ES2296156T3 - Uso de rotigotina para tratar y prevenir mal de parkinson mas sindrome. - Google Patents

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Abstract

El uso de rotigotina, sus sales y prodrogas para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de Parkinson más síndrome, en donde las prodrogas se selecciona del grupo compuesto de esteres de alquil carbonilo -C(O)-alquil; esteres de cicloalquil carbonilo -C(O)-cicloalquil; esteres de aril carbonilo -C(O)- aril; carbonatos -C(O)-O-R; carbamatos -C(O)-NRR1, -C(O)-NHR1 o * C(O)-NH2; acétales -CH(OR)R1; cetales -C(OR)R1R2; éteres de alciloxialquilo -CHR-O-C(O)-R1 o -CH2-O-C(O)-R1; fosfatos P(O2H)OR; fosfonatos -P(O2H)R; sulfatos -S(O)2OR; sulfonatos S(O)2R; esteres de tiocarbonilo -C(=S)-R; esteres de oxitiocarbonilo -C(=S)-O-R; tiocarbamatos -C(=S)-NRR1, -C(=S)-NHR1 O -C(=S)-NH2; y éteres -R del grupo hidroxi fenólico de rotigotina, y se selecciona R, R1 y R2, respectivamente, independiente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.

Description

Uso de rotigotina para tratar y prevenir mal de Parkinson más síndrome.
El término mal de Parkinson más síndrome cubre varias enfermedades idiopáticas que están asociadas con la ocurrencia de síntomas que son semejantes al Parkinson pero que pueden ser diferenciados por diagnóstico y medios clínicos/patofisiológicos del mal de Parkinson.
Las enfermedades clasificadas como Parkinson más síndrome (PPS) incluyen atrofias de sistema múltiples (MSA), parálisis supranuclear progresiva (PSP), degeneración gangliónica corticobasales (CBGD) y demencia con cuerpos de Lewy (DLB). Las atrofias de sistema múltiples incluyen en particular síndrome de Shy-Drager, atrofia olivopontocerebelar (OPCA) y degeneración estriatonigral (SND) (Mark y col., Neurol Clin. 2001, 19(3): 607).
La asignación de mal de Pick, hiperparkisonismo o parkinsonismo en pacientes de Alzheimer y ALS y la variante Westphal de corea de Huntington a PPS no es uniforme en la literatura especialista, pero para los propósitos de la presente solicitud de patente, estas enfermedades se deben considerar como incluidas bajo el término PPS de conformidad con la clasificación usada por Hobson y col. (Hobson y col., Can J Neurol Sci. 2003 Mar; 30 Suppl 1: p2).
Es común a las enfermedades incluidas bajo mal de Parkinson más síndrome la falta de, o disminución rápida de respuesta a agonistas de L-dopa o dopaminma y síndromes adicionales tales como signos cerebelares o piramidales, demencia temprana o severa más desórdenes en el habla y al tragar en la fase temprana (Mark 2001, supra: Gerlack y col., Die Parkinson-Krankheit, Springer, Vienna New York, 2003), La Tabla 1 es una vista general de criterios de diferencial-diagnóstico de varios males de Parkinson más síndromes y mal de Parkinson (también conocidos como síndrome de Parkinson idiopático, IPS).
TABLA 1 Vista general de la clasificación de algunos síntomas de desórdenes de movimiento semejantes a parkinsonianos y características de diferencial-diagnóstico
1
SND: degeneración estriatonigral
OPCA: atrofia olivopontocerebelar
CBD: degeneración corticobasal
PSP: parálisis supranuclear progresiva
IPS: síndrome de Parkinson idiopático.
(Modificados de conformidad con Mark MH, Agrupación y división de mal de Parkinson más síndromes: demencia con cuerpos de Lewy, múltiple atrofia de sistema, parálisis supranuclear progresiva y degeneración gangliónica corticobasales. Neurol Clin. 2001 agosto; 19(3): 607-27 y Gerlach M, Reichmann, H. Riederer P, Die Parkinson-Krankheit, Springer Vienna New York 2003).
La tomografia computada es un criterio importante cuando se hace diferenciación entre IPS y PPS. Los pacientes con IPS muestran niveles normales receptores de dopamina en el SPECT hasta las últimas etapas, mientras que los pacientes de PPS demuestran una pérdida temprana de neuronas dopaminérgicas pre- y postsinápticas, que está asociado con una reducción identificable en la densidad de receptores de dopamina. Los análisis PET confirman un contenido de L-dopa y metabolismo de L-dopa reducidos en pacientes de IPS (Gerlach y col., 2003, supra).
Debido a la respuesta frecuentemente ausente o baja a L-dopa, el tratamiento de droga para PPS es difícil y generalmente consiste en una terapia sintomática para síntomas especifico individuales, por ejemplo, tratamiento para hipotensión.
