BE1013477A3

BE1013477A3 - Formulation.

Info

Publication number: BE1013477A3
Application number: BE2001/0021A
Authority: BE
Inventors: Raymond John Evans; Ursula Rosalind Grundy
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-09
Publication date: 2002-02-05
Also published as: HK1049286B; GB2359254B; EP1250138B1; ATE306928T1; NO336286B1; US20010020016A1; BR0107445A; US8466139B2; CA2351004C; EP2266573A1; FR2803516B1; IS6454A; ES2543384T3; CA2351004A1; MY118583A; CZ304689B6; EE05421B1; NL1017075C2; HK1150021A1; NO20150741L

Abstract

L'invention concerne une nouvelle formulation pharmaceutique à libération entretenue convenant à une administration par injection, contenant le composé 7&-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl]oestra-1,3,(10)-triène-3,17B-diol, plus particulièrement une formulation convenant à plus une administration par injection, contenant le composé 7&-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triène-3,17B-diol en solution dans un véhicule de ricinoléate, qui comprend en outre au moins un alcool et un solvant d'ester non aqueux qui est miscible dans le véhicule de ricinoléate.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Formulation. 



   La présente invention concerne une nouvelle formulation pharmaceutique à libération entretenue convenant à une administration par injection et contenant le composé 7a- [9- (4, 4,5, 5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] oestra-l, 3,5   (10)-triène-3, 17p-diol ;   plus particulièrement une formulation convenant à une administration par injection et contenant le composé 7a-   [9- (4,   4,5, 5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] oestra-   l,   3,5   (10)-triène-3, 17p-diol   en solution dans un véhicule de ricinoléate, qui comprend en outre au moins un alcool et un solvant d'ester non aqueux qui est miscible dans le véhicule de ricinoléate. 



   L'élimination d'oestrogènes est fondamentale dans le traitement de nombreuses affections bénignes et malignes du sein et de l'appareil reproducteur. On atteint ce résultat chez les femmes en pré-ménopause par l'ablation de la fonction ovarienne par des moyens chirurgicaux, radio-thérapeutiques ou médicaux et, chez les femmes en post-ménopause, par l'utilisation d'inhibiteurs d'aromatase. 



   Une autre approche de l'élimination d'oestrogènes consiste à s'opposer aux oestrogènes par des anti-oestrogènes. Ce sont des médicaments qui se lient aux récepteurs d'oestrogènes (ER) présents dans les noyaux d'un tissu sensible aux oestrogènes et les concurrencent. Des anti-oestrogènes non   stéroidaux   classiques, tels que le tamoxifène, concurrencent efficacement la liaison ER, mais leur efficacité est souvent limitée par l'agonisme partiel dont ils font preuve, ce qui entraîne un blocage incomplet de l'activité   médiée   par les oestrogènes (Furr et Jordan 1984, May et Westley 1987). 



   Le potentiel des anti-oestrogènes non 

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 stéroïdaux à présenter des propriétés d'agonistes a incité à la recherche de nouveaux composés qui se lieraient aux ER avec une grande affinité sans induire de réponses d'hormones de transcription normales et de manifestations consécutives d'oestrogènes. Ces molécules seraient des   anti-oestrogènes"purs",   qui se distinguent nettement de ligands de type tamoxifène et sont capables d'assurer une ablation complète des effets trophiques d'oestrogènes. Ces composés sont dénommés régulateurs/réducteurs de récepteurs d'oestrogènes   (E. R. D. ). On a décrit la logique de conception et   l'expérimentation de nouveaux anti-oestrogènes purs dans Bowler et coll. 1989, Wakeling 1990a, 1990b, 1990c. 



  Wakeling and Bowler 1987,1988. 



   Des analogues   stéroïdaux   d'oestradiol, avec une chaîne latérale d'alkylsulfinyle en position 7a, ont donné les premiers exemples de composés dépourvus d'activité oestrogène (Bowler et coll. 1989). L'un de ceux-ci, le   7a- [9- (4,   4, 5, 5, 5-pentafluoropentylsulfinyl)   nonyl]oestra-1,   3, 5 (10) triène-3,   17ss-diol   a été choisi pour effectuer une étude intensive sur la base de son activité antagoniste d'oestrogène pur et de son pouvoir anti-oestrogène notablement renforcé par rapport à d'autres anti-oestrogènes disponibles.

   Des découvertes in vitro et l'expérience clinique antérieure avec le 7a-   [9- (4,   4, 5, 5, 5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] oestra- 1, 3, 5 (10) triène-3,   17ss-diol   ont suscité un intérêt dans le développement du médicament comme agent thérapeutique pour des indications dépendant des oestrogènes telles que le cancer du sein et certains états gynécologiques bénins. 



   Le   7a-[9- (4,   4, 5, 5, 5-pentafluoropentylsulfinyl)   nonyl]oestra-1,   3,5 (10) triène-3, 17ss-diol, ou ICI 182 780, s'est vu attribuer le nom international non protégé de fulvestrant que l'on utilisera ci-dessous. Lorsqu'on se 

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 réfère au fulvestrant, la Demanderesse englobe leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates possibles de l'un quelconque de ceux-ci. 



   Le fulvestrant se lie aux ER avec une affinité similaire à celle de l'oestradiol et bloque complètement l'action stimulatrice de croissance de l'oestradiol sur des cellules humaines du cancer du sein in vitro ; il est plus puissant et plus efficace que le tamoxifène à cet égard. Le fulvestrant bloque complètement l'action utérotrophique de l'oestradiol chez les rats, les souris et les singes et bloque également l'activité utérotrophique du tamoxifène. 



   Du fait que le fulvestrant n'a pas d'activité stimulatrice analogue à celle des oestrogènes qui est caractéristique d'anti-oestrogènes cliniquement disponibles tels que le tamoxifène ou le torémifène, il peut offrir une activité thérapeutique améliorée caractérisée par une régression de la tumeur plus rapide, complète ou durable ; une incidence ou une vitesse de développement plus faibles de la résistance au traitement ; et une réduction de l'invasion de la tumeur. 



