ES2246346T3 - Aminotiazoles y su uso como antagonistas de receptores de adenosina. - Google Patents

Aminotiazoles y su uso como antagonistas de receptores de adenosina.

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ES2246346T3
ES2246346T3 ES01986395T ES01986395T ES2246346T3 ES 2246346 T3 ES2246346 T3 ES 2246346T3 ES 01986395 T ES01986395 T ES 01986395T ES 01986395 T ES01986395 T ES 01986395T ES 2246346 T3 ES2246346 T3 ES 2246346T3
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Neil John Novartis Horsham Research Cntr Press
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Abstract

Un compuesto de fórmula en forma libre o de sal, en donde Ar es un grupo aromático monovalente C6-C15, R1 es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8 o aciloxi, o un grupo heterocíclico monovalente de 5 o 6 miembros, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C8, acilo o -CON(R3)R4, siempre que R2 sea alquilo C1-C8, acilo o -CON(R3)R4 cuando R1 es hidrógeno, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados representan un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno independientemente N o CR5, siendo al menos uno de ellos CR5, y R5 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8.

Description

Aminotiazoles y su uso como antagonistas de receptores de adenosina.
Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación y a su uso como productos farmacéuticos.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula
1
en forma libre o de sal, en donde
Ar es un grupo aromático monovalente C_{6}-C_{15},
R^{1} es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8} o aciloxi, o un grupo heterocíclico monovalente de 5 ó 6 miembros,
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, acilo o -CON(R^{3})R^{4}, siempre que R^{2} sea alquilo C_{1}-C_{8}, acilo o -CON(R^{3})R^{4} cuando R^{1} es hidrógeno,
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados representan un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son cada uno independientemente N o CR^{5}, siendo al menos uno de ellos CR^{5}, y
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}.
Los términos empleados en la descripción tienen los siguientes significados:
"Alquilo C_{1}-C_{8}" tal y como aquí se emplea representa alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo lineal o ramificado, hexilo lineal o ramificado, heptilo lineal o ramificado u octilo lineal o ramificado. Preferentemente, alquilo C_{1}-C_{8} es alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alcoxi C_{1}-C_{8}" tal y como aquí se emplea representa alcoxi C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi lineal o ramificado, hexiloxi lineal o ramificado, heptiloxi lineal o ramificado u octiloxi lineal o ramificado. Preferentemente, alcoxi C_{1}-C_{8} es alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Haloalquilo C_{1}-C_{8}" tal y como aquí se emplea representa alquilo C_{1}-C_{8} como se ha definido anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferentemente uno, dos o tres átomos de halógeno, con preferencia átomos de fluor o cloro. Preferentemente, haloalquilo C_{1}-C_{8} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por uno, dos o tres átomos de fluor o cloro.
"Alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8}" tal y como aquí se emplea representa alquilo C_{1}-C_{8} como se ha definido anteriormente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{8} como se ha definido anteriormente.
"Alcoxi C_{1}-C_{8}-alcoxi C_{1}-C_{8}" tal y como aquí se emplea representa alcoxi C_{1}-C_{8} como se ha definido anteriormente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{8} como se ha definido anteriormente.
"Alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo", "haloalquil(C_{1}-C_{8})carbonilo" y "alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo" tal como aquí se emplean representan alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8} respectivamente como antes se ha definido unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo.
"Acilo" tal y como aquí se emplea representa alquilcarbonilo, por ejemplo alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo en donde alquilo C_{1}-C_{8} puede ser uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{8} mencionados anteriormente, opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilcarbonilo, por ejemplo cicloalquil(C_{3}-C_{8})carbonilo en donde cicloalquilo C_{3}-C_{8} puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; o heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más, preferentemente uno o dos, heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarbonilo, metiltienilcarbonilo o piridilcarbonilo; arilcarbonilo, por ejemplo aril(C_{6}-C_{10})carbonilo tal como benzoilo; o aralquilcarbonilo, por ejemplo aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo tal como bencilcarbonilo o feniletilcarbonilo.
"Aciloxi" tal y como aquí se emplea representa alquilcarboniloxi, por ejemplo alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi en donde alquilo C_{1}-C_{8} puede ser uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{8} mencionados anteriormente, opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilcarboniloxi, por ejemplo cicloalquil(C_{3}-C_{8})carboniloxi en donde cicloalquilo C_{3}-C_{8} puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; o heterociclilcarboniloxi de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más, preferentemente uno o dos, heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarboniloxi, metiltienilcarboniloxi o piridilcarboniloxi; arilcarboniloxi, por ejemplo aril(C_{6}-C_{10})carboniloxi tal como benzoiloxi; o aralquilcarboniloxi, por ejemplo aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi tal como bencilcarboniloxi o feniletilcarboniloxi. Preferentemente, aciloxi es alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi.
"Halógeno" tal y como aquí se emplea puede ser fluor, cloro, bromo o yodo; preferentemente es fluor o cloro.
Ar puede ser, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8}, o Ar puede ser naftilo. Con preferencia, Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo C_{1}-C_{8}, preferentemente en posición meta o para con respecto al anillo tiazol indicado.
