UA75879C2

UA75879C2 - Fulvestrant composition (variants)

Info

Publication number: UA75879C2
Application number: UA2002086628A
Authority: UA
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-08-01
Publication date: 2006-06-15
Also published as: CZ304689B6; NO20023227D0; DK2266573T3; ES2186517A1; RU2263507C9; AR027510A1; HK1049286A1; NL1017075C2; HK1052884B; GB2359254A; US7456160B2; US8466139B2; CH696260A5; EP1669073A2; CZ20022384A3; SK9842002A3; NO336286B1; JP3713237B2; PL202525B1; EP2286818A1

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до нової фармацевтичної композиції з уповільненим вивільненням, адаптованої для введення шляхом ін'єкції, яка містить сполуку 7-(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфініл)ноніл|естра-1,3,5-(10)-трієн-3,17 «-діол, більш конкретно, до композиції, адаптованої для введення шляхом ін'єкції, яка містить сполуку 7-(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфініл)ноніл|естра-1,3,5-(10)-трієн-3,17 «-діол в розчині в рицинолеатному 70 носії, який додатково містить щонайменше один спирт і неводний складноефірний розчинник, який здатний змішуватися з рицинолеатним носієм.

Естрогенна депривація є фундаментальним принципом при лікуванні багатьох доброякісних і злоякісних захворювань молочної залози і статевих шляхів. У жінок в пременопаузі це досягається усуненням функції яєчників шляхом хірургічним, радіотерапевтичним або медикаментозним шляхом, а у жінок в постменопаузі /5 застосуванням інгібіторів ароматази.

Альтернативним підходом до виключення естрогенів є протидія естрогенам за допомогою антиестрогенів.

Вони являють собою лікарські засоби, які зв'язуються і конкурують за рецептори естрогенів (ЕК), які є в ядрах чутливої до естрогенів тканини. Звичайні нестероїдні антиестрогени, такі як тамоксифен, ефективно конкурують за скріплення з ЕК, але їх ефективність часто обмежена частковим агонізмом, який вони демонструють, що приводить до неповної блокади естроген-опосередкованої активності (Ригг апа догдап 1984, Мау апа У/езеу 1987).

Здатність нестероїдних антиестрогенів виявляти агоністичні властивості навела на думку про пошук нових сполук, які зв'язували би ЕК з високою афінністю, не активуючи ніяких нормальних транскрипціональних гормональних відповідей і подальших маніфестацій естрогенів. Вказані молекули повинні бути "чистими" сч ов антиестрогенами, які чітко відрізняються від подібних тамоксифену лігандів і здатні повністю усувати трофічні ефекти естрогенів. Вказані сполуки називають даун-регулювальниками рецепторів естрогенів (Е.К.О.). Логічне (о) обгрунтування для розробки і випробування нових, чистих, антиестрогенів |осписане у Вом/Лег еї аї. 1989,

Ууакеїїпд 1990а, 199060, 1990с. У/аКеїпд апа Воулег 1987, 19881.

Стероїдні аналоги естрадіолу з алкілсульфінільним бічним ланцюгом в положенні 77 послужили першими о зо прикладами сполук, позбавлених естрогенної активності (Вомег ей ам. 1989). Один з них, 7-(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфініл)ноніл|естра-1,3,5-(10)-трієн-3,17 «-діол, був вибраний для - інтенсивного вивчення на основі його чистої антагоністичної у відношенні естрогенів активності і мав ее) достовірно більш високу антиестрогенну ефективність в порівнянні з іншими доступними антиестрогенами.

Дослідження іп міго і ранній клінічний досвід застосування о 7 -(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфініл)ноніл|Іестра-1,3,5-(10)-трієн-3,17 «-діолу викликали інтерес дО фч- розробки вказаного лікарського засобу як терапевтичного агента для застосування за естроген-залежними показаннями, такими як рак молочної залози і деякі доброякісні гінекологічні стани. 7. -(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфініл)ноніліестра-1,3,5-(10)-трієн-3,17 «-діол, або ІСІ 182 780, одержав « міжнародну непатентовану назву фульвестрант, яка використовується далі в цьому документі. У назву фульвестрант автори даного винаходу включають його фармацевтично прийнятні солі і будь-які можливі ші с сольвати. м Фульвестрант зв'язується з ЕК з афінністю, подібною афінності естрадіолу, і повністю блокує дію я естрадіолу, стимулюючу зростання клітин пухлини молочної залози людини іп міо; він є більш могутнім і більш ефективним, ніж тамоксифен, з цієї точки зору. Фульвестрант повністю блокує утеротропну дію естрадіолу у пацюків, мишей і мавп, а також блокує утеротропну дію тамоксифену. - Оскільки фульвестрант не має естрогеноподібної стимулюючої дії, яка характерна для клінічно доступних сл антиестрогенів, таких як тамоксифен або тореміфен, він може запропонувати поліпшену терапевтичну дію, яка відрізняється більш швидкою, повною або тривалою регресією пухлини; більш низькою частотою або швидкістю (о) розвитку резистентності до лікування і зменшенням інвазивності пухлини. -1 50 У інтактних дорослих пацюків за допомогою фульвестранту досягається максимальна регресія матки при такій дозі, яка не впливає несприятливим чином на щільність кісток або не веде до підвищення секреції

Ме, гонадотропіну. Якщо це вірно і для людей, ці відкриття можуть представляти крайню важливість для клінічної практики. Зниження щільності кістки обмежує тривалість естрогенної депривації при ендометріозі. Фульвестрант не блокує ЕК гіпоталамуса. Виключення естрогенів також викликає або загострює приливи і інші симптоми менопаузи; фульвестрант не буде викликати вказані ефекти, оскільки він вне проходить через о гематоенцефалічний бар'єр.