   Chez les rats adultes intacts, le fulvestrant assure une régression maximale de l'utérus à une dose qui n'affecte pas négativement la densité osseuse ni ne mène à une sécrétion accrue de gonadotrophine. Si cela s'avère vrai également pour les humains, ces découvertes pourraient être d'une extrême importance cliniquement. 



  La densité osseuse réduite limite la durée du traitement ablatif des oestrogènes pour l'endométriose. Le fulvestrant ne bloque pas les ER hypothalamiques. 



  L'ablation d'oestrogènes provoque ou exacerbe également les bouffées de chaleur et d'autres symptômes de la ménopause ; le fulvestrant ne provoquera pas ces effets du fait qu'il ne traverse pas la barrière sang-cerveau. 

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   La demande de brevet européen no 0 138 504 mentionne que certains dérivés de stéroïdes sont des agents anti-oestrogènes efficaces. La description comprend des informations sur la préparation des dérivés de stéroïdes. Il y a en particulier la description dans l'exemple 35 du composé   7- [9- (4,   4,5, 5, 5-pentafluorpentylsulfinyl)   nonyl]oestra-1,   3, 5   (10) -triène-3, 17-diol,   qui est nommé spécifiquement dans la revendication 4. On mentionne également que les composés de cette invention peuvent mis en oeuvre sous la forme d'une composition pharmaceutique qui comprend un dérivé de stéroïde de l'invention conjointement avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

   On y déclare que la composition peut se présenter sous une forme convenant à une administration orale ou parentérale. 



   Le fulvestrant présente, avec d'autres composés à base   stéroïdale,   certaines propriétés physiques qui rendent difficile la formulation de ces composés. Le fulvestrant est une molécule particulièrement lipophile, même en comparaison d'autres composés stéroïdaux, et sa solubilité en solution aqueuse est   extrêmement,   faible à environ 10 ngml-l (il s'agit d'une estimation d'un soluté de mélange eau/solvant du fait qu'on n'a pu effectuer de mesures aussi basses dans un soluté d'eau uniquement). 



   Il y a actuellement un certain nombre de formulations stéroïdales injectables à libération entretenue qui ont été commercialisées. Ces formulations utilisent communément une huile comme solvant dans laquelle des excipients supplémentaires peuvent être présents. Ci-dessous, le tableau I rapporte quelques formulations injectables à libération entretenue commercialisées. 



   Dans les formulations du tableau I, on utilise un certain nombre d'huiles différentes pour solubiliser 

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 le composé et on a utilisé des excipients supplémentaires, tels que le benzoate de benzyle, l'alcool benzylique et l'éthanol. Les volumes d'huile nécessaires pour solubiliser l'ingrédient actif de stéroïde sont faibles. On obtient une libération entretenue sur des périodes de 1 à 8 semaines. 

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  Tableau I - Injections intramusculaires à base d'huile à effet prolongé 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> NOM <SEP> DU <SEP> STEROIDE <SEP> DOSE <SEP> TYPE <SEP> COMP'SOURCE <SEP> HUILE <SEP> BzBz <SEP> BzOH <SEP> EtOH <SEP> DOSE <SEP> DOSAGE
<tb> PRODUIT
<tb> SUSTANON <SEP> Propionate <SEP> de <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> Androgène <SEP> Organon <SEP> Fiche <SEP> de <SEP> Arachide <SEP> 0,1 <SEP> ml <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> 3 <SEP> sem.
<tb> 



  100 <SEP> testostérone <SEP> données
<tb> Phénylpropionate <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> ABPI,
<tb> de <SEP> testostérone <SEP> Comp.
<tb> 



  Isocaproate <SEP> de <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 1999
<tb> testostérone
<tb> Décanoate <SEP> de <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> testostérone
<tb> PROLUTON <SEP> Hydroxyhexanoate <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> Progestogène <SEP> Schering <SEP> Fiche <SEP> de <SEP> Ricin <SEP> Jusqu'à <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 1 <SEP> semaine
<tb> DEPOT <SEP> de <SEP> progestérone <SEP> ml <SEP> l <SEP> HC <SEP> données <SEP> 46% <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> ABPI.
<tb> 



  Comp.
<tb> 



  1999
<tb> TOCOGESTAN <SEP> Hydroxyoenantate <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> Progestogène <SEP> Theramax <SEP> Dict. <SEP> Oléate <SEP> "40\ <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> < <SEP> 1 <SEP> sem.
<tb> de <SEP> progestérone <SEP> Vidal <SEP> d'éthyle
<tb> Progestérone <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 1999
<tb> a-tocophérol <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> TROPHOBO-Estrapronicate <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> mg <SEP> Mixte <SEP> Theramax <SEP> Dict. <SEP> Olive <SEP> 45% <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> 15-30
<tb> LENE <SEP> Undécanoate <SEP> de <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> Vidal <SEP> jours
<tb> nandrolone <SEP> 1997
<tb> Hydroxyheptanoate <SEP> 80 <SEP> mg
<tb> de <SEP> progestérone
<tb> NORISTERAT <SEP> Oenanthoate <SEP> de <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> Contraceptif <SEP> Schering <SEP> Fiche <SEP> de <SEP> Ricin <SEP> OUI <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> 8 <SEP> sem.
<tb> norethistérone <SEP> HC <SEP> données
<tb> ABPI.
<tb> 



  Comp.
<tb> 



  1999
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> NOM <SEP> DU <SEP> STEROIDE <SEP> DOSE <SEP> TYPE <SEP> COMP'SOURCE <SEP> HUILE <SEP> BzBz <SEP> BzOH <SEP> EtOH <SEP> DOSE <SEP> DOSAGE
<tb> PRODUIT
<tb> BENZOGYNO-Hexahydrobenzoate <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Estradiol <SEP> Roussel <SEP> Dict. <SEP> Arachide <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> 1 <SEP> sem.
<tb> 



  ESTRYL <SEP> d'estradiol <SEP> Vidai
<tb> 1998
<tb> PROGESTERO-Hydroxycaproate <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> Progestogène <SEP> Pharlon <SEP> Dict. <SEP> Ricin <SEP> OUI <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 1 <SEP> sem.
<tb> 



