ES2245651T3 - Asociacion de lumilisergol y riluzol para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades motoneuronales. - Google Patents

Asociacion de lumilisergol y riluzol para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades motoneuronales.

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Abstract

La utilización de la asociación de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y lumilisergol, para preparar un medicamento útil para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades motoneuronales.

Description

Asociación de lumilisergol y riluzol para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades motoneuronales.
La presente invención se refiere a la utilización de la asociación de lumilisergol y riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades motoneuronales.
El riluzol ha sido comercializado para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Este compuesto es igualmente útil como anticonvulsivante, ansiolítico e hipnótico (documento EP 50551), para el tratamiento de la esquizofrenia (documento EP 305276), para el tratamiento de los trastornos del sueño y de la depresión (documento EP 305277), para el tratamiento de los desórdenes cerebrovasculares y como anestésico (documento EP 282971), para el tratamiento de los traumatismos espinales, craneanos o cráneoespinales (documento WO 94/13288), como radiorrestaurador (documento WO 94/15600), para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (documento WO 94/15601), para el tratamiento del neuro-sida (documento WO 94/20103), y para el tratamiento de las enfermedades mitocondriales.
Se conoce una asociación de riluzol con un precursor o derivado del glutatión, para su utilización en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (patente de EE.UU. 5.780.489).
El lumilisergol ó 1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina ó 1-metil-10\alpha-metoxi-9,10-dihidrolisergol, es uno de los metabolitos de la nicergolina (F.ARCAMONE et al., Biochem. Pharmacol. 21 (16), 2205-2013 (1972)). Este compuesto presenta como la nicergolina, pero en un grado menor, propiedades \alpha1-adrenérgicas y 5HT1a serotoninérgicas. Igualmente es útil como intermedio para la preparación de la nicergolina (patente FR2616788).
La asociación de riluzol y de nicergolina ha sido descrita ya como útil para el tratamiento de la espasticidad (documento WO 00/30642).
Es sabido que, in vitro, las motoneuronas cultivadas sin factor trófico mueren a las 48-72 horas (AG. ESTEVEZ et al., J. Neurosci., 18 (3), 923-931 (1998) y 18 (10), 3708-3714 (1998)).
Por lo demás, la muerte motoneuronal inducida por la privación de factor trófico puede ser evitada parcialmente cuando las motoneuronas son cultivadas sobre monocapas de astrocitos o en presencia de medio acondicionado obtenido a partir de astrocitos. Además, la producción por los astrocitos de actividad trófica para las motoneuronas es estimulada por el riluzol (H. PELUFFO et al., Neuroscience letters, 228, 207-211 (1997)).
Se ha encontrado ahora que la asociación de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de lumilisergol, actúa de modo sinérgico y aumenta fuertemente la actividad trófica secretada por los astrocitos. Esta asociación, por tanto, puede ser utilizada para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades motoneuronales.
Las enfermedades motoneuronales incluyen, es especial, la esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia muscular espinal progresiva, la atrofia muscular infantil y la esclerosis lateral primaria.
El protocolo general ha sido descrito por H. PELUFFO et al., Neuroscience letters, 228, 207-211 (1997).
Cultivos enriquecidos en metoneuronas
Los cultivos enriquecidos en motoneuronas se preparan utilizando el método de centrifugación descrito por R.L.
SCHNAAR y A.E.SCHAFFNER, J. Neurosci., 1, 204-217 (1981) y modificado por W.CAMU y C.E.HENDERSON, J. Neurosci. Methods, 44, 59-70 (1992). Sobre placas de cultivo previamente impregnadas con laminina/ornitina, según el método de A.G.ESTEVEZ et al., J. Neurosci., 18 (3), 923-931 (1998), se extienden las motoneuronas con una densidad de 2500 células por placa de 35 mm. Seguidamente, los cultivos se mantienen en medio L15 (GIBCO BRL) que contiene bicarbonato de sodio (22 mM), conalbúmina (0,1 mg/ml), putrescina (0,1 mM), insulina (5 \mug/ml), selenito de sodio (31 nM), glucosa (20 mM), progesterona (21 nM), penicilina (100 UI/ml) y estreptomicina (100 ug/ml).
Las motoneuronas obtenidas de este modo están compuestas por neuronas grandes (25-30 \muM) y homogéneas con largas neuritas ramificadas. Más del 70% de las células son inmunorreactivas para el receptor neurotrofina p75 y los marcadores Islet ½ para las motoneuronas espinales. Aproximadamente el 70% de las motoneuronas mueren por apoptosis 24 horas después de la exposición si el cultivo se efectúa en ausencia de factor trófico.