Los agonistas receptores de dopamina son generalmente inefectivos para el tratamiento de PPS (Mark, 2001, supra). En casos excepcionales, ha habido reportes de un cierto éxito terapéutico con agonistas de dopamina individuales, aun cuando estos efectos parecen ser específicos a substancia. Por ejemplo, Wenning y col. (Lancet, 2004, 3, 93) reportaron sobre el éxito terapéutico de bromocriptina en una prueba con seis pacientes, mientras que una prueba controlada con lisurida no encontró eficacia. Puesto que se sabe que la mayoría de los agonistas de dopamina no actúan en un solo receptor de dopamina, sino que tienen un perfil receptor complejo (Newman-Tancredi, J. Pharmacol Exp Ther 2002, 303, 805), la razón de la eficacia de bromocriptina podría ser las particularidades especiales del perfil de receptor u otras propiedades específicas de substancia no caracterizadas adicionalmente.
Parkinson más síndrome generalmente está enlazada con una neurodegeneracion dopaminérgica en la substancia, nigra (Mark, 2001, supra). Por lo tanto, la terapia exitosa se podría esperar del uso de neuroprotectores efectivos que inhiben la degradación progresiva de neuronas dopaminérgicas (Dawson y Dawson VL, Nat neuroscí. 2002 Nov; 5 Suppl: 1058).
La rotigotina [(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2- tienil)etil]amino]-1-naftol] se conoce del ramo anterior como un agonista de dopamina y terapia sintomática para mal de Parkinson.
WO 02/089777 describe, por ejemplo, la administración transdérmica de rotigotina en pacientes de Parkinson y la mejora asociada en las marcas de UPDRS (Escala de Clasificación de Enfermedad de Parkinson Unificada) y esto también se ha descrito por otros autores (Metmen y col., Clin Neuropharmacol. 2001, 24(3):163; Mucke HA, Rotigotine Schwarz Pharma. IDrugs. 2003 Sept; 6(9):894; The Parkinson Study Group, Arch Neurol. 2003 60(12):1721).
La marca UPDRS es una herramienta importante para el diagnóstico o tratamiento de pacientes con mal de Parkinson (Fahn S, Elton RL, Members of the UPDRS Development Committee (1987) Unified Parkinson's Disease Rating Scale. En: Fahn, S, CD Mardson, DB Calne, M Goldstein (eds) Recent Developments in Parkinson's Disease, Vol II. Macmillan Healthcare Information, Florham Park (NJ), pág. 153-163, 293-304). Sin embargo, la marca de EPDRS solamente determina el efecto de una substancia activa en los síntomas de mal de Parkinson. No proporciona ninguna inforción en cuanto si una substancia activa influencia la destrucción de célula dopaminérgica en la raíz de los síntomas.
Sin embargo, los procesos apoptóticos juegan un papel importante en la patogénesis de Parkinson más síndrome en particular con respecto a la destrucción de neuronas dopaminérgicas (Lev y col., Prog Neuropsychpharmacol Biol Psychiatry. 2003; 27(2): 245; Michel y col., Rev Neurol (Paris): 2002; 158 Spec no 1: p24): Además, diversos otros procesos neurodegenerativos se cree que tienen una influencia decisiva en el desarrollo de parkinsonismo y Parkinson más síndrome (Hirsch y col., Ann NY Acad Sci. 2003; 991:214).
Por lo tanto, existe un deseo de substancias neuroprotectoras que sean capaces de detener o aún revertir la destrucción de célula dopaminérgica (Vila y col., Nat Rev Neurosci. 2003: 4(5): 365). Aquí, el modelo MPTP se considera que es predictivo para las propiedades neuroprotectoras requeridas (Dawson, 2002, supra; Aberhardt O, Schulz JB, Toxicol Lett. 2003, 139(2-3):135).
Las investigaciones experimentales han ahora revelado sorprendentemente que la rotigotina, que hasta ahora solamente se ha usado para terapia sintomática de mal de Parkinson idiopático, tiene propiedades neuroprotectoras.La rotigotina demuestra sorprendentemente el perfil farmacológico deseado en ambos un modelo de MPTO agudo y uno subagudo (Tabla 2, Figuras 1 y 2). Los resultados de la investigación sugieren que la rotigotina previene procesos apoptóticos.
Por ejemplo, la rotigotina demuestra una acción neuroprotectora en un modelo de ratón de Parkinson: después de la administración aguda de MPTP, que ocasiona los síntomas de Parkinson en humanos y monos; por una parte, el numero de neuronas de degeneración en la fase aguda se midió y por otra parte la integridad funcional del cuerpo estriado en la fase subaguda se estableció determinando la densidad del transportador de dopamina en los extremos de nervio terminales. Fue posible demostrar en ambos casos que la rotigotina tuvo una acción neuroprotectora: por una parte, el número de neuronas de degeneración en el mesencéfalo se redujo siguiendo la administración de rotigotina (Tabla 2) y por la otra la inervación dopaminérgica del cuerpo estriado se retiene o restaura de manera virtualmente completa (Figuras 1 y 2).
TABLA 2 Número de neuronas agudamente de degeneración en el modelo de ratón MPTP mostrado con manchado de FluoroJade con y sin tratamiento con una sola administración de rotigotina
2
La acción neuroprotectora de rotigotina también se investigó en monos en un estudio piloto.