R^{1} puede ser, por ejemplo, hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8}, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo o alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, o un grupo heterocíclico monovalente de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como pirrolilo, triazolilo, piridilo, oxopiridilo, piperidilo, piridazinilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinilo, furilo, piranilo, tienilo o tiazolilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}-alcoxi C_{1}-C_{8}. Preferentemente, R^{1} es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido por ciano o alcoxi C_{1}-C_{4}, o un grupo N-heterocíclico monovalente de 6 miembros, preferentemente un grupo heteroaromático, especialmente piridilo, alquil(C_{1}-C_{4})piridilo, dialquil(C_{1}-C_{4})piridilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})piridilo, pirazinilo, alquil(C_{1}-C_{4})pirazinilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})pirazinilo o alcoxi C_{1}-C_{4}-alcoxi(C_{1}-C_{4})pirazinilo.
R^{2} puede ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, formilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, haloalquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{8})carbonilo, fenilcarbonilo en donde la mitad fenilo está opcionalmente sustituida por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}, heterociclilcarbonilo en donde el grupo heterociclilo es de 5 ó 6 miembros y tiene uno o más, preferentemente uno o dos, heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un grupo -CON(R^{3})R^{4}. Con preferencia, R^{2} es hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilo, fenilcarbonilo en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{8}, o heterociclilcarbonilo en donde el grupo heterociclilo es de 5 ó 6 miembros y tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como furilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})furilcarbonilo, tienilcarbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})tienilcarbonilo, N-alquil(C_{1}-C_{4})pirrolilcarbonilo y piridilcarbonilo.
Cuando están presentes, R^{3} y R^{4} pueden ser cada uno independientemente, por ejemplo, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados pueden representar un grupo heterociclilo de 5 miembros tal como pirrolilo o pirrolidinilo o un grupo heterocíclico de 6 miembros tal como piridilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo. Con preferencia, R^{3} y R^{4}, cuando están presentes, son cada uno alquilo C_{1}-C_{8}, especialmente metilo, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados representan un grupo heterociclilo de 6 miembros, especialmente piridilo.
Cuando dos o más de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} representan CR^{5}, los grupos CR^{5} pueden ser iguales o diferentes. Con preferencia, R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}. Preferentemente, Z^{1} y Z^{3} representan cada uno N y Z^{2} y Z^{4} representan cada uno independientemente CR^{5}, o Z^{2} representa N y Z^{1}, Z^{3} y Z^{4} representan cada uno independientemente CR^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}. En modalidades especialmente preferidas, Z^{1} y Z^{3} representan cada uno N y Z^{2} y Z^{4} representan cada uno CH, o Z^{1} representa CR^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, Z^{2} representa N y Z^{3} y Z^{4} representan cada uno CH.
Compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o en forma de sal son aquellos en donde:
Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o ciano,
R^{1} es halógeno, fenilo opcionalmente sustituido por ciano o alcoxi C_{1}-C_{4}, o un grupo N-heterocíclico monovalente de 6 miembros,
R^{2} es hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilo, fenilcarbonilo en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, o heterociclilcarbonilo en donde el grupo heterociclilo es de 5 ó 6 miembros y tiene uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y
cualquiera de Z^{1} y Z^{3} representa cada uno N y Z^{2} y Z^{4} representan cada uno CH, o Z^{1} representa CR^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, Z^{2} representa N y Z^{3} y Z^{4} representan cada uno CH.
Otros compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o en forma de sal son aquellos en donde:
Ar es fenilo sustituido por halógeno o ciano en posición meta o para con respecto al anillo tiazol indicado,
R^{1} es un grupo N-heterocíclico monovalente de 6 miembros,
R^{2} es hidrógeno y
cualquiera de Z^{1} y Z^{3} representa cada uno N y Z^{2} y Z^{4} representan cada uno CH, o Z^{1} representa CR^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, Z^{2} representa N y Z^{3} y Z^{4} representan cada uno CH.
Otros compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o en forma de sal son aquellos en donde:
Ar es fenilo sustituido por halógeno o ciano en posición meta o para con respecto al anillo tiazol indicado,
R^{1} es hidrógeno,
R^{2} es fenilcarbonilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, o heterociclilcarbonilo en donde el grupo heterociclilo es de 5 ó 6 miembros y tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre oxígeno y azufre, y
cualquiera de Z^{1} y Z^{3} representa cada uno N y Z^{2} y Z^{4} representan cada uno CH, o Z^{1} representa CR^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, Z^{2} representa N y Z^{3} y Z^{4} representan cada uno CH.
Compuestos específicos especialmente preferidos de fórmula I son aquellos descritos más adelante en los ejemplos.
Los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiónico y ácido butírico, hidroxiácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tal como ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, hidroxiácidos aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tal como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I mediante procedimientos conocidos para la formación de sales.
Los compuestos de fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxilo, son también capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como aquellas bien conocidas en la técnica; sales adecuadas de este tipo incluyen sales metálicas, en particular sales de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales como amoniaco o aminas orgánicas o bases heterocíclicas farmacéuticamente aceptables, tal como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I mediante procedimientos conocidos para la formación de sales.
La invención proporciona, en otro aspecto, un método de preparación de un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de sal, que comprende:
(i) (A) para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, reaccionar un compuesto de fórmula
2
en forma de una sal, por ejemplo una sal hidrohaluro del mismo, en donde Ar, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se definen como anteriormente y X es halógeno, preferentemente bromo o yodo, con un compuesto de fórmula
3
en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8} y aciloxi o R^{2} es un grupo heterocíclico monovalente de 5 ó 6 miembros, y R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{8} o
(B) para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, reaccionar un compuesto de fórmula
4
en donde Ar, R^{1}, R^{2} y X se definen como anteriormente, con un compuesto de fórmula
5
en donde Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se definen como anteriormente o
(C) para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{2} es acilo o -CON(R^{3})R^{4}, reaccionar un compuesto de fórmula
6
en donde Ar, R^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se definen como anteriormente con, respectivamente, un derivado acilante de un ácido carboxílico, por ejemplo el anhídrido o cloruro de ácido del mismo, o con un compuesto de fórmula Cl-CON(R^{3})R^{4}) en donde R^{3} y R^{4} se definen como anteriormente, y
(ii) recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o en forma de sal.