  NE-RETARD <SEP> de <SEP> progestérone <SEP> ml' <SEP> Vidal <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> 1999
<tb> GRAVIBINAN <SEP> n-valérate <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Mixte <SEP> Schering <SEP> Dict. <SEP> Ricin <SEP> OUI <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 1-2 <SEP> sem.
<tb> d'estradiol <SEP> mol <SEP> HC <SEP> Vidal <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> Hydroxycaproate <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> 1995
<tb> de <SEP> progestérone <SEP> m
<tb> PARABOLAN <SEP> Trenbolone <SEP> 76 <SEP> mg <SEP> Androgène <SEP> Negma <SEP> Dict. <SEP> Arachide <SEP> 75 <SEP> mg <SEP> 45 <SEP> mg <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 2 <SEP> sem.
<tb> 



  Vidai
<tb> 1997
<tb> DELESTROGEN <SEP> Estradiol <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> Estradiol <SEP> BMS <SEP> J. <SEP> Pharm. <SEP> Ricin <SEP> 78% <SEP> 20% <SEP> 2%
<tb> ml <SEP> Sci.
<tb> valérate <SEP> 40 <SEP> mg <SEP> (1984) <SEP> 58% <SEP> 40% <SEP> 2%
<tb> ml'53 <SEP> (8) <SEP> 891
<tb> DELALUTIN <SEP> 17-hydroxyproges-250 <SEP> mg <SEP> Progestrogène <SEP> DMS <SEP> J. <SEP> Pharm. <SEP> Ricin <SEP> OUI <SEP> OUI <SEP> Jusqu'à
<tb> térone <SEP> ml-1 <SEP> Sci. <SEP> 2%
<tb> (1984)
<tb> 53 <SEP> (8) <SEP> 891
<tb> 
 BzBz = benzoate de benzyle, BzOH = alcool benzylique, EtOH = éthanol, Dict. 



  Vidal = Dictionnaire Vidal. 
 EMI7.2 
 



  Les % sont en poids/volume et * est approximatif comme mesuré directement à partir hl 5 d'un seul échantillon. 

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   Dans l'exemple 3 du brevet U. S. no 5 183 814, on décrit une formulation d'injection à base d'huile de fulvestrant qui comprend 50 mg de fulvestrant, 400 mg d'alcool benzylique et suffisamment d'huile de ricin pour amener la solution à un volume de 1 ml. Une fabrication à une échelle commerciale d'une formulation telle que décrite dans le document U. S.   nO -5..'183   814 sera compliquée par la forte concentration en alcool. 



  Par conséquent, il y a un besoin de diminuer la concentration en alcool dans des formulations de fulvestrant pendant que l'on empêche la précipitation de fulvestrant à partir de la formulation. 



   Le tableau II représente la solubilité du fulvestrant dans un certain nombre de solvants différents. 



   Tableau II-Solubilité du fulvestrant 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> SOLVANT <SEP> SOLUBILITE <SEP> (mgml <SEP> à <SEP> 25 C)
<tb> Eau <SEP> 0, <SEP> 001
<tb> Huile <SEP> d'arachide <SEP> 0,45
<tb> Huile <SEP> de <SEP> sésame <SEP> 0,58
<tb> Huile <SEP> de <SEP> ricin <SEP> 20
<tb> Miglyol <SEP> 810 <SEP> 3, <SEP> 06
<tb> Miglyol <SEP> 812 <SEP> 2, <SEP> 72
<tb> Oléate <SEP> d'éthyle <SEP> 1, <SEP> 25
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> benzyle <SEP> 6, <SEP> 15
<tb> Myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 0, <SEP> 80
<tb> Span <SEP> 85 <SEP> (tensioactif) <SEP> 3, <SEP> 79
<tb> Ethanol <SEP> > 200
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> > 200
<tb> 
 
Comme on peut le voir, le fulvestrant est nettement plus soluble dans l'huile de ricin que dans les autres huiles testées.

   La capacité de solvatation 

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 accrue de l'huile de ricin pour les composés   stéroïdaux   est connue et est attribuée au nombre important de groupes hydroxy de l'acide ricinoléique, qui est le constituant principal des acides gras dans les triglycérides présents dans l'huile de ricin-se 
 EMI9.1 
 référer à (Riffkin et coll. J. Pharm. Sci., (1964), 53, or Cependant, même en utilisant le meilleur solvant à base d'huile, l'huile de ricin, la Demanderesse a découvert qu'il n'était pas possible de dissoudre le fulvestrant dans un solvant à base d'huile seul pour obtenir une concentration suffisamment élevée pour médicamenter un patient en une injection de petit volume et atteindre une vitesse de libération thérapeutiquement significative.

   Pour atteindre une vitesse de libération thérapeutiquement significative, la quantité de fulvestrant nécessaire exigerait un grand volume de formulation, au moins 10 ml. Cela exige de la part du médecin l'injection d'un volume excessivement grand de formulation pour administrer une dose suffisamment élevée pour une thérapie humaine. 



   Les instructions recommandent actuellement de ne pas injecter plus de 5 ml de liquide par voie intramusculaire en une seule injection. La dose pharmacologiquement active requise pour une formulation de fulvestrant en dépôt à effet prolongé d'un mois est d'environ 250 mg. Par suite, lorsqu'il est dissous dans de l'huile de ricin uniquement, le fulvestrant devrait être administré dans au moins 10 ml d'huile de ricin. 



   On peut utiliser l'addition de solvants organiques, tels qu'un alcool, dans lesquels le fulvestrant est librement soluble et qui sont miscibles à l'huile de ricin. Avec l'addition de concentrations élevées d'alcool, on peut obtenir des concentrations d'alcool supérieures à 50 mgml-l de fulvestrant dans une 

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 formulation d'huile de ricin, donnant ainsi un volume d'injection inférieur à 5 ml-se référer au tableau III ci-dessous. La Demanderesse a découvert avec surprise que l'introduction d'un solvant d'ester non aqueux miscible   à l'huile   de ricin et à un alcool facilitait étonnamment la solubilisation du fulvestrant en une concentration d'au moins 50 mgml-l-se référer au tableau III ci-dessous.

