ES2248272T5 - Formulación de fulvestrant - Google Patents

Description

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TABLA 1 -Inyecciones intramusculares de acción prolongada, a base de aceite

Nombre del producto

Esteroide Dosis Tipo Comp. Fuente Aceite BzBz BzOH EtOH Dosis Dosificación

SUSTANON100

Propionato de testosterona 30 mg Andrógeno Organon Comp. Hoja datos ABPI 1999 Cacahuete 0,1 ml 1 ml 3 semanas

Fenilpropionato de testosterona

60 mg

Isocaproato de testosterona

60 mg

Decanoato de testosterona

100 mg

PROLUTONDEPOT

Hexanoato de hidroxiprogesterona 250 mgml-1 Progestágeno Schering HC Comp. Hoja datos ABPI 1999 Ricino Hasta46% 1 ó 2 ml 1 semana

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TABLA 1 (continuación) -Inyecciones intramusculares de acción prolongada, a base de aceite

Nombre del producto

Esteroide Dosis Tipo Comp. Fuente Aceite BzBz BzOH EtOH Dosis Dosificación

TOCOGESTAN

Enantato de hidroxiprogesterona 200 mg Progestágeno Theramax Dicc. Vidal 1999 Oleato de etilo *40 % 2 ml < 1 semana

Progesterona

50 mg

-Tocoferol

250 mg

TROPHOBOLE NE

Estrapronicato 1,3 mg Mixto Theramax Dicc. Vidal 1997 Oliva 45% 1 ml 15 a 30 días

Undecanoato de nandrolona

50 mg

Heptanoato de hidroxiprogesterona

80 mg

NORISTERAT

Enantoato de noretisterona 200 mg Anticonceptivo Schering HC Comp. Hoja datos ABPI 1999 Ricino SÍ 1 ml 8 semanas

TABLA 1 (continuación) -Inyecciones intramusculares de acción prolongada, a base de aceite

Nombre del producto

Esteroide Dosis Tipo Comp. Fuente Aceite BzBz BzOH EtOH Dosis Dosificación

BENZO-GYNOESTRYL PROGESTERO NA -RETARD GRAVIBINAN

Hexahidrobenzoato de estradiol 5 mg Estradiol Roussel Dicc. Vidal 1998 Cacahuete 1 ml 1 semana

Caproato de hidroxiprogesterona

250 mgml-1 Progestágeno Pharlon Dicc. Vidal 1999 Ricino SÍ 1 ó 2 ml 1 semana

17-Valerato de estradiol

5 mgml-1 Mixto Shering HC Dicc. Vidal 1995 Ricino SÍ 1 ó 2 ml 1 – 2 semanas

Caproato de hidroxiprogesterona

250 mgml-1

PARABOLAN

Trenbolona 76 mg Andrógeno Negma Dicc. Vidal 1997 Cacahuete 75 mg 45 mg 1,5 ml 2 semanas

TABLA 1 (continuación) -Inyecciones intramusculares de acción prolongada, a base de aceite

Nombre del producto

Esteroide Dosis Tipo Comp. Fuente Aceite BzBz BzOH EtOH Dosis Dosificación

DELESTROGE N

Valerato de estradiol 20 mgml-1 Estradiol BMS J.Pharm. Sci (1964) 53(8)891 Ricino 78% 20% 2%

40 mgml-1

58% 40% 2%

DELALUTIN

17-Hidroxiprogesterona 250 mgml-1 Progestágeno DMS J. Pharm. Sci (1964) 53(8)891 Ricino SÍ SÍ Hasta 2%

BzBz = benzoato de bencilo; BzOH = alcohol bencílico; EtOH = etanol; Dicc. Vidal = Diccionario Vidal Los % son p/v y * aproximado, medido directamente a partir de una única muestra.

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trant en un alcohol. La solubilidad del fulvestrant es también más baja en disolventes no acuosos de tipo éster de lo que es la solubilidad del fulvestrant en aceite de ricino.

Por consiguiente, se presenta como una característica de la invención una formulación farmacéutica que comprende fulvestrant (el fulvestrant está presente, preferiblemente, en una concentración de 3-10 % peso/volumen (p/v), 4-9 % p/v, 4-8 % p/v, 4-7 % p/v, 4-6 % p/v, y, lo más preferiblemente; alrededor de 5 % p/v) en un vehículo de ricinoleato, un disolvente no acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable, y un alcohol farmacéuticamente aceptable, estando dicha formulación adaptada para administración intramuscular y consiguiendo una concentración terapéuticamente significativa de fulvestrant en plasma sanguíneo durante al menos 2 semanas.

Otra característica de la invención es una formulación farmacéutica que comprende fulvestrant, estando dicha formulación adaptada para inyección intramuscular en un ser humano y que es capaz, tras la inyección, de conseguir una concentración terapéuticamente significativa de fulvestrant en plasma sanguíneo durante al menos 2 semanas.

