PL193366B1 - Sposoby wytwarzania związków, podstawionych kwasów 4-fenylo-4- cyjanocykloheksanowych i ich izomerów, zwiazek wyjściowy w postaci izomerów oraz sposób wzbogacania formy izomeru cis kwasu - Google Patents
Sposoby wytwarzania związków, podstawionych kwasów 4-fenylo-4- cyjanocykloheksanowych i ich izomerów, zwiazek wyjściowy w postaci izomerów oraz sposób wzbogacania formy izomeru cis kwasuInfo
- Publication number
- PL193366B1 PL193366B1 PL335031A PL33503198A PL193366B1 PL 193366 B1 PL193366 B1 PL 193366B1 PL 335031 A PL335031 A PL 335031A PL 33503198 A PL33503198 A PL 33503198A PL 193366 B1 PL193366 B1 PL 193366B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- cr4r5
- compound
- optionally substituted
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- XWFKZQVEYDVFTA-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-phenylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class C1CC(C(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 XWFKZQVEYDVFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- -1 C7-11polycycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 10
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- JORQDGTZGKHEEO-UHFFFAOYSA-N lithium cyanide Chemical group [Li+].N#[C-] JORQDGTZGKHEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 6
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- URXUAYQZIDJXGT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(=O)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 URXUAYQZIDJXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC1CCCC1 JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC1CCCC1 KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HODGGPKVMIMTGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-cyclopentyloxy-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC1CCCC1 HODGGPKVMIMTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGVNXEVNBBVJGZ-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(N(C3=CC=CC=C13)C1=CC=C(C3=CC(C#N)=C(C#N)C=C3C3=CC=C(N4C5=CC=CC=C5OC5=C4C=CC=C5)C=C3)C=C1)C=CC=C2 Chemical compound O1C2=C(N(C3=CC=CC=C13)C1=CC=C(C3=CC(C#N)=C(C#N)C=C3C3=CC=C(N4C5=CC=CC=C5OC5=C4C=CC=C5)C=C3)C=C1)C=CC=C2 HGVNXEVNBBVJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGTLHQTZKHZULR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)heptanedioate Chemical compound COC(=O)CCC(CCC(=O)OC)(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 VGTLHQTZKHZULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M pimelate(1-) Chemical compound OC(=O)CCCCCC([O-])=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAOSUJJLJKQWMB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylheptanedinitrile Chemical compound CC(CCCC(CC)C#N)C#N LAOSUJJLJKQWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopentane Chemical compound ClC1CCCC1 NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)sulfonylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical class COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- QCLORJYSRKKCOS-UHFFFAOYSA-M [H]O[Th] Chemical group [H]O[Th] QCLORJYSRKKCOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 210000005057 airway smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940061631 citric acid acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol Chemical class OC.CCCCCC GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical class CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze I w którym: R 1 oznacza -(CR 4R 5) nC(O)O(CR 4R 5) mR 6, -(CR 4R 5) nC(O)NR 4(CR 4R 5) mR 6, -(CR 4R 5) nO(CR 4R 5) mR 6 lub -(CR 4R 5) rR 6, w którym grupy alkilowe moga byc ewentualnie podstawione przez jeden lub wiecej atomów chlorowca; m oznacza 0 do 2; n oznacza 1 do 4 r oznacza 0 do 6; R 4 i R 5 sa niezaleznie wybrane sposród takich jak atom wodoru lub C 1-2 alkil; R 6 oznacza atom wodoru, metyl, hydroksyl, aryl, chlorowcopodstawiony aryl, aryloksy-C 1-3 alkil, chlorowcopodstawiony aryloaryC 1-3 alkil, inda- nyl, indenyl, C 7-11polycykloalkil, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropiranyl, piranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopi- ranyl, tiopiranyl, C 3-6cykloalkil, lub C 4-6cykloalkil zawierajacy jedno do dwóch wiazan nienasyconych, w którym cykloalkil i heterocykliczne grupy moga byc ewentualnie podstawione przez 1 do 3 grup metylowych lub jedna grupa etylowa; pod warunkiem, ze: a) gdy R 6 oznacza hydroksyl, wówczas m oznacza 2; lub b) gdy R 6 oznacza hydroksyl, wówczas r oznacza 2 do 6; lub c) gdy R 6 oznacza 2-tetrahydropiranyl, 2-tetrahydrotiopiranyl, 2-tetrahydrofuranyl lub 2-tetrahydrotienyl, wówczas m oznacza 1 lub 2; lub d) gdy R 6 oznacza 2-tetrahydropiranyl, 2-tetrahydrotiopiranyl, 2-tetrahydrofuranyl lub 2-tetrahydrotienyl, wówczas r oznacza 1 do 6; e) gdy n oznacza 1 i m oznacza 0, wówczas R 6 ma znaczenie inne niz H w grupie -(CR 4R 5) nO(CR 4R 5) mR 6; X oznacza YR 2, atom chlorowca, nitro; NH 2, lub grupe formyloaminowa; X 2 oznacza O lub NR 6; Y oznacza O lub S(O) m'; m' oznacza 0, 1, lub 2; R 2 jest niezaleznie wybrane sposród takich jak -CH 3 lub -CH 2CH 3 ewentualnie podstawionych przez 1 lub wiecej atomów chlorowca; R 3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C 1-4alkil, CH 2NHC(O)C(O)NH 2, podstawiony chlorowcem C 1-4 alkil, -CH=CR 8'R 8', cyklopropyl ewentualnie podstawiony przez R 8', CN, OR 8, CH 2OR 8, NR 8R 10, CH 2NR 8R 10, C(Z')H, C(O)OR 8, C(O)NR 8R 10, lub C=CR 8'; R 8 oznacza atom wodoru lub C 1-4 alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru; R 8' oznacza R 8 lub atom fluoru; R 10 oznacza OR 8 lub R 11; R 11 oznacza atom wodoru, lub C 1-4 alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru; Z' oznacza O, NOR 8, NCN, C(-CN) 2, CR 8CN, CR 8NO 2, CR 8C(O)OR 8, CR 8C(O)NR 8R 8, C(-CN)NO 2, lub C(-CN)C(O)NR 8R 8; . . . . . . . . . . . . . . . . . PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sposoby wytwarzania związków, podstawionych kwasów 4-fenylo-4-cyjanocykloheksanowych tj. 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksanowych kwasówi ich analogów i ich izomerów, związek wyjściowy w postaci izomerów oraz sposób wzbogacania formy izomeru cis kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-g-cykloheksanokarboksylowego oraz jego analogów. Kwasy te oraz ich analogi hamują selektywnie miejsca katalityczne w izoenzymie fosfodiesterazy oznaczonym symbolem IV (zwanym dalej PDE IV) i jako takie, kwasy te stosowane są do leczenia szeregu chorób, których postęp można hamować przez działanie na enzym PDE IV lub jego podtypy.
Astma oskrzelowa jest złożoną, wieloczynnikową chorobą charakteryzującą się odwracalnym zwężeniem drogi oddechowej i nadmierną wrażliwością przewodu oddechowego na bodźce zewnętrzne.
Rozpoznanie nowych środków terapeutycznych do leczenia astmy jest trudne z uwagi na fakt, że za rozwój choroby odpowiedzialnych jest wiele mediatorów (czynników pośredniczących). Tak więc wydaje się nieprawdopodobne, że wyeliminowanie działania pojedynczego mediatora, będzie miało zasadniczy wpływ na wszystkie trzy czynniki chronicznej astmy. Alternatywą dla „podejścia mediatorowego” jest regulowanie aktywności komórek odpowiedzialnych za patofizjologię choroby.
Jedną z takich dróg może być podwyższenie poziomów cAMP (cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu). Stwierdzono, że cykliczny AMP jest drugim posłańcem (pośrednikiem wewnątrzkomórkowym) pośredniczącym w odpowiedziach biologicznych na szeroki zakres hormonów, neurotransmiterów (przekaźników nerwowych) i leków [„Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Exceipta Medica”,17-29, 1973]. Gdy odpowiedni agonista wiąże się ze specyficznymi, powierzchniowymi receptorami komórkowymi to aktywuje się cyklaza adenylanowa, która przekształca Mg+2-ATP w cAMP, z przyspieszoną prędkością.
Cykliczny AMP moduluje aktywność większości, jeżeli nie wszystkich, komórek które przyczyniają się do patofizjologii astmy atopowej(alergicznej). Do korzystnych skutków podwyższenia cAMP zalicza się:
1) zwiotczenie mięśni gładkich drogi oddechowej;
2) hamowanie uwalniania mediatora komórki tucznej;
3) supresja degranulacji neurofili;
4) hamowanie degranulacji bazofili; oraz
5) hamowanie aktywowania monocytów makrofagów.
Dlatego też, związki które aktywują cyklazę adenylanową lub hamują fosfodiesterazę, mogą być skuteczne w supresji (stłumieniu) niewłaściwej aktywacji mięśni gładkich drogi oddechowej i szerokiego zakresu komórek nacieku zapalnego. Podstawowym mechanizmem komórkowym inaktywacji cAMP jest hydroliza 3'-fosfodiestru związanego przez jeden albo większą ilość enzymów z rodziny izoenzymów określanych jako cykliczny nukleotyd fosfodiesteraz („PDE-sy”).