En el modelo usado, que refleja el curso progresivo de destrucción de célula dopaminérgica en primates, monos (macacos) se inyectaron con dosis tóxicas de subumbral de MPTP durante varios días. Los síntomas parkinsonianos se desarrollaron el modelo durante un periodo de aproximadamente 2 semanas. Tan pronto como se alcanzó un grado específico de daño, se proporcionaron inyecciones diarias de rotigotina en una formulación que da lugar a un nivel de plasma continuo durante 24 horas. Las inyecciones de MPTP se detuvieron tan pronto como la actividad motor en los controles de hubo reducido por un grado especifico (aproximadamente días después). El comportamiento de los animales se evaluó cada día. Seis semanas después del comienzo de la aplicación de MPTP, las inyecciones de rotigotina se detuvieron y los animales se observaron durante dos semanas adicionales sin tratamiento. Se observó que la actividad motor de los animales mejor significativamente bajo tratamiento también en la siguiente fase de lavado. Al final de la aplicación de rotigotina o al final de la fase de lavado, en cada caso un grupo de animales se sacrificó y la condición de los ganglios basales se investigó histolgica y bioquímicamente. La densidad de las terminales de nervio en el cuerpo estriado fue mucho más elevada de lo que era en los animales no tratados. El contenido de prepoencefalia, un indicador de la denticulación intacta en la "trayectoria indirecta" de los ganglios basales, indicó una tendencia hacia la normalización después del tratamiento y después de la fase de
lavado.
Los resultados muestran que el potencial neuroprotector de rotigotina también se puede demostrar en el modelo de primate de la destrucción de célula dopaminérgica. Por lo tanto, se puede suponer que hay una acción antiapoptótica, neuroprotectora en los humanos también.
Por lo tanto, la rotigotina proporciona una substancia activa que está idealmente apropiada para la producción de una preparación medicinal para el tratamiento y/o prevención de pérdida de neurona dopaminérgica con Parkinson más síndrome, puesto que además de su acción neuroprotectora, la acción dopaminérgica de rotigotina también puede ser benéfica.
Comparado con el uso anterior de rotigotina, que estaba restringido al tratamiento dopaminérgico puramente sintomático de pacientes de mal de Parkinson, el tratamiento de pacientes con Parkinson más síndrome, por lo tanto se describe como un nuevo campo de aplicación y para ser precisos también para pacientes que no responden, o responden inadecuadamente, al tratamiento con agonistas de L-dopa o dopamina sin acción neuroprotectora.
Por lo tanto, un asunto material de la invención es el uso de rotigotina, sus sales y prodrogas corno medicamentos para la prevención y/o tratamiento de Parkinson más síndrome, mediante lo cual el término Parkinson más síndrome incluye las siguientes enfermedades: atrofias múltiples de sistema, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, semiparkinsonismo, parkinsonismo en pacientes de Alzheimer y ALS y la variante Westphal de corea de Huntington. Las enfermedades a tratar con rotigotina por la presente se seleccionan de preferencia del siguiente grupo: atrofias múltiples de sistema, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y demencia difusa con cuerpos de Lewy.
Otro asunto materia de la invención es un método para tratar a un paciente con Parkinson más síndrome mediante la administración de una cantidad terapéuticamente suficiente de rotigotina, sus sales y/o prodrogas o mediante la administración de un medicamento que contiene rotigotina o una de sus sales y/o prodrogas según y conforme a la reivindicación 1.
Para los propósitos de la presente solicitud de patente, las "prodrogas" de rotigotina se deben entender en particular que significan compuestos que se separan, convierten o metabolizan en el cuerpo humano, en el plasma, o durante el pasaje a través de la piel o membrana mucosa en una cantidad terapéuticamente efectiva para formar rotigotina, como explicó en el párrafo siguiente.
La rotigotina tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3
Como producto de la rigotina, las prodrogas de rotigotina son los derivados del grupo hidroxi fenólico, es decir esteres, o sea esteres de aril carbonilo, esteres de alquil carbonilo o esteres de cicloalquil carbonilo, esteres de alquil carbonilo y esteres de cicloalquil carbonilo cada uno con hasta 6 átomos de carbono, carbonatos, carbamatos, acétales, cetales, éteres de alciloxialquilo, fosfatos, fosfonatos, sulfatos, sulfonatos, esteres de tiocarbonilo, esteres de oxitiocarbonilo, tiocarbamatos, éteres y sililéteres.
El término "esteres de alquil carbonilo" comprende compuestos en los que el átomos de oxigeno de rotigotina está en cada caso ligado al grupo -C(O)-alquilo. Un éster de alquil carbonilo se forma de manera formal de la esterificación del grupo hidroxi fenólico con un ácido alcanoico, por ejemplo, con ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutirico o ácido valérico.
El término "esteres de cicloalquil carbonilo" comprende compuestos en los que en cada caso el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -C(O)-cicloalquilo.
El término "esteres de aril carbonilo" comprende compuestos en lo que en cada caso el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -C(O)-arilo.
El término "carbonatos" comprende compuestos en los que en cada caso el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -C(O)-O-R.
El término "carbamatos" comprende compuestos, en lo que en cada caso el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -C(O)-NRR1, -C(O)- NH-R1 o -C(O)-NH_{2}.
El término "acétales" comprende compuestos, en lo que en cada caso el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -CH(OR)R1.
