UA75382C2 - 3,7-diazodicyclo[3.3.0]octanes and use thereof in the treatment of cardiac arrhythmias - Google Patents
3,7-diazodicyclo[3.3.0]octanes and use thereof in the treatment of cardiac arrhythmias Download PDFInfo
- Publication number
- UA75382C2 UA75382C2 UA2003076389A UA2003076389A UA75382C2 UA 75382 C2 UA75382 C2 UA 75382C2 UA 2003076389 A UA2003076389 A UA 2003076389A UA 2003076389 A UA2003076389 A UA 2003076389A UA 75382 C2 UA75382 C2 UA 75382C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- alkyl
- aryl
- Prior art date
Links
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 424
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 148
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 125
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 94
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- -1 Nei3 and -ChNS(OB 9) Chemical group 0.000 claims description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002947 alkylene group Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N isophthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C#N)=C1 LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1OC SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMKUNHJZZHMFFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanoanilino)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 DMKUNHJZZHMFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- GJYXGIIWJFZCLN-UHFFFAOYSA-N octane-2,4-dione Chemical compound CCCCC(=O)CC(C)=O GJYXGIIWJFZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WPXMQHNCZJXSCW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 WPXMQHNCZJXSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UITNSGDWEKRBLO-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-2-methylpropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(C)(C)O UITNSGDWEKRBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-BUHFOSPRSA-N (ne)-n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)\N=N\C(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropane Chemical compound CCC(Br)Br ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 1-dibutylphosphorylbutane Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)CCCC MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCGXANSAOXRFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanamine Chemical compound COCCOCCN QWCGXANSAOXRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZZXQSGHSQYBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCOC(=O)N1C=NC=C1 IWZZXQSGHSQYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTQHHLSGVOGQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-4-ium-1-yl]ethanesulfonate Chemical compound OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1.OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 UHTQHHLSGVOGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMMHMXQTRLCLF-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopropan-2-yl imidazole-1-carboxylate Chemical compound N#CC(C)(C)OC(=O)N1C=CN=C1 ZRMMHMXQTRLCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWNZXSFMFFEBOL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)OCCN1CCOCC1 PWNZXSFMFFEBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPYQDGDWBKJQL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=NC=C1 DWPYQDGDWBKJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRUJXSIEMOWXOF-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfanylpropan-1-ol Chemical compound CCSCCCO KRUJXSIEMOWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQIUOSLBOSOPN-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonylpropan-1-ol Chemical compound CCS(=O)(=O)CCCO JEQIUOSLBOSOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQSHSFSXCRAXCR-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonylpropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WQSHSFSXCRAXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJNFMGBQEOYAFH-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxybut-3-enyl)benzonitrile Chemical compound C=CCC(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 SJNFMGBQEOYAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREXVDPOLDOXJL-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCC1OC1 WREXVDPOLDOXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QESYLFCJDFCRIT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1C#N QESYLFCJDFCRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 4-nitrophenolate Chemical compound [O-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=C(C#N)C=C1 MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMYDAPJHGNEFGQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenyl)-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-8-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(NC1=C2)=CC(=O)C1=CC1=C2OCO1 ZMYDAPJHGNEFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)S.F.F.F Chemical compound CCN(CC)S.F.F.F NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 101100098804 Hapsidospora irregularis tasC gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical class [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLQRCDUCUQIRPF-UHFFFAOYSA-N [4-(4-cyanophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl] methanesulfonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC(CCCOS(C)(=O)=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ZLQRCDUCUQIRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000036511 cardiostimulation Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YICRPEGTQDSFEX-UHFFFAOYSA-N ethyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C=CN=C1 YICRPEGTQDSFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000285 glutaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- ORMXDKGIHUSMDK-UHFFFAOYSA-N octane-2,4-dione hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(=O)CC(C)=O ORMXDKGIHUSMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 1
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нових фармацевтично корисних сполук, зокрема сполук, які корисні при лікуванні 2 серцевих аритмій.
Серцеві аритмії можна визначити як аномалії частоти, регулярності або місця походження серцевого імпульсу, або як порушення провідності що викликає аномальну послідовність активації. Аритмії можна класифікувати клінічно за припустимою ділянкою походження (тобто як суправентрикулярні, включаючи атріальні та атріовентрикулярні аритмії та вентрикулярні аритмії) та/або за частотою (тобто брадіаритмії (повільні) та 70 тахіаритмії (швидкі)).
При лікуванні серцевих аритмій негативний результат клінічних досліджень |дивися, наприклад, результат дослідження супресії серцевих аритмій (САЗТ), наведений у Мем Епдіапа доигпаї! ої Медісіпе, 321, 406 (1989)|, "традиційними" антіаритмічними ліками, які первісно діють уповільненням швидкості провідності (клас антіаритмічних ліків), підказав розробку ліків стосовно сполук, які селективно затримують серцеву 12 реполяризацію, подовжуючи цим інтервал ОТ. Клас ІІ антіаритмічних ліків можна визначити як ліки, які подовжують тривалість трансмембранної дії потенціалу (що може бути викликаним блокуванням спрямованих назовні струмів К" або збільшенням спрямованих усередину іонних струмів) та несприйнятливість, без впливу на серцеву провідність.
Одним з ключових недоліків досі відомих ліків, які діють затримкою реполяризації (клас І або іншим способом) є те, що усі вони, як відомо, викликають унікальну форму проаритмії, відому як тріпотіння-мерехтіння (югзадез де роїіпіев), яке може іноді бути фатальним. З точки зору безпеки мінімізація цього феномену (який також спостерігали як результат застосування несерцевих ліків, як-то фенотіазинів, трициклічних антидепресантів, антигістамінів, та антибіотиків) є ключовою проблемою для вирішення проблеми створення ефективних антіаритмічних ліків. с 29 Антіаритмічні ліки на основі біспідинів (З3,7-діазадицикло|З,3,1|нонанів), відомі серед іншого з Ге)
Іміжнародних патентних заявок МУО 91/07405, МО 99/31100, МУО 00/76997, МО 00/76998, МО 00/76999 та УМО 00/77000, Європейських патентних заявок 306 871, 308 843 та 655 228 та патентів США 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 та 5,468,858, а також публікацій в журналах, включаючи серед іншого: У). Мед. Спет. 39, 2559 (1996); РІПаптасоЇ. Кев. 24, 149 (1991); Сігсціайоп, 90, 2032 (1994); АпаїЇ. Зсі. 9, 429, (1993)|). см
Сполуки на основі З3,7-діазадицикло|3.3.Ф|октану не розкриті і не запропоновані у будь-якому з цих документів. (ее)
Сполуки на основі 3,7-діазадицикло|3.3.0октану відомі як використовувані у багатьох з медичних застосувань, включаючи, серед іншого: засоби проти мігрені |Як описано у УМО 98/06725 та МО 97/119451; о антибіотики (|як описано у ММО 97/10223 та МО 96/35691); нейролептики (як описано у УУО 95/15327 та МО юю 95/132791; інгібітори вторинного поглинання серотоніну |Як описано у МО 96/076561; інгібітори тромбіну (як описано у Неїмеїса Спіт. Ада 83, 855 (2000), Спет. 5 ВіоїЇ. 4, 287 (1997) та Апдем. Спет. Іпї. Ейа. Епа. 34, - 1739 (1995)); та анксіолітичні засоби |як описано у У. Мей. Спет. 32, 1024 (1989)), далі, сполуки на основі
З,7-діазадицикло|3.3.Ф|октану використовувані у лікуванні, серед іншого, шлунково-кишкових розладів (як описано у ОЕ 3930266 АТ) та хвороб, викликаних несправним функціонуванням глутамінергічної системи (як « описано у МО 01/04107). -о 70 Інші З,7-діазадицикло|3.3.О|октанові сполуки відомі як хімічна дивина серед іншого з |). Нег(егосусіїс. с Спет. 20, 321 (1983), Спет. Вег. 101, 3010 (1968), 9. Спет. ос, Регкіп Транс. | 1475 (1983), Тегганеадгоп, :з» зиррі. 8 Частина І, 279 (1966) та у. Ога. Спет. 61, 8897 (1996), далі, 3,7-біс(1-фенілетил)-3,7-діазадицикло|3.3.Ф|октан, як відомо, є корисним у контролюванні енантіоселективності реакцій між реагентами Гриньяра та альдегідами (як описано у Теїгапедгоп 5, 569 (1994))|. -1 395 Жодний згаданий вище документ з попереднього рівня техніки, що стосується 3,7-діаза-дицикло|3.3.Ф|октанів не розкриває і не запропоновує будь-яких свідоцтв, що розкриті тут сполуки можуть бути корисними у лікуванні (9) серцевих аритмій. о Ми несподівано виявили, що нова група сполук на основі З,7-діазадициклоЇ3.3.0)-октанів виявляє електрофізіологічну активність, переважно електрофізіологічну активність класу І, а тому можна чекати, є (ее) 50 корисними у лікуванні серцевих аритмій. "з «Згідно з винаходом запропоновано сполуки формули І, І І ій гг ре ра . -
ГФ) е ке к--65 - М- 525 І 60 й
З р й ОК рь де хвилясті лінії представляють, як варіант, цис- або транс- стереобудову; в! представляє С 4.12апкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, арил, Не, -С(о)вза, «Ов, -щ(вУЗеее, -С(ОХАВ, -СЩКОМ(В8)89 та -(0)589), Неї, -С(о)в7а, -С(О)ХЕ 7, -С(ОМ(29)229 або -5(0358; доа - ва незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н, С. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: ОН, С. єлкоксил, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, арил, Неї? та -ЧНС(ОВК У), арил або Неї, або КРУ разом з КЗ, представляє Сзвалкілен (цю алкіленову групу, як варіант, перервано атомом О та/або, як варіант, заміщено одною або більше
С) залкіл-групами);
ВО представляє Н, С 4.далкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа, арил та --НС(О)В 7) або арил;
В" представляє Н, Сі далкіл або арил; до представляє Н, С 4.валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил), арил, -С(О)В7а, -С(0)0О825 або -КоОмВ 12с; га, в/!25 та в/!2с представляють С. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил) або арил, або 122 та В/12о представляють Н;
Х представляє О або 5;
В представляє, у кожному випадку своєї наявності, арил або С /4.42алкіл (ця алкіл-група, як варіант, сч заміщена та/або закінчена одним або більш замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, арил, Сі валкоксил, -50258 132, -С(О)В 135 та Неї»); (о) в'за та "35 незалежно представляють С валкіл або арил;
Геде представляє, у кожному випадку своєї наявності, Н, С 4.42алкіл, Сі валкоксил (ці останні дві групи, як варіант, заміщені та/або закінчені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, СУ ціаногрупа, нітрогрупа, Сілалкіл та Сіалкоксил), -ЮО-арил, -О-арилоксил, -О-Неїб, -0О-Щ(Н)С(ОЖ1а, со -0-8(0),в за, -0-С(0)ВЬ, -О-С(0)Ов 55, -О-сС(ОМ(В 12) 19, або КУ, разом з КРУ, представляє Сз.валкілен (цю алкіленову групу, як варіант, перервано атомом О та/або, як варіант, заміщено одною або більше ме)
Су залкіл-групами); ю вла - ВВ незалежно представляють Н, С 4.валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил), арил., або те
КлЯста в 19 разом представляють Сз валкілен; в'за та К/55 незалежно представляють С. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або « більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил) або арил;
О представляє безпосередній зв'язок або С. валкілен; - с ВО представляє, у кожному випадку своєї наявності, С 4 валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений и одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил), арил » або Неї";
В2 представляє Н, атом галогену, Су валкіл, -Е-ОВ 19, -Е-МЖ(В ЗВ 8 або, разом з У, представляє 50; -І 45 в представляє Н, С. валкіл або, разом з 2, представляє 0; 29 представляє Н, Сі валкіл, -Е-арил, -Е-Неї?, -С(О)В 7198, -«С(О)ОВ 125 або -С(ОМ(В 202) 2о6. о В" представляє Н, С..валкіл, -Е-арил, -Е-Неїб, -«С(О)в ча, -С(0)ОВчЬ, -8(0)285с, -|(С(О))рМ(298)205. або с -СЩ«ЧМючнуМН»;
В "8 представляє Н, С. валкіл, -Е-арил або -С(О)К 199;
Ме в'ча - 194 незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, С 4.валкіл (як варіант, заміщений що) та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, арил та Неї), арил, Не! 9, або ВК/19ча та Б/94 незалежно представляють Н; оба та ї205 незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н або С 1-валкіл (як варіант, 99 заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, арил та Не! ),
ГФ) арил, Не!"2, або разом представляють Сз валкілен, як варіант, перерваний атомом 0; з Е представляє, у кожному випадку своєї наявності, безпосередній зв'язок або С. далкілен;. р дорівнює 1 або 2; во А представляє -О-, -У-М(В27)- або -3-О-(Ь останніх двох групах М(В27)- або О-приєднано до атому карбону, що з'єднаний з Р? та КУ);
В представляє -7-, -7-М(В 22), -МЩ(Т22)-2-, -2-5(0)п-, -2-О-(р останніх двох групах 7 приєднано до атому карбону, що з'єднаний з В2 та КУ);
С представляє безпосередній зв'язок або С. валкілен; 65 У представляє С»-еалкілен; 7 представляє безпосередній зв'язок або С. лалкілен;
В та 22? незалежно представляють Н або С валкіл; в представляє арил або Не 73, обидві ці групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С. валкіл (як варіант, закінчений групою -ЩНС(ФООв238), Сі валкоксил, Неї, оарил, -М(Б28)К25, -с(0)Кс, -с(0ОВ29, ос(ОМщеВ, -МЩ(К219)с(О)в 2, -щ(В21)с(ОМм(В 2 К, -МЩ(В22т)5(0)58235, -(О)пВ2е, -08(0)58259, -(О)До (27) р та (тільки у випадку Неї") оксогрупа; Неї"? представляє чотири-дванадцяти-ч-ленну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру; /0 Неї - Неї? незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, чотири-дванадцяти-членну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, ці гетероциклічні групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками включаючи -О, -ОН, ціаногрупу, атом галогену, нітрогрупу, Су.валкіл (як варіант, закінчений групою -ЩНІС(ФОВ 238), Су валкоксил,
Нег, арил, -М(К21а)К 215, -с(0)К2с, -С(0)ОВ29, -СКОом(В 212), -МЩ(2219)с(О)В 2, -Ще2у3с(ОМ(В 22, -М(К21т)85(0)58295, -(О) пе, -о8(0)»н23а та -(0)2М(в т); воза 23 незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, С. валкіл;. дола ВД21рР незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н або Су валкіл; п дорівнює, у кожному випадку, 0, 1 або 2; а
Ва - Б! незалежно представляють Н або С. далкіл; де кожний арил та кожну арилоксигрупу, якщо не визначено інше, як варіант, заміщено; або її фармацевтично прийнятне похідне; за умови, що: ря (а) коли ВЗ представляє Н або Су далкіл; а А представляє -3-МЩ(В27)- або -3-О-; см то В не представляє -МЩ(222)3-, -8(О)п-, -О- або -Щ(В22)-7- (у останній групі -МЩ(В22) (8) приєднано до атому карбону, що з'єднаний з 22 та ВУ); (Б) коли К2 представляє -Е-ОВ 7? або -Е-М(К 7 8, в яких Е представляє безпосередній зв'язок, то: (Ї) А не представляє безпосереднього зв'язку, -9У-М(ВК27)- або -3-0-; а с (ї) В не представляє -М(В 22)-, -5(О)4-, -О- або -М(В22)-7- (у останній групі -Щ(222) приєднано до атому со карбону, що з'єднаний з В2 та КУ); (с) Неї та Не? не представляють 9-членних гетероциклів, що містять конденсоване бензольне або Шк піридинове кільце; та юю (4) сполука не представляє: 3,7-біс(1-фенілетил)-3,7-діазадицикло!|3.3.Ф|октан;
Зо 2-4-(7-бензил-3,7-діазадициклоїЇ3.3.Ф|октан-3-іл)убутил)-1,2-бензізотіазол-3-он-1,1-діоксид; -
З-метил-7-бензил-3,7-діазадицикло|3.3.Ф|октан;
З-циклогексил-7-бензил-3,7-діазадициклої|3.3.Ф|октан;
З-(тіазол-2-іл)-7-бензил-3,7-діазадициклої3.3.Ф|октан; « 3-(2-піримідил)-7-бензил-3,7-діазадициклої|3.3.Ф|октан; або З7З 70 3-(5,5-диметокси)пентил-7-бензил-3,7-діазадициклої|3.3.Ф|октан; с вищенаведені сполуки позначають далі як "сполуки винаходу". Якщо не визначено інше, алкіл-групи та "з алкоксигрупи, які визначені тут, можуть мати лінійний ланцюг або, коли існує достатнє число (тобто мінімум три) атомів карбону, мати розгалужений та/або циклічний ланцюг. Далі, коли існує достатнє число (тобто мінімум чотири) атомів карбону, такі алкільні та алкоксигрупи можуть також мати циклічні/ациклічні частини. 75 Такі алкільні та алкоксигрупи можуть також бути насиченими або, коли існує достатнє число (тобто мінімум два) ї атомів карбону, бути ненасиченими та/або перерваними одним або більше атомами оксигену та/або сульфур. 1 Якщо не визначено інше, алкільні та алкоксигрупи можуть також бути заміщеними одним або більше атомами галогену, а особливо флуору. о Якщо не визначено інше, алкіленові групи, які визначені тут, можуть мати лінійний , ланцюг або, коли (ее) 50 існує достатнє число (тобто мінімум два) атомів карбону, мати розгалужений ланцюг. Такі алкіленові ланцюги можуть також бути насиченими або, коли існує достатнє число (тобто мінімум два) атомів карбону, бути їз ненасиченими та/або перерваними одним або більше атомами оксигену та/або сульфуру. Якщо не визначено інше, алкіленові групи можуть також бути заміщеними одним або більше атомами галогену.
Термін "арил", при використанні тут, включає Свчоарил-групи, як-то феніл, нафтил тощо. Термін 99 "арилоксил", при використанні тут, включає Сб-юарилоксигрупи, як-то феноксил, нафтоксил тощо. Для
ГФ) запобігання невизначеності, арилоксигрупи, визначені тут, приєднані до залишкової частини молекули через юю атом О оксигрупи. Якщо не визначено інше, арильні та арилоксигрупи можуть бути заміщеними одним або більше замісниками включаючи -ОН, ціаногрупу, атом галогену, нітрогрупу, Сі. валкіл (як варіант, закінчений во групою -Щ(Н)С(О)О 238), Су валкоксил, Не", арил (ця арил-група може не бути заміщеною жодною з наступних арил-груп), -М(В1а)в в, с(0)В2с, -С(ФООВ219, -СКОом(В 212), -Щ(2219)с(О)В 2, -щ(в2)с(ОМ(В 22, -М(К24т)85(0)58295, -(О) пе, -О5(0)»н223а та -5(0)2М(В27)В2Р (де Неї, воза - щоеЗ4, рда - ЩВоір та п визначені вище). Коли вони заміщені, арил та арилоксигрупи є переважно заміщеними замісниками числом від одного до трьох. 65 Термін "галоген", при використанні тут, включає флуор, хлор, бром та йод.
Групи Неї (Не! - Неї3), що можна згадати, включають групи, що містять 1-4 гетероатоми (вибрані з оксигену, нітрогену та/або сульфуру), в яких загальне число атомів у кільцевій системі, знаходиться між п'ятьма та дванадцятьма. Групи Неї (Неї ! - Неї!3) можуть бути повністю насиченими, цілюом ароматичними, частково ароматичними та/або дициклічними за характером. Гетероциклічні групи що можна згадати, включають бензодіоксаніл, бензодіоксепаніл, бензодіоксоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензімідазоліл, бензоморфолініл, бензотіофеніл, хроманіл, цинолініл, діоксаніл, фураніл, гідантоїніл, імідазоліл, імідазо|1,2-а|піридиніл, індоліл, ізохінолініл, ізоксазоліл, малеїнімідо, морфолініл, оксазоліл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, пуриніл, ппіраніл, піразиніл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піролідиноніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, З-сульфоленіл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, 70 тіазоліл, тієніл, тіохроманіл, триазоліл тощо. Значення Неї 1, що можна згадати, включають піперазиніл та тіазоліл. Значення не, що можна згадати, включають тіазоліл. Значення Неї?! що можна згадати, включають ізоксазоліл та тетрагідропіраніл. Значення Неї", що можна згадати, включають морфолініл, піперазиніл та піридиніл. Значення Неб, що можна згадати, включають ізоксазоліл та тетрагідропіраніл.
Коли група Неї (Не! - Не!) є заміщеною одним або більше арилами та/або групами Неї", ці вказані щі арильні та/або Не! -замісники можуть самі бути заміщеними будь-яким арилом та/або групою Неї". Замісники на групах Неї (Не! - Не У) можуть, де можливо, бути локалізованими на будь-якому атомі у кільцевій системі, включаючи гетероатом. Місце приєднання групи Неї (Неї! - Неї!3) може бути на будь-якому атомі у кільцевій системі, включаючи (де можливо) гетероатом, або атом на будь-якому конденсованому карбоциклічному кільці, що може бути представленим як частина кільцевої системи. Групи Неї (Не! - Неї 3) можуть також бути у М- або
З-окисненій формі.
Фармацевтично прийнятні похідні включають солі та сольвати. Солі, які можна згадати, включають кислотно-адитивні солі. Фармацевтично прийнятні похідні також включають солі четвертинного С. алкіламонію на 3,8-діазадициклоїЇ3,2,1)октані або (коли ", група Неї (Неї! - Не) містить третинний атом нітрогену) СМ третинному гетероциклічному атомі нітрогену, та М-оксиди, за умови, що коли представлено М-оксид: о (а) жодна група Неї (Не! - Неї"3) не містить неокиснений 5-атом; та/або (Б) п не представляє 0, коли В представляє -2-5(0),р-.
Сполуки формули | можуть виявляти таутомерію. Усі таутомерні форми та їх суміші включені у рамки винаходу. с
Сполуки формули | можуть також мати один або більше асиметричних атомів карбону та можуть тому (о виявляти оптичну та/або діастереоізомерію.
Діастереоїзомери можна розділяти використанням звичайних способів, наприклад, хроматографією або ме) фракційною кристалізацією. Різноманітні стереоізомери можна виділяти розділенням рацемічної або іншої суміші ю сполук використанням звичайних способів, наприклад, фракційної кристалізації або ВЕРХ. Альтернативно
Зо потрібні оптичні ізомери можна отримувати реакцією прийнятного оптично активного вихідного матеріалу в ї- умовах, які не викликатимуть рацемізації або епімеризації, або дериватизацією, наприклад, гомохіральною кислотою, а потім розділенням, діастереомерних естерів звичайними засобами (наприклад, ВЕРХ, хроматографією через оксид силіцію). Усі стереоізомери включені у рамки винаходу. «
Скорочення наведені у кінці цього опису.
Сполуки формули І, що можна згадати, включають сполуки, в яких: З с в! представляє С 4.12алкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками,
Із» вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, арил, Неї", -С(С)в5а, -ОБРВ, «(вве -К(ОХВ, -СКОМ(В Уа та -8(03289), -(О)ХВ 7, -С(ООМ(В2)В У або -8(03589; са - ве незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н, С 4 валкіл (як варіант, -І закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи -ОН, Су валкоксил, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, арил, та Нег), арил або Не, або КЗ, разом з КЗ, представляє Сз валкілен (цю алкіленову групу, і-й як варіант, перервано атомом О та/або, як варіант, заміщено одною або більше С. залкіл-групами); (95) В представляє, у кожному випадку своєї наявності, С 4.4о2алкіл (цю алкіл-групу, як варіант, заміщено бо 50 та/або закінчено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, арил, Сі валкоксил, -5028 7132, -«С(О)В 135 та Неї); г» ВО представляє, у кожному випадку своєї наявності, С 4 валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил) або арил;
В2 представляє Н, атом галогену, Су валкіл, -ОБ 19, -Е-К(В172 8 чи разом з ЕЗ представляє 50;
В" представляє арил або піридил, ці групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з (Ф) групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, Суі.валкіл (як варіант, закінчений групою -ЩНІС(ООК 238),
Ге С. валкоксил, -М(В212)В2тЬ, «с(0)В є, -С(0)ОоВЯ, «с(ОМщ(Ве)?, гм(В?9)с(о)в?, «(В ?)с(ОМмв аж, -щ(в2т)8(0)28235, -В(0)08232 та -О5(0)о8255, 60 Подальші сполуки, що можна згадати, включають сполуки, в яких: Не!" та Неї!З незалежно представляють 4-8--ленні гетероциклічні групи, що містять один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, ці групи, як варіант, заміщені як описано вище.