Obecnie stwierdzono, że odrębny cykliczny nukleotyd fosfodiesterazy (PDE) izoenzymu PDE IV, jest odpowiedziaIny za rozkład cAMP w mięśniach gładkich drogi oddechowej i komórek nacieku zapalnego [Torphy, Phosphodiescerase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents wNew Drugs for Asthma, Ed. Barnes, IBC Technical Services Ltd.,1989]. Badania wykazują, że hamowanie tego enzymu powoduje nie tylko rozluźnienie mięśni gładkich drogi oddechowej ale także tłumi degranulację komórek tucznych, komórek zasadochłonnych (bazofili) i obojętnochłonnych (neurofili), razem z hamowaniem aktywacji monocytów i neutrofili. Ponadto, korzystne działanie inhibitorów PDE IV jest spotęgowane, gdy aktywność cyklazy adenylanowej komórek docelowych jest podwyższona przez odpowiednie hormony lub autakoidy, jak to może być w stanie in vivo. Tak więc, inhibitory PDE IV będą skuteczne w przypadku płuca astmatycznego, gdzie poziomy prostoglandyny E2 i prostacykliny (aktywatorów cyklazy adenylanowej) są podwyższone. Takie związki będą dawały wyjątkowe podejście do farmakoterapii astmy oskrzelowej i są leczniczo znacznie korzystniejsze od środków znajdujących się obecnie w sprzedaży.
Sposób i półprodukty według tego wynalazku dostarczają środków do otrzymywania pewnych kwasów 4-podstawionych-4-(3,4-dipodstawionych fenylo)cykloheksanowych, które są użyteczne w leczeniu astmy oraz innych chorób, których postęp można hamować przez oddziaływanie na enzym PDE IV oraz jego podtypy. Szczególnie interesujące, końcowe produkty są dokładnie opisane w patencie Stanów Zjednoczonych numer 5,552,483 wydanym dnia 3 września 1996 r. Informacje i dane
PL 193 366 B1 ujawnione w nim są tego typu, że są niezbędne dla zrozumienia tego wynalazku i jego zastosowania oraz są w całości zamieszczone w niniejszym jako referencja.
Przedmiotem tego wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze I,
w którym:
R1 oznacza -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 lub -(CR4R5)rR6, w którym grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca;
m oznacza 0do 2;
n oznacza 1do 4 r oznacza 0do 6;
R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród takich jak atom wodoru lub C1-2alkil;
R6 oznacza atom wodoru, metyl, hydroksyl, aryl, chlorowcopodstawiony aryl, aryloksy-C1-3alkil, chlorowcopodstawiony aryloaryC1-3alkil, indanyl, indenyl, C7-11polycykloalkil, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropiranyl, piranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopiranyl, tiopiranyl, C3-6cykloalkil, lub C4-6cykloalkil zawierający jedno do dwóch wiązań nienasyconych, w którym cykloalkil i heterocykliczne grupy mogą być ewentualnie podstawione przez 1do3 grup metylowych lub jedną grupą etylową; pod warunkiem, że:
a) gdy R6 oznacza hydroksyl, wówczas m oznacza 2; lub
b) gdy R6 oznacza hydroksyl, wówczas r oznacza 2 do 6;lub
c) gdy R6 oznacza 2-tetrahydropiranyl, 2-tetrahydrotiopiranyl, 2-tetrahydrofuranyl lub 2-tetrahydrotienyl, wówczas m oznacza 1lub 2; lub
d) gdy R6 oznacza 2-tetrahydropiranyl, 2-tetrahydrotiopiranyl, 2-tetrahydrofuranyl lub 2-tetrahydrotienyl, wówczas r oznacza 1do 6;
e) gdy n oznacza 1 i m oznacza 0, wówczas R6 ma znaczenie inne niż H w grupie -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X oznacza YR2, atom chlorowca, nitro; NH2, lub grupę formyloaminową;
X2 oznacza O lub NR6;
Y oznacza O lub S(O)m ¢ ;
m' oznacza 0, 1, lub 2;
R2 jest niezależnie wybrane spośród takich jak -CH3 lub -CH2CH3 ewentualnie podstawionych przez
1lub więcej atomów chlorowca;
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-4alkil, CH2NHC(O)C(O)NH2, podstawiony chlorowcem C1-4alkil, -CH=CR8'R8', cyklopropyl ewentualnie podstawiony przez R8', CN, OR8, CH2OR8, NR8R10,
CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(0)NR8Rio, lubC°CR^;
R8 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru; R8' oznacza R8 lub atom fluoru;
R10 oznacza OR8 lub R11;
R11 oznacza atom wodoru, lub C1-4alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru; Z' oznacza O, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2,CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, lub C(-CN)C(O)NR8R8;
R' i R'' niezależnie oznaczają atom wodoru lub -C(O)OH; polegający na tym, że związek o wzorze II
PL 193 366 B1 w którym:
R1, R3, X2 i X mają takie same znaczenia jak dla wzoru (I), poddaje się działaniu kwasu Lewisa, w wodnym roztworze w temperaturze pomiędzy około 60° i 100°C, ewentualnie w atmosferze obojętnej przez okres czasu wystarczający do całkowitego zakończenia reakcji.
Korzystnie gdy we wzorze I R1X2 oznacza grupę cyklopentyloksy i X oznacza grupę metoksy. Przedmiotem wynalazku jest korzystny związek wyjściowy o wzorze II w postaci izomerów o wzorze II(a) i o wzorze II(b)
w którym:
R1 oznacza -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 lub -(CR4R5)rR6, w którym grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca;
m oznacza 0 do 2;
n oznacza 1do 4;
r oznacza 0do 6;
R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród takich jak atom wodoru lub C1-2alkil;
R6 oznacza atom wodoru, metyl, hydroksyl, aryl, chlorowcopodstawiony aryl, aryloksy-C1-3alkil, chlorowcopodstawiony aryloaryC1-3alkil, indanyl, indenyl, C7-11polycykloalkil, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropiranyl, piranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopiranyl, tiopiranyl, C3-6cykloalkil, lub C4-6cykloalkil zawierający jedno do dwóch wiązań nienasyconych, w którym cykloalkil i heterocykliczne grupy mogą być ewentualnie podstawione przez 1do 3 grup metylowych lub jedną grupą etylową; pod warunkiem, że:
a) gdy R6 oznacza hydroksyl, tom oznacza 2; lub
b) gdy R6 oznacza hydroksyl, tor oznacza 2do 6;lub
c) gdy R6 oznacza 2-tetrahydropiranyl, 2-tetrahydrotiopiranyl, 2-tetrahydrofuranyl lub 2-tetrahydrotienyl, wówczas m oznacza 1lub 2; lub
d) gdy R6 oznacza 2-tetrahydropiranyl, 2-tetrahydrotiopiranyl, 2-tetrahydrofuranyl lub 2-tetrahydrotienyl, wówczas r oznacza 1do 6;
e) gdy n oznacza 1 i m oznacza 0, wówczas R6 ma znaczenie inne niż H w grupie -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X oznacza YR2, atom chlorowca, nitro; NH2, lub grupę formyloaminową;
X2 oznacza O lub NR6;
Y oznacza O lub S(O)m ¢ ;
m' oznacza 0, 1, lub 2;
R2 jest niezależnie wybrane spośród takich jak -CH3 lub -CH2CH3 ewentualnie podstawionych przez
1lub więcej atomów chlorowca;
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-4alkil, CH2NHC(O)C(O)NH2, podstawiony chlorowcem C1-4alkil, -CH=CR8'R8', cyklopropyl ewentualnie podstawiony przez R8', CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10, lub C°CR^;
R8 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru; R8' oznacza R8 lub atom fluoru;
R10 oznacza OR8 lub R11;
R11 oznacza atom wodoru, lub C1-4alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru; Z' oznacza O, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, lub C(-CN)C(O)NR8R8.
Korzystnie gdy w związku wyjściowym o wzorze II, R1X2 oznacza grupę cyklopentyloksy i Xoznacza grupę metoksy. W sposobie według wynalazku, jako kwas Lewisa stosuje się bromek litu,
PL 193 366 B1 woda występuje w ilości co najmniej 2 równoważników w stosunku do epoksydu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 90-95°C przez czas do około 8 godzin.
W odmianie wykonania wynalazku, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I)
w którym
R1 oznacza -(CR4R5)rR6, w którym grupy alkilowe mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca;
R3 oznacza CN;
r oznacza 0do 6;
R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru lub C1-2alkilu;
R6 oznacza C3-6cykloalkil, w którym grupa cykloalkilowa może być niepodstawiona lub podstawiona przez 1do 3 grup metylowych lub jedną grupą etylową;
X oznacza YR2;
X2 oznacza O;
Y oznacza O lub S(O)m<
m' oznacza 0, 1, lub 2;
R2 jest niezależnie wybrane spośród -CH3 lub -CH2CH3 niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub więcej atomów chlorowca;
R3 oznacza CN; i
R' i R'' niezależnie oznaczają atom wodoru lub -C(O)OH; polegający na tym, że
a) związek o wzorze II
w którym:
R1, R3, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I), a T oznacza CN lub SO2R, gdzie R oznacza C1-6alkil lub C0-3alkilofenyl, poddaje się reakcji z co najmniej około 1,5 równoważnikami kwasu Lewisa w temperaturze pomiędzy około 60° i 100°C ewentualnie w atmosferze obojętnej; przy czym związek o wzorze (II) wytwarza się przez
b) poddanie reakcji ketonu o wzorze A
w którym:
R1, R3, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I), z chloroacetonitrylem w molowym nadmiarze, nieorganiczną zasadą i wobec katalitycznej ilości chlorku benzylotrietyloamoniowego w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku; a związek o wzorze (A) wytwarza się przez
c) dekarboksylację beta-ketoestru o wzorze B
PL 193 366 B1
w którym:
R1, R3, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I), przez ogrzewanie roztworu betaketoestru z sulfotlenkiem dimetylu do temperatury około 150°C; przy czym beta-ketoester o wzorze B wytwarza się przez
d) cyklizację pimelanu o wzorze C
w którym:
R1, R3, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I) z zastosowaniem około 2 równoważników mocnej zasady w temperaturze około 75°C; przy czym związek o wzorze C wytwarza się przez d) poddanie reakcji nitrylu o wzorze D
w którym:
R1, R3, X2 i Xmają znaczenia takie same jak dla wzoru (I) z akrylan alkilu w 3-4-krotnym nadmiarze molowym w obecności katalitycznej ilości Tritonu-B, przy czym związki o wzorze (D) wytwarza się przez
e) poddanie związku o wzorze E
w którym:
R1, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I) reakcji z około 50% nadmiarem molowym cyjanku metalu alkalicznego, przy czym związki o wzorze (E) wytwarza się przez
g) poddanie alkoholu o wzorze F
w którym:
R1, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (1) reakcji z kwasem chlorowodorowym w nadmiarze, przy czym związki o wzorze (F) wytwarza się przez
PL 193 366 B1
h) redukcję aldehydu o wzorze G
w którym:
R1, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I), przy czym redukcję prowadzi się z zastosowaniem nieorganicznego czynnika redukującego.
