ES2280008T3

ES2280008T3 - Composiciones y procedimientos de preparacion de acidos 4-fenil-4-cianociclohexanoicos sustituidos.

Info

Publication number: ES2280008T3
Application number: ES04078092T
Authority: ES
Inventors: Andrew Allen; Ann Marie Diederich; Li Liu; Wilford Mendelson
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-02-12
Filing date: 1998-02-12
Publication date: 2007-09-01
Anticipated expiration: 2018-02-12
Also published as: AR050308A2; KR20000070927A; EP1023279A2; PT1023279E; MY118813A; JP4053024B2; ES2246373T3; PT1524268E; UY24882A1; WO1998034584A3; DE69831022T2; JP3786971B2; IL166185A0; NO993863D0; WO1998034584A2; ATE237603T1; SK108899A3; AR012550A1; ID23527A; PL193366B1

Abstract

Un procedimiento para enriquecer la forma del ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-ciclohexanocarboxílico a partir de una mezcla de los isómeros cis y trans del ácido, cuyo procedimiento comprende la cristalización a partir de una solución de hexano/acetato de etilo de los isómeros cis y trans el isómero cis esencialmente libre del isómero trans.

Description

Composiciones y procedimientos de preparación de ácidos 4-fenil-4-cianociclohexanoicos sustituidos.

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Alcance de la invención

Esta invención se refiere a una vía sintética para fabricar el ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexanoico. Este ácido es selectivo para inhibir el sitio catalítico en la isoenzima fosfodiesterasa denominada IV (en lo sucesivo PDE IV) y como tal son eficaces en el tratamiento de un número de enfermedades que se pueden mitigar modificando la actividad de la enzima PDE IV y sus subtipos.

Área de la invención

El asma bronquial es una enfermedad multifactorial compleja caracterizada por un estrechamiento reversible de las vías respiratorias e hiperrreactividad del tracto respiratorio a estímulos externos.

La identificación de nuevos agentes terapéuticos para el asma resulta difícil por el hecho de que hay muchos mediadores responsables del desarrollo de la enfermedad. De esta manera, parece poco probable que la eliminación de los efectos de un solo mediador tenga un efecto sustancial en los tres componentes de asma crónica. Una alternativa al "enfoque del mediador" es regular la actividad de las células responsables de la patofisiología de la enfermedad.

Una de estas vías es elevar los niveles de cAMP (3',5'-monofosfato de adenosina cíclica). Se ha demostrado que AMP cíclica es un segundo mensajero que media en las respuestas biológicas al amplio intervalo de hormonas, neurotransmisores y fármacos: [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4^{th} International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Cuando el agonista apropiado se une a los receptores específicos de la superficie celular, se activa la adenilatociclasa, la cual convierte Mg^{+2}-ATP en AMPc a una velocidad elevada.

AMP cíclica modula la actividad de la mayoría si no de todas las células, que contribuyen a la patofisiología del asma extrínseca (alérgica). De esta forma, una elevación de AMPc producirá efectos beneficioso incluyendo: 1) relajación del los músculos lisos de las vías respiratorias, 2) inhibición de la liberación de mediadores de mastocitos, 3) supresión de la desgranulación de neutrófilos, 4) inhibición de la desgranulación de basófilos, 5) inhibición de la activación de monocitos y macrófagos. Así pues, compuestos que activan la adenilatociclasa o que inhiben la fosfodiesterasa deberían ser eficaces en la supresión de la activación inadecuada de los músculos lisos de las vías respiratorias y una gran diversidad de células inflamatorias. El mecanismo celular principal para la inactivación del AMPc es la hidrólisis del enlace 3'-fosfodiéster mediante una o más de una familia de isoenzimas denominadas fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDEs).