Наступні сполуки, що можна згадати, включають сполуки, в яких:. в! представляє С 4.12алкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, 62 вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, арил, Неї", «ОБ, -Щ(В 52, -С(О)ХА7, -С(ОМ(вВ)в 5 та -5(00583), Не, -с(0)в7а, -сС(0)хв", -С(ОМ(вУвЯ, -8(0)589, -СНо-С(О)-(незаміщений С. валкіл) або -СН.-С(О)-(арил) (арильну частину останньої групи, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С. валкіл (як варіант, закінчений групою -ЩНІС(ФООвВ 232), С. валкоксил, Неї", арил (ця арил-група може не бути заміщеною будь-якими наступними арил-групами), -М(С валкіл) 215, -КОо)в2с, -фФфовг, -КкоОмщ(В2е)в 2, -МЩ(2219)с(О)В 2, -Щ(в23с(СМ(В 2, -Щ(В2т)8(0)Д8295, -(О)пв23е та -(О)ДоМ(В 21);
В2 та ВЗ разом не представляють 50; 0 С не представляє безпосереднього зв'язку; та/або
Не та Ней незалежно представляють 4-8-членні гетероциклічні групи, що містять один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, ці групи, як варіант, заміщені як описано вище.
Переважні сполуки винаходу включають сполуки, в яких: хвилясті лінії представляють відносну цис-стереобудову;
В" представляє С. далкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одною або більше групами, вибраними з групи: атом галогену, як варіант, заміщений феніл, Не, -с(с0)в5а, -0855, -С(0ОВ!, -С(ОМ(НВУ та 8(0),-С. валкіл), Не, -С(0)087, -«С(О)МЖ(Н)В? або -5(0)285; дра та ВВ незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н, С 3 валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, Су лалкоксил та галоген), як варіант, заміщений феніл або Неї;
В представляє, у кожному випадку своєї наявності, С 1валкіл (цю групу, як варіант, заміщено та/або закінчено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, як варіант, заміщений феніл, С. лалкоксил, -5058 132, -С(О)В 135 та Неї); сч в'за та Е7З5 незалежно представляють С. валкіл;
ВЗ представляє, у кожному випадку своєї наявності, С 4валкіл (цю групу, як варіант, заміщено та/або і9) закінчено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа та С. /алкоксил), -Ю-(як варіант, заміщений феніл), -О-Неї?, -0-5(0)58 122, -0-С(0)-Су далкіл або-Ю-С(ФООВ 56;
ВЗ представляє, у кожному випадку своєї наявності, С 1валкіл (цю групу, як варіант, заміщено та/або с закінчено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа та Сі залкоксил), со -ЮО-(як варіант, заміщений феніл), -О-Неї?, -0-8(0)5815а, -0-С(0)-С. 4залкіл або-0-С(О)ОВ 156; в'за та К/55 незалежно представляють С. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або о більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа та, як варіант, заміщений феніл) або, як ю варіант, заміщений феніл;
О представляє безпосередній зв'язок або С. залкілен; -
ВО представляє, у кожному випадку своєї наявності, С 4 валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа та, як варіант, заміщений феніл) або, як варіант, заміщений феніл; « й В2 представляє Н, С. оалкіл, -ОК 15, -Щ(Н)В" або, разом з КЗ представляє 0; -о с в представляє Н, С. оалкіл або, разом з в2 представляє 0;
Й 25 представляє Н, С. лалкіл, -Е-(як варіант, заміщений феніл), -С(О)В 192 або -С(ОМ(Н)В 298; "» В" представляє Н, С. лалкіл, -Е-(як варіант, заміщений феніл), -С(О)В 7192 або -С(О)ОВ 196;
В'За та В'ЗВ незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, С 4 валкіл, як варіант, заміщений феніл або Не! 19; і ба представляє Н або С. далкіл; ос Е представляє, у кожному випадку своєї наявності, безпосередній зв'язок або С. оалкілен; о А представляє -О-;
В представляє -2-, -2-М(Н)-, -2-50) д-, -2-О- (у останніх трьох групах 7 приєднано до атому карбону, що те» ШИ з'єднаний з В2 та КУ); "з о представляє безпосередній зв'язок або С. валкілен; 7 представляє безпосередній зв'язок або С. залкілен; 7 представляє феніл або Неї 13. обидві ці групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, Сіалкіл (як варіант, закінчений групою -ЩНІКОЮК 238), С. /алкоксил, як варіант, заміщений феніл, -«С(ОЗМ(Н)ІВ 212, «Щ(НІС(О)ВЙ, «(НІС і) -М(Н)Б(0)28 235, -9(0)58282 та -(0)5 (27) в; їмо) НеЗ представляє п'яти-десяти-членну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру; бо Не! - Неї"? незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності п'яти-десяти-членні гетероциклічні групи, що містять один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, ці гетероциклічні групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками включаючи -О, -ОН, ціаногрупу, атом галогену, нітрогрупу, Сі.4алкіл, Сі. лалкоксил, як варіант, заміщений феніл, -МН », -С(О)8Б22, -С(00)ОВ219, -СОМ(НІВ 212, «-«Щ(Н)С(О)В2ИЙ та -(О)0 25, бо Ваг - В! незалежно представляють Н або С. залкіл;
Необов'язкові замісники на феніл-групах представляють одну або більше груп, вибраних з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, Су далкіл (як варіант, закінчений групою -М(ІН)С(О)ОК 238), С. далкоксил, -МН»о, -Ф(О)К2сє, -С(0)О219, -сС(ОМм(НА Ме, -ж(Н)ІС(О)К2, -«НІС(ОМ(НІЯ, -М(Н)(О)2»235, -8(0)08232 та -(0),МЩ(В2п)др; воза. дгЗс, дос, рол, доле, дат, ро, доп та КР незалежно представляють, у кожному випадку С. далкіл; п дорівнює 0 або 2; алкіл-групи та алкоксигрупи можуть бути, якщо не визначено інше: (Ї) лінійними чи розгалуженими, або циклічними чи мати циклічні/ациклічні частини; (ї) насиченими або ненасиченими; (ії) перерваними одним або більше атомами оксигену; та/або (м) заміщеними одним або більше атомами флуору або хлору.
Більш переважні сполуки винаходу включають сполуки, в яких: в! представляє С валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, 19 вибраними з групи: атом галогену, феніл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа та Сіоалкоксил), Неї, -С(0)К5а, -0855, -С(О)М(Н)-Сі лалкіл та -В(0),-С. далкіл), Не, -С(О)ОВ 7, -С(ОМ(НІВ? або -8(0)2-Сч.валкіл;
Неї представляє 5-членну гетероциклічну групу, що містить один-чотири гетероатоми, вибрані з оксигену,
Нітрогену та/або сульфуру, цю гетероциклічну групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С. лалкіл та СиСі.,алкоксил; дра та ВВ незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н, С у салкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: Сі »залкоксил та атом галогену) або феніл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа «СМ тасС)ізгалкоксил); о
В представляє С валкіл (цю групу, як варіант, заміщено та/або закінчено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, Сі »залкоксил, -505-С. далкіл, -С(О)-С. валкіл та Не);
Неї! та Неї? незалежно представляють 5-7-членні гетероциклічні групи, ці групи містять один-чотири гетероатоми, вибрані з атомів оксигену, нітрогену та/або сульфуру, і ці гетероциклічні групи, як варіант, с заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, с
Сі лдалкіл, Сі лалкоксил та -С(0)-С. лалкіл;
ВЗ представляє, у кожному випадку своєї наявності, С 4валкіл (цю групу, як варіант, заміщено та/або о закінчено одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену та Сі. залкоксил), феніл (цю групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, м нітрогрупа, С. .лалкіл, Сі. 4алкоксил, та -5-(С. лалкіл)), Не? або-8(0)Д8 ча;
Неї? представляє 5-7-ч-ленну гетероциклічну групу, що містить один-чотири гетероатоми, вибрані з оксигену, нітрогену та/(або сульфуру, цю гетероциклічну групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С. лалкіл та Сі лалкоксил; « вза представляє С 1.4алкіл або феніл (цю групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, - с вибраними з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С.і.далкіл та Сі /алкоксил); й В2 представляє Н, -ОБ 9 або -ЩНВ 7; -» ВЗ представляє Н або метил; 25 представляє Н, С .оалкіл або феніл (цю групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С. .4алкіл та Сі далкоксил); і В" представляє Н, С оалкіл, -«СНо)о.1-феніл (цю групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, ос вибраними з групи: ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, Сі .далкіл та Сі лалкоксил), або -С(0)0-(С. далкіл);
А представляє С. лалкілен; о В представляє -2-, -2-М(Н)-, -2-50) 2-, -2-О- (у останніх трьох групах 7 приєднано до атому карбону, що ' ма 1 2х. (ее) з'єднаний з К' та КУ); "з 7 представляє безпосередній зв'язок або Сі. оалкілен;
В" представляє феніл, як груп, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С. залкіл та Сі лалкоксил; ва-в! усі представляють Н; алкіл-групи та алкоксигрупи можуть бути, якщо не визначено інше:
Ф) (Ї) лінійними чи розгалуженими, або циклічними чи мати циклічні/ациклічні частини; ка (ї) насиченими або ненасиченими; (ії) перерваними одним або більше атомами оксигену; та/або во (м) заміщеними одним або більше атомами флуору або хлору.
Особливо переважні сполуки винаходу включають сполуки, в яких:
В представляє С. валкіл (ця алкіл-група є, як варіант, частково циклічною/ациклічною, перерваною атомом оксигену та/або заміщеною або закінченою одним замісником, вибраним з групи: феніл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: флуор та метоксил), Не, -С(0)вра, -ОБ, бо -С(ОМ(Н)-С, залкіл -5(0)2-С. залкіл), Не, -(0)0087, -ЧОМ(НЕЗ або -5(0)5-Сзі валкіл;
Неї представляє 5-членну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, вибрані з оксигену, нітрогену та/(або сульфуру, цю гетероциклічну групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, С. оалкіл та Сі 2алкоксил; дра та ВВ незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н, С 4алкіл (як варіант, заміщений або закінчений метоксилом) або феніл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: флуор та метоксил);
В представляє С 4 валкіл (ця група, як варіант, є ненасиченою та/або її заміщено одним замісником, вибраним з групи: -ОН, ціаногрупа, метоксил, -505-Сі оалкіл, -С(О0)-Сі далкіл та Не);
Нею та Неї? незалежно представляють 5-7-ч-ленні гетероциклічні групи, як групи містять один-три гетероатоми, вибрані з атомів оксигену, нітрогену та/або сульфуру, та, ці гетероциклічні групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. оалкіл, Сі.»2алкоксил та -С(0)-Су оалкіл;
ВЗ представляє, у кожному випадку своєї наявності, С 1.валкіл (ця група є, як варіант, ненасиченою, /5 частково циклічною/ациклічною, перерваною атомом оксигену та/або заміщеною або закінченою метоксилом), феніл (цю групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: флуор, С і.»алкіл,
Сі»оалкоксил, та -5-(Сі.»2алкіл) (алкільну частину останньої групи, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору)), Неї або -5(0)28 178;
Неї? представляє 5-7-ч-ленну гетероциклічну групу, ця група містить один-три гетероатоми, вибрані з 2о оксигену, нітрогену та/або сульфуру, і цю гетероциклічну групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. »алкіл та Су 2алкоксил;
В'за представляє феніл (цю групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..2алкіл та Сі 2алкоксил);
В2 представляє Н, -ОВ 5 або -МН»; с
ВЗ представляє Н; о 25 представляє Н або феніл (цю групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: ціаногрупа або С; »алкоксигрупа);
А представляє С. залкілен;
В представляє -2-, -2-М(Н)-, -2-50) 2-, -2-О- (у останніх трьох групах 7 приєднано до атому карбону, що с з'єднаний з В? та 3); со 7 представляє безпосередній зв'язок або СН»; со
В" представляє феніл, цю групу заміщено щонайменше одною ціаногрупою і цю групу, як варіант, заміщено одним або двома наступними замісниками, вибраними з групи: ціаногрупа, атом галогену та нітрогрупа; ІС) алкіл-групи та алкоксигрупи можуть мати, якщо не визначено інше, лінійний або розгалужений ланцюг. м
Особливо переважні сполуки винаходу включають сполуки, в яких:
ВЗ представляє Н або феніл (цю групу заміщено одною-трьома метоксигрупами);
А представляє С. залкілен;
В представляє -2-, -2-М(Н)-, -2-50) 2-, -2-О- (у останніх трьох групах 7 приєднано до атому карбону, що « ' - 2 3х. З'ЄДНаНИЙ З К- та КУ); з с 7 представляє безпосередній зв'язок або, коли 2 представляє ОН або МН», 2 представляє СН»; "з В" представляє феніл, заміщений у 4-позиції (стосовно групи В) ціаногрупою, та, як варіант, заміщений у " 2-позиції (стосовно групи В) наступною ціаногрупою.
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано сполуки формули І, які є сполуками формули Іа, щ 20 1
Фо Пе де о/з ге» ШИ
Ко) -8 - М- 8 з» М ! іа іме) Е: 2 . во ВОК дв де хвилясті лінії представляють, як варіант, відносну цис- або транс-стереобудову; 65 В представляє С 112алкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, арил, Не!2, -С(О)вЗа!, «ов, «(в )е, -С(О3ХВ,
-б(ОМ(ВУ)ВРЯ та -5(0)589), Не, -с(0)в5а2, «0)Хв", «о)М(УеЯ, 8(0)289 або -СНоС(О)-(незаміщений
С, валкіл);
Ва! представляє арил (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, Сі валкіл (як варіант, закінчений групою -МЩ(Н)С(О)ОВ 238),
С, валкоксил, Не", арил (ця арил-група може не бути заміщеною будь-якими наступними арил-групами), -МЩ(С. валкіл)щотв, -С(0)К2с, (0029, ос(оОущв Ме)? ом(во)с(О)ват, мВ),
Мм(В2ит)в(0)28236, -5(О)0823с, -08(0)28239 та -8(0)5 (821) 21Р) або Неї"а; 70 доаг представляє Н, С ..валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: «ОН, Су. валкоксил, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, арил, Неба та -МНС(ОВ У), арил або Неїа;
ВВ - Ва незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н, С. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, Су валкоксил, атом галогену, 79 ціаногрупа, нітрогрупа, арил, Неї та -ЯНС(О)В У), арил або Ней", або В24, разом з ВЗ, представляє Сз валкілен (цю алкіленову групу, як варіант, перервано атомом О та/або, як варіант, заміщено одною або більше
С) залкіл-групами); 'ї представляє Н, С .лалкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа, арил та -ЧУНС(О)В 7) або арил;
В" представляє Н, С. далкіл або арил; до представляє Н, С 4.валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил), арил, -С(О)В7а, -С(0)0О825 або -Ккомнв 12е; с га, в/25 та к/!22 представляють С /.валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше (3 замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил) або арил, або К/229 та В/12о представляють Н;
Х представляє О або 5; сч
В представляє, у кожному випадку своєї наявності, арил або С /4.42алкіл (ця алкіл-група, як варіант, заміщена та/або закінчена одним або більш замісниками, вибраними з групи: «ОН, атом галогену, ціаногрупа, 09 нітрогрупа, арил, Сі валкоксил, -8028 132, -С(О)В 725 та Не); с в'за та Е7З5 незалежно представляють Су валкіл або арил;
Ге; представляє, у кожному випадку своєї наявності, Н, С 4.42алкіл, Сі валкоксил (ці останні дві групи, як о варіант, заміщені та/або закінчені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, їЇч« ціаногрупа, нітрогрупа, Сілалкіл та Сулалкоксил), -О-арил, -О-арилокси, -О-Неїб, -0-Щ(Н)С(ОЖ1а, -0-8(0),в за, -0-с(0)в ть, -0-с(0)ов я, -р-с(ОМщ(В 2) 9, або Ве, разом з ВРУ, представляє С з.валкілен. (цю алкіленову групу, як варіант, перервано атомом О та/або, як варіант, заміщено одною або більше «
С) залкіл-групами); - 70 в'ла - 4 незалежно представляють Н, С /.валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або с більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил), арил, або ;з» КЛяс та В 9 разом представляють Сз валкілен; вза та В/56 незалежно представляють С 4. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, . ціаногрупа, нітрогрупа та арил) або арил; -І О представляє безпосередній зв'язок або С. валкілен; сл ВО представляє, у кожному випадку своєї наявності, С 4 валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил), арил о або Неї"; бо о В? представляє Н, атом галогену, Сі. валил, -Е-ЮК 15 або -Е-М(В в 8; 3 представляє Н або С. валкіл; г» 15 не іл, -Е- -Е-Н 18 -с 19а . 19р й 20ахюз20Б. представляє Н, Су валкіл, -Е-арил, еїб,-ФЩ(О)К 79, -Ф(О)ОК З або -С(О1М(К-У8)К-Уо:
В" представляє Н, С..валкіл, -Е-арил, -Е-Неїб, -«С(О)в ча, -С(0)ОВчЬ, -8(0)285с, -|(С(О))рМ(298)205. або -СЩ«МчнМН»;
В"З представляє Н, С. валкіл, -Е-арил або -С(О)К 199: і) в'За. 194 незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, С 1-валкіл (як варіант, заміщений їмо) та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, арил та Не), арил, Не! 9, або В /За та В!94 незалежно представляють Н; 60 вогба та 205 незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н або С /.валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, арил та Не! ), арил, Не!"2, або разом представляють Сз валкілен, як варіант, перерваний атомом 0;
Е представляє, у кожному випадку його використання, безпосередній зв'язок або С. лалкілен; в р дорівнює 1 або 2;
А представляє -0-, -І-М(В271)- або -3-О- (в останніх двох групах М(ВК27)- або О-приєднано до атому карбону,
що з'єднаний з Р? та КУ);
В представляє -7-, -7-М(В 22)-, -МЩ(22)-7-, -7-9(О)п-, -7-О-(в останніх двох групах 7 приєднано до атому карбону, що з'єднаний з В2 та КУ); о представляє С. валкілен;
У представляє С» валкілен; 7 представляє безпосередній зв'язок або С. лалкілен;
В та 22? незалежно представляють Н або С валкіл; 7 представляє арил або Неї "З, обидві ці групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С. валкіл (як варіант, закінчений групою -НС(ООК 238), С. валкоксил, Не!", арил, -Щ(219)в215, -с(0)8242, -с(000О8279, -сС(ОМм(Ве)в2, м(в219)с(ОВ 241, -Щ(в2)с(ОМ(В2)вК, М(в277)5(0)8236, (С), -Оо5(ОЮВОЯ -85(0)5М(В217)2Р та (у випадку тільки Не! "У) оксогрупа;
НеїЗ представляє чотири-восьми-членну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру;
Неї! - Неї!!"2 незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, чотири-дванадцяти-членні гетероциклічні групи, що містять один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, ці гетероциклічні групи, як варіант, . заміщені одним або більше замісниками включаючи. -О, -ОН.- ціаногрупу, атом галогену, нітрогрупу, Сьеалкіл (як варіант, закінчений групою -М(Н)С(О)ОК 238), С. валкоксил,
Не", арил, -Щ(В28)3в2Ю, с(с)В2с, с(0ЩОВ2, (ОМ в с(ов2, Ящ(в2ус(ОМ(В 22, -Щ(В2ит)5(0)58236, в(0)д22, -0О8(0)58239 та -8(0)5М(В 217) р,
Нег'а, Нева та Неїла незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, чотири-восьми-членні сч ре гетероциклічні групи, що містять один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, ці гетероциклічні групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками включаючи -О, -ОН, (о) ціаногрупу, атом галогену, нітрогрупу, С. валкіл (як варіант, закінчений групою -Щ(Н)С(О)ОВ 238), С. валкоксил,
Не", арил, -Щ(В28)3в2Ю, с(0)82С, с(Щ0ОВ821Я, (ОМВО в с(ов2, яву с(ОМ(В 22, -Щ(В2ит)5(0)58236, -5(0)082є, О5(0)58279 та -8(0)5М(В 27) р, Га! воза 23 незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, С валкіл; со р/2ла. р2бР незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н або Су валкіл; п дорівнює, у кожному випадку, 0, 1 або 2; а о
Ваг - В! незалежно представляють Н або С. далкіл; ю де кожний арил та кожну арилоксигрупу, якщо не визначено інше, як варіант, заміщено; або її фармацевтично прийнятне похідне; - за умови, що: (а) коли КЗ представляє Н або С .далкіл; а А представляє -3-М(В 27)- або -3-О-; то В не представляє -ЖЩ(В22)-, -В(О)а-, -О- або -М(К22)-7- (у останній групі -Щ(В22) приєднано до атому карбону, що з'єднаний з К2 та « 20 ВУ); та з с (Б) коли К2 представляє -Е-ОВ 19 або -Е-М(ВК 17218, де Е представляє безпосередній зв'язок, то: й (Ї) А не представляє -У-М(В27)- або -3-О-; та -» (ї) В не представляє -Щ(В22)-, -5(О)-, -О- або -М(В22)-7-(в останній групі -Щ(К22) приєднано до атому карбону, що з'єднаний з Р? та КУ);
Ці сполуки також визначені далі як "сполуки винаходу". - Переважні сполуки формули Іа включають (за прийнятністю) переважні сполуки формули І, які описані вище. с Переважні сполуки формули Іа також включають сполуки, в яких: о в! представляє С /залкіл (заміщений або закінчений групою Не? або -С(0)В721) -С(0)ВР22, або -СнН.С(О)-(незаміщений С. 4 алкіл); (ее) 50 Ва! представляє феніл (останню групу заміщено одним або два замісниками, вибраними з групи: атом
КЗ галогену та С. 2алкоксил) доаг представляє Н, С ..валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: Су залкоксил та атом галогену) або Неї"а; о представляє С. далкілен; о Неї"З представляє п'яти- або шести-членну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру; іме) Нега, НеїзЗа та Неї7а незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, п'яти- або шести-членні гетероциклічні групи, що містять один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або 60 сульфуру, ці гетероциклічні групи, як варіант, заміщені одним до три замісниками, вибраними з групи: 0, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, Сілалкіл, Сіалкоксил, арил, -МЩ(Н)В278, -сС(0)В21с2, -сС(0)Ов29, -Ск(оМмНІВ 22, -Щ(В219)С(О)8 21 та -«В(О)025с,
Переважні сполуки винаходу включають сполуки з розкритих далі прикладів.
Отримання бо Згідно з винаходом також запропоновано спосіб отримання сполук формули І, спосіб включає:
(а) реакцію сполуки формули ІІ.
КК до 0/0 Ке
Нн-М М-к ІЙ я зас де КЕ та Ка - В! визначені вище, зі сполукою формули ІІ, 2 А й ІЙ ща ' ! с й о де! ! представляє відщеплювану групу (наприклад, мезилат, тозилат або галоген) а В 2, ВЗ, в" та В визначені вище, наприклад, при температурі між -102С та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад: триетиламіну або К»СОз) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметан, ацетонітрил або ДМСО); Га (Б) для сполуки формули І, в якій А представляє С залкілен, а 22 та ВЗ разом представляють -О, реакцію со відповідної сполуки формули Ії, яку описано вище, зі сполукою формули ІМ, со о . ю ших АХ М й де БК? та В визначені вище, наприклад, при кімнатній температурі у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, етанолу); - с (с) для сполуки формули І, в якій А представляє СН 5, а К? представляє -ОН або -М(Н)В 77, реакцію "» відповідної сполуки формули ІЇ, яку описано вище, зі сполукою формули М, п
І в Кк сл У с у о я о 50 де У представляє О або МЩ(В 7), а ВУ, К7, ВЕ!" та В визначені вище, наприклад, при підвищеній температурі з (наприклад, від 602С до кипіння під зворотним холодильником) у присутності придатного розчиннику (наприклад, нижчого алкілового спирту (наприклад, ІПС), ацетонітрилу, або суміші нижчого алкілового спирту та води); (4) для сполуки формули І, в якій А представляє С 3 валкілен, В представляє С .алкілен, а В та 52 ВЗпредставляють Н, відновлення відповідної сполуки формули І, в якій К 2 та ВЗ разом представляють -О, у о присутності придатного відновнику та у прийнятних умовах реакції, наприклад, активацією релевантної групи
С-о0, використовуючи прийнятний засіб (як-то тозилгідразин) у присутності придатного відновнику (наприклад, ю борогідриду натрію або ціаноборогідриду натрію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, нижчого алкілового спирту (наприклад, Сі валкілового спирту); 60 (е) для сполуки формули І, в якій В 2 та КЗ представляють Н, а (1) А представляє одиничний зв'язок або --М(В2), а В представляє С ..далкілен, або (2) А представляє С /валкілен, а В представляє М(В 22) або -М(822)-7- (у останній групі -М(222) приєднано до атому карбону, що з'єднаний з ВК? та БЕЗ), відновлення відповідної сполуки формули І, в якій 22 та ВЗ разом представляють -Щ, у присутності придатного відновнику 65 (наприклад, ГІАІН)) та прийнятного розчиннику (наприклад, ТГФ); ( для сполуки формули І, в якій А представляє С 3. валкілен, В представляє безпосередній зв'язок,
Су далкілен, -2-Щ(В22-, -2-5(0)4- або -2гО- (в останніх трьох групах 7 представляє С. лалкілен), В? представляє
ОНа ві представляє Н, відновлення відповідної сполуки формули І, в якій 2 та ВЗ разом представляють -О, у присутності придатного відновнику (наприклад, Мавн,)) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ); (д) для сполуки формули І, в якій В представляє -2-О-, реакцію сполуки формули МІ, й до Ка .