   La découverte est surprenante du fait que la solubilité du fulvestrant dans des solvants d'esters non aqueux-se référer au tableau II ci-dessus est notablement plus basse que la solubilité du fulvestrant dans un alcool. La solubilité du fulvestrant est également plus faible dans des solvants d'esters non aqueux que la solubilité du fulvestrant dans l'huile de ricin. 



   En conséquence, la Demanderesse présente comme une caractéristique de l'invention une formulation pharmaceutique contenant du fulvestrant (le fulvestrant est de préférence présent à 3-10% en p/v, à 4-9% en p/v, à 4-8% en p/v, à 4-7% en p/v, à 4-6% en p/v et de façon la plus préférée à environ 5% en p/v) dans un véhicule de ricinoléate, un solvant d'ester non aqueuse pharmaceutiquement acceptable et un alcool pharmaceutiquement acceptable, la formulation étant adaptée pour une administration intramusculaire et atteignant une concentration en fulvestrant dans le plasma sanguin thérapeutiquement significative pendant au moins 2 semaines. 



   Une autre caractéristique de l'invention est une formulation pharmaceutique contenant du fulvestrant, la formulation étant adaptée pour une injection intramusculaire dans un être humain et étant capable après injection d'atteindre une concentration en fulvestrant dans le plasma sanguin thérapeutiquement significative pendant au moins 2 semaines. 

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   D'autres caractéristiques de l'invention comprennent une formulation pharmaceutique adaptée pour une injection intramusculaire contenant du fulvestrant, 30% ou moins en poids d'un alcool pharmaceutiquement acceptable par volume de formulation, au moins 1% en poids d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable miscible dans un véhicule de ricinoléate par volume de formulation et une quantité suffisante de véhicule de ricinoléate de façon à préparer une formulation qui est capable après injection d'atteindre une concentration en fulvestrant dans le plasma sanguin thérapeutiquement significative pendant au moins 2 semaines. 



   D'autres caractéristiques de l'invention comprennent une formulation pharmaceutique adaptée à une injection intramusculaire contenant du fulvestrant ; 35% (de préférence 30% et idéalement 25%) ou moins en poids d'un alcool pharmaceutiquement acceptable par volume de formulation, au moins 1% (de préférence au moins 5% ou idéalement 10%) en poids d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable miscible dans un véhicule de ricinoléate par volume de formulation, et une quantité suffisante d'un véhicule de ricinoléate, en tenant compte de l'addition d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables éventuels de manière à préparer une formulation d'au moins 45 mgml-l de fulvestrant. 



   Afin d'éviter tout doute quant à l'usage du terme % en poids par volume de formulation pour les constituants de la formulation, la Demanderesse entend que dans un volume unitaire de la formulation un certain pourcentage du constituant en poids sera présent, par exemple une formulation   d'l%   en poids par volume contiendra dans un volume de 100 ml de formulation 1 g du constituant.

   A titre d'illustration complémentaire 

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 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> % <SEP> de <SEP> x <SEP> en <SEP> poids <SEP> par <SEP> volume <SEP> Poids <SEP> de <SEP> x <SEP> dans <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> de
<tb> de <SEP> formulation <SEP> formulation
<tb> 30% <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> 20% <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> 10% <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> 5% <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 1% <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 
 
Des formulations pharmaceutiques préférées de l'invention sont, comme décrit ci-dessus, celles dans lesquelles :

  
1. le volume total de la formulation est de 6   ml   ou moins et la concentration de fulvestrant est d'au moins 45   mgml',  
2. la quantité totale de fulvestrant dans la formulation est de 250 mg ou plus et le volume total de la formulation est de 6 ml ou moins,
3. la quantité totale de fulvestrant dans la formulation est de 250 mg et le volume total de la formulation est de 5-5,25 ml. 



   On apprécie le fait que dans la formulation, un excès de formulation peut être inclus pour permettre au médecin traitant ou au dispenseur de soin de délivrer la dose requise. A cette fin, lorsqu'une dose de 5 ml est requise, on apprécierait le fait qu'un excès allant jusqu'à 0,25 ml, de préférence allant jusqu'à 0,15 ml soit également présent dans la formulation. La formulation sera présentée de façon typique dans un flacon ou une seringue préremplie, de préférence une seringue préremplie, contenant une dose unitaire de la formulation telle que décrite ici, ceux-ci constituant d'autres caractéristiques de l'invention. 



   Les concentrations préférées d'un alcool pharmaceutiquement acceptable dans une quelconque des formulations précitées sont d'au moins 3% en p/v, d'au 

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 moins 5% en p/v, d'au moins 7% en p/v, d'au moins 10% en p/v, d'au moins 11% en p/v, d'au moins 12% en p/v, d'au moins 13% en p/v, d'au moins 14% en p/v, d'au moins 15% en p/v et, de préférence, d'au moins 16% en p/v. Les concentrations maximales préférées d'alcool pharmaceutiquement acceptable présentes dans la formulation sont de 28% en p/v ou moins, de 22% en p/v ou moins et de 20% en p/v ou.

   Les plages préférées d'alcool pharmaceutiquement acceptable, présent dans une quelconque des formulations précitées sont sélectionnées parmi n'importe lesquelles des valeurs minimales ou maximales décrites ci-dessus et sont de préférence 3-35% en p/v, 4-35% en p/v, 5-35% en p/v, 5-32% en p/v, 7-32% en p/v, 10-30% en p/v, 12-28% en p/v, 15-25% en p/v, 17- 23% en p/v, 18-22% en p/v et idéalement 19-21% en p/v. 



   L'alcool pharmaceutiquement acceptable peut se composer d'un alcool ou d'un mélange de deux alcools ou plus, de préférence d'un mélange de deux alcools. Les alcools pharmaceutiquement acceptables pour une administration parentérale sont l'éthanol, l'alcool benzylique ou un mélange d'éthanol et d'alcool benzylique ; de préférence, l'éthanol et l'alcool benzylique sont présents dans la formulation dans les mêmes quantités en p/v. De préférence, l'alcool de la formulation contient 10% en p/v d'éthanol et 10% en p/v d'alcool benzylique. 