La variante (A) del procedimiento se puede efectuar en un disolvente orgánico, por ejemplo un alcohol tal como etanol, o una base terciaria tal como piridina. Temperaturas de reacción adecuadas son las temperaturas elevadas, por ejemplo desde 50ºC a la temperatura de reflujo del disolvente.
La variante (B) del procedimiento se puede efectuar empleando procedimientos conocidos, por ejemplo calentando los reactantes, opcionalmente en un disolvente inerte. Temperaturas de reacción adecuadas son, por ejemplo, de 80 a 160ºC.
La variante (C) del procedimiento se puede efectuar empleando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con agentes acilantes.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula
7
en donde Ar, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se definen como anteriormente, con halógeno X_{2}, preferentemente bromo. Esta halogenación se puede efectuar empleando procedimientos conocidos para la alfa-halogenación de cetonas o de manera análoga, por ejemplo como más adelante se describe en los ejemplos. Esta reacción se puede efectuar in situ en presencia del compuesto de fórmula III con el cual ha de reaccionar el compuesto de fórmula II para formar un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula III son tioureas que o bien son conocidas o bien pueden obtenerse por procedimientos conocidos. Por ejemplo, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula
8
en donde R^{1} y R^{2} se definen como anteriormente, con isotiocianato de benzoilo e hidrólisis del producto resultante, por ejemplo con NaOH acuoso, para reemplazar el grupo benzoilo por halógeno. La reacción con isotiacianato de benzoilo se puede efectuar en un disolvente orgánico, por ejemplo un alcohol tal como etanol. Temperaturas de reacción adecuadas van desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, convenientemente 35-45ºC. La hidrólisis se puede efectuar a temperatura elevada, por ejemplo desde 70ºC a la temperatura de reflujo, convenientemente a la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
9
en donde Ar y X se definen como anteriormente, con un compuesto de fórmula III, por ejemplo empleando procedimientos conocidos tales como aquellos descritos anteriormente para las reacciones de los compuestos de fórmulas II y III, y bromación del aminotiazol resultante, por ejemplo empleando procedimientos conocidos o variantes de los mismos, por ejemplo como más adelante se describe en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula V son compuestos conocidos que o bien son comercialmente disponibles o bien se pueden preparar por procedimientos conocidos. Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar mediante la variante (A) o (B) del procedimiento como anteriormente se ha descrito. Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula IX con el derivado sódico de un compuesto de fórmula V, por ejemplo utilizando un procedimiento conocido tal como el descrito posteriormente en los ejemplos. Los compuestos de fórmulas VIII y IX son conocidos o bien se pueden obtener por procedimientos conocidos, tales como los descritos más adelante en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables con útiles como productos farmacéuticos. En particular, exhiben inhibición de la activación del receptor A2b de adenosina, es decir, actúan como antagonistas del receptor A2b. Además, en general inhiben de manera selectiva la activación del receptor A2b preferencialmente a los receptores A1 y A2a de adenosina. Sus propiedades inhibidoras se pueden demostrar en los siguientes procedimientos de ensayo:
Ensayo del gen informador del receptor A2b de adenosina a) Cultivo de la línea de células de A2b de ovario de Hámster chino (CHO)
Células de CHO transfectadas con un plásmido informador de la expresión de luciferasa (pCRE-LUCI) y con un plásmido que porta el gen estructural humano del receptor A2b de adenosina (pA2bRCV) son cultivadas de forma usual en medio Eagle modificado según Dulbecco (DMEM) - suplementado con 10% v/v de suero vacuno fetal (FCS), 2 mM de L-glutamina, 0,4 mg/ml de L-prolina, 1 nM de selenito sódico, 0,5 mg/ml de Hidromicina B y 1 mg/ml de Geneticina - a 37ºC, 5% CO_{2} y una humedad relativa del 100%. Se dejan crecer las células hasta la confluencia durante 4-5 días. Las células obtenidas son subcultivadas empleando tripsina/EDTA y divididas en una relación de 1 en 5.
b) Preparación de las células para el ensayo
Antes del ensayo, las células de CHO-A2b se depositan sobre placas de cultivo de tejido View Plate de 96 pocillos (Packard) a una densidad de 50.000 células por pocillo en 10 \mul de DMEM, y las placas se incuban a 37ºC, 5% CO_{2} y una unidad del 100%.
c) Preparación de compuestos de referencia y de ensayo
Se preparan soluciones 10 mM del compuesto de referencia, Xanthine Amine Cogener (XAC), y del compuesto del ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO). Las soluciones se diluyen adicionalmente con DMSO a 100 \muM, se diluyen luego a 10 \muM y finalmente a 250 nM o 2,5 \muM con tampón Assay Buffer (medio de cultivo de tejido DMEM libre de rojo fenol suplementado con 10 \muM de Rolipram y 10 U/ml de adenosina deaminasa (ADA)). Las soluciones resultantes (40 \mul) se añaden a las células en los pocillos adecuados, siendo la concentración final por pocillo de 100 nM o 1 \muM y las placas se incuban a 37ºC, 5% CO_{2} y una humedad del 100%.