ІЄвропейська патентна заявка Мо0 138 504)| описує деякі стероїдні похідні, які є ефективними іме) антиестрогенними агентами. Опис включає в себе інформацію, яка відноситься до одержання стероїдних похідних. Зокрема, в прикладі 35 описана сполука бо 0 7-(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфініл)ноніл|Іестра-1,3,5-(10)-трієн-3,17 «-діол, яка конкретно вказана в п.4 формули винаходу. Описано також, що сполуки вказаного винаходу можуть виготовлятися для використання у формі фармацевтичної композиції, що включає в себе стероїдне похідне згідно з вказаним винаходом разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Указано, що композиція може бути в формі, відповідній для перорального або парентерального введення. бо Фульвестрант демонструє, як і інші сполуки на стероїдній основі, визначені фізичні властивості, які можуть робити складним виготовлення вказаних сполук у вигляді композиції. Фульвестрант є особливо ліпофільною молекулою, навіть в порівнянні з іншими стероїдними сполуками, а його розчинність у воді є надто низькою і становить приблизно 1Онгмл"! (це оцінка за системою суміші вода/розчинник і розчинена речовина, оскільки вимірювання такої малої величини неможливо здійснити в системі тільки вода - розчинена речовина).

У цей час в продажу є ряд композицій стероїдів з уповільненим вивільненням, призначених для ін'єкцій.

Звичайно у вказаних композиціях як розчинник використовується масло, і можуть бути присутніми також додаткові наповнювачі. Нижче, в таблиці 1, описано декілька композицій з уповільненим вивільненням, що є в продажу, призначених для ін'єкцій. 70 У композиціях, представлених в таблиці 1, використовується ряд різних масел для солюбілізації сполуки, а також використовуються додаткові наповнювачі, такі як бензилбензоат, бензиловий спирт і етанол. Об'єми масла, необхідні для солюбілізації стероїдного активного інгредієнта, невеликі. Досягається тривале вивільнення протягом періоду часу від 1 до 8 тижнів. в

ЗНееї

Тестостерону бомг, Сотр. фенілпропіон 100мг 1999

РКОЦТІОМ СЕРОТ Гідроксипро-гестерону 2БОмгмл"! Гестаген Зснегіпа (АВРІ Оаїа |Касторо-ве | до 1 1 тиждень не ЗНееї Або або

Сотр. 2мл

ТОСОСЕБТАМ Гідроксипро-гестерону 200мг Гестаген |ТНегатах |Оівї. Етило-леат | "40905 дмл | «1 тижня енантат Міда! 1999 Ге!

Прогестерон БОмг 2БОмг о

ТЕОРНОВОГЕМЕ Змішаний | ТНегатах Оіевї. Оливко-ве | 4595 М1мл |15-30 днів

Мві 1957

Пдрокситютестрону | Ям Ф

МОКІЗТЕКАТ Норетістерону енантоат 200мг |Контрацептив бсНегіпуд /АВРІ Оаїа Касто-рове | Так 1мл | 8 тижнів не Знесї їч-

ВЕМ2О-СУМОЕБТАХМІ Естрадіолу Бмг, Естрадіол Коцезе! Оівї. Так

РКОСЕБЗТЕКОМЕ-КЕТАКО гексагідро-бензоат 2БОмгмл"! РНагіоп Міда! (ее)

Кк - 1 1

СВАМІВІМАМ Зснегіпу 1998 всторотве або тиждень не Оівї. ою мідві 2мл

Гідроксипро-гестерону Бмгмл"!, Гестаген 1999 Касторо-ве | Так 1 1-2 тижня - капроат оБОмгмл-! Змішаний Оіеї. або

Міда! 1995 дмл

РАКАВОГАМ Тренболон 7бмг Андроген Медта |Оівї. Арахісове 7бБмг 4Бмг о 1,бмл 2 тижні

Міда! 1997 «

СЕГЕБТКОСЕМ Естрадіолу валерат 2бмгмл"! Естрадіол ВМ (9. Ріагт. |Касторо-ве | 7895 | 2095 | 295 20 4Омгмл-! Зсі (1964) 5БВоб | 40965 | 296 з с СЕГАСТІМ 17-гідроксипро-гестерону І250мгмл "7! Гестаген ОМ5 (у. Рнагт. Касторо-ве/ Так | Так | до

Зсі (1964) 295 з " В282- бензилбензоат В2ОН- бензиловий спирт ЕЮН- етанол

Оіеї. Міда! - словник Відаля

Чо являє собою мабс./об., а " приблизна величина, виміряна безпосередньо за єдиним зразком -І . . . ще ще .