   Le solvant d'ester pharmaceutiquement acceptable non aqueux peut se composer d'un ou d'un mélange de deux solvants d'esters non aqueux pharmaceutiquement acceptables ou plus, de préférence un seulement. Un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable préféré pour administration parentérale est choisi parmi le benzoate de benzyle, l'oléate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle ou un mélange de 

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 n'importe lesquels de ceux-ci. 



   Le véhicule de ricinoléate devrait être à présent dans la formulation dans une proportion d'au moins 30% en poids par volume de formulation, idéalement d'au moins 40% ou d'au moins 50% en poids par volume de formulation. 



   L'expert en la technique comprendra que l'alcool pharmaceutiquement acceptable sera d'une qualité telle qu'elle lui permette de répondre aux standards de la pharmacopée (tels que ceux décrits dans les pharmacopées U. S., britannique, européennes et japonaise) et, en tant que tel, contiendra une certain quantité d'eau et éventuellement d'autres solvants organiques ; par exemple, l'éthanol de la pharmacopée U. S. ne contient pas moins de 94, 9% en volume et pas plus de 96,0% en volume d'éthanol lorsqu'il est mesuré à 15,   56 C.   L'alcool déshydraté de la pharmacopée U. S. ne contient pas moins de 99,5% d'éthanol en volume lorsqu'il est mesuré à 15,   56 C.   



   Les concentrations préférées du solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable présent dans l'une quelconque des formulations précitées sont d'au moins 5% en p/v, d'au moins 8% en p/v, d'au moins 10% en p/v, d'au moins 11% en p/v, d'au moins 12% en 
 EMI14.1 
 p/v, d'au moins 13% en p/v, d'au moins 15% en p/v, d'au moins 16% en p/v, d'au moins 17% en p/v, d'au moins 18% en p/v, d'au moins 19% en p/v et d'au moins 20% en p/v. 



  Les concentrations maximales préférées du solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable sont de 60% en p/v ou moins, de 50% en p/v ou moins, de 45% en p/v ou moins, de 40% en p/v ou moins, de 35% en p/v ou moins, de 30% en p/v ou moins et de 25% en p/v ou moins. 



  Une concentration préférée est de 15% en p/v. Les plages préférées de solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable présent dans une 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 quelconque des formulations précitées, sont sélectionnées parmi n'importe lesquelles des valeurs minimales ou maximales décrites ci-dessus et sont de préférence : 5-60% en p/v, 7-55% en p/v, 8-50% en p/v, 10-50% en p/v, 10-45% en p/v, 10-40% en p/v, 10-35% en p/v, 10-30% en p/v, 10-25% en p/v, 12-25% en p/v, 12-22% en p/v, 12-20% en p/v, 12-18% en p/v ; 13-17% en p/v et idéalement 14-16% en p/v. Le solvant d'ester est de préférence le benzoate de benzyle, de façon la plus préférée à environ 15% en p/v. 



   L'expert en la technique comprendra que le solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable sera d'une qualité lui permettant de répondre aux standards de la pharmacopée (tels que ceux décrits dans les pharmacopées U. S., britannique, européennes et japonaise). 



   Les combinaisons préférées d'alcool pharmaceutiquement acceptable et de solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable, dans la formulation sont exposées ci-dessous. 
 EMI15.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Alcool <SEP> pharmaceutiquement <SEP> Ester <SEP> non <SEP> aqueux
<tb> acceptable <SEP> pharmaceutiquement
<tb> acceptable
<tb> 10-30 <SEP> 5-60, <SEP> 7-55,8-50, <SEP> 10-50,
<tb> 10-45,10-40, <SEP> 10-35,10-30,
<tb> 10-25,12-25, <SEP> 12-22,12-20,
<tb> 12-18,13-17 <SEP> et <SEP> idéalement
<tb> 14-16
<tb> 17-23 <SEP> 5-60, <SEP> 7-55,8-50, <SEP> 10-50,
<tb> 10-45,10-40, <SEP> 10-35,10-30,
<tb> 10-25,12-25, <SEP> 12-22,12-20,
<tb> 12-18,13-17 <SEP> et <SEP> idéalement
<tb> 14-16
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 
<tb> 
<tb> Alcool <SEP> pharmaceutiquement <SEP> Ester <SEP> non <SEP> aqueux
<tb> acceptable <SEP> pharmaceutiquement
<tb> acceptable
<tb> 3-35,4-35, <SEP> 5-35,5-32, <SEP> 7-32,13-35
<tb> 10-30,12-28, <SEP> 15-25,17-23, <SEP> 18-
<tb> 22 <SEP> et <SEP> idéalement <SEP> 19-21
<tb> 3-35,4-35, <SEP> 5-35,5-32, <SEP> 7-32,12-18
<tb> 10-30,12-28,

   <SEP> 15-25,17-23, <SEP> 18-
<tb> 22 <SEP> et <SEP> idéalement <SEP> 19-21
<tb> Ethanol <SEP> et <SEP> alcool <SEP> benzylique, <SEP> Benzoate <SEP> de <SEP> benzyle, <SEP> de
<tb> de <SEP> façon <SEP> la <SEP> plus <SEP> préférée <SEP> façon <SEP> la <SEP> plus <SEP> préférée <SEP> à
<tb> chacun <SEP> à <SEP> environ <SEP> 10% <SEP> environ <SEP> 15%
<tb> 
 
La Demanderesse entend par l'expression "véhicule de   ricinoléate"utilisée   dans le texte une huile qui a une proportion majeure (au moins 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% en p/v) de sa composition se présentant sous la forme de triglycérides d'acide ricinoléique. Commodément, le véhicule de ricinoléate peut être une huile synthétique ou est commodément de l'huile de ricin, venant idéalement des standards de la pharmacopée, comme décrit ci-dessus. 



   La Demanderesse a découvert non sans surprise que les formulations précitées de l'invention offraient, après injection par voie intramusculaire, une libération satisfaisante du fulvestrant sur une période de temps prolongée. 



   Cette découverte est en effet surprenante pour les raisons suivantes. 



