ES2249482T3 - Peptidilnitrilos n-sustituidos como inhibidores de cisteina catepsinas. - Google Patents

Peptidilnitrilos n-sustituidos como inhibidores de cisteina catepsinas.

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ES2249482T3
ES2249482T3 ES01977958T ES01977958T ES2249482T3 ES 2249482 T3 ES2249482 T3 ES 2249482T3 ES 01977958 T ES01977958 T ES 01977958T ES 01977958 T ES01977958 T ES 01977958T ES 2249482 T3 ES2249482 T3 ES 2249482T3
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Scott Douglas Cowen
Paul David Greenspan
Leslie Wighton Mcquire
Ruben Alberto Tommasi
John Henry Van Duzer
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Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula en donde R1 es arilo o biarilo; R2 es aril-alquilo C1-C7, biaril-alquilo C1-C7, cicloalquilo benzo-condensado, cicloalquil-alquilo C1-C7, bicicloalquil-alquilo C1-C7, ariloxi-alquilo C1-C7 o aril- alquilo C2-C7 en donde el alquilo C2-C7 está interrumpido por Y; Y es O, S, SO, SO2, CO o NR6; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C7; o R2 y R3 juntos son alquileno C2-C7 o alquileno C2-C7 interrumpido por Y; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C7; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-C7, biaril-alquilo C1-C7, cicloalquil- alquilo C1-C7, bicicloalquil-alquilo C1-C7, ariloxi- alquilo C1-C7 o aril-alquilo C2-C7 en donde el alquilo C2- C7 está interrumpido por Y; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o aril-alquilo C1-C7, en donde arilo representa un (sistema de anillo aromático carbocíclico o heterocíclico) insustituido o sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Peptidilnitrilos N-sustituidos como inhibidores de cisteína catepsinas.
Resumen de la invención
Esta invención se refiere a nuevos inhibidores de cisteína catepsinas y a su uso farmacéutico para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o estados médicos en donde están implicadas las catepsinas.
Las cisteína catepsinas, por ejemplo, catepsinas B, L y S, son una clase de enzimas lisosómicas que están implicadas en varios trastornos incluyendo inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores (especialmente invasión tumoral y metástasis tumoral), enfermedad coronaria, aterosclerosis (incluyendo rotura y desestabilización de la placa aterosclerótica), enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias (incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), enfermedades infecciosas y enfermedades de mediación inmunológica (incluyendo rechazo de transplantes). La WO99/24460 describe dipéptido nitrilos N-terminal-sustituidos útiles como inhibidores de cisteína catepsinas y que pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades y estados dependientes de cisteína, incluyendo inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores (especialmente invasión tumoral y metástasis tumoral), enfermedades coronarias y aterosclerosis.
Los compuestos de la invención son en particular útiles como inhibidores de catepsinas, principalmente como inhibidores de catepsina B, y se pueden emplear para el tratamiento de los estados dependientes de catepsinas anteriormente citados.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a los nuevos inhibidores de catepsinas de fórmula
(I)R_{1} --- NH --- 
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}
--- CONH --- 
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{C}{\uelm{\para}{R _{4} }}
--- C \equiv N 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R_{1}
es arilo o biarilo;
R_{2}
es aril-alquilo inferior, biaril-alquilo inferior, cicloalquilo benzo-condensado, cicloalquil-alquilo inferior, bicicloalquil-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior o aril-alquilo C_{2}-C_{7} en donde el alquilo C_{2}-C_{7} está interrumpido por Y;
Y
es O, S, SO, SO_{2}, CO o NR_{6};
R_{3}
es hidrógeno o alquilo inferior; o
R_{2} y R_{3} juntos son alquileno C_{2}-C_{7} o alquileno C_{2}-C_{7} interrumpido por Y;
R_{4}
es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{5}
es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior, biaril-alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, bicicloalquil-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior o aril-alquilo C_{2}-C_{7} en donde el alquilo C_{2}-C_{7} está interrumpido por Y;
R_{6}
es hidrógeno, alquilo inferior o aril-alquilo inferior,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad particular de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I en donde R_{5} representa la agrupación
-X-Ar-Q-Z
en donde X es alquileno inferior, alquilen(inferior)oxi o alquileno C_{2}-C_{7} interrumpido por Y; Ar es arileno carbocíclico monocíclico o heterocíclico monocíclico; Q es un enlace directo, alquileno inferior o tio- u oxi-alquileno inferior; Z es hidroxi, aciloxi, carboxilo o carboxilo derivado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable; o Z es 5-tetrazolilo; Y es O, S, SO, SO_{2} o NR_{6}; y R_{6} es hidrógeno, alquilo inferior o aril-alquilo inferior; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad específica de la invención se refiere a los compuestos de fórmula II
(II)R_{1} --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R' _{2} }}
H --- CONH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{X' --- Ar --- Q --- Z'}}
H --- C \equiv N
en donde
R_{1}
es arilo o biarilo;
R'_{2}
es aril-alquilo inferior, biaril-alquilo inferior, cicloalquilo benzo-condensado, cicloalquil-alquilo inferior o bicicloalquil-alquilo inferior;
Ar
es arileno carbocíclico monocíclico o heterocíclico monocíclico;
X'
es alquileno inferior o alquileno C_{2}-C_{7} interrumpido por Y';
Y'
es O o S;
Q
es un enlace directo, alquileno inferior o tio- u oxi-alquileno inferior; y
Z'
es carboxilo, carboxilo derivado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable, 5-tetrazolilo o hidroximetilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad específica de la invención está dirigida a compuestos de fórmula II en donde R_{1} es arilo; R'_{2} es aril-alquilo inferior; X' es alquileno C_{1}-C_{5} o X' es alquileno C_{2}-C_{4} interrumpido por O o S; Ar es arileno carbocíclico monocíclico; Q es un enlace directo, oxi-alquileno C_{1}-C_{4} o alquileno C_{1}-C_{4}; y Z' es carboxilo o carboxilo derivado como un éster farmacéuticamente aceptable; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad más específica de la invención está dirigida a compuestos de fórmula II en donde R_{1} es arilo carbocíclico monocíclico; R'_{2} es arilo carbocíclico-metilo; X' es alquileno C_{1}-C_{3} o X' es alquileno C_{2} interrumpido por O; Ar es arileno monocarbocíclico; Q es un enlace directo u oximetileno; Z' es carboxilo, carboxilo derivado como un éster farmacéuticamente aceptable o 5-tetrazolilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad particular de la invención se refiere a los compuestos de fórmula IIa
1
en donde R'_{2}, X', Ar, Q y Z' se definen como anteriormente, W representa O, CH_{2} o NR_{6} en donde R_{6} es alquilo inferior; y R_{7} y R_{8} independientemente representan hidrógeno o alquilo inferior; o R_{7} y R_{8} juntos representan oxo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de fórmula III
(III)R_{1} --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R'' _{2} }}
H --- CONH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{X'' --- O --- Ar --- Q' ---
Z''}}
H --- C \equiv N
en donde
R_{1}
es arilo o biarilo;
R''_{2}
es aril-alquilo inferior, biaril-alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior o bicicloalquil-alquilo inferior;
\newpage
Ar
es arileno carbocíclico monocíclico o heterocíclico monocíclico;
X''
es alquileno inferior;
Q'
es un enlace directo o alquileno inferior;
Z''
es carboxilo, carboxilo derivado como un éster farmacéuticamente aceptable o 5-tetrazolilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad específica de la invención se refiere a compuestos de fórmula III en donde R_{1} es arilo carbocíclico o heterocíclico monocíclico; R''_{2} es aril-alquilo inferior; Q' es un enlace directo o alquileno inferior; y Z'' es carboxilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad más específica se refiere a los compuestos de fórmula III en donde R_{1} es arilo carbocíclico monocíclico; R''_{2} es arilo carbocíclico-metilo; X'' es alquileno C_{3}; Ar es arileno carbocíclico monocíclico, Q' es un enlace directo; Z'' es carboxilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, poseen uno o más carbonos asimétricos. Los diastereómeros y enantiómeros resultantes quedan abarcados por la presente invención.
Se prefieren los compuestos de la invención en donde el carbono asimétrico al cual están enlazados R_{2} y/o R_{3} corresponde a aquel de un precursor de L-aminoácido y el carbono asimétrico al cual está enlazado el grupo ciano corresponde también a aquel de un L-aminoácido; ambos centros asimétricos están asignados habitualmente con la configuración (S). A modo ilustrativo, los compuestos preferidos de fórmula I en donde R_{3} y R_{4} representan hidrógeno pueden ser representados por la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
2 
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en donde R_{1}, R_{2} y R_{5} se definen como anteriormente.
Particularmente preferidos son los compuestos de fórmula V
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3 
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en donde R'_{1} y Ra son arilo; W es O o CH_{2}; Ar' es arileno elegido entre piridileno, furanileno, tienileno, tiazolileno, fenileno o fenileno sustituido por 1 a 3 sustituyentes alquilo o halo; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres farmacéuticamente aceptables.
También se prefieren los compuestos de fórmula V en donde R'_{1} y Ra independientemente son ftalidilo, fenilo o fenilo mono-, di- o tri-sustituido por alquilo inferior, halo, trifluormetilo, ciano, nitro, hidroxi, aciloxi, acilo, carboxilo, alquil(inferior)sulfonilo o carboxilo esterificado o amidado; W es O; Ar' es 1,3-fenileno o 1,3-fenileno mono- o di-sustituido por cloro o fluor; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres farmacéuticamente aceptables.
Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula V en donde R'_{1} es ftalidilo, fenilo o fenilo mono- o di-sustituido por halo, alquilo inferior o carboxilo esterificado o amidado; Ra es 3-tolilo; W es O; Ar' es 1,3-fenileno o 1,3-fenileno mono- o di-sustituido por cloro o fluor; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres farmacéuticamente aceptables.
También son preferidos los compuestos de fórmula V en donde R'_{1} es fenilo; Ra es 3-tolilo; W es O, Ar' es 1,3-fenileno o 1,3-fenileno mono- o di-sustituido por cloro o fluor; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres farmacéuticamente aceptables.
Las definiciones generales aquí utilizadas tienen el siguiente significado dentro del alcance de la invención, salvo que de manera específica se diga otra cosa.
El término "inferior" referido anteriormente y de aquí en adelante en conexión con radicales o compuestos orgánicos define respectivamente aquellos radicales o compuestos ramificados o sin ramificar con hasta 7 inclusive, preferentemente hasta 4 inclusive y convenientemente 1 o 2 átomos de carbono.
Alquilo representa alquilo C_{1}-C_{20}, preferentemente alquilo inferior, que puede estar sustituido como más abajo se describe.