Ahora se ha demostrado que una isoenzima fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDEs) diferente, PDE IV, es la responsable de la ruptura de cAMP en los músculos lisos de las vías respiratorias y células inflamatorias. [Torphy, "Phosphodisterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" en New Drugs for Asthma, Bames ed. IBC Technical Services Ltd, 1989]. Investigaciones realizadas indican que la inhibición de esta enzima no sólo produce relajación de los músculos lisos de las vías respiratorias sino también degranulación de los mastocitos, basófilos y neutrófilos, así como inhibición de la activación de monocitos y neutrófilos. Además, los efectos beneficiosos de los inhibidores de PDE IV se potencian marcadamente cuando la actividad adenilatociclasa de las células diana se eleva por las hormonas o autocoides adecuados, como sería el caso in vivo. Así pues, los inhibidores de PDE IV podrían ser eficaces en el pulmón asmático, en el cual los niveles de prostaglandina E_{2} y prostaciclina (activadores de la adenilatociclasa) son elevados. Dichos compuestos podrían ofrecer un acercamiento único a la farmacoterapia del asma bronquial y presentan ventajas terapéuticas significativas respecto a otros agentes habituales en el mercado.

El procedimiento y productos intermedios de esta invención proporcionan un medio para la preparación de ácidos 4-sustituidos-(3,4-fenildisustituido)-ciclohexanoicos, los cuales son útiles en el tratamiento del asma y otras enfermedades que se pueden mitigar modificando la actividad de la enzima PDE IV y sus subtipos. Los productos finales de particular interés se describen exhaustivamente en la patente de EE.UU. 5552483 expedida el 3 de Septiembre de 1996. La información y representaciones descritas en ellos, en la medida que son la información y representaciones necesarias para el entendimiento de esta invención y su práctica se incorporan en su totalidad en la presente invención como antecedentes.

Las patentes de Estados Unidos Números 5,552,438; 5,602,173 y 5,602,157 describe ciertos inhibidores como mediadores de la actividad enzimática y catalítica de fosfodiesterasa IV.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a un procedimiento para enriquecer la forma del ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-ciclohexanocarboxílico a partir de una mezcla de isómeros cis y trans del ácido, cuyo procedimiento comprende la cristalización a partir de la disolución del acetato de hexano/etilo de los isómeros cis y trans el isómero cis esencialmente libre del isómero trans.

En una realización de la invención, la mezcla cis/trans se disuelve en acetato de etilo y hexanos.

En otra realización, la mezcla cis/trans se disuelve en acetato de etilo y luego se añaden los hexanos.

En una realización adicional, disolución de acetato de etilo de los isómeros cis/trans se calientan a reflujo, se enfrían y luego se añaden los hexanos después de que la cristalización se lleva a cabo.

Realizaciones específicas de la invención

El compuesto que se fabrica mediante este procedimiento son inhibidores de PDE IV. Es útil para tratar diversas enfermedades que se describen en la Patente de Estados Unidos 5.552.438 expedida el 3 de septiembre de 1996.

En el Esquema I se muestra un esquema representativo de este procedimiento. Esta representación gráfica usa ejemplos específicos para ilustrar la metodología general empleada en esta invención.

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Esquema I

1

2

Con respecto al Esquema I, la isovanillina, 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído, es un material de partida fácilmente disponible. Puede alquilarse con un resto R,X (X = Cl, Br e I) representado por cloruro de ciclopentilo. Primero, el recipiente de reacción se lava abundantemente con un gas inerte, por ejemplo nitrógeno. Después, al recipiente se le añade un disolvente polar tal como DMF, después la isovanillina, después el aducto R_{1}X y alguna base. Se usan aproximadamente 2 equivalentes del aducto R,X frente a la isovanillina. De igual forma, se usan aproximadamente 2 equivalentes de base, de nuevo en relación a la isovanillina. La base puede ser cualquier base inorgánica o un carbonato. En este documento se ilustra mediante carbonato potásico. Los contenidos del recipiente se calientan a aproximadamente 125ºC durante aproximadamente de 90 a 120 minutos, tiempo durante el cual la reacción se completará. Los contenidos del recipiente se enfrían a temperatura ambiente, se filtran para retirar las sales inorgánicas y se lavan con un alcohol tal como metanol. Este filtrado contiene el aldehído, marcado 1-1.