d) Ensayo del gen informador de luciferasa
Se prepara 5'-N-etilcarboxamidoadenosina (NECA), un agonista de A2b de adenosina, como una solución 10 nM en DMSO y luego se diluye a 100 \muM con tampón Assay Buffer. Esta solución se diluye en serie en dicho tampón para proporcionar una serie de 10 concentraciones de NECA desde 100 a 0,01 \muM. Se añaden porciones de 10 \mul de las soluciones resultantes de NECA a las mezclas de células de CHO-A2b y soluciones de compuesto de referencia o de ensayo preparadas como antes se ha descrito (previamente incubadas durante 30 minutos), oscilando las concentraciones finales entre 10 y 0,0005 \muM por pocillo. Las células se incuban a 37ºC, 5% CO_{2} y una humedad del 100% durante 3 horas para inducir la liberación de cAMP, el cual se une entonces a proteína de unión de cAMP (CBP) y el complejo resultante interacciona con el plásmido informador para expresar luciferasa. Se añaden a todos los pocillos 100 \mul de Steady-Glo, un sustrato de ensayo de luciferasa de Promega, para lisar las células y generar luminiscencia en proporción a la cantidad de luciferasa producida. Las placas se dejan durante un mínimo de 5 minutos antes de ser leídas en el programa de luminiscencia de un contador de escintilación de microplacas Topcount NXT (de Packard). Se trazan curvas de concentración-respuesta a partir de los datos de luminiscencia empleando software Activitybase y se calculan los valores K_{B} para los antagonistas del ensayo a partir de los cambios de la curva a una concentración particular (K_{B} = [antagonista/(relación concentración -1).
Los compuestos de los ejemplos ofrecidos a continuación tienen valores K_{B} por debajo de 300 nM en el ensayo del gen informador. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 12, 15, 16, 17, 27, 35, 36 y 38 tienen valores K_{B} de 31 nM, 20 nM, 24 nM, 26,5 nM, 10 nM, 4 nM, 17 nM y 12 nM, respectivamente.
En general, los compuestos de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable muestran también inhibición de la activación del receptor A3 de adenosina, lo cual se puede demostrar en el ensayo del receptor A3 de adenosina descrito en WO 99/64418. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 7, 27, 30, 31, 34, 35 y 38 tienen valores K_{I} de 24 nM, 16 nM, 22 nM, 11,5 nM, 11 nM, 10 nM y 4 nM en este ensayo.
Con respecto a su inhibición de la activación del receptor A2b de adenosina y, en general, a su inhibición de la activación del receptor A3 de adenosina, los compuestos de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, referidos de aquí en delante de forma alternativa como los agentes de la invención, son útiles en el tratamiento de estados que son mediados por la activación del receptor A2b de adenosina o por el receptor A3 de adenosina, en particular estados inflamatorios o alérgicos. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Por tanto, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas dando lugar, por ejemplo, a una reducción del daño de los tejidos, inflamación de las vías aéreas, hiper-reactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas a las cuales es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquial, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida tras una infección bacteriana. El tratamiento de asma ha de entenderse también como incluyendo el tratamiento de sujetos, por ejemplo con menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas de jadeo y diagnosticados o diagnosticables como "niños jadeantes", una categoría establecida de pacientes de principal interés médico y con frecuencia identificados ahora como asmáticos incipientes o de fase precoz. (Por conveniencia, este estado asmático particular es referido como "síndrome del niño jadeante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma se pondrá de manifiesto por una menor frecuencia o severidad del ataque sintomático, por ejemplo de ataque asmático o broncoconstrictor agudo, por una mejora en la función pulmonar o por una hiper-reactividad mejorada de las vías aéreas. También se pondrá de manifiesto por una menor necesidad de otra terapia sintomática, es decir, una terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando este se presente, por ejemplo terapia antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroides) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en el asma puede ser evidente en particular en sujetos expuestos a "morning dipping". El "morning dipping" es un síndrome asmático reconocido, común a un importante porcentaje de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre las 4 y las 6 de la mañana aproximadamente, es decir, en un momento normalmente distante de forma sustancial de cualquier terapia previamente administrada para asma sintomática.
Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas a las cuales es aplicable la presente invención incluyen daño pulmonar agudo (ALI), síndrome de molestia respiratoria en adultos (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías aéreas o del pulmón (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas consecuente a otra terapia con fármacos, en particular otra terapia por inhalación de fármacos. La invención es también aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, crupal, crónica o ftinoidea. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas a las cuales es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, normalmente ocupacional, de los pulmones, acompañada frecuentemente de obstrucción de las vías aéreas, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, pitilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Con respecto a su actividad antiinflamatoria, en particular en relación a la inhibición de la activación de eosinófilos, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con eosinófilos de las vías aéreas (por ejemplo, implicando infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares) incluyendo hipereosinofilia en tanto que afecte a las vías aéreas y/o pulmones así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías aéreas consecuentes o concomitantes al síndrome de Löffler, neumonía eosinófila, infestación por parásitos (en particular metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergillosis broncopulmonar, poliarteritis nudosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan a las vías aéreas y ocasionados por la reacción de fármacos.
Los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de estados inflamatorios o alérgicos de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide ampolloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermolisis ampollosa adquirida y otros estados inflamatorios o alérgicos de la piel.
Los agentes de la invención se pueden emplear también para el tratamiento de otras enfermedades o estados, en particular enfermedades o estados que tienen una componente inflamatoria, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y estados del ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan a la nariz incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde están implicadas reacciones autoinmunes o que tienen una componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de glóbulos rojos y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, sprue idiopática, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis bilial primaria, uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio
mínimo).