Alquilo inferior opcionalmente sustituido se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada, insustituidos o sustituidos, que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior sustituidos incluyen, pero no de forma limitativa, grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halo, hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, mercapto, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo (incluyendo heteroarilsulfonilo), aminosulfonilo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, pirrolidilo, piperidilo, morfolinilo, (alquiloxi, carboxi, alcoxicarbonil)-alcoxi y similares.
Un grupo alquilo inferior está ramificado o sin ramificar y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o isobutilo.
Alquileno inferior representa alquileno de cadena recta o ramificada de 1 a 7 átomos de carbono y con preferencia representa alquileno de cadena recta de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, una cadena de metileno, etileno, propileno o butileno, o dicha cadena de metileno, etileno, propileno o butileno mono-sustituida por alquilo C_{1}-C_{3} (convenientemente metilo) o disustituida en los mismos o distintos átomos de carbono por alquilo C_{1}-C_{3} (convenientemente metilo), siendo el número total de átomos de carbono de hasta 7 inclusive.
Un grupo alcoxi (o alquiloxi) inferior contiene preferentemente 1-4 átomos de carbono, convenientemente 1-3 átomos de carbono, y representa, por ejemplo, metoxi, propoxi, isopropoxi o con suma conveniencia metoxi.
Halógeno (halo) representa preferentemente cloro o fluor, pero también puede ser bromo o yodo.
Arilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico.
Arilo carbocíclico representa arilo monocíclico o bicíclico, por ejemplo fenilo o fenilo mono-, di- o tri-sustituido por 1, 2 o 3 radicales elegidos entre alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, hidroxi, amino, halógeno, ciano y trifluormetilo, o sustituido por alquileno C_{3}-C_{5}, alquilen(inferior)dioxi u oxi-alquileno C_{2}-C_{3} en átomos de carbono adyacentes; o 1- o 2-naftilo. Alquilen(inferior)dioxi es un sustituyente divalente unido a 2 átomos de carbono adyacentes de fenilo, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi. Oxi-alquileno C_{2}-C_{3} es también un sustituyente divalente unido a 2 átomos de carbono adyacentes de fenilo, por ejemplo, oxietileno u oxipropileno. Un ejemplo de fenilo sustituido con oxi-alquileno C_{2}-C_{3} es 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo. Fenilo sustituido con alquileno es, por ejemplo, indanilo o tetranilinilo.
Como arilo carbocíclico se prefiere fenilo o fenilo mono- o di-sustituido por alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior o trifluormetilo, especialmente fenilo o fenilo monosustituido por alcoxi inferior, halógeno o trilfuormetilo, y en particular fenilo.
Arilo heterocíclico representa heteroarilo monocíclico o bicíclico, por ejemplo, piridilo, indolilo, isoindolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo o cualquiera de dichos radicales sustituidos, especialmente mono- o di-sustituidos, por ejemplo, por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno. Piridilo representa 2-, 3- o 4-piridilo. Tienilo representa 2- o 3-tienilo. Quinolinilo representa preferentemente 2-, 3- o 4-quinolinilo. Isoquinolinilo representa preferentemente 1-, 3- o 4-isoquinolinilo. Benzopiranilo y benzotiopiranilo representan preferentemente 3-benzopiranilo o 3-benzotiopiranilo, respectivamente. Tiazolilo representa preferentemente 2- o 4-tiazolilo. Triazolilo es preferentemente 1-, 2- o 5-(1,2,4-triazolilo). Tetrazolilo es preferentemente 5-tetrazolilo.
Con preferencia, arilo heterocíclico es piridilo, indolilo, quinolinilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo o cualquiera de dichos radicales sustituidos, especialmente mono- o di-sustituidos, por alquilo inferior o halógeno; y en particular piridilo.
\newpage
Arilo, por ejemplo en combinación con R_{1}, representa también una agrupación de fórmula general
4
en donde W es O, CH_{2} o NR_{6}; R_{6}, R_{7} y R_{8} representan independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o R_{7} y R_{8} juntos representan oxo; y la línea representa el punto de unión. Como ejemplo ilustrativo del mismo se cita 3-oxo-1,3-dihidrobenzofuran-5-ilo (5-ftalidilo).
Arilo, por ejemplo en combinación con R_{5}, también representa un sistema de anillo aromático heterocíclico o carbocíclico como se ha definido anteriormente que está sustituido por la agrupación -Q-Z en donde Q es un enlace directo, alquileno inferior o tio- u oxi-alquileno inferior; y Z es hidroxi, aciloxi, carboxilo o carboxilo derivado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable; o Z es 5-tetrazolilo.
Arileno (Ar en la fórmula II) es un grupo arilo de enlace en donde el arilo es arilo heterocíclico o carbocíclico monocíclico.
Un grupo arilo heterocíclico de enlace es, por ejemplo, pero no de forma limitativa, 1,3-pirazolilo, 2,4- o 2,6-piridilo, 2,5-tienilo, 2,4-tiazolilo, 2,5-furanilo o 1,4-imidazolilo en donde los grupos, como los ilustrados en la fórmula II, están enlazados al anillo en las posiciones indicadas.
Un grupo arilo carbocíclico de enlace es, por ejemplo, pero no de forma limitativa, fenilo opcionalmente sustituido y en donde los dos grupos, como los ilustrados en la fórmula II, están enlazados en posición orto, meta o para entre sí, preferentemente meta. Los sustituyentes opcionales son, por ejemplo, halo, alquilo y similares.
Biarilo es con preferencia biarilo carbocíclico, por ejemplo, bifenilo, especialmente 2-, 3- o 4-bifenilo, convenientemente 4-bifenilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, trifluormetilo o ciano.
Cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente sustituido por alquilo inferior y que contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo y convenientemente es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo opcionalmente sustituidos por alquilo inferior.
Cicloalquilo benzo-condensado representa, por ejemplo, indanilo, tetralinilo y similares.
Bicicloalquilo es, por ejemplo, norbornanilo.
Aril-alquilo inferior representa (arilo carbocíclico o arilo heterocíclico)-alquilo inferior.
Arilo carbocíclico-alquilo inferior representa preferentemente arilo-alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada en donde el arilo carbocíclico tiene el significado anteriormente definido, por ejemplo, bencilo o fenil-(etilo, propilo o butilo), cada uno insustituido o sustituido en el anillo fenilo como se ha definido anteriormente para arilo carbocíclico, convenientemente bencilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, bencilo sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior y similares.
Arilo heterocíclico-alquilo inferior representa preferentemente arilo heterocíclico-alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada en donde en anillo heterocíclico se define como anteriormente, por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo o (2, 3- o 4-piridil)-(etilo, propilo o butilo); o 2- o 3-tienilmetilo o (2- o 3-tienil)-(etilo, propilo o butilo); 2-, 3- o 4-quinolinilmetilo o (2-, 3- o 4-quinolinil)-(etilo, propilo o butilo); o 2- o 4-tiazolilmetilo o (2- o 4-tiazolil)-(etilo, propilo o butilo); 3-indolilmetilo o 3-indolil-(etilo, propilo o butilo); 2- o 3-furanilmetilo; y estando dicho grupo arilo heterocíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior o alcoxi inferior.
Cicloalquil-alquilo inferior representa, por ejemplo, (ciclopentil- o ciclohexil)-(metilo o etilo).
Biarilo-alquilo inferior representa, por ejemplo, 4-bifenilil-(metilo o etilo).
Acilo, tal como en aciloxi, se deriva de un ácido carboxílico orgánico, ácido carbónico o ácido carbámico. Acilo representa, por ejemplo, alcanoilo inferior, arilo carbocíclico-alcanoilo inferior, alcoxi(inferior)carbonilo, aroilo, di-al-
quil(inferior)aminocarbonilo o di-alquil(inferior)amino-alcanoilo inferior. Con preferencia, acilo es alcanoilo inferior.
Alcanoilo inferior representa, por ejemplo, alcanoilo C_{1-7}, incluyendo formilo, y preferentemente es alcanoilo C_{2-4} tal como acetilo o propionilo.
Aroilo representa, por ejemplo, benzoilo o benzoilo mono- o di-sustituido por uno o dos radicales seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano y trifluormetilo; o 1- o 2-naftoilo; y también, por ejemplo, piridilcarbonilo.
Alcoxi(inferior)carbonilo representa preferentemente alcoxi(C_{1-4})carbonilo, por ejemplo etoxicarbonilo.
Carboxilo derivado como un éster farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, un éster de alquilo inferior opcionalmente sustituido, tal como alcoxi(inferior)carbonilo.
Carboxilo derivado como una amida farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil(inferior)aminocarbonilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos acídicos de la invención son sales formadas con bases, concretamente sales catiónicas, tales como sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales amónicas, tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio y tris-(hidroximetil)-metil-amonio.
Similarmente, también son posibles las sales de adición de ácido, tales como de ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, siempre que un grupo básico, tal como piridilo, constituya parte de la estructura.
Los compuestos de la invención exhiben valiosas propiedades farmacológicas en mamíferos, incluyendo seres humanos, y resultan particularmente útiles como inhibidores de cisteína catepsinas.
Dado que los compuestos de la invención son inhibidores de enzimas de cisteína catepsinas, los mismos son particularmente útiles en mamíferos como agentes para el tratamiento, por ejemplo, de osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral y rotura y desestabilización de la placa aterosclerótica.
Se han evaluado efectos beneficiosos en pruebas farmacológicas in vitro e in vivo generalmente conocidas en la técnica y que son como las aquí ilustradas.
Dichas propiedades se demuestran en ensayos in vitro e in vivo, empleando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratas, ratones, perros u órganos y tejidos aislados, así como preparados enzimáticos de mamíferos, bien naturales o bien obtenidos, por ejemplo, por tecnología recombinante. Dichos compuestos se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, preferentemente soluciones o suspensiones acuosas, e in vivo por vía enteral o parenteral, convenientemente por vía oral, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa, o como una formulación sólida en cápsulas. La dosificación in vitro puede oscilar entre concentraciones de 10^{-5} molar a 10^{-9} molar aproximadamente. La dosificación in vivo puede oscilar, dependiendo de la vía de administración, entre 0,1 y 100 mg/kg aproximadamente.
Los efectos inhibidores de catepsinas del compuesto de la invención se puede determinar in vitro midiendo la inhibición, por ejemplo, de catepsinas humanas recombinantes B, L y S. El tampón empleado en los ensayos es un tampón de fosfato 0,1 M pH 5,8 que contiene EDTA (1,33 mM), DTT (2,7 mM) y Brij (0,03%). Los ensayos in vitro son realizados como sigue:
(a) Para catepsina B
A un pocillo de microvaloración se añaden 100 \mul de una solución 20 \muM de inhibidor en tampón de ensayo seguido por 50 \mul de una solución 6,4 mM de sustrato Z-arg-Arg-AMC (Peptides International) en tampón de ensayo. Después de mezclar, se añaden al pocillo 50 \mul de una solución 0,544 mM de catepsina humana recombinante B en tampón de ensayo, proporcionando una concentración de inhibidor final de 10 \muM. La actividad enzimática se determina midiendo la fluorescencia de la aminometilcumarina liberada a 440 nM empleando excitación a 380 nM, en 20 minutos. Se determina el porcentaje de inhibición enzimática comparando esta actividad con aquella de una solución que no contiene inhibidor. Los compuestos son sometidos posteriormente a un análisis de la curva dosis-respuesta para determinar los valores IC_{50}.