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Después, el aldehído se reduce en el alcohol usando un agente reductor inorgánico. Para ello, el filtrado de la reacción anterior se trata con borohidruro sódico y después del tratamiento se proporciona el alcohol deseado, 1-2 con un rendimiento total del 97% de isovanillina. Esto se consigue acoplando el filtrado a aproximadamente 0ºC, después de lo cual se añade un agente reductor, en este documento borohidruro sódico. Se añaden aproximadamente de 0,25 a 0,5 equivalentes de este agente reductor. La temperatura se mantiene a aproximadamente 0ºC durante la adición del agente reductor y durante aproximadamente un período de 30 a 40 minutos después de esto. Después, se deja que la temperatura aumente a aproximadamente la temperatura ambiente, después de lo cual al recipiente de reacción se le añade aproximadamente medio equivalente de HCl. Después, el alcohol se extrae en un disolvente orgánico, se ilustra tolueno, y se lava con bicarbonato sódico diluido. Después, la fase orgánica superior que contiene el alcohol se trata con exceso de ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente para proporcionar, después del tratamiento, el cloruro de bencilo deseado 1-3. El cloruro se aísla en forma de una solución p/p en un disolvente de amida, se ilustra DMF, y se trata con un exceso molar de aproximadamente el 50% de cianuro sódico a una temperatura ligeramente elevada, en este documento ilustrada como 55ºC. Esto proporciona el nitrilo deseado 1-4. El nitrilo se aísla en forma de una solución p/p en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo anhidro y se usa directamente en la siguiente etapa.

La solución del nitrilo se carga con acrilato de metilo. Se enfría a aproximadamente -10ºC y se trata lentamente con una cantidad catalítica de Triton-B en el mismo disolvente que se usó para disolver el nitrilo. El acrilato de metilo se añade en un exceso de 3 a 4 veces. La reacción se completa en un período de 30 a 45 minutos después de lo cual la adición del acrilato, el producto pimelato, 1-5, se aísla en forma de una solución p/p en tolueno y se trata con aproximadamente 2 equivalentes de metóxido sódico a aproximadamente 75ºC, dando el producto \beta-ceto-éster, 1-6. La solución de reacción se enfría y se neutraliza a pH 7 con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico 6 N. La solución se carga con dimetilsulfóxido, cloruro sódico y agua y se calienta, por ejemplo a aproximadamente 150ºC, para realizar la descarboxilación, dando 1-7. La cetona, 1-7, se aísla del sistema disolvente en forma de un sólido blanquecino.

El dicarbonitrilo 1-8 se prepara a partir de la cetona tratando la cetona con cloroacetonitrilo en presencia de una base inorgánica y una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC). La cetona se carga en una mezcla de una base fuerte (hidróxido potásico acuoso) y un disolvente miscible en agua tal como tetrahidrofurano. Se añade un ligero exceso de cloroacetonitrilo a temperatura reducida, aproximadamente a 0ºC o así. La reacción se mantiene aproximadamente a esa temperatura durante la duración de la reacción, normalmente durante aproximadamente 1 hora. El producto se aísla y normalmente es cristalino.

El dicarbonitrilo se convierte en el ácido ciclohexanocarboxílico usando un catalizador de ácido de Lewis; también se necesita agua para llevar la reacción al ácido. Sin los intermedios de agua 1-10a y 1-10b pueden dimerizarse. Esta reacción se realiza cargando un recipiente con disolventes, en este caso ilustrados por DMF, acetonitrilo y agua, y el ácido de Lewis (aproximadamente 1,5 equivalentes), se ilustra LiBr, cubriendo el recipiente con un gas inerte, añadiendo el dicarbonitrilo IIa o IIb, o una mezcla de IIa y IIb y calentando el recipiente y sus contenidos a aproximadamente 100ºC durante un número de horas, siendo un ejemplo 8 horas. El ácido se aísla por medios convencionales.

