94 pyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 388);

terc-butyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)amino]propyljhexahydropyrolo- [3,4-c] pyrol-2 (17í)-karboxylát (m/z = 371);

terc-butyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3, 4-c]pyrol2 (17í)-karboxylát (m/z = 358);

5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-etylhexahydropyrolo [3,4-c] pyrol-2 (17í)-karboxamid (m/z = 359);

— ({ (2J?)—3— [5— [2 — (3,4-dimetoxyfenyl) etyl] hexahydropyrolo (3,4-c]-pyrol-2(1H)-yl]-2-hydroxypropyl(oxy)benzonitril (m/z = 452);

4-((3-(5-(butylsulfonyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]-

-propyl}amino)benzonitril (m/z = 391);

4-((3-(5-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1/í)-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 369);

4- ((3-(5-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]-

-pyrol-2 (17í)-yl] propyl} amino) benzonitril (m/z = 435);

5- [2-(4-kyanofenoxy)etyl]-N-etylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrcl-

-2 (17í)-karboxamid (m/z = 329);

5-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-N-etylhexahydropyrolo [ 3 , 4-c] pyrol-2 ( líí) -karboxamid (m/z = 493);

— { 2 — [5- (butylsulf onyl) hexahydropyrolo [3,4-c]pyrol-2 (17í) - yl] -etoxy(benzonitril (m/z = 378);

4-(4-(5- (butylsulf onyl) hexahydropyrolo [ 3, 4-c] pyrol-2 (17í)-yl]-l-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]benzonitril (m/z = 542);

4-(2-(5-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2 (17í)-yl] etoxy}benzonitril (m/z = 356);

4-(1-(3,4-dimetoxyfenoxy)-4-(5-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)hexahydropyrolo (3, 4-c] pyrol-2 ( 17í) -yl] butyl (benzonitril (m/z = 520);

4—{2—[5—[2—(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]hexahydropyrolo[ 3,4-c]-pyrol-2(1H)-yl]etoxy)benzonitril (m/z = 422);

4-(1-(3,4-dimetoxyfenoxy)-4-(5-(2-(3, 4-dimetoxyfenyl)etyl1 -hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(15)-yl]butyl}benzonitril (m/z = 586);

4—({(2S)—3-[5—(butylsulfonyl)hexahydropyrolo[3, 4-c]pyrol-2(15)-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)benzonitril;

4- ({(2 S)-3-(5-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)hexahydropyrolo[3,4-c] -pyrol-2(15)-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)benzonitril (m/z = 386);

5- (3-((4-kyanofenyl)amino]propyl}-N-etylhexahydropyrolo[3,4-c] -pyrol-2(15)-karboxamid (m/z = 342);

terc-butyl-5-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(15)-karboxylát (m/z = 522;;

terc-butyl-5-{3-((4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrolo- [3, 4-c]pyrol-2 (15)-karboxylát (m/z - 420);

5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl) hexahydropyrolo [3, 4-c] pyrol-2 (15) -karboxamid;

N-{ [5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-2-hydroxyprcpyl]-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid;

5-((25)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(4-metoxyfenyl)-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H}-karboxamid;

5-[(25)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-{4-[(trifluórmetyl)tio]fenyl}hexahydropyrolo(3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 507);

5-[(25)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-tetrahydro-25-pyran-2-ylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid;

5-[(25)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl] -N-(cyklopropylmetyl)96

-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxamid (m/z = 385);

5- [ (2S) -3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-izopropylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxamid;

5- [ (2S) -3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3, 4-difluórfenyl) -hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxamid (m/z = 443 );

N-butyl-5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl] hexahydropyrolo [3, 4-c] pyrol-2 (1H)-karboxamid (m/z = 387);

5-(3-( (4-kyanofenyl)amino]propyl}-N-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl) -hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV) - karboxamid;

—{3— [ (4-kyanofenyl)amino]propyl}-N-(4-metoxyfenyl)hexahydropyrolo [ 3, 4-c] pyrol-2(1H) -karboxamid;

5-(3-((4-kyanofenyl)amino]propyl}-N-{4-i(trifluórmetyl)tio]-fenyl}hexahydropyrolo[3, 4-c]pyrol-2(IV)-karboxamid (m/z = 490);

5-(3-((4-kyanofenyl)amino]propyl}-N-tetrahydro-2V-pyran-2-yl-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxamid;

5-(3-( (4-kyanofenyl) amino] propyl} -N- (cy'klopropylmet yl) -hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxamid (m/z = 490);

5-(3-((4-kyanofenyl)amino]propyl}-N-izopropylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxamid (m/z = 356);

5-(3-((4-kyanofenyl)amino]propyl}-N-(3,4-difluórfenyl)hexahydropyrolo [ 3, 4-c] pyrol-2 (IV)-karboxamid (m/z = 426);

N-butyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)amino]propyl}hexahydropyrolo Γ3,4-c] -pyrol-2(IV)-karboxamid;

5- [2- (4-kyanofenoxy)etyl]-N-(3, 5-dimetylizoxazol-4-yl)hexahydropyrolo [ 3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxamid;

N-{[5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2 (IV) -yl]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid;

5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-N-(4-metoxyfenyl)hexahydropyrolo-[3, 4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 407);

5-(2-(4-kyanofenoxy)etyl]-N-{4-[(trifluórmetyl)tio]fenyl·}-hexahydropyrolo(3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 477);

5-(2-(4-kyanofenoxy)etyl]-N-tetrahydro-2H-pyran-2-ylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1/7)-karboxamid;