(b) Para catepsina L
Se activa catepsina humana recombinante L antes de utilizarla en este ensayo: A 50 \mul de una solución 510 nM de catepsina L en un tampón de acetato 50 mM pH 5,0 que contiene 1 mM EDDTA, 3 mM DTT y 150 mM NaCl, se añaden 10 \mul de una solución 625 \muM de sulfato de dextrano (peso molecular = 8.000) y la solución resultante se incuba en hielo durante 30 minutos. Se diluyen entonces 4 \mul de esta solución en 46 \mul de tampón de ensayo, proporcionando una solución de enzima 40 nM. Para realizar el ensayo, se añaden a un pocillo de microvaloración 100 \mul de una solución 20 \muM de inhibidor en tampón de ensayo. Se añaden entonces 50 \mul de una solución 20 \muM de Z-Phe-Arg-AMC (Peptides International). Después de mezclar, se añaden al pocillo 50 \mul de la solución 40 nM activada de catepsina humana recombinante L en tampón de ensayo, proporcionando una concentración de inhibidor final de 10 \muM. La actividad enzimática se determina midiendo la fluorescencia de la aminometilcumarina liberada a 440 nM empleando excitación de 380 nM en 20 minutos. El porcentaje de inhibición enzimática se determina comparando esta actividad con aquella de una solución que no contiene inhibidor. Los compuestos son sometidos posteriormente a un análisis de la curva dosis-respuesta para determinar los valores IC_{50}.
(c) Para catepsina S
A un pocillo de microvaloración se añaden 100 \mul de una solución 20 \muM de inhibidor en tampón de ensayo. Se añaden entonces 50 \mul de una solución 700 \muM de sustrato Z-Val-Val-Arg-AMC (Peptides International). Después de mezclar, se añaden al pocillo 50 \mul de una solución 5,2 nM de catepsina humana recombinante S en tampón de ensayo, proporcionando una concentración de inhibidor final de 10 \muM. La actividad enzimática se determina midiendo la fluorescencia de la aminometilcumarina liberada a 440 nM empleando excitación a 380 nM en 200 minutos. El porcentaje de inhibición enzimática se determina comparando esta actividad con aquella de una solución que no contiene inhibidor. Los compuestos son sometidos posteriormente a un análisis de la curva dosis-respuesta para determinar los valores IC_{50}.
Los compuestos de la invención, principalmente aquellos en donde R_{5} representa la agrupación -Z-Ar-Q-Z, son generalmente inhibidores selectivos de catepsina B. Los valores IC_{50} pueden oscilar entre 10 y 1.000 nM aproximadamente, con preferencia entre 10 y 200 nM aproximadamente.
A título ilustrativo de la invención, el valor IC_{50} en el ensayo de catepsina B in vitro es de alrededor de 100 nM para el compuesto del ejemplo 6.
La actividad antiartrítica de los compuestos de la invención para el tratamiento de artritis reumatoide se puede determinar empleando el modelo en la rata de artritis adyuvante, como ya se ha descrito con anterioridad (R.E. Esser, et al., J. Rheumatology, 1993, 20, 1176).
La eficacia de los compuestos de la invención para el tratamiento de osteoartritis se puede determinar empleando el modelo de miniscectomía lateral parcial en el conejo, como ya ha sido descrito (Colombo et al., Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886). La eficacia de los compuestos en el modelo se puede cuantificar empleando métodos de puntuación histológica, como ya ha sido descrito (O'Byrne et al., Inflamm. Res. 1995, 44, S117-S118).
Los compuestos de la invención se preparan mediante:
(a) condensación de un compuesto de fórmula VI
(VI)NH_{2} --- 
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{C}{\uelm{\para}{R _{4} }}
--- C \equiv N
en donde R_{4} y R_{5} se definen como anteriormente, con un ácido de fórmula VII
(VII)R_{1} --- NH --- 
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}
--- COOH
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como anteriormente; o con un derivado reactivo del mismo; o
(b) condensación de un compuesto de fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
(VIII)H_{2}N --- 
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}
--- CONH --- 
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{C}{\uelm{\para}{R _{4} }}
--- C \equiv N
en donde R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se definen como anteriormente, con un compuesto arílico reactivo correspondiente al grupo arilo R_{1}; y en los procedimientos anteriores, si es necesario, se protege temporalmente cualesquiera grupos reactivos interferentes y luego se aísla el compuesto resultante de la invención; y, si es necesario, se convierte cualquier compuesto resultante en otro compuesto de la invención; y/o si se desea, se convierte un compuesto resultante en una sal, o bien se convierte una sal resultante en el ácido o base libre o en otra sal.
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En los compuestos de partida y compuestos intermedios, que son convertidos a los compuestos de la invención del modo aquí descrito, los grupos funcionales presentes tales como grupos amino, hidroxi y carboxilo, son protegidos opcionalmente mediante grupos protectores convencionales que son usuales en química orgánica preparativa. Los grupos hidroxi, amino y carboxilo protegidos son aquellos que pueden ser convertidos, bajo condiciones suaves, en grupos amino, hidroxi y carboxilo libres sin que tengan lugar otras reacciones secundarias indeseables. Por ejemplo, los grupos carboxilo-protectores son grupos alilo, bencilo o bencilo sustituido y similares.
La preparación de cualesquiera nitrilos intermedios a partir de las correspondientes amidas primarias, se puede efectuar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica para la deshidratación de una amida primaria a un nitrilo, por ejemplo, con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de una base. Un procedimiento preferido comprende el tratamiento con cloruro de oxalilo y piridina en DMF a o por debajo de la temperatura ambiente.
Los materiales de partida de fórmula VIII se pueden preparar por condensación de un nitrilo de fórmula VI con un aminoácido protegido de fórmula IX
(XI)R_{p} --- NH --- 
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}
--- COOH
en donde R_{2} y R_{3} se definen como anteriormente y R_{p} es un grupo amino-protector, preferentemente un grupo t-butoxicarbonilo.
La condensación se puede efectuar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un nitrilo de fórmula VI con un aminoácido protegido de fórmula IX en presencia de un agente de condensación, tal como N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de, por ejemplo, hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabezotriazol, y una base tal como N-metilmorfolina, seguido por desprotección (por ejemplo, con ácido fórmico) del grupo t-butoxicarbonilo (Boc).
Los aminoácidos protegidos de fórmula IX y los aminonitrilos de fórmula VI son compuestos conocidos o bien se pueden preparar según la metodología conocida en la técnica y aquí ilustrada.
Los N-arilaminoácidos de fórmula VII se pueden preparar a través de la reacción del yoduro de arilo adecuado con un aminoácido o una sal HCl de un aminoácido, en presencia de Pd(Oac)_{2}, Cul, TEBA, K_{2}CO_{3}, DMF, agua, trietilamina y tri-o-tolilfosfina, como se describe en Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 3075. Los yoduros de arilo son comercialmente disponibles o bien se pueden preparar a partir de la correspondiente anilina empleando procedimientos convencionales (NaNO_{2}, HCl, Kl).
Los N-arilaminoácidos ópticamente activos de fórmula VII se pueden preparar también a través de la conversión del éster del enantiómero opuesto del aminoácido a su correspondiente \alpha-hidroxiéster, seguido por triflación, desplazamiento de arilamina e hidrólisis del éster como se ilustra a continuación:
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Los aminonitrilos de fórmula VI se preparan, por ejemplo, a través de la conversión del aminoácido Boc-protegido a su correspondiente amida primaria, seguida por deshidratación, empleando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o algún otro reactivo deshidratante, tras lo cual se desprotege el grupo Boc empleando ácido fórmico como se ilustra a continuación.
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Por ejemplo, los compuestos de fórmula VIa en donde R_{5} es -X-Ar-Q-Z en donde X es alquileno inferior interrumpido por O, y Ar, Z y Q se definen como anteriormente, se preparan reaccionando primero, por ejemplo, un compuesto de fórmula X
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en donde R_{p} es un grupo NH-protector, tal como t-butoxicarbonilo (Boc), con, por ejemplo, un compuesto de fórmula XI
(XI)Z-Q-Ar-CH_{2}-V
en donde Ar y Q se definen como anteriormente, siendo Z, por ejemplo, carboxilo esterificado tal como trimetilsililoxietilcarbonilo, alcoxi(inferior)carbonilo o aliloxicarbonilo, y V es un grupo reactivo saliente tal como halo o alquil(inferior)sulfoniloxi. La condensación se efectúa en presencia de dos equivalentes de una base fuerte, por ejemplo, hidruro sódico en un disolvente anhidro tal como dimetilformamida, para obtener un ácido de fórmula XII
(XII)R_{p} --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{2} O --- CH _{2}  --- Ar
--- Q --- Z}}
H --- COOH
en donde R_{p}, Ar, Q y Z se definen como anteriormente. Este se convierte al correspondiente compuesto de fórmula VI como se ha descrito anteriormente.
Los aminoácidos de partida (en donde R_{1} es hidrógeno en la fórmula VII) son conocidos en la técnica o bien se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
La condensación según el procedimiento (b) se efectúa, por ejemplo, acoplando la amina de fórmula VIIIa con diacetato de triarilbismuto (Chem. Rev. 1989, 89, 1487) o ácido arilborónico (Tetrahedron Let., 1998, 39, 2933) catalizado con acetato cúprico, como se ilustra a continuación para la preparación de un compuesto de fórmula IV.
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En los procedimientos anteriores, cuando R_{5} tiene un sustituyente ácido carboxílico protegido, este grupo se desprotege en la etapa final, por ejemplo, empleando Pd(0) y morfolina si el ácido está protegido como su éster arílico, o empleando Lil/pinacolona si el ácido está protegido como su éster metílico, o empleando fluoruro de tetrabutilamonio en THF si el grupo protector es un éster de trimetilsililetilo. Cuando R_{5} contiene un sustituyente tetrazol protegido, por ejemplo, el grupo cianoetilo-protector se separa en la etapa final empleando DBU en CH_{2}Cl_{2}, como se ilustra en los ejemplos.
Por último, los compuestos de la invención se obtienen en forma libre o como una sal de los mismos en el caso de que estén presentes grupos formadores de sales.