Debe observarse que esta realización, que es la conversión del epóxido en el ácido, implica varios intermedios que no necesitan aislarse. Se ha descubierto que tratando el epóxido con LiBr se producen los intermedios 1-9a y 1-9b. El intermedio 1-9a se forma cuando LiBr se añade al recipiente de reacción. Pero el intermedio 1-9a se convierte de nuevo en el epóxido en las condiciones de reacción indicadas. También se forma el intermedio 1-9b pero aparentemente reacciona rápidamente para formar intermedios tales como enolato A, 1-10a y 1-10b, etc., conduciendo al producto. Por lo tanto parece que se forman 1-9a y 1-9b, pero que 1-9a se convierte de nuevo en el epóxido que al final forma 1-9b que después se convierte en otros intermedios en marcha para formar los ácidos de 1-11a y 1-11b. La denominación entre paréntesis "OM(H)" en 1-9a y 1-9b se refiere a la sal metálica del alcohol o al alcohol per se, dependiendo de las condiciones de reacción. Se cree que el intermedio 1-9b se convierte en los nitrilos de acilo de fórmulas 1-10a y 1-10b mediante el intermedio entre paréntesis propuesto. La existencia del intermedio entre paréntesis propuesto (enolato) no se ha confirmado completamente. Y aunque los nitrilos de acilo de 1-10a y 1-10b no se han observado directamente, existen pruebas indirectas de estos compuestos en virtud del hecho de que se aisló el producto dímero de bis-condensación dímero B y es análogo a los compuestos presentados donde un bis-condensado similar es el producto de un nitrilo de acilo.

Esquema 2

3

Se sabe que los dímeros tales como el dímero A se forman a partir de los nitrilos de acilo 1-10a/b que son como ellos en presencia de HCN (Thesing, J.; Witzel, D.; Brehm, A. Angew Chem., 1956, 68, 425; y Hunig, S.; Schaller, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1982, 21, 36).

Y además, se prepararon muestras auténticas de los intermedios 1-10a y 1-10b y se descubrió que se convertían en los ácidos 1-11a y 1-11b cuando se exponían a agua. El isómero equitorial 1-10a se convirtió en el ácido en una relación equitorial/axial de aproximadamente 98:2 mientras que el Isómero axial 1-10a se isomerizó para que predominase el isómero equitorial 1-11a (77:23). Se cree que el nitrilo de acilo axial se convierte en el nitrilo de acilo equitorial mediante el intermedio de enolato entre paréntesis propuesto.

El segundo, siguiendo el esquema de reacción, ilustra la preparación de los ácidos de fórmula (I) a partir del bromoaldehído de fórmula (IV).

Esquema 3

4

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar las realizaciones específicas de la invención, no para limitarla. Lo que se reserva para los inventores se muestra en las reivindicaciones adjuntas a este documento.

Ejemplos específicos

Ejemplo de referencia 1

Preparación de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado con un agitador superior, termómetro interno y un condensador de reflujo equipado con una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente con nitrógeno. El matraz se cargó con dimetilformamida (2,4 l), isovanillina (350 g, 2,3 mol, 1 equivalente), cloruro de ciclopentilo (481 g, 4,6 mol, 2,0 equivalente) y carbonato potásico (634 g, 4,6 mol, 2,0 equivalentes). La suspensión agitada vigorosamente se calentó a 125ºC durante dos horas o hasta que desapareció la isovanillina. La reacción se enfrió a 20-30ºC y se filtró para retirar las sales inorgánicas. La torta de filtro se aclaró con metanol (1,0 l),

El filtrado pardo claro transparente (DMF y metanol) que contenía el producto, 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído, se usó directamente en la siguiente etapa (rendimiento de la solución del 100%).

Ejemplo de referencia 2

Preparación del alcohol 3-ciclopentiloxi-4-metoxibencílico

Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado con un agitador superior, termómetro interno y un condensador de reflujo equipado con una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente con nitrógeno. El matraz se cargó con dimetilformamida (2,4 l), metanol (1,0 l) y 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído (506 g, 2,3 mol, 1 equivalente). Los contenidos del matraz se enfriaron a una temperatura de 0 a 5ºC seguido de la adición de borohidruro sódico (32,2 g, 0,85 mol, 0,37 equivalentes). La reacción se mantuvo a una temperatura de 0 a 5ºCdurante 30 minutos, y se calentó a una temperatura de 20 a 25ºC durante 2 horas más o hasta que desapareció el aldehído. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 6 N (195 ml, 1,17 mol, 0,51 equivalentes) durante 20 minutos. La reacción se concentró a presión reducida y se enfrió a una temperatura de 20 a 25ºC.