5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-N-(cyklopropylmetyl)hexahydropyrolo [3, 4-c] pyrol-2 (1H) -karboxamid (m/z = 355);

5-(2-(4-kyanofenoxy)etyl]-N-izopropylhexahydropyrolo(3, 4 - c] -pyrol-2(1H)-karboxamid (m/z =343);

5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-N-(3,4-difluórfenyl)hexahydropyrcio-[ 3,4-c] pyrol-2 (1/7)-karboxamid (m/z = 413);

N-butyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyroi-2(1H)-karboxamid (m/z = 357);

5-(3-((4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-N-etylhexahydropyrolc- [ 3,4-c] pyrol-2 (1/7) - karboxamid;

5-(3-((4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-N-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)hexahydropyrolo[3, 4-c]pyrol-2(1/7) - karboxamid;

N-{ [5-(3-((4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrolo[3,4-c] -pyrol-2(1/7) -yl]karbonyl}-4-metylbenzensulfonamid;

5-(3-((4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-N-(4-metoxyfenyl)hexahydropyrolo (3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid;

5-{3 - [4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-N-{4-((trifluórmetyl)tio]-fenyl}hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1/7)-karboxamid (m/z = 539);

5-(3-( (4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-N-tetrahydro-2H-pyran-2-ylhexahydropyrolo(3,4-c]pyrol-2(1/7)-karboxamid;

5-(3-((4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-N-(cyklopropylmetyl)98

-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 417);

5-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-N-izopropylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid;

5-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-N-'3,4-difluórfenyl)-hexahydropyrolo [3, 4-c] pyrol-2 (1J3)-karboxamid (m/z = 475);

N-butyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrolo-[3,4 - c]pyrol-2(IH)-karboxamid (m/z = 419);

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-N-etylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 358);

5-[(2 S)-2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-N-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid;

N-{[5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]hexahydropyrolo [3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]karbony1}-4-metylbenzensulfonamid;

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-N-(4-metoxyfenyl)-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IH)-karboxamid (m/z = 436);

5-[(2 S)-2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propylj —N—{4 —[(trifluórmetyl)-tio] fenyl} hexahydropyrolo [3, 4-c]pyrol-2 (Uf) - karboxamid (m/z = 506);

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-N-(cyklopropylmetyl)-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(Uf)-karboxamid (m/z = 384);

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-N-izopropylhexahydropyrolo[3, 4-c]pyrol-2 (Uf)-karboxamid (m/z = 372);

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propylj-N-(3,4-difluórfenyl)-hexahydropyrolo [ 3, 4-c] pyrol-2 ( Uf)-karboxamid (m/z = 442);

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-N-butylhexahydropyrolo [3, 4-c] pyrol-2 (Iŕí)-karboxamid (m/z = 386);

5- [2- (2,4-dikyanofenoxy)etyl]-N-etylhexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2(Uf)-karboxamid;

5-[2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]-N-(3, 5-dimetylizoxazol-4-yl)-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid;

N-{[5-(2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H) -yl]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid;

5- [2 - (2,4-dikyanofenoxy)etyl]-N-(4-metoxyfenyl)hexahydropyrolo [3 , 4-c] pyrol-2 (1H)-karboxamid (m/z = 432);

5- [2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]-N-{4-[(trifluórmetyl)tio]fenyl}-hexahydropyrolo [3,4-c] pyrol-2 (1/í)-karboxamid (m/z = 502);

5- [2- (2,4-dikyanofenoxy)etyl]-N-tetrahydro-2H-pyran-2-ylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(lHj-karboxamid (m/z = 410);

N- (cyklopropylmetyl)-5-[2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 380);

5-(2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]-N-i zopropylhexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 368);

5- [2- (2,4-dikyanofenoxy)etyl]-N-(3,4-difluórfenyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid;

N-butyl-5-[2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 382);

etyl-5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrolo [3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 360);

2-hydroxy-l,l-dimetyletyl-5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrolo[3, 4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 404);

l-kyano-l-metyletyl-5-[(25)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-hexahydropyrolo[3, 4-c]pyrol-2(1H) - karboxylát;

but-2-inyl-5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrolo [ 3 , 4-c] pyrol-2 ( 1H) -karboxylát (m/z = 384);

2-metoxyetyl-5-((25)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]100

-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxylát ;

3-(metylsulfonyl)propyl-5-[(2 S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl ]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV) - karboxylát ;

- (morfolin-4-yl)etyl-5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV) - karboxylát ;

2-(pyrid-4-yl)etyl-5-[(2 S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxylát (m/z = 437);

2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etyl-5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrolo [3,4-c] pyrol-2(IV)-karboxylát;

5-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV) -karboxamid;

etyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)amino]propyl}hexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2(IV)-karboxylát (m/z = 343);

2-hydroxy-l,l-dimetyletyl-5-{3-[4-kyanofenyl)amino]propyl}-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxylát (m/z = 387);

1- kyano-l-metyletyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)amino]propyl}-

-hexahydropyrolo[3, 4-c]pyrol-2(IV)-karboxylát (m/z = 382);

but-2-inyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)amino]propyl}hexahydropyrolo-[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxylát (m/z = 367);

2- metoxyetyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)amino]propyl}hexahydropyrolo-[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxylát (m/z = 373);

3- (metylsulfonyl)propyl-5-{3 — [(4-kyanofenyl)amino]propyl}hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV) -karboxylát;

2-(morfolin-4-yl)etyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)amino]propyl}-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxylát;

2-(pyrid-4-yl)etyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)amino]propyl}-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(IV)-karboxylát (m/z = 420);

101

2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)amino]-propyl}hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát;