Cultivos de astrocitos de médula espinal
Los astrocitos se obtienen a partir de ratas jóvenes Wistar de un día de edad según el método de R.P. SANETO y J. DE VELLIS, que figura en Neurochemistry a practical approach (A.J.TURNER y H.S.St. JOHN) IRL Press, Oxford-Washington DC. p27-63(1987) ligeramente modificado (H.PEKUFFO et al., Neuroscience Letters, 228, 207-211 (1997). Las médulas espinales se desecan de modo estéril, se desembarazan de las meninges y de los ganglios dorsales y se cortan antes de incubar a 37ºC durante 25 minutos en PBS (solución salina tamponada con fosfato: NaCl 137 mM, KCl 2,68 mM, Na_{2}HPO_{4} 6,45 mM, KH_{2}PO_{4} 1,47 mM) al que se ha añadido 0,25% de tripsina. El tratamiento enzimático se detiene mediante la adición de 10 ml de medio Dubelcco-Eagle modificado (DMEM) al que se ha añadido 10% de suero fetal de ternera (FCS), y se completa la disociación mecánica utilizado el extremo de una pipeta de 1 ml. Se recogen las células por centrifugación y después se extienden con una densidad de 1,5-2x 10^{6} células por 25 cm^{2} de medio de cultivo, en DMEM al que se ha añadido 10% de FCS, 100 UI/ml de penicilina y 100 ug/ml de estreptomicina. Al cabo de 3 días in vitro los cultivos son alimentados cada día. Cuando se ha terminado una monocapa visible de células, los cultivos se agitan 48 horas a 250 rpm y las monocapas se tratan con citosina arabinósido (10^{-5} M) durante 48 horas. Las monocapas de astrocitos obtenidas de este modo se mantienen 48 horas en el medio de cultivo y después son amplificadas a una densidad de 2x10^{4} células/cm^{2}.
Las monocapas de astrocitos ponen de manifiesto una pureza de más de 98%, determinada por inmunorreactividad para la proteína glial fibrilar ácida (GFAP).
Tratamiento de los astrocitos con los productos a ensayar
El tratamiento de los astrocitos con los productos a ensayar se efectúa del modo siguiente: se disuelve ergolina en metanol absoluto y el riluzol en HCl 0,01N, se esteriliza por filtración y se utiliza inmediatamente después de preparar. Las monocapas de astrocitos se exponen durante 24 horas al vehículo o a las soluciones de los productos a ensayar. Este medio se utiliza a una dilución de 10 veces en medio L15 (Dubelco) de nueva aportación. Las monocapas de astrocitos se lavan 3 veces con DMEM y se incuban con medio L15 completo. El medio acondicionado de astrocitos se recupera 24 horas más tarde, se centrifuga a 2000 g durante 3 minutos, y se utiliza inmediatamente o se conserva a -70ºC durante 2 semanas como máximo sin pérdida de actividad trófica.
Para el marcado inmunoquímico de las motoneuronas, los cultivos son fijados en metanol helado durante 15 minutos, después se lavan y los sitios no específicos son bloqueados con 2% de albúmina de suero bovino (BSA) + 0,1% de Triton X 100 en PBS. Los cultivos se incuban sucesivamente con anticuerpos dirigidos contra las subunidades de 200 kD de neurofilamentos (1:200, Amersham), suero de cabra biotilinado (1:125, Gibco) y peroxidasa de estreptavidina (1:200, Gibco), durante 60 minutos, a temperatura ambiente.
Recuento de las células y análisis estadístico
Las células inmunorreactivas para los neurofilamentos y que ponen de manifiesto neuritas más largas que los diámetros de las células, se consideran como motoneuronas viables. El número de motoneuronas se evalúa por recuento de las células marcadas en una superficie de 0,4-1 cm^{2}, con microscopio, ampliando 200 veces. En todos los casos los valores son expresados como porcentaje del número de motoneuronas presentes en los cultivos mantenidos con factores tróficos (BDNF). Las experiencias se realizan 3 veces por lo menos.
Los análisis estadísticos se efectúan utilizando el ensayo de Student (ensayo de la t)
Los resultados obtenidos son los siguientes:
Efecto del riluzol y de lumilisergol, solos y sus asociaciones, sobre la actividad neurotrófica de las motoneuronas producida por los astrocitos espinales:
Productos Supervivencia motoneuronal en %
Vehículo solo 44\pm1,41
Riluzol (0,1 \muM) 68,0\pm3
Lumilisergol (0,1 \muM) 57,4\pm3,53
Riluzol 0,1 \muM + Lumilisergol 0,1 \muM 84,5\pm2
Estos resultados demuestran que la asociación de riluzol y lumilisergol estimula de modo sinérgico la actividad trófica motoneuronal producida por las monocapas de astrocitos espinales.
El riluzol puede ser preparado según el procedimiento descrito en la patente EP 50551.
Como sales farmacéuticamente aceptables del riluzol pueden citarse, en especial, las sales de adición con los ácidos minerales, tales como el hidrocloruro, el sulfato, el nitrato o el fosfato, u orgánicas tales como el acetato, propionato, succinato, oxalato, benzoato, fumarato, maleato, metanosulfonato, isetionato, teofilina-acetato, salicilato, fenolftalinato, metilen-bis-\beta-oxinaftoato o derivados de sustitución de estos derivados.