У прикладі З 05 5 183 814 описана композиція фульвестранту для ін'єкцій на масляній основі, яка включає в с себе 50мг фульвестранту, 400мг бензилового спирту і касторову олію в кількості, достатній для доведення со об'єму розчину до їмл. Виробництво композиції, (описаної в ОБ 5 183 814), в промисловому масштабі буде ускладнено високою концентрацією спирту. Таким чином, існує необхідність зниження концентрації спирту в -І 50 композиціях фульвестранту, і, в той же час, необхідність запобігання осадженню фульвестранту з композиції. с У таблиці 2 показана розчинність фульвестранту в ряді різних розчинників.

Таблиця 2

Розчинність фульвестранту 52 РОЗЧИННИК РОЗЧИННІСТЬ

ГФ! (мгмл-! при 252С) ко й

Арахісове масло 0,45 во б5 ди

Ізвопропілміристат 0,80 но шо, й

Як можна бачити, фульвестрант значно краще розчиняється в касторовій олії, ніж в будь-якому з інших перевірених масел. Більш виражена розчинювальна здатність касторової олії відносно стероїдних сполук відома і приписується великій кількості гідроксильних груп рицинолеїнової кислоти, яка є головною складовою жирних кислот в тригліцеридах, що є в касторовій олії див. КійКіп еї а/. у). Рнагт. Зсі., (1964), 53, 8911. 70 Однак навіть при використанні найкращого розчинника на масляній основі, касторової олії, автори даного винаходу встановили, що неможливо розчинити фульвестрант тільки в розчиннику на масляній основі таким чином, щоб досягти досить високої концентрації для введення пацієнту дози в малому об'ємі ін'єкції, а також терапевтично значущої швидкості вивільнення. Для того, щоб досягти терапевтично значущої швидкості вивільнення, потрібна кількість фульвестранту зажадає великого об'єму композиції, щонайменше, 1Омл. Це )/5 Змушує лікаря ін'єкувати дуже великий об'єм композиції, щоб ввести дозу, досить високу, щоб лікувати людину.

Сучасне керівництво рекомендує внутрішньом'язово ін'єкувати не більше б5мл рідини за одну ін'єкцію.

Фармакологічно активні дози, які потрібні для пролонгованої композиції фульвестранту тривалої дії, становлять приблизно 250мл. Отже, при розчиненні в касторовій олії необхідно вводити фульвестрант щонайменше в 10мл касторової олії.

Можна використати додавання органічних розчинників, в яких фульвестрант легко розчиняється і які здатні змішуватися з касторовою олією, таких як спирт. Шляхом додавання високих концентрацій спирту можна досягти концентрацій фульвестранту в композиції з касторовою олією »5Омгмл", що дає об'єми ін'єкції «Бмл - див. таблицю 3, нижче. Автори несподівано встановили, що включення неводного складноефірного розчинника, який здатний змішуватися з касторовою олією, і спирту дивним чином полегшує розчинення фульвестранту до с

Концентрації щонайменше БОмгмл" - див. таблицю 3, нижче. Це відкриття дивне, оскільки розчинність фульвестранту в неводних складноефірних розчинниках - див. таблицю 2, вище - значно нижче розчинності і9) фульвестранту в спирті. Розчинність фульвестранту також нижче в неводних складноефірних розчинниках, ніж розчинність фульвестранту в касторовій олії.

Таким чином, автори пропонують як винахід фармацевтичну композицію, що включає в себе фульвестрант ду (переважно фульвестрант присутній в кількості 3-1090 мас./об., 4-995 мас./об., 4-896 мас./об., 4-790 мас./об., 4-695 мас./об., і, найбільш переважно в кількості приблизно 595 мас/об.) в рицинолеатному носії, фармацевтично в прийнятний неводний складноефірний розчинник і фармацевтично прийнятний спирт; вказана композиція Ге) адаптована для внутрішньом'язового введення і підтримує терапевтично значущу концентрацію фульвестранту в плазмі крові протягом щонайменше 2 тижнів. о

Іншим аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає в себе фульвестрант, яка ї- адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції людині і яка здатна після ін'єкції підтримувати терапевтично значущу концентрацію фульвестранту в плазмі крові протягом щонайменше 2 тижнів.

Інші аспекти даного винаходу включають в себе фармацевтичну композицію, адаптовану для внутрішньом'язової ін'єкції, яка включає в себе фульвестрант, 3096 або менше маси фармацевтично прийнятного « 420 спирту на об'єм композиції, щонайменше 195 маси фармацевтично прийнятного неводного складноефірного - с розчинника, здатного змішуватися з рицинолеатним носієм, на об'єм композиції, і таку кількість рицинолеатного й носія, якої досить для виготовлення композиції, здатної після ін'єкції підтримувати терапевтично значущу "» концентрацію фульвестранту в плазмі крові протягом щонайменше 2 тижнів.