5-{3-[(4-kyanofenyl)amino]propyl}-N-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H) -karboxamid;

etyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 330);

2-hydroxy-l,l-dimetyletyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo [3, 4-c] pyrol-2 (lŕf)-karboxylát (m/z = 374);

1- kyano-l-metyletyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo-

-[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 369);

but-2-inyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 354);

2- metoxyetyl-5-[2-(4-kyancfenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 359);

3- (metylsulfonyl)propyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo [3, 4-c] pyrol-2 (1H) -karboxylát (m/z = 422);

2-(morfolin-4-yl)etyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo [3, 4-c]pyrol-2 (ÍH) -karboxylát (m/z = 415);

2-(pyrid-4-yl)etyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo-[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 407);

2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etyl-5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 456);

5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-N-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]hexahydropyrolo [3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 403);

etyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrolo[3, 4-c] -pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 392);

2-hydroxy-l,l-dimetyletyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}102

-hexahydropyrolo [3,4-c] pyrol-2 (1/7)-karboxylát (m/z = 436);

1- kyano-l-metyletyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propy1}-hexahydropyrolo[3,4-c] pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 431);

but-2-inyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrolo-[3,4 - c]pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 413);

2- metoxyetyl-5-{3 —[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrolo [3 , 4-c] pyrol-2 (1H)-karboxylát (m/z = 422);

3- (metylsulfonyl)propyl-5-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-hexahydropyrolo [3,4-c] pyrol-2 (177)-karboxylát (m/z = 484);

2-(morfolin-4-yl)etyl-5-{3 - [ (4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 477);

2-(pyrid-4-yl)etyl-5-{3- [ (4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-hexahydropyrolo [3,4-c] pyrol-2 (1/7)-karboxylát (m/z = 469);

2- (4-acetylpiperazin-l-yl) etyl-5-{3- [ (4-kyanofenyl) sulfo.nyl] -propyl}hexahydropyrolo(3, 4-c]pyrol-2(1/7)-karboxylát (m/z = 518) ;

5-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-N-[2-(2-metoxyetoxy_;etyl]-hexahydropyrolo [3,4-c] pyrol-2 (1/7)-karboxamid (m/z = 465);

4- ({(2S)-3-[5-(cyklopropylmetyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-

-2 (177) -yl] -2-hydroxypropyl}oxy) benzonitril (m/z = 342);

—({(2S)- 3-(5-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrolo [3, 4-c]pyrol-2 (177) -yl] -2-hydroxypropyl} oxy) benzonizril (m/z = 456);

2-(5-((2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrolo- [3, 4-c]pyrol-2 (1/7)-yl]-N-izopropylacetamid (m/z = 387);

4-( { (2S) -3-[5-[3-(etylsulfonyl)propyl]hexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2 (1/7)-yl]-2-hydroxypropyl}oxy) benzonitril (m/z 422);

103

4-({ (2 S)-2-hydroxy-3-[5-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H) -yl]propyl}oxy)benzonitril (m/z = 390);

4-({3-[5-(cyklopropylmetyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-

-2(1H)-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 325);

4-((3-(5-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrolo-[3,4-c]pyrol-2(1H} -yl]propylJamino)benzonitril (m/z = 439);

2-[5-{3 -[(4-kyanofenyl)amino]propyl}hexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2 (lŕí)-yl]-N-izopropylacetamid (m/z = 370);

4—({3—[5—[3—(etylsulfonyl)propyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 404 (M-l));

4-((3-(5-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 373);

4-{2-[5-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrolo-[3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]etoxy}benzonitril (m/z = 373);

2-[5-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2 (1/í)-yl]-N-izopropylacetamid (m/z = 357);

4—{2—[5—[3—(etylsulfonyl)propyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]etoxyJbenzonitril (m/z = 392);

4-(2-(5-(2-(2-metoxyetoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]etoxyjbenzonitril (m/z = 360);

4-(2-(5-(4-fluórbenzyl)hexahydropyrolo(3,4-c]pyrol-2(1H) -yl] -etoxy}benzonitril (m/z = 366);

4-((3-(5-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 418);

4-((3-(5-(cyklopropylmetyl)hexahydropyrolo(3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 375);

4-((3-(5-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrolo

104

-[ 3, 4-c] pyrol-2 (17í) -yl ] propyl} sulfonyl) benzonitril (m/z = 488 ) ;

- [5-{3 - [ (4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2 (17í)-yl]-N-izopropylacetamid (m/z = 419);

- ({3-(5-(3-(etylsulfonyl)propyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2 (17í)-yl ] propyl} sulfonyl) benzonitril (m/z = 454);

4-((3-(5-(2-(2-metoxyetoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2 (17í)-yl] propyl} sulfonyl) benzonitril (m/z = 422);

4-((3-(5-(2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]hexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2 (17í)-yl] propyl} sulfonyl) benzonitril (m/z = 468);

4-({ (2S)-2-amino-3-[5-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)hexahydropyrolo-[ 3,4-c] pyrol-2 (17í)-yl] propyl }oxy) benzonitril (m/z = 385);

- ({ (2S)-2-amino-3-[5-(cyklopropylmetyl)hexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2 (17í)-yl ] propyl} oxy) benzonitril (m/z = 341);

- ({ (2S)-3-[5-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrolo [3, 4-c] pyrol-2 (17í) -yl] -2-aminopropyl}oxy) benzonitril (m/z = 455) ;

2- [5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]hexahydropyrolo-

- [3, 4-c]pyrol-2 (17í) -yl] -N-izopropylacetamid (m/z = 386);