Cualesquiera compuestos ácidos de la invención se pueden convertir a sales metálicas con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino acuoso, convenientemente en presencia de un disolvente etéreo o alcohólico, tal como un alcanol inferior. Las sales resultantes se pueden convertir a los compuestos libres por tratamiento con ácidos. Estas u otras sales se pueden emplear también para la purificación de los compuestos obtenidos. Las sales amónicas se obtienen por reacción con la amina adecuada, por ejemplo, dietilamina, y similares.
Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos se puede convertir a sales de adición de ácido, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o hidrohálico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano(C_{1}-C_{4})carboxílicos que, por ejemplo, están insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo, ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil(C_{1}-C_{4})sulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico) o ácidos arilsulfónicos que están insustituidos o sustituidos (por ejemplo por halógeno). Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico.
A la vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales, siempre que se haga referencia a un compuesto en este contexto, ha de entenderse también la sal correspondiente, siempre que ello sea posible o adecuado bajo las circunstancias dadas.
Los compuestos, incluyendo sus sales, se pueden también obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes empleados para su cristalización. Las composiciones farmacéuticas según la invención son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica, tópica y parenteral a mamíferos, incluyendo seres humanos, para inhibir la actividad de catepsinas, y para el tratamiento de trastornos dependientes de las catepsinas, y comprenden una cantidad eficaz de un compuesto farmacológicamente activo de la invención, solo o en combinación, con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Más particularmente, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad eficaz para inhibir catepsinas de un compuesto de la invención.
Los compuestos farmacológicamente activos de la invención son útiles en la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de los mismos en combinación o mezcla con excipientes o vehículos adecuados para aplicación enteral o parenteral. Se prefieren los comprimidos y las cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para comprimidos también c) ligantes, por ejemplo silicato de magnesio-aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables son preferentemente soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorios son preparados convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen alrededor de 0,1 a 75%, con preferencia alrededor de 1 a 50%, del ingrediente activo.
Los comprimidos pueden estar revestidos con película o con un revestimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención junto con un vehículo. Vehículos convenientes incluyen disolventes absorbibles y farmacológicamente aceptables para facilitar el paso a través de la piel del hospedante. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos se encuentran en forma de una venda que comprende un elemento de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera para controlar la velocidad de suministro del compuesto sobre la piel del hospedante a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y ojos, son preferentemente soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conocidos en la técnica. También pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Las formulaciones farmacéuticas contienen una cantidad eficaz para inhibir catepsinas de un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, bien solo o bien en combinación con otro agente terapéutico.
En combinación con otro ingrediente activo, el compuesto de la invención se puede administrar bien simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, o bien por separado, por la misma o distinta vía de administración o juntos en la misma formulación farmacéutica.
La dosificación del compuesto activo administrado depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), peso corporal, edad y estado del individuo, así como de la forma de administración. Una forma de dosificación unitaria para administración oral a un mamífero de alrededor de 50 a 70 kg de peso puede contener entre 10 y 500 mg aproximadamente del ingrediente activo.
La presente invención se refiere también a métodos de uso de los compuestos de la invención y de sus sales farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas de los mismos, en mamíferos, para inhibir catepsinas, tales como catepsina B, L y/o S, y para el tratamiento de estados dependientes de las catepsinas, tal como estados dependientes de catepsina B, L y/o S, como aquí se describe, por ejemplo, inflamación, artritis reumatoide y osteoartritis.
En particular, la presente invención se refiere a un método para inhibir de forma selectiva la actividad de catepsinas en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero, necesitado de dicho tratamiento, una cantidad eficaz para inhibir catepsinas de un compuesto de la invención.
Más concretamente, la invención se refiere a un método para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis e inflamación en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero, necesitado de dicho tratamiento, una cantidad correspondientemente eficaz de un compuesto de la invención.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención y no ha de ser considerados como limitativos de la misma. Las temperaturas se ofrecen en grados centígrados. Salvo que se mencione lo contrario, todas las evaporaciones se efectúan bajo presión reducida, preferentemente entre 15 y 100 mm Hg (=20-133 mbar) aproximadamente. La estructura de los productos finales, compuestos intermedios y materiales de partida se confirma por métodos analíticos convencionales, por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, NMR). Las abreviaturas empleadas son aquellas convencionales en la técnica, por ejemplo:
AIBN
= 2,2'-azobisisobutironitrilo
NBS
= N-bromosuccinimida
TEBA
= cloruro de trietilbencilamonio
Boc
= t-butoxicarbonilo
DBU
= 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
TPTU
= tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
EDCI
= hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBT
= 1-hidroxibenzotriazol hidratado
HOAT
= 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
NMM
= N-metilmorfolina
Ejemplo 1 Síntesis de compuestos intermedios (a) (S)-2-amino-3-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-propionitrilo 
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Una solución de ácido 3-(clorometil)-benzoico (50,0 g, 0,293 mol), carbonato potásico (48,61 g, 0,352 mol) y bromuro de alilo (50,7 ml, 0,586 mol) en acetona (500 ml) se refluye durante 2 horas, tras lo cual la solución se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celite. El filtrado se evapora y el residuo se cromatografía (sílice, 5% EtOAc/hexano) para proporcionar 3-(clorometil)-bezoato de alilo como un aceite limpio.
Una solución de 3-(clorometil)-benzoato de alilo (54,5 g, 0,259 mmol) y yoduro sódico (46,56 g, 0,311 mol) en acetona (500 ml) se agita a temperatura ambiente durante 6,5 horas, tras lo cual se filtra la mezcla. El filtrado se evapora y el residuo se disuelve en éter dietílico (500 ml), se lava luego con agua (1 x 200 ml), solución de sulfito sódico al 5% (1 x 200 ml) y salmuera (1 x 200 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 3-(yodometil)-benzoato de alilo como un sólido blanco.
Se lava hidruro sódico (19,4 g, 60% en aceite mineral, 484,4 mmol) con hexanos secos (2 x 30 ml) para separar el aceite mineral y luego se suspende en DMF anhidra (330 ml). A esta solución se añade gota a gota, con agitación vigorosa, una solución de N-(t-butoxicarbonil)-L-serina (45,2 g, 220,2 mmol) en DMF (110 ml) a 0ºC. La mezcla se agita durante 5 minutos más a 0ºC y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se enfría de nuevo a 0ºC y se añade gota a gota, durante 15 minutos, una solución de 3-yodometilbenzoato de alilo (66,6 g, 220,2 mmol) en DMF (110 ml). La mezcla se calienta entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en hielo-agua (2,2 litros) y se acidifica a pH 2 con 1 N HCl (270 ml). La mezcla se extrae con éter (1 x 600 ml, luego 3 x 300 ml) y los extractos etéreos combinados se lavan entonces con agua (5 x 200 ml) y se seca (MgSO_{4}) y se evapora
bajo vacío para proporcionar O-[3-(aliloxicarbonil)-bencil]-N-(t-butoxicarbonil)-L-serina como un aceite amarillento.
Una solución de O-[3-(aliloxicarbonil)-bencil]-N-(t-butoxicarbonil)-L-serina (79,2 g, 209 mmol) y N-metilmorfolina (68,9 ml, 63,4 g, 627 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (800 ml) se enfría a -10ºC y se añade gota a gota, durante 10 minutos, cloroformato de isobutilo (32,5 ml, 34,2 g, 251 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se burbujea amoniaco gaseoso por la solución a una velocidad moderadamente vigorosa durante 15 minutos a -10ºC. La solución se calienta entonces a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se añade 1 N HCl (800 ml). La fase orgánica se lava con 1 N HCl (2 x 700 ml), luego se lava con NaHCO_{3} saturado (700 ml), tras lo cual se seca (MgSO_{4}) y se evapora bajo vacío para proporcionar O-[3-(aliloxicarbonil)-bencil]-N-(t-butoxicarbonil)-L-serinamida como un aceite espeso.
A DMF seca (50 ml) a 0ºC se añade cloruro de oxalilo (9,55 g, 6,56 ml, 75,24 mmol) lentamente, por medio de una jeringa. La mezcla se agita luego a 0ºC durante 5 minutos, tras lo cual se añade piridina (12,2 ml, 150,48 mmol) en una sola porción, seguido por O-[3-(aliloxicarbonil)-bencil]-N-(t-butoxicarbonil)-L-serinamida (14,22 g, 37,62 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla se agita a 0ºC durante 45 minutos, tras lo cual se diluye con acetato de etilo (600 ml), se lava con solución acuosa saturada de Lic. (3 x 600 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente, seguido por cromatografía (sílice, 35% EtOAc/hexano) proporciona (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-[(3-aliloxicarbonil)-benciloxi]-propionitrilo como un aceite limpio.
Se agita (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-[(3-aliloxicarbonil)-benciloxi]-propionitrilo (11,78 g, 32,72 mmol) en ácido fórmico (125 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas, tras lo cual el ácido fórmico se evapora a 25ºC. El residuo se disuelve luego en agua (50 ml), se basifica con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan entonces con agua (50 ml), salmuera (50 ml), tras lo cual se seca (MgSO_{4}) y se evapora para proporcionar (S)-2-amino-3-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-propionitrilo, como un aceite amarillo claro, que se utiliza sin purificación adicional.
(b) (S)-2-amino-3-[(3-aliloxicarbonil-4-fluor)-benciloxi]-propionitrilo
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A una solución de ácido 2-fluor-5-metilbenzoico (20,0 g, 0,13 mol) en MeOH (100 ml) se añade gota a gota, por medio de una jeringa, cloruro de tionilo (1,9 ml, 26,0 mmol) y la solución se refluye durante la noche. Después de enfriar, se evapora el disolvente y el residuo se recibe en acetato de etilo (200 ml), se extrae con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml), salmuera (50 ml), agua (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se cromatografía (sílice, 5% EtOAc/hexano) para proporcionar 2-fluor-5-metilbenzoato de metilo, como un aceite limpio).
A una solución de 2-fluor-5-metilbenzoato de metilo (17,16 g, 102,1 mmol) en CCl_{4} (250 ml) se añade NBS (18,2 g, 102,1 mmol) y AIBN (0,83 g, 5,1 mmol), y la solución resultante se refluye durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtra a través de celite, se evapora y se cromatografía (sílice, 5 a 15% EtOAc/hexano) para proporcionar 5-bromometil-2-fluorbenzoato de metilo, como un sólido blanco.
A una solución de 5-bromometil-2-fluorbenzoato de metilo (12,49 g, 50,6 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) a 0ºC se añade BBr_{3} (5,26 ml, 55,62 mmol) lentamente, por medio de una jeringa. La solución se calienta entonces a temperatura ambiente durante 2,5 horas y luego se enfría de nuevo a 0ºC y se añade gota a gota alcohol arílico (103 ml, 1,52 mol). La solución se agita entonces durante la noche, tras lo cual se diluye con CH_{2}Cl_{2} (250 ml), se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 300 ml), salmuera (150 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente proporciona 5-bromometil-2-fluorbenzoato de alilo.