Інші аспекти даного винаходу включають в себе фармацевтичну композицію, адаптовану для

Внутрішньом'язової ін'єкції, яка включає в себе фульвестрант, 3590 (переважно 3095 і, в ідеалі, 2595) або менше -І маси фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, щонайменше 195 (переважно щонайменше 590 або, в ідеалі, 1095) маси фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника, здатного і-й змішуватися з рицинолеатним носієм, на об'єм композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, якої досить (ее) для виготовлення композиції з концентрацією фульвестранту щонайменше 45мгмл 7. Щоб уникнути будь-яких - 50 сумнівів при використанні терміну "о маси на об'єм композиції" для складових компонентів композиції автори під вказаним терміном мають на увазі, що в одиниці об'єму композиції буде представлений певний процент (Че) складового компонента за масою, наприклад, 195 маси на об'єм композиції буде містити в 1О0О0мл об'єму композиції 1г складового компонента. Для ілюстрації: з о ю бо

Переважними фармацевтичними композиціями згідно з винаходом є композиції, описані вище, в яких: 1. Загальний об'єм композиції складає бмл або менше, а концентрація фульвестранту складає щонайменше 45Бмгмл". 65 2. Загальна кількість фульвестранту в композиції становить 250мг або більше, а загальний об'єм композиції складає бмл або менше.

3. Загальна кількість фульвестранту в композиції становить 250мг, а загальний об'єм композиції становить 5-5,25Мл.

Цінно, що в композицію можна включити додаткову кількість композиції, щоб дати можливість лікуючому лікареві або особі, що здійснює догляд за хворим, вводити дозу, що вимагається. Отже, коли потрібна доза 5мл, буде оцінений той факт, що в композиції буде також надлишок до 0,25мл, переважно до 0,15мл. Звичайно композиція буде знаходитися у флаконі або заздалегідь наповненому шприці, переважно в заздалегідь наповненому шприці, що містить стандартну дозу композиції, як описано в цьому документі, що також являє собою аспекти даного винаходу. 70 Переважні концентрації фармацевтично прийнятного спирту, присутнього в будь-якій з описаних вище композицій, складають щонайменше 395 мас./об., щонайменше 595 мас./об., щонайменше 795 мас./об., щонайменше 1095 мас./об., щонайменше 1195 мас./об., щонайменше 1295 мас./об., щонайменше 1395 мас./об., щонайменше 1495 мас./об., щонайменше 1595 мас./об, і, переважно, щонайменше 16905 мас./об. Переважні максимальні концентрації фармацевтично прийнятного спирту в композиції становлять 2895 мас./об, або менше, 75. 2270 мА.с/об, або менше і 2095 мас./об, або менше. Переважні межі концентрації фармацевтично прийнятного спирту, присутнього в будь-якій з описаних вище композицій, вибираються з будь-якої мінімальної або максимальної величини, описаної вище, і, переважно становлять 3-3595 мас./об., 4-3595 мас./об., 5-3595 мас./об., 5-3295 мас./об., 7-3295 мас./об., 10-3095 мас/об., 12-2895 мас/об., 15-2595 мас/об., 17-2395 мас/об., 18-2290 мас./об, і, в ідеалі, 19-2195 мас./об.

Фармацевтично прийнятний спирт може складатися з одного спирту або суміші двох або більше спиртів, переважно з суміші двох спиртів. Переважними фармацевтично прийнятними спиртами для парентерального введення є етанол, бензиловий спирт або суміш етанолу і бензилового спирту; переважно етанол і бензиловий спирт присутні в композиції в тих же мас/об, кількостях. Переважно суміш спиртів містить 1095 мас./об, етанолу і 1095 мас./об, бензилового спирту. с

Фармацевтично прийнятний неводний складноефірний розчинник може складатися з одного або суміші двох або більше фармацевтично прийнятних неводних складноефірних розчинників, переважно з одного. Переважно і) фармацевтично прийнятний неводний складноефірний розчинник для парентерального введення вибирають з бензилбензоату, етил олеату, ізопропілміристату, ізопропілпальмітату або будь-якої їх суміші.

Рицинолеатний носій переважно повинен бути представлений в композиції в пропорції щонайменше 3095 б зо маси на об'єм композиції, в ідеалі, щонайменше 4095 або щонайменше 5095 маси на об'єм композиції.

Фахівцеві буде зрозуміло, що фармацевтично прийнятний спирт повинен бути такої якості, яка відповідає - стандартам фармакопеї (таким, які описані в фармакопеях США, Великобританії, Європі і Японії), і як такий со буде містити деяку кількість води і, можливо, інших органічних розчинників, наприклад, етанол в Фармакопеї

США містить не менше 94,995 за об'ємом і не більше 96,095 за об'ємом етанолу, за результатами вимірювання о зв при 15,562С. Збезводнений спирт в Фармакопеї США містить не менше 99,595 етанолу за об'ємом, за М результатами вимірювання при 15,5620.