W etapie a) jako Kwas Lewisa stosuje się bromek litu, występują co najmniej około 2 równoważniki wody i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 90-95°C w czasie do około 8 godzin.
W etapie b) jako nieorganiczną zasadę stosuje się wodny roztwór wodorotlenku potasu i jako mieszający się z wodą rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran oraz reakcję prowadzi się w temperaturze około 0°C.
W etapie c) jako mocną zasadę stosuje się metanolan sodu, w ilości około 1,5 molowych równoważników i reakcję prowadzi się w temperaturze około 70 do 75°C w czasie do 2 godzin.
W powyższym sposobie etapy c) i d) łączy się cyklizując pimelan przez poddanie go reakcji z metanolanem sodu, dekarboksylację uzyskanego beta-ketoestru bez wydzielania go, dodanie dimetylosulfotlenku do zawierającego ester roztworu i ogrzewanie tego roztworu w temperaturze około 145°C w czasie do 2 godzin i po zakończeniu etapu reakcji cylizacji, mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury, około temperatury pokojowej i pH reguluje się do 6,8-7,2 przed dodaniem sulfotlenku dimetylu.
W etapie e), jako akrylan alkilu stosuje się akrylan metylu; w etapie f), jako cyjanek metalu alkalicznego stosuje się cyjanek sodu i reakcję prowadzi się w temperaturze około 55°C a w etapie h), jako czynnik redukujący stosuje się borowodorek sodu.
Korzystnie gdy we wzorze I, R1 oznacza cyklopentyl; Y oznacza atom tlenu i R2 oznacza metyl.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze I(a) lub I(b) lub ich mieszaniny
(Ia) (Ib) w których
X oznacza OR2;
R2 jest niezależnie wybrane spośród -CH3 lub -CH2CH3, ewentualnie podstawionych przez 1 lub więcej atomów chlorowca; R1 oznacza -(CR4R5)rR6;
R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru lub C1-2alkilu;
R6 oznacza C3-6 cykloalkil, który może być ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup metylowych lub jedną grupę etylową; i X2 oznacza O; a r oznacza 0do 6; który polega na tym, że acylonitryl o wzorze (V)
w którym X i R1X2 mają znaczenia takie same jak dla wzoru (Ia) i (Ib), poddaje się działaniu wody.
PL 193 366 B1
Gdy jako związek o wzorze (V) stosuje się związek o wzorze (Va)
wytwarza się związek o wzorze (Ia).
Gdy jako związek o wzorze (V) stosuje się korzystnie związek wzorze (Vb)
wytwarza się związek o wzorze (Ib).
Sposób wytwarzania związku o wzorze (Ia) lub (Ib)
(Ia) (Ib) w których
X oznacza OR2;
R2 jest niezależnie wybrane spośród -CH3 lub -CH2CH3, ewentualnie podstawionych przez 1 lub więcej atomów chlorowca;
R1 oznacza -(CR4R5)rR6;
R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru lub C1-2alkilu;
R6 oznacza C3-6 cykloalkil, który może być ewentualnie podstawiony przez 1do 3 grup metylowych lub jedną grupę etylową; i
X2 oznacza O;a r oznacza 0do 6;
polega również na tym, ze aldehyd o wzorze (IV)
w którym X i R1X2 mają znaczenia takie same jak dla wzoru I (a) i I(b), poddaje się działaniu cyjanku metalu alkalicznego a jako cyjanek stosuje się LiCN.
Korzystnie gdy we wzorze (IV), X oznacza metoksy, R1 oznacza cyklopentyl i X2 oznacza atom tlenu.
PL 193 366 B1
Zgodnie z wynalazkiem można wzbogacać formy kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-g-cykloheksanokarboksylowego z mieszaniny izomerów kwasu cis i trans, w wolny kwas w formie izomeru cis w taki sposób, że izomer cis zasadniczo pozbawiony izomeru trans, krystalizuje się z roztworu izomerów cis i trans w mieszaninie heksan/octan etylu.
Mieszaninę izomerów cis/trans rozpuszcza się korzystnie w mieszaninie octanu etylu i heksanów i w taki sposób, że mieszaninę izomerów cis/trans rozpuszcza się w octanie etylu i następnie dodaje się heksany.
Mieszaninę izomerów cis/trans w roztworze octanu etylu ogrzewa się do temperatury wrzenia, ochładza się, dodaje się heksany, po czym przeprowadza się krystalizację.
Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem tego wynalazku jest „jednogarnkowy” sposób otrzymywania ketonu o wzorze III,
w którym to wzorze III, R1, R3, X2 oraz X mają takie samo znaczenie jak we wzorze (I), jak to pełniej opisano. Surowcem wyjściowym jest izowanilina.
Przedmiotem tego wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze I, który polega na reakcji związku o wzorze (IV) z cyjankiem metalu alkalicznego, na przykład z LiCN, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, który zawiera małą ilość wody,
przy czym we wzorze III, R1, X oraz X2 mają takie samo znaczenie jak we wzorze (I) oraz sposób otrzymywania związku o wzorze I, który polega na reakcji cyjanku acylu o wzorze V z wodą.
We wzorze V, grupy X, X2 oraz R1 mają takie samo znaczenie jak we wzorze (I).
W sposobie wykorzystuje się syntezę dziewięcioetapową do otrzymania pewnych kwasów 4-podstawionych-4-(3,4-dipodstawionych fenylo)cykloheksanowych. Surowcem wyjściowym jest izowanilina, to jest 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd lub jego analog. Określenie „analog” oznacza inny podstawnik w pozycji 3 i/lub 4, zgodny z określeniami grup R1, R3, X2 oraz X w definicji wzoru (I).
Związki otrzymywane tym sposobem są inhibitorami PDE IV. Są one użyteczne w leczeniu szeregu chorób, jak to opisano w patencie Stanów Zjednoczonych numer 5,552,483 wydanym dnia 3 września 1996 r.
Do korzystnych związków, które można otrzymać tym sposobem wytwarzania zalicza się związki w których:
Korzystnymi podstawnikami R1 dla związków o wszystkich wymienionych wzorach są CH2-cyklopropyl, CH2-C5-6-cykloalkil, C4-6-cykloalkil niepodstawiony lub podstawiony OHC7-11-policykloalkilem, (3- lub 4-cyklopentenyl), fenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl lub C1-2-alkil niepodstawiony lub podstawiony przez jeden albo większą ilość atomów fluoru, -(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3 i -(CH2)2-4OH.
Korzystnymi grupami X dla wzorów (I), (II) lub (III) są te grupy X, które oznaczają YR2, przy czym Y oznacza atom tlenu. Korzystną grupą X2 dla wzoru (I) jest ta grupa X2, która oznacza atom
PL 193 366 B1 tlenu. Korzystnymi grupami R2 są te grupy, które oznaczają C1-2-alkil niepodstawiony lub podstawiony przez jeden albo większą ilość atomów fluorowca. Korzystnie, do atomów fluorowca zalicza się atom fluoru i atom chloru, korzystniej atom fluoru. Korzystniej, R2 oznacza metyl lub grupy alkilowe podstawione atomem fluoru, szczególnie C1-2-alkil, takie jak grupa -CF3, -CHF2 lub -CH2CHF2. Najkorzystniejsze są grupy -CHF2 i CH3.
Najkorzystniejsze są te związki, w których: R1 oznacza -CH2-cyklopropyl, cyklopentyl, 3-hydroksycyklopentyl, metyl lub CF2H; X oznacza YR2; Y oznacza atom tlenu; X2 oznacza atom tlenu; R2 oznacza CF2H lub metyl; oraz R3 oznacza CN.
Reprezentatywny ogólny schemat sposobu otrzymywania przedstawiony jest na schemacie I.
W tej graficznej prezentacji wykorzystano specyficzne przykłady dla zilustrowania ogólnej metodologii zastosowanej w tym wynalazku.
Schemat I
1-8 Wzór I
PL 193 366 B1
Wymieniona w schemacie I izowanilina, to jest 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd, jest łatwo dostępnym surowcem wyjściowym. Można ją poddać alkilowaniu związkiem o wzorze R1X(X = Cl,Br i I), reprezentowanym przez chlorek cyklopentylu. Naczynie reakcyjne przepłukuje się najpierw gazem obojętnym, na przykład azotem. Następnie, do naczynia wprowadza się rozpuszczalnik polarny taki jak DMF, po czym dodaje się kolejno izowanilinę, związek addycyjny R1Xi jakąś zasadę. Stosuje się około dwóch równoważników związku addycyjnego R1Xw stosunku do izowaniliny. Analogicznie, stosuje się około dwóch równoważników zasady, również w stosunku do izowaniliny. Jako zasadę można stosować dowolną zasad nieorganiczną lub węglan. W niniejszym, zasadą jest węglan potasu. Zawartość naczynia ogrzewa się do około 125°C przez okres czasu od około 90 minut do 120 minut, w którym to czasie reakcja przebiegnie do końca. Zawartość naczynia chłodzi się do temperatury otocze12
PL 193 366 B1 nia, filtruje w celu usunięcia soli nieorganicznych i przemywa takim alkoholem jak metanol. Filtrat ten zawiera aldehyd oznaczony symbolem 1-1.