Ї, ніш 1 й к нОо-2 А--мМ М- 5 І
В 2 рі і р де В", В2, 23, Ва - ВІЇ, та 7 визначені вище, зі сполукою формули МІЇ,
Вон Мі с в якій 7 описано вище, наприклад, в умовах типу Міцунобу наприклад, при температурі між зовнішньою о (наприклад, 2523) та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності третинного фосфіну (наприклад, трибутилфосфіну або трифенілфосфіну), азодикарбоксилатного похідного (наприклад, діетилазодикарбоксилату або 11-(азодикарбонілудипіперидину) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану або толуолу); с (п) для сполуки формули І, в якій В представляє -2-О-, реакцію сполуки формули МІ, яку описано вище, зі со сполукою формули. МІ, со 412 МІ ю де І? представляє відщеплювану групу, як-то галоген, алкансульфонат, перфлуоралкансульфонат або - аренсульфонат, а КЕ? описано вище, наприклад, в умовах, відомих фахівцям (наприклад, коли 27 представляє 2- або 4-піридил, реакцію при температурі між 109С та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (як-то гідрид натрію) та прийнятного розчиннику (як-то М,М-диметилформамід)); « () для сполуки формули І, в якій А представляє С / валкілен, а В представляє -М(В 22)-2-(де групу -Щ(В22)- - с 70 приєднано до атому карбону, що з'єднаний з 22 та 23), реакцію сполуки формули ІХ, й я 1
І» де де Кк 22 45 . -І
Ф Н-М Ад- КМ. М---2 ЇХ (95) о КК? од .
Ко)
ВОВК р 25 а : 1рг2р3зр а-рі : : де А? представляє С. валкілен, а К", К-, КУ, К-- та КУ - К' визначені вище, зі сполукою формули Х,
Ф) з віх во де 12, 7 та 7 визначені вище, наприклад, при 402С у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу); () для сполуки формули І, в якій К? представляє -Е-МН»о, відновлення відповідної сполуки формули ХІ б5
БК ореоо ва:
Е--8 А-М М-А-ї-" хі
Її Ре НЯ р я М. де В", 83, 7, ва - БІ, А, В та Е визначені вище, наприклад, гідруванням при придатному тиску у присутності придатного каталізатору (наприклад, паладію на вугіллі) та прийнятного розчиннику (наприклад, суміші вода-етанол); (Ю для сполуки формули І, в якій ВЕ 2 представляє -Е-М(В 19)С(О)М(Н)В 292, реакцію . відповідної сполуки формули І, в якій 22 представляє -Е-М(9Н, зі сполукою формули ХІЇ, в2баюм-с-о ХІЇ с
М й й о де ба описано вище, наприклад, при зовнішній температурі, (наприклад, 252С) у присутності придатного розчиннику (наприклад, бензолу); (І) для. сполук формули І, в яких КЕ? представляє -Е--(КН)С(О)|2МН», реакцію відповідної сполуки формули І, в якій В 2 представляє -Е-МН 5 з діамідом щавлевої кислоти, наприклад, при температурі між -10 та 259С у. -С присутності придатного засобу сполучення (наприклад, 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду), со прийнятного активуючого засобу (наприклад, 1-гідроксибензотриазолу), придатної основи (наприклад, триетиламіну) та реакційно-інертного органічного розчиннику (наприклад, ДМФ); со (т) для сполук формули І, в яких В 7 представляє -Е-М(К "78, де ЕК"! та КУ визначені вище, за умови, у
ЩО КІ не представляє Н, реакцію відповідної сполуки формули І, в якій Б 2 представляє -О-М(Н)В 78 зі
Зо сполукою формули ХІЇ, - в17а| З ХІЇ де 272 представляє К 1", що описано вище за винятком того, що він не представляє Н, а І. З представляє З 50 відщеплювану групу, як-то галоген (наприклад, хлор або бром), п-нітрофенолат, С 1 .лалкоксид, С. лалкілтіолат, с -ос(ов'За, ОС(ФООВ В, або -0О5(0)2819с, де в19а - д9с визначені вище, наприклад, в умовах, що добре з відомі фахівцям; (п) для сполук формули І, в яких КЕ 2 представляє -Е-ОК 75, де К!9 представляє С. валкіл, -Е-арил або -Е-НеїЗ, реакцію відповідної сполуки формули І, в якій В? представляє -Е-ОН, зі сполукою формули ХІМ, -І в'баон ХІМ 1 с де ба представляє С..валкіл, -Е-арил або -Е-Неїб, де Неї? описано вище, наприклад, при температурі між зовнішньою (наприклад, 2523) та температурою кипіння під зворотним холодильником, в умовах типу Міцунобу бо (тобто у присутності, наприклад, похідного трифенілфосфіну, азодикарбоксилату (наприклад, кз 1,1-(«азодикарбоніл)дипіперидину) та придатного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану)); (о) для сполук формули І, в яких ВЕ 2 представляє -Е-ОВ 9 (де К!5 представляє С. валкіл, -Е-арил або -Е-НеїЗ), реакцію відповідної сполуки формули ХУ,
Ф) іме) 60 б5
В оре Ка к--8 -М М-й ХМ - г
ВО . (2 де12,8, 3, в, ва - рі, А, В та Е визначені вище, зі сполукою формули ХІМ, яку описано вище, наприклад, при температурі між зовнішньою (наприклад, 2593) та температурою кипіння під зворотним холодильником, в умовах типу Уільямсона (тобто у присутності прийнятної основи(наприклад, КОН або Ман) та придатного органічного розчиннику (наприклад, диметилсульфоксид або ДМФ)); (р) для сполук формули І, в яких В 2 представляє Б-ОВ 19 (де Б!5 описано вище, за умови, що він не представляє Н, реакцію відповідної сполуки формули І, в якій Е2 представляє -Е-ОН, зі сполукою формули ХМІ, в 165. 4 ХМІ с 29 де ВК /95 представляє В 79, що описано вище, за винятком того, що він не представляє Н, та |! представляє (3 відщеплювану групу, як-то ОН, галоген, алкансульфонат, аренсульфонат або -ОС(О)В 192, де к'За описано вище, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником, як варіант, у присутності реакційно-інертного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ або хлороформу, придатної сч зр Основи (наприклад, триетиламіну або К»СОз) та/або прийнятного засобу сполучення (наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодіїміду або 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду, як варіант, у поєднанні з с придатним каталізатором, як-то 4-диметиламінопіридин) (наприклад, коли К 195 представляє -С(О)К 5, а св представляє ОН, цю реакцію можна проводити при зовнішній температурі (наприклад, 252) у присутності засобу сполучення, як-то 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід, прийнятного каталізатору, як-то о 4-(диметил-аміно)піридин та розчиннику, як-то ТГФ); ї- (4) для сполук формули І, в яких 22 представляє атом галогену, заміщення відповідної сполуки формули І, в якій В? представляє -ОН, використовуючи прийнятний засіб галогенування (наприклад, для сполуки, в яких В. 2 представляє флуор, реакцію з трифлуоридом (діетиламіно)сульфуру); « (у) реакцію відповідної сполуки формули ХМІЇ, - с Не ве о ве . . и? - т 4 сія пня пн сл кА--в А-М м-н ХМ о К со в 2 іо ОК о бь
Н | . - 4
І . ' о де В2, ВЗ, В", Ва - В, А та В визначені вище, зі сполукою формули МІП, ко В145 ХУ 60 де І? представляє відщеплювану групу, як-то галоген, ОН, алкансульфонат, перфлуоралкансульфонат, аренсульфонат, імідазол, К22О- (де К2? представляє, наприклад, С 4.1ралкіл або арил, ці групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, або нітрогрупа) -ОС(О)В У, -ОС(О)ОВ або -05(0)287, а В", вла, в" та КО визначені вище, наприклад, при температурі між -102С та ря температурою кипіння під зворотним холодильником, як варіант, у присутності придатного розчиннику (наприклад, СНСІз, СНЗСМ, 2-пропанолу, діетилового етеру, СНЬСІ», ДМСО, ДМФ, ТГФ, толуолу, або їх сумішей)
та/або прийнятної основи (наприклад, К»СОз, піридину або триетиламіну); (8) для сполук формули І, в яких КЕ! представляє -С(О)ХВ 7 або -С(О)М(ЕЗ)24, реакцію сполуки формули ХІХ,
Де де Р ' - -65 А--М М- з хх . є 2: 15 І Ко (2 хі Кк Кк де В2, ВЗ, В", Ва - ВІ, А, В та І У7У визначені вище, зі сполукою формули ХХ, 28-Н хх 20 де 225 представляє -ХВ! або -М(ВЗ), а ЕР, В", Ве та Х визначені вище, наприклад, в умовах, описаних вище (етап (г) способу); (9 для сполук формули і, в яких ВЕ! представляє -С(ОМ(НВ, реакцію відповідної сполуки формули ХМІЇ, Що описано вище, зі сполукою формули ХХІ, ря Весно см
ХХІ о де КЗ описано вище, наприклад, при температурі між 09С та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметан), або тверофазним синтезом в умовах, відомих фахівцям; с 30 (щ) для сполук формули І, в яких КЕ представляє Сі. 42алкіл, причому алкіл-група є заміщеною при С-2-атомі карбону (стосовно біспідинового атому нітрогену) групою ОН або М(НРУ, а інакше, як варіант, заміщеною 09 одним або більше подальшими замісниками, які визначено вище для Кк 1, реакцію відповідної сполуки формули со
ХМІЇ, що описано вище, зі сполукою формули ХХІЇ, ою 35 . и і - ! р із ХХІ ча К « де УЗ представляє О або МЩ(В 6, в'а представляє С. оралкіл, як варіант, заміщений одним або більше не с замісниками, які описано вище для ВК", а ЕЗ описано вище, наприклад, як описано вище для отримання сполук и . и» формули І (етап (с) способу); (М) для сполуки формули І!, в якій КЕ ! представляє -С(О)ОВ 7, а КУ та/або ЕР представляють С . лалкіл, реакцію відповідної сполуки формули І, в якій В! представляє -С(ФООВ, а В2 та 2? представляють Н, одним або -і більше еквівалентами сполуки формули ХХІЇ, о в2т42 ХХ о К-4 де В?" представляє С лалкіл, а І? описано вище, у присутності прийнятної сильної основи, (тобто основи, со здатної депротонувати 3З,7-діазадициклоЇ3.3.О)октанове кільце у позиції о- стосовно атому нітрогену, що
Кк» з'єднаний з групою -С(О)ОВ" (наприклад, бутиллітію)), наприклад, при температурі між -809С та кімнатною температурою у присутності придатного розчиннику (наприклад, М,М,М',М'-тетраметилетилендіаміну, ТГФ або їх сумішей); (м) для сполук формули !, які є М-оксидними похідними З,7-діазадициклоЇ3.3.О|октану, окиснення о відповідного З,7-діаза-дицикло|3.3.Фоктанового атому нітрогену відповідної сполуки формули | у присутності придатного окиснику (наприклад, мХПБК), наприклад, при 09С 5 у присутності придатного органічного ко розчиннику (наприклад, ДХМ); (СО) для сполук формули І, які є похідними солі четвертинного С 4 далкіламонію, в яких алкіл-групу приєднано 60 до 3,7-діазадицикло-І3.3.О)октанового атому нітрогену, реакцію на З,7-діазадицикло|3.3.Ф|октановому атомі нітрогену відповідної сполуки формули І зі сполукою формули ХХІЇ, яку описано вище, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ДМФ), а потім очисткою (використанням, наприклад, ВЕРХ) у присутності придатного поглиначу проти-іону (наприклад, МНАОАс); (у) перетворення одного заміснику на КВ" на інший використанням способів, добре відомих фахівцям; бо (7) перетворення одної групи ВК! іншу використанням способів, добре відомих фахівцям.
Сполуки формули ІЇ можна отримувати реакцією відповідної сполуки формули ХХІМ,
КУ де 0/0 Ка й и 70 нН-М М-Н АХІМ й вв де КУ - В! визначені вище, зі сполукою формули ХМІЇЇ, що описано вище, наприклад, описано вище для синтезу сполук формули І (етап (г) способу).
Сполуки формули ІІЇ можна отримувати стандартними способами. Наприклад, сполуки формули ЇЇ, в яких: (1) В представляє -2-0О-, можна отримувати сполученням сполук формули МІЇ, що описано вище, зі сполуками формули ХХУ, -2-с(в 28 3)-А-І. 1 ХХУ с о де в, в, А, 7 та І" визначені вище, та дві групи І! можуть бути однаковими або відмінними; або (2) В представляє -М(222)-7- (де М(В22) приєднано до атому карбону, що приєднаний до Р та КУ), а 2 та ВЗ разом представляють 0, можна отримувати сполученням сполук формули ХХМІ с т4-7-Щ(Н)В 22 ХХМІ с де ВУ, В22 та 7 визначені вище, зі сполуками формули ХХМІЇ, со
І 6-с(0)-А-І. 1 ХХМІЇ Іо) в , 4 і - де І" представляє придатну відщеплювану групу (наприклад, -ОН або галоген), а А та І!" визначено вище; в обох випадках в умовах, які добре відомі фахівцям.
Сполуки формули І, в яких А представляє Соалкілен, а в2 представляє -ов15. де 'ї представляє а-балкіл, « -Е-арил або -Е-Неї?, можна альтернативно отримувати реакцією сполуки формули ХІМ, що описано вище, зі сполукою формули ХХМІЇЇ, - с Як м, " а Кк 0) и » т ч- і АЖМІЇ
В. В ОКУ і-й 3 рі р27 : мі : де КУ, К7, К-! та В визначені вище, наприклад, при температурі між зовнішньою температурою (наприклад, (95) 2590) та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, о 20 карбонату калію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу), а потім перетворенням естерної функціональної групи у групу -СН»-І ! (в якій І! описано вище), в умовах, що добре відомі фахівцям. г» Сполуки формули І, в яких А представляє С» валкілен, можна отримувати відновленням відповідної сполуки формули ХХІХ, . вд г:
Ф) . . іме) т ор й попа -- в в А де де представляє безпосередній зв'язок або С ..алкілен, а в, в, РЕ та В визначені вище, з придатним бораном або комплексом боран-основа Льюїса (наприклад, боран-диметил сульфід) у присутності прийнятного розчиннику (наприклад, діетилового етеру, ТГФ, або їх суміші), а потім окисненням утвореного боранового 65 адукту придатним окисником (наприклад, перборатом натрію), а далі перетворенням утвореної групи ОН у групу
І в умовах, відомих фахівцям.
Сполуки формули І, в яких А представляє С. валкілен та В представляє -2-МЩ(222)3- (у останньому випадку 7 приєднано до атому карбону, що з'єднаний з В? та ЕУ) можна отримувати сполученням сполук формули МІЇЇ, що описано вище, зі сполукою формули ХХХ, нм(в22)-7-с(в 2(83)-даон ХХХ де АЗ, 7, 2, ВЗ та 222 визначені вище, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння 70 під зворотним холодильником, як варіант, у присутності придатного розчиннику та/або прийнятної основи, а потім перетворенням групи ОН у групу І" в умовах, відомих фахівцям.
Сполуки формули ІІ, в яких В представляє -2-50)- або -27-50)5-, можна отримувати окисненням відповідних сполук формули І, в яких В представляє -2-5-, де 7 описано вище, у присутності прийнятної кількості придатного окиснику (наприклад, мхПЕК) та прийнятного органічного розчиннику.
Сполуки формули М можна отримувати згідно з зі способами, що відомі фахівцям. Наприклад, сполуки формули У, в яких: (1) В представляє -СН2ЬО-, а У представляє О, можна отримувати реакцією сполуки формули МІЇ, що описано вище, зі сполукою формули ХХХІ 2 о : ХХХІ
І сч й Вз о де ВЗ та І? визначені вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, між 602С та температурою кипіння під зворотним холодильником) у присутності придатної основи (наприклад, карбонату калію або Маон) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу або суміші толуол/вода), або інакше як описано сч у попередньому рівні техніки; с (2) ВЗ представляє Н, В представляє безпосередній зв'язок, С 1-лалкілен, -2-Щ(В22-, -2-5(0)д- або -7-0- (в с яких у кожному випадку група 7 представляє С 4 .лалкілен, приєднаний до атому карбону, що з'єднаний з БУ), а
У представляє О, можна отримувати відновленням сполук формули ХХХІА чи ХХХІЇІВ, ів) г о і -
Й Ва вк З с и л
І» о , ВГ ш- де ВУ представляє -7 2-М(В22), -72-5(0)4- або -72-О- (в яких у кожному випадку, група 7 2 представляє 4! безпосередній зв'язок або С /4.залкілен, приєднаний до атому карбону, що з'єднаний з КЗ), В? представляє с безпосередній зв'язок або С лалкілен, а КЕ", К22 та п визначені вище, наприклад, при температурі між -1592С та кімнатною температурою у присутності придатного відновнику (наприклад, Мавн,у) та прийнятного органічного (ее) розчиннику (наприклад, ТГФ), а потім реакцією внутрішньомолекулярного перегрупування в утвореному
КЗ інтермедіаті, наприклад, при кімнатній температурі у присутності придатної основи (наприклад, карбонату калію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу); (3) В представляє безпосередній зв'язок, С 4.лалкілен, -7-М(22)-, -7-9(0)5- або -2-О-(в яких у кожному випадку, група 7 представляє С)/.далкілен, приєднаний до атому карбону, що з'єднаний з ЕЗ), а У представляє о О, можна отримувати окисненням сполук формули ХХХІНА або ХХХІЇІВ, іме) 60 б5
- т з І 95 г " т-е А : ва ев н 70 З де ВЗ, 27 та В? визначені вище, а ВЗ описано вище, за винятком того, що п дорівнює 2, у присутності придатного окиснику (наприклад, мхПБК), наприклад, кип'ятінням під зворотним холодильником у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану); або (4) В представляє -2-О-, в якому група 7 представляє С /4.алкілен, приєднаний до атому карбону, що з'єднаний з ВУ, а М представляє -М(К 77), де ВК!" представляє -С(О)ОВ 796 або -5(0)58192, можна отримувати циклізацією сполуки формули ХХХІМ,
Ко. т о мн " с байт ХХХІ о де В"? представляє -С(О)ОВ 7929 або -5(0)58192, 75 представляє С ..лалкілен, а ВЗ. В, ВЗ, дес та |2 визначені вище, наприклад, при температурі між 0еС та температурою кипіння під зворотним холодильником у с присутності придатної основи (наприклад, гідроксиду натрію), прийнятного розчиннику (наприклад, с дихлорметану, води, або їх суміші) та, за необхідністю, каталізатору фазопереносу (як-то гідросульфату тетрабутиламонію). о
Сполуки формули МІ, ІХ, ХІ та ХМ можна отримувати подібно сполукам формули І (дивися, наприклад, етапи ою (а) - (с) способу).
Сполуки формули ХІ можна альтернативно отримувати реакцією відповідної сполуки формули І, в якій В 2 - представляє -Е-ОН, зі сполукою формули ХХХУ,
В2ве(0)осІ ХХХУ « де 228 представляє С. лалкіл або арил (ці дві групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, З с вибраними з групи: С.-.лалкіл, атом галогену та нітрогрупа), наприклад, при температурі між -10 та 2590 у "з присутності придатного розчиннику (наприклад, дихлорметану), а потім реакцією з придатним джерелом іону азиду (наприклад, азидом натрію), наприклад, при температурі між зовнішньою та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності прийнятного розчиннику (наприклад, М,М-диметилформаміду) та -І 15 придатної основи (наприклад, гідрокарбонату натрію).
Сполуки формули ХІ можна також отримувати реакцією сполуки формули ІЇ, що описано вище, зі сполукою 1 формули ХХХМІ й Я. (ее) Е я
Ко) " і 2 в А і: о ХХХІ ю гнві 60 де в, в, А, В, Е та І? визначені вище, наприклад, в умовах, аналогічним описаним вище для синтезу сполук формули І (етап (а) способу).
Сполуки формули ХМ можна альтернативно отримувати заміщенням групи -ОН відповідної сполуки формули
І, в якій В? представляє -Е-ОН групою І 2 групою в умовах, що відомі фахівцям. 65 Сполуки формули ХМІЇ можна отримувати реакцією відповідної сполуки | формули ХХІМ, що описано вище, зі сполукою формули І, що описано вище, наприклад, в умовах, аналогічним описаним вище для синтезу сполук формули І (етап (а) способу).
Сполуки формули ХМІЇ, в яких А представляє С оалкілен, а БК? та КЗ разом представляють -О можна отримувати реакцією відповідної сполуки формули ХХІМ, що описано вище, зі сполукою формули ІМ, що описано вище, наприклад, як описано вище для синтезу сполук формули І (етап (Б) способу).
Сполуки формули ХМІЇ, в яких А представляє , а ВК 2 представляє -ОН або -М(Н)В 7", можна отримувати реакцією відповідних сполук формули ХХІМ, що описано вище, зі сполукою формули М, що описано вище, наприклад, як описано вище для синтезу сполук формули І (етап (с) способу).
Сполуки формули ХІХ можна отримувати реакцією відповідної сполуки формули ЇЇ, що описано вище, зі 70 сполукою формули ХХХМІЇ,
І 5-с(0Х1.5 ХХХМІ де І? описано вище, та, в яких дві групи І 5 можуть бути однаковими або відмінними, | наприклад, при 75 температурі між 09 та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну або карбонату калію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, толуолу або дихлорметану).
Сполуки формули ХХІМ, в яких КЗ та Б? представляють Н, можна отримувати відновленням відповідних сполук формули ХХХМІЇЇ, ! чи ре о . с (8) н--М м-н. ХОМ с - с - есе; о
ІС) або їх М-захищених похідних, де БО - В/ визначені вище, наприклад, при температурі між кімнатною ча температурою та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатного відновнику (наприклад, ГІАІН,)) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ).
Сполуки формули ХХІМ, в яких Б2 та КО? представляють Н можна альтернативно отримувати реакцією « відповідних сполук формули ХХХІХ, "ч - с Кк ме а . и? (2 ' й н-М | ХХІХ (95) о 50 о Шк або їх М-захищених похідних, де КЗ - В та 12 визначені вище, з аміаком або його захищеними похідними 22 (наприклад, бензиламіном), наприклад, в умовах, що описано у міжнародній патентній заявці МО 96/07656,
ГФ! розкриття цього документу тут уведено як посилання, (наприклад, при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатного розчиннику (наприклад, о нижчого алкілового спирту (як-то метанол) або ДМФ)).
Сполуки формули ХХ/ІМ, в яких 22 та КУ представляють метил, а КЗ, ВЄ, В? та В'! усі представляють Н можна 60 альтернативно отримувати згідно зі способом, описаним у |У. Ог9у. Спет. 61, 8897 (1996)), розкриття цього документу тут уведено як посилання.
Сполуки формули ХХІХ, в як В представляє С. далкілен, можна отримувати сполученням сполук формули ХІ., б5 з - наі-Мах р ШЕ Хі. ве де де ВО представляє С / .алкілен, На! представляє хлор, бром або йод, та АВ, в2 та КЗ визначені вище, зі 70 сполукою формули МІ, що описано вище, наприклад, при температурі між -259С та кімнатною температурою у присутності придатної солі цинку(Ії) (наприклад, безводного 2пВго), прийнятного каталізатору (наприклад,
РЯ(РРИз)и або Мі(РРИз);) та реакційно-інертного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ, толуолу або діетилового етеру).
Сполуки формули ХХХМІ можна отримувати аналогічно сполукам формули ХІ (тобто з відповідного спирту).