Переважні концентрації фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника, присутнього в будь-якій з описаних вище композицій, складають щонайменше 595 мас./об., щонайменше 895 мас./об., « щонайменше 1095 мас./об., щонайменше 1195 мас./об., щонайменше 1295 мас./об., щонайменше 1395 мас./об., щонайменше 1595 мас./об., щонайменше 1695 мас./об., щонайменше 1795 мас./об., щонайменше 1895 мас./об., й с щонайменше 1995 мас./об., і щонайменше 2095 мас./об. Переважні максимальні концентрації фармацевтично ц прийнятного неводного складноефірного розчинника становлять 6095 мас./об, або менше, 5095 мас./об, або "» менше, 4595 мас./об, або менше, 4095 мас./об, або менше, 3595 мас./об, або менше, 3095 мас./об, або менше і 2590 мас./об, або менше. Переважні межі концентрації фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника, присутнього в будь-якій з описаних вище композицій, вибираються з будь-якої мінімальної або -І максимальної величини, описаної вище, і, переважно становлять 5-6095 мас./об., 7-5595 мас./об., 8-5095 мас./об., 10-5095 мас./об., 10-4595 мас./об., 10-4095 мас./об., 10-3595 мас./об., 10-3095 мас./об., 10-2595 мас./об., 12-25905 і-й мас./об., 12-2295 мас./об., 12-2095 мас./об., 12-1895 мас./об., 13-1795 мас./об., і, в ідеалі, 14-1695 мас./об. (ее) Переважно складноефірний розчинник являє собою бензилбензоат, найбільш переважно з концентрацією 1590 мас./об. і Фахівцеві буде зрозуміло, що фармацевтично прийнятний неводний складноефірний розчинник повинен бути (Че) такої якості, яка відповідає стандартам фармакопеї (таким, які описані в фармакопеях США, Великобританії,

Європі і Японії).

Переважні комбінації фармацевтично прийнятного спирту і фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника в композиції перераховані нижче: о » 12-18, 13-17 і, в ідеалі, 14-16 17-23 5-60, 7-55, 8-БО, 10-50, 10-45,10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25,12-22, "лИНІ Ми ее ан 17-23,18-22 і, в ідеалі, 19-21 18-22 і, в ідеалі, 19-21 » приблизно 1 095

Використовуючи термін "рицинолеатний носій", автори мають на увазі масло, яке має як частину (щонайменше, 2095, 3095, 4095, 5095, бОЗо, 7095, 8095, 9095 або 9595 мас./об.) свого складу тригліцериди рицинолеїнової кислоти. Рицинолеатний носій може являти собою синтетичне масло або, що зручно, являє собою касторову олію, в ідеалі, відповідне стандартам фармакопеї, як описано вище.

Автори даного винаходу несподівано встановили, що описані вище композиції згідно з винаходом після внутрішньом'язової ін'єкції забезпечують задовільне вивільнення фульвестранту протягом тривалого періоду часу.

Це відкриття було несподіваним з наступних причин. то 1. Раніше заявники вивчали внутрішньом'язові ін'єкції фульвестранту у вигляді водної суспензії. Автори виявили обширне місцеве подразнення тканин в місці ін'єкції а також погане вивільнення. Вважають, подразнення/запалення тканин відбувається через присутність фульвестранту у формі твердих частинок.

Профіль вивільнення, як представляється, визначався поширеністю запалення/подразнення в місці ін'єкції, яка була мінливою і важко контрольованою. Також швидкість вивільнення фульвестранту була недостатньо високою, т5 щоб бути клінічно значущою. 2. Дослідження авторів з використанням бензилового спирту, міченого 146С, показали, що він швидко розсіюється з місця ін'єкції і видаляється з організму протягом 24 годин після введення.

Очікувалося, що етанол буде щонайменше так само швидко розсіюватися, якщо не швидше, з місця ін'єкції.

Відомо, що бензилбензоат метаболізується печінкою людини шляхом кон'югації з гліцином з утворенням гіпурової кислоти і виділяється з сечею - Магіпааіе: Те Ехіга Рпагтасороеєїа, 32-е видання, сторінка 1103, і, отже, малоймовірно, що бензилбензоат присутній в місці ін'єкції протягом усього збільшеного періоду вивільнення.

Автори даного винаходу встановили, що незважаючи на швидку елімінацію додаткових солюбілізуючих сч наповнювачів, тобто, спирту і фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника, з носія композиції і місця ін'єкції після ін'єкування композиції, продовжене вивільнення фульвестранту на (о) терапевтично значущих рівнях протягом збільшеного періоду часу все одно досягається за допомогою композиції за даним винаходом.

Використовуючи термін "терапевтично значущі рівні", автори мають на увазі, що у пацієнта досягаються о

Зо Концентрації фульвестранту в плазмі крові щонайменше 2,Бнгмл", в ідеалі, щонайменше, Знгмл"!, щонайменше, 8,Бнгмл 7, і до 12нгмл". Переважні рівні в плазмі крові повинні складати менше 15нгмл7. -

Використовуючи термін "продовжене вивільнення", автори мають на увазі, що досягається безперервне ее вивільнення фульвестранту протягом щонайменше двох тижнів, щонайменше, трьох тижнів, і, переважно щонайменше, чотирьох тижнів. У переважному аспекті даного винаходу продовжене вивільнення досягається юю протягом 36 днів. Переважно продовжене вивільнення фульвестранту складає щонайменше 2-5 тижнів, і, більш ч- переважно протягом наступних періодів часу (тижнів) 2,5-5, 2,5-4, 3-4, 3,5-4 і, найбільш переважно протягом щонайменше біля 4 тижнів.