Se hace reaccionar entonces el 5-bromometil-2-fluorbenzoato de alilo como se ha descrito en (a), para preparar el compuesto intermedio diana, (S)-2-amino-3-[(3-aliloxicarbonil-4-fluor)-benciloxi]-propionitrilo.
(c) (S)-2-amino-3-(5-aliloxicarbonil-furan-2-il-metoxi)-propionitrilo 
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A una solución de 5-metilfurfural (18 ml, 0,18 mmol) en CCl_{4} (400 ml) se añade N-bromosuccinimida pulverizada (71,1 g, 0,40 mmol) y la solución se somete a irradiación con lámpara solar. Después de 15 minutos, la solución comienza a refluir vigorosamente y luego sedimenta después de otros 2-3 minutos. Después de 10 minutos más, la mezcla oscura se enfría a temperatura ambiente y se añade alcohol alílico (200 ml). Después de 2 horas, la solución se evapora y el residuo se diluye con Et_{2}O y se lava con solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. El residuo se cromatografía (sílice, 4% EtOAc/hexano) para proporcionar 5-(bromometil)-2-furoato de alilo, como un aceite amarillo.
El 5-(bromometil)-2-furoato de alilo se hace reaccionar como anteriormente se ha descrito para proporcionar (S)-2-amino-3-(5-aliloxicarbonil-furan-2-il-metoxi)-propionitrilo.
(d) (S)-2-amino-5-[3-(metoxicarbonil)-fenil]-valeronitrilo
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A una solución de (S)-N-(t-butoxicarbonil)-propargilglicina (2,44 g, 11,45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añade N-metilmorfolina (3,78 ml, 34,4 mmol) en una sola porción. La solución se enfría luego a -10ºC y se añade gota a gota, durante 5 minutos, cloroformato de isobutilo. Después de agitar durante 15 minutos, se burbujea amoniaco gaseoso por la mezcla de reacción a una velocidad moderadamente vigorosa durante 15 minutos. La suspensión lechosa resultante se calienta entonces a temperatura ambiente durante 2 horas y la mezcla se lava con 1 N HCl (2 x 25 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} (25 ml) y salmuera (25 ml) y luego se seca sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente, seguido por cromatografía (sílice, 65%, EtOAc/hexano) proporciona (S)-N-(t-butoxicarbonil)-propargilglicinamida, como un aceite limpio.
Una solución de (S)-N-(t-butoxicarbonil)-propargilglicinamida (1,15 g, 5,33 mmol), 3-bromobenzoato de metilo (1,15 g, 5,33 mmol) y Cu(I)l (0,041 g, 0,214 mmol) en trietilamina (25 ml) se desoxigena con N_{2} burbujeante durante 2-3 minutos. Se añade entonces, en una sola porción, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (0,075 g, 0,11 mmol) y la mezcla se refluye durante 3 horas, tras lo cual se evapora el disolvente. El residuo se recibe en EtOAc (10 ml) y luego se lava con 1 N HCl (40 ml) y salmuera (30 ml) y se seca entonces sobre MgSO_{4}. El residuo se cromatografía (sílice, 80% EtOAc/hexano) para proporcionar amida de ácido (S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-5-(3-carbometoxifenil)-4-pentinoico, como un sólido amarillo claro.
A una solución de amida de ácido (S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-5-(3-carbometoxifenil)-4-pentinoico (1,11 g, 3,22 mmol) en etanol/THF 1:1 (50 ml) se añade 10% Pd/C (0,5 g) y la mezcla se hidrogena a una atmósfera durante 1,5 horas. La mezcla se filtra a través de celite y se evapora para proporcionar (S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-5-(3-carbometoxifenil)-pentanamida, como un aceite limpio.
Se hace reaccionar (S)-2-butoxicarbonilamino-4-(3-carbometoxifenil)-pentanamida como anteriormente se ha descrito para proporcionar (S)-2-amino-5-(3-metoxicarbonilfenil)-valeronitrilo.
(e) (S)-2-amino-3-[3-[1-(2-cianoetil)-5-tetrazolil]-benciloxi]-propionitrilo
13
A una solución de (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(3-aliloxicarbonilbenciloxi)-propionitrilo (8,0 g, 22,22 mmol) en THF (100 ml) se añade morfolina (19,4 ml, 222 mmol). Después de la desoxigenación con nitrógeno burbujeante (2 minutos), se añade en una sola porción Pd(PPh_{3})_{4} (1,28 g, 1,11 mmol) y la solución se agita durante 1 hora. Se evapora el disolvente, se recibe el residuo en EtOAc (250 ml) y se lava con 1 N HCl (250 ml), salmuera (100 ml), se seca (MgSO_{4}), se evapora y el residuo se cromatografía (sílice, 2% metanol, CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(3-carboxibenciloxi)-propionitrilo, como un aceite amarillo claro.
A una solución de (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(3-carboxibenciloxi)-propionitrilo (6,5 g, 20,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se añade N-metilmorfolina (6,7 ml, 60,9 mmol), seguido por 3-aminopropionitrilo (1,5 ml, 20,3 mmol), HOAt (3,04 g, 22,34 mmol) y EDCl (5,84 g, 30,47 mmol) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. La solución se lava entonces con 1 N HCl (200 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (200 ml), salmuera (100 ml), se seca (Mg SO_{4}), se evapora y se cromatografía (sílice, 65% EtOAc/hexano) para proporcionar (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-[3-(2-cianoetilaminocarbonil)-benciloxi]-propionitrilo, como un aceite espeso de color marrón.
A una solución de (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-[3-(2-cianoetilaminocarbonil)-benciloxi]-propionitrilo (3,8 g, 10,2 mmol) y trifenilfosfina (6,7 g, 25,5 mmol) en acetonitrilo (75 ml) a 0ºC se añade azodicarboxilato de diisopropilo (5,0 ml, 25,5 mmol) y trimetilsililazida (3,73 ml, 28,1 mmol) gota a gota, simultáneamente, por medio de una jeringa. La solución se agita entonces a temperatura ambiente durante 0,5 horas y luego se calienta a 30ºC durante la noche. Después de evaporar el disolvente, el residuo se recibe en EtOAc (150 ml) y luego se vierte sobre una mezcla de hielo-solución saturada de NaHCO_{3} (150 ml) y se extrae. La fase orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca (MgSO_{4}), se evapora y se cromatografía (sílice, 65% EtOAc/hexano) para proporcionar (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[1-(2-cianoetil)-5-tetrazolil]-benciloxi}-propionitrilo, como un aceite amarillo claro.
Una solución de (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[1-(2-cianoetil)-5-tetrazolil]-benciloxi}-propionitrilo (3,49 g, 8,8 mmol) en ácido fórmico (22 ml) se agita a temperatura ambiente durante 6 horas, tras lo cual se evapora el ácido fórmico a 25ºC. El residuo se disuelve luego en agua (50 ml), se basifica con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan entonces con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora para proporcionar (S)-2-amino-3-{3-[1-(2-cianoetil)-5-tetrazolil]-benciloxi}-propionitrilo, como un aceite amarillo claro, el cual se utiliza sin purificación adicional.
(f) (S)-2-amino-3-[3-[(2-trimetilsililetoxi)-carbonil]-4-fluorbenciloxi]-propionitrilo
14
Una mezcla de ácido 2-fluor-5-metilbenzoico (41,05 g, 0,266 mol) en cloruro de tionilo (200 ml) se refluye durante 45 minutos, durante cuyo tiempo se convierte en una mezcla homogénea. Después de enfriar, se evapora el cloruro de tionilo para proporcionar cloruro de 2-fluor-5-metilbenzoilo, como un líquido amarillo, el cual se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (500 ml), y se enfría a 0ºC. A esta solución se añade 2-(trimetilsilil)-etanol (48,65 ml, 40,14 g, 0,34 mol), seguido por trietilamina (85,86 g, 118,3 ml, 0,85 mol) y la solución se calienta a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se lava entonces con 1 N HCl (2 x 500 ml), agua (1 x 250 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se seca (MgSO_{4}), se evapora y se cromatografía (sílice, 5% EtOAc/hexano) para proporcionar 2-fluor-5-metilbenzoato de (2-trimetilsilil)-etilo, como un aceite amarillo.
A una solución de 2-fluor-5-metilbenzoato de (2-trimetilsilil)-etilo (55,46 g, 218 mmol) en CCl_{4} (400 ml) se añade NBS (38,86 g, 218 mmol) y AIBN (0,18 g, 1,1 mmol) y la solución resultante se expone a irradiación con lámpara solar durante 1,25 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtra a través de celite y se evapora para proporcionar 5-bromometil-2-fluorbenzoato de (2-trimetilsilil)-etilo, junto con pequeñas cantidades de material de partida y producto de dibromometilo. El 2-bromometil-5-fluorbenzoato de (2-trimetilsilil)-etilo se hace reaccionar entonces como se ha descrito en (a) para preparar el compuesto intermedio diana, (S)-2-amino-3-[3-[(2-trimetilsililetoxi)-carbonil]-4-fluorbenciloxi]-propionitrilo.
(g) (S)-6-[1-carboxi-2-(3-metilfenil)-etilamino]-ftalida
15
Una solución de 6-yodoftalida (1,0 g, 3,85 mmol), (S)-3-metilfenilalanina\cdotHCl (0,83 g, 3,85 mmol) K_{2}CO_{3} (0,53 g, 3,85 mmol), Cul (73 mg, 0,38 mmol), TEBA (0,32 g, 1,3 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,23 g, 0,77 mmol), Pd(OAc)_{2} (86 mg, 0,38 mmol), trietilamina (2,14 ml, 15,38 mmol) y agua (1,2 ml) en DMF (12 ml) se calienta a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar, la solución se diluye con EtOAc y se lava con 1 N HCl (100 ml), solución saturada de Lic. (50 ml) y agua (100 ml), se evapora y se cromatografía (2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 0 a 0,05% de ácido acético) para proporcionar (S)-6-[1-carboxi-2-(3-metilfenil)-etilamino]-ftalida como una espuma de color marrón claro.
De manera similar, se preparan otras N-arilfenilalaninas.
(h) Ácido (S)-2-(3-metoxicarbonilfenilamino)-3-(3-metilfenil)-propiónico
16
A una solución de D-3-metilfenilalanina\cdotHCl (5,5 g, 25,5 mmol) y ácido acético (13,0 ml) en acetato sódico acuoso 0,04 M (750 ml) se añade una solución de nitrito sódico (5,28 g, 76,5 mmol) en agua (12,5 ml) gota a gota, durante 30 minutos, y la solución se deja en agitación durante 3 horas. Esta solución se satura entonces con NaCl y se extrae con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (3 x 150 ml), tras lo cual se seca (MgSO_{4}) y se evapora para proporcionar ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metilfenil)-propiónico.