La 1,6-dimetil-8\beta-hidroximetil-10\alpha-metoxiergolina puede prepararse según el método descrito en la patente FR 2616788.
La presente invención se refiere, igualmente, a las composiciones farmacéuticas que comprenden la asociación de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y lumilisergol, en estado puro o en forma de una asociación con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables y/o, eventualmente, en asociación con otro producto farmacéuticamente compatible y fisiológicamente activo. Los productos que constituyen la asociación pueden ser administrados simultáneamente, por separado o de un modo extendido en el tiempo para obtener la máxima eficacia de la asociación.
Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o gránulos. En estas composiciones los principios activos se mezclan con uno o más diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo atmósfera de argón. Estas composiciones pueden comprender, igualmente, sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo, uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un material de revestimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como el agua, el etanol, la glicerina, los aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias además de los diluyentes, por ejemplo, productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes. Las composiciones estériles para administración parenteral pueden ser, de preferencia, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se puede emplear el agua, el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo, u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener, igualmente, adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulgentes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede llevarse a cabo de varios modos, por ejemplo, por filtración esterilizante, incorporando en la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Igualmente pueden ser preparadas en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento de empleo, en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable. Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
La presente invención se refiere igualmente a la utilización de la asociación de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y lumilisergol, para preparar un medicamento especialmente útil para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades motoneuronales y, en especial, la esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia muscular espinal progresiva, la atrofia muscular infantil o la esclerosis lateral primaria.
La invención se refiere, igualmente, al método de prevención y/o de tratamiento de las enfermedades motoneuronales y, en especial, la esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia muscular espinal progresiva, la atrofia muscular infantil, o la esclerosis lateral primaria, que consiste en administrar al paciente una asociación de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y lumilisergol, o bien simultáneamente o bien por separado de manera extendida en el tiempo.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; en general son de 50 mg a 200 mg por día, de riluzol y de 30 mg a 120 mg por día, de lumilisergol.
La presente invención se refiere, igualmente, a las asociaciones en las que se utiliza 50 a 200 partes en peso de riluzol por 30 a 120 partes en peso de lumilisergol.

Claims (7)

1. La utilización de la asociación de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y lumilisergol, para preparar un medicamento útil para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades motoneuronales.
2. La utilización según la reivindicación 1, para preparar un medicamento que contiene 50 a 200 partes en peso de riluzol por 30 a 120 partes en peso de lumilisergol.
3. La utilización según una de las reivindicaciones 1 ó 2, para preparar un medicamento para una utilización simultánea, separada o extendida en el tiempo.
4. La utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia muscular espinal progresiva, la atrofia muscular infantil o la esclerosis lateral primaria.
5. La asociación de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y lumilisergol.
6. La asociación según la reivindicación 5, en la que se utiliza 50 a 200 partes en peso de riluzol por 30 a 120 partes en peso de lumilisergol.
7. Una composición constituida por una asociación según la reivindicación 5, en estado puro o en presencia de cualquier diluyente o adyuvante compatible y farmacéuticamente aceptable.
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