El matraz se cargó con agua desionizada (1,9 l) y tolueno (1 9 l). Las fases se separaron y la fase orgánica se aisló y se lavó dos veces con agua desionizada (2 x 800 ml). El producto, alcohol 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencílico se recogió en forma de una solución en tolueno (rendimiento de la solución del 97%) y se usó directamente en la siguiente etapa.

Ejemplo de referencia 3

Preparación de 4-clorometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxibenceno

Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado con un agitador superior, termómetro interno y un condensador de reflujo equipado con una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente con nitrógeno. El matraz se cargó con alcohol 3-ciclopentiloxi-4-metoxibencílico (495 g, 2,2 mol, 1 equivalente) en una solución de tolueno. A la solución agitada vigorosamente a 22ºC se le añadió ácido clorhídrico concentrado (600 g, 2,75 equivalentes). La reacción se mantuvo a una temperatura de 20 a 25ºC durante 30 minutos. La fase orgánica superior se aisló y la fase ácida del fondo se desechó. En la fase orgánica superior se cargó una solución de bicarbonato sódico al 10% (550 g, 0,65 mol, 0,36 equivalentes) y t-butil metil éter (814 g). Los contenidos del matraz se agitaron vigorosamente y se dejaron reposar. El producto, 4-clorometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxi-benceno, se aisló en forma de una solución en tolueno y t-butil metil éter (rendimiento de la solución del 96,8%). Éste se usó directamente en la siguiente etapa.

Ejemplo de referencia 4

Preparación de 4-cianometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxibenceno

Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado con un agitador superior y un aparato de destilación se lavó abundantemente con nitrógeno. El matraz se cargó con 4-clorometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxibenceno (519 g, 2,15 mol, 1,0 equivalentes) en una solución de tolueno y t-butil metil éter. La reacción se concentró a presión reducida hasta un residuo. En el matraz de 12 litros se cargaron DMF (1,44 kg) y cianuro sódico (142 g, 2,9 mol, 1,35 equivalentes). La reacción se calentó a 55ºC durante 6 horas o hasta que se consideró que se había completado por la desaparición del cloruro de bencilo. La reacción se concentró a presión reducida hasta un residuo. En el matraz se cargaron t-butil metil éter (2,30 kg) y agua desionizada (800 ml). Los contenidos del matraz se agitaron vigorosamente y se dejaron reposar. La fase orgánica superior se aisló, se lavó tres veces con agua desionizada (3 x 800 ml) y se concentró a presión atmosférica hasta un residuo. Al matraz se le añadió acetonitrilo (1,26 kg) y la destilación se continuó hasta que se recogieron 400 ml más de disolvente. El producto, 4-cianometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxibenceno, se aisló en forma de una solución en acetonitrilo (rendimiento del 92,2%). Éste se usó directamente en la siguiente etapa.

Ejemplo de referencia 5

Preparación de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pimelato de dimetilo

Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado con un agitador superior, termómetro interno y un condensador de reflujo equipado con una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente con nitrógeno. El matraz se cargó con una solución de 4-cianometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxibenceno (460 g, 1,99 mol, 1,0 equivalente) en acetonitrilo y acrilato de metilo (520 g, 6,0 mol, 3,0 equivalentes). Los contenidos del matraz se enfriaron a -10ºC. Un embudo de adición de compensación de presión se cargó con acetonitrilo (1,1 l) e hidróxido de benciltrimetilamonio (una solución al 40% p/p en metanol, 25 g, 0,06 mol, 0,03 equivalentes). Los contenidos del embudo de adición se añadieron al matraz. Se observó una exotermia y después de la agitación durante 30 minutos, los contenidos del matraz se enfriaron a 20ºC. La reacción se concentró a presión reducida hasta un residuo. Al residuo se le añadió tolueno (2,6 l). Esta solución de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)pimelato de dimetilo (rendimiento de la solución del 90%) se usó directamente en la siguiente etapa.