   1. La Demanderesse a testé auparavant des injections intramusculaires de fulvestrant sous la forme d'une suspension aqueuse. La Demanderesse a découvert une forte irritation locale des tissus à l'endroit de l'injection ainsi qu'un profil de libération médiocre. On pense que l'irritation/inflammation des tissus est due à la présence de fulvestrant sous la forme de 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 particules solides. Il est apparu que le profil de libération était déterminé par le degré d'inflammation/irritation présent à l'endroit d'injection et que cela était variable et difficile à contrôler. La vitesse de libération du fulvestrant n'était pas non plus suffisamment élevée pour être cliniquement importante. 



   2. Les découvertes de la Demanderesse à la suite d'études utilisant de l'alcool benzylique marqué 14C montrent que celui-ci se dissipe rapidement de l'endroit d'injection et est éliminé du corps dans les 24 heures suivant l'administration. 



   On s'attendrait à ce que l'éthanol se dissipe au moins aussi rapidement, si pas plus rapidement, de l'endroit d'injection. 



   On sait que le benzoate de benzyle est métabolisé par conjugaison avec de la glycine pour former de l'acide hippurique sous l'action du foie humain et est excrété dans   l'urine-Martindale   : The Extra Pharmacopoeia 32nd édition, page 1103, et, par suite, il est invraisemblable que le benzoate de benzyle, lorsqu'il est utilisé, ne soit pas présent à l'endroit d'injection pendant toute la durée de la période de libération prolongée. 



   La Demanderesse a constaté que, malgré l'élimination rapide des excipients de solubilisation supplémentaires,   c'est-à-dire   l'alcool et le solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable, du véhicule de formulation et de l'endroit d'injection après injection de la formulation, une libération prolongée à des niveaux thérapeutiquement importants de fulvestrant sur une période prolongée peut encore être obtenue par la formulation de l'invention. 



   Par"niveaux thérapeutiquement importants", la Demanderesse entend que des concentrations de plasma 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 sanguin d'au moins 2,5   ngml-1,   idéalement d'au moins 3   ngml-1,   d'au moins 8,5   ngml   et jusqu'à 12   ngml-l   de fulvestrant sont atteintes chez le patient. Les niveaux de plasma sanguin seront de préférence inférieurs à 15   ngml -1.   



   La Demanderesse entend   par, libération     prolongée"au   moins deux semaines, au moins trois semaines et, de préférence, au moins quatre semaines de libération continue de fulvestrant. Dans une caractéristique préférée, on obtient une libération prolongée de 36 jours. La libération prolongée de fulvestrant est de préférence d'au moins 2-5 semaines et de façon plus préférée de durées (en semaine) suivantes 2,5-5, 2,5-4, 3-4,3, 5-4 et de façon la plus préférée d'au moins 4 semaines. 



   On comprendra que le médecin soignant peut souhaiter administrer l'injection intramusculaire en une dose répartie,   c'est-à-dire   une formulation de 5 ml est administrée séquentiellement en deux injections séparées de 2,5 ml, ceci est une autre caractéristique de l'invention. 



   La simple solubilisation du fulvestrant dans une formulation liquide à base d'huile ne prédit pas nécessairement un bon profil de libération ou une absence de précipitation du médicament après injection à l'endroit d'injection. 



   Le tableau III représente la solubilité du fulvestrant dans un véhicule d'huile de ricin contenant en outre les alcools, éthanol et alcool benzylique, avec ou sans benzoate de benzyle. Les résultats montrent clairement l'effet positif du benzoate de benzyle sur la solubilité du fulvestrant dans l'huile de ricin, en dépit du fait que le fulvestrant a une solubilité plus faible dans le benzoate de benzyle que dans un alcool ou l'huile de ricin.

   

 <Desc/Clms Page number 19> 

   Tableau III-Effet du benzoate de benzyle sur la solubilité du fulvestrant dans de   l'huile de ricin à   250C   
 EMI19.1 
 
<tb> 
<tb> % <SEP> en <SEP> p/v
<tb> Ethanol <SEP> (96%) <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb> Alcool <SEP> benzylique'55551010 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> benzyle <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb> Huile <SEP> de <SEP> ricin <SEP> Jusqu'à <SEP> Jusqu'à <SEP> Jusqu'à <SEP> Jusqu'à <SEP> Jusqu'à <SEP> Jusqu'à <SEP> Jusqu'à <SEP> Jusqu'à
<tb> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> Solubilité <SEP> du <SEP> 27 <SEP> 36 <SEP> 46 <SEP> 54 <SEP> 45 <SEP> 65 <SEP> 76 <SEP> 102
<tb> fluvestrant <SEP> [mgml-1]
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
Le tableau IV suivant représente la 

  solubilité du fulvestrant dans une plage de formulations à base d'huile qui contiennent les mêmes quantités d'alcool et de benzoate de benzyle, mais dans lesquelles on a changé l'huile. Les données représentent également la solubilité du fulvestrant après élimination des alcools. 



   Tableau IV
Comparaisons de solubilité du fulvestrant dans des formulations à base d'huile avec et sans alcools 
 EMI20.1 
 Solubilité du fulvestrant mgml-l à 250C Formulation lai Véhicule complet Véhicule moins les alcools A base d'huile de 81, 2 12, 6 ricin A base de Miglyol 86, 8 1, 7 812-B A base d'huile de 70, 1 4, 4 graines de sésame/ ricin (1 : 1) A base d'huile de 45, 7 0, 7 graines de sésame A base d'huile 40, 2 < 0, 2 d'arachide l l Les formulations complètes contiennent de l'éthanol 
 EMI20.2 
 [96%] (10%), de l'alcool benzylique (10%) et du benzoate de benzyle (15%), en faisant l'appoint jusqu'au volume par l'huile indiquée.