El término "cetales" comprende compuestos, en los que en cada caso el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -C(OR)R1R2.
El término "éteres de aciioxialquilo" comprende compuestos, en los que en cada caso, el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -CHR-O-C(O)-R1 o -CH_{2}-O-C(O)-R1.
El término "fosfatos" comprende compuestos, en los que en cada caso el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -P(O_{2}H)OR.
El término "fosfonatos" comprende compuestos, en los que en cada caso el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -P (O_{2}H)R.
El término "sulfatos" comprende compuestos, en los que en cada caso, el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -S(O)_{2}OR.
El término "sulfonatos" comprende compuestos, en los que en cada caso, el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -S(O)_{2}R.
E1 término "esteres de tiocarbonilo" comprende compuestos, en lo que en cada caso el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -C(=S)-R.
E1 término "esteres de oxitiocarbonilo" comprende compuestos, en lo que, en cada caso el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -C(=S)-O-R.
E1 término "tiocarbamatos" comprende compuestos, en los que, en cada caso, el átomo de oxigeno de rotigotina está ligado al grupo -C(=S)-N-RR1, -C(=S)-NH-R1 o -C(=S)-NH_{2}.
E1 término "éteres" comprende compuestos, en lo que en cada caso, el átomo de oxígeno de rotigotina está ligado al grupo -R.
En las definiciones anteriores de prodrogas, cada uno de R, R1, R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, y de preferencia del grupo alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10 y fenilo.
"Alquilo" puede ser un grupo alquilo ramificado o no ramificado que de preferencia tiene 1 a 10 átomos de C, particularmente de preferencia 1 a 6 átomos de C. Los grupos alquilo también pueden estar substituidos con uno o más substituyentes, por ejemplo con halógeno.
"Cicloalquilo" es un grupo alquilo, que puede consistir de átomos de C de formación de anillo puro o puede opcionalmente contener ramificación adicional de átomos C. Las longitudes de cadena preferidas son 3-10, particularmente de preferencia 4-8 o 4-6 átomos de C.
"Arilo" es de preferencia fenilo. E1 fenilo puede estar opcionalmente substituido en una o más 20 posiciones, por ejemplo, con alcoxi, alquilo, halógeno o nitro.
La producción mediante reacción de rotigotina con precursores reactivos correspondientes, tales como cloruros ácidos, anhídridos ácidos, cloruros de carbamilo, cloruros de sulfonilo, etc., es conocida por una persona experta en el campo de química clínica y se puede encontrar en la literatura especialista relevante. Los ejemplos en literatura incluyen: Bundgaard: Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985; Higuchi y Stella: Pro-drugs as novel drug delivery systems in American Chemical Society, Washington, DC, 1975; Sloan: Prodrugs - Topical and Ocular Drug Delivery, M. Dekker, 1992; Roche: Design of Biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs, Washington, DC 1977.
Varias prodrogas del racemato de rotigotina (N-0437) e instrucciones de fabricación y métodos de investigación correspondientes se describen, por ejemplo, en Den Haas y col., Naunyn-Schmiederberg's Arch Pharmacol 1990, 342, 655; Den Haas y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990, 341, 186 y Den Haas y col., J Pharm Pharmacol 1991, 43, 11.
La apropiabilidad básica de un derivado de rotigotina como una prodroga se puede determinar incubando el compuesto bajo condiciones definidas con un mezclado de enzima, un homogenato de célula o una fracción de célula que contiene enzima y demostrando que la rotigotina se puede formar con una cantidad suficiente. Una mezcla de enzima apropiada está, por ejemplo, contenida en la preparación de hígado S 9 hecha por la compañía Firma Gentest, Woburn, MA, EEUU (modalidad 5). Alternativamente, la incubación con sangre o plasma fresco o aún un homogenato de la hipodermis se puede realizar a fin de demostrar la metabolización independiente de hígado de la prodroga para formar el componente activo. La aplicación transdérmica requiere un examen in vitro de permeación sobre piel cortada.
La evidencia final de apropiabilidad y eficacia potencial en los modelos médicos se realiza determinando la rotigotina formada de la prodroga en el plasma: in vivo, una prodroga debe liberar suficiente rotigotina para lograr una concentración de estado constante terapéuticamente efectiva de rotigotina en el plasma, como ya se sabe de investigaciones clínicas o preclínicas. A este respecto, las concentraciones efectivas son generalmente concentraciones de rotigotina de entre 0.01 y 50 ng/mL, de preferencia entre 0.05 y 20 ng/mL, y particularmente de preferencia entre 0.1 y 10 ng/mL de plasma.
La rotigotina es el (S)-enantiómero de 5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol. Esto significa que el contenido de (R)-enantiómeros en el medicamento es bajo de conformidad con la invención. El (R)-enantiómero está de preferencia presente con un contenido de < 10% molar, particularmente de preferencia con un contenido de < 2% molar y muy particularmente de preferencia con un contenido molar de < 1%, basado en la cantidad total de rotigotina, en el medicamento.
La rotigotina y su prodroga pueden estar presentes como bases libres o en la forma de sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo, en la forma de clorhidrato, en el medicamento. Las "sales fisiológicamente aceptables" incluyen sales de adición no tóxicas de rotigotina con ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, HC1.