Características adicionales de la invención incluyen una formulación farmacéutica adaptada para inyección intramuscular que comprende fulvestrant, 30% o menos ,en peso, de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% en peso de un disolvente no acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable, miscible en un vehículo de ricinoleato, por volumen de formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato para preparar de este modo una formulación que es capaz, tras la inyección, de conseguir una concentración terapéuticamente significativa de fulvestrant en plasma sanguíneo durante al menos 2 semanas.

Otras características adicionales de la invención incluyen una formulación farmacéutica adaptada para inyección intramuscular que comprende fulvestrant; 35% (preferiblemente 30% e idealmente 25%) o menos, en peso, de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% (preferiblemente al menos 5% o idealmente 10%), en peso, de un disolvente no acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable miscible con un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato para preparar de este modo una formulación de al menos 45 mg.ml-1 de fulvestrant.

Para evitar cualquier duda cuando se utiliza el termino % en peso por volumen de formulación para los constituyentes de la formulación, se quiere decir que, dentro de una unidad de volumen de la formulación, estará presente un cierto porcentaje en peso de constituyente, por ejemplo, un 1 % en peso por volumen de formulación contendrá, dentro de un volumen de 100 ml de formulación, 1g del constituyente. Para ilustración adicional:

% en peso de x por volumen de formulación

Peso de x en un 1 ml de formulación

30 % 20 % 10 % 5 % 1 %

300 mg 200 mg 100 mg 50 mg 10 mg

Las formulaciones farmacéuticas preferidas usadas en la invención son, según se ha descrito anteriormente en esta memoria:

1.

El volumen total de la formulación es 6 ml ó menos, y la concentración de fulvestrant es al menos 45 mg.ml-1 .

2.

La cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg, o más, y el volumen total de la formulación es 6 ml, o menos.

3.

La cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg, y el volumen total de la formulación es 5-5,25 ml.

Se aprecia que, en la formulación, se puede incluir un exceso de formulación para permitir que el medico practicante

o cuidador sea capaz de suministrar la dosis requerida. Por tanto, cuando se requiera una dosis de 5 ml, se apreciará que también esté presente en la formulación un exceso de hasta 0,25 ml, preferiblemente hasta 0,15 ml. Típicamente, la formulación estará presente en un vial o jeringa precargada, preferiblemente una jeringa precargada, que contiene una dosis unitaria de la formulación como se describe en la presente memoria, siendo éstas características adicionales de la invención.

Las concentraciones preferidas de un alcohol farmacéuticamente aceptable, presente en cualquiera de las formula

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TABLA 3 Efecto del benzoato de bencilo sobre la solubilidad del fulvestrant en aceite de ricino a 25ºC

% p/v

Etanol 5

5 10 10 10 10 15 15

(96 %)

Alcohol 5

5 5 5 10 10 15 15

bencílico

Benzoato de bencilo

15 15 15 15

Aceite de hasta 100

hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100

ricino

Solubilidad del fulves27

36 46 54 45 65 76 102

trant [mg.ml-1]

La Tabla 4 que figura a continuación muestra la solubilidad del fulvestrant en una serie de formulaciones de base oleosa que contienen las mismas cantidades de alcohol y de benzoato de bencilo, pero en las que se ha cambiado el aceite. Los datos muestran también la solubilidad del fulvestrant después de eliminar los alcoholes.

TABLA 4

Comparaciones de la solubilidad del fulvestrant en formulaciones de base oleosa, con o sin alcoholes

Solubilidad del fulvestrant mg.ml-1 a 25° C.

Formulación(a)

Vehículo completo Vehículo menos alcoholes

A base de aceite de ricino

81,2 12,6

A base de Miglyol 812-N

86,8 1,7

A base de aceite de semilla de sésamo/aceite de ricino (1:1)

70,1 4,4

A base de aceite de semilla de sésamo

45,7 0,7

A base de aceite de cacahuete

40,2 <0,2

(a) Vehículo completo: Las formulaciones comprendían etanol [96 %] (10 %), alcohol bencílico (10 %) y benzoato de

bencilo (15 %) y se completaron hasta el volumen previsto con el aceite establecido. Se añadió fulvestrant en exceso 10 a cada mezcla de disolventes, y se determinó la solubilidad.

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4.

Wakeling AE. Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer. Journal Steroid Biochemistry 1990c; 37:771-5.

5.

Wakeling AE, Bowler J. Steroidal pure antioestrogens. Journal Endocrinology 1987; 112:R7-10.

6.

Wakeling AE, Bowler J. Biology and mode of action pure antioestrogens. Journal Steroid Biochemistry 1988; 3:141-7.

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Claims (1)

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