   On ajoute un excès de fulvestrant à chaque mélange de solvants et on détermine la solubilité. 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 Effet de la formulation sur la précipitation du fulvestrant à l'endroit d'injection 
 EMI21.1 
 
<tb> 
<tb> Jours
<tb> Formulationa <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 51
<tb> Formulation <SEP> FI <SEP> à <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> base <SEP> d'huile <SEP> de
<tb> ricin
<tb> Formulation <SEP> F2 <SEP> à <SEP> ++0 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> 0
<tb> base <SEP> de <SEP> Miglyol
<tb> 812-N
<tb> Formulation <SEP> F3 <SEP> à <SEP> +C <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +
<tb> base <SEP> d'huile <SEP> de
<tb> graines <SEP> de
<tb> sésame/ricin
<tb> 
 0, +, ++, +++ = Degré de précipitation (aucune précipitation détectée, précipitation faible, modérée,

   importante). 
 EMI21.2 
 a Les formulations comprennent du fulvestrant (5%), de l'éthanol [96%] (10%), de l'alcool benzylique (10%) et du benzoate de benzyle (15%) en faisant l'appoint au volume par l'huile indiquée. b Principalement de gros cristaux de forme aciculaire. c De petites aiguilles et/ou des faisceaux de cristaux. 



   On détermine la précipitation du fulvestrant et le profil de libération avec les formulations cidessus dans une étude in vivo portant sur des lapins. 



   La Fig. 1 représente le profil de libération in vivo des quatre formulations de la seconde partie du tableau IV et représente l'effet du composant d'huile fixe sur le profil de plasma du fulvestrant sur une période de cinq jours suivant l'administration intramusculaire aux lapins (données normalisées à 50 mg par 3 kg ; moyenne déterminée, nombre d'animaux par intervalle de temps = 8, échantillons de plasma testés pour la teneur en fulvestrant en utilisant une détection   lc-ms/ms   suivant l'extraction du solvant). Comme on peut 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 le voir, la formulation à l'huile de ricin présente un profil de libération particulièrement uniforme sans évidence de précipitation du fulvestrant à l'endroit d'injection. 



   On présente par suite comme autre trait caractéristique une formulation pharmaceutique à libération prolongée destinée à une injection par voie intramusculaire qui comprend du fulvestrant ; 35% (de préférence 30% ou idéalement 25%) en poids ou moins d'un alcool pharmaceutiquement acceptable par volume de formulation, au moins 1% (de préférence au moins 5% ou idéalement 10%) en poids d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable miscible dans un véhicule de ricinoléate par volume de formulation et une quantité suffisante d'un véhicule de ricinoléate, en tenant compte de l'addition d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables facultatifs, de manière à préparer une formulation d'au moins 50 mgml-l de fulvestrant. 



   Une autre caractéristique de l'invention est une formulation pharmaceutique adaptée pour l'injection intramusculaire, telle que définie ci-dessus, pour un usage en thérapie médicale. 



   Une autre caractéristique de l'invention est un procédé pour le traitement de maladies bénignes ou malignes du sein ou des voies reproductrices, de préférence pour le traitement du cancer du sein, par l'administration à un être humain ayant besoin d'un tel traitement, par injection intramusculaire d'une formulation pharmaceutique basée sur un véhicule de ricinoléate, à libération prolongée, contenant au moins 45   mgml-l   de fulvestrant ; 35% (de préférence 30% ou idéalement 25%) ou moins en poids d'un alcool pharmaceutiquement acceptable par volume de formulation, au moins 1% (de préférence au moins 5% ou idéalement 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 10%) en poids d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable miscible dans un véhicule de ricinoléate par volume de formulation. 



   De préférence 5 ml de l'injection intramusculaire sont administrés. 



   Une autre caractéristique de l'invention est l'utilisation de fulvestrant dans la préparation d'une formulation pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, pour le traitement d'une maladie bénigne ou maligne du sein ou des voies reproductrices, de préférence pour le traitement du cancer du sein. 



   Par"excipients pharmaceutiquement acceptables facultatifs", la Demanderesse se réfère à d'éventuels excipients supplémentaires couramment utilisés dans le domaine de la formulation, notamment, par exemple, un conservateur antioxydant, un colorant ou un agent tensioactif. Un excipient facultatif préféré est un agent tensioactif. 



   Comme décrit ci-dessus, le fulvestrant est utile dans le traitement d'indications dépendant des oestrogènes telles que le cancer du sein et les états gynécologiques, tels que l'endométriose. 



   Outre le fulvestrant, on analyse cliniquement un autre type similaire de molécule. Le SH-646 (llssfluoro-7a-   (14, 14, 15, 15, 15-pentafluoro-6-méthyl-IO-thia-   6-azapentadécyl) estra-l, 3,5   (10)-triène-3, 17p-diol)   est également potentiellement un composé qui a le même mode d'action que le fulvestrant et qui a une structure chimique très similaire. On croit que le composé partagera également avec le fulvestrant des propriétés physiques similaires et, en conséquence, l'invention aura aussi des applications avec ce composé. 



   Une autre caractéristique de l'invention est une formulation pharmaceutique adaptée pour une injection intramusculaire, contenant du   llss-fluoro-7a-   

 <Desc/Clms Page number 24> 

 (14,14, 15, 15,   15-pentafluoro-6-méthyl-10-thia-6-   azapentadécyl)   estra-1,   3,5   (10)-triène-3, 17p-diol), 35%   ou moins en poids d'un alcool pharmaceutiquement acceptable par volume de formulation, au moins 1% en poids d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable miscible dans un véhicule de ricinoléate par volume de formulation et une quantité suffisante de véhicule de ricinoléate de façon à préparer une formulation d'au moins 45   mgml-l   de   llss-fluoro-7a- (14,   14, 15, 15,15-   pentafluoro-6-méthyl-1O-thia-6-azapentadécyl)

     estra-   l,   3,5   (lO) -triène-3, 17ss-diol.   



   D'autres caractéristiques de l'invention sont celles décrites ci-dessus, dans lesquelles le fulvestrant est remplacé par le SH-646. 



  EXEMPLE DE FORMULATION.-
On mélange du fulvestrant avec de l'alcool et de l'alcool benzylique en mélangeant jusqu'à dissolution complète. On ajoute du benzoate de benzyle et la solution est amenée à poids final par de l'huile de ricin et on agite (par souci de commodité, on utilise le poids plutôt que le volume en utilisant le rapport poids au volume). On recouvre la solution en vrac par de l'azote. On stérilise la solution par filtration en utilisant un ou deux filtres de 0,2 um de porosité. On maintient le filtrat stérile sous recouvrement d'azote tandis qu'il est versé de façon aseptique dans des récipients primaires stériles lavés et dépyrogénisés, par exemple, des flacons ou des seringues pré-remplies. 