Ejemplo de referencia 6

Preparación de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-ona

Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado con un agitador superior, termómetro interno y un condensador de reflujo equipado con una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente con nitrógeno. El matraz se cargó con una solución de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)pimelato de dimetilo (720 g, 1,78 mol, 1 equivalente) en tolueno y metóxido sódico (al 25% en peso en metanol, 545 g, 2,67 mol, 1,5 equivalentes). La reacción se calentó a una temperatura de 70 a 75ºC durante 2 horas o hasta que se determinó que se había completado por la desaparición del pimelato. La reacción se enfrió a 25ºC. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 6 N para ajustar el pH a 6,8-72. La reacción se concentró al vacío hasta un residuo. El matraz se cargó con dimetilsulfóxido (3,3 l), agua desionizada (250 ml) y cloruro sódico (250 g).

Los contenidos del matraz se calentaron a 145-155ºC y se mantuvieron a esta temperatura durante 2 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío hasta un residuo. Al residuo se le añadieron agua (1,9 l), acetato de etilo (1,25 l), y t-butil metil éter (620 ml). La solución se agitó y se dejó reposar. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1,25 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua desionizada (2 x 2,5 l). La fase orgánica se aisló y se concentró a presión reducida hasta un residuo. A este residuo se le añadió isopropanol (1,66 l) y se calentó para producir una solución seguido de la lenta adición de hexanos (1,66 l). La suspensión se enfrió a 5ºC durante 30 minutos y se mantuvo a una temperatura de 0 a 5ºC durante dos horas. El producto se filtró y se lavó con una mezcla 50-50 de isopropanol-hexanos (840 ml) a 0ºC. El producto se secó proporcionando 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-ona (315 g, 56% del pimelato).

Ejemplo de referencia 7

Preparación de cis-(+/-)-6-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxobiciclo[2.5]octano-2,6-dicarbonitrilo

Un matraz de fondo redondo de 5 litros equipado con un agitador superior, termómetro interno y una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente con nitrógeno. El matraz se cargó con hidróxido potásico al 50% (220 g) y tetrahidrofurano (550 ml). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió cloruro de benciltrietilamonio (8,1 g, 0,035 mol, 0,05 equivalentes). Esta solución se enfrió a 0ºC. En el embudo de adición de compensación de presión se cargó una solución que contenía tetrahidrofurano (550 ml), 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-ona (230 g, 0,73 mol, 1,0 equivalente) y cloroacetonitrilo (59 g, 0,78 mol, 1,07 equivalentes) a temperatura ambiente. Mientras se agitaban los contenidos del matraz a 0ºC, se añadió la solución en el embudo de adición a presión durante 15 minutos. La temperatura se mantuvo entre 0 y 5ºC y se agitó durante una hora. La reacción se calentó a 25ºC y se diluyó con agua (900 ml) y acetato de etilo (900 ml). La solución se agitó y se dejó reposar durante 30 minutos Las fases se separaron, la fase orgánica se aisló y se concentró por destilación al vacío hasta un residuo. Se añadió metanol (540 ml) y la solución se calentó a 40ºC. Mientras se enfriaba a 20ºC durante 90 minutos, se añadieron hexanos (540 ml). La refrigeración se continuó y el producto comenzó a cristalizar a 10ºC. Después, la suspensión se enfrió a -5ºC y se mantuvo a -5-0ºC durante dos horas. El producto se filtró y se lavó con una mezcla 50-50 de metanol-hexanos (300 ml) a 0ºC. El producto se secó proporcionando cis-(+/-)-6-[3-(ciclopentiloxi)4-metoxifenil]-1-oxobiciclo[2.5]octano-2,6-dicarbonitrilo (190 g, 73%) en forma de un sólido cristalino blanco.

Ejemplo de la referencia 8

Preparación de 1-9a

En un vial de 12 dracmas (21,26 g) con un tapón a rosca se añadieron diglima (5,92 g) y el epoxinitrilo (0,70 g, 1 equiv.) del Ejemplo 7. Esta mezcla se agitó con calentamiento en un baño de aceite durante 5 min. Después, se añadió MgBr_{2}\cdot6H_{2}O (0,906 g, 1,55 equiv.), Después de 3 h, no se detectó material de partida. La mezcla de reacción se enfrió, después se mezcló con ácido cítrico acuoso al 5%/acetato de etilo y las fases se agitaron y se separaron. La segunda extracción con éter/acetato de etilo dio algo de color extraído de la fase orgánica; aunque la siguiente extracción no tenía color. Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera y se secaron con MgSO_{4}. El producto se cristalizó en hexano; p.f. 151-152ºC.