Otras enfermedades o estados que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen diabetes, por ejemplo, diabetes mellitas tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitas tipo II, enfermedades diarreicas, daños por isquemia/reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y estados caracterizados por una elevada presión intraocular o secreción de humor acuoso ocular, tal como glaucoma.
La eficacia de un agente de la invención a la hora de inhibir estados inflamatorios, por ejemplo en enfermedades inflamatorias de las vías aéreas, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o rata, de inflamación de las vías aéreas o de otros estados inflamatorios, por ejemplo como describen Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Los agentes de la invención son también útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias medicamentosas tales como sustancias medicamentosas antiinflamatorias, broncodilatadoras o antihistamínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas, tales como aquellas mencionadas anteriormente, por ejemplo como potenciadotes de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o efectos secundarios potenciales de tales fármacos. Se puede mezclar un agente de la invención con la otra sustancia medicamentosa en una composición farmacéutica fija o bien se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia medicamentosa. Por tanto, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como anteriormente se ha descrito con una sustancia medicamentosa antiinflamatoria, broncodilatadora o antihistamínica, encontrándose dicho agente de la invención y dicha sustancia medicamentosa en la misma o distinta composición farmacéutica. Dichos fármacos antiinflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida o mometasona, antagonistas de LTB4 tales como aquellos descritos en US5451700, antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast, agonistas de receptores de dopamina tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]-sulfonil]etil]-amino]etil]-2-(3H)- benzotiazolona y sus sales farmacéuticamente aceptables (siendo el hidrocloruro: Violan® -AstraZeneca) e inhibidores de PDE4 tales como Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough) y DP189659 (Parke-Davis). Dichos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipatropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio, y agonistas de adrenoceptores beta-2 tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol y, especialmente, formoterol y sus sales farmacéuticamente aceptables, y compuestos (en forma libre o en forma de sal o solvato) de la fórmula I de la publicación internacional PCT No. WO00/75114, cuyo documento se incorpora aquí solo con fines de referencia, preferentemente los compuestos citados en los ejemplos de dicha publicación, especialmente un compuesto de
fórmula
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10 
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y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sustancias medicamentosas co-terapéuticas antihistamínicas incluyen hidrocloruro de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, cloratidina, desloratidina, difenhidramina e hidrocloruro de fexofenadina. Se pueden emplear combinaciones de agentes de la invención y esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Se pueden emplear combinaciones de agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas de receptores de dopamina o antagonistas LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD.
Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos antiinflamatorios son aquellas con antagonistas de receptores de quimioquina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5 tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55800 y SCH-D, antagonistas de Takeda tal como cloruro de N-[[4-[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8- il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amino (TAK-770), y antagonistas CCR-5 descritos en US6166037 (particularmente en las reivindicaciones 18 y 19), WO00/66558 (particularmente en la reivindicación 8) y WO00/66559 (particularmente en la reivindicación 9).
De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona también un compuesto de fórmula I para utilizarse en un método para el tratamiento de un estado mediado por la activación del receptor A2b de adenosina y/o el receptor A3 de adenosina, por ejemplo un estado inflamatorio o alérgico, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas, que comprende administrar a un sujeto, particularmente un sujeto humano, necesitado de dicho tratamiento, un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por la activación del receptor A2b de adenosina y/o receptor A3 de adenosina, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.
Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo oralmente, tal como en forma de un comprimido o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; por inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino.
Según otro aspecto, la invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico tal como un fármaco antiinflamatorio, broncodilatador o antihistamínico como el descrito anteriormente. Dichas composiciones pueden prepararse empleando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la industria galénica. De este modo, las formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tener la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de administración transdérmica, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco.
Las dosis de los agentes de la invención utilizadas en la puesta en práctica de la presente invención variarán como es lógico en función, por ejemplo, del estado particular a tratar, del efecto deseado y del modo de administración. En general, dosis diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0,1 a 10 mg/kg.
La invención se ilustra por los siguientes ejemplos.
Ejemplos 1-38
En la siguiente tabla se muestran compuestos de fórmula I que son también de fórmula
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11 
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describiéndose el método de preparación más adelante. La tabla muestra también datos de espectrometría de masas (MH+). Los ejemplos se refieren a la forma libre, a excepción de los ejemplos 10 y 25 que se refieren a la forma de sales con ácido bromhídrico y el ejemplo 33 que se refiere a la forma de una sal con ácido trifluoracético.
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(Tabla pasa a página siguiente)
12
13
14
15
16
17 
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Preparación de ejemplos específicos Ejemplo 12 N-[4-(3-ciano-fenil)-5-[1,2,4]triazol-1-il-tiazol-2-il]-4-metoxi-benzamida
Se añade cloruro de 4-metoxibenzoilo (0,16 ml, 1,36 mmol) a una solución de 3-(2-amino-5-[1,2,4]triazol-1-il-tiazol-4-il)-benzonitrilo (0,15 g, 0,56 mmol) en piridina seca (1,5 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se tritura con etanol caliente durante 30 minutos seguido por la recogida de un sólido por filtración. El lavado del sólido con etanol y el secado proporciona el compuesto del título, m.s. (MH+) 402, p.f. 292-294ºC.
Los ejemplos 5, 9, 11 y 22 se preparan de forma análoga.