Aldehyd redukuje się następnie do alkoholu, z zastosowaniem reduktora nieorganicznego. Aby to wykonać, filtrat z poprzedniej reakcji zadaje się borowodorkiem sodu i w wyniku reakcji otrzymuje się żądany alkohol 1-2, z ogólną wydajnością w stosunku do izowaniliny wynoszącą 97%. Uzyskuje się to przez ochłodzenie filtratu do temperatury 0°C i następnie dodanie reduktora, w tym przypadku borowodorku sodu. Stosuje się od około 0,25 do 0,5 równoważnika tego reduktora. Podczas dodawania reduktora, temperaturę utrzymuje się na poziomie około 0°C i jeszcze po dodaniu reduktora przez okres od około 30 minut do 40 minut. Następnie, pozwala się na samoczynne podwyższenie się temperatury do temperatury pokojowej, po czym do naczynia reakcyjnego dodaje się połowę równoważnika HCl. Następnie, alkohol ekstrahuje się do rozpuszczalnika organicznego, w tym przypadku toluenu i przemywa rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodu.
Następnie, górną warstwę organiczną zawierającą alkohol, zadaje się w temperaturze otoczenia nadmiarem stężonego kwasu chlorowodorowego, i w wyniku otrzymuje się żądany chlorek benzylu 1-3. Chlorek wydziela się w postaci roztworu w rozpuszczalniku amidowym w stosunkach wagowych, w tym przypadku w DMF i zadaje około 50% nadmiarem molowym cyjanku sodu w temperaturze lekko podwyższonej, w tym przypadku w temperaturze 55°C. W wyniku otrzymuje się żądany nitryl 1-4. Nitryl wydziela się w postaci roztworu w odpowiednim rozpuszczalniku w stosunkach wagowych, w takim rozpuszczalniku jak bezwodny acetonitryl i stosuje bezpośrednio w następnym etapie.
Roztwór nitrylu reaguje się z akrylanem metylu. Roztwór oziębia się do około -10°C i powoli dodaje się katalityczną ilość odczynnika Triton-B, w takim samym rozpuszczalniku jaki zastosowano do rozpuszczenia nitrylu. Akrylan metylu dodaje się w nadmiarze trzy-, czterokrotnym. Reakcja zachodzi całkowicie w czasie od 30 minut do 45 minut od chwili dodania akrylanu metylu. Pimelinian 1-5 który jest produktem reakcji wydziela się w postaci roztworu w toluenie, w stosunkach wagowych i następnie zadaje około dwoma równoważnikami metanolanu sodu, w temperaturze około 75°C, otrzymując produkt 1-6 w postaci b-ketoestru. Roztwór reakcyjny oziębia się i zobojętnia do pH = 7 przy użyciu kwasu mineralnego, takiego jak 6N kwas chlorowodorowy. Do roztworu dodaje się dimetylosulfotlenek, chlorek sodu oraz wodę i następnie ogrzewa się na przykład do około 150°C, w wyniku czego następuje dekarboksylacja i otrzymuje się produkt 1-7. Keton 1-7 wydziela się z układu rozpuszczalników w postaci osadu koloru kremowego.
Dikarbonitryl 1-8 otrzymuje się z ketonu, działając na keton chloroacetonitrylem w obecności zasady nieorganicznej oraz katalitycznej ilości chlorku benzylotrietyloamoniowego (BTEAC). Keton ładuje się do mieszaniny silnej zasady (wodny roztwór wodorotlenku potasu) i rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, takiego jak tetrahydrofuran. W obniżonej temperaturze, wynoszącej 0°C lub bliskiej tej temperatury, dodaje się niewielki nadmiar chloroacetonitrylu. W trakcie trwania reakcji, utrzymuje się taką samą temperaturę mieszaniny reakcyjnej, zwykle przez okres jednej godziny. Produkt wydziela się i zwykle poddaje krystalizacji.
Dikarbonitryl przekształca się w kwas cykloheksanokarboksylowy, z użyciem katalizatora o właściwościach kwasu Lewisa. Dla przebiegu reakcji otrzymywania kwasu niezbędna jest woda. Bez wody, półprodukty 1-10a i 1-10b mogą dimeryzować. Reakcję prowadzi się ładując do naczynia rozpuszczalniki, w tym przypadku DMF, acetonitryl oraz wodę i kwas Lewisa (około 1,5 równoważnika), w tym przypadku LiBr i następnie przepłukując naczynie gazem obojętnym. Następnie dodaje się dikarbonitryl IIa lub llb albo mieszaninę lla i IIb, po czym ogrzewa się naczynie i jego zawartość w temperaturze około 100°C przez wiele godzin, w tym przypadku przez 8 godzin. Kwas wydziela się tradycyjnymi sposobami.
Należy zaznaczyć że w trakcie tej reakcji, to jest przekształcenia epoksydu w kwas, powstaje szereg półproduktów których nie trzeba wydzielać. Stwierdzono, że reakcja epoksydu z LiBr daje w wyniku półprodukty 1-9a i 1-9b. Półprodukt 1-9a powstaje wtedy gdy LiBr dodaje się do garnka reakcyjnego. Ale półprodukt 1-9a jest przekształcany z powrotem w epoksyd w wymienionych warunkach reakcji. Tworzy się także półprodukt 1-9b ale wyraźnie reaguje szybko, dając w wyniku takie półprodukty jak enolan A, 1-10a, 1-10b i tym podobne, prowadzące do produktu. Tak więc okazuje się, że tworzą się półprodukty 1-9a i 1-9b lecz że półprodukt 1-9a przekształca się z powrotem do epoksydu, który w końcu tworzy półprodukt 1-9b, który następnie przekształca się w inne półprodukty prowadzące do kwasów 1-11a i 1-11b. We wzorach 1-9a i 1-9b, umieszczony w nawiasach symbol „OM(H)” oznacza sól alkoholu z metalem lub sam alkohol, w zależności od warunków reakcji. Przyjmuje się, że półprodukt 1-9b przekształca się w acylonitryle o wzorach 1-10a i 1-10b poprzez zaproponowany półPL 193 366 B1 produkt (umieszczony w nawiasach). Istnienie zaproponowanego półproduktu umieszczonego w nawiasach (enolatu), nie zostało w pełni potwierdzone. I chociaż acylonitryli 1-10a i 1-10b nie zaobserwowano bezpośrednio, istnieje dowód pośredni występowania tych związków, z uwagi na fakt że wyizolowano produkt bis-kondensacji - dimer B i że jest on analogiem omawianych związków, gdzie podobnym bis-kondensatem jest produkt acylonitrylu.
Schemat 2
l-10a/b dimer A dimer B
Takie dimery jak dimer A są znane z tego że tworzą się z nitryli analogicznych do acylonitryli
1-10a/b, w obecności HCN (Thesing J. Witzel, D. Brehm, A. Angew Chem.,1956, 68, 425; i Hunig S. Schaller, R. Angew. Chem. Int. edycja angielska.,1982, 21, 36).
Oprócz tego, sporządzono autentyczne próbki półproduktów 1-10a oraz 1-10b i stwierdzono, że w wyniku działania wody ulegają przekształceniu do kwasów 1-11a oraz 1-11b. Izomer ekwatorialny 1-10a przekształca się w kwas w którym stosunek izomer ekwatorialny/izomer aksjalny wynosi około 98:2, podczas gdy izomer aksjalny 1-10a ulega izomeryzacji do izomeru ekwatorialnego 1-11a (77:23). Przyjmuje się, że acylonitryl aksjalny ulega przekształceniu do acylonitrylu ekwatorialnego poprzez pośredni enolan, którego wzór zaproponowano w nawiasach.
Drugi, poniższy schemat reakcji ilustruje sposób otrzymywania kwasów o wzorze (I) z bromoaldehydu o wzorze (IV).
Poniższe przykłady podane są dla ilustracji wynalazkubez ograniczania jego zakresu.
Przyk ła d 1
Otrzymywanie 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzaldehydu
Kolbę okrągłodenną pojemności 12 litrów, wyposażoną w mieszadło umieszczone w górze na zewnątrz, termometr wewnętrzny i chłodnicę zwrotną wyposażoną w króciec dopływu azotu, przedmuchano azotem. Do kolby załadowano dimetyloformamid (2,4 l), izowanilinę (350 g, 2,3 mola, 1 równoważnik), chlorek cyklopentylu (481 g, 4,6 mola, 2,0 równoważniki) oraz węglan potasu (634 g, 4,6 mola, 2,0 równoważniki). Energicznie mieszaną zawiesinę ogrzewano do temperatury 125°C przez dwie godziny, lub do zaniku izowaniliny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 20°C-30°C i przefiltrowano w celu usunięcia soli nieorganicznych. Placek filtracyjny przemyto metanolem (1,0 l).
PL 193 366 B1
Klarowny filtrat barwy jasnobrązowej (DMF i metanol), który zawierał produkt, to jest
3- cyklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd, użyto bezpośrednio w następnym etapie (100% wydajności w roztworze).
Przykład 2
Otrzymywanie alkoholu 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzylowego
Kolbę okrągłodenną pojemności 12 litrów, wyposażoną w mieszadło umieszczone w górze na zewnątrz, termometr wewnętrzny i chłodnicę zwrotną wyposażoną w króciec dopływu azotu, przedmuchano azotem. Do kolby załadowano dimetyloformamid (2,4 l), metanol (1,0 l) oraz 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd (506 g, 2,3 mola, 1 równoważnik). Zawartość kolby oziębiono do temperatury 0°C-5°C, po czym dodano borowodorek sodu (32,2 g, 0,85 mola, 0,37 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0°C-5°C przez 30 minut i ogrzewano do temperatury 20°C-25°C przez dodatkowe 2 godziny lub do zaniku aldehydu. Następnie dodawano przez 20 minut roztwór 6N kwasu chlorowodorowego (195 ml, 1,17 mola, 0,51 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębiono do temperatury 20°C-25°C.