Análisis elemental: C - 58,20, H - 5,82, Br -18,44, N - 6,46; encontrado C - 58,32, H - 5,73, Br -18,48, N - 6,34. La estructura se confirmó mediante determinación de estructura por rayos X de una muestra cristalina obtenida del alcohol metílico.

Ejemplo de referencia 9

Preparación de 1-9b

A Mg (0,189 g, 2,02 equiv.) (refinado con mortero y triturador) en éter se le añadió 1,2-dibromoetano (1,55 g, 2,06 equiv.) en un pequeño volumen de éter para iniciar la reacción de Grignard. Cuando la mayor parte del magnesio se consumió y no se observó más desprendimiento de etano, la reacción se agitó durante 0,5 h más a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió el epóxido del Ejemplo 7 (1,41 g, 1 equiv.) en una cantidad mínima de tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 70 h a temperatura ambiente, se obtuvieron el bromo-cianoalcohol (1-9b) y la bromo-cianohidrina (1-9a) en una relación de 6:1. El producto 1-9b se aisló en forma de un aceite por HPLC preparativa. La estructura se confirmó por RMN de carbono y protones.

Ejemplo de la referencia 10

Preparación del Compuesto 3-1 - Epoxisulfona

A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética y un tabique de goma se le cargaron 1,00 g de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-ona, 0,70 g de clorometil-p-tolilsulfona y 7 ml de tetrahidrofurano. Esto se agitó y después se añadieron 3 ml de NaOH acuoso al 50% p/p y benciltrimetilo (0,05 g). Esta suspensión se agitó vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se transfirió a un embudo de decantación al que se le añadieron 50 ml de acetato de etilo y se acidificó con HCl 6 N. La fase orgánica se retuvo, se lavó 2X con agua desionizada, se secó con MgSO_{4} y se filtró para retirar las sales.

Ejemplo de la referencia 11

Preparación del Compuesto 3-2 - Bromoaldehído

A magnesio (0,048 g, 1,03 equiv., 0,021 mol; refinado con mortero y triturador) en éter se le añadió 1,2-dibromoetano (0,40 g, 1,05 equiv., 0,02 mol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron dos gotas de yodo en éter para iniciar la reacción, después de lo cual la reacción se calentó suavemente. Cuando se formó la reacción de Grignard, el matraz de reacción se enfrió a aproximadamente 5ºC y se añadió la epoxisulfona del Ejemplo 10 (0,93 g, 1 equiv., 0,002 mol) en éter/cloruro de metileno. La reacción se continuó mediante CCF (condiciones: gel de sílice con 40:40:20:4 de ciclohexano:tolueno:acetonitrilo:ácido acético). La reacción se agitó a 5ºC durante 2 horas. El producto se aisló mediante la adición de agua y éter/TBME a la mezcla de reacción y separando las fases orgánicas. Éstas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación dio un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre 10 g de gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (acetato de etilo al 5-40%). Esto dio un aceite transparente (0,49 g) que contenía proporciones aproximadamente iguales de los isómeros equitorial y axial determinados por RMN de protones. El espectro de masas mostró un ión molecular a m/e 405 que contenía 1 átomo de bromo [C_{20}H_{24}BrNO_{3}].

Ejemplo 12 Preparación de ácido c-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-ciclohexanocarboxílico