El material de partida se prepara como sigue:
3-(2-amino-5-[1,2,4]triazol-1-il-tiazol-4-il)-benzonitrilo
Una mezcla de hidrobromuro de 3-(2-bromo-2-[1,2,4]triazol-1-il-acetil)-benzonitrilo (1,848 g, 5,00 mmol), tiourea (0,46 g, 1,2 mol) en etanol se calienta a 95ºC durante 8 horas. El disolvente se separa bajo vacío para proporcionar una espuma la cual se disuelve en ácido clorhídrico 3 M. El producto se precipita como un polvo blanco por adición de amoniaco acuoso concentrado a pH 11. M.S. (MH+) 269,54.
Ejemplo 15 3-[2-(6-metil-piridin-2-ilamino)-5-[1,2,4]triazol-1-il-tiazol-4-il]benzonitrilo
Se disuelve hidrobromuro de 3-(2-bromo-2-[1,2,4]triazol-1-il-acetil)-benzonitrilo (500 mg, 1,34 mmol) en etanol (5 ml). Se añade (6-metil-piridin-2-il)-tiourea (208 mg, 1,34 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 90ºC durante 2 horas. El precipitado se recoge y se lava con etanol dos veces. El sólido se suspende en agua y se basifica con hidróxido amónico concentrado y el precipitado resultante se recoge y se lava con agua para proporcionar el compuesto del título después del secado. Espectrometría de masas (APCI+) 360,0, p.f. 236-237ºC.
La tiourea empleada como material de partida se prepara como sigue:
(6-metil-piridin-2-il)-tiourea
Se disuelve 6-metil-piridin-2-ilamina (1,0 g, 9,2 mmol) en etanol (10 ml) y se añade gota a gota isotiocianato de benzoilo (1,24 ml, 9,2 mmol). La mezcla se calienta a 40ºC con agitación durante 10 minutos tras lo cual se deja enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se separa bajo vacío y el sólido resultante se disuelve en hidróxido sódico 1 M (15 ml) y se calienta bajo reflujo durante 2 horas. La solución resultante se filtra y el sólido se lava abundantemente con agua y luego con etanol frío. El sólido se seca en vacío para proporcionar el compuesto del título. Espectrometría de masas (APCI+) 168.
Ejemplo 27 (3-[2-(pirazin-2-ilamino)-5-[1,2,4]triazol-4-il]-benzonitrilo)
Se disuelve 3-([1,2,4]triazol-1-il-acetil)-benzonitrilo (150 mg, 0,7 mmol) en dioxano (640 \mul) y se añade bromo gota a gota (19 \mul). La mezcla se calienta entonces a 80ºC durante 6 horas. La suspensión resultante se enfría a temperatura ambiente y el precipitado se aísla por filtración. El precipitado, hidrobromuro de 3-(2-bromo-2-[1,2,4]triazol-1-il-acetil)-benzonitrilo (200 mg, 0,5 mmol), se disuelve en etanol (2 ml). Se añade pirazin-2-il-tiourea (0,5 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 10 horas. El etanol se separa bajo vacío y el residuo se tritura a fondo en 3 M HCl. La suspensión resultante se basifica con hidróxido amónico concentrado y el precipitado resultante se filtra y se lava con agua y luego con etanol frío. El sólido así obtenido se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título, p.f. >250ºC, m.s. (AP+) 347.
Los ejemplos 3, 6-8, 10, 13-14, 17-18, 20-21, 24-26 y 28-31 se preparan de forma análoga a partir de los compuestos adecuados de fórmulas II y III.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
3-([1,2,4]triazol-1-il-acetil)-benzonitrilo
Se disuelve 3-cianoacetofenona (10,013 g, 69 mmol) en dioxano (150 ml) y se añade bromo (3,53 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se separa el disolvente bajo vacío y el residuo se recibe en acetonitrilo (100 ml). Se añade triazol sódico (7 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtra luego y el sólido obtenido se desecha. El filtrado se evapora hasta sequedad y el resido sólido se recibe en 3 M HCl (500 ml) con calentamiento. La capa acuosa se decanta de un residuo gomoso y se lava con acetato de etilo. La capa acuosa se basifica entonces con solución acuosa concentrada de amoniaco y el precipitado resultante se filtra y se lava con agua. Este precipitado se seca en vacío para proporcionar 3-([1,2,4]triazol-1-il-acetil)-benzonitrilo, p.f. 172-173ºC, m.s. (AP+) 213.
Se preparan otros compuestos de fórmula II de forma análoga a partir de la acetofenona adecuada.
Pirazin-2-il-tiourea
Se disuelve aminopirazina (2 g, 21,03 mmol) en etanol (20 ml) y se añade isotiocianato de benzoilo gota a gota (2,82 ml). La mezcla se calienta a 80ºC con agitación durante 10 minutos y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se separa en vacío y el sólido resultante se disuelve en hidróxido sódico 1 M (30 ml) y se calienta bajo reflujo durante 1 hora. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con agua y con un poco de metanol frío. El sólido se seca en vacío para obtener el compuesto del título, p.f. 239-239,5ºC, m.s. (AP+) 138 (M^{+}-NH_{3}).
Se preparan otras tioureas de fórmula III de manera análoga empleando la amina de partida adecuada.
Ejemplo 35 (3-[5-(2-metil-imidazol-1-il)-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrilo)
Se combinan 3-[5-bromo-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrilo (250 mg, 0,698 mmol) y 2-metilimidazol (573 mg, 6,98 mmol) y se calienta como una fusión a 150ºC durante 16 horas. El sólido resultante se purifica por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título como un polvo, p.f. 276-276,5ºC, m.s. 360 (TOF, ES+).