Do kolby załadowano wodę dejonizowaną (1,9 l) oraz toluen (1,9 l). Warstwy rozdzieliły się, warstwę organiczną oddzielono i przemyto dwa razy wodą dejonizowaną (2 x 800 ml). Produkt, to jest alkohol 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzylowy zebrano w postaci roztworu w toluenie (97% wydajności w roztworze) i użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Przykład 3
Otrzymywanie 4-chlorometylo-2- cyklopentyloksy-1-metoksybenzenu
Kolbę okrągłodenną pojemności 12 litrów, wyposażoną w mieszadło umieszczone w górze na zewnątrz, termometr wewnętrzny i chłodnicę zwrotną wyposażoną w króciec dopływu azotu, przedmuchano azotem. Do kolby załadowano alkohol 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzylowy (495 g, 2,2 mola, 1 równoważnik), w postaci roztworu w toluenie. Do mieszaniny reakcyjnej dodano, w trakcie energicznego mieszania w temperaturze 22°C, stężony kwas chlorowodorowy (600 g, 2,75 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 20°C-25°C przez 30 minut. Górną warstwę organiczną oddzielono a dolną warstwę kwasową odrzucono. Do górnej warstwy organicznej wprowadzono 10% roztwór wodorowęglanu sodu (550 g, 0,65 mola, 0,36 równoważnika) i następnie eter t-butylowometylowy (814 g). Zawartość kolby mieszano energicznie i pozostawiono do odstania. Produkt, 4-chlorometylo-2-cyklopentyloksy-1-metoksybenzen, wydzielono w postaci roztworu w toluenie i eterze t-butylowometylowym (96,8% wydajności w roztworze). Produkt ten użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Przykład 4
Otrzymywanie 4-cyjanometylo-2-cyklopentyloksy-1-metoksybenzenu
Kolbę okrągłodenną pojemności 12 litrów, wyposażoną w mieszadło umieszczone w górze na zewnątrz i urządzenie destylacyjne, przedmuchano azotem. Do kolby załadowano 4-chloro-metylo-2-cyklopentyloksy-1-metoksybenzen (519 g, 2,15 mola, 1,0 równoważnik) w postaci roztworu w toluenie i eterze t-butylowometylowym. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania pozostałości. Do kolby pojemności 12 litrów załadowano DMF (1,44 kg) i cyjanek sodu (142 g, 2,9 mola, 1,35 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 55°C przez 6 godzin lub do zauważenia całkowitego zaniku chlorku benzylu. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania pozostałości. Do kolby załadowano eter t-butylowometylowy (2,30 kg) i wodę dejonizowaną (800 ml). Zawartość kolby mieszano energicznie i pozostawiono do odstania. Górną warstwę organiczną oddzielono, przemyto trzy razy wodą dejonizowaną (3 x 800 ml) i zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym aż do uzyskania pozostałości. Do kolby dodano acetonitryl (1,26 kg) i kontynuowano destylację aż do odebrania dodatkowo 400 ml rozpuszczalnika. Produkt,
4- cyjanometylo-2-cyklopentyloksy-1-metoksybenzen, wydzielono w postaci roztworu w acetonitrylu (wydajność - 92,2%). Produkt ten użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Przykład 5
Otrzymywanie 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)pimelinianu dimetylu
Kolbę okrągłodenną pojemności 12 litrów, wyposażoną w mieszadło umieszczone w górze na zewnątrz, termometr wewnętrzny i chłodnicę zwrotną wyposażoną w króciec dopływu azotu, przedmuchano azotem. Do kolby załadowano roztwór 4-cyjanometylo-2-cyklopentyloksy-1-metoksybenzenu (460 g, 1,99 mola, 1,0 równoważnik) w acetonitrylu oraz akrylan metylu (520 g, 6,0 mola, 3,0 równoważniki). Zawartość kolby schłodzono do temperatury -10°C. Wkraplacz z wyrównywaniem ciśnienia napełniono acetonitrylem (1,1 l) i wodorotlenkiem benzylotrimetyloamoniowym (40%, w stosunku wagowym, roztwór
PL 193 366 B1 w metanolu, 25 g, 0,06 mola, 0,03 równoważnika). Zawartość wkraplacza dodano do kolby. Zaobserwowano efekt egzotermiczny i po mieszaniu przez okres 30 minut, schłodzono zawartość kolby do 20°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania pozostałości. Do pozostałości dodano toluen (2,6 l). Ten roztwór 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)pimelinianu dimetylu (90% wydajności w roztworze), użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Przykład 6
Otrzymywanie 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksan-1-onu
Kolbę okrągłodenną pojemności 12 litrów, wyposażoną w mieszadło umieszczone w górze na zewnątrz, termometr wewnętrzny i chłodnicę zwrotną wyposażoną w króciec dopływu azotu, przedmuchano azotem. Do kolby załadowano roztwór 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)pimelinianu dimetylu (720 g, 1,78 mola, 1 równoważnik) w toluenie i metanolan sodu (25% wagowych w metanolu, 545 g, 2,67 mola, 1,5 równoważnika). Mieszaninę reakcyjna ogrzewano przez dwie godziny w temperaturze od 70°C do 75°C lub do stwierdzenia całkowitego zaniku pimelinianu. Całość oziębiono do temperatury 25°C. W celu wyregulowania pH do wartości 6,8-7,2 dodano roztwór 6N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem aż do otrzymania pozostałości. Do kolby załadowano dimetylosylfotlenek (3,3 l), wodę dejonizowaną (250 ml) chlorek sodu (250 g).
Zawartość kolby ogrzano do temperatury 145°C-155°C i utrzymywano w tej temperaturze przez godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem aż do otrzymania pozostałości. Do pozostałości dodano wodę (1,9 l), octan etylu (1,25 l) i eter t-butylowometylowy (620 ml). Roztwór wymieszano i pozostawiono do odstania. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu (1,25 l). Połączone warstwy organiczne przemyto dwa razy wodą dejonizowaną (2 x 2,5 l). Warstwę organiczną oddzielono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem aż do otrzymania pozostałości. Do tej pozostałości dodano izopropanol (1,66 l) i ogrzewano aż do otrzymania roztworu, po czym powoli dodano heksan (1,66 l). Zawiesinę oziębiano przez 30 minut do temperatury 5°C i utrzymywano w temperaturze od 0°C do 5°C przez 2 godziny. Produkt odfiltrowano i przemyto w temperaturze 0°C mieszaniną izopropanol-heksany (840 ml), w stosunku 50-50. Produkt wysuszono, otrzymując 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksan-1-on (315 g, 56% w stosunku do pimelinianu).
Przykład 7
Otrzymywanie cis-(+/-)-6-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]-1-oksobicyklo[2,5]oktano-2,6-dikarbonitrylu
Kolbę okrągłodenną pojemności 5 litrów, wyposażoną w mieszadło umieszczone w górze na zewnątrz, termometr wewnętrzny i króciec dopływu azotu, przedmuchano azotem. Do kolby załadowano 50% roztwór wodorotlenku potasu (220 g) i tetrahydrofuran (550 ml). Następnie, w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej dodano chlorek benzylotrietyloamoniowy (8,1 g, 0,035 mola, 0,05 równoważnika). Roztwór oziębiono do temperatury 0°C. Wkraplacz z wyrównywaniem ciśnienia napełniono w temperaturze pokojowej roztworem zawierającym tetrahydrofuran (550 ml), 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksy-fenylo)cykloheksan-1-on (230 g, 0,73 mola, 1,0 równoważnik) i chloroacetonitryl (59 g, 0,78 mola, 1,07 równoważnika). W trakcie mieszania zawartości kolby w temperaturze 0°C dodawano do kolby przez 15 minut roztwór z wkraplacza z wyrównywaniem ciśnienia. Temperaturę utrzymywano w zakresie od 0°C do 5°C i całość mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 25°C, rozcieńczono woda (900 ml) i octanem etylu (900 ml). Roztwór wymieszano i pozostawiono do odstania na 30 minut. Warstwy rozdzielono, warstwę organiczną oddzielono i zatężono stosując destylację próżniową aż do uzyskania pozostałości. Dodano metanol (540 ml) i otrzymany roztwór ogrzano do temperatury 40°C. Podczas oziębiania roztworu do temperatury 20°C przez 90 minut dodano heksany (540 ml). Oziębianie kontynuowano i w temperaturze 10°C rozpoczęła się krystalizacja produktu. Następnie zawiesinę oziębiono do temperatury -5°C i utrzymywano w temperaturze -5°C-0°C przez dwie godziny. Produkt odfiltrowano i przemyto w temperaturze 0°C mieszaniną metanol-heksany (300 ml), w stosunku 50-50. Produkt wysuszono, otrzymując cis-(+/-)-6-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]-1-oksobicyklo[2,5]oktano-2,6-di-karbonitryl (190 g, 73%), w postaci krystalicznego ciała stałego koloru białego.
Przykład 8
Otrzymywanie związku 1-9a
Do zamykanych fiolek z gwintowanym górnym końcem pojemności 12 drachm (12 x 3,888 g) dodano diglym (5,92 g) i epoksynitryl z przykładu 7 (0,70 g, 1 równoważnik). Całość mieszano, ogrze16
PL 193 366 B1 wając na łaźni olejowej przez 5 minut. Następnie dodano MgBr2.6H2O (0,906 g, 1,55 równoważnika). Po trzech godzinach nie stwierdzono obecności substratu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i następnie zmieszano z mieszaniną 5% wodny roztwór kwasu cytrynowego/octan etylu i po wytrząsaniu rozdzielono warstwy. W wyniku drugiej ekstrakcji mieszaniną eter/octan etylu otrzymano warstwę organiczną o nieznacznym zabarwieniu ale po następnej ekstrakcji otrzymano bezbarwną warstwę organiczną. Frakcje organiczne połączono, przemyto wodą oraz solanką i osuszono nad MgSO4. Produkt krystalizowano z heksanu, t.t. 151°C - 152°C.