Una solución de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-metilfenil)-propiónico (6,3 g, 35,0 mmol), bromuro de bencilo (5,4 ml, 45,5 mmol) y trietilamina (7,31 ml, 52,4 mmol) en EtOAc (100 ml) se refluye durante 6 horas. Después de enfriar, la solución se lava con 1 N HCl (150 ml), agua (200 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (200 ml) y salmuera (300 ml), se seca (MgSO_{4}), se evapora y se cromatografía (sílice, 10% EtOAc/hexano) para proporcionar (R)-2-hidroxi-3-(3-metilfenil)-propionato de bencilo, como un aceite limpio.
A una solución de piridina (0,78 ml, 9,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a -10ºC se añade anhídrido tríflico (1,68 ml, 10,0 mmol) durante 15 minutos. Se añade entonces gota a gota, durante 30 minutos, una solución de (R)-2-hidroxi-3-(3-metilfenil)-propionato de bencilo (1,5 g, 5,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y la mezcla se calienta a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluye con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lava con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora para proporcionar (R)-2-trifluormetanosulfoniloxi-3-(3-metilfenil)-propionato de bencilo, como un aceite amarillento.
Una solución de (R)-2-trifluormetanosulfoniloxi-3-(3-metilfenil)-propionato de bencilo (0,59 g, 1,47 mmol) y 3-aminobenzoato de metilo (0,44 g, 2,94 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se agita durante la noche a temperatura ambiente durante 2 días. Se evapora el disolvente y el residuo se cromatografía (sílice, 33% CH_{2}Cl_{2}/hexano) para proporcionar (S)-2-(3-metoxicarbonilfenilamino)-3-(3-metilfenil)-propionato de bencilo, como un aceite limpio.
Una mezcla de (S)-2-(3-metoxicarbonilfenilamino)-3-(3-metilfenil)-propionato de bencilo (0,25 g, 0,62 mmol) y 10% Pd/C (0,25 g) en EtOH (25 ml) se hidrogena a 1 atmósfera durante 1 hora. La mezcla se filtra a través de celite y se evapora para proporcionar ácido (S)-2-(3-metoxicarbonilfenilamino)-3-(3-metilfenil)-propiónico, como un aceite de color gris.
(i) Ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(5-metil-furan-2-il)-propiónico 
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17 
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Se convierte cloruro de 3-(5-metil-furan-2-il)-propionilo (H. Kotsuki et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1984, 57, 3339) a ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(5-metilfuran-2-il)-propiónico de acuerdo con el protocolo de aminoácidos de Evans (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011).
(j) (S)-2-[1-carboxi-2-(3-metilfenil)]-etilaminobenzoxazol 
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A una solución de 2-fenoxibenzoxazol (0,65 g, 3,11 mmol) se añade éster metílico de (S)-3-metilfenilalanina (1,8 g, 9,33 mmol) y la solución se calienta a 45ºC durante 6 horas. La cromatografía (10%) EtOAc/hexano, SiO_{2}) proporciona (S)-2-[1-metoxicarbonil-2-(3-metilfenil)]-etilaminobenzoxazol, como un aceite limpio.
A una solución de (S)-2-[1-metoxicarbonil-2-(3-metilfenil)]-etilaminobenzoxazol (400 mg, 1,1 mmol) en THF/
MeOH/agua 2:1:1 (24 ml) se añade LiOH\cdotH_{2}O y la solución se agita durante 1,5 horas. Se evapora el disolvente y el residuo se disuelve en éter dietílico (50 ml) y se lava con agua (50 ml). La capa acuosa se acidifica entonces con 1 N HCl (pH 2) y se extrae con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (20 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora para proporcionar (S)-2-[1-carboxi-2-(3-metilfenil)]-etilaminobenzoxazol como un aceite limpio.
(k) (S)-2-amino-3-(6-aliloxicarbonil-2-picoliloxi)-propionitrilo 
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19
Una solución agitada de cloruro de ácido 2,6-piridindicarboxílico (3,51 g, 0,0172 mol) en 100 ml de THF se enfría a 0ºC y luego se añaden, de forma simultánea, 12 ml (0,172 mol) de alcohol arílico y 7,1 ml (0,069 mol) de NMM. La mezcla de reacción se deja en agitación a 25ºC durante 20 horas y luego se diluye con 100 ml de Et_{2}O y se lava con 100 ml de agua. La fase acuosa se extrae con Et_{2}O (2 x 50 ml) y los extractos combinados se lavan con salmuera y luego se seca con MgSO_{4}. La filtración y concentración proporciona 2,6-piridindicarboxilato de dialilo como un aceite limpio el cual se emplea sin purificación adicional.
Se agita a temperatura ambiente una mezcla de 2,6-piridindicarboxilato de dialilo (17,1 g, 0,069 mol) en 150 ml de THF y 150 ml de alcohol arílico. Se añade en varias porciones, durante 10 minutos, borohidruro sódico (1,32 g, 0,035 mol) y la mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfría mediante la adición lenta de 30 ml de agua, seguido por 30 ml de 1,0 N HCl. La mezcla se vierte en un embudo separador que contiene 100 ml de hidróxido amónico al 5% y se extrae con acetato de etilo/éter dietílico 1:1 (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, tras lo cual se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo que solidifica tras el reposo. La trituración con éter dietílico/hexano 1:1 proporciona 6-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de alilo como un sólido cristalino blanco.
Una solución de 6-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de alilo (1,0 g, 5,17 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfría a 0ºC bajo argón y se añaden 3,43 g (10,3 mmol) de CBr_{4}. Se añaden entonces en varias porciones, durante 20 minutos, 1,5 g (5,69 mmol) de trifenilfosfina. La mezcla de reacción se deja en agitación a 0ºC durante 3 horas y luego se concentra bajo vacío y luego se aplica a una columna corta de gel de sílice. La elución con EtOAc-hexano 1:1 proporciona 6-(bromometil)piridin-2-carboxilato de alilo como un aceite.
Se hace reaccionar 6-(bromometil)piridin-2-carboxilato de alilo como anteriormente se ha descrito para proporcionar (S)-2-amino-3-(6-aliloxicarbonil-2-picoliloxi)-propionitrilo empleando el procedimiento descrito en el primer ejemplo de síntesis.
(1) (S)-2-amino-3-(2-aliloxicarbonil-4-picoliloxi)-propionitrilo 
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20 
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Se añade hidróxido sódico sólido (22,2 g, 0,554 mol) a una solución agitada de 2-ciano-4[{(terc-butildimetilsilil)oxi}metil]piridina en 300 ml de EtOH y 50 ml de agua. La mezcla de reacción se calienta entonces a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se ajusta a pH 1-2 por adición de 6 N HCl, tras lo cual la mezcla se concentra hasta sequedad bajo vacío. El residuo sólido se lava con etanol y luego se seca bajo vacío para proporcionar hidrocloruro de ácido 4-(hidroximetil)piridin-2-carboxílico en bruto como un sólido de color canela. La sal en bruto se disuelve en 280 ml de DMF y luego se añaden 18,2 (0,131 mol) de carbonato potásico, seguido por 4,8 ml (0,0554 mol) de bromuro de alilo. La mezcla resultante se deja en agitación a temperatura ambiente durante 48 horas y luego se concentra bajo alto vacío. Este residuo se recibe en acetato de etilo y se lava tres veces con LiCl saturado y finalmente con salmuera. Los lavados acuosos se combinan y se extraen con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH 97:3 proporciona 4-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de alilo como un aceite oscuro.
El 4-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de alilo se convierte a (S)-2-amino-3-(2-aliloxicarbonil-4-picoliloxi)-propionitrilo como anteriormente se ha descrito.
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Ejemplo 2
(Compuesto intermedio)
N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-L-fenilalaninamida 
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21 
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Se agita a temperatura ambiente, durante 6 horas, N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-(t-butoxicarbonil)-L-fenilalaninamida (4,36 g, 8,37 mmol) en ácido fórmico (47 ml), tras lo cual el ácido fórmico se evapora a 25ºC. El residuo se disuelve luego en agua (50 ml), se basifica con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora para proporcionar N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-L-fenilalaninamida, como un aceite limpio, el cual se utiliza sin purificación adicional.
Ejemplo 3 N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-L-fenilalaninamida 
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22 
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A una solución de (S)-6-[1-carboxi-2-(3-metilfenil)-etilamino]-ftalida (0,47 g, 1,5 mmol) y (S)-2-amino-3-[(3-aliloxicarbonil)-benciloxi]-propionitrilo (0,39 g, 1,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añade N-metilmorfolina (0,50 ml, 4,51 mmol), seguido por HOBt (0,25 g, 1,65 mmol) y EDCl (0,43 g, 2,25 mmol) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. La solución se lava entonces con 1 N HCl (50 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), salmuera (50 ml), se seca (MgSO_{4}), se evapora y se cromatografía (sílice, 30% a 45% EtOAc/hexano) para proporcionar N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-L-fenilalaninamida, como un aceite amarillo claro.
Ejemplo 4 N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-L-fenilalaninamida
23
A una solución de N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-L-fenilalaninamida (Ejemplo 2, 13,43 g, 31,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,2 litros) se añade diacetato de trifenilbismuto (19,58 g, 35,09 mmol) y acetato cúprico (0,58 g, 3,19 mmol) y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtra entonces a través de celite para separar el precipitado blanco formado y se evapora. El residuo se cromatografía (30% EtOAc/hexano) para proporcionar N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-L-fenilalaninamida.
Ejemplo 5 N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-(4-fluorfenil)-L-fenilalaninamida
24
A una solución de N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-L-fenilalaninamida (0,6 g, 1,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añade ácido 4-fluorfenilborónico (0,398 g, 2,85 mmol), acetato cúprico (0,26 g, 1,4 mmol) y piridina (0,23 ml, 2,85 mmol) y la solución de color azul oscuro se agita durante la noche a temperatura ambiente. La solución se diluye entonces con CH_{2}Cl_{2} (35 ml) y se lava con 1 N HCl (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca entonces (MgSO_{4}), se evapora y se cromatografía (sílice, 30% EtOAc/hexano) para proporcionar N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-(4-fluorfenil)-L-fenilalaninamida, como un aceite limpio.
Ejemplo 6 N-[2-(3-carboxi-benciloxi)-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-L-fenilalaninamida 
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25
A una solución de N-[2-[3-(aliloxicarbonil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-L-fenilalaninamida (12,48 g, 25,11 mmol) en THF (500 ml) se añade morfolina (21,9 ml, 251 mmol) y la solución se desoxigena con nitrógeno burbujeante durante 5 minutos. Se añade entonces Pd(PPh_{3})_{4} en una sola porción y la solución se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se evapora el disolvente y el residuo se disuelve en EtOAc (500 ml) y se lava con 1 N HCl (500 ml), salmuera (200 ml), se seca (MgSO_{4}), se evapora y se cromatografía (2%-10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar N-[2-(3-carboxi-benciloxi)-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-L-fenilalaninamida, como un sólido blanco; p.f. 135-137ºC.