Los ejemplos 1, 2 y 32-34 se preparan de forma análoga por reacción de los compuestos adecuados de fórmulas 4 y 5.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
3-[2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrilo
Se recibe 3-acetilbenzonitrilo (1,0 g, 6,88 mmol) en dioxano (15 ml) y se añade bromo gota a gota (353 \mul, 6,88 mmol) con agitación constante. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos y luego se evapora el dioxano a presión reducida. La suspensión espesa resultante se recibe en etanol (15 ml) y se añade pirazinil-2-tiourea (1,0 g, 6,88 mmol). La mezcla de reacción se calienta entonces a 80ºC durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y el etanol se separa por destilación bajo presión reducida. El sólido se suspende en 3 M HCl y luego se basifica con solución de amoniaco. El precipitado resultante se filtra y se lava con cantidades abundantes de agua y etanol frío. La trituración en caliente con metanol y el posterior secado proporciona el compuesto del título, p.f. 203-204ºC, m.s. 280 (ES+).
3-[5-bromo-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrilo
Se suspende 3-[2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrilo (1,5 g, 5,36 mmol) en ácido acético glacial caliente (10 ml) y se añade bromo gota a gota (0,275 ml) a temperatura ambiente con agitación. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade agua (alrededor de 100 ml) a la mezcla, la cual se basifica a pH 9 con carbonato potásico sólido. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua para proporcionar 3-[5-bromo-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrilo, p.f. 215ºC (desc.), m.s. 279 (ES+, M^{+}-Br).
Se preparan otros compuestos de fórmula IV de forma análoga a partir de los compuestos adecuados de fórmulas IX y III.
Ejemplo 36 [4-(3-ciano-fenil)-5-[1,2,4]triazol-1-il-tiazol-2-il]-amida de ácido 1-metil- 1H-pirrol-2-carboxílico
Se añade cloruro de 1-metil-1H-pirrol-2-carbonilo (110 mg) a una solución de 3-(2-amino-5-[1,2,4]triazol-1-il-tiazol-4-il)-benzonitrilo (50 mg, 0,19 mmol) en piridina seca (0,5 ml). Después de agitar durante 16 horas, se añade agua (10 ml). Después de 3 días, el precipitado se recoge y se lava con agua. La torta resultante se tritura en etanol a reflujo durante 20 minutos, se filtra y se lava con etanol. El sólido se tritura con bicarbonato sódico acuoso saturado, se filtra, se lava con agua y se seca para proporcionar el compuesto del título. Espectrometría de masas (MH+) 376, p.f. 245-247ºC.
De forma análoga, se preparan los ejemplos 4-5, 16, 19 y 23.
Ejemplo 37 3-[2-(6-metoxi-pirazin-2-ilamino)-5-[1,2,4]triazol-1-il-tiazol-4- il]benzonitrilo
Se disuelve hidrobromuro de 3-(2-bromo-2-[1,2,4]triazol-1-il-acetil)- benzonitrilo (250 mg, 0,67 mmol) en etanol (2 ml). Se añade (6-metoxi-pirazin-2-il)-tiourea (0,67 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 10 horas. El etanol se separa bajo vacío y el residuo se tritura en 3 M HCl. La suspensión resultante se basifica con hidróxido amónico concentrado y el precipitado resultante se filtra y se lava con agua y luego con etanol frío. El sólido así obtenido se tritura con etanol caliente y se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. Espectrometría de masas (APCI+) 377,1.
De manera análoga se prepara el ejemplo 38.
La tiourea empleada como material de partida se prepara como sigue:
(6-metoxi-pirazin-2-il)-tiourea
Se disuelve 6-metoxi-pirazin-2-ilamina (0,85 g, 6,8 mmol) en etanol (7 ml) y se añade isotiocianato de benzoilo gota a gota (0,91 ml). La mezcla se calienta a 80ºC con agitación durante 10 minutos y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se separa bajo vacío y el sólido resultante se disuelve en hidróxido sódico 1 M (15 ml) y se calienta bajo reflujo durante 1 hora. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con agua y con un poco de etanol frío. El sólido se seca en vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 39 Metanosulfonato de (3-[5-(2-metil-imidazol-1-il)-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol- 4-il]-benzonitrilo)
Se suspende (3-[5-(2-metil-imidazol-1-il)-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrilo (1 g, 2,78 mmol) en pentanol hirviendo (25 ml) y se filtra en caliente para obtener una solución limpia. Se añade ácido metanosulfónico (0,2 ml, 3,06 mmol) y la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, en cuyo momento precipita un sólido. Se añade éter dietílico (25 ml) con agitación y el sólido se separa por filtración, se lava con éter dietílico y luego se tritura con éter dietílico (25 ml). El sólido obtenido se separa por filtración, se seca en vacío y se suspende en acetona hirviendo (20 ml). Se añade agua (2 ml) y luego acetona (5 ml) y la solución resultante se deja enfriar a 4ºC. El sólido resultante se separa por filtración, se lava con acetona y se seca en vacío a 80ºC sobre P_{2}O_{5} para proporcionar el compuesto del título, p.f. 282ºC.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
3-(2-metilimidazol-1-il-acetil)-benzonitrilo
Se disuelve 3-acetil-benzonitrilo (50 g, 0,345 mol) en dioxano (600 ml) con agitación a temperatura ambiente, se añade bromo (17,7 ml, 0,345 mol) y la mezcla se agita durante 30 minutos. El dioxano se separa en vacío para proporcionar un sólido que se disuelve en acetonitrilo (300 ml). Se añade 2-metilimidazol (28,3 g, 0,345 mol) a la solución y la mezcla se agita durante 1 hora, subiendo la temperatura de la mezcla a 45ºC. El sólido precipitado se separa por filtración, se lava con acetonitrilo y se convierte en una suspensión espesa con metanol durante 1 hora. Después de filtrar para separar el sólido sin disolver, el filtrado se evapora bajo vacío para dejar un sólido el cual se seca en vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del título, m.s. 369 (MH+).