Сполуки формули ХХХМІЇЇ, в як З та БУ представляють Н, можна отримувати відновленням відповідних сполук формули ХІЇ, ве І о т Й в- М. хи сі
Йди . . Го) ' с або їх М-захищених чи М,М-захищених похідних, наприклад, як описано у М. Не(егосусіс Спет. 20, 321 (1983)), розкриття цього документу тут уведено як посилання (наприклад, гідруванням при підвищеному тиску і. (наприклад, 25-35кПа) у присутності придатного каталізатору (наприклад, паладію на вугіллі) та придатного юю розчиннику (наприклад, льодяної оцтової кислоти)).
Сполуки формули ХХХМІЇЇ можна альтернативно отримувати сполученням сполук формули ХІША або ХПІВ, -
Веде б А до 4 ші с . - о
РШ о -І
Фі | о ' а с ре в (7 р Кк о 50 й ХІЛА ХІІВ 29 або їх М-захищених похідних, де І / представляє відщеплювану групу (як-то галоген або -ОН), ав а - в!
Ге) визначені вище, з аміаком або його захищеними похідними (наприклад, бензиламіном), наприклад, в умовах, що добре відомі фахівцям (наприклад, де реагент є сполукою формули ХІІІВ, реакцію можна проводити при о температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатного розчиннику (як-то ТГФ)), а потім циклізацією утвореного амідного інтермедіату в умовах, що добре 60 відомі фахівцям (наприклад, реакцією з дегідратувальним засобом, як-то ЗОСІ»).
Сполуки формули ХХХМІІІ! можна також отримувати реакцією сполуки формули ХПІ, б5 га -
Х а дае --85і-- гос ' 10 . або її М-захищеного (наприклад, М-бензильного) похідного, де І? представляє придатну віддеплювану групу (як-то нижчий алкоксил (наприклад, метоксил) або ціаногрупу), БК 2ча - Б29с незалежно представляють С. валкіл або феніл, ЕХ представляє В або В, БУ представляє В або Бе (за прийнятністю), а Б? та В! визначені вище, зі сполукою формули ХІМ, о не . ь " сі | М-н ХМ о . с з о со або її М-захищеного (наприклад, М-бензильного) похідного, де КО та РЕЯ визначені вище, наприклад, в і) умовах, ідентичних або аналогічних умовам, описаним у міжнародній патентній заявці МО 97/11945 та ю
Тетрапедгоп 41(17), 3529 (1985), розкриття цих документів тут уведено як посилання (наприклад, при 3о температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності - придатного розчиннику (наприклад, дихлорметану) та прийнятного каталізатору (наприклад, кислоти, як-то трифлуороцтової кислоти або джерела флуорид-іону, як-то флуорид тетрабутиламонію або флуорид аргентуму)). «
Сполуки формули ХХХОС можна отримувати реакцією діестеру малеїнової кислоти, як-то сполуки формули 49. ХІМ, З с ;» о о " 1 о о о ре ра ; (95) ' со ге го
Ко) де В27, В: та КЗ визначені вище, зі сполукою формули ХІМІ,
Ном-сн(В Х)-с(Ф)ОН. ХІМІ
Ф, де ЕХ описано вище, у присутності сполуки формули ХІМІЇ, іме)
ВУСсНО ХІМІЇ! 60 де КУ описано вище, наприклад, в умовах, ідентичних або аналогічних умовам, описаним у міжнародних патентних заявках МО 96/07656 та МО 95/15327, розкриття цих документів тут уведено як посилання, а потім перетворенням двох груп -С(О)ОВ 2! в утвореному інтермедіаті у групи -СНо-Ї2 в умовах, що добре відомі фахівцям. 65 Сполуки формули ХІІ | можна отримувати сполученням сполук формули ХІ МПА чи ХІІ МІПІВ,
де пе о й н-М , н-А-М о ун о . ри в (7 Кк - : І 7 : : и або її М-захищених (наприклад, М-бензильних) похідних, де КУ, К' та І!" визначені вище, з аміаком або його захищеними похідними (наприклад, бензиламіном), наприклад, в умовах, що описано тут з огляду на отримання сполук формули ХХХМІЇЇ, а потім циклізацією утвореного амідного інтермедіату в умовах, відомих фахівцям.
Сполуки формули ХІПА можна отримувати реакцією відповідних сполук формули ХІМ зі: сч (1) сполукою формули ХІІ, що описано вище, або її М-захищеним (наприклад, М-бензильним) похідним, наприклад, в умовах, що описано вище з огляду на отримання сполук формули ХХХМІЇЇ, а потім перетворенням (о) двох груп -(О)ОВ2! в утвореному інтермедіаті у групи -С(О)І" в умовах, добре відомих фахівцям (наприклад, для сполук формули ХППА, в яких І " представляє ОН, гідролізом у присутності основи лужного металу (як-то
КОН) та придатного розчиннику (наприклад, етанолу, води або їх сумішей)); або Ге (2) сполукою формули ХІМІ, що описано вище, у присутності сполуки формули ХІМІЇ, що описано вище, наприклад, в умовах, що описано вище з огляду на отримання сполук формули ХХХІХ, а потім перетворенням со двох груп - С(ФОООВ?" в утвореному інтермедіаті у групи -С(О)І " в умовах, добре відомих фахівцям. со
Сполуки формули ХІІІВ можна отримувати реакцією відповідних сполук формули ХХ, ою о в.
Ке
Й ші с | о Ххих . » п Ї за щ о с де В: та БУ визначені вище, зі: (1) сполукою формули ХІІ, що описано вище, або її М-захищеним (наприклад, М-бензильним) похідним, о наприклад, в умовах, що описано вище з огляду на отримання сполук формули ХХХМІІ; або о 20 (2) сполукою формули ХІМІ, що описано вище, у присутності сполуки формули ХІМІЇ, що описано вище, наприклад, в умовах, що описано вище з огляду на отримання сполук формули ХХХІХ.
ІК) Сполуки формули ХІІІВ можна альтернативно отримувати циклізацією відповідних сполук формули ХІПА, в яких | представляє ОН, наприклад, в умовах, що добре відомі фахівцям (наприклад, реакцією з дегідратувальним засобом (як-то М,М'-дициклогексилкарбодіїмід) у присутності придатного розчиннику (як-то ТГФ)). полуки формули можна отримувати реакцією відповіднюї сполуки формули о с ф ХШИ! і і і Її ф Гн іме) 60 б5 раза х : х весни м МН дк 2 Є або її М-захищеного (наприклад, М-бензильного) похідного, де ЕХ та доза . д29с визначені вище, зі сполукою формули ХІМІЇ, яку визначено вище, у присутності нижчого алкілового спирту, як-то метанол (для отримання сполук формули ХІПІ, в яких І? представляє нижчий алкоксил; наприклад, в умовах, ідентичних або аналогічних 72 умовам, описаним у міжнародній патентній заявці УМО 97/11945 (наприклад, при температурі між 02С та кімнатною температурою у присутності води)) або джерела ціанід-іону, як-то ціаніду калію (для отримання сполук формули ХП, в як І З представляє ціаногрупу, наприклад, в умовах, ідентичних або аналогічних умовам, описаним у Тетрапеадгоп 41(17), 3529 (1985)).
Сполуки формул ХІ МПА та ХГ МПШІВ можна отримувати відомими способами, наприклад, згідно зі способами, 720 описаними у МУ. Нейегосусіїс Спет. 20, 321 (1983)).
Сполуки формули І можна отримувати відомими способами, наприклад, згідно зі способами, описаними у міжнародній патентній заявці УМО 97/11945.
Сполуки формул ІМ, МІ, МІ, Х, ХІІ, ХІЇ, ХІМ, ХМІ, ХМ, ХХ, ХХІ, ХХІІ, ХХІ, ХХМ, ХХМІ, ХХМІ,
ХХМІЇ, ХХХ, ХХХІ, ХХХІА, ХХХІІВ, ХХХПША, ХХХПІВ, ХХХІМ, ХХХМ, ХХХМІІ, Хі, ХОМ, ХІМ, ХІМІ, ХІМІЇ, ХИЇХ та с їх похідні є комерційно доступними, відомі з літератури, або їх можна отримувати аналогічно способам, (У описаним тут, або звичайними способами синтезу, згідно зі стандартними способами, з легко доступних вихідних матеріалів, використовуючи прийнятні реагенти та умови реакції. Наприклад, перетворення для отримання сполук формули ! (наприклад, етапи (9), (е), (0, 0), (Ю, (0), (т), (п), (0), (р), (94), (У), (У) та (3 сч способу) можна, де прийнятно, проводити на інтермедіатних сполуках, розкритих тут (наприклад, сполуках формул Ії, МІ, ІХ, ХІ, ХМ, ХМІІ та ХІХ) для отримання інших інтермедіатів, що є корисними у синтезі сполук (ее) формули |.
Замісники на арильних (наприклад, фенілі), та (за прийнятністю) гетероциклічних, групах у сполуках, о описаних тут, можна перетворити в інші заявлені замісники використанням способів, що добре відомі фахівцям. юю
Наприклад, гідроксигрупу можна перетворити в алкоксил, феніл можна галогенувати для отримання
Зо галогенфенілу, нітрогрупу можна відновити для отримання аміногрупи, галоген можна щамінити ціаногрупою, - тощо.
Фахівцю також слід розуміти що різноманітні стандартні перегрупування та перетворення замісників або функціональних груп у деяких сполуках формули | даватимуть інші сполуки формули І. Наприклад, карбоніл « можна відновити до гідроксилу або алкілену, а гідроксигрупу можна перетворити у атом галогену. З7З 70 Сполуки винаходу можна виділяти з їх реакційних сумішей використанням звичайних способів. с Фахівцям треба розуміти що у описаному вище способі функціональн групи інтермедіатної сполуки можуть "з бути захисними групами або можуть потребувати захисту ними.
Функціональн групи, які бажано захищати, включають гідроксил, аміногрупи та карбонові кислоти. Придатні захисні групи для гідроксигрупи включають триапкілсиліл та діарилалкілсиліл (наприклад, -1 75 трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл), тетрагідропіраніл та алкілкарбоніл (наприклад, метил- та етил карбоніл). Придатні захисні групи для аміногрупи включають бензил, с сульфонамідогрупу (наприклад, бензолсульфонамідогрупу), трет-бутилоксикарбоніл, 9-флуоренілметоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. Придатні захисні групи для амідиногрупи та мні гуанідиногрупи включають бензилоксикарбоніл. Придатні захисні групи для карбонових кислот включають (ее) 50 Су валкільні або бензилові естери.
Захист та зняття захисту з функціональн групи можуть мати місце перед або після будь-яких описаних вище їз етапів реакції.
Захисні групи можна видалити згідно з зі способами, якц добре відомі фахівцям та описано далі:
Застосування захисних груп повністю описано у | "Ргобїесіме Сгоцрв іп Огдапіс Спетізігу", видавн. «)М/.Р. 59 МсОптіе, Ріепит Ргезз (1973), та "Ргоїесіїме Сгоицмрз іп Огдапіс 5упіпевів", З'Я вид., ТЛУ. Сгеєпе 55 Р.О.М. муці», (Ф) УМіеу-Іпіегзсіепсе (1999)|. г) Фахівцям зрозуміло, що для отримання сполук винаходу альтернативним, а, у деяких випадках більш зручним способом, індивідуальні етапи згаданого тут способу можна проводити у відмінному порядку, та/або во індивідуальні реакції можна проводити на відмінних етапах загального шляху (тобто замісники можна додавати до відмінних інтермедіатів та/або проводити хімічні перетворення на відмінних інтермедіатах, у порівнянні з асоційованими вище з певною реакцією). Це залежатиме серед іншого від таких факторів, як природа інших функціональних груп, представлених в певних субстратах, наявності ключових інтермедіатів та стратегії захисних груп (якщо це має місце), що треба пристосувати. Ясно, що тип залученої хімії впливатиме на вибір б реагенту що використовують у вказаних етапах синтезу, потребу у захисних групах, що застосовують, та їх тип, та послідовність завершення синтезу.
Фахівцям треба також розуміти що, хоча деякі захищені похідні сполук формули І, які можна отримувати до кінцевого етапу зняття захисту, можуть не виявляти фармакологічну активність як такі, їх можна застосовувати парентерально або перорально та після цього вони метаболізують у тілі з утворенням сполуки винаходу, яка є фармакологічно активною. Такі похідні можуть тому бути описаними як "проліки". Більш того, деякі сполуки формули І можуть діяти як проліки інших сполук формули І.
Усі проліки сполук формули І| включені у рамки винаходу.
Фахівцям також слід розуміти що деякі сполуки формули | можуть бути корисними як інтермедіати у синтезі деяких інших сполук формули І. 70 Деякі вищенаведені інтермедіати є новими. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано тому: (а) сполуку формули ІЇ, що описано вище (за умови, що коли КЗ - ВІ! усі представляють Н, то БК! не представляє () Сі.42алкілу, як варіант, заміщеного арилом або Неї! ", (ії) -С(О)-(як варіант, заміщеного арилу), або (ії) трет-бутилоксикарбонілу), або її захищене похідне; (Б) сполуку формули МІ, що описано вище, або її захищене похідне; (с) сполуку формули ІХ, що описано вище, або її захищене похідне; (4) сполуку формули ХІ, що описано 75 вище, або її захищене похідне; (с) сполуку формули ХУ, що описано вище, або її захищене похідне; (Ї) сполуку формули ХМІЇЇ, що описано вище (за умови, що коли В представляє 7, то Б? представляє -Е-О-(як варіант, заміщений арил)), або її захищене похідне; та (4) сполуку формули ХІХ, що описано вище, або її захищене похідне.
Сполуки формули ІЇ, що можна згадати, включають сполуки, в яких: (а) коли В! представляє -С(О)ХВ 7, то:
В" не представляє незаміщений Су 4122ЛКіл;
В" представляє арил;
Х представляє 5; (Б) коли КЗ - В усі представляють Н, тО В! не представляє: с () -С(ОХВ; і) (ії) незаміщений, лінійний або розгалужений Сі.лалкіл (ії) незаміщений, лінійний або розгалужений С. валкіл (ім) лінійний або розгалужений С..далкіл, заміщений фенілом (ця остання група є моно- або ди-заміщеною с зо одним замісником, вибраним з групи: флуор, хлор, бром, метил або метоксил); (М) лінійний або розгалужений С. .далкіл, заміщений одним замісником, вибраним з групи: флуор, хлор, бром, со метил або феніл (ця остання група є заміщеною одною або двома , метоксигрупами); с (Мі) лінійний або розгалужений С. .лалкіл, заміщений одним замісником, вибраним з групи: флуор, хлор, бром, метил або феніл; Щео, (мії) лінійний або розгалужений С. .далкіл, заміщений замісником, вибраним з групи: атом галогену, метил, ча метоксил або арил; (с) В! представляє: (д Нек, -с(о)вза, -с(0)хХв", -с(ОМ(вУАЯ -5(0)289, незаміщений, циклічний або частково « циклічний/ациклічний Су.42алкіл, або С. далкіл заміщений або закінчений, або Св 12алкіл, як варіант, заміщений та/або закінчений, одним або більше замісниками, вибраними з групи: - с атом галогену, а ціаногрупа, "» нітрогрупа, феніл (останню групу, як варіант, заміщено групою -ОН, ціаногрупою, нітрогрупою, С» валкілом (як варіант, закінченим групою -М(Н)С(0)О232), Со валкоксилом, Неї", арилом (ця арил-групла може не бути заміщеною ш- будь-якими наступними о оарил-групами), -М(В 28)Б215 сс(с)в, -с(3ОВЯсс(оМмве, г -Щ(в219)с(св, -Щв2)с(ОМ(В вк, -МЩ(В21та)5(0)58235, -(О)аВ2е, -о8(0)Д824 та -(О)ДМ(В27)В2в), нафтил (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, о : : : : : и 23а ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С. валкіл (як варіант, закінчений групою -М(Н)С(О)ОК -79), С. вдалкоксил, бе 70 Не", арил (ця арил-група може не бути заміщеною будь-якими наступними арил-групами), -М(В 21834215,
Кз -ФО)К с -(цФфов, -(ОМм(В218)в 2, -Щ(В2193с(о3в 2, -Щ(в2ус(оОМм(В дак, -Щ(2ит)5(0)58 236, -5(О)Дв23с, Оо8(0)58239 та -5(0)5 (211) 24) не, 52 -(о)в за,
Ге) -оОВ Б, юю -Сееее, -(ОХВ, во -СКОМ(В Зв та -(0)2А; () Неб, -с(0)вРа, -с(0)Хвк", -С(ОМ(ВУ)РЯ, -5(0)289, незаміщений, циклічний або частково циклічний/ациклічний Са 42алкіл, або Су валкіл заміщений або закінчений, або Сбв.42алкіл, як варіант, заміщений та/або закінчений, одним або більше замісниками, вибраними з групи: 65 ціаногрупа, нітрогрупа,
феніл (останню групу, як варіант, заміщено групою -ОН, атомом галогену, ціаногрупою, нітрогрупою,
С. валкілом (як варіант, закінченим групою -М(ІН)С(О)ОВ 232), С» далкоксилом, Неї", арилом (ця арил-група може не бути заміщеною будь-якими наступними арил-групами), -М(Б 2а)Щ25, -с(0)в2с, -с(0ОВ29, -СКОом(В 212), -Щес(оВв2, -щ(в2)с(ОМ(В 22, -М(К21га)5(0)8 295, -(О) пс, -о8(0)»н23а та -В(0)2М(В т) в), нафтил (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, Сі.валкіл (як варіант, закінчений групою -ЩНІС(ФОВ 23), Су валкоксил, о Неї, арил (ця арил-група може не бути заміщеною будь-якими наступними арил-групами), -М(В ?19)д 5, -С(О)К гас, -КФОв2, -ком(В те -ЩЕ21)с(О)В22, -щ(в2)с(ОМ(В 22, -М(К21т)85(0)58295, -(О) пе, -05(0)28239 та -5(0)5 (211) 2) неї, -с(оуп 8, -оОв55, -ЩвУееес, -ФКкОХВ, -СКОМ(В в та -(0)2н; (й) Неб, -с(с)вра, -с(0)Хв", -с(ОМм(вУ)вРЯ, -8(0)589, незаміщений, циклічний або частково циклічний/ациклічний Су.42алкіл, або С. далкіл заміщений або закінчений, або Св 12алкіл, як варіант, заміщений та/або закінчений, одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа,
Нен, -с(со)в5а, «Ов, «вве, -«С(О)Хе 7 -сС(оОМ(В в та -5(03289; с (м Неє, -с(с0)вРа, -с(0)ХвЕ", -сС(ОМ(вУ)Я, -8(0)289, незаміщений, циклічний або частково о циклічний/ациклічний Су.42алкіл, або С. валкіл заміщений або закінчений, або Се.42алкіл, як варіант, заміщений та/або закінчений, одним або більше замісниками, вибраними з групи: ціаногрупа, нітрогрупа, Неї, -С(О)За, -Ке9)вс, -С(О)ХВ 7, -«Ф(ОМ(8)е, -5(03289 та -ОВ?? (де ЕР? представляє Н, Со валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, Су валкоксил, атом галогену, с ціаногрупа, нітрогрупа, арил, Неї? та -МНС(О)В 72), арил або Неї). Г» є)
Сполуки формули ХМІЇ, що можна згадати, включають сполуки, в яких: с (а) коли КЗ - В! усі представляють Н, а група -А-С(К2)(23)-В- представляє Сі далкілен, то В? не представляє феніл, що є моно- або ди-заміщеним одним замісником, вибраним з групи: флуор, хлор, бром, метил або М зв Метоксил; М (Б) коли Ка - В! усі представляють Н, а група -А-С(В 2) (К3)-В- представляє С / валкілен, Сі лалкілен, заміщений атомом галогену, то В" не представляє феніл, що є моно- або ди-заміщеним метоксилом; (с) ВЕ? представляє нафтил або Неї "У, обидві ці групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, « вибраними з групи: -ОН, ціаногрупа, галоген, нітрогрупа, Сі валкіл (як варіант, закінчений групою -ЩНС(0О238), Сі валкоксил, Неї, оарил, -М(Б28)К25, -с(0)Кс, -с(0ОВ29, ос(ОМщеВ, в) с -МЩ(К219)с(О3 2, -щ(В2ус(ОМм(В ук, -мщ(21га)5(0)58235, -В(О)п 2, -085(0)28234, -(ОД (Впр та (у :з» випадку тільки Неї") оксогрупа, або В" представляє феніл заміщений || або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, ціаногрупа, нітрогрупа, Со.валкіл (як варіант, закінчений . групою -МІН)УСТО)ОК 238), С» валкоксил, 45. Нег, арил, -М(Ка)д?тв, «с(0)В?е, -с(0)Ов2, «сС(О)М(Ве)ВЯН, «М(В219)с(ОвОт, (В )с(ОМ(В уд, -І -Щ(В21га)85(0)58 256, -(О)ат 25, -05(0)58254, -(0)Д (27) 2в),
Медичне та фармацевтичне застосування
Мн Сполуки винаходу є корисними, оскільки вони виявляють фармакологічну активність. Вони тому показані як о фармацевтичні засоби.
Отже, згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано сполуки винаходу для застосування як со фармацевтичні засоби.
ІЗ Зокрема, сполуки винаходу виявляють міокардіальну електрофізіологічну активність, як продемонстровано, наприклад, у описаних нижче тестах.
Сполуки винаходу, можна тому чекати, будуть корисними при профілактиці та лікуванні аритмій, а зокрема атріальних та вентрикулярних аритмій.
Сполуки винаходу отже, показані при профілактиці або лікуванні серцевих хвороб, або при визначенні і) пов'язаних з серцем хвороб, в яких аритмії, можна вважати, грають головну роль, включаючи ішемічну хворобу ко серця, несподіваний серцевий напад, інфаркт міокарду, серцеву нестачу, серцеву хірургію та тромбоемболічні випадки. во При лікуванні аритмій, сполуки винаходу, як виявлено, селективно затримують серцеву реполяризацію, подовжуючи тим інтервал ОТ, а зокрема, виявляють активність класу Ії. Хоча сполуки винаходу, як виявлено, виявляють активність класу ІІ, зокрема при лікуванні аритмій, різновиди їх активності необов'язково обмежені цим класом.
Згідно з наступним аспектом винаходу, запропоновано спосіб лікування аритмії, спосіб включає застосування 65 терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу до особи, що потерпає від такого стану або схильна до нього.
Фармацевтичні препарати
Сполуки винаходу звичайно застосовують перорально, підшкірно, внутрішньовенно, інтраартеріально, трансдермально, інтраназально, інгаляцією, або будь-яким іншим парентеральним шляхом, у формі фармацевтичних препаратів, що містять активний інгредієнт як вільну основу, фармацевтично прийнятний іонообміннник або нетоксичну органічну або неорганічну кислотно-адитивну сіль, у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Залежно від розладу та пацієнта, якого лікують, а також шляху застосування композиції можна застосовувати в різних дозах.
Сполуки винаходу можна також поєднувати з будь-якими іншими ліками, корисними у лікуванні аритмій та/або 7/0 інших серцево-судинних розладів.
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано тому фармацевтичну композицію, що включає сполуку винаходу у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Придатні добові дози сполуки при терапевтичному лікуванні людини складають приблизно 0,005-25,Омг/кг маси тіла при пероральному застосуванні та приблизно 0,005-10,Омг/кг маси тіла при парентеральному /5 застосуванні. Переважні межі добових доз сполук винаходу при терапевтичному лікуванні людини складають приблизно 0,005-10,Омг/кг маси тіла при пероральному застосуванні та приблизно 0,005-5,Омг/кг маси тіла при парентеральному застосуванні.
Сполуки винаходу мають перевагу в тому, що є ефективними проти серцевих аритмій.
Сполуки винаходу також мати перевагу в тому, що можуть бути більш ефективними, менш токсичними, мати 2о ширші межі активності (включаючи виявлення будь-якої комбінації активності класу І, класу ІІ, класу І та/"або класу ІМ (особливо активності класу | та/"або класу ІМ на додаток до активності класу ІІ)), бути більш потужними, бути більш довгодіючими, продукувати меншу побічну дію (включаючи нижчий випадок проаритмії, як-то тріпотіння-мерехтіння), більш легко поглинатися, або мати інші корисні фармакологічні властивості, ніж сполуки, відомі у попередньому рівні техніки. сч 25 Біологічні Тести
ТестА і)
Первісна електрофізіологічна дія на анестезованих морських свинках
Використовували морських свинок масою між 660 та 1100г. Тварин розміщали щонайменше за один тиждень перед початком експерименту з вільним доступом до їжі та води протягом цього періоду. с зо Анестезію здійснювали інтраперитонеально ін'єкцією пентобарбіталу (40-5Омг/кг) та уводили катетери в одну сонну артерію (для реєстрування тиску крові та відбору зразків крові) та в одну яремну вену (для вливання со ліків). Голчасті електроди розміщали на кінцівках для реєстрування ЕКГ (ввід ІЇ). Термометр розміщали у с ректальному отворі та розміщали тварин на нагрівальній підкладці, підтримуючи ректальну температуру в межах між 37,5 та 38,55С. о 35 Проводили трахеотомію та тварин штучно вентилювали кімнатним повітрям з використанням невеликого че вентилятору для тварин, підтримуючи у крові рівень газів в нормальних для виду межах. Для зменшення автономних впливів обидва блукаючих нерви були розрізані на шиї та внутрішньовенно уводили 0,5мг/кг пропанололу за 15 хвилин перед початком експерименту.
