ES2277143T3 - 2,5-dioxoimidazolidin-4-ilacetamidas y analogos como inhibidores de metaloproteinasa mmp12. - Google Patents

2,5-dioxoimidazolidin-4-ilacetamidas y analogos como inhibidores de metaloproteinasa mmp12. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo (Ver fórmula) en la que X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR 4 ; Y representa NH; Z 1 y Z 2 representan cada uno un átomo de oxígeno; Cualquier R 1 representa hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 y un sistema anular de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NR 5 R 6 , -CONR 7 R 8 , alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6-carboniloxi, -S(O)m-alquilo C1-C6, en el que m es 0, 1 ó 2, alquil C1-C6-sulfonilamino, alcoxi C1-C6-carbonilamino, benciloxi y un anillo de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo, a su vez, opcionalmente sustituido con al menosun sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo (=O), carboxilo, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo e hidroxialquilo C1-C6, R 2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, y R 3 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, o R 1 y R 2 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R 3 es tal como se define anteriormente, o R 2 y R 3 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R 1 es tal como se define anteriormente; R 4 representa hidrógeno o alquilo C1-C6; R 5 , R 6 , R 7 y R 8 representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-C6; L representa -CH2C(O)- o -C(O)CH2-,o L representa un grupo alquileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6 opcionalmente interrumpido o terminado por al menos un resto seleccionado de O, NH, S, SO, SO2 y C(O), o L representa un grupo cicloalquileno C3-C6, un grupo metil-cicloalquileno C3-C6 o un grupo cicloalquil C3-C6-metileno, estando cada uno de los grupos citados opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, o L representa una cadena de alcano C3-C4-triilo, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G 2 para formar un anillo.