(3-[5-(2-metil-imidazol-1-il)-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-4-il]-benzonitrilo)
Se mezcla 3-(2-metilimidazol-1-il-acetil)-benzonitrilo (13,8 g, 0,06 mol) con pirazinil-2-tiourea (9,4 g, 0,06 mol), yodo (15,6 g, 0,06 mol) y piridina (60 ml). La mezcla se agita, inicialmente a temperatura ambiente y luego a 60ºC durante la noche (17,5 horas). La mezcla obtenida se deja enfriar a temperatura ambiente y se añade agua (50 ml). El sólido obtenido se separa por filtración, se agita en agua (50 ml) durante 30 minutos y se separa de nuevo por filtración. El sólido resultante se seca a 40ºC en vacío sobre P_{2}O_{5} para proporcionar el compuesto del título.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula
18
en forma libre o de sal, en donde
Ar es un grupo aromático monovalente C_{6}-C_{15},
R^{1} es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8} o aciloxi, o un grupo heterocíclico monovalente de 5 ó 6 miembros,
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, acilo o -CON(R^{3})R^{4}, siempre que R^{2} sea alquilo C_{1}-C_{8}, acilo o -CON(R^{3})R^{4} cuando R^{1} es hidrógeno,
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados representan un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son cada uno independientemente N o CR^{5}, siendo al menos uno de ellos CR^{5}, y
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo C_{1}-C_{8} en posición meta o para con respecto al anillo tiazol indicado.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R^{1} es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido por ciano o alcoxi C_{1}-C_{4}, o un grupo N-heterocíclico monovalente de 6 miembros.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} es hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilo, fenilcarbonilo en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{8}, o heterociclilcarbonilo en donde el grupo heterociclilo es de 5 ó 6 miembros y tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde:
Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o ciano,
R^{1} es halógeno, fenilo opcionalmente sustituido por ciano o alcoxi C_{1}-C_{4}, o un grupo N-heterocíclico monovalente de 6 miembros,
R^{2} es hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilo, fenilcarbonilo en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, o heterociclilcarbonilo en donde el grupo heterociclilo es de 5 ó 6 miembros y tiene uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y
cualquiera de Z^{1} y Z^{3} representa cada uno N y Z^{2} y Z^{4} representan cada uno CH, o Z^{1} representa CR^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, Z^{2} representa N y Z^{3} y Z^{4} representan cada uno CH.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde:
Ar es fenilo sustituido por halógeno o ciano en posición meta o para con respecto al anillo tiazol indicado,
R^{1} es un grupo N-heterocíclico monovalente de 6 miembros,
R^{2} es hidrógeno y
cualquiera de Z^{1} y Z^{3} representa cada uno N y Z^{2} y Z^{4} representan cada uno CH, o Z^{1} representa CR^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, Z^{2} representa N y Z^{3} y Z^{4} representan cada uno CH.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde:
Ar es fenilo sustituido por halógeno o ciano en posición meta o para con respecto al anillo tiazol indicado,
R^{1} es hidrógeno,
R^{2} es fenilcarbonilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, o heterociclilcarbonilo en donde el grupo heterociclilo es de 5 ó 6 miembros y tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre oxígeno y azufre, y
cualquiera de Z^{1} y Z^{3} representa cada uno N y Z^{2} y Z^{4} representan cada uno CH, o Z^{1} representa CR^{5} en donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, Z^{2} representa N y Z^{3} y Z^{4} representan cada uno CH.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula XI
19
en forma libre o en forma de sal, en donde R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{2}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se definen como se indica en la siguiente tabla:
20
21
22
23
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para utilizarse como un producto farmacéutico.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en combinación con una sustancia medicamentosa antiinflamatoria, broncodilatadora o antihistamínica, estando dicho compuesto y dicha sustancia medicamentosa en la misma o distinta composición farmacéutica.
12. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por la activación del receptor A2b de adenosina.
14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por la activación del receptor A3 de adenosina.
15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.
16. Un método para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula I en forma libre o en forma de sal, que comprende:
(i) (A) para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, reaccionar un compuesto de fórmula
24
en forma de una sal, en donde Ar, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se definen como en la reivindicación 1 y X es halógeno, con un compuesto de fórmula
25
en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8} y aciloxi o R^{2} es un grupo heterocíclico monovalente de 5 ó 6 miembros, y R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{8} o
(B) para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, reaccionar un compuesto de fórmula
26
en donde Ar, R^{1}, R^{2} y X se definen como anteriormente, con un compuesto de fórmula
27
en donde Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se definen como anteriormente o
(C) para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{2} es acilo o -CON(R^{3})R^{4}, reaccionar un compuesto de fórmula
28
en donde Ar, R^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se definen como en la reivindicación 1 con, respectivamente, un derivado acilante de un ácido carboxílico, o con un compuesto de fórmula Cl-CON(R^{3})R^{4}) en donde R^{3} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1, y
(ii) recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o en forma de sal.
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