Лівий вентрикулярний епікардій відкривали лівосторонньою трахеотомією та звичайний електрод-присоску « для реєстрування монофазного діючого потенціалу (МАР) кріпили до лівої вентрикулярної вільної стінки. шщ с Електрод тримали у позиці так довго, як можна було б реєструвати прийнятний сигнал, в іншому випадку його й переносили у нову позицію. Біполярний електрод для кардіостимуляції кріпили до лівого шлуночка. «» Кардіостимуляцію (тривалість 2мс, двічі діастолічний поріг) проводили виконаним на замовлення стимулятором постійного струму. Серце електростимулювали з частотою дещо вище нормальної синусної частоти протягом 1
Хвилини кожні п'ять хвилин протягом усього дослідження. -і Кров'яний тиск, сигнал МАР та ввід І ЕКГ реєстрували самописом Міпдодгарі іпк-зе( (Зіетепе-ЕІета,
Зуедеп). Усі сигнали збирали (частота вибірки 1000Гц) на персональному комп'ютері протягом останніх 10с іні кожної кардіостимуляційної послідовності та останніх 1О0с наступної хвилини синусного ритму. Сигнали
Ге) обробляли, використовуючи спеціальну програму, розроблену для отримання та аналізу фізіологічних сигналів, Виміряних у експериментальних тварин дивися Ахепброго та Нігесі, Сотриї. Меїйод» Ргодгате Віотеад. 41, 55 бо (1993).
ГЯ6) Тест-процедура складалася з отримання двох базових контрольних реєструвань, 5 хвилин порізно, протягом кардіостимуляційного та синусного ритмів. Після другого контрольного реєстрування, першу дозу тест-речовини уводили у об'ємі О,2мл у катетер яремної вени протягом ЗОс. Через З хвилини починали кардіостимуляцію і робили нове реєстрування. Через 5 хвилин після попередньої дози застосовували наступну дозу тест-речовини.
Протягом кожного експерименту давали 6-10 послідовних доз. іФ) Аналіз результатів ко З ряду змінних, виміряних у цьому аналізі, три вибирали як найважливіші для порівняння та вибору активних сполук. Трьома вибраними змінними були тривалість МАР при 75 процентній реполяризації протягом бо кардіостимуляції, час атріо-вентрикулярної (АМ) провідності (визначений як інтервал між атріальним кроком серцевого ритму та початком вентрикулярного МАР) протягом кардіостимуляції, та серцеву частоту (визначену як інтервал КК протягом синусного ритму). Систолічний та діастолічний тиск крові вимірювали, для судження про гемодинамічний статус анестезованих тварин. Далі, ЕКГ досліджували стосовно аритмії та/або морфологічних змін. 65 Середні значення двох контрольних реєструвань приймали за нуль та реєстровані ефекти після послідовних доз тест-речовини виражали як процент змін від цієї величини. Побудовою графіку цього проценту величини проти застосованої дози перед кожним реєструванням створювали криві доза-реакція. Таким чином, кожний експеримент давав три криві доза-реакція, одну для тривалості МАР, одну для часу АМ-провідності та одну для синусної частоти (інтервал КК). Середню криву для усіх експериментів, проведених з тест-речовиною, розраховували та величини потужності виводили з середньої кривої. Усі криві доза-реакція у цих експериментах будували за лінійним зв'язком отриманих результатів визначення. Кумулятивну дозу, що подовжувала тривалість МАР на 10595 від базових даних, використовували як індекс для оцінки електрофізіологічної потужності класу Ії засобу при дослідженні (О40).
Тест В 70 Оброблені глюкокортикоїдом фібробласти мишей як модель для визначення блокераторів затриманого ректифікованого К-струму
ІКсо для блокади калієвого каналу визначали, використовуючи мікротитрувальний планшет, на базі способу скринування на основі змін мембранного потенціалу оброблених глюкокортикоїдом фібробластів мишей.
Мембранний потенціал оброблених глюкокортикоїдом фібробластів мишей вимірювали, використовуючи 75 Флуоресценцію бізоксонольного барвнику ОіВасл(3з), який можна легко визначати, використовуючи флуоресцентний лазерний зчитувач відтворення відображення з планшету (Б ІРК). Експресію затриманого ректифікованого калієвого каналу викликали у фібробластах мишей 24-годинною експозицією глюкокортикоїдом дексамехазоном (5мкМ). Блокада цього калієвого каналу деполяризувала фібробласти, призводячи до збільшеної флуоресценції ріВасу(з).
Фібробласти мишей Кк (1-клітини) отримували з Американської колекції типових культур (АТСС, Мапазвга,
МА) та культивували у модифікованому Дубекко середовищі Ігла, доповненому сироваткою зародка теляти (590 за об'ємом), пеніциліном (500бод./мл), стрептоміцином (5О0бод./мл) та І -аланін-І -глутаміном (0,862мг/мл).
Клітини пересівали кожні 3-4 доби, використовуючи трипсин (0,5мг/мл у позбавленому кальцію буферованому фосфатом фізіологічному розчині, Сірсо ВКІ). За три доби перед експерименти, суспензію клітин переносили сч ов Піпеткою у чорні пластмасові, 96-коміркові планшети з прозорим дном, (Совіаг) при 25000клітин/комірку.
Флуоресцентний зонд ОіВасл(з) (ОіВас Моїіесціаг ргобез) використовували для виміру мембранного і) потенціалу. біВасл(з) максимально поглинає при 488нМ та випромінює при 51ЗнНМ. РіВасл(з) є бізоксонолом, а отже є негативно зарядженим при рН 7. Внаслідок свого негативного заряду розподіл РіВас д(з) на мембрані є залежним від трансмембранного потенціалу: якщо клітина деполяризована (тобто внутрішня частина клітини с зо стає менш . негативною відносно зовнішньої частини клітини), концентрація ОіВас д(з). У внутрішній частині клітини збільшується внаслідок електростатичних сил. Входячи у внутрішню частину клітини, молекули со ріВасу(з) можуть приєднуватися до ліпідів та білків, що викликає збільшення флуоресцентного випромінювання. с
Отже, деполяризація призводитиме до збільшення флуоресценції у біВас 4(3). Зміну флуоресценції ріВасу(з) визначали за допомогою ЕГІРК. Щео,
Перед кожним експериментом клітини промивали 4 рази у буферованому фосфатом фізіологічному розчині ї- (РВ5) для видалення усього культиваційного середовища. Клітини , обробляли 5мкМ ОіВас (з) "у 1480мкл РВ5Б) при 3520. При досягненні стабільної флуоресценції (звичайно через 10 хвилин) додавали 20мкл тест-речовини, використовуючи ЕБГІРЕ" 5 внутрішню 96б-коміркову систему переносу піпеткою. Флуоресценційні виміри далі робили кожні 20 с протягом ще 10 хвилин. Усі експерименти проводили при 35 2С, внаслідок високої « температурної чутливості провідності затриманого ректифікованого калієвого каналу та флуоресценції с ріВасул(3з). Тест-речовини готували у другому 96б-комірковому планшеті у РВ5 з вмістом 5мкМ біВасу(з). ц Концентрація речовин була у 10 разів більшою від потрібної концентрації у експерименті, оскільки здійснювали "» додаткове розбавлення 1:10 при додаванні речовини протягом експерименту. Дофетилід (1ОмМкМ) використовували як позитивний контроль, тобто для визначення максимального збільшення флуоресценції.
Підгонку кривих, використовувану для визначення величин ІКсо, проводили за допомогою програми Сгарпрай -І Ргізт (Старпрад Зоїмаге Іпс, Зап Оіедо, СА).
ТестС
Мн Метаболічна стабільність тест-сполук о Скринінг іп міго проводили для визначення метаболічної стабільності сполуки А винаходу.
Використовували печінкову фракцію 5-9 від собак, людини, кролів та щурів з МАОРН як кофактором. со Дослідження проводили в таких умовах: 5-9 (Змг/мл), МАОРН (0,83мММ), буфер Трис-НСЇІ (50ММ) при рн 7,4 та
Кз 10мкМ тест-сполуки.
Реакцію починали додаванням тест-сполуки та закінчували через 0,1, 5, 15 та 30 хвилин підвищенням величини рН у зразку вище 10 (Маон; 1мм). Після екстракції розчиннику концентрацію тест-сполуки вимірювали проти внутрішнього стандарту за допомогою рідинної хроматографії (детектування флуоресценція/УФ).
Процент тест-сполуки, що залишився через 30 хвилин (а тим Ї//о) розраховували та використовували як вимір і) метаболічної стабільності. ко Винахід ілюстровано наступними прикладами.
Приклади 60 Загальні експериментальні способи
Мас-спектри реєстрували на одному з наступних приладів: спектрометр Регкіп-ЕІтег 5сіхХ АРІ 150ех; МО
Оцчацйго І; одиничний квадрупольний мас-спектрометр МО Ріайогт І; або одиничний квадрупольний мас-спектрометр МіКротазз Ріацогт ІС (останні три прилади опоряджені пневматичним напівавтоматичним інтерфейсом електророзпилення (ПІ-МС)). Виміри "Н ЯМР та "ЗС ЯМР проводили на спектрометрах ВВОКЕВ 65 АСР 300 та Магіап 300, 400 та 500, що працюють при частотах "Н 300, 400 та 500МГц відповідно та при частотах
13с 75,5, 100,6 та 125,7МГц відповідно. Альтернативно, виміри С ЯМР проводили на спектрометрі ВВОКЕВ.
АСЕ 200 при частоті 50,3МГЦц.
Ротамери можуть бути позначеними у спектрах залежно від легкості інтерпретації спектрів. Якщо не визначене інше, хімічні зсуви наведені у млн." з розчинником як внутрішнім стандартом.
Синтез інтермедіатів
Наступні інтермедіати не були комерційно доступними та були тому отримані описаними нижче способами.
Отримання А
Трет-бутилгексагідропіроло|З,4-е|пірол-2(1Н)-карбоксилат 70 (а). 3,7-Дибензил-цис-3,7-діазадициклоїЇ3.3.О1октан-2,4-діон
Трифлуороцтову кислоту (1-Змл) додавали краплями до розчину
М-(метоксиметил)-М-триметилсилілметил)бензиламіну (137,0г, 58Оммоль) та М-бензилмалеїніміду (95,0г, 50Оммоль) у СНьЬСІ» (1л), доки відбувалася енергійна екзотермічна реакція. Після закінчення екзотермічної реакції (приблизно 10 хвилин) суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну 75 суміш охолоджували, а далі гасили 1Н Маон (200мл). Органічний шар відділяли, промивали розсолом, сушили
Ма»зО);, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи 170,0г сирого продукту. Кристалізація з ізопропілового етеру дала 109,0г (6795) потрібної сполуки.
ТН яЯМР (300 МГц, СОСІз) 85 7,4-7,0 (т, ТОН), 4,65 (в, 2Н), 3,55 (в, 2Н), 3,30 (4, 2Н, 9-12Гцу), 3,15 (а, 2Н, 9-6Гц), 2,35 (т, 2Н). (в) Гідрохлорид З-бензил-цис-3,7-діазадицикло|3.3.Ф|октан-2,4-діону
Концентровану гідрохлоридну кислоту (28,4мл, З41ммоль) додавали до суспензії 3,7-дибензил-3,7-діазадициклої|3.3.Ф|октан-2,4-діону (109,0г, З341ммоль; з етапу (а) вище) у СНзЗОН в атмосфері азоту. До утвореного розчину додавали 1095 Ра/С (за масою; 5г). Атмосферу азоту заміняли на Н» (Татм. тиску) та реакційну суміш перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (1бОмл), с фільтрували через шар целюлози для видалення каталізатору та фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи о твердий продукт. Розтирання з абсолютним ЕЮН дало 74,6бг (8290) потрібної сполуки як білуватого твердого продукту після сушки у вакуумній шафі при 502С/66,5Па (0,5мм На). "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ3з) 6 5 7,4-7,2 (т, 5Н), 4,6 (в, 2Н), 3,5 (0, 2Н, 9У-12,5Гуц), 3,25 (а, 2Н, 92-7,5Гу), 3,0 (аа, 2Н, 9-7,5, 12,5). (с) З-бензил-цис-3,7-діазадициклої|3.3.Ф|октан с
Гідрохлорид З-бензил-3,7-діазадицикло|3.3.Ф|октан-2,4-діону (73,8г, 275ммоль; з етапу (Б) вище) додавали ее порціями до суспензії ГІАН 7, (83,5г, 2,2бмоль) у ТГФ при 02С. Реакційну суміш повільно гріли до кипіння під зворотним холодильником. Після кип'ятіння під зворотним холодильником протягом 16 годин реакційну суміш о охолоджували до 02. До холодної реакційної суміші додавали краплями послідовно Н.О (84мл), ЗМ Маон юю (в4і4мл) та воду (250мл). Реакційну суміш далі перемішували протягом додаткових 15 хвилин та фільтрували м через шар броунмілериту (Сеїйе?) для видалення неорганічної солі. Фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт. Перегонка Кугельрохра (95-1159С/66,5Па (0,5мм На)) дала 46,8г (8495) потрібної сполуки як безбарвне масло.
ТН ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз) 8 7,3-7,2 (т, 5Н), -3,51 (в, 2Н), 2,9 (аа, 2Н, 9-6,6, 12Гц), 2,75 (9, 12Гу), « 40. 21-2,5 (т, 4Н), 2,3 (9, 2Н, 9У-7,5Гц), 2,0 (ре, 2Н). 8 с (4) Гідрохлорид З3-бензил-7-(трет-бутоксикарбоніл)-цис-37-діазадицикло|3.3.Ф|октану й Розчин ди-трет-бутил-дикарбонату (65,3г, 299ммоль) у ТГФ (100мл) додавали краплями до перемішуваного «» розчину 3-бензил-3,7-діазадицикло|3.3.Ф|октану (55г, 272ммоль; з етапу (с) вище) у ТГФ (6б50мл) при 02С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (З0Омл) та розсолом (З0Омл). Органічний шар відділяли та відставляли убік, -І водний шар екстрагували етилацетатом (5х200Омл). Поєднані органічні фази сушили Ма»5ЗО), фільтрували та сл концентрували у вакуумі, отримуючи безбарвне масло. Масло розчиняли у Е(Ас (750мл), охолоджували до 0гС та повільно додавали 1М розчин НСІ у ЕБО (275мл). Осаджену сіль НСІ збирали та сушили у вакуумній шафі, і отримуючи 91,1г (9995) потрібної сполуки як білуватого твердого продукту. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, сСр3О0) 5 7,6-7,4 о 20 (т, БН), 4,4 (з, 2Н), 3,8-3,6 (рв, 2Н), 3,5-3,3 (рев, 4Н), 3,3-3,0 (рв, 2Н), 1,45 (в, 9Н). (е) Гідрохлорид трет-бутил гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату г» До розчину гідрохлориду З-бензил-7-(трет-бутоксикарбоніл)-3,7-діазадициклої/3.3.0|-октану (91,1г, 26б9ммоль; з етапу (4) вище) у метанолі (250мл) в атмосфері азоту додавали 10956 Ра/С (за масою; 9,8Гг).
Атмосферу азоту заміняли на Н» (Татм. тиску) та реакційну суміш перемішували протягом 18 годин. Реакційну 255 суміш фільтрували через шар целюлози для видалення каталізатору. Фільтрат концентрували у вакуумі,
ГФ) отримуючи білуватий твердий продукт. Твердий продукт суспендували у Е(Ас та збирали. Після сушки у вакуумній шафі протягом 18 годин при 602С/66,5Па (0,5мм На) отримували 58,0г (8790) потрібної сполуки як о білуватого твердого продукту. Темп. плавл.: 175-1789С. МК0,45 (50:40:9:1, СНЬСІ»:СНСІз:МеОнН:конц. МНАОН).
МС (ХІІ): т/2-213(М НН). бо "Н ЯМР (З00МГу, СОЗО0) 5 3,6 (т, 4Н), 3,35 (449, 2Н), 3,14 (т, 4Н), 1,48(5,9Н). 13С ЯМР (75МГЦ, СОЗО0) 5 156, 81,5, 50,5, 51,2, 43,0, 28,5.
Відповідну вільну основу отримували так: гідрохлорид розчиняли у СН з3СМ. Чотири еквіваленти К»СО»з додавали разом з невеликою кількістю води. Суміш перемішували протягом 2 годин, а далі фільтрування та б5 випарювання дали основу з кількісним виходом.
Отримання В
Трет-бутилу (15)-2-(4-ціаноФенокси)-1-(гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілметил)етилкарбамат (а) 4-(2-оксиранілметокси)бензонітрил
Потрібну сполуку отримували з 7595 виходом згідно зі способом, описаним у міжнародній патентній заявці
МО 99/31100 (тобто реакцією між п-ціанофенолом та епіхлоргідрином). (в) 4-К3-Аміно-2-гідроксипропіл)окси|бензонітрил 4-(2-оксиранілметокси)бензонітрил (100г, О,57моль; дивися етап (а) вище) додавали у суміш концентрованого водного розчину гідроксиду амонію (500Омл) та ізо-пропанол (З0Омл). Утворену кашку перемішували при кімнатній температурі протягом З діб. Реакційну суміш фільтрували для видалення нерозчинного побічного продукту, а 7/0 фільтрат концентрували у вакуумі для отримання сирого продукту, який кристалізували з ацетонітрилу з отриманням 50Ог (46905) потрібної сполуки. (с) трет-бутил 3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілкарбамат
Охолоджений (022) розчин 4-((З-аміно-2-гідроксипропіл)окси|бензонітрилу (з етапу (Б) вище; 44,6г, 0,2Змоль) у суміші ТГФ:ІНЬО (1,5л. 1:11) обробляли ди-трет-бутил-дикарбонатом (53г, 0,24моль). Суміш 7/5 перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого додавали Масі та утворен органічний шар відділялли. Водний шар екстрагували ефіром та поєднані органічні фази сушили та концентрували у вакуумі.
Утворене масло (7Ог) фільтрували через шар оксиду силіцію, а далі кристалізували з суміші діетиловий етер:ди-ізопропіловий етер з отриманням 50г потрібної сполуки. (4). 2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1-(4-ціанофенокси)метиліетилметансульфонат
Метансульфонілхлорид (22,3г 0,195моль) додавали протягом 1,5 годин до охолодженого (02) розчину трет-бутил 3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілкарбамату (з етапу (с) вище; 51,2г, 0,177моль) та 4-(диметиламіно)піридину (1,3г, 10,бммоль) у піридині (25О0мл) в інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі перед додаванням води та ДХМ. Органічний шар відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі з отриманням 68,1г (100905) с потрібної сполуки. (е) Трет-бутилу 2-К4-ціанофенокси)метилі|-1-азиридинкарбоксилат і)
Охолоджений (022) розчин 2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1-(4-ціано-фенокси)метил|іетилметансульфонату (з етапу (4) вище; 30,6бг, 82,бммоль) та гідросульфат тетрабутиламонію (Зг, 8,8ммоль) у ДХМ (100мл) обробляли 5Омас.бо водним Маон (бомл) в інертній атмосфері. Утворену суміш перемішували та давали повільно досягти Ге кімнатної температури протягом 4 годин, а далі екстрагували ефіром. Органічний шар промивали водою та концентрували у вакуумі для отримання залишку, який очищали хроматографією на колонці(дихлорметан со елюент). Кристалізація з суміші діетиловий етер:ди-ізопропіловий етер дала потрібну сполук з кількісним со виходом. (9 трет-бутил (25)-2-(4-ціанофенокси)метил|/|-1-азиридинкарбоксилат о
Потрібну сполуку отримували згідно зі способами, описаними на етапах (а)-(е) вище для синтезу трет-бутилу Їч« 2-К4-ціанофенокси)-метил|-1-азиридинкарбоксилату, але з використанням (5)-(к)-епіхлоргідрину замість епіхлоргідрину на етапі (а). (9) Бензилу трет-бутилу тетрагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2,5(1Н,ЗН)-дикарбоксилат «
Гідрохлорид трет-бутилу гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату (10г, О,04моль; дивися отримання вище) та триетиламін (14мл, О,Тмоль) змішували у СНСЇз (100мл). М-бензилокси-карбонілоксисукцинімід (11г, - с О,044моль), розчинений у СОСІз (100мл), додавали при 0-52. Суміші давали повільно досягти кімнатної и температури та перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш промивали водою, ,» сушили сульфатом натрію та випарювали, отримуючи потрібну сполуку з кількісним виходом 13С ЯМР (СОзСІв) 5 155,01, 155,64, 136,99, 128,71, 128,22, 128,13, 79,80, 67,12, 50,30, 49,88, 41,76, 28,71. (п) Бензилу гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат ш- Бензилу трет-бутилу тетрагідропіроло|З,4-с|пірол-2,5(1Н,3Н)-дикарбоксилат (40ммоль; з етапу (а) вище) с розчиняли у етилацетаті. Етилацетат, насичений НОЇ (г) (б0Омл) додавали при 09С та перемішували, даючи досягти кімнатної температури. Розчинник випарювали та продукт розчиняли у СН з3СМ. К»СОз (4ед.) та воду о (2мл) додавали. Суміш перемішували протягом 2 годин, перед фільтруванням та випарюванням з отриманням 8г о 20 (8295) потрібної сполуки, яку використовували без наступної очистки у наступному етапі. () Бензилу і» 5-(25)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(4-ціанофенокси)-пропілІгексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат
Трет-бутилу (25)-2-(4-ціанофенокси)метилІ|азиридин-1-карбоксилат (2,5г, 9,1ммоль; дивися етап (Її) вище) та бензилу гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (2,24г, 9,ммоль; дивися етап (п) вище) розчиняли в 29 ізопропанолі (Збіг!) та перемішували при 56б92С протягом 24 годин. Розчинник далі випарювали. Продукт
ГФ) очищали хроматографією на оксиді силіцію (етилацетат, 0-590 МеоН елюент), отримуючи 3З,8г (8095) потрібної
ГФ сполуки. МС (ЕР): т/2-521 (МАН)"7. () Трет-бутилу (15)-2-(4-ціанофенокси)-1-(гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілметил)етилкарбамат во Бензилу 5-(25)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(4-ціанофенокси)-пропілІгексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксил ат (3,6г, б,9ммоль; з етапу (ії) вище) розчиняли в етанолі (ЗООмл 95905) та гідрували над 595 Ра/С (за масою).
Реакцю зупиняли, коли було поглинуто теоретичну кількість водню (17Змл). Суміш фільтрували (через броунмілерит (СеїйеФ)), а далі випарювали. Очистка хроматографією на оксиді силіцію (ДХМ, 596 МеонН елюент) б5 дала 1,7г (63,695) потрібної сполуки. 136 ЯМР (СО53СІ3) 6 161,86, 155,48, 154,42, 136,81, 133,91, 128,36, 127,84, 127,73, 118,99, 115,21, 104,22, 79,69, 68,14, 66,64, 60,28, 55,20, 51,72, 48,72, 42,04, 41,06, 28,41.
МС (ЕР): т/2-387(М НН).