Hay diversos métodos de aplicación disponibles para la administración de rotigotina y sus prodrogas que una persona experta en el ramo puede seleccionar y ajustar de conformidad con el requerimiento, condición y edad del paciente, la dosis requerida y el intervalo de aplicación deseado.
Un método preferido para la administración de rotigotina es administración transdérmica. La forma farmacéutica, en principio, se puede seleccionar, por ejemplo, de ungüento, pasta, rociadura, película, emplasto o un dispositivo iontoforético.
De preferencia, la rotigotina a este respecto se aplica a la piel del paciente en forma de emplasto, mediante lo cual la substancia activa está de preferencia presente en una matriz de polímero adhesivo, por ejemplo, un polisiloxano adhesivo autoadhesivo. Los ejemplos de formulaciones transdérmicas apropiadas se pueden encontrar en WO 99/49852, WO 02/89777, WO 02/89778, WO 04/58247, WO 04/12730, WO 04/12721 o WO 04/50083. Una forma farmacéutica de esta clase permite el establecimiento de un nivel de plasma extensamente constante y, por lo tanto estimulo dopaminérgico constante durante el intervalo de aplicación completo (WO 02/89778; Metman, Clinical Neuropharmacol 24, 2001, 163).
Si, por otra parte, se desea un producto medicinal en la forma de un depósito subcutáneo o intramuscular, la rotigotina, por ejemplo, se puede suspender como un cristal de sal, por ejemplo, como un clorhidrato cristalino, en un medio anhidro, hidrofóbico e inyectarse, como se describe en WO 02/15903, o también administrarse en la forma de microcápsulas, micropartículas o implantes basados en polímeros biodegradables, tal como se describe, por ejemplo, en WO 02/38646.
Otras formas concebibles para la administración de rotigotina y su prodroga son formulaciones transmucosales, por ejemplo, rociaduras sublinguales o nasales, formulaciones rectales o aerosoles para administración pulmonar.
Las dosis apropiadas de rotigotina son entre 0.05 y aproximadamente 50 mg/día, mediante lo cual de preferencia las dosis diarias de entre 0.1 y 40 mg y en particular entre 0.2 y 20 mg/día se administran. A este respecto, la dosis se puede aumentar gradualmente, lo que significa que el tratamiento opcionalmente se puede comenzar con dosis bajas que luego se aumentan a la dosis de mantenimiento.
Es evidente a una persona experta en el ramo que el intervalo de dosificación se puede variar de conformidad con la cantidad aplicada, el método de aplicación y el requerimiento diario del paciente. Por ejemplo, una formulación para aplicación transdérmica es concebible, por ejemplo, para administración una vez al día, de tres días o siete días, mientras que un depósito subcutáneo o intramuscular puede permitir inyecciones en un ciclo de una, dos o cuatro semanas, por ejemplo. En la forma farmacéutica neuroprotectora, además de rotigotina, otras substancias activas pueden estar presentes que impiden la progresión de pérdida de célula dopaminérgica. Los ejemplos de esta incluyen substancias con una acción antiapoptótica (minociclinas, FK-506, ciclosporina 20 A, zVAD) y neurotrofinas, tales como por ejemplo, célula glial derivada de factor neurotrófico (GDNF).
En una preparación de combinación, la liberación de las substancias activas utilizadas en cada caso puede ocurrir hasta un grado grande simultáneamente o aún en secuencia. La administración en secuencia, por ejemplo, se puede lograr mediante una forma farmacéutica, por ejemplo una tableta oral, que tiene dos capas diferentes con diferentes perfiles de liberación para los componentes diferentes farmacéuticamente activos. Una preparación de combinación de conformidad con la invención que comprende una formulación de rotigotina, alternativamente también puede adoptar la forma de un "equipo de partes" en el que las substancias activas antiapoptótícas a administrar están presentes en formulaciones que están separadas una de la otra, que luego se administran simultáneamente o en una manera temporalmente graduada.
Es evidente a una persona experta en el ramo que, en el contexto de la presente invención, diferentes formas farmacéuticas y programas de aplicación son concebibles.
Modalidades
1ª modalidad
Emplastos de rotigotina
1.8 g de rotigotina (base libre) se disolvieron en 2.4 g de etanol y se añadieron a 0.4 g de Kollidon 90F (disuelto en 1 g de etanol). Esta mezcla se añadió a una solución al 74% de polímeros de silicona (8.9 g BioPSA 7-4201 + 8.9 g de BIO-PSA 7-4301 [Dow Corning] en heptano. Después de la adición de 2.65 g de éter de petróleo, la mezcla se agitó durante 1 hora a 700 rpm para obtener una dispersión homogénea. Después de laminación sobre polister, se sec a 50C. E1 peso total del emplasto fue 50g/cm^{2}.
2ª modalidad
Suspensiones de depósito de rotigotina
(a) 1411.2 g de Miglyol 812 se pesaron en un matraz Duran. 14.4 g de Imwitor 312 se añadieron al Miglyol y luego se calentaron durante 30 minutos bajo agitación a 80ºC. La solución clara se enfrió a temperatura ambiente y se filtró.