Ejemplo 7 N-(5-(3-carboxifenil)-1 (S)-cianopentil]-3-metil-N\alpha-(3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il)-L-fenilalaninamida 
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26 
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Una solución de N-[5-(3-metoxicarbonilfenil)-1 (S)-cianopentil]-3-metil-N\alpha-(3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il)-L-fenilalaninamida (0,354 g, 0,67 mmol) en pinacolona (15 ml) se desoxigena con nitrógeno burbujeante durante 5 minutos, tras lo cual se añade en una sola porción Lil (0,90 g, 6,74 mmol). La solución se calienta entonces a 100ºC durante 28 horas. Después de enfriar, se diluye con EtOAc (100 ml) y se lava con 1 N HCl (100 ml) y salmuera (50 ml), se seca entonces (MgSO_{4}), se evapora y se cromatografía (2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 0% a 0,05% ácido acético) para dar N-(5-(3-carboxifenil)-1 (S)-cianopentil]-3-metil-N\alpha-(3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il)-L-fenilalaninamida como un sólido amarillo claro; p.f. 91-94ºC.
Ejemplo 8 N-[2-[3-(5-tetrazolil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-fenilalaninamida 
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27 
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A una solución de N-[2-[3-(1-(2-cianoetil)-5-tetrazoil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-L-fenilalaninamida (preparada segun lso ejemplos 1(g) y 7 empleando el compuesto intermedio del ejemplo 1(e)), 160 mg, 0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añade DBU (0,22 ml, 1,5 mmol) en una sola porción, y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, tras lo cual la solución se lava con 1 N HC (30 ml), salmuera (30 ml), se seca (MgSO_{4}), se evapora y se cromatografía (2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 0 a 0,05% ácido acético) para proporcionar N-[2-[3-(5-tetrazolil)-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-fenilalaninamida, como un sólido blanquecino; p.f. 120-122ºC.
Ejemplo 9 N-[2-[(3-carboxi)-4-fluor-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-3-metil-L-fenilalaninamida
28
La condensación según el ejemplo 7 de (S)-2-amino-3-[3-[(2-trimetilsililetoxi)-carbonil]-4-fluor-benciloxi]propionitrilo (ver ejemplo 1f) y N-fenil-3-metil-L-fenilalanina (preparada según el ejemplo 1g) proporciona N-[2-[(3-((2-trimetilsilil)-etoxicarbonil)-4-fluor-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-L-fenilalaninamida.
Una solución de N-[2-[(3-((2-trimetilsilil)-etoxicarbonil)-4-fluor-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-L-fenilalaninamida (17,44 g, 30,33 mmol) en THF (200 ml) se enfría a 0ºC y se añade, durante 10 minutos, fluoruro de tetrabutilamonio (1 N en THF, 61 ml, 61 mmol). La solución se calienta entonces a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de este tiempo, se diluye con éter dietílico (1 litro) y se lava con 1 N HCl (500ml), agua (500 ml) y salmuera (200 ml), se seca (MgSO_{4}), se evapora, se cromatografía (2%-10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) y se cristaliza en éter dietílico para proporcionar N-[2-[(3-carboxi)-4-fluor-benciloxi]-1 (S)-cianoetil]-3-metil-N\alpha-fenil-3-metil-L-fenilalaninamida, como un sólido blanco; p.f. 107-108ºC.
Ejemplo 10
De forma similar a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, se preparan los compuestos indicados en la tabla 1.
TABLA I
29
30
TABLA I (continuación)
31
TABLA I (continuación)
32
33 
\hskip0.35cm
^{1} Sal CF_{3}COOH 
\newpage
Ejemplo 11
De manera similar a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, se preparan los compuestos indicados en la tabla II.
TABLA II 
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34 
\newpage
Ejemplo 12
De manera similar a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, se preparan los compuestos indicados en la tabla III.
TABLA III
36
37
Ejemplo 13 (S,S)-N-fenil-(3-metilfenil)-alanil-O-(carboximetil)-m-triosina nitrilo
38
A una solución de (S,S)-N-fenil-(3-metilfenil)-alanil-O-((2-trimetilsililetoxi)-carbonil-metil)-m-triosina nitrilo
(260 mg) en THF (8 ml) a temperatura ambiente, se añade formato de tetrabutilamonio (1 N en THF, 5 ml). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos y luego se añaden éter (20 ml) y HCl (1 N, 20 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se evapora bajo vacío. El residuo se disuelve en éter (20 ml) y se extrae con NaHCO_{3} saturado. Las capas acuosas combinadas se acidifican por adición de 1 N HCl y luego se extrae con éter. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y luego se evapora bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido.
MS encontrado: M+1^{+}: 458; p.f. 63-65ºC.
El material de partida se prepara como sigue:
3-(hidroximetil)-fenoxiacetato de t-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3-(hidroximetil)-fenol (50 g, 0,4 mol) y bromoacetato de t-butilo (86 g, 0,44 mol) en DMF (500 ml, anhidra) a temperatura ambiente, se añade K_{2}CO_{3} (122 g, 0,88 mol). La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 2 horas y luego la mezcla se vierte en hielo-agua (2,5 litros) y se extrae con éter (3 x 500 ml). Los extractos etéreos combinados se lavan con agua, tras lo cual se seca sobre MgSO_{4} y se evapora en vacío para proporcionar 3-(hidroximetil)-fenoxiacetato de t-butilo como un sólido amarillo claro de bajo punto de fusión; p.f. 52-56ºC.
3-(bromometil)-fenoxiacetato de t-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 3-(hidroximetil)-fenoxiacetato de t-butilo en diclorometano (1,3 litros) a temperatura ambiente. Se añade, con agitación, trifenilfosfina (127 g, 0,48 mol), seguido por la adición gota a gota de CBr_{4} (146 g, 0,44 mol). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se evapora en vacío. El residuo (553 g), se adsorbe sobre gel de sílice (100 g) y luego se coloca en un embudo de vidrio sinterizado que contiene 700 g de gel de sílice. La columna se eluye con hexano (2 x 4.000 litros) seguido por hexano/EtOAc 4:1 (2 x 4.000 litros). Las soluciones en hexano/EtOAc se combinan y se evaporan bajo vacío para proporcionar 3-(bromometil)-fenoxiacetato de t-butilo como un aceite incoloro. MS encontrado: M+18^{+}: 318, 320.
3-(yodometil)-fenoxiacetato de t-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade 3-(bromometil)-fenoxiacetato de t-butilo (65 g, 0,21 mol) a una suspensión de Nal (163 g, 1,1 mol) en acetona (1 litro) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y se evapora la acetona bajo vacío. El aceite de color naranja resultante se reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lava con Na_{2}SO_{3} (5%, ac.), se seca sobre MgSO_{4} y luego se evapora bajo vacío para proporcionar 3-(yodometil)-fenoxiacetato de t-butilo, el cual se puede emplear sin purificación adicional. MS encontrado: M+18^{+}: 366.
Éster etílico de O-(t-butoxicarbonil-metil)-m-tirosina
42
A una solución de LDA recientemente preparado (0,22 mol) en THF (200 ml, anhidro, Aldrich) a -78ºC, se añade una solución de éster etílico de N-(difenilmetilen)-glicina (52,6 g, 0,197 mol) en THF (280 ml), gota a gota, durante 15 minutos. Después de agitar durante 10 minutos, se añade gota a gota, durante 10 minutos, una solución del yoduro (68 g, 0,197 mol) en THF (280 ml). La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1,5 horas. La reacción se enfría por adición de NaCl saturado y la mezcla se extrae con éter (3 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y se evapora en vacío. La imina resultante se agita con ácido cítrico acuoso al 15% (1,0 litros) en THF (1,0 litros) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrae en éter (3 x 500 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO_{3} (solución acuosa saturada), se seca con MgSO_{4} y luego se evapora bajo vacío para proporcionar éster etílico de O-(t-butoxicarbonil-metil)-m-tirosina como un aceite amarillo claro. MS encontrado: M+1^{+}: 324, 2M+1^{+}:647.
Éster etílico de (+/-)-N-benciloxicarbonil-O-(t-butoxicarbonil-metil)-m-tirosina
43
Se añade cloroformato de bencilo (22,9 ml, 0,16 mol) a una solución de éster etílico de O-(t-butoxicarbonil-metil)-m-tirosina (43,2 g, 0,133 mol) y N-metilmorfolina (20,6 ml, 0,19 mol) en diclorometano (670 ml). La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y luego se agita durante 1 hora. La mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 250 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y se evapora en vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice y se eluye con hexano/EtOAc 4:1. La evaporación de los disolventes en vacío proporciona éster etílico de N-benciloxicarbonil-O-(t-butoxicarbonil-metil)-m-tirosina como un aceite incoloro. MS encontrado: M+1^{+}: 458, M+18^{+}: 475, 2M+18^{+}: 932.
(S)-N-benciloxicarbonil-O-(t-butoxicarbonil-metil)-m-tirosina
44
Se disuelve éster etílico de (+/-)-N-benciloxicarbonil-O-(t-butoxicarbonil-metil)-m-tirosina (44,7 g) en acetonitrilo (340 ml). A esta solución se añade NaHCO_{3} (0,2 N, ac.), seguido por una suspensión acuosa de alcalasa (4,3 ml). La mezcla se agita vigorosamente durante la noche y luego el disolvente se evapora bajo vacío. La mezcla acuosa resultante se extrae con éter. La capa acuosa se acidifica a pH 1 por adición de HCl acuoso (2 N) y luego se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se separa bajo vacío para proporcionar (S)-N-benciloxicarbonil-O-(t-butoxicarbonil-metil)-m-tirosina como un aceite incoloro. MS encontrado: M+18^{+}: 475.
(S)-N-benciloxicarbonil-O-(t-butoxicarbonil-metil)-m-tirosina amida
45
A una solución de ácido anterior (19,3 g) y N-metilmorfolina (14,8 ml) en CH_{2}Cl_{2} (180 ml) a -10ºC se añade cloroformato de i-butilo (7,0 ml) gota a gota por medio de un embudo de adición. La mezcla resultante se agita durante 15 minutos y luego se burbujea amoniaco gaseoso a través de la mezcla. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas y luego se enfría en un baño de hielo. Se añade HCl (1 N, ac.) para neutralizar el exceso de amoniaco. La mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO_{3} (acuoso saturado), se seca sobre MgSO_{4} y luego se evapora en vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite. MS encontrado: M+1^{+}: 429.