  Une moyenne est incluse dans l'ensemble primaire pour faciliter le retrait du volume de dose. On recouvre les ensembles primaires par de l'azote stérile, avant fermeture hermétique aseptique. 



  Se référer également au schéma synoptique du processus ci-dessous. 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 



   On choisit des quantités de chaque composant de la formulation selon la spécification de formulation requise, dont des exemples sont décrits ci-dessus. Par exemple, on ajoute des quantités de chaque composant pour préparer une formulation qui contient : 
 EMI25.1 
 - 10% en poids par volume d'alcool benzylique, - 10% en poids par volume d'éthanol, - 15% en poids par volume de benzoate de benzyle, - 250 mg de fulvestrant par fraction de 5 ml de formulation finie, et la quantité restante de l'huile de ricin. 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 Schéma synoptique de fabrication. 
 EMI26.2 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 



  Références. 



   1. Bowler J., Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE. Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids 989 ; 5471-
99. 



   2. Wakeling AE. Novel pure antioestrogens : mode of action and therapeutic prospects. American New York
Academy Science 1990a ; 595 : 348-56. 



   3. Wakeling AE. Steroidal pure antioestrogens. In
Lippman M, Dickson R, editors. Regulatory mechanisms in breast cancer. Boston : Kluwer
Academic, 1990b : 239-57. 



   4. Wakeling AE. Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer. 



   Journal Steroid Biochemistry 1990c ; 37 : 771-5. 



   5. Wakeling AE, Bowler J. Steroidal pure antioestrogens. Journal Endocrinology 1987 ; 112 : R7-
10. 



   6. Wakeling AE, Bowler J. Biology and mode of action of pure antioestrogens. Journal Steroid
Biochemistry 1988 ; 3 : 141-7.

Claims

REVENDICATIONS 1.-Formulation pharmaceutique contenant du fulvestrant dans un véhicule de ricinoléate, un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable et un alcool pharmaceutiquement acceptable, la formulation étant adaptée pour une administration intramusculaire et atteignant une concentration en fulvestrant dans le plasma sanguin thérapeutiquement significative pendant au moins 2 semaines.
2.-Formulation pharmaceutique adaptée pour une injection intramusculaire, contenant du fulvestrant, 30% ou moins en poids d'un alcool pharmaceutiquement acceptable par volume de formulation, au moins 1% en poids d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable miscible dans un véhicule de ricinoléate par volume de formulation et une quantité suffisante de véhicule de ricinoléate de façon à préparer une formulation qui est capable après injection d'atteindre une concentration en fulvestrant dans le plasma sanguin thérapeutiquement significative pendant au moins 2 semaines.
3.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans la revendication 1 ou 2, avec laquelle la concentration en fulvestrant atteinte dans le plasma sanguin est au moins de 2,5 mgml-l pendant au moins 2 semaines.
4.-Formulation pharmaceutique adaptée pour une injection intramusculaire, contenant du fulvestrant, 30% ou moins en poids d'un alcool pharmaceutiquement acceptable par volume de formulation, au moins 1% en poids d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable miscible dans un véhicule de ricinoléate par volume de formulation et une quantité suffisante d'un véhicule de ricinoléate de façon à préparer une <Desc/Clms Page number 29> formulation d'au moins 45 mgml-l de fulvestrant.
5.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans les revendications 1 à 4, laquelle contient 25% en p/v ou moins d'un alcool pharmaceutiquement acceptable.
6.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans la revendication 5, laquelle contient 20% en p/v ou moins d'un alcool pharmaceutiquement acceptable.
7.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans une quelconque des revendications 1 à 6, laquelle contient 60% en p/v ou moins d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable.
8.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans la revendication 7, laquelle contient 50% en p/v ou moins d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable.
9.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans la revendication 7, laquelle contient 45% en p/v ou moins d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable.
10.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans la revendication 7, laquelle contient 40% en p/v ou moins d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable.
11.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans la revendication 7, laquelle contient 35% en p/v ou moins d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable.
12.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans la revendication 7, laquelle contient 30% en p/v ou moins d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable.
13.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans la revendication 7, laquelle contient <Desc/Clms Page number 30> 25% en p/v ou moins d'un solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable.
14.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle l'alcool pharmaceutiquement acceptable est un mélange d'éthanol et d'alcool benzylique.
15.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans une quelconque des revendications 1 à 14, dans laquelle le solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable est sélectionné parmi le benzoate de benzyle, l'oléate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle ou un mélange de n'importe lesquels de ceux-ci.
16.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans une quelconque des revendications 1 à 15, dans laquelle le solvant d'ester non aqueux pharmaceutiquement acceptable est le benzoate de benzyle.
17.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans une quelconque des revendications 1 à 16, dans laquelle le volume total de la formulation est de 6 ml, ou moins, et la concentration en fulvestrant est au moins de 45 mgml'.
18.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle la quantité totale de fulvestrant dans la formulation est de 250 mg, ou plus, et le volume total de la formulation est de 6 ml, ou moins.
19.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans la revendication 18, dans laquelle la quantité totale de fulvestrant dans la formulation est de 250 mg et le volume total de la formulation est de 5 à 5,25 ml.
20.-Formulation pharmaceutique telle que revendiquée dans une quelconque des revendications 1-19, <Desc/Clms Page number 31> dans laquelle l'alcool pharmaceutiquement est un mélange de 10% en poids d'éthanol par volume de formulation, 10% en poids d'alcool benzylique par volume de formulation et 15% en poids de benzoate de benzyle par volume de formulation et le véhicule de ricinoléate est l'huile de ricin.
21.-Formulation pharmaceutique adaptée pour une injection intramusculaire, telle que définie dans une quelconque des revendications 1 à 20, pour une utilisation en thérapie médicale.
22.-Utilisation de fulvestrant dans le préparation d'une formulation pharmaceutique, telle que définie dans une quelconque des revendications 1 à 20, pour le traitement d'une maladie bénigne ou maligne du sein ou des voies reproductives.