(b) 1188 g de la solución producida en (a) se transfirieron a un reactor de laboratorio de vidrio, 12 g de rotigotina HCl se añadieron y homogeneizaron durante 10 minutos con un Ultraturrax a 10,000 rpm bajo nitrógeno. La suspensión se llenó en matraces de vidrio café con un Ultraturrax corriente (2,000 rpm).
3ª modalidad
Modelo de MPTP subagudo
Para inducir la intoxicación, se administraron ratones con 80 mg/kg de la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) (en porciones de 20 mg/kg en intervalos de cada dos horas, grupos 3-6 en las Figuras 1 y 2) resultando en la degeneración de aproximadamente 50-60% de las neuronas de la substancia nigra (degeneración máxima en el grupo 3 en las Figuras 1 y 2). La rotigotina se administró diariamente en dosis de 0.3, 1 o 3 mg/kg respectivamente durante 7 días como una llamada "formulación de liberación lenta" (ver modalidad 2) (los grupos 4-6 en las Figuras 1 y 2). Un grupo de animales tratados con MPTP (grupo 3) recibió solución de rotigotina-vehículo (ver la modalidad 2 sin rotigotina HC1) y sirvió como una referencia. Los controles fueron los grupos 1, 2 y 7,mediante lo cual el grupo 1 no recibió ningún tratamiento, el grupo 2 se trata con las vehículo-soluciones para MPTP y rotigotina, y el grupo 7 recibió exclusivamente rotigotina. Los animales se sacrificaron en el día 8, sus cerebros se removieron y congelaron. Las secciones congeladas se incubaron con 100 picoMol [^{125}I]PE21([^{125}I]-(E)–(E)-N(3-yodoprop-2-enil)-2\beta-carboxi-metil-3\beta-(4'-metilfenil)-nortropano) en un tampón de fosfato, pH 7.4 a fin de marcar la cantidad de transportadores de dopamina todavía presentes en el cuerpo estriado como un indicador de la cantidad de funcionamiento de terminales de nervio. La rotigotina mejora la supervivencia de las neuronas y las terminales de nervio con relación a la dosis. Esto es evidencia clara de las propiedades neuroprotectoras de la substancia (Figuras 1 y 2).
4ª modalidad
Modelo de MPTP agudo (incluyendo apoptosa)
Para inducir la intoxicación, se administró a ratones 80 mg/kg de la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (MTPT) (en porciones de 20 mg/kg a intervalos de cada dos horas) resultando en la degeneración de aproximadamente 50-60% de las neuronas en la substancia nigra. Aproximadamente 16 horas previas, se añadió rotigotina en dosis de 0.3, 1 o 3 mg/kg respectivamente como una llamada "formulación de liberación lenta" (ver la modalidad 2). Las latencias de difusión y absorción significan que la rotigotina está disponible de manera óptima cuando se añade MPTP. Los animales que solamente recibieron la solución de vehículo (ver la modalidad 2 sin rotigotina HC1) sirvieron como controles. Después de 24 horas, los animales se sacrificaron y los cerebros se fijaron. Las secciones de cerebro se mancharon con FluoroJade para la identificación de células de degeneración. El marcado inmunohistoquimico de la hidroxilasa de tirosina se usa para identificar las neuronas dopaminergicas. El manchado de la hidroxilasa de tirosina no identifica ningunas diferencias entre los animales tratados y los no tratados; el manchado con FluoroJade revel un número grande de neuronas de degeneración; sin embargo, las neuronas no se removieron completamente (lo que explica la ausencia de cualquier diferencia entre el manchado con hidroxilasa de tirosina); esto sugiere que la destrucción de célula estaba ocurriendo apoptóticamente y no se completó en el momento de medición (las células apoptóticas no se habían disuelto o fagocitado completamente). El número de las neuronas de degeneración fue aproximadamente 50% inferior después de la aplicación de rotigotina, que es confirmación adicional de las propiedades neuroprotectoras de la substancia (Tabla 2).
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5ª modalidad
Conversión in vitro de una prodroga hacia la substancia activa
La fracción de microsorna que contiene las enzimas metabólicas esenciales se obtuvo de homogenados de célula de hígado de humanos, monos, perros, ratas y/o ratones mediante centrifugación diferencial; alternativamente, también es posible obtener la fracción citoplasmtica. La fracción subcelular se suspendió con un tampón de tal manera que se obtuvo una solución con un contenido de proteína definido. Después de la adición de 1 micromol pro litro de la prodroga que se va a probar, se incubó a 37ºC durante 60 minutos. Luego la rotigotina se cuantificó por medio de HPLC/UV o por medio de HPLC/MS y se relación con la cantidad usada. Para análisis más detallados, la concentración o series de tiempo se investigaron.