Analiza elementarna obliczono: C - 58,20, H -5,82 Br - 18,44, N - 6,46;
znaleziono: C - 58,32, H - 5,73, Br - 18,48, N - 6,34.
Strukturę potwierdzono na podstawie rentgenowskiej analizy strukturalnej próbki krystalicznej, otrzymanej w wyniku krystalizacji z metanolu.
Przykład 9
Otrzymywanie związku 1-9b
Do magnezu (0,189 g, 2,02 równoważnika) (rozcieranego za pomocą moździerza i tłuczka) w eterze, dodano 1,2-dibromometan (1,55 g, 2,06 równoważnika) w małej ilości eteru, w celu zainicjowania reakcji Grignarda. Gdy większość magnezu została zużyta i już nie obserwowano wydzielania się etanu, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe pół godziny, po czym dodano w temperaturze otoczenia epoksyd z przykładu 7 (1,41 g, 1 równoważnik), w minimalnej ilości osuszonego tetrahydrofuranu. Po około 70 godzinach otrzymano zarówno bromocyjanoalkohol (1-9b) jak i bromocyjanohydrynę (1-9a), w stosunku 6:1. Produkt 1-9b wydzielono w postaci oleju, stosując metodę preparatywnej HPLC. Strukturę związku potwierdzono metodą jądrowego rezonansu magnetycznego jąder wodoru (protonów) i węgla (NMR).
Przykład 10
Otrzymywanie związku 3-1, epoksysulfonu
Do kolby okrągłodennej pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne w postaci pręta i przegrodę gumową załadowano 1,00 g 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksan-1-onu, 0,70 g p-tolilosulfon chlorometylu i 7 ml tetrahydrofuranu. Całość wymieszano i następnie dodano 3 ml 50% wodnego roztworu NaOH, wagowo, i chlorek benzylotrimetyloamoniowy (0,05 g). Zawiesinę tę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Otrzymany w wyniku reakcji roztwór przeniesiono do rozdzielacza, do którego dodano 50 ml octanu etylu i zakwaszono 6N HCl. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto dwa razy wodą dejonizowaną, osuszono nad MgSO4 i przefiltrowano w celu usunięcia soli.
Przykład 11
Otrzymywanie związku 3-2, bromoaldehydu
Do magnezu (0,048 g, 1,03 równoważnika, 0,021 mola, rozcieranego za pomocą moździerza i tłuczka) w eterze, dodano w atmosferze azotu 1,2-dibromometan (0,40 g, 1,06 równoważnika, 0,02 mola). W celu zapoczątkowania reakcji dodano dwie krople jodu w eterze, po czym mieszaninę reakcyjną łagodnie ogrzewano. Gdy odczynnik Grignarda został utworzony, kolbę reakcyjną oziębiono do temperatury około 5°C i następnie dodano epoksysulfon z przykładu 10 (0,93 g, 1 równoważnik, 0,002 mola), w mieszaninie eter/chlorek metylenu. Postęp reakcji kontrolowano metodą TLC (warunki: żel krzemionkowy z mieszaniną cykloheksan:toluen:acetonitryl:kwas octowy, 40:40:20:4). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez dwie godziny. Produkt wyizolowano w wyniku dodania do mieszaniny reakcyjnej wody i mieszaniny eter/TBME i oddzielenia warstw organicznych. Warstwy te przemyto wodą i solanką i osuszono nad MgSO4. W wyniku odparowania otrzymano olej, który poddano obróbce metodą chromatografii rzutowej na 40 g żelu krzemionkowego, z zastosowaniem mieszaniny heksanu i octanu etylu (5% -40% octanu etylu). Otrzymano klarowny olej (0,49 g), zawierający prawie równe proporcje izomerów ekwatorialnego i aksjalnego, co stwierdzono metodą protonowego NMR.
Widmo spektroskopii masowej wykazało jon cząsteczkowy przy wartości m/e wynoszącej 405, który zawierał jeden atom bromu (C20H24BrNO3).
Przykład 12
Otrzymywanie kwasu c-4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-g-cykloheksanokarboksylowego
Kolbę okrągłodenną pojemności 5 litrów, wyposażoną w mieszadło umieszczone w górze na zewnątrz, termometr wewnętrzny i chłodnicę zwrotną wyposażoną w króciec dopływu azotu, przedmuPL 193 366 B1 chano azotem. Do kolby załadowano dimetyloformamid (580 g), acetonitryl (480 g), bromek litu (72 g, 0,83 mola, 1,62 równoważnika) i wodę dejonizowaną (20 g, 1,1 mola, 2,2 równoważnika). Roztwór mieszano w atmosferze azotu i w temperaturze 25°C-30°C, po czym dodano cis-(+/-)-6-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]-1-oksobicyklo[2,5]oktano-2,6-dikarbonitryl (180 g, 0,51 mola, 1,0 równoważnik). Kolbę reakcyjną ogrzewano przez 8 godzin w temperaturze 90°C-95°C lub do stwierdzenia całkowitego zaniku epoksynitrylu. Zawartość kolby oziębiono do temperatury 20°C, po czym dodano roztwór wodorotlenku sodu (92 g wodorotlenku sodu, 2,3 mola, 4,5 równoważnika, rozpuszczonego w 200 ml wody dejonizowanej). Zawiesinę mieszano przez 30 minut w temperaturze 20°C i następnie dodano podchloryn sodu (600 ml, 0,46 mola, 0,9 równoważnika). Zawartość kolby mieszano przez 90 minut, po czym dodano eter tert-butylowometylowy ( 2,27 kg) i 6N HCl (644 ml, 3,86 mola, 7,5 równoważnika). Dolną warstwę wodną ekstrahowano ponownie eterem tert-butylowometylowym (454 g) i następnie połączone warstwy organiczne przemyto cztery razy wodą dejonizowaną (4 x 800 ml). Warstwę organiczną zatężono do otrzymania pozostałości. Do kolby dodano octan etylu (900 g) i jej zawartość ogrzano do stanu wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Zawartość kolby schłodzono do temperatury 50°C i dodano heksany (672 g). Następnie zawartość kolby oziębiono do temperatury 0°C i utrzymywano w tej temperaturze przez jedną godzinę. Produkt odfiltrowano i przemyto zimną mieszaniną octan etylu/heksany (1/9, 175 g). Produkt osuszono, otrzymując kwas c-4-cyjano-4-(3cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-g-cykloheksanokarboksylowy (125 g, 69%), w postaci sproszkowanego osadu koloru kremowego.
Przykład 13
Otrzymywanie chlorku kwasu c-4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-g-cykloheksanokarboksylowego
W kolbie jednoszyjnej wyposażonej w przepływ azotu, zmieszano kwas c -4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-g-cykloheksanokarboksylowy (1,372g, 1 równoważnik, 0,004 mola) oraz chlorek oksalilu (4,568g, 9 równoważników, 0,036 mola). Następnie dodano jedną kroplę dimetyloformamidu. Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez okres nocy. Po operacji odparowania w wysokiej próżni otrzymano produkt wymieniony w tytule.
P r z y k ł ad 14
Otrzymywanie 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-g-cykloheksanokarboksynitrylu w postaci 1-10a
W kolbie, rozpuszczono w CDCl3 (2,34 ml) próbkę chlorku kwasowego (0,217 g, 0,006 mola, 1 równoważnik), otrzymanego w przykładzie 13. Do tego roztworu (oziębionego do temperatury 5°C) dodano cyjanek trimetylosililu (0,07 g, 1,3 równoważnika, 0,008 mola) oraz ilość katalityczną Znl2 (0,004 g). Roztwór ten ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez okres nocy. W wyniku tego otrzymano 0,211 g związku wymienionego w tytule.
LR: COCN, v 2220 cm-1; C=O, v 1720 cm-1.
Czystość izomeryczną związku 1-10a oznaczono poprzez hydrolizę acylonitrylu w gorącej wodzie. Produkt otrzymany w wyniku hydrolizy był czystym związkiem 1-11a.
Przykład 15
Otrzymywanie 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-g-cykloheksanokarboksynitrylu w postaci 1-10b
W doświadczeniu podobnym do przeprowadzonego w przykładzie 14, izomer aksjalny kwasu karboksylowego przekształcono w chlorek kwasowy przy użyciu chlorku oksalilu i katalitycznej ilości dimetyloformaamidu. Ten chlorek kwasowy przekształcono bezpośrednio w odpowiedni acylonitryl, 1-10b, to jest izomer związku otrzymanego w przykładzie 14.
Czystość izomeryczną oznaczono poprzez hydrolizę acylonitrylu polegającą na mieszaniu przez 20 godzin w gorącej wodzie. Analiza metodą HPLC wykazała, że ponad 96% produktu jest izomerem 1-10b.