4-({(2S)-2-amino-3-[4-[3-(etylsulfonyl)propyl]hexahydropyrolo-[ 3, 4-c] pyrol-2 (17í)-yl] propyl} oxy) benzonitril (m/z = 421);

4-({(2S)-2-amino-3-[5-[2-metoxyetoxy)etyl]hexahydropyrolo-

- [3, 4-c]pyrol-2 (17í) -yl] propyl}oxy) benzonitril (m/z = 389);

4-({(2S)-2-amino-3-[5-(4-fluórbenzyl)hexahydropyrolo[3,4-c]-pyrol-2 (17í)-yl] propyl}oxy) benzonitril (m/z = 395);

4-(2-(5-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2 (17í) -y 1] e t oxy [3, 4-c] pyrol-2 (17í) -yl] etoxy} izof talonitril (m/z = 381);

105

4-{2-[5-(cyklopropylmetyl)hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]-etoxy}izoftalonitril (m/z = 337);

4-(2-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrolo[3,4-c] -pyrol-2(1H)-yl]etoxy}izoftalonitril (m/z = 451);

- [5-[2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2(1H)-yl]-N-izopropylacetamid (m/z = 382);

4-(2-(5-[3-etylsulfonyl)propyl]hexahydropyrolo[3,4-c]pyrcl-2 (127)-yl] etoxy} izoftalonitril (m/z = 417);

4-(2-(5-(2-(2-metoxyetoxy)etyl]hexahydropyrolo[3,4-c] pyrol-2(1H)-yl]etoxy)izoftalonitril (m/z = 385);

4-(2-(5 - (4-fluórbenzyl) hexahydropyrolo [3,4-c] pyrol-2 (127) -yl] -etoxy}izoftalonitril (m/z = 391);

4- (2-(5-(2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]hexahydropyrolo[3, 4-c] -pyrol-2(1H) -yl]etoxy}izoftalonitril (m/z = 431);

terc-butyl-5-[2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]hexahydropyrolo[ 3,4 - c] -pyrol-2(127)-karboxylát;

3,3-dimetyl-2-oxobutyl-5-((2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl] hexahydropyrolo [3,4-c] pyrol-2 (127) -karboxylát;

5- (3-((4-kyanofenyl)amino]propyl}-N-metylhexahydropyrolo[3,4-c] -pyrol-2 (127) -karboxamid;

5-(3-( (4-kyanofenyl)amino]propyl}-N-propylhexahydropyrolc-

- [3, 4-c] pyrol-2 (127) -karboxamid;

N-alyl-5-(3-[(4-kyanofenyl)amino]propyl}hexahydropyrolo[ 3,4-c] -pyrol-2 (127)-karboxamid; a

N-(terc-butyl)-5-(3-((4-kyanofenyl)amino]propyl}hexahydropyrolo [3, 4-c] pyrol-2 (127) -karboxamid.

Príklad 3

106

Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu sa testovali v teste A a zistilo sa, že sa vyznačujú hodnotami Dio aspoň 5,5.

Príklad 4

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa testovali v teste B a zistilo sa, že sa vyznačujú hodnotami pICso aspoň 4,5.

107

Skratky

Ac	= acetyl
API	= ionizácia pri atmosférickom tlaku (vo vzťahu k MS
aq.	= vodný
br	= široký
Bt	= benzotriazol
terc-BuOH	= terc-butanol
Cl	= chemická ionizácia (vo vzťahu k MS)
mCPBA	= kyselina m-chlórperoxybenzoová
d	= dublet (vo vzťahu k NMR)
DBU	= diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én
DCM	= dichlórmetán
dd	= dublet dubletov (vo vzťahu k NMR)
DMA P	= 4-(dimetylamino)pyridin
DMF	= N,N-dimetylformamid
DMSO	= dimetylsulfoxid
EDC	= 1—[3— (dimetylamino) propyl]-3-etylkarbodiimid
Et	= etyl
EtOAc	= etylacetát
ekv.	= ekvivalenty
ES	= elektrónové rozprašovanie (vo vzťahu k MS)
FAB	= bombardovanie rýchlymi atómami
h	= hodiny
HCI	= kyselina chlorovodíková
HEPES	= kyselina 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazínetán sulfónová
HPLC	= vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
IMS	= priemyselný metylovaný alkohol
IPA	= izopropylalkohol
m	= multiplet
Me	= metyl
MeCN	= acetonitril

108

MeOH	=	metanol
min.	=	minúty
t. t.	=	teplota topenia
MS	=	hmotnostná spektroskopia
NADPH	=	nikotinamidadenindinukleot
		redukovaná forma
OAc	=	acetát
Pd/C	=	paládium na uhli
q	=	kvartet (vo vzťahu k NMR)
s	=	singlet (vo vzťahu k NMR)
t	=	triplet (vo vzťahu k NMR)
TEA	=	trietylamín
THF	=	tetrahydrofurán

TLC = chromatografia na tenkej vrstve

Predpony n-, sek-, izo- a terc- majú zvyčajné významy: málny, sekundárny, izo a terciárny.