(S)-N-benciloxicarbonil-O-((2-trimetilsililetoxi)-carbonil-metil)-m-tirosina amida 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve (S)-N-benciloxicarbonil-O-(t-butoxicarbonil-metil)-m-tirosina amida (5 g) en TFA (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 10 minutos y se separa el TFA bajo vacío. El ácido resultante se disuelve en acetonitrilo (50 ml) y luego se añaden 2-trimetilsililetanol (1,4 g), diciclohexilcarbodiimida (2,45 g) y 4-dimetilaminopiridina (670 mg). La mezcla de reacción se agita durante la noche y luego se filtra y evapora bajo vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se puede emplear sin purificación adicional. MS encontrado: M+1^{+}: 473, M+18^{+}: 490.
(S)-N-benciloxicarbonil-O-((2-trimetilsililetoxi)-carbonil-metil)-m-tirosina nitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cuidadosamente cloruro de oxalilo (2,9 g) a DMF (75 ml) a 0ºC y la mezcla se agita a esta temperatura durante 30 minutos. Se añade piridina (3,6 g) a la mezcla, seguido por una solución de (S)-N-benciloxicarbonil-O-((2-trimetilsililetoxi)-carbonil-metil)-m-tirosina amida (5,4 g) en DMF (45 ml). La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 30 minutos y luego se diluye con EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con agua y NaCl saturado, se seca entonces sobre Na_{2}SO_{4} y se separan los disolventes bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. MS encontrado: M+18^{+}: 472.
(S)-O-((2-trimetilsililetoxi)-carbonil-metil)-m-tirosina nitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del nitrilo anterior y 10% Pd/C (350 mg) en etanol (100 ml) se añade formato amónico (7,2 g) y la mezcla se agita vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y se separan los disolventes bajo vacío. El residuo se reparte entre EtOAc y agua y la capa orgánica se lava con agua, cloruro sódico saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se separa el disolvente bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. MS encontrado: M+18^{+}: 338, 2M+1^{+}: 641.
(S,S)-N-fenil-(3-metilfenil)-alanil-O-((2-trimetilsililetoxi)-carbonilmetil)-m-tirosina nitrilo
49
Se agita a temperatura ambiente, durante 10 minutos, (S)-N-fenil-(3-metilfenil)-alanina (398 mg), N-metilmorfolina (583 mg) y TPTU (927 mg) en CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla se añade (S)-O-((2-trimetilsililetoxi)-carbonilmetil)-m-tirosina nitrilo (500 mg) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidifica por adición de1 N HCl y luego se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y se separan los disolventes bajo vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice empleando hexano/EtOAc 4:1 y luego 2:1. Las fracciones combinadas con producto a Rf 0,45 se evaporan bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. MS encontrado: M+18^{+}: 576.
Ejemplo 14
De manera similar a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, se preparan:
(a) N-[2-(3-carboxibenciloxi)-1-(S)-cianoetil]-1-(fenilamina)-ciclohexancarboxamida, p.f. 80-83ºC.
(b) N-(cianometil)-N\alpha-(fenil)-indan-2-il-glicinamida, p.f. 169-170ºC.
(c) N-(cianometil)-N\alpha-(3-trifluormetilfenil)-indan-2-il-glicinamida; MS:374 (M+H).

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula
(I)R_{1} --- NH --- 
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}
--- CONH --- 
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{C}{\uelm{\para}{R _{4} }}
--- C \equiv N
en donde
R_{1}
es arilo o biarilo;
R_{2}
es aril-alquilo C_{1}-C_{7}, biaril-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo benzo-condensado, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, bicicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{7} o aril-alquilo C_{2}-C_{7} en donde el alquilo C_{2}-C_{7} está interrumpido por Y;
Y
es O, S, SO, SO_{2}, CO o NR_{6};
R_{3}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}; o
R_{2} y R_{3} juntos son alquileno C_{2}-C_{7} o alquileno C_{2}-C_{7} interrumpido por Y;
R_{4}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7};
R_{5}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, biaril-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, bicicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{7} o aril-alquilo C_{2}-C_{7} en donde el alquilo C_{2}-C_{7} está interrumpido por Y;
R_{6}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o aril-alquilo C_{1}-C_{7},
en donde arilo representa un (sistema de anillo aromático carbocíclico o heterocíclico) insustituido o sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
(I)R_{1} --- NH --- 
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}
--- CONH --- 
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{C}{\uelm{\para}{R _{4} }}
--- C \equiv N
en donde
R_{1}
es arilo o biarilo;
R_{2}
es aril-alquilo C_{1}-C_{7}, biaril-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo benzo-condensado, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, bicicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{7} o aril-alquilo C_{2}-C_{7} en donde el alquilo C_{2}-C_{7} está interrumpido por Y;
Y
es O, S, SO, SO_{2}, CO o NR_{6};
R_{3}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}; o
R_{2} y R_{3} juntos son alquileno C_{2}-C_{7} o alquileno C_{2}-C_{7} interrumpido por Y;
R_{4}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7};
R_{5}
representa la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
-X-Ar-Q-Z
\newpage
en donde X es alquileno C_{2}-C_{7}, alquilen(C_{2}-C_{7})oxi o alquileno C_{2}-C_{7} interrumpido por Y; Ar es arileno carbocíclico monocíclico o heterocíclico monocíclico; Q es un enlace directo, alquileno C_{2}-C_{7} o tio- u oxi-alquileno C_{2}-C_{7}; Z es hidroxi, aciloxi, carboxilo o carboxilo derivado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable; o Z es 5-tetrazolilo; Y es O, S, SO, SO_{2} o NR_{6}; y R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o aril-alquilo C_{1}-C_{7};
en donde arilo representa un (sistema de anillo aromático carbocíclico o heterocíclico) insustituido o sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 de fórmula
(II)R_{1} --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R' _{2} }}
H --- CONH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{X' --- Ar --- Q --- Z'}}
H --- C \equiv N
en donde
R_{1}
es arilo o biarilo;
R'_{2}
es aril-alquilo C_{1}-C_{7}, biaril-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo benzo-condensado, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7} o bicicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7};
Ar
es arileno carbocíclico monocíclico o heterocíclico monocíclico;
X'
es alquileno C_{2}-C_{7} interrumpido por O o S;
Q
es un enlace directo, alquileno C_{2}-C_{7} o tio- u oxi-alquileno C_{2}-C_{7}; y
Z'
es carboxilo, carboxilo derivado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable, 5-tetrazolilo o hidroximetilo;
en donde arilo representa un (sistema de anillo aromático carbocíclico o heterocíclico) insustituido o sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 de fórmula II en donde R_{1} es arilo; R'_{2} es aril-alquilo C_{1}-C_{7}; X' es alquileno C_{1}-C_{5} o X' es alquileno C_{2}-C_{4} interrumpido por O o S; Ar es arileno carbocíclico monocíclico; Q es un enlace directo, oxi-alquileno C_{1}-C_{4} o alquileno C_{1}-C_{4}; y Z' es carboxilo o carboxilo derivado como un éster farmacéuticamente aceptable; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 3 en donde R_{1} es arilo carbocíclico monocíclico; R'_{2} es arilo carbocíclico-metilo; X' es alquileno C_{1}-C_{3} o X' es alquileno C_{1}-C_{2} interrumpido por O; Ar es arileno monocarbocíclico; Q es un enlace directo u oximetileno; Z' es carboxilo, carboxilo derivado como un éster farmacéuticamente aceptable o 5-tetrazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 3 de fórmula
50
en donde R'_{2}, X', Ar, Q y Z' se definen como en la reivindicación 3; W representa O o NR_{6} en donde R_{6} es alquilo C_{1}-C_{7}; y R_{7} y R_{8} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}; o R_{7} y R_{8} juntos representan oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
(III)R_{1} --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R'' _{2} }}
H --- CONH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{X'' --- O --- Ar --- Q' ---
Z''}}
H --- C \equiv N
en donde
R_{1}
es arilo o biarilo;
R''_{2}
es aril-alquilo C_{1}-C_{7}, biaril-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7} o bicicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7};
Ar
es arileno carbocíclico monocíclico o heterocíclico monocíclico;
X''
es alquileno C_{1}-C_{7};
Q'
es un enlace directo o alquileno C_{1}-C_{7};
Z''
es carboxilo, carboxilo derivado como un éster farmacéuticamente aceptable o 5-tetrazolilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 2 de fórmula
51
en donde R_{1}, R_{2} y R_{5} se definen como en la reivindicación 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 3 de fórmula
52
en donde R'_{1} y Ra son arilo; W es O o CH_{2}; Ar' es arileno elegido entre piridileno, furanileno, tienileno, tiazolileno, fenileno o fenileno sustituido por 1 a 3 sustituyentes alquilo o halo; en donde arilo representa un (sistema de anillo aromático carbocíclico o heterocíclico) insustituido o sustituido; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 en donde R'_{1} y Ra independientemente son ftalidilo, fenilo o fenilo mono-, di- o tri-sustituido por alquilo C_{1}-C_{7}, halo, trifluormetilo, ciano, nitro, hidroxi, aciloxi, acilo, carboxilo, alquil(C_{1}-C_{7})sulfonilo o carboxilo esterificado o amidado; W es O; Ar' es 1,3-fenileno o 1,3-fenileno mono- o di-sustituido por cloro o fluor; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 9 en donde R'_{1} es ftalidilo, fenilo o fenilo mono- o di-sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{7} o carboxilo esterificado o amidado; Ra es 3-tolilo; W es O; Ar' es 1,3-fenileno o 1,3-fenileno mono- o di-sustituido por cloro o fluor; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 9 en donde R'_{1} es fenilo; Ra es 3-tolilo; W es O; Ar' es 1,3-fenileno o 1,3-fenileno mono- o di-sustituido por cloro o fluor; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 para usarse como un medicamento.
14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar estados en un mamífero dependientes de cisteína catepsinas.
15. El uso de un compuesto según la reivindicación 2 en la preparación de un medicamento para tratar estados en un mamífero dependientes de catepsina B.
16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para inhibir cisteína catepsinas de un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
17. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1 que comprende:
(a) condensación de un compuesto de fórmula VI
(VI)NH_{2} --- 
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{C}{\uelm{\para}{R _{4} }}
--- C \equiv N
en donde R_{4} y R_{5} se definen como anteriormente, con un ácido de fórmula VII
(VII)R_{1} --- NH --- 
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}
--- COOH
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como anteriormente; o con un derivado reactivo del mismo; o
(b) condensación de un compuesto de fórmula VIII
(VIII)H_{2}N --- 
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}
--- CONH --- 
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{C}{\uelm{\para}{R _{4} }}
--- C \equiv N
en donde R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se definen como anteriormente, con un compuesto arílico reactivo correspondiente al grupo arilo R_{1}; y en los procedimientos anteriores, si es necesario, se protege temporalmente cualesquiera grupos reactivos interferentes y luego se aísla el compuesto resultante de la invención; y, si es necesario, se convierte cualquier compuesto resultante en otro compuesto de la invención; y/o si se desea, se convierte un compuesto resultante en una sal, o bien se convierte una sal resultante en el ácido o base libre o en otra sal.
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