Потрібно розуміти, що лікуючий лікар може побажати ввести внутрішньом'язову ін'єкцію розділеними дозами, « тобто 5мл композиції вводять послідовно у вигляді двох окремих ін'єкцій по 2,5мл, що складає ще один аспект даного винаходу. - с Просте розчинення фульвестранту в рідкій композиції на масляній основі ще не забезпечує хороший профіль ц вивільнення або відсутність осадження лікарського засобу після ін'єкції в місці ін'єкції. "» У таблиці З показана розчинність фульвестранту в касторовій олії як носії, який додатково містить спирти етанол і бензиловий спирт, з бензилбензоатом або без нього. Результати ясно показують позитивний вплив бензилбензоату на розчинність фульвестранту в касторовій олії, незважаючи на те, що фульвестрант має більш - низьку розчинність в бензилбензаоаті, ніж в спирті або касторовій олії. с со зо

В. с

Бензилбенват 11111111 6606 |в

ІФ) У наступній таблиці 4 показана розчинність фульвестранту в ряді композицій на масляній основі, які ко містять одні і ті ж кількості спирту і бензилбензоату, але в яких вміст масла змінюється. Ці дані показують також розчинність фульвестранту після видалення спиртів. 60 повно 001000 осям вв

На основі мігліолу 812-М 86,8 1,7 об'єму за допомогою вказаного масла. До кожної суміші розчинників додавали надлишок фульвестранту і визначали розчинність. вн

Композиця вт на основі хасторовоїсяи 111101000110190110001101000| 001010

Хонюзиця насосна мтюувям 00151009 касторової олії

О, жк, кк, ня - Міра осадження (не визначається, легка, помірна, сильна) а Композиції включали в себе фульвестрант (596), етанол (96951 (10965), бензиловий спирт (1095) і бензилбензоат (1595), приведений до певного об'єму за допомогою вказаного масла.

Ь Головним чином, великі голчаті кристали

Є Малі голчаті кристали або пучок кристалів

Осадження фульвестранту і профіль вивільнення визначали з використанням вказаних вище композицій і досліджень на кроликах іп мімо.

На Фіг.1 показаний профіль вивільнення іп мімо чотирьох композицій з другої частини таблиці 4 і показано сч ре вплив компонента жирного масла на профіль фульвестранту в плазмі крові протягом 5 днів після внутрішньом'язової ін'єкції кроликам (дані стандартизовані до 5Омг на Зкг; дана середня величина; кількість (о) тварин на кожний відрізок часу -8; зразки плазми аналізували на вміст фульвестранту за допомогою Іс-тв/тв, з подальшою екстракцією розчинника). Як можна бачити, композиція касторової олії показала особливо рівномірний профіль вивільнення, без ознак осадження фульвестранту в місці ін'єкції. Фу 20 Таким чином, заявники представляють як ще одну ознаку даного винаходу фармацевтичну композицію з продовженим вивільненням, адаптовану для внутрішньом'язової ін'єкції, яка включає в себе фульвестрант; 3590 - (переважно 3090 і, в ідеалі, 2596) або менше маси фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, со щонайменше 195 (переважно щонайменше 595 або, в ідеалі, 1095) маси фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника, здатного змішуватися з рицинолеатним носієм, на об'єм композиції, і таку ІФ) з кількість рицинолеатного носія, з урахуванням додавання будь-яких додаткових необов'язкових фармацевтично М прийнятних наповнювачів, якої досить для виготовлення композиції з концентрацією фульвестранту щонайменше 4Бмгмл".

Ще однією ознакою даного винаходу є фармацевтична композиція, адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції, якописано вище, для використання при лікуванні людини. «

Ще однією ознакою даного винаходу є спосіб лікування доброякісних або злоякісних захворювань молочної 2 с залози або статевих шляхів, переважно лікування рака молочної залози, шляхом введення людині, яка потребує вказаного лікування, за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції, фармацевтичної композиції з продовженим ;» вивільненням на основі рицинолеатного носія, що включає в себе щонайменше 45мгмл"! фульвестранту; 3595 (переважно 3090 і, в ідеалі, 2596) або менше маси фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, щонайменше 195 (переважно щонайменше 595 або, в ідеалі, 1095) маси фармацевтично прийнятного неводного -і складноефірного розчинника, здатного змішуватися з рицинолеатним носієм, на об'єм композиції.

Переважно при внутрішньом'язовій ін'єкції вводять об'єм 5мл. і-й Ще однією ознакою даного винаходу є застосування фульвестранту для виготовлення фармацевтичної о композиції, як описано вище, для лікування доброякісного або злоякісного захворювання молочної залози або статевих шляхів, переважно для лікування рака молочної залози. і Для виготовлення композиції можна використати додаткові наповнювачі, які звичайно використовуються в

Ге) даній області, наприклад, антиоксидантний консервант, барвник або поверхнево-активний агент. Переважним необов'язковим наповнювачем є поверхнево-активний агент.

Як описано вище, фульвестрант є придатним для лікування за естроген-залежними показаннями, таким як рак молочної залози і гінекологічні стани, такий як ендометріоз.

У цей час, крім фульвестранту, на стадії клінічного вивчення знаходиться інша молекула подібного типу. о зн-646 ко (1Іх-фтор-7!-(14,14,15,15,15-пентафтор-6б6-метил-10-тіа-б-азапентадецил)естра-1,3,5(10)-трієн-3,17 «-діол) приблизно також являє собою сполуку з тією ж дією, що і у фульвестранту, і має дуже схожу з ним хімічну бо будову. Вважають, що вказана сполука буде також володіти такими ж, як у фульвестранту, фізичними властивостями, і, отже, даний винахід також знайде застосування і для цієї сполуки.