Claims (9)

1. El uso de rotigotina, sus sales y prodrogas para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de Parkinson más síndrome,
en donde las prodrogas se selecciona del grupo compuesto de esteres de alquil carbonilo -C(O)-alquil; esteres de cicloalquil carbonilo -C(O)-cicloalquil; esteres de aril carbonilo -C(O)- aril; carbonatos -C(O)-O-R; carbamatos -C(O)-NRR1, -C(O)-NHR1 o -C(O)-NH_{2}; acétales -CH(OR)R1; cetales -C(OR)R1R2; éteres de alciloxialquilo -CHR-O-C(O)-R1 o -CH_{2}-O-C(O)-R1; fosfatos P(O_{2}H)OR; fosfonatos -P(O_{2}H)R; sulfatos -S(O)_{2}OR; sulfonatos S(O)_{2}R; esteres de tiocarbonilo -C(=S)-R; esteres de oxitiocarbonilo -C(=S)-O-R; tiocarbamatos -C(=S)-NRR1, -C(=S)-NHR1 O -C(=S)-NH_{2}; y éteres -R del grupo hidroxi fenólico de rotigotina, y
se selecciona R, R1 y R2, respectivamente, independiente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Parkinson más síndrome se selecciona del siguiente grupo: atrofias múltiples de sistema, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y demencia difusa con cuerpos de Lewy.
3. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el Parkinson más síndrome se caracteriza por la falla en responder a L-dopa.
4. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento está diseñado para administración parenteral, transdérmica o transmucosal.
5. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, en donde la rotigotina se administra en una dosis de 0.05-50 mg al día.
6. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, en donde la prodroga es un éster de alquil carbonilo con hasta 6 átomos de carbono.
7. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento está diseñado para administración transdérmica.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la forma farmacéutica se selecciona de ungüento, pasta, rociadura, película, emplasto o un dispositivo iontoforético.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la forma farmacéutica es un emplasto.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US8246979B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10359528A1 (de) * 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
DE10361259A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
US8505540B2 (en) 2007-11-13 2013-08-13 Apnicure, Inc. Methods and systems for improving airway patency
SI2215072T1 (sl) 2007-11-28 2015-10-30 Ucb Pharma Gmbh Polimorfna oblika rotigotina
EP2201941A1 (de) 2008-12-29 2010-06-30 UCB Pharma GmbH Pflaster-Herstellungstechnologie
EP2281559A1 (en) 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
US9925150B2 (en) 2009-12-22 2018-03-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
US8729306B2 (en) 2010-02-05 2014-05-20 Ucb Pharma Gmbh Process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives
AU2011268871C1 (en) 2010-06-25 2015-06-04 Ucb Pharma Gmbh Processes for the resolution of nitrogen substituted (S) - 5 -alkoxy- 2 -aminotetralin derivatives
US8979823B2 (en) 2011-02-09 2015-03-17 Apnicure, Inc. Saliva management system with continuous flow through oral device
EP2559435A1 (en) 2011-08-19 2013-02-20 UCB Pharma GmbH Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke
US8383093B1 (en) 2011-11-01 2013-02-26 Serina Therapeutics, Inc. Subcutaneous delivery of poly(oxazoline) conjugates
WO2013075822A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal therapeutic system (tts) with rotigotine
DE102012013421A1 (de) 2012-07-03 2014-01-09 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin
DE102012013439A1 (de) 2012-07-03 2014-01-23 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor
TW201431570A (zh) 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
EP3016641B1 (de) 2013-07-03 2018-09-05 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermales therapeutisches system mit elektronischem bauteil
US11752110B2 (en) 2014-05-20 2023-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator
WO2015177209A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
EP3145502B1 (en) 2014-05-20 2022-07-06 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal delivery system containing rotigotine
US9956201B2 (en) 2014-07-21 2018-05-01 Spriaso Llc Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms
DK3854388T3 (da) 2020-01-24 2023-11-27 Luye Pharma Switzerland Ag Transdermalt terapeutisk system omfattende rotigotin og mindst et ikke-aminresistent silikoneklæbestof
FR3106978B1 (fr) 2020-02-11 2024-04-26 Olivier Petitjean Utilisation d'une molecule inhibitrice de la production de ros d'origine mitochondriale telle que l'anethole trithione pour traiter la maladie de parkinson

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH649300A5 (de) 1981-08-07 1985-05-15 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung.
US5177112A (en) 1983-01-03 1993-01-05 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
US4564628A (en) 1983-01-03 1986-01-14 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
US4722933A (en) 1985-12-20 1988-02-02 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
DE3479314D1 (en) * 1984-05-22 1989-09-14 Nelson Res & Dev Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
US4885308A (en) 1984-08-13 1989-12-05 Nelson Research & Development Co. Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammals
GB8712073D0 (en) 1987-05-21 1987-06-24 Smith Kline French Lab Medicament
DE3868866D1 (de) 1987-11-20 1992-04-09 Erba Carlo Spa Ergolinderivate mit antiparkinsonwirkung.