Отримання С 4-(1-(3,4-Диметоксифенокси)-4-гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілбутил|бензонітрил (а). 4-(11--3,4-Диметоксифенокси)-3-бутеніл|бензонітрил
Охолоджену (022) суміш 4-(1-гідрокси-3-бутеніл)бензонітрил (14,6г, 84,З3ммоль) та 3,4-диметоксифенол (19,5г, 125,4ммоль) у толуолі (500мл) обробляли трибутилфосфіном (32,14мл чистота 9795, 25,6г, 126 4ммоль), а потім 1,1-(азодикарбоніл)дипіперидином (31,8г, 126,4ммоль). Після завершення додавання реакційна суміш густіла та температура збільшувалася до 1520. Додатковий толуол додавали (500мл) та суміш перемішували 70 при кімнатній температурі протягом ночі. Осад трибутилфосфіноксиду далі видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували у вакуумі для отримання 65,8г сирого продукту, який очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю толуол:метанол (98:2), з отриманням 17,9г потрібної сполуки. (в). 4-(І1-(3,4-Диметоксифенокси)-4-гідроксибутил|бензонітрил
Боран-метил-сульфідний комплекс (2М у ефірі, 11мл, 22ммоль) додавали краплями до охолодженого (-52С) 15. розчину 4-(1-(3,4-диметокси-фенокси)-3-бутеніл|бензонітрилу (з етапу (а) вище; 17,6бг, 56,8ммоль) у сухому ТГФ (15мл) протягом періоду 15 хвилин (при цьому температура реакційної суміші зростала до 02). Утворену суміш перемішували при температурі між О та 1023 протягом 1,5 годин, перед тим, як давали нагрітися до кімнатної температури. Перемішування продовжували протягом ще 3,5 годин при цій температурі перед додаванням води (22мл) та тетрагідрату перборату натрію (11г, ббммоль). Двофазну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі перед відділенням водного шару та екстрагуванням ефіром. Поєднані органічні шари промивали розсолом, сушили та концентрували у вакуумі. Утворений залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ІПС:етилацетат:гептан (5:25:70) з отриманням 14,5г (7795) потрібної сполуки. (с). 4-(4-Ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутилметансульфонат
Розчин метансульфонілхлориду (3З,4мл, 5,0г, 44ммоль) у ДХМ (15мл) повільно додавали до охолодженої с (5920) суміші 4-(1-(3,4-диметоксифенокси)-4-гідроксибутил|бензонітрилу (з етапу (Б) вище; 11г, З4ммоль) та (39 триетиламіну (7мл, 5,2г, 50,бммоль) у ДХМ (5Омл), протягом додавання температура не зростала вище 2 260.
Перемішування продовжували при температурі між О та 592С протягом ще 2 годин перед додаванням води.
Утворений органічний шар відділяли та промивали водою, відділяли знов, а далі сушили отримуючи потрібну сч 20 сполуку зі10095 виходом. (а) Трет-бутилу (ее) 5-І4-(4-ціанофеніл)-4-(3.4-диметоксифенокси)бутил)-гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат с 4-(4-Ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутилметансульфонат (1,12г, 2,8ммоль; дивися етап (с) вище), трет-бутил гексагідропіроло!|З,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксилат (0,59г, 2,8ммоль; дивися отримання вище) та С52СО»з3 ІФ) змішували у СНЗСМ (ЗОмл) та перемішували при кімнатній температурі протягом З діб. Суміш далі фільтрували | с. пк і - та випарювали. Очистка на оксиді силіцію (етилацетат: Меон (9:1) елюент) дала 0,9г (6095) потрібної сполуки.
МС (ЕР): т/2-522 (МЕН)" (е). 4-1-(3,4-Диметоксифенокси)-4-гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілбутил|бензонітрил
Трет-бутилу « 20 5-І4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутилігексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (0,9Гг, з 1,/ммоль; з етапу (4) вище) розчиняли в етилацетаті (25мл). Розчин охолоджували до 02С. Етилацетат (25мл), с насичений газуватим НОЇ, додавали та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш - :з» випарювали, а далі розчиняли у СНУСМ. К»СоО» (1г) та воду (0,05мл) додавали та суміш перемішували протягом 2 годин. Солі відфільтровували та розчинник випарювали, отримуючи 0,71г (10095) потрібної сполуки. МС (ЕР): т/-421 (МН). -І Отримання О 4-((25)-3-Гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл-2-гідроксипропіл|-окси)бензонітрил о (а) трет-бутилу 5-((25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілігексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат 2) 4-(2,5)-оксиранілметокси|бензонітрил (4,36бг, 0,025моль; отриманий, як описано у міжнародній патентній 5о Заявці МУО 99/31100) та трет-бутил гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (6,2г, 0,025моль; дивися со отримання вище) змішували в ізопропанолі та перемішували при 602С протягом ночі. Розчинник випарювали та з продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію, елюючи етилацетатом з 1096 Меон. Це дало 1,2г (8890) потрібної сполуки. (в). 4-(«(25)-3-Гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл-2-гідроксипропіл|-окси)бензонітрил
Потрібну сполуку отримували у 9095 виходом згідно зі способами, описаними в отриманні С, етап (е) вище, використанням трет-бутилу іФ) 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілігексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату (0,9г, 2,3ммоль; ко дивися етап (а) вище) замість трет-бутилу 5-І4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил/)гексагідропіроло!|3,4-с|-пірол-2(1Н)карбоксилату. во Отримання Е 4-((3-Гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілпропіл)аміно|бензонітрил (а) 4-(3З-Пдроксипропіл)аміно|бензонітрил
Суміш 4-флуорбензонітрилу (12,0г, 99,1ммоль) та З-аміно-1-пропанолу (59,6г, 79Зммоль) перемішували при 802С в інертній атмосфері протягом З годин перед тим, як додавали воду (150мл). Суміші давали охолонути до 65 Кімнатної температури, а далі екстрагували діетиловим етером. Органічний шар відділяли, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з отриманням 17г (9790) потрібної сполуки як масла, що кристалізувалося при стоянні. (в) 3-(4-Ціаноаніліно)пропіл 4-метилбензолсульфонат
Охолоджений (022) розчин 4-І((З-гідроксипропіл)аміно|бензонітрилу (з етапу (а) вище; 17г, 96,5ммоль) у сух МесмМм (195мл) обробляли з триетиламін (9,8г, 96б,5ммоль), а далі р-толуолсульфонілхлорид (20,2г, 10бммоль). Суміш перемішували при 09 протягом 90 хвилин перед концентруванням у вакуумі. Воду (200мл) додавали до залишку, та водний розчин екстрагували ДХМ. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Утворений залишок очищали кристалізацією з ізо-пропанолу з отриманням 24,6бг (7795) потрібної сполуки. (с) трет-бутил у 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2-(1Н)-карбоксилат 3-(4-Ціаноаніліно)пропіл 4-метилбензолсульфонат (1,98г, 6 ммоль; дивися етап (р) вище), та трет-бутилу гексагідропіроло|З3,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксилату (1,49г, бммоль; дивися отримання вище) змішували з К 5СО3 (1,93г, 14ммоль) та СНЗСМ (100мл), а далі перемішували при 5023 протягом ночі. Розчинник випарювали та продукт очищали хроматографією на оксиді силіцію (ДХМ:МеонН (20:1)) для отримання 1,83г (8290) потрібної 75 сполуки. (4). 4-(3-Гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілпропіл)аміно|бензонітрил
Потрібну сполуку отримували з кількісним виходом способом, описаним в отриманні С, етап (е) вище, використанням трет-бутилу 5-13-(4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату (дивися етап (с) вище) замість трет-бутилу 5-І4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил|-гексагідропіролої|З,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксилату.
Отримання ЕЕ 4-(2-Гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілетокси)бензонітрил (а) 4-(-2-брометокси)бензонітрил
Суміш 4-ціанофенолу (35,7г, О,Змоль), К»СО»з (41,4г, О,Змоль) та 1,2-диброметану (561г, З Омоль) у МесМм ЄМ (450 л) перемішували при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі. Суміш фільтрували та о випарювали для отримання 30,2г (4590) потрібної сполуки, яку використовували без подальшої очистки. (Б) трет-бутилу 5-(2-(4-ціанофенокси)етилігексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксилат
Потрібну сполуку отримували з 9195 виходом згідно зі способом, описаним в отриманні Е, етап (с) вище, використанням 4-(2-брометокси)-бензонітрилу (дивися етап (а) вище) замість 3-(4-ціаноаніліно)пропіл Ге 4-метилбензолсульфонату. (с) 4-(2-Гексагідропіролої|З,4-с|пірол-1-2(1Н)-ілетокси)бензонітрил со
Потрібну сполуку отримували з 10095 виходом згідно зі способом, описаним в отриманні С, етап (е) вище, «9 використанням трет-бутилу 5-(2-(4-ціано-фенокси)етилігексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату (дивися етап (в) вище) замість трет-бутилу о 5-(4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметокси-фенокси)бутил|ігексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату. ї-
Отримання о 4-І(3-Гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілпропіл)сульфоніл|бензонітрил (а) 4-(З-бромпропіл)сульфаніл|бензонітрил «
Суміш 4-ціанотіофенолу (20,8г, 154ммоль), 1,3-дибромпропану (155г, 0,77моль) та КСО» (21,3г, 154ммоль) 70 У Месм (З0Омл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом ночі. Фільтрування та випарювання - с розчиннику дало коричневе масло, що кристалізувалося, коли його обробляли ЕН. Кристали були виділені а фільтруванням для отримання потрібної сполуки (24,5г, 62965). "» (в). 4-(З-бромпропіл)сульфоніл|бензонітрил
З-Хлорпероксибензойну кислоту (44,9г 7095, 182ммоль) повільно додавали до охолодженого (022) розчину
А-(З-бромпропіл)сульфаніл|бензонітрилу (з етапу (а) вище; 23,4г, 9УІммоль) у ДХМ (250мл). Суміш далі -і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та утворений осад відфільтровували. Фільтрат сл концентрували у вакуумі для отримання залишку, який показав (за ЯМР-аналізом) вміст 2590 сульфоксиду на додаток до потрібного продукту. Залишок знов розчиняли у ДХМ (250мл), додаткову З-хлорпероксибензойну (95) кислоту (5,6г 7095, 23ммоль) додавали, та суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Диметилсульфоксид со 50 (20ммоль) додавали для руйнування надлишку гпСРВА перед тим, як розчин ДХМ промивали водним розчином
Мансо», відділяли, сушили та концентрували у вакуумі. Це дало сполуку з 7695 виходом. що) (с) трет-бутилу 5-(3-(4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат
Потрібну сполуку отримували з 75905 виходом згідно зі способом, описаним в отриманні Е, етап (с) вище, використанням 4-((3З-бромпропіл)сульфоніл|бензонітрилу (дивися етап (б) вище) замість 3-(4-ціаноаніліно)пропіл 4-метилбензолсульфонату. о (4). 4-(3З-Гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілпропіл)усульфоналі|бензонітрил
Потрібну сполуку отримували з 10095 виходом згідно зі способом, описаним в отриманні С, етап (е) вище, ко використанням трет-бутилу 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату (дивися етап (с) вище) бо замість трет-бутилу 5-І4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил/)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату.
Отримання Н 4-(2-Гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-ілетокси)ізофталонітрил (а) 4-(-2-брометокси)ізофталонітрил 65 Потрібну сполуку отримували з 6495 виходом згідно зі способом, описаним в отриманні Е, етап (а) вище, використанням 4-гідроксиізофталонітрилу замість 4-ціанофенолу.
(Б) трет-бутилу 5-(2-(2,4-диціанофенокси)етилігексагідропіроло!|З,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксилат
Потрібну сполуку отримували з 75905 виходом згідно зі способом, описаним в отриманні Е, етап (с) вище, використанням 4-(2-брометокси)-ізофталонітрилу (дивися етап (а) вище) замість 3-(4-ціаноаніліно)упропіл 4-метилбензолсульфонату. (с) 4-(2-Гексагідропіроло|З,4-с|пірол-1-2(1Н)-ілетокси)ізофталонітрил
Потрібну сполуку отримували з 80905 виходом згідно зі способом, описаним в отриманні С, етап (е) вище, використанням трет-бутилу 5-(2-(2,4-диціанофенокси)етил/)гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату; (дивися етап (в) вище) замість трет-бутилу 70 5-І4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-ди-метоксифенокси)бутил|-гексагідропіролої|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату.
Отримання І 2-«(Ацетилокси)-1,1-диметилетилу 1Н-імідазол-1-карбоксилат
Суміш 2-гідрокси-2-метилпропілацетату (3,35г, 25,3ммоль) та 1,1"-карбонілдіїмідазолу (4,11г, 25,З3ммоль) у
ДХМ перемішували протягом 8 годин при кімнатній температурі. Суміш далі переносили у закриту посудину та 7/5 "Тріли до 10022 протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі перед тим, як додавали етер та воду. Органічну фазу відділяли, сушили та концентрували у вакуумі. Утворений залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ТГФ':гептан (1:1), для отримання потрібної сполуки з 2095 виходом.
Отримання 1-Ціано-1-метилетил 1Н-імідазол-1-карбоксилат
Суміш 1,1"-карбонілдіїімідазолу (5г, ЗІіммоль) та 2-гідрокси-2-метилпропаннітрилу (2,б6г, ЗІммоль) у ДХМ перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Воду додавали та органічний шар відділяли, сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.
Утворений залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи етилацетатом, для отримання 2,7г (50905) потрібної сполуки. с
Отримання К 2-(4-Морфолініл)етилу 1Н-імідазол-1-карбоксилат о
Суміш 1,1-карбонілдіїмідазол (6б,5г, 4О0ммоль) та 2-(4-морфолініл)-1-етанолу (5,0г, 38,1ммоль) у ДХМ (200мл) перемішували протягом 22 годин при кімнатній температурі. Етер (400мл) додавали та суміш промивали водою. Водний шар далі екстрагували ДХМ. Поєднані органічні шари сушили Ма».5О3 та випарювали для Га отримання 6,Ог (70905) потрібної сполуки.
Отримання Г со 2-(4-Піридиніл)етилу 1Н-імідазол-1-карбоксилат со
Потрібну сполуку отримували зі 10095 виходом згідно зі способом, описаним в отриманні К вище, використанням 2-(4-піридиніл)-1-етанолу замість 2-(4-морфолініл)-1-етанолу. о
Отримання М ї-
ІМ-(2-(2-Метоксіетокси)етил|-1Н-імідазол-1-карбоксамід
Потрібну сполуку отримували з 4095 виходом згідно зі способом, описаним в отриманні К вище, використанням 2-(2-метоксіетокси)етиламіну замість 2-(4-морфолініл)-1-етанолу.
Отримання М « 2-(4-Ацетил-1-піперазиніл)етилу 1Н-імідазол-1-карбоксилат шщ с (І) 1-І4-(2-Гідроксіетил)-1-піперазиніл|-1-етанон й Розчин 2-(1-піперазиніл)-1-етанолу (6,5г, О00бмоль) у ДХМ (5мл) обробляли краплями оцтовим ангідридом «» (51г, О,О05моль). Протягом додавання температура реакційної суміші зростала від 22 до 602С. Реакційну суміш випарювали кілька разів з толуолом з отриманням 5,6бг (6590) потрібної сполуки. (і) 2--4-Ацетил-1-піперазиніл)етилу 1Н-імідазол-1-карбоксилат -І Розчин 1,1-карбонілдіїмідазолу (5г, Зммоль) у дхХМ (200мл) обробляли розчином 1-І4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніл|-1-етанону (дивися етап (ії) вище; 5г, 29гатої) у ДХМ (5Омл). Реакційну
Мн суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі перед тим, як додавали воду. Шари розділяли, та о органічний шар промивали водою, сушили та концентрували у вакуумі з отриманням 7,4г (9695) потрібної сполуки. со Отримання О
ІЗ 1-І4-(3-бромпропіл)-1-піперазиніл/|-1-етанон
Суміш 1-(1-піперазиніл)-1-етанону (6,7г, 0,052моль), дибромпропану (33Омл, надлишок) та К»СОз (10,2г, 0,079моль) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш промивали 4 х1!00мл води, та органічну фазу (розбавлену ДХМ) підкислювали водною гідробромідною кислотою (7мл 6295 НВг розчинено у о 150 л води). Органічний шар відділяли та промивали водою (2х50мл). Поєднані водні шари екстрагували ефіром, нейтралізували (до рН 7) з їЗмл ТОМ Маон, а далі екстрагували ДХМ. Поєднані органічні шари сушили та їмо) концентрували у вакуумі для отримання 4,1г (32905) потрібної сполуки.
Отримання Р 60 3-(Етилсульфоніл)пропілу 4-метилбензолсульфонат () 3-"ЄЕтилсульФоніл)-1-пропанол
Розчин З-(етилтіо)-1-пропанолу (13г, О0,11моль) у оцтовій кислоті (40мл) обробляли краплями Н 2505 (30965 у воді, 12,2г, О0.11моль). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, перед концентруванням у вакуумі. ЯМР-аналіз показав, що утворений залишок складався з 4095 потрібного продукту та 6095 відповідного 65 О-ацетату. | Ацетат гідролізували розчиненням реакційної суміші у 200мл метанолу та додаванням Зг мМаон (розчиненого у невеликій кількості води). Цю суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, далі концентрували у вакуумі. Утворений сирий продукт розчиняли у ДХМ, та нерозчинний матеріал відфільтровували. ДХМ видаляли випарюванням для отримання 13,4г (8895) потрібної сполуки. (ї) 3--"Єтилсульфоніл)пропіл 4-метилбензолсульфонат
Суміш З-(етилсульфоніл)-1-пропанолу (дивися етап (ї) вище; 13,4г, 88ммоль) та п-толуолсульфонілхлориду (16,68г, 8вммоль) у ДХМ (150мл) обробляли краплями ТЕА (13,4г, 132ммоль). Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин перед тим, як промивали водним розчином хлориду амонію. Органічний шар далі відділяли, сушили та концентрували у вакуумі. Продукт кристалізували з ефіру, що містить невелику кількостість ДХМ, з отриманням 17,9г (6690) потрібної сполуки. 70 Синтез сполук формули
Приклад 1
Загальний опис отримання сполук у прикладі 2 нижче:
Один з продуктів з отримань від В до Н (0,25ммоль) розчиняли у СНСЇ з (0,5мл). Прийнятний електрофіл (0,25ммоль), розчинений у СНЗСМ (2мл), додавали, а потім К»СО3з або триетиламін (0,375ммоль) (такі основи у75 Не потрібні, коли електрофілом є ізоціанат).
Реакційну суміші перемішували при температурі між кімнатною температурою та 502С протягом 2-5 діб.
Реакції контролювали за допомогою ЕІ-МС. Коли реакції було завершено, реакційну суміші фільтрували, розчинники випарювали, а далі залишки розчиняли у МесмМ або СН»Сі» (2мл). Утворений розчин додавали до іонообмінного твердо-фазного екстракційного шару (2г СВА), який далі елювали сумішшю ДХМ:МесМ (4-1, фракція 1), а потім ДХМ:Меон:ТЕА (8,1:1, 4х2мл). Фракції випарювали. ВЕРХ та МеО-аналіз далі дали можливість ідентифікації фракцій, в яких був продукт.