Se lavaron abundantemente con nitrógeno un matraz de fondo redondo de 5 litros equipado con un agitador superior, termómetro interno y un condensador de reflujo equipado con una entrada de nitrógeno. El matraz se cargó con dimetilformamida (580 g), acetonitrilo (480 g), bromuro de litio (72 g, 0,83 mol, 1,62 equivalentes) y agua desionizada (20 g, 1,1 mol, 2,2 equivalentes). La solución se agitó en atmósfera de nitrógeno a 25-30ºC seguido de la adición de cis-(+/-)-6-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxobiciclo[2.5]octano-2,6-dicarbonitrilo (180 g, 0,51 mol, 1,0 equivalentes). El reactor se calentó a 90-95ºC durante 8 horas o hasta que se determinó que se había completado por la desaparición del epoxinitrilo. Los contenidos del matraz se enfriaron a 20ºC, seguido de la adición de una solución de hidróxido sódico (92 g de hidróxido sódico, 2,3 mol, 4,5 equivalentes, disuelto en 200 ml de agua desionizada). La suspensión se agitó a 20ºC durante 30 minutos seguido de la adición de hipoclorito sódico (600 ml, 0,46 mol, 0,9 equivalentes). Los contenidos del matraz se agitaron durante 90 minutos seguido de la adición de t-butil metil éter (2,27 kg) y HCl 6 N (644 ml, 3,86 mol, 7,5 equivalentes). La fase acuosa del fondo se extrajo de nuevo con t-butil metil éter (454 g) y la fase orgánica combinada se lavó cuatro veces con agua desionizada (4 x 800 ml). La fase orgánica se concentró hasta un residuo. El matraz se cargó con acetato de etilo (900 g) y se calentó a reflujo. Los contenidos del matraz se enfriaron a 50ºC seguido de la adición de hexanos (672 g). Los contenidos del matraz se enfriaron a 0ºC y se mantuvieron durante 1 hora. El producto se filtró y se lavó con acetato de etilo frío/hexanos (1/9, 175 g). El producto se secó proporcionando el ácido c-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-ciclohexanocarboxílico (125 g, 69%) en forma de un polvo blanquecino.

Ejemplo de la referencia 13

Preparación de cloruro del ácido c-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-ciclohexanocarboxílico

En un matraz de 1 boca equipado para el flujo de nitrógeno se combinaron el ácido c-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-ciclohexanocarboxílico (1,372 g, 1 equiv., 0,004 mol) y cloruro de oxalilo (4,568 g, 9 equiv., 0,036 mol). Después, se añadió una gota de dimetilformamida. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la evaporación a alto vacío, se produjo el producto del titulo.

Ejemplo de la referencia 14

Preparación de la Forma 1-10a - nitrilo de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-ciclohexan-acilo

En un matraz se disolvió una muestra del cloruro de ácido (0,217 g, 0,006 mol, 1 equiv.) preparado en el Ejemplo 12 en CDCl_{3} (2,34 ml). A esta solución (enfriada a 5ºC) se le añadieron cianuro de trimetilsililo (0,07 g, 1,3 equiv., 0,008 mol) y una cantidad catalítica de ZnI_{2} (0,004 g). Esta solución se calentó a reflujo durante una noche. Esto produjo 0,211 g del producto del título.

IR: COCN, \nu 2220 cm^{-1}; C=O, \nu 1720 cm^{-1}. La pureza isomérica de 1-10a se determinó hidrolizando el nitrilo de acilo en agua caliente, siendo el producto el compuesto 1-11a esencialmente puro.

Ejemplo de la referencia 15

Preparación de la Forma 1-10b de nitrilo de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-ciclohexan-acilo

En un experimento análogo al Ejemplo 14, el ácido carboxílico axial se convirtió en el cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de dimetilformamida. Este cloruro de ácido se convirtió directamente en el nitrilo de acilo correspondiente, 1-10b, el isómero del compuesto preparado en el Ejemplo 14. La pureza isomérica se ensayó hidrolizando el nitrilo de acilo agitándolo en agua caliente durante 20 horas. La determinación por HPLC analítica mostró que >96% del producto tenía la forma de 1-10b.

Claims

1. Un procedimiento para enriquecer la forma del ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-ciclohexanocarboxílico a partir de una mezcla de los isómeros cis y trans del ácido, cuyo procedimiento comprende la cristalización a partir de una solución de hexano/acetato de etilo de los isómeros cis y trans el isómero cis esencialmente libre del isómero trans.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la mezcla cis/trans se disuelve en acetato de etilo y hexanos.

3. El procedimiento de la reivindicación 2 en el que la mezcla cis/trans se disuelve en acetato de etilo y luego se añadieron los hexanos.

4. El procedimiento de la reivindicación 3 en el que la solución de acetato de etilo de los isómeros cis/trans se calienta a reflujo, se enfría y luego se añaden hexanos después de que la cristalización se lleva a cabo.