DE3827561C1 (es) 1988-08-13 1989-12-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
US5234945A (en) 1989-05-09 1993-08-10 Whitby Research, Inc. Method of producing body weight and food intake using a dopamine D2 receptor agonist
US5545755A (en) 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
DE69032725T2 (de) 1989-05-31 1999-04-08 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate
US5486611A (en) 1989-07-13 1996-01-23 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
US5071875A (en) 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
US5151446A (en) 1989-09-25 1992-09-29 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5633376A (en) 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
WO1993000313A2 (en) 1991-06-27 1993-01-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
DK55192D0 (da) 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
SE9301732D0 (sv) 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
US5382596A (en) 1993-08-05 1995-01-17 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
TW280819B (es) 1993-11-17 1996-07-11 Sumitomo Pharma
GB9324018D0 (en) 1993-11-23 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IT1276522B1 (it) * 1995-04-07 1997-10-31 Elena Benincasa Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei
US5891461A (en) 1995-09-14 1999-04-06 Cygnus, Inc. Transdermal administration of olanzapine
US5807570A (en) 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US6010877A (en) 1997-01-10 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation cDNA clone HE8CS41 that encodes a novel 7-transmembrane receptor
US6001861A (en) 1998-01-16 1999-12-14 Pharmacia & Upjohn Company Use of pramipexole in the treatment of restless legs syndrome
US6221627B1 (en) 1997-02-24 2001-04-24 Smithkline Beecham Corporation cDNA clone HDPB130 that encodes a novel human 7-transmembrane receptor
US6242572B1 (en) 1997-05-13 2001-06-05 Smithkline Beecham Corporation Human G protein coupled lysophosphatidic acid receptor
IT1292155B1 (it) 1997-06-13 1999-01-25 Zambon Spa Derivati naftotiazolonici attivi sul recettore dopaminergico d 3
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
EP1083889B1 (en) * 1998-06-01 2003-12-10 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Tetrahydronaphtalene compounds and their use for the treatment of neurodegenerative diseases
AU754062B2 (en) 1998-07-03 2002-10-31 Innogenetics N.V. Differential diagnosis of neurodegeneration
GB9815618D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Univ Manchester Treatment of dyskinesia
CO5111024A1 (es) 1998-12-29 2001-12-26 Kimberly Clark Co Composiciones de recubrimientos de polimero disparado por ion sobre peliculas de polimero sensibles al agua
HK1049156B (en) 1999-11-23 2004-12-10 Ucb Manufacturing Ireland Limited Improved process for preparing nitrogen-substituted aminotetralins
US20020110585A1 (en) 1999-11-30 2002-08-15 Godbey Kristin J. Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing
US6227875B1 (en) 1999-12-27 2001-05-08 Hon Hai Precision Ind. Co., Ltd. Connector assembly for vertically mounted hard disk drive
PE20011074A1 (es) 2000-02-23 2001-10-04 Upjohn Co Uso de pramipexol en el tratamiento de trastornos de adiccion
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
AUPQ969800A0 (en) 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
EP1332363A4 (en) 2000-10-09 2007-08-29 Kay Double PROOF OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
DE10055742B4 (de) 2000-11-10 2006-05-11 Schwarz Pharma Ag Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
EP1256340B1 (en) 2001-05-08 2003-08-13 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal therapeutic system for the treatment of Parkinson's disease
PT1256339E (pt) 2001-05-08 2004-02-27 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema terapeutico transdermico para doenca de parkinson que induz niveis plasmaticos altos de rotigotina
EP1418834A4 (en) 2001-07-20 2007-04-04 Sinai School Medicine METHOD FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE AND PARKINSON DISEASE
FR2828212B1 (fr) 2001-08-03 2003-10-31 Aventis Pharma Sa Methodes de diagnostic et de pronostic de la maladie de parkinson
FR2829028B1 (fr) 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
DE10148233A1 (de) 2001-09-28 2003-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme
HU227543B1 (en) 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
CN101543497A (zh) 2002-01-28 2009-09-30 协和发酵工业株式会社 治疗运动疾病患者的方法
GB0203446D0 (en) 2002-02-14 2002-04-03 Univ Lancaster Detection and/or monitoring of synuclein-related diseases
AU2002339230A1 (en) 2002-03-08 2003-09-22 Decode Genetics Ehf. A susceptibility gene for late-onset idiopathic parkinson's disease
US20060263419A1 (en) 2002-03-12 2006-11-23 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
EP1494664A2 (en) 2002-04-18 2005-01-12 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
US20040048779A1 (en) 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
EP1386605A1 (en) 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine
EP1386604A1 (en) 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal delivery system
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
DE10234673B4 (de) 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8246980B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
US8211462B2 (en) 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
ATE295726T1 (de) 2002-12-02 2005-06-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verabreichung von rotigotine zur behandlung der parkinson'schen krankheit durch iontophorese
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10359528A1 (de) 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
EP1547592A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Schwarz Pharma Ag Intranasal formulation of rotigotine
DE10361259A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes
DE10361258A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
WO2005070428A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist
US20050197385A1 (en) 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
JP2008508337A (ja) 2004-08-02 2008-03-21 シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト インドリジンカルボキサミド並びにそのアザ及びジアザ誘導体
WO2006039532A2 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Schwarz Pharma, Inc. Transdermal therapeutic system for parkinson’s disease
DE102004054634A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Schwarz Pharma Ag Azaindolcarboxamide
TWI392670B (zh) 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP1987815A1 (en) 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
SI2215072T1 (sl) 2007-11-28 2015-10-30 Ucb Pharma Gmbh Polimorfna oblika rotigotina

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