Claims

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde zvlnené čiary predstavujú pripadne relatívnu cis- alebo trans-stereochémiu;

R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -OR^5b, skupiny -N(R^s)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)2R⁹), skupinu Het“, skupinu -C(O)R^5a, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d alebo skupinu -S(O)2R⁹;

R^5a až R^5d nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, skupiny Het³ a skupiny -NHC(O)R¹⁰), arylovú skupinu alebo skupinu Het⁴, alebo R^5d spolu s R⁸ znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (kde alkylénovú skupina je prípadne prerušená atómom kyslíka a/alebo je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 atómy uhlíka);

110

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jednou alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny, arylovej skupiny a skupiny -NHC(O)R*~) alebo arylovú skupinu;

R⁶ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny), arylovú skupinu, skupinu -C(O)R^i2a, skupinu -C(O)OR^12b alebo skupinu -C (0) N (H) R^12c;

R^12a, R^12b a R^12c predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny), alebo R^12a a R^12c predstavujú atóm vodíka;

X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry;

R⁷ predstavuje v každom prípade, ak sa použije v tomto dokumente, arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka (kde alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylovej skupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny -S(O)₂R^13az skupiny -C(O)R^13b a skupiny Het⁵) ;

R⁸ predstavuje v každom prípade, ak sa použije v tomto dokumente, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 ató111 _R14a

R^15a

R⁹ mov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (kde posledné dve uvedené skupiny sú prípadne substituované a/alebo zakončené jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka), skupinu -D-aryl, skupinu -D-aryloxy, skupinu -D-Het⁵, skupinu -D-N (H) C (0) R^14a, skupinu -D-S (0) ₂R^15a, skupinu -D-C (0) R^14b, skupinu -D-C (0) 0R^15b, skupinu -D-C (0) N (R^14c) R^14d, alebo R³ spoločne s R^5d predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (kde alkylénovú skupina je prípadne prerušená atómom kyslíka a/alebo je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 atómy uhlíka);

až R^14d nezávisle predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny) , arylovú skupinu, alebo R^14c a R^14d spoločne predstavujú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;

a R^15b nezávisle predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny) alebo arylovú skupinu;

predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

predstavuje v každom prípade, ak sa použije v tomto dokumente, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylovej skupiny), ary112 lovú skupinu alebo skupinu Het⁷;

R² predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-OR¹⁰, skupinu -E-N(R¹⁷)R¹⁸ alebo spoločne s R³ predstavuje oxoskupinu;

R³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo spoločne s R² predstavuje oxoskupinu;

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka , alkylovú s kupinu obsahuj úcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl, s kupinu -E-Het³, s kupinu -C(O)R^19a, skupinu -C(0) 0R^19b alebo s kupinu -C (0) N (R^20a )R^20b; R¹⁷ predstavuje atóm vodíka , alkylovú skupinu obsahuj úcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl, s kupinu -E-Het⁸, skupinu -C(O)R^19a, skupinu -C(O)OR^19b, skupinu S (O)₂R^19c, skupinu - [C (0) ]_pN (R^20a) R^20b alebo skupinu -C (NH) nh₂; R¹⁸ predstavuje atóm vodíka , alkylovú s kupinu obsahuj úcu 1 až 6

1 Q-j atómov uhlíka, skupinu -E-aryl alebo skupinu -C(O)R* ;

R^19a až R^19d nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, arylovej skupiny a skupiny Het⁹) , arylovú skupinu, skupinu Het¹⁰, alebo R^19a a R^19d nezávisle predstavujú atóm vodíka;

R^20a až R^20b nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, arylovej skupiny a skupiny Het¹¹) , arylovú skupinu, skupinu Het¹² alebo spoločne predstavujú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, prípadne prerušenú atómom kyslíka;

E predstavuje v každom prípade, ak sa použije v tomto doku113 meňte, priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

p predstavuje 1 alebo 2;

A predstavuje skupinu -G-, skupinu -J-N(R²¹)- alebo skupinu -J-0- (kde v posledných dvoch uvedených skupinách sa -N (R²¹) - alebo -O- viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³);

B predstavuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu - N(R²²)- Z-, skupinu -Z-S(O)_n-, skupinu -Z-0- (kde v posledných dvoch uvedených skupinách sa Z viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³) ;

G predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

J predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka;

R⁴ predstavuje arylovú skupinu alebo skupinu Het¹³, pričom obe tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenej skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny Het¹, arylovej skupiny, skupiny -NÍR^⁴³) (R^24b) , skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R^24e) R^24f, skupiny -N (R^24g) C (0) R^24h, skupiny -N (R²⁴¹) C (0) N (R^24j) R^24k, skupiny -N (R^24ra) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23c, skupiny -OS(O)2R^23d, skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p a (iba v prípade skupiny Het¹³) oxoskupiny;

114

Het¹ až Het¹² nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, stvor- až dvanásťčlenné heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z

R^23a atómu kyslíka, heterocyklické alebo viacerými atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným substituentami zahŕňajúcimi oxoskupinu, halogénu, nitroskupinu, atómov uhlíka (prípadne alkoxyskupinu obsahujúcu hydroxyskupinu, alkylovú skupinu zakončenú skupinou -N (H) C (0) OR' kyanoskupinu, atóm obsahujúcu 1 až 6 ^23a) , 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu Het¹, -N (R^24a) R^24b, skupinu -C(O)R^24c, -C (0)N (R^24e) R^24f, -N (R²⁴ⁱ) C (0) N (R^24j) R' -S(O)_nR^23c, skupinu až R^23d nezávisle použité, alkylovú arylovú skupinu,

24d skupinu skupinu ^24k, skupinu -OS (0) ₂R^23d skupinu -C(O)OR -N (R^24g) C (0) R^24h, -N (R^24m) S (0) 2R^23b, a skupinu -S(O)2N(R²⁴ⁿ skupinu skupinu skupinu )R^24?;

predstavujú v každom prípade, keď sú tu skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

_R24a až R^24p nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;

n predstavuje v každom prípade 0, 1 alebo 2; a

alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty;

s podmienkou, že (a) keď R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsa115 hujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; a