Ще однією ознакою даного винаходу є фармацевтична композиція, адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції, яка включає в себе 11Тх-фтор-7'-(14,14,15,15,15-пентафтор-6-метил-10-тіа-6-азапентадецил)естра-1,3,5(10)-трієн-3,17 «-діол; 3590 б5 або менше маси фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, щонайменше 195 маси фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника, здатного змішуватися з рицинолеатним носієм, на об'єм композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, якої досить для виготовлення композиції з концентрацією 1Тх-фтор-7"-(14,14,15,15,15-пентафтор-б-метил-10-тіа-б-азапентадецил)естра-1,3,5(10)-трієн-3,17 «-діолу щонайменше 45мгмл".

Інші ознаки теперішнього часу винаходи такі ж, як описано вище, але в них фульвестрант замінений на

Н-646.

Приклад композиції

Фульвестрант змішували зі спиртом і бензиловим спиртом і перемішували до повного розчинення. Додавали бензилбензоат, і до кінцевої маси розчин доводили касторовою олією і перемішували (для зручності використали 70 масу, а не об'єм, з використанням співвідношення маси і об'єму). Масу розчину тримали в атмосфері азоту.

Розчин стерилізували фільтруванням з використанням одного або двох фільтрів з порозністю 0,2мкм.

Стерильний фільтрат тримали під шаром азоту протягом всього процесу наповнення вказаним фільтратом в асептичних умовах промитих і депірогенізованих стерильних первинних контейнерів, наприклад, флаконів або шприців. У первинну упаковку вміщували надлишок вмісту для полегшення збирання потрібного об'єму дози. 75 Перед тим як герметично запечатати первинні упаковки в асептичних умовах, їх вміщували під шар стерильного азоту.

Див. також діаграму протікання процесу, нижче.

Кількості кожного компонента композиції вибирають відповідно до опису потрібної композиції; приклади описані вище. Наприклад, наступні кількості кожного компонента додають для виготовлення композиції, яка містить 10965 маси на об'єм бензилового спирту 10965 маси на об'єм етанолу 15965 маси на об'єм бензилбензоату 25О0мг фульвестранту на кожні 5мл кінцевої композиції і кількість, що залишилася у вигляді касторової олії Ге щі 6) (о) у (ее)

ІФ) і - - . и? -і 1 (ее) -і 3е) іме) 60 б5

ДІАГРАМА ПРОТІКАННЯ ПРОЦЕСУ ВИГОТОВЛЕННЯ

Знародієнти Комнонене Процес

Єнвру - Ії АКТИВНОГО АГЕНТА ю | Нензиловий спирт і Ї

ГЖатюроваоня 00000100 -я 0000 | СТАДІЯЗ ДОДАВАННЯ ДО бюсти т пиття

Ї ЄтАДІЯжСТЕРИЛЬНЕ

ФОЛТРУВАННЯ(0О МКМ В | сч

СТАДІЯ 5ОСТЕРИЛЬНЕ | 0/0

ФІЛЬТРУВАННЯ (02 МКМ) й свита тс дв сих Ен: М й (ее)

В Е М

І РОЗЛИВІЗАКУПОВЮВАННЯ « дю : " тя й ; - с СТАДО ВІЗУАЛЬНА и . Ми " ЛІБРЕВІВКА: 1 . гнійне нання інн - Література сл 1. Вомлег у)., ПШеу Т.9У., Річат 9.О., УУакеїїпу А.Е. Момеї! е(егоїда! риге апіоевігодепв. 5іегоїдз 989; 5471-99. 2. МакКеїїпд А.Е. Моме! риге апіоевігодепе: тоде ої асіоп апа (пегареціїс ргозресів. Атегісап Мем Могк со Асадету Зсіепсе 1990а; 595: 348-56. -І 20 З. УУаКеїйпуд А.Е. е(егоїда! риге апіоевігодепе. п Гірртап М., Оісквоп К., ейдіюгв. Кедшіаюгу теспапізтв іп Бгеавзі сапсег. Вовіоп: Кіпмег Асадетіс, 199060: 239-57.

Ме, 4. Макеїпуд А.Е. Тпегарешііс роїепіаі ої риге апіоевігодепз іп (Ше ігеайтепі ої Бгеаві сапсег. дошгпаї еегоїд Віоспетівігу 1990с; 37: 771-5. 5. МакКеїїпо А.Е., Воулег У). З(егоїда! риге апіоевігодепв. доигпа! Епдосгіпоїоду 1987; 112: К7-10. оо б. МУаКкейпод А.Е., ВоулЛег У. Віорду апа тоде ої асіоп ої риге апіоевігодепв. оцгпа! З(егоїд о Віоспетівігу 1988; 3:141-7. іме)

Claims

Формула винаходу

1. Фармацевтична композиція, адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить фульвестрант, ЗО 90 за масою або менше фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, щонайменше 1 956 за масою фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника, здатного змішуватися з рицинолеатним носієм, на об'єм композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, якої досить для виготовлення композиції, б5 здатної після ін'єкції підтримувати концентрацію фульвестранту в плазмі крові принаймні на рівні 2,5 нг/мл протягом щонайменше 2 тижнів.