Приклад 2
Наступні сполуки отримували з прийнятних інтермедіатів (які описано вище) згідно зі способами чи аналогічно способам, описаним тут (наприклад, способом, описаним вище) та/або стандартними способами хімії с розчинних фаз (мас-спектри сполук, де їх визначено, є у дужках): трет-бутилу 5-І3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/ігексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-388); і) трет-бутилу 5-(2-(4-ціанофеніл)етил|гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-342); трет-бутилу 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіліІгексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-388); сі трет-бутилу 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксилат (т/27-371); трет-бутилу 5-(2-(4-ціанофенокси)етилігексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/27-358); со 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-М-етилгексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-359); со 4-(4(21к)-3-І5-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил/угексагідропіроло!|3,4-с|-пірол-2(1Н)-ілІ|-2-гідроксипропіл)юокси)бе нзонітрил (т/2-452); юю 4-(13-(5-(бутилсульфоніл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іпропіл)-аміно)бензонітрил (пт/2-391); ч- 4-(13-(І5-(3,3-диметил-2-оксобутил)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іпропіл)аміно)-бензонітрил (пт/2-369); 4-(13-(5-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилігексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іпропіл). аміно)бензонітрил (т/2-435); « 5-(2-(4-ціанофенокси)етил|-М-етилгексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/27-329); 5-І4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил/|-М-етилгексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід - с (т/2-493); ц 4-2-І5-(бутилсульфоніл)гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-ілІетокси)-бензонітрил (т/27-378); "» 4-І4-(5-«-бутилсульфоніл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|-1-(3,4-диметоксифенокси)-бутил|бензонітрил (т/2 542); 4-(2-ЇІ5-(3,3-диметил-2-оксобутил)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іліетокси)бензонітрил (пт/2-356); -І 4-(1-(3,4-диметоксифенокси)-4-(5-(3,3-диметил-2-оксобутил)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Ібутил)бенз онітрил (т/2-520);
Мн 4-(2-І5-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іліетокси)бензонітрил (т/2-422); о 4-(1-(3,4-диметоксифенокси)-4-(5-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|бутил)б ензонітрил (т/2-586); со 4-(1(215)-3-І5-«(бутилсульфоніл)гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-іл|-2-гідроксипропіл)окси)бензонітрил;
ІЗ 4-(1(25)-3-І5-(3,3-диметил-2-оксобутил)гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-іли-2-гідроксипропіл)окси)бензон ітрил (т/2-386); 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)-М-етилгексагідропіроло!|З,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-342); трет-бутилу 5-І4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил/ігекса-гідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-522); о трет-бутилу 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло|З3,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксилат (пт/2-420); ко 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-М-(3,5-диметилізохазол-4-іл)-гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1
Н)-карбоксамід; 60 М-45-(25)-3-(4-суамофенокси)-2-гідроксипропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілІкарбоніл)-4-метилбен золсульфонамід; 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-М-(4-метоксифеніл)-гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбокс амід; 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілІ|-М-14-Ктрифлуорметил)-тіо|феніл)-гексагідропіроло!|З,4-с|пірол ве 0 -2(1Н)-карбоксамід (т/2-507); 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-М-тетраггідро-2Н-піран-2-ілгексагідропіроло-|3,4-с|Іпірол-21Н
)-карбоксамід; 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-М-(циклопропілметил)-гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбо ксамід (т/2-385); 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-М-ізопропілгексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід; 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-М-(3,4-дифлуорфеніл)-гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбо ксамід (пт/2-443);
М-бутил-5-((2,5)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілі|гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-387); 70 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)-М-(3,5-диметилізохазол-4-іл)гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксамід; 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)-М-(4-метоксифеніл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід; 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)-М-4-(трифлуорметил)тіо|феніл)-гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбо ксамід (пт/2-490); 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)-М-тетрагідро-2Н-піран-2-ілгекса-гідропіролої|3;4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід; 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)-М-(циклопропілметил)-гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-490); 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)-М-ізопропілгексагідропіроло!|3,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксамід (п/2 - 356);, 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)-(3,4-дифлуорфеніл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-426);
М-бутил-5-(3-(4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксамід; 5-(2-(4-ціанофенокси)етил|-М-(3,5-диметилізохазол-4-іл)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід;
М-5-(2-(4-ціанофенокси)етилігексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-ілІікарбоніл)-4-метилбензолсульфонамід; 5-(2-(4-ціанофенокси)етил|-М-(4-метоксифеніл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-407); 5-(2-(4-ціанофенокси)етилІ-М-14-Ктрифлуорметил)тіо|феніл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід сч дв (т/2-4); 5-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-М-тетрагідро-2Н-піран-2-ілгексагідропіролої|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід; і) 5-(2-(4-ціанофенокси)етил|-М-(циклопропілметил)гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-355); 5-(2-(4-ціанофенокси)етил|-М-ізопропілгексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (пт/2-343); 5-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-М-(3,4-дифлуорфеніл)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-413); с зо М-бутил-5-(2-(4-ціанофенокси)етил|ігексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-357); 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-М-етилгексагідропіроло!|З,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксамід; со 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-М-(3,5-диметилізохазол-4-іл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбо с ксамід;
М-45-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілІкарбоніл)-4-метилбензолсуль о фонамід; ї- 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-М-(4-метоксифеніл)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід; 5-І3-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-М-14-Ктрифлуорметил)тіо|-феніл)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-к арбоксамід (т/2-539); 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-М-тетрагідро-2Н-піран-2-ілгекса-гідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбок « самід; з с 5-13-К4-ціансхреніл)сульфоніл|пропіл)-М-(цикпопропілметил)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід . (т/2-411у; и?» 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-М-ізопропілгексагідропіроло!|3,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксамід; 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-М-(3,4-дифлуорфеніл)гексагідропіроло!|З3,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-415); -І М-бутил-5-(3-(4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-419); 5-(25)-2-аміно-3-(4-ціанофенокси)пропіл|-М-етилгексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-358); о 5-(25)-2-аміно-3-(4-ціанофенокси)пропіл|-М-(3,5-диметилізохазол-4-іл)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-к оо арбоксамід;
М-45-(25)-2-аміно-3-(4-ціанофенокси)пропілі|гексагідропіроло!|3,4-с|-пірол-2(1Н)-ілікарбоніл)-4-метилбензо бо лсульфонамід;
Ге 5-(25)-2-аміно-3-(4-ціанофенокси)пропіл/|-М-(4-метоксифеніл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-436); 5-К25)-2-аміно-3-(4-ціанофенокси)пропіл|-М-4-Ктрифлуорметил)тіо|-феніл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1
Н)-карбоксамід (т/27-506); 5-(25)-2-аміно-3-(4-ціанофенокси)пропіл|-М-(цикпопропілметил)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксам
Ф) ід (т/2-384); ка 5-(25)-2-аміно-3-(4-ціанофенокси)пропіл/)|-М-ізопропілгексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-372); во 5-І(25))-2-аміно-3-(4-ціанофенокси)пропіл/)-М-(3,4-дифлуорфеніл)гекса-гідропіроло|3,4-с|пірол-2(1Н)-карбок самід (птп/2-442); 5-(25)-2-аміно-3-(4-ціанофенокси)пропіл|-М-бутилгексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-386); 5-(2-(2,4-диціанофенокси)етил/|-М-етилгексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід; 5-(2-(2,4-диціанофенокси)етил|/|-М-(3,5-диметилізохазол-4-іл)гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід; 65 М-5-(2-(2,4-диціанофенокси)етил|ігексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)ікарбоніл)-4-метилбензолсульфонамід; 5-(2-(2,4-диціанофенокси)етил|/|-М-(4-метоксифеніл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-432);
5-(2-(2,4-диціанофенокси)етил/|-М-4-(трифлуорметил)тіо|феніл)гекса-гідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбокса мід (т/2-502); 5-(2-(2,4-диціанофенокси)етил/|-М-тетрагідро-2Н-піран-2-ілгексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-410);
М-(циклопропілметил)-5-(2-(2,4-диціанофенокси)етил|гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-380); 5-(2-(2,4-диціанофенокси)етил/|-М-ізопропілгексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-368); 5-(2-(2,4-диціанофенокси)етил|)-М-(3,4-дифлуорфеніл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід; 70 М-бутил-5-(2-(2,4-диціанофенокси)етилігексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксам|д (т/2-382); етилу 5-((25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл)гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-360); 2-гідрокси-1,1-диметилетилу 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідрокси-пропіл|гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (пт/2-404); 1-ціано-1-метилетилу 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіліІгексагідропіроло|З,4-фірол-2(1Н)-карбоксилат; бут-2-инілу 5-((25))-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілігексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-384); 2-метоксіетилу 5-((25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілігексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат;
З-(«метилсульфоніл)пропілу 5-((2,5)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-гексагідропіроло-|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат; 2-морфолін-4-ілетилу 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілігекса-гідропіроло|З,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксилат; 2-піридин-4-ілетил 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілігекса-гідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (пт/2-437); сч 2-(4-ацетилпіперазин1-іл)етилу 5-((2,5)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідрокси-пропіл|-гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат; і) 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-М-І(2-(2-метоксіетокси)-етилігексагідропіроло|З3,4-с|Іпірол-21Н )-карбоксамід; етилу 5-(3-(4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло|З,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-343); с зо 2-гідрокси-1,1-диметилетилу 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гекса-гідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/7-387); со 1-ціано-1-метилетилу 5-13-(4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксилат с (т/2-382); бут-2-инілу. 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-367); о 2-метоксіетилу 5-13-(4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-373); ї-
З-(метилсульфоніл)пропілу 5-13-(4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат; 2-морфолін-4-ілетилу 5-(3-(4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідро-піроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат; 2-піридин-4-ілетилу 5-(3-(4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-420); « 2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)етилу з с 5-(3-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гекса-гідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат; . 5-(3-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)-м-(2-(2-метоксіетокси)етилігекса-гідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід; и?» етилу 5-(2-(4-ціанофенокси)етил/)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-330); 2-гідрокси-1,1-диметилетилу 5-(2-(4-ціанофенокси)етилігексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-314); -І 1-ціано-1-метилетилу 5-(2-(4-ціанофенокси)етилігексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-369); бут-2-иніл. 5-(2-(4-ціанофенокси)етил|гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-354); о 2-метоксіетилу 5-(2-(4-ціанофенокси)етилігексагідропіроло!|3,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксилат (пт/2-359); 2) З-(метилсульфоніл)пропілу 5-(2-(4-ціанофенокси)етил/угексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат во (т/2-422); со 2-морфолін-4-ілетилу 5-(2-(4-ціанофенокси)етил|ігексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/27-415);
Ге 2-піридин-4-ілетилу 5-(2-(4-ціанофенокси)етил|гексагідропіроло|З,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-407); 2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)етилу 5-(2-(4-ціанофенокси)етилігексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-456); 5-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-М-(2-(2-метоксіетокси)етил)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід (т/2-403);
Ф) етилу 5-(3-(4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксилат (т/7-392); ка 2-гідрокси-1,1-диметилетилу 5-(3-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (пт/2-436); во 1-ціано-1-метилетилу 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-431); бут-2-инілу. 5-13-(4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-416); 2-метоксіетилу 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-422); 65 З-(«метилсульфоніл)пропілу 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гекса-гідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-484);
2-морфолін-4-ілетилу 5-(3-(4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-477); 2-піридин-4-ілетилу 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-469); 2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)етилу 5-(3-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (т/2-518); 5-13-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-М-(2-(2-метоксіетокси)етил|-гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-карбо ксамід (птп/2-465); 70 4-(425)-3-І5-«(циклопропілметил)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-ілІ|-2-гідроксипропіл)окси)бензонітрил (т/2-342); 4-(44(25))-3-І5-(3--4-ацетилпіперазин-1-іл)пропілІ|гексагідропіроло|З,4-с|-пірол-2(1Н)-іл|-2-гідроксипропіл
Юкси)бензонітрил (т/27-456); 2-І5-К25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіліІгексагідропіроло!|З,4-с|-пірол-2(1Н)-іл|-М-ізопропілацетамід 75 (т/2-387); 4-(5((25))-3-(І5-І(З-«-етилсульфоніл)пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|-2-гідроксипропілюкси)бенз онітрил (пт/2-422); 4-(((25))-2-гідрокси-3-І5-(2-(2-метоксіетокси)етилігексагідропіроло|З3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іпропілюкси)бенз онітрил (т/27-390); 4-(13-(5-(циклопропілметил)гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|І-пропіл)іаміно)бензонітрил (пт/2-325); 4-(13-(5-І3-(4-ацетилпіперазин-1-іл)пропілІгексагідропіроло!ЇЗ,4-с|пірол-2(1Н)-іл|пропіл)-аміно)бензонітрил (т/2-439); 2-І5--3-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|-М-ізопропілацетамід (т/2-370); 4-(13-І5-ІЗ--етилсульфоніл)пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|-пропіл)аміно)-бензонітрил сч дв (т/2-404 (М-1)); 4-(13-(5-(2-(2-метоксіетокси)етил/ігексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іліпропіл)іаміно)-бензонітрил (т/2-373); і) 4-(2-І5-(3--4-ацетилпіперазин-1-іл)пропілІгексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|іетокси)-бензонітрил (т/2-426); 2-І5-(2-(4-ціанофенокси)етилігексагідропіроло!|З3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|-М-ізопропілацетамід (т/2-357); 4-(2-ІЇ5-І(З--етилсульфоніл)пропіліІгексагідропіролої|З,4-с|пірол-2(1Н)-іл|-етокси)бензонітрил (т/2-392); с зо 4-(2-І5-(2-(2-метоксіетокси)етилігексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-іл|Іетокси)бензонітрил (пт/2-360); 4-(2-І5-(4-флуорбензил)гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|іетокси)-бензонітрил (пт/2-366); со 4-(13-І5-(3,3-диметил-2-оксобутил)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іпропіл)усульфоніл)-бензонітрил с (т/2-418); 4-(13-(5-(циклопропілметил)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|І-пропіл)усульфоніл)-бензонітрил (пт/2-375); о 4-(13-(5-(3-(4-ацетилпіперазин-1-іл)пропіл|гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-іл|Іпропіл)усульфоніл)бензоніт ї- рил (т/2-488); 2-І5-(3-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|-М-ізопропілацетамід (пт/2-419); 4-(13-І5-І(З--етилсульфоніл)пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|І-пропілу-сульфоніл)бензонітрил (т/2-454); « 4-(13-І(5-(2-(2-метоксіетокси)етил|ігексагідропіроло|З3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іпропілусульфоніл)-бензонітрил з с (т/2-422); . 4-(13-І(І5-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил|ігексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іпропіл)-сульфоніл)бензонітри и?» л (т/2-468); 4-(4(25)-2-аміно-3-(5-(3,3-диметил-2-оксобутил)гексагідропіроло!|З,4-с|-пірол-2(1Н)-іл|Іпропілюкси)бензоніт рил (т/2-385); -І 4-(4(25)-2-аміно-3-(5-(циклопропілметил)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іпропіліюкси)бензонітрил (т/2-341); о 4-(4(25)-3-І5-І3-(4-ацетилпіперазин-1-іл)пропілІгексагідропіроло|З,4-с|-пірол-2(1Н)-іл|-2-амінопропілюкси 2) )бензонітрил (пт/2-455); 2-І5-К25)-2-аміно-3-(4-ціанофенокси)пропіл)гексагідропіроло|З3,4-с|-пірол-2(1Н)-іл|-М-ізопропілацетамід со (т/2-386);
Ге 4-(425)-2-аміно-3-(5-(З--етилсульфоніл)пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|-пірол-2(1Н)-іл|Іпропіл)окси)бензоніт рил (т/2-421); 4-(425)-2-аміно-3-(5-(2-(2-метоксіетокси)етил/гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іпропілюкси)бензонітр дво Мл (т/2-389); 4-(425)-2-аміно-3-(5-(4-флуорбензил)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іпропіл) окси)бензонітрил (т/27-395);
Ф) 4-(2-ЇІ5-(3,3-диметил-2-оксобутил)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|іетокси)-ізофталонітрил (т/7-381); ка 4-2-(5--'циклопропілметил)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|-етокси)їзофталонітрил (т/27-337); 4-12-І5-І3--4-ацетилпіперазин-1-іл)пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|іетокси)ізофталонітрил бо (т/2-451); 2-І5-(2-(2,4-диціанофенокси)етилігексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|-М-ізопропілацетамід (т/2-382); 4-12-І5-ІЗ--етилсульфоніл)пропілі|гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-іл|-етокси)-ізофталонітрил (пт/2-417); 4-12-І5-(2-(2-метоксіетокси)етилігексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іетокси)ізофталонітрил (пт/727-385); 4-(2-І5-(4-флуорбензил)гексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|іетокси)-ізофталонітрил (пт/2-391); 65 4-12-І5-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетилігексагідропіроло|З,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл|Іетокси)ізофталонітрил (т/2-431); трет-бутилу 5-(2-(2,4-диціанофенокси)етилігексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2(1Н)-карбоксилат;
3,3-диметил-2-оксобутилу 5-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-гексагідропіроло-|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат; 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)-М-метилгексагідропіроло!|3,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксамід; 5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)-М-пропілгексагідропіроло!|3,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксамід;
М-аліл-5-13-К4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|З,4-с|-пірол-2(1Н)-карбоксамід; та
М-(трет-бутил)-5-13-(4-ціанофеніл)аміно|пропіл)гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксамід.
Приклад З
Сполуки вищенаведених прикладів тестували у вищенаведеному тесті А та, як було виявлено, вони 7/0 Виявляють О у щонайменше 5,5
Приклад 4
Сполуки вищенаведених прикладів тестували у вищенаведеному тесті В, як було виявлено, вони мають величини ріКсо щонайменше 4,5.
Скорочення
Ас ацетил
ІАТ іонізація при атмосферному тиску (стосовно МС) аг широкий (стосовно ЯМР) ві бензотриазол 7-ВиОН трет-бутанол
ХІ хімічна іонізація (стосовно МС)
МХПБК мета-хлорпероксибензойна кислота а дублет (стосовно ЯМР)
ДЦУ діазадициклої|5,4,Ф)ундец-7-ен Га дхм дихлорметан аа дублет дублетів (стосовно ЯМР) і)
ДМАП 4-диметиламінопіридин дмФ М,М-диметилформамід
ДМСО диметилсульфоксид се
ЕДК 1-(З--диметиламіно)пропіл)|-3-етилкарбодіїмід
ЕЕ етил 09
ЕОАс -етилацетат Гео) ед. еквіваленти
ЕР електро розпилення (стосовно МС) й
БША бомбардування швидкими атомами (стосовно МС) ї-
НС. гідрохлоридна кислота
ГЕПЕС 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонова кислота
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія « пМе промисловий метилований спирт пс ізопропіловий спирт (пропан-2-ол) т с т мультиплет (стосовно ЯМР) и » Ме метил
Месм ацетонітрил
Меон метанол
Мо мас-спектроскопія - МАОРН відновлена форма нікотинамід-аденін-динуклеотид-фосфату 1 рас паладій на вугіллі
Ге квартет (стосовно ЯМР) о 5 синглет (стосовно ЯМР) (Фе) 250 І триплет (стосовно ЯМР)
КЗ ТЕА триетиламін тгФ тетрагідрофуран
ТШХ тонко-шарова хроматографія 52 Префікси н-, в-, і-, т- та трет- мають їх звичайні значення: нормальний, вторинний, ізо, та третинний. (Ф, о
Claims (1)
- Формула винаходу 6о 1. Сполука формули І б5ЕЕ Гн а і к-н А ав; -Е ра 2 їжу й Ре» де хвилясті лінії представляють, як варіант, відносну цис- або трансстереобудову;70 в! представляє С 4.12алкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, арил, Не, -С(о)вза, -овее, «(в )е, -С(ОХВ, -СК(ОоОМ(В Уа та -5(03289), Неї?, -С(0)878, -С(О)ХВ 7, -«С(ОМЖ(В)8У або -8(0)589;воа - ва незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н, С. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: ОН, С) валкоксил, атом галогену,79 ціаногрупа, нітрогрупа, арил, НеїЗ та -ЧНС(ОВ 9), арил або Ней, або К59 разом з КЗ представляє Сз валкілен (цю алкіленову групу, як варіант, перервано атомом О та/або, як варіант, заміщено одною або більше Су залкілгрупами);'ї представляє Н, С .лалкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа, арил та -ЧУНС(О)В 7) або арил; В" представляє Н, С. далкіл або арил; до представляє Н, С 4.валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил), арил, -С(О) 12, -С(0)ОВ129 або -Ккомнв 12е; с вла, да та кгс представляють С. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше (3 замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил) або арил, або К/229 та В/12о представляють Н;Х представляє О або 5; счВ представляє, у кожному випадку своєї наявності, арил або С 4.4оалкіл (ця алкілгрупа, як варіант, заміщена та/або закінчена одним або більш замісниками, вибраними з групи: «ОН, атом галогену, ціаногрупа, 09 нітрогрупа, арил, Су валкоксил, -8028 132, -С(О)В 725 та Неї»); с в'за та Е7З5 незалежно представляють Су валкіл або арил; Ге; представляє, у кожному випадку своєї наявності, Н, С 4.42алкіл, Сі валкоксил (ці останні дві групи, як о варіант, заміщені та/або закінчені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, їЇч« ціаногрупа, нітрогрупа, Сілалкіл та Сулалкоксил), -О-арил, -О-арилокси, -О-Неїб, -0-Щ(Н)С(ОЖ1а, -0-8(0),в за, -0- (0), -р-с(0)ОвВ 56, -0-с(О)М(В 72) 9, або Р? разом з ЕР представляє Сз.валкілен. (цю алкіленову групу, як варіант, перервано атомом О та/або, як варіант, заміщено одною або більше « Су залкілгрупами); -70 д'ла - в4 незалежно представляють Н, С /.валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або с більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил), арил, або ;з» КЛяс та В 9 разом представляють Сз валкілен; вза та В/56 незалежно представляють С 4. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил) або арил; -І О представляє безпосередній зв'язок або С. валкілен; сл ВО представляє, у кожному випадку своєї наявності, С 4 валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа та арил), арил о або Неї"; бо о В? представляє Н, атом галогену, Су валкіл, -Е-ОВ 19, -Е-ЩВ 788 або, разом з КУ, представляє 50; 3 представляє Н, С. валкіл або, разом з 2, представляє 0; Із 25 представляє Н, С. валкіл, -Е-арил, -Е-Неїд?, -«С(О)В 192, -С(О)ОВ 795 або -С(О)М(В208) 206; В" представляє Н, С..валкіл, -Е-арил, -Е-Неїб, -«С(О)в ча, -С(0)ОВчЬ, -8(0)285с, -|(С(О))рМ(298)205. або -СЩ«МчнМН»; ВЗ представляє Н, Сі валкіл, -Е-арил або -С(О)К 199. і) в'За-. вза незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, С 1-валкіл (як варіант, заміщений їмо) та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, арил та Не), арил, Не! 9, або В /За та В!94 незалежно представляють Н;60 вогба та 205 незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н або С /.валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, арил та Не! ), арил, Не!"2, або разом представляють Сз валкілен, як варіант, перерваний атомом 0;Е представляє, у кожному випадку своєї наявності, безпосередній зв'язок або С. лалкілен;в р дорівнює 1 або 2;А представляє -5-, -3-М(К27)- або -3-О-(в останніх двох групах М(К27)- або О приєднано до атома карбону, що з'єднаний з Р? та КУ); В представляє -7-, -7-М(В 227), -МЩ(22)-2-, -7-9(О)п-, -7-О-(в останніх двох групах 7 приєднано до атома карбону, що з'єднаний з В2 та КУ); С представляє безпосередній зв'язок або С. валкілен; У представляє С» валкілен; 7 представляє безпосередній зв'язок або С. лалкілен; В та 22? незалежно представляють Н або С валкіл; 7 представляє арил або Неї "З, обидві ці групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С. валкіл (як варіант, закінчений групою -М(Н)С(00Ов 232), С. валкоксил, Неї, оарил, -М(Ба)Щ2о, -с(0)вс, -с(0)ОВЯ сс(ОМщеВ, -Щ(в219)3с(со)в2, «(23 с(ОМм(в2 ВК, м(2т)в(0)525, -Б(О)023с, -о5(О)ДВЯ -8(0)5М(В23)В2Р. та (тільки у випадку Не!" У) оксогрупа; НеїЗ представляє чотири-дванадцятичленну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру; Неї - Не? незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, чотири-дванадцятичленну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, ці гетероциклічні групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками включаючи -О, -ОН, Ціаногрупу, атом галогену, нітрогрупу, С..