Claims (25)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związku o wzorze I w którym:R1 oznacza -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 lub-(CR4R5)rR6, w którym grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca; m oznacza 0 do 2; n oznacza 1do 4 r oznacza 0 do 6;R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród takich jak atom wodoru lub C1-2alkil;R6 oznacza atom wodoru, metyl, hydroksyl, aryl, chlorowcopodstawiony aryl, aryloksy-C1-3alkil, chlorowcopodstawiony aryloaryC1-3alkil, indanyl, indenyl, C7-11polycykloalkil, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropiranyl, piranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopiranyl, tiopiranyl, C3-6cykloalkil, lub C4-6cykloalkil zawierający jedno do dwóch wiązań nienasyconych, w którym cykloalkil i heterocykliczne grupy mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 grup metylowych lub jedną grupą etylową; pod warunkiem, że:a) gdy R6 oznacza hydroksyl, wówczas m oznacza 2; lubb) gdy R6 oznacza hydroksyl, wówczas r oznacza 2 do 6;lubc) gdy R6 oznacza 2-tetrahydropiranyl, 2-tetrahydrotiopiranyl, 2-tetrahydrofuranyl lub 2-tetrahydrotienyl, wówczas m oznacza 1lub 2; lubd) gdy R6 oznacza 2-tetrahydropiranyl, 2-tetrahydrotiopiranyl, 2-tetrahydrofuranyl lub 2-tetrahydrotienyl, wówczas r oznacza 1do 6;e) gdy n oznacza 1 i m oznacza 0, wówczas R6 ma znaczenie inne niż H w grupie-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;X oznacza YR2, atom chlorowca, nitro; NH2, lub grupę formyloaminową;X2 oznacza O lub NR6;Y oznacza O lub S(O)m ¢ ;m' oznacza 0, 1, lub 2;R2 jest niezależnie wybrane spośród takich jak -CH3 lub -CH2CH3 ewentualnie podstawionych przez 1 lub więcej atomów chlorowca;R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-4alkil, CH2NHC(O)C(O)NH2, podstawiony chlorowcem C1-4alkil, -CH=CR8'R8', cyklopropyl ewentualnie podstawiony przez R8', CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10, lub C°CRą;R8 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru; R8' oznacza R8 lub atom fluoru;R10 oznacza OR8 lub R11;R11 oznacza atom wodoru, lub C1-4alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru; Z' oznacza O, NOR8, NCN, C(-CNfe, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, lub C(-CN)C(O)NR8R8;R' i R'' niezależnie oznaczają atom wodoru lub -C(O)OH; polegający na tym, że związek o wzorze IIPL 193 366 B1 w którym:R1, R3, X2 i X mają takie same znaczenia jak dla wzoru (I), poddaje się działaniu kwasu Lewisa, w wodnym roztworze w temperaturze pomiędzy około 60° i 100°C, ewentualnie w atmosferze obojętnej przez okres czasu wystarczający do całkowitego zakończenia reakcji.
- 2. Sposób według zastrz. 1, w którym R1X2 oznacza grupę cyklopentyloksy i X oznacza grupę metoksy.
- 3. Związek o wzorze II w postaci izomerów II(a)i II(b) w którym:R1 oznacza -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 lub -(CR4R5)rR6, w którym grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca;m oznacza 0do 2;n oznacza 1do 4;r oznacza 0do 6;R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród takich jak atom wodoru lub C1-2alkil;R6 oznacza atom wodoru, metyl, hydroksyl, aryl, chlorowcopodstawiony aryl, aryloksy-C1-3alkil, chlorowcopodstawiony aryloaryC1-3alkil, indanyl, indenyl, C7-11polycykloalkil, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropiranyl, piranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopiranyl, tiopiranyl, C3-6cykloalkil, lub C4-6cykloalkil zawierający jedno do dwóch wiązań nienasyconych, w którym cykloalkil i heterocykliczne grupy mogą być ewentualnie podstawione przez 1do 3 grup metylowych lub jedną grupą etylową; pod warunkiem, że:a) gdy R6 oznacza hydroksyl, wówczas m oznacza 2; lubb) gdy R6 oznacza hydroksyl, wówczas r oznacza 2 do 6;lubc) gdy R6 oznacza 2-tetrahydropiranyl, 2-tetrahydrotiopiranyl, 2-tetrahydrofuranyl lub 2-tetrahydrotienyl, wówczas m oznacza 1lub 2; lubd) gdy R6 oznacza 2-tetrahydropiranyl, 2-tetrahydrotiopiranyl, 2-tetrahydrofuranyl lub 2-tetrahydrotienyl, wówczas r oznacza 1do 6;e) gdy n oznacza 1 i m oznacza 0, wówczas R6 ma znaczenie inne niż H w grupie-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;X oznacza YR2, atom chlorowca, nitro; NH2, lub grupę formyloaminową;X2 oznacza O lub NR6;Y oznacza O lub S(O)m' ;m' oznacza 0, 1, lub 2;R2 jest niezależnie wybrane spośród takich jak -CH3 lub -CH2CH3 ewentualnie podstawionych przez 1 lub więcej atomów chlorowca;R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-4alkil, CH2NHC(O)C(O)NH2, podstawiony chlorowcem C1-4alkil, -CH=CR8'R8', cyklopropyl ewentualnie podstawiony przez R8', CN, OR8, CH2OR8, NR8R10,CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10, lub C°CR^;R8 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru; R8' oznacza R8 lub atom fluoru;R1 0 oznacza OR8lub R11;R11 oznacza atom wodoru, lub C1-4alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru;Z' oznacza O, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, lub C(-CN)C(O)NR8R8;
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym R1X2 oznacza grupę cyklopentyloksy i X oznacza grupę metoksy.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się bromek litu, woda występuje w ilości co najmniej 2 równoważników w stosunku do epoksydu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 90-95°C przez czas do około 8 godzin.PL 193 366 B1
- 6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w którymR1 oznacza -(CR4R5)rR6, w którym grupy alkilowe mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca;R3 oznacza CN; r oznacza 0do 6;R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru lub C1-2alkilu;R6 oznacza C3-6cykloalkil, w którym grupa cykloalkilowa może być niepodstawiona lub podstawiona przez 1do 3 grup metylowych lub jedną grupą etylową;X oznacza YR2;X2 oznacza O;Y oznacza O lub S(O)m';m' oznacza 0, 1, lub 2;R2 jest niezależnie wybrane spośród -CH3 lub -CH2CH3 niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub więcej atomów chlorowca;R3 oznacza CN; iR' i R'' niezależnie oznaczają atom wodoru lub -C(O)OH; polegający na tym, żea) związek o wzorze II w którym:R1, R3, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I), a T oznacza CN lub SO2R, gdzie R oznacza C1-6alkil lub C0-3alkilofenyl, poddaje się reakcji z co najmniej około 1,5 równoważnikami kwasu Lewisa w temperaturze pomiędzy około 60° i 100°C ewentualnie w atmosferze obojętnej; przy czym związek o wzorze (II) wytwarza się przezb) poddanie reakcji ketonu o wzorze A w którym:R1, R3, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I), z chloroacetonitrylem w molowym nadmiarze, nieorganiczną zasadą i wobec katalitycznej ilości chlorku benzylotrietyloamoniowego w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku; a związek o wzorze (A) wytwarza się przezc) dekarboksylację beta-ketoestru o wzorze BPL 193 366 B1 w którym:R1, R3, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I), przez ogrzewanie roztworu betaketoestru z sulfotlenkiem dimetylu do temperatury około 150°C; przy czym beta-ketoester o wzorze B wytwarza się przezd) cyklizację pimelanu o wzorze C w którym:R1, R3, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I) z zastosowaniem około 2 równoważników mocnej zasady w temperaturze około 75°C; przy czym związek o wzorze C wytwarza się przez d) poddanie reakcji nitrylu o wzorze D w którym:R1, R3, X2 i Xmają znaczenia takie same jak dla wzoru (I) z akrylan alkilu w 3-4-krotnym nadmiarze molowym w obecności katalitycznej ilości Tritonu-B, przy czym związki o wzorze (D) wytwarza się przeze) poddanie związku o wzorze E w którym:R1, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I) reakcji z około 50% nadmiarem molowym cyjanku metalu alkalicznego, przy czym związki o wzorze (E) wytwarza się przez g) poddanie alkoholu o wzorze F w którym:R1, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (1) reakcji z kwasem chlorowodorowym w nadmiarze, przy czym związki o wzorze (F) wytwarza się przezh) redukcję aldehydu o wzorze G w którym:R1, X2 i X mają znaczenia takie same jak dla wzoru (I), przy czym redukcję prowadzi się z zastosowaniem nieorganicznego czynnika redukującego.PL 193 366 B1
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w etapie a) jako Kwas Lewisa stosuje się bromek litu, występują co najmniej około 2 równoważniki wody i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 90-95°C w czasie do około 8 godzin.
- 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w etapie b) jako nieorganiczną zasadę stosuje się wodny roztwór wodorotlenku potasu i jako mieszający się z wodą rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran oraz reakcję prowadzi się w temperaturze około 0°C.
- 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w etapie c) jako mocną zasadę stosuje się metanolan sodu, w ilości około 1,5 molowych równoważników i reakcję prowadzi się w temperaturze około 70do 75°C w czasie do 2 godzin.
- 10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że etapy c) i d) łączy się cyklizując pimelan przez poddanie go reakcji z metanolanem sodu, dekarboksylację uzyskanego beta-ketoestru bez wydzielania go, dodanie dimetylosulfotlenku do zawierającego ester roztworu i ogrzewanie tego roztworu w temperaturze około 145°C w czasie do 2 godzin.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że po zakończeniu etapu reakcji cyklizacji, mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury, około temperatury pokojowej i pH reguluje się do 6,8-7,2 przed dodaniem sulfotlenku dimetylu.
- 12. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w etapie e), jako akrylan alkilu stosuje się akrylan metylu.
- 13. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w etapie f), jako cyjanek metalu alkalicznego stosuje się cyjanek sodu i reakcję prowadzi się w temperaturze około 55°C.
- 14. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w etapie h), jako czynnik redukujący stosuje się borowodorek sodu.
- 15. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jest korzystnie gdy we wzorze I, R1 oznacza cyklopentyl; Y oznacza atom tlenu i R2 oznacza metyl.