2. Фармацевтична композиція, адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить фульвестрант, ЗО 90 або менше за масою фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, щонайменше 1 95 за масою фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника, здатного змішуватися з рицинолеатним носієм, на об'єм композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, якої досить для виготовлення композиції з концентрацією фульвестранту принаймні 45 мг/мл.

3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 25 95 мас./об. або менше фармацевтично прийнятного спирту.

4. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 20 95 мас./об. або менше фармацевтично прийнятного 7/0 спирту.

5. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 15-25 95 мас./об. фармацевтично прийнятного спирту.

6. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 17-23 95 мас./об. фармацевтично прийнятного спирту.

7. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 60 95 мас./об. або менше фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника.

8. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 50 95 мас./об. або менше фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника.

9. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 45 95 мас./об. або менше фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника.

10. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 40 95 мас./об. або менше фармацевтично прийнятного 2о неводного складноефірного розчинника.

11. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 35 95 мас./об. або менше фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника.

12. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить ЗО 95 мас./об. або менше фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника. с

13. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 25 95 мас./об. або менше фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника. і)

14. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 10-25 95 мас./об. фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника.

15. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 12-18 95 мас./об. фармацевтично прийнятного неводного б зо складноефірного розчинника.

16. Фармацевтична композиція, адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить фульвестрант, 15-25 - до за масою фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, 10-25 95 за масою фармацевтично со прийнятного неводного складноефірного розчинника, здатного змішуватися з рицинолеатним носієм, на об'єм композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, якої досить для виготовлення композиції з концентрацією о фульвестранту щонайменше 45 мг/мл. ї-

17. Фармацевтична композиція, адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить фульвестрант, 17-23 до за масою фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, 12-18 95 за масою фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника, здатного змішуватися з рицинолеатним носієм, на об'єм композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, якої досить для виготовлення композиції з концентрацією « фульвестранту щонайменше 45 мг/мл. з с

18. Фармацевтична композиція за п. 17, в якій фармацевтично прийнятний спирт являє собою суміш етанолу і бензилового спирту. ;»

19. Фармацевтична композиція за п. 17, в якій фармацевтично прийнятний неводний складноефірний розчинник вибраний з бензилбензоату, етилолеату, ізопропілміристату, ізопропілпальмітату або будь-якої їхньої буміші. -І

20. Фармацевтична композиція за п. 17, в якій фармацевтично прийнятний неводний складноефірний розчинник являє собою бензилбензоат. о

21. Фармацевтична композиція, адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить фульвестрант, 15-25 Го) до за масою фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, 10-25 96 за масою бензилбензоату в 5р рицинолеатному носії, на об'єм композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, якої досить для Ш- виготовлення композиції з концентрацією фульвестранту щонайменше 45 мг/мл. Ге)

22. Фармацевтична композиція, адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить фульвестрант, 17-23 до за масою фармацевтично прийнятного спирту на об'єм композиції, 12-18 96 за масою бензилбензоату в рицинолеатному носії, на об'єм композиції, і таку кількість рицинолеатного носія, якої досить для дв Виготовлення композиції з концентрацією фульвестранту щонайменше 45 мг/мл.

23. Фармацевтична композиція за п. 22, в якій фармацевтично прийнятний спирт являє собою суміш етанолу і (Ф, бензилового спирту. ка

24. Фармацевтична композиція за п. 23, в якій етанол і бензиловий спирт присутні приблизно в рівній кількості у 9о за масою на об'єм композиції. во

25. Фармацевтична композиція за п. 22, в якій загальний об'єм композиції складає б мл або менше, а концентрація фульвестранту складає щонайменше 45 мг/мл.

26. Фармацевтична композиція за п. 22, в якій загальна кількість фульвестранту в композиції становить 250 мг або більше, а загальний об'єм композиції складає 6 мл або менше.

27. Фармацевтична композиція за п. 22, в якій загальна кількість фульвестранту в композиції становить 250 б5 Мпа загальний об'єм композиції складає від 5 до 5,25 мл.

28. Фармацевтична композиція за п. 22, в якій фФфармацевтично прийнятний спирт являє собою суміш 10 9о за масою етанолу на об'єм композиції та 10 95 за масою бензилового спирту на об'єм композиції, і композиція містить 15 95 за масою бензилбензоату на об'єм композиції, а рицинолеатний носій являє собою рицинову олію.

29. Фармацевтична композиція, адаптована для внутрішньом'язової ін'єкції, за п. 22 для застосування при лікуванні людини.

30. Застосування фульвестранту для виготовлення фармацевтичної композиції за п. 22 для лікування доброякісного або злоякісного захворювання молочної залози або статевих шляхів.

31. Шприц або флакон, що містить фармацевтичну композицію за п. 28. с щі 6) (о) ї- (ее) ІФ) і - -

с . и? -І 1 (ее) -І 3е) іме) 60 б5