валкіл (як варіант, закінчений групою -ЩНІС(ФОВ 238), Су валкоксил, Неї, арил, -(В2а)в2о, с(0)В2с, с(0ОВ2, о(ОМЩВВ (293 с(ОВ2, ву с(ОМ(В 2, -Щ(В24т)5(0)58236, -5(0)02є, -О85(0)Д8239 та -5(0)5 (2) 2ир; воза в23а незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, С. валкіл; дола ВД21рР незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, Н або Су валкіл; с п дорівнює, у кожному випадку, 0, 1 або2, а о Ваг - В! незалежно представляють Н або С далкіл; де кожний арил та кожну арилоксигрупу, якщо не визначено інше, як варіант, заміщено; або її фармацевтично прийнятне похідне; с зо за умови, що: (а) коли КЗ представляє Н або С. далкіл; а со А представляє -3-МЩ(В27)- або -3-О-; с то В не представляє -М(В 22)-, -8(О)4-, -О- або -М(222)-7- (в останньому групу -МЖ(В22) приєднано до атома ю карбону, що з'єднаний з В? та ВУ); Зо (Б) коли В? представляє -Е-ОВ 2 або -Е-М(К 17218, в яких Е представляє безпосередній зв'язок, то: - (ї) А не представляє безпосереднього зв'язку, -І-М(В27)- або -У-О-, а (ї) В не представляє -М(В 22)-, -8(О)п-, -О- або -М(В22)-7- (в останньому групу -Щ(222) приєднано до атома карбону, що з'єднаний з Б? та КУ); « (с) Неї та Не? не представляють 9-членних гетероциклів, що містять конденсоване бензольне або - с піридинове кільце; та ц (4) сполука не представляє: "» 3,7-біс(1-фенілетил)-3,7-діазадицикло!|3.3.Ф|октан; 2-4-(7-бензил-3,7-діазадициклоїЇ3.3.Ф|октан-3-іл)убутил)-1,2-бензізотіазол-3-он-1,1-діоксид; З-метил-7-бензил-3,7-діазадицикло|3.3.Ф|октан; -І З-циклогексил-7-бензил-3,7-діазадициклої|3.3.Ф|октан; сл З-(тіазол-2-іл)-7-бензил-3,7-діазадициклої3.3.Ф|октан; 3-(2-піримідил)-7-бензил-3,7-діазадицикло|3.3.Фоктан або оз 3-(5,5-диметокси)пентил-7-бензил-3,7-діазадициклої|3.3.Ф|октан; со 50 2. Сполука за п. 1, де у сполуці формули І один або більше необов'язкових замісників на арил- та арилоксигрупах вибрані з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С. валкіл (як варіант, закінчений що) групою -Щ(Н)С(0)О232), С. валкоксил, Не!", арил (ця арилгрупа може не бути заміщеною будь-якими іншими арил-групами), -щ(в2ла)р2ль, -КОо)в2с, -КФООв2, -Ккомщ(Ве, -МЩ(2219)с(О)В 2, -Щ(в2)с(ОМ(В2)в2ЯК, ом(2т)в(0)о235, -5(О)023с, -05(0)28239 та -5(0)5М(В27)В2Р, де Неї, воза -. 22 Доза рома. рр та п визначені у п. 1. ГФ) 3. Сполука за п. 1 або п. 2, де хвилясті лінії представляють відносну цис-стереобудову.з 4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 3, де Б представляє С. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, як варіант, заміщений феніл, во Не", -С(0)872, -ОВ2В, -С(ООВ 7, -«С(ОМЖ(НВЗ та -5(0)5-Сі валкіл), Неї, -С(О)ОВ7, -С(ОМ(НІВ: або -5(03589.5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 4, де за та БРВ незалежно представляють у кожному випадку Н,С. вдалкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН,С. далкоксил та атом галогену), як варіант, заміщений феніл або Неї",6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 5, де КЕ" представляє, у кожному випадку, С. валкіл (цю групу, як бо варіант, заміщено та/або закінчено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену,ціаногрупа, як варіант, заміщений феніл, С. .лалкоксил, -3028 132, «С(О)В 735 та Неї),7. Сполука за п. 6, де Ба та В/З5 незалежно представляють С валкіл.8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 7, де КЗ представляє, у кожному випадку, С. валкіл (цю групу, як варіант, заміщено та/або закінчено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, атом галогену, ціаногрупа та Су.лалкоксил), -О-(як варіант, заміщений феніл), -О-Неї 5. -0-5(0)58158, -0-С(0)-С. валкіл. або -р-с(Ф0)ов 16, 9, Сполука за п. 8, де К/2а та К!92 незалежно представляють С /.валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа та, як варіант, то заміщений феніл) або, як варіант, заміщений феніл.10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 9, де О представляє безпосередній зв'язок або С. залкілен.11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 10, де Ге представляє, у кожному випадку, С. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атом галогену, ціаногрупа та, як 75 варіант, заміщений феніл) або, як варіант, заміщений феніл.12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 11, де К2 представляє Н, С. оалкіл, -ОК/5, -Щ(Н)В 1" або, разом з ВЗ, представляє -О.13. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 12, де в представляє Н, С. оалкіл або, разом з 2, представляє 50.14. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 13, де К 16 представляє Н, С ..далкіл, -Е-(як варіант, заміщений феніл), -«ОС(0В За -с(О)М(Н)В2Са,15. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 13, де К 17 представляє Н, С ..далкіл, -Е-(як варіант, заміщений феніл), -С(О)В 192 або -С(О)ОВ 25,16. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 15, де Б За та В!90 незалежно представляють у кожному сч ов випадку С.-валкіл, як варіант, заміщений феніл або Не! 79,17. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 14, де оба представляє Н або С. далкіл. о18. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 17, де Е представляє, у кожному випадку, безпосередній зв'язок або С. оалкілен.19. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 18, де А представляє -О-. Ге20. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 19, де В представляє -2-, -2-М(Н)-, -2-5(0) п-, -2-О- (у останніх трьох групах 7 приєднано до атома карбону, що з'єднаний з Б? та ВЕ). со21. Сполука за п. 19, де з представляє безпосередній зв'язок або С). свалкілен. со22. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 21, де 7 представляє безпосередній зв'язок або С / залкілен. ою23. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 22, де в" представляє феніл або Неї 13. де обидві ці групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, ї- Сі алкіл (як варіант, закінчений групою -М(Н)С(О)ОВ 232), С. алкоксил, як варіант, заміщений феніл, "ФОН ме, мнІсОоВ, «НІКОМ, -(Н)ІВ(О)»В25, -9(0)58255 та -5(0)5М(В2в2Р,24. Сполука за п. 23, де Неї "З представляє п'яти-десятичленну гетероциклічну групу, що містить один або « 20 більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру. з с 25. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 24, де Не!! - Не!!2 незалежно представляють, у кожному випадку своєї наявності, п'яти-десятичленні гетероциклічні групи, що містять один або більше гетероатомів, вибраних з :з» оксигену, нітрогену та/(або сульфуру, ці гетероциклічні групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, включаючи 0, -ОН, ціаногрупу, атом галогену, нітрогрупу, Сі.лдалкіл, Сі лалкоксил, як варіант, заміщений феніл, -«МН», -«С(О)В21с, «С(0)От219, -С(О)М(Н)ІВ 272, -МЩ(Н)С(О)В Й та -5(0)48255, -І 26. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 25, де КЗ - ВІ незалежно представляють Н або Су .залкіл. сл 27. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 26, де необов'язкові замісники на фенольних групах вибрані з групи: -ОН, ціаногрупа, атом галогену, нітрогрупа, С. .лалкіл (як варіант, закінчений групою -М(Н)С(О)ОК 238),о С. далкоксил, -МНо, -Ф(О)В2Є, -С(0)оВ7, «с(оум(нт те, «(Н)С(о)В, «(НУО м(НІВ, «М(Н)(О»в 2, бе 790 -8(О)дв28е та - (0 (2 2АР, з 28. Сполука за п. 27, де Ба - рос рес ра ре ро, в, доп та ВІР. незалежно представляють С, далкіл.29. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 28, де п дорівнює 0 або 2.30. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 29, де алкільні групи та алкоксигрупи можуть бути, якщо не визначено інше: (Ф) (Ї) лінійними або розгалуженими, циклічними або частково циклічними/ациклічними; ко (ї) насиченими або ненасиченими; (ії) перерваними одним або більше атомами оксигену та/або во (м) заміщеними одним або більше атомами флуору або хлору.31. Сполука, яку визначено у будь-якому одному з пп. 1-30, для застосування як фармацевтичного засобу.32. Сполука, яку визначено у будь-якому одному з пп. 1 - ЗО, але за винятком умов (с) та (4), для застосування у профілактиці або лікуванні аритмій.33. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, яку визначено у будь-якому одному з пп. 1 - З0, у в5 суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.34. Фармацевтична композиція для застосування у профілактиці або лікуванні аритмій, що містить сполуку,яку визначено у будь-якому одному з пп. 1 до 30.35. Застосування сполуки, яку визначено у будь-якому одному з пп. 1 до З0, але за винятком умов (с) та (4), як активного інгредієнта для виробництва медикаменту для застосування у профілактиці або лікуванні аритмій.36. Застосування за п. 35, де аритмія є атріальною або вентрикулярною аритмією.37. Спосіб профілактики або лікування аритмій, у якому застосовують терапевтично ефективну кількість сполуки, яку визначено у будь-якому одному з пп. 1 -30, але за винятком умов (с) та (4), до особи, що потерпає від такого стану або схильна до нього. 70 38. Спосіб отримання сполуки формули І, яку визначено у п. 1, у якому: (а) проводять реакцію сполуки формули ІІ ЕЕ ре ЇЇ З ге де К' та К2 - В' визначені у п. 1, зі сполукою формули ІП! ги РК рак ; а 2 де І" представляє групу, що віддеплюється а К2, ВУ, В, А та В визначені у п. 1; сч (Б) для сполук формули І, в яких А представляє С»алкілен, а КЕ? та ЕЗ разом представляють -О, проводять о реакцію відповідної сполуки формули ІІ, яку визначено вище, зі сполукою формули ІМ (8) , М ї в Ж з сч 4 : де К" та В визначені у п. 1; с (с) для сполук формули І, в яких А представляє СН», а 22 представляє -ОН або -МЩ(Н)К 7, проводять реакцію с відповідної сполуки формули ЇЇ, яку визначено вище, зі сполукою формули М вВ--т,мМ юю с, - де У представляє О або М(В 7), а У, В", В" та В визначені у п. 1; (4) для сполук формули І, в яких А представляє С 3 валкілен, В представляє С і далкілен, а В? та в « представляють Н, відновлюють відповідну сполуку формули І, в якій 22 та ВЗ разом представляють 50; 70 (є) для сполук формули І, в яких 2 та ЕЗ представляють Н, а (1) А представляє одиничний зв'язок або -3У-М(В. 8 с 21), та В представляє С. далкілен, або (2) А представляє С. валкілен, а В представляє М(В 22) або -М(822)-7- (у :з» останній групі -(222) приєднано до атома карбону, що з'єднаний з В? та ВЗ), відновлюють відповідну сполуку формули І, в якій К2 та 2? разом представляють 50; ( для сполук формули І, в яких А представляє С )3алкілен, В представляє безпосередній зв'язок, -І С. далкілен, -7-М(К22)-, -7-8(О)4- або -27-О- (в останніх трьох групах 7 представляє Сі лалкілен), В? представляє сл он, а ВЗ представляє Н, відновлюють відповідну сполуку формули І, в якій в? та ВЗ разом представляють -О; (9) для сполук формули І, в яких В 2 представляє -Е-М(В 193С(О)М(Н)В 202, проводять реакцію відповідної о сполуки формули І, в якій 22 представляє -Е-М(ВУН, зі сполукою формули ХІЇ бо о вгбам-со, ХІЇ "з де 2202 визначено у п. 1; (М) для сполук формули І, в яких К2 представляє -Б-Щ(НХС(О))2МН», проводять реакцію відповідної сполуки формули І, в якій в2 представляє -Е-МН», з діамідом щавлевої кислоти; 5Б () для сполук формули І, в яких ВЕ 2 представляє -Е-М(В 1788, де ВЕ!" та КЗ визначені вище, за умови, о ЩО К 17 не представляє Н, проводять реакцію відповідної сполуки формули І, в якій В 2 представляє -О-МЩ(Н)К 78 зі сполукою формули ХІЇЇ де ва, ХІІ де Ва представляє в", що визначено у п. 1, за винятком того, що він не представляє Н, а ІЗ представляє 60 групу, що відщеплюється; () для сполук формули І, в яких ВЕ 2 представляє -Б-ОВ ЗУ, де К'9 представляє С 4 валкіл, -Е-арил або -Е-Неї8, проводять реакцію відповідної сполуки формули І, в якій ВЕ 2 представляє -Б-ОН, зі сполукою формули ХІМ в в'заон, хм де Кба представляє С. валкіл, -Е-арил або -Е-НеїУ, де Неї? визначено у п. 1;(Ю для сполук формули І, в яких В 2 представляє Б-ОВ 79 (де КЗ визначено у п. 1, за умови, що він не представляє Н, проводять реакцію відповідної сполуки формули І, в якій В 2 представляє -Б-ОН, зі сполукою формули ХМІ55.14, ХМІ де В'95 представляє ВК 17, що визначено у п.1, за винятком того, що він не представляє Н, а! 7 представляє групу, що відщеплюється; () для сполук формули І, в яких КЕ? представляє атом галогену, заміщують відповідну сполуку формули І, в якій К2 представляє -ОН, використовуючи засіб галогенування; 70 (аг) знімають захист з захищеного похідного сполуки формули І, яку визначено у п. 1.39. Спосіб отримання сполуки формули І, яку визначено у п.1, у якому: (а) для сполук формули І, в яких В представляє -2-0О-, проводять реакцію сполуки формули МІ ЕЕ: ве ; МІ НнО--2 ра -М М-- 2 2 іо т ре ще де В", В2, 23, Ва - ВІЇ, А та 7 визначені у п. 1, зі сполукою формули МІЇ В" ОН, МІ в якій В? визначено уп. 1; (Б) для сполук формули І, в яких В представляє -2-О-, проводять реакцію сполуки формули Мі, яку визначено (ду ов Вище, зі сполукою формули МІЇЇ В-12, МІ і) де І? представляє групу, що відщдеплюється, а ВЕ" визначено у п. 1.40. Спосіб отримання сполуки формули І, яку визначено у п.1, у якому: (а) проводять реакцію відповідної сполуки формули ХМІЇ Ге а ; ХМІЇ ЕЕ ре со Ге) -- 6 А-К МАН ре о Іво у Ез де - де 2, ВЗ, В", Ва - В, А та В визначені у п. 1, зі сполукою формули ХМІЇ, В'-15, ХМ « дю де І? представляє групу, що відщеплюється, а В! визначено у п. 1; з с (Б) для сполук формули І, в яких Б ! представляє -С(О)М(Н)В 8, проводять реакцію відповідної сполуки формули ХМІЇ, що визначено вище, зі сполукою формули ХХІ, з в8-М-с-О, ХХІ де ВЗ визначено уп. 1; (с) для сполук формули І, в яких БК " представляє С. 42алкіл, причому алкільна група є заміщеною при - сС-2-атомі карбону (стосовно біспідинового атома нітрогену) групою ОН або М(Н)К5, а інакше, як варіант, с заміщеною одним або більше подальшими замісниками, які визначено у п. 1 для К 1, проводять реакцію відповідної сполуки формули ХМІЇ, що визначено вище, зі сполукою формули ХХІЇ о ; ХХІ! та бо о Г-я ча ще) де УЗ представляє О або МЩ(К 6), в'я представляє С. оралкіл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, які визначено у п. 1 для в, а В5 визначено уп.1. 52 41. Спосіб отримання сполуки формули І, яку визначено у п.1, у якому ГФ) для сполук формули І, в яких А представляє С у валкілен, а В представляє -МЩ(К 22)-7- (де групу -Щ(222)- кю приєднано до атома карбону, що з'єднаний з В? та З, проводять реакцію сполуки формули ІХ Е: ве а Їх р22 бо | я н-м р: МАВ в РО ве б5 де А? представляє С. валкілен, а В", В, ВЗ, 822 та 2 - ВІ! визначені у п. 1, зі сполукою формули Х в'-27417,Х де І? визначено вище, а В" та 7 визначені у п. 1.42. Спосіб отримання сполуки формули І, яку визначено у п.1, у якому для сполук формули І, в яких КЕ? представляє -Е-МН», відновлюють відповідну сполуку формули ХІ ЕЕ ве а ; ХІ кА-н А-М М--2Е1 ко їж | й ре це М де В", ВЗ, В", Ка - ВІЇ, А, В та Е визначені у п. 1.43. Спосіб отримання сполуки формули І, яку визначено у п.1, у якому для сполук формули І, в яких В? представляє -Е-ОВ 15 (де КУ представляє С. валкіл, -Е-арил або -Е-Неїу), проводять реакцію відповідної сполуки формули ХМ ЕЕ ве а ХМ ша --кх М--21 ге Ї ШЕ: ве с Із о де 2 визначено вище, а ВК", 23, 7, ва - Ві, А, В та Е визначено у п. 1, зі сполукою формули ХІМ, яку визначено вище.44. Спосіб отримання сполуки формули І, яку визначено у п.1, у якому для сполук формули І, в яких К ! представляє -С(О)ХВ 7 або -С(О)М(В)ВЯ, проводять реакцію сполуки Є формули ХІХ ее) е а Е во ; ХІХ со 8 к-В А-М мк во ра і - о І» ко ве де В2, ВЗ, В", 82 - В, А, В визначені у п. 1, а І У? визначено вище, зі сполукою формули ХХ « 20 вв.Н, хх -в с де 225 представляє -ХВ! або -«ЩЕЗ В, а в, в", ве та Х визначені у п. 1. ц 45. Спосіб отримання сполуки формули І, яку визначено у п.1, у якому "» для сполук формули І, в яких ЕК! представляє -С(ФО)ОВ 7, а ВУ та/або 2? представляють С. далкіл, проводять реакцію відповідної сполуки формули І, в якій ЕК! представляє -С(О)ОВ 7, а ВЗ та В? представляють Н, з одним або більше еквівалентами сполуки формули ХХІЇ! Ше 21412, ХХІ ос де В? представляє С 1.далкіл, а Ї2 визначено вище, у присутності прийнятної сильної основи, здатної о депротонувати 3,7-діазадицикло|3.3.О|октанове кільце у позиції с -стосовно атома нітрогену, що з'єднаний з вро Групою -СК(ФОВ. со 46. Спосіб отримання сполуки формули І, яку визначено у п.1, у якому Кз для сполук формули І, які є М-оксидними похідними 3З,7-діазадицикло|3.3.Ф|октанового атому нітрогену, здійснюють окиснення відповідного 3,7-діазадицикло|3.3.О0октанового атома нітрогену відповідної сполуки формули |.47. Спосіб отримання сполуки формули І, яку визначено у п.1, у якому для сполук формули 1, які є похідними солі четвертинного С 4 далкіламонію, в яких алкілгтрупу приєднано до (Ф) З,7-діазадицикло|3.3.Ооктанового атома нітрогену, проводять реакцію на 3З,7-діазадицикло|3.3.Фоктановому ГІ атомі нітрогену відповідної сполуки формули І зі сполукою формули ХХІЇЇ, яку визначено вище.48. Сполука формули Ії, яку визначено у п. 38, або її захищене похідне, за умови, що коли усі 22 - В! бо представляють Н, то К! не представляє: (ї) С..4оалкіл, як варіант, заміщений арилом або Неї; (і) -(О)-(як варіант, заміщений арил); або (ії) трет-бутилоксикарбоніл.49. Сполука формули МІ, яку визначено у п. 39, або її захищене похідне. 65 50. Сполука формули ІХ, яку визначено у п. 41, або її захищене похідне.51. Сполука формули ХІ, яку визначено у п. 42, або її захищене похідне.52. Сполука формули ХУ, яку визначено у п. 43, або її захищене похідне.53. Сполука формули ХМІЇ, яку визначено у п. 40, або її захищене похідне, за умови, що коли В представляє 7, то 2? представляє -Е-О-(як варіант, заміщений арил).54. Сполука формули ХІХ, яку визначено у п. 44, або її захищене похідне. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 4, 15.04.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о с со со ІС)м. ші с ;» -І 1 (95) о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0100326A SE0100326D0 (sv) | 2001-02-02 | 2001-02-02 | New compounds |
| PCT/SE2002/000152 WO2002060902A1 (en) | 2001-02-02 | 2002-01-29 | 3,7-diazabicyclo[3.3.0]octanes and their use in the treatment of cardiac arrhythmias |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75382C2 true UA75382C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=20282824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003076389A UA75382C2 (en) | 2001-02-02 | 2002-01-29 | 3,7-diazodicyclo[3.3.0]octanes and use thereof in the treatment of cardiac arrhythmias |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7144914B2 (uk) |
| EP (1) | EP1360187B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004522749A (uk) |
| KR (1) | KR20030074764A (uk) |
| CN (2) | CN1854138A (uk) |
| AR (1) | AR035423A1 (uk) |
| AT (1) | ATE298339T1 (uk) |
| BG (1) | BG108035A (uk) |
| BR (1) | BR0206791A (uk) |
| CA (1) | CA2434970A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20032061A3 (uk) |
| DE (1) | DE60204755T2 (uk) |
| EE (1) | EE200300364A (uk) |
| ES (1) | ES2243706T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0302538A3 (uk) |
| IL (1) | IL156734A0 (uk) |
| IS (1) | IS6874A (uk) |
| MX (1) | MXPA03006579A (uk) |
| MY (1) | MY136788A (uk) |
| NO (1) | NO20033434L (uk) |
| NZ (1) | NZ526992A (uk) |
| PL (1) | PL363454A1 (uk) |
| PT (1) | PT1360187E (uk) |
| RU (1) | RU2293085C2 (uk) |
| SE (1) | SE0100326D0 (uk) |
| SK (1) | SK9702003A3 (uk) |
| UA (1) | UA75382C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002060902A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200305345B (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2440803A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Pfizer Products Inc. | Modulators of chemokine receptor activity |
| RU2006146608A (ru) * | 2004-06-09 | 2008-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-с]-ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ |
| US7665658B2 (en) | 2005-06-07 | 2010-02-23 | First Data Corporation | Dynamic aggregation of payment transactions |
| GB0514018D0 (en) * | 2005-07-07 | 2005-08-17 | Ionix Pharmaceuticals Ltd | Chemical compounds |
| ES2585806T3 (es) | 2009-10-23 | 2016-10-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Octahidropirrolo [3,4-c] pirroles disustituidos como moduladores de receptores de orexina |
| CN102718695B (zh) * | 2012-06-25 | 2014-04-02 | 华东师范大学 | 一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法 |
| CN105073728A (zh) | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
| JP6647592B2 (ja) * | 2013-07-03 | 2020-02-14 | ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． | ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用 |
| EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| US10828302B2 (en) | 2016-03-10 | 2020-11-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists |
| KR20190015492A (ko) | 2016-06-08 | 2019-02-13 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 화학적 화합물 |
| ES2747768T3 (es) | 2017-03-20 | 2020-03-11 | Forma Therapeutics Inc | Composiciones de pirrolopirrol como activadores de quinasa de piruvato (PKR) |
| ES2989438T3 (es) | 2018-09-19 | 2024-11-26 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Activación de la piruvato cinasa R |
| US12053458B2 (en) | 2018-09-19 | 2024-08-06 | Novo Nordisk Health Care Ag | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound |
| US20220378756A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-12-01 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase r |
| RU2726120C1 (ru) * | 2019-09-24 | 2020-07-09 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | N-алкил-n-{ [3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил} амины, обладающие цитотоксической активностью в отношении клеточной линии нек 293 |
| US12128035B2 (en) | 2021-03-19 | 2024-10-29 | Novo Nordisk Health Care Ag | Activating pyruvate kinase R |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU482990A1 (ru) * | 1973-09-03 | 1978-04-15 | Предприятие П/Я Г-4059 | Способ получени 1,4-диазабицикло(2,2,2)-октана |
| DE2428792A1 (de) * | 1974-06-14 | 1976-01-02 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
| DE3112055A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| PT88381B (pt) | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE3732094A1 (de) | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
| DE3930266A1 (de) | 1989-09-11 | 1991-03-14 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5110933A (en) | 1989-11-13 | 1992-05-05 | Board Of Regents Of Oklahoma State University | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof |
| US5468858A (en) * | 1993-10-28 | 1995-11-21 | The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences | N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents |
| DE4338396A1 (de) | 1993-11-10 | 1995-05-11 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341403A1 (de) | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4402931A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5457121A (en) | 1994-09-02 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Cis-hexahydro-5-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl)pyrrolo<3,4-c>pyrroles as inhibitors of serotonin reuptake |
| ATE252100T1 (de) | 1995-02-27 | 2003-11-15 | Hoffmann La Roche | Dioxopyrrolo-pyrrolderivate |
| NZ306310A (en) | 1995-05-11 | 2001-05-25 | Upjohn Co | Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones |
| CA2222322A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| PT1019385E (pt) | 1995-09-15 | 2004-06-30 | Upjohn Co | N-oxidos de aminoaril-oxazolidinona |
| GB9519563D0 (en) * | 1995-09-26 | 1995-11-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CN1084751C (zh) | 1996-08-13 | 2002-05-15 | 麦克公司 | 钯催化的吲哚化反应 |
| US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| SE9704709D0 (sv) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6355641B1 (en) * | 1999-03-17 | 2002-03-12 | Syntex (U.S.A.) Llc | Oxazolone derivatives and uses thereof |
| RU2160738C2 (ru) * | 1999-03-29 | 2000-12-20 | ООО Научно-производственное предприятие "Новые технологии" | Способ получения 1,4-диазобицикло [2,2,2]октана |
| DE19932621A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-04-26 | Bayer Ag | Neue substituerte alpha, beta-anellierte Butyrolactone |
| MY137020A (en) * | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
| WO2002044168A2 (en) * | 2000-11-20 | 2002-06-06 | Scios Inc. | Indole-type inhibitors of p38 kinase |
-
2001
- 2001-02-02 SE SE0100326A patent/SE0100326D0/xx unknown
-
2002
- 2002-01-25 AR ARP020100275A patent/AR035423A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-29 IL IL15673402A patent/IL156734A0/xx unknown
- 2002-01-29 CN CNA2006100847244A patent/CN1854138A/zh active Pending
- 2002-01-29 UA UA2003076389A patent/UA75382C2/uk unknown
- 2002-01-29 WO PCT/SE2002/000152 patent/WO2002060902A1/en not_active Ceased
- 2002-01-29 MX MXPA03006579A patent/MXPA03006579A/es active IP Right Grant
- 2002-01-29 CZ CZ20032061A patent/CZ20032061A3/cs unknown
- 2002-01-29 ES ES02716531T patent/ES2243706T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-29 AT AT02716531T patent/ATE298339T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-29 EE EEP200300364A patent/EE200300364A/xx unknown
- 2002-01-29 DE DE60204755T patent/DE60204755T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-29 EP EP02716531A patent/EP1360187B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-29 SK SK970-2003A patent/SK9702003A3/sk unknown
- 2002-01-29 PL PL02363454A patent/PL363454A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-29 CN CNB028044126A patent/CN1263758C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-29 HU HU0302538A patent/HUP0302538A3/hu unknown
- 2002-01-29 CA CA002434970A patent/CA2434970A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-29 BR BR0206791-9A patent/BR0206791A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-29 KR KR10-2003-7010119A patent/KR20030074764A/ko not_active Ceased
- 2002-01-29 NZ NZ526992A patent/NZ526992A/en unknown
- 2002-01-29 RU RU2003121308/04A patent/RU2293085C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-29 PT PT02716531T patent/PT1360187E/pt unknown
- 2002-01-29 JP JP2002561470A patent/JP2004522749A/ja active Pending
- 2002-01-29 US US10/467,043 patent/US7144914B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-31 MY MYPI20020360A patent/MY136788A/en unknown
-
2003
- 2003-07-10 ZA ZA200305345A patent/ZA200305345B/en unknown
- 2003-07-11 IS IS6874A patent/IS6874A/is unknown
- 2003-07-28 BG BG108035A patent/BG108035A/bg unknown
- 2003-08-01 NO NO20033434A patent/NO20033434L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75382C2 (en) | 3,7-diazodicyclo[3.3.0]octanes and use thereof in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| TWI405761B (zh) | 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚 | |
| EP3227262B1 (en) | Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for hbv treatment | |
| JP6603213B2 (ja) | 心臓状態に対するピリミジンジオン化合物 | |
| JP5778353B2 (ja) | アゼチジン化合物、組成物及び可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤としてのそれらの使用 | |
| KR20230022996A (ko) | 시클로부틸 디히드로퀴놀린 술폰아미드 화합물 | |
| US20100286203A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 2--2h-indazole-7-carboxamide | |
| IL205142A (en) | Pyridinone derivatives, their use in curing and the pharmaceutical composition containing them | |
| EP3632903B1 (en) | Compound used as autophagy regulator, and preparation method therefor and uses thereof | |
| JP2018108997A (ja) | キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法 | |
| EA027174B1 (ru) | N-алкил 2-(дизамещенные)алкиниладенозин-5-уронамиды в качестве a-агонистов | |
| UA75052C2 (en) | Oxabispidine compounds being useful in treatment of cardiac arrhythmias | |
| US20040009993A1 (en) | Pyridopyrimidinones derivatives as telomerase inhibitors | |
| EP3508483B1 (en) | Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof | |
| JP2021529185A (ja) | 心臓サルコメア阻害剤 | |
| NZ578256A (en) | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors | |
| EP3814331B1 (en) | Novel lxr modulators with bicyclic core moiety | |
| UA75057C2 (en) | Azabicyclooctane derivatives useful in the treatment of cardiac arrhythmias, a method for obtaining thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon and intermediary compound | |
| TWI640522B (zh) | 吲嗪類衍生物、組合物及使用方法 | |
| EP4393924A1 (en) | Imidazo [1,2-a] pyrazine or pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and use thereof | |
| CZ200332A3 (cs) | Nové bispidinové sloučeniny a jejich použití k léčení srdečních arytmií | |
| WO2005118591A1 (en) | Condensed piperidine compounds acting as adrenergic receptor antagonists useful in the treatment of prostatic hyperplasia and lower urinary symptoms | |
| OA10712A (en) | 1,4-Dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists | |
| HK40052052B (en) | Novel lxr modulators with bicyclic core moiety | |
| HK40052052A (en) | Novel lxr modulators with bicyclic core moiety |