A predstavuje skupinu -J-N (R²¹) - alebo skupinu -J-O-;

potom B nepredstavuje skupinu -N(R²“)-, skupinu -S(0)_n-, skupinu -0- alebo skupinu -N (R²²)-Z- (kde posledná uvedená skupina -N (R²²)- sa viaže na atóm uhlíka nesúci R“ a R³);

(b) keď R² predstavuje skupinu -E-OR¹⁶ alebo skupinu -E-N (R¹⁷) R¹⁸, kde E znamená priamu väzbu, potom (i) A nepredstavuje priamu väzbu, skupinu -J-N (R²¹)- alebo skupinu -J-0; a (ii) B nepredstavuje skupinu -N (R²²)-, skupinu -S(0)_n-, skupinu -0- alebo skupinu -N(R²²)-Z- (kde posledná uvedená skupina -N (R²²)- sa viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³);

3,7-bis(1-fenyletyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;

2- {4-(7-benzyl·-3,7-diazabicykl·o[3.3.0]okt-3-yl)butyl}-

-1,2-benzizotiazol-3-ón-l,1-dioxid;

3- metyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[ 3.3.0]oktán;

3-cyklohexyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;

3 - (tiazol-2-yl)-7-benzyl-3,7-diazabicykle[3.3.0]oktán;

3-(2-pyrimidinyl)-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán; alebo

3 - (5,5-dimetoxy)pentyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán.

2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde v zlúčenine všeobecného vzorca

116

I sú prípadnými substituentami na arylovej skupine alebo aryloxyskupine jedna alebo viacero skupín vybraných z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne zakončenej skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny Het¹, arylovej skupiny (pričom arylová skupina nemôže byť substituovaná žiadnymi ďalšími arylovými skupinami), skupiny -N (R^24a) R^24b, skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R^24e) R^24f, skupiny -N (R^24g) C (0) R^24h, skupiny

-N (R²⁴ⁱ) C (0) N (R^24j) R²⁴'’, skupiny -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23c, skupiny -OS(O)2R^23d a skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p, kde Het¹, R^23a až R^23d, R^24a až R^24p a n majú význam definovaný v nároku 1.

3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde zvlnená čiara predstavuje vzájomnú cis-stereochémiu.

4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, prípadne substituovanej fenylovej skupiny, skupiny Het^{1 *}, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -C(0)0R⁷, skupiny -C(O)N(H)R⁸ a skupiny -S (0) 2-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka), skupinu Het², skupinu -C(O)OR⁷, skupinu -C(O)N(H)R⁸ alebo skupinu -S(O)2R⁹·

5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R^5a a R^5b nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a atómu halogénu), prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo skupinu Het⁴.

6.

Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R⁷ pred117 stavuje v každom prípade, ak sa použije v tomto dokumente, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka (kde alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, prípadne substituovanej fenylovej skupiny, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, skupiny -S(O)₂R^13a, skupiny -C(O)R^13b a skupiny Het⁵).

7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R^13a a R^13b nezávisle predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka.

8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R³ predstavuje v každom prípade, ak sa použije v tomto dokumente, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka), skupinu -D-prípadne substituovaná fenylová skupina, skupinu -D-Het⁶, skupinu -D-S (0) ₂R^15a, skupinu -D-C (0)-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinu -D-C (0) 0R^15b.

9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R^15a a R^15b nezávisle predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny a prípadne substituovanej fenylovej skupiny) alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu.

10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde D predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka. ^{11 *}

11. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 10, kde R⁹ predstavuje v každom prípade, ak sa použije v tomto dokumente,

118 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny a prípadne substituovanej fenylovej skupiny) alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu.

12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde R²predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, skupinu -OR¹⁶, skupinu -N (H) R¹⁷ alebo spoločne s R³predstavuje oxoskupinu.

13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde R³predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo spoločne s R² predstavuje oxoskupinu.

14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde R¹⁶predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -E-prípadne substituovaná fenylová skupina, skupinu -C(O)R^19a alebo skupinu -C (0) N (H) R^20a.

15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde R¹⁷' predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -E-prípadne substituovaná fenylová skupina, skupinu -C (0) R^19a alebo skupinu -C(O)OR^19b.

16. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, kde R^19a a R¹⁹° nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo skupinu Het¹⁰.

17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, kde R^20apredstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.

119

18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde E predstavuje v každom prípade, ak sa použije v tomto dokumente, priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka. 19. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, kde A predstavuje skupinu -G-. 20. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, kde B predstavuje skupinu -Z-, skupinu Z- N(H) -, skupinu -Z -S(0)n-,

skupinu — Z—O- (kde v posledných troch uvedených skupinách sa Z viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³) .

21. Zlúčenina podľa nároku 19, kde G predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka.

22. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 21, kde Z predstavuje priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.

23. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, kde R⁴predstavuje fenylovú skupinu alebo skupinu Het¹³, pričom obe tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z kyanoskupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne zakončenej skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovanej fenylovej skupiny, skupiny -C (0) N (H) R^24e, skupiny -N (H) C (0) R^24h, skupiny -N (H) C (0)N (H) R^24j, skupiny -N (H) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)2R^23c a skupiny -S (0) ₂N (R²⁴ⁿ) R^24p.

24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde Het¹³ predstavuje päť- až desaťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo

120 atómu síry.

25. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24, kde Het¹ až Het¹² nezávisle predstavujú v každom prípade, keď sú tu použité, päť- až desaťčlenné heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka a/alebo atómu síry, pričom tieto heterocyklické skupiny sú pripadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zahŕňajúcimi oxoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, aminoskupinu, skupinu -C(O)R^24c, skupinu -C(O)OR^24d, skupinu -C (0) N (H) R^24e, skupinu -N (H) C (0) R^24h a skupinu -S(O)_nR^23c.

26. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z R^f nezávisle predstavujú atóm vodíka sahujúcu 1 až 2 atómy nárokov 1 až 25, kde R^a až alebo alkylovú skupinu obuhlíka.

27 . Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 26, kde prípadné substituenty na ro skupín vybraných z hydroxyskupiny, génu, fenylových skupinách sú jedna alebo viace-. kyanoskupiny, atómu halonitroskupiny, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka (prípadne zakončenej skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskuaminoskupiny, skupiny -C (0) N (H) R^24e, skupiny skupiny -N (H) S (0) 2R^23br piny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -N (H) C (0) R^24h, skupiny -N (H) C (0) N (H) R^24j, skupiny -S (0) 2R^23c a skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p.

28. Zlúčenina podľa nároku 27, kde R^23a až R^i3c, R^24c, R^2<ld, R^24e, R^24h, R^24j, R²⁴ⁿ a R^24p nezávisle predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.

29. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 28, kde n zna121 mená O alebo 2.

30. Zlúčenina podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde alkylové skupiny a alkoxyskupiny môžu byť, ak sa neuvádza inak (i) s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom alebo cyklické alebo sčasti cyklické/acyklické;

(ii) nasýtené alebo nenasýtené;

31. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, zried’ovadlom alebo nosičom.

32. Farmaceutická formulácia na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30.

33. ako Zlúčenina liečivo. podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30, na použitie 34 . Zlúčenina podľa ktoréhokoívek z nárokov 1 až 30, ale bez podmienok (c) a (d) , na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie.

35. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30, ale bez podmienok (c) a (d) , ako aktívnej zložky na výrobu liečiva na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie.

122

36. Použitie podlá nároku 35, kde arytmiou je atriálna a ventrikulárna arytmia.

37. Spôsob profylaxie alebo liečby arytmie, vyznačuj ú c i sa tým, že zahŕňa podanie osobe, ktorá trpí alebo je náchylná na takéto ochorenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30, ale bez podmienok (c) a (d).

38. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku

1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) , kde R¹ a R^a až R^f majú význam definovaný v nároku

1, so zlúčeninou všeobecného vzorca III kde L¹ predstavuje odstupujúcu skupinu a R²,

R³, R⁴, A a B majú význam definovaný v nároku 1;

(b) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alkylénovú skupinu s 2 atómami uhlíka a R² a R³ spoločne tvoria oxoskupinu, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca II, ako sa tu už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV (IV) ,

123 kde R⁴ a B majú význam definovaný v nároku 1;

(c) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A predstavuje skupinu -CH₂- a R² predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu -N(H)R*⁷, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca II, ako sa tu už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca V

B-R⁴ _R3 (V) , kde Y predstavuje skupinu -0- alebo skupinu -N (R¹⁷)- a R³, R⁴, R¹⁷a B sú definované v nároku 1;

(d) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, B predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a obe R² a R³ predstavujú atóm vodíka, redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² a R³ spolu predstavujú oxoskupinu;

(e) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde obe R² a R^J predstavujú atóm vodíka a (1) A predstavuje jednoduchú väzbu alebo skupinu -J-N(R²¹) a B predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo (2) A predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a B predstavuje skupinu -N(R²²)alebo skupinu -N(R²^)-Z- (kde posledná uvedená skupina -N (R²²)- sa viaže na atóm uhlíka nesúci R² a R³), redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² a R³ spolu predstavujú oxoskupinu;

(f) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, B predstavuje priamu väzbu, alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu -Z-S(O)_n- alebo skupinu -Z-0- (kde posledné tri uvedené skupiny Z predstavujú alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka), R² predstavuje hydroxyskupinu a R³ predstavuje atóm vodíka, redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² a R³ spolu predstavujú oxoskupinu;

124 (g) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupi- nu -Z-Ο-, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) , kde R¹, R², R³, R^a až R^f, A a Z majú význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII

R⁴-OH (VII), kde R⁴ má význam definovaný v nároku 1;

(h) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B znamená skupinu -Z-Ο-, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI, ako sa tu už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII

R⁴-L² (VIII), kde L² predstavuje odstupujúcu skupinu a R⁴ má význam definovaný v nároku 1;

(i) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a B predstavuje skupinu -N (R²²)-Z- (kde skupina -N (R²²)- sa viaže na atóm uhlíka nesúci skupiny R² a R³), reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IX kde A^a predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a R¹, R², R³, R²² a R^a až R^f majú význam definovaný v nároku

1, so zlúčeninou všeobecného vzorca X

125

R⁴-Z-L² (X), kde L² má už definovaný význam a R⁴ a Z majú význam definovaný v nároku;

(j) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-NH2, redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XI kde R¹, R³, R⁴, R^a až R^f, A, B a E majú význam definovaný v nároku 1;

R^20aN=C=O (XII), kde R^20a má význam definovaný v nároku 1;

(l) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-N(H) [C(0)] 2NH2, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-NH₂ s diamidom kyseliny šťavelovej;

(m) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-N (R¹⁷) R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ majú význam definovaný v nároku 1, s podmienkou, že R¹⁷ nepredstavuje atóm vodíka, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -D-N(H)R¹⁸, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII

126 (XIII), kde R^17a predstavuje R¹⁷, ako je definované v nároku 1, s podmienkou, že nepredstavuje atóm vodíka, a L³ predstavuje odstupujúcu skupinu;

(n) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-OR¹⁶, kde R^1S predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl alebo skupinu -E-Het⁸, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-OH, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV

R^15a-OH (XIV) , kde R^16a predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl alebo skupinu -E-Het⁸, kde Het⁸ je definované v nároku 1;

(o) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-OR¹⁵ (kde R¹⁶ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -E-aryl alebo -E-Het⁸) , reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XV (XV) , kde L² má už definovaný význam a R¹, R³, R⁴, R^a až R^f, A, B a E majú význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV, ako sa tu už definovala;

(p) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde predstavuje skupinu -E-OR¹⁶, kde R¹⁵ má význam definovaný v nároku 1, s pod mienkou, že nepredstavuje atóm vodíka, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -E-OH,

127 so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI

R^16b-L⁴ (XVI), kde R^16b predstavuje R¹⁶, ako je definované v nároku 1, s podmienkou, že nepredstavuje atóm vodíka, a L⁴ predstavuje odstupujúcu skupinu;

(q) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje atóm halogénu, substitúciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje hydroxyskupinu, pričom sa použije vhodné halogenačné činidlo;

(r) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XVII (XVII), kde R², R³, R⁴, R^a až R^f, A a B majú význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII

R^x-L⁵ (XVIII), kde L⁵ predstavuje odstupujúcu skupinu a R¹ má význam definovaný v nároku 1;

(s) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje skupinu -C(O)XR⁷ alebo skupinu -C (0) N (R^s) R^5d, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIX (XIX), kde R², R³, R⁴, R^a až R^f, A a B majú význam definovaný v nároku 1

128 a L⁵ má už definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XX

R^2S-H (XX) , kde R²⁶ znamená skupinu -XR⁷ alebo skupinu -N(R⁸)R^5d a R^5Č, R⁷, R⁸ a X majú význam definovaný v nároku 1;

(t) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje skupinu -C(O)N(H)R⁸, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, ako sa tu už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI

R^S-N=C=O (XXI), kde R⁸ má význam definovaný v nároku 1;

(u) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, kde alkylová skupina je substituovaná na atóme uhlíka v polohe 2 (vzhladom na bispidínový atóm dusíka) hydroxyskupinou alebo skupinou -N(H)R⁶ a je inak prípadne substituovaná jedným alebo viacerými ďalšími substituentami, ako je špecifikované v nároku 1 pre R¹, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, ako sa tu už definovala, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII í^>---R^la

Y (XXII), kde Y^a predstavuje skupinu -0- alebo skupinu -N (R⁶)-, R^la predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami, ako je špecifikované v nároku 1 pre R^x, a R⁶ má význam definovaný v nároku 1;

(v) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje skupinu -C(0)0R⁷ a R^a a/alebo R^b predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje skupinu -C(O)OR⁷ a R^a a

129

R^b predstavujú atóm vodíka, s jedným alebo viacerými ekvivalentmi zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII

R²⁷-L² (XXIII), kde R²⁷ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a L² má už definovaný význam, v prítomnosti bázy schopnej deprotonizácie 3,7-diazabicykl[3.3.0]oktánového kruhu v polohe a vzhľadom na atóm dusíka nesúci skupinu -C(0)OR⁷;

(w) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú derivátmi N-oxidu 3,7-diazabicyklo[3 . 3.0]oktánového atómu dusíka, oxidáciu zodpovedajúceho 3,7-diazabicyklo[3.3 . OJoktánového atómu dusíka zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I;

(x) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú deriváty alkylkvartérnej amóniovej soli s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde alkylová skupina je pripojená na 3,7-diazabicyklo-[3.3.0]oktánový atóm dusíka, reakciu na 3,7-diazabicyklo-[ 3.3.0]oktánovom atóme dusíka zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIII, ako sa tu už definovala;

(y) konverziu jedného substituenta na R⁴ na iný, pričom sa použijú techniky, ktoré sú odborníkovi dobre známe; alebo (z) konverziu jednej skupiny R¹ na inú, pričom sa použijú techniky, ktoré sú odborníkovi známe; alebo (aa) odstránenie ochrannej skupiny z chráneného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.

39. Zlúčenina všeobecného vzorca II, ako je definovaná v nároku 38 alebo jej chránený derivát, s podmienkou, že keď R^a až R^fvšetky znamenajú atóm vodíka, potom R¹ neznamená (i) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka prípadne substituovanú arylovou skupinou alebo skupinou Het¹;

130 (ii) skupinu -C(O)-prípadne substituovaná arylová skupina; alebo (iii) terc-butoxykarbonylovú skupinu.

40 . Zlúčenina všeobecného vzorca VI, ako je definovaná v nároku 38, alebo jej chránený derivát. 41. Zlúčenina všeobecného vzorca IX, ako je definovaná v nároku 38, alebo jej chránený derivát. 42. Zlúčenina všeobecného vzorca XI, ako je definovaná v nároku 38, alebo jej chránený derivát. 43. Zlúčenina všeobecného vzorca XV, ako je definovaná v nároku 38, alebo jej chránený derivát. 44 . Zlúčenina všeobecného vzorca XVI I, ako je definovaná v ná-

roku 38, alebo jej chránený derivát, s podmienkou, že keď B znamená skupinu Z, potom R² predstavuje skupinu -E-O-prípadne substituovaná arylová skupina.

45. Zlúčenina všeobecného vzorca XIX, ako je definovaná v nároku 38, alebo jej chránený derivát.