- 16. Sposób wytwarzania związku o wzorze I (a) lub I(b) lub ich mieszaniny (Ia) (Ib) w którychX oznacza OR2;R2 jest niezależnie wybrane spośród -CH3 lub -CH2CH3, ewentualnie podstawionych przez 1 lub więcej atomów chlorowca; R1 oznacza -(CR4R5)rR6;R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru lub C1-2alkilu;R6 oznacza C3-6 cykloalkil, który może być ewentualnie podstawiony przez 1do 3 grup metylowych lub jedną grupę etylową; i X2 oznacza O; a r oznacza 0do 6; który polega na tym, że acylonitryl o wzorze (V) w którym X i R1X2 mają znaczenia takie same jak dla wzoru (Ia) i (Ib), poddaje się działaniu wody.
- 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako związek o wzorze (V) stosuje się korzystnie związek o wzorze (Va)PL 193 366 B1 i wytwarza się związek o wzorze (Ia).
- 18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako związek o wzorze (V) stosuje się korzystnie związek wzorze (Vb) i wytwarza się związek o wzorze (Ib).
- 19. Sposób wytwarzania związku o wzorze (Ia) lub (Ib) (Ia) (Ib) w którychX oznacza OR2;R2 jest niezależnie wybrane spośród -CH3 lub -CH2CH3, ewentualnie podstawionych przez 1lub więcej atomów chlorowca;R1 oznacza -(CR4R5)rR6;R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru lub C1-2alkilu;R6 oznacza C3-6 cykloalkil, który może być ewentualnie podstawiony przez 1do 3 grup metylowych lub jedną grupę etylową; i w którym X i R1X2 mają znaczenia takie same jak dla wzoru I (a) i I(b), poddaje się działaniu cyjanku metalu alkalicznego.
- 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako cyjanek stosuje się LiCN.
- 21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że korzystnie gdy we wzorze (IV), X oznacza metoksy, R1 oznacza cyklopentyl i X2 oznacza atom tlenu.PL 193 366 B1
- 22. Sposób wzbogacania formy kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-g-cykloheksanokarboksylowego z mieszaniny izomerów kwasu cis i trans, w wolny kwas w formie izomeru cis, znamienny tym, że izomer cis zasadniczo pozbawiony izomeru trans, krystalizuje się z roztworu izomerów cis i trans w mieszaninie heksan/octan etylu.
- 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że mieszaninę izomerów cis/trans rozpuszcza się w mieszaninie octanu etylu i heksanów.
- 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że mieszaninę izomerów cis/trans rozpuszcza się w octanie etylu i następnie dodaje się heksany.
- 25. Sposób według zastrz. 24 znamienny tym, że mieszaninę izomerów cis/trans w roztworze octanu etylu ogrzewa się do temperatury wrzenia, ochładza się, dodaje się heksany, po czym przeprowadza się krystalizację.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3760897P | 1997-02-12 | 1997-02-12 | |
| PCT/US1998/002749 WO1998034584A2 (en) | 1997-02-12 | 1998-02-12 | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335031A1 PL335031A1 (en) | 2000-03-27 |
| PL193366B1 true PL193366B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=21895265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335031A PL193366B1 (pl) | 1997-02-12 | 1998-02-12 | Sposoby wytwarzania związków, podstawionych kwasów 4-fenylo-4- cyjanocykloheksanowych i ich izomerów, zwiazek wyjściowy w postaci izomerów oraz sposób wzbogacania formy izomeru cis kwasu |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337408B1 (pl) |
| EP (1) | EP1023279B8 (pl) |
| JP (4) | JP3786971B2 (pl) |
| KR (1) | KR100412008B1 (pl) |
| CN (2) | CN1854131A (pl) |
| AP (1) | AP1215A (pl) |
| AR (2) | AR012550A1 (pl) |
| AT (2) | ATE300517T1 (pl) |
| AU (1) | AU725484B2 (pl) |
| BG (1) | BG63541B1 (pl) |
| BR (1) | BR9808637A (pl) |
| CA (1) | CA2279951A1 (pl) |
| CO (1) | CO4950534A1 (pl) |
| CY (1) | CY2478B1 (pl) |
| DE (3) | DE69831022T2 (pl) |
| DK (2) | DK1524268T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2423A1 (pl) |
| EA (1) | EA001783B1 (pl) |
| ES (3) | ES2280008T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0001801A3 (pl) |
| ID (1) | ID23527A (pl) |
| IL (7) | IL131270A (pl) |
| MA (1) | MA24471A1 (pl) |
| MY (1) | MY118813A (pl) |
| NO (1) | NO993863D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ337084A (pl) |
| OA (1) | OA11144A (pl) |
| PL (1) | PL193366B1 (pl) |
| PT (2) | PT1023279E (pl) |
| SI (2) | SI1524268T1 (pl) |
| SK (1) | SK108899A3 (pl) |
| TR (1) | TR199901920T2 (pl) |
| TW (1) | TW442455B (pl) |
| UA (1) | UA58533C2 (pl) |
| UY (2) | UY24882A1 (pl) |
| WO (1) | WO1998034584A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA981125B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6452022B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
| UA67753C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Смітклайн Бічам Корпорейшн | Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот |
| US20040220424A1 (en) * | 1999-08-06 | 2004-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters |
| UY26268A1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento para preparar acidos a traves de alfa-cloroep xi- esteres ley 17164 art 127 |
| GB9920152D0 (en) | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CA2402384A1 (en) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| CN102491959B (zh) * | 2011-12-19 | 2015-03-25 | 江苏澄扬作物科技有限公司 | 一种环氧乙烷衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8320943D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
| WO1993019747A1 (en) * | 1992-04-02 | 1993-10-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
| US5552438A (en) * | 1992-04-02 | 1996-09-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
-
1998
- 1998-02-10 MY MYPI98000536A patent/MY118813A/en unknown
- 1998-02-10 AR ARP980100587A patent/AR012550A1/es unknown
- 1998-02-10 UY UY24882A patent/UY24882A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 ZA ZA981125A patent/ZA981125B/xx unknown
- 1998-02-12 IL IL13127098A patent/IL131270A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 WO PCT/US1998/002749 patent/WO1998034584A2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 MA MA24962A patent/MA24471A1/fr unknown
- 1998-02-12 DE DE69831022T patent/DE69831022T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 DK DK04078092T patent/DK1524268T3/da active
- 1998-02-12 EA EA199900735A patent/EA001783B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 ES ES04078092T patent/ES2280008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 PT PT98908534T patent/PT1023279E/pt unknown
- 1998-02-12 DE DE69813596T patent/DE69813596T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 DE DE69836928T patent/DE69836928T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 KR KR10-1999-7007192A patent/KR100412008B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 DK DK98908534T patent/DK1023279T3/da active
- 1998-02-12 AT AT02078056T patent/ATE300517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 DZ DZ980033A patent/DZ2423A1/xx active
- 1998-02-12 ES ES02078056T patent/ES2246373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 PT PT04078092T patent/PT1524268E/pt unknown
- 1998-02-12 CO CO98007356A patent/CO4950534A1/es unknown
- 1998-02-12 CN CNA2006100819583A patent/CN1854131A/zh active Pending
- 1998-02-12 EP EP98908534A patent/EP1023279B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 HU HU0001801A patent/HUP0001801A3/hu unknown
- 1998-02-12 NZ NZ337084A patent/NZ337084A/en unknown
- 1998-02-12 AT AT98908534T patent/ATE237603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 AP APAP/P/1999/001618A patent/AP1215A/en active
- 1998-02-12 CN CNB988023776A patent/CN1301982C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 BR BR9808637-5A patent/BR9808637A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 CA CA002279951A patent/CA2279951A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-12 ES ES98908534T patent/ES2196551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 AU AU66544/98A patent/AU725484B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 PL PL335031A patent/PL193366B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 JP JP53506598A patent/JP3786971B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 ID IDW990806A patent/ID23527A/id unknown
- 1998-02-12 SK SK1088-99A patent/SK108899A3/sk unknown
- 1998-02-12 SI SI9830872T patent/SI1524268T1/sl unknown
- 1998-02-12 TR TR1999/01920T patent/TR199901920T2/xx unknown
- 1998-02-12 SI SI9830794T patent/SI1295869T1/sl unknown
- 1998-07-20 TW TW087101889A patent/TW442455B/zh active
- 1998-08-06 UY UY25127A patent/UY25127A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-02 UA UA99084524A patent/UA58533C2/uk unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103651A patent/BG63541B1/bg unknown
- 1999-08-11 NO NO993863A patent/NO993863D0/no unknown
- 1999-08-12 OA OA9900176A patent/OA11144A/en unknown
-
2000
- 2000-03-22 US US09/533,368 patent/US6337408B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-29 IL IL150955A patent/IL150955A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-05 JP JP2004000418A patent/JP4093967B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-09 JP JP2004171348A patent/JP4053024B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-09 JP JP2004171346A patent/JP4053023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-08 CY CY0400070A patent/CY2478B1/xx unknown
-
2005
- 2005-01-06 IL IL16618505A patent/IL166185A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618605A patent/IL166186A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618805A patent/IL166188A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618705A patent/IL166187A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618405A patent/IL166184A0/xx unknown
-
2006
- 2006-04-05 AR ARP060101344A patent/AR050308A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193366B1 (pl) | Sposoby wytwarzania związków, podstawionych kwasów 4-fenylo-4- cyjanocykloheksanowych i ich izomerów, zwiazek wyjściowy w postaci izomerów oraz sposób wzbogacania formy izomeru cis kwasu | |
| AU9687498A (en) | Method for substituted 4-phenyl-4-cyancyclohexanoic acids | |
| EP1295869B1 (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| EP1524268B1 (en) | Compounds and method for preparing sustituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| HK1058030A1 (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| HK1058030B (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| EP1200394A1 (en) | Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters | |
| HK1037613B (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| HK1058186A (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| CZ283999A3 (cs) | Sloučeniny a způsob přípravy substituovaných 4-fenyl-4-kyanocyklohexanových kyselin | |
| HK1077056A (en) | Compounds and method for preparing sustituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| MXPA99007441A (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| CA2444210A1 (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| NZ519800A (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070212 |