Description

2,5-dioxoimidazolidin-4-ilacetamidas y análogos como inhibidores de metaloproteinasa MMP12.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en terapia.
Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyo número ha crecido drásticamente en años recientes. Basándose en consideraciones estructurales y funcionales, estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias, como se describe en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de la matriz (MMP), tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la familia de reprolisinas o adamalisinas o MDC, que incluye las secretasas y sheddasas, tales como las enzimas conversoras del TNF (ADAM10 y TACE); la familia de astacinas, que incluye enzimas tales como la proteinasa procesadora del procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas conversoras de endotelina y la familia de enzimas conversoras de angiotensina.
Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos patológicos fisiológicos que implican la remodelación tisular, tales como el desarrollo embrionario, la formación ósea y la remodelación uterina durante la menstruación. Esto se basa en la capacidad de las metaloproteinasas para escindir un amplio intervalo de sustratos matriciales tales como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las metaloproteinasas son importantes en el procesamiento, o secreción, de mediadores celulares biológicos importantes, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF); y en el procesamiento proteolítico postraduccional, o desprendimiento (shedding), de proteínas de membrana biológicamente importantes, tales como el receptor CD23 de IgE de baja afinidad (para una lista más completa, véase N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279).
Se ha asociado a las metaloproteinasas con muchas enfermedades o patologías. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede muy bien ser beneficiosa en estas enfermedades o patologías, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como la inflamación de la articulación (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tubo digestivo (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema, dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en una enfermedad asociada con la degradación descontrolada de la matriz extracelular, tal como osteoartritis; en la enfermedad de resorción ósea (tal como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación potenciada de colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración córnea, ulceración de la piel, patologías postoperatorias (tales como anastomosis colónica) y curación de heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nerviosos central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedad de Alzheimer; y remodelación de la matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tales como restenosis y aterosclerosis; asma; rinitis; y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD).
La MMP12, también conocida como elastasa o metaloelastasa de macrófagos, fue inicialmente clonada en el ratón por Shapiro et al. [1992, Journal of Biological Chemistry 267:4664], y en el hombre por el mismo grupo en 1995. La MMP-12 se expresa preferentemente en macrofagos activados, y se ha demostrado que es segregada por macrófagos alveolares de fumadores [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824] así como en células espumosas en lesiones arteroscleróticas [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]. Un modelo de ratón de COPD se basa en la exposición de ratones con humo de cigarro durante seis meses, dos cigarros al día durante seis días a la semana. Los ratones de tipo natural desarrollaron enfisema pulmonar después de este tratamiento. Cuando se ensayaron ratones carentes de MMP12 en este modelo, no desarrollaron ningún enfisema significativo, indicando fuertemente que la MMP12 es una enzima clave en la patogénesis de las COPD. El papel de las MMP, tal como la MMP12, en las COP (enfisema y bronquitis) se expone en Anderson y Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Recientemente se descubrió que el tabaquismo incrementa la infiltración de macrófagos y la expresión de MMP-12 derivada de macrófagos en placas de la arteria carótida humana, Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Supl. S, 31 de octubre de 2000].
Se conoce un número de inhibidores de metaloproteinasas (véase, por ejemplo, la revisión de inhibidores de MMP de Beckett R.P. y Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Pantents, 8(3):259-282, y por Whittaker M et al, 1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776).
La Solicitud de Patente Internacional Publicada, nº WO 02/096426 (Bristol-Myers Squibb Company), describe derivados de hidantoína de fórmula
1
en la que los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{11} están ampliamente definidos. Se afirma, en términos generales, que los derivados actúan como inhibidores de metaloproteinasas, en particular de TACE, MMP y/o agrecanasa, aunque no es incluyen en esta Solicitud datos que demuestren actividad biológica.
Ahora se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de MMP12, y tienen perfiles de actividad deseables, en particular son inhibidores muy selectivos de MMP12 con relación, por ejemplo, a MMP14, MMP19 y a TACE.
Según la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo,
2
en la que
X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR^{4};
Y representa NH;
Z^{1} y Z^{2} representan cada uno un átomo de oxígeno;
Cualquier R^{1} representa hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6} y un sistema anular de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, -S(O)_{m}-alquilo C_{1}-C_{6}, en el que m es 0, 1 ó 2, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilamino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, benciloxi y un anillo de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo, a su vez, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo (=O), carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo e hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, y
R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o
R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R^{3} es tal como se define anteriormente, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R^{1} es tal como se define anteriormente;
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
L representa -CH_{2}C(O)- o -C(O)CH_{2}-, o
L representa un grupo alquileno C_{2}-C_{6} o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente interrumpido o terminado por al menos un resto seleccionado de O, NH, S, SO, SO_{2} y C(O), o L representa un grupo cicloalquileno C_{3}-C_{6}, un grupo metil-cicloalquileno C_{3}-C_{6} o un grupo cicloalquil C_{3}-C_{6}-metileno, estando cada uno de los grupos citados opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}, o
L representa una cadena de alcano C_{3}-C_{4}-triilo, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un anillo;
G^{2} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halógeno, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno), -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que n es 0, 1 ó 2, alquilo C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, fenilo, benciloxi, -NR^{9}R^{10} y un grupo de fórmula
3
R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
M representa un enlace o -O-, -S-, -C\equivC-, -CH_{2}O- o -OCH_{2}-;
G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halógeno, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno), -S(O)_{t}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que t es 0, 1 ó 2, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, fenilo, benciloxi y -NR^{11}R^{12}; y
R^{11} y R^{12} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6}.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, un grupo sustituyente alquilo, alquenilo o alquinilo, o un resto alquilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado. Un grupo sustituyente haloalquilo o haloalcoxi comprenderá al menos un átomo de halógeno, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. Un sustituyente hidroxialquilo puede contener uno o más grupos hidroxilo, pero preferiblemente contiene uno o dos grupos hidroxilo. Cuando R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, forman un anillo, se debe de entender que el anillo puede comprender hasta un heteroátomo anular solamente. En la definición de R^{1}, se debe de señalar que cada uno del sistema anular de 3 a 10 miembros saturado o insaturado y el anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado puede tener propiedades alicíclicas o aromáticas. El mismo comentario se aplica al sistema anular de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado, en la definición de G^{2}. Un sistema anular insaturado estará parcial o totalmente insaturado. Cuando L representa un grupo alquileno C_{2}-C_{6} o alquinileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente interrumpido o terminado por más de un resto (por ejemplo, dos restos) seleccionados de O, NH, S, SO, SO_{2} y C(O), en algunos casos puede ser posible que los dos restos estén adyacentes entre sí, pero por lo demás los restos necesitarán estar separados por uno o más átomos de carbono. Por ejemplo, mientras que es aceptable que C(O) o SO_{2} y NH estén adyacentes entre sí, las combinaciones tales como NH-NH, NH-O, O-O, O-SO, O-SO_{2}, SO-SO, SO_{2}-SO_{2} y demás, son indeseables. La persona experta en la técnica sabrá qué restos se pueden colocar unos próximos a otros. En una realización de la invención, X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR^{4}, en el que R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo).
En otra realización de la invención, X representa NH o N-metilo. En una realización adicional, X representa NH.
En una realización de la invención, R^{1} representa hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) y un sistema anular de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), hidroxilo, ciano, carboxilo, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), alcoxi C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi), alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, preferentemente alquil C_{1}-C_{4}-carboniloxi (por ejemplo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, n-butilcarboniloxi, n-pentilcarboniloxi o n-hexilcarboniloxi), -S(O)_{m}-alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente -S(O)_{m}-alquilo C_{1}-C_{4}, en los que m es 0, 1 ó 2 (por ejemplo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo), alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilamino, preferentemente alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, n-pentilsulfonilamino o n-hexilsulfonilamino), alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, preferentemente alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino o n-butoxicarbonilamino), benciloxi y un anillo de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo, a su vez, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, preferentemente alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) e hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente hidroxialquilo C_{1}-C_{4} (por ejemplo, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o -CH(OH)CH_{3}); R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo); y R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo).
Los ejemplos de sistemas anulares de 3 a 10 miembros saturados o insaturados que se pueden usar, que pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos), en los que están condensados dos o más anillos, incluyen uno o más (en cualquier combinación) de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo. Sistemas anulares preferidos incluyen fenilo, piridinilo y tetrahidropiranilo.
Los ejemplos de sustituyentes anulares de 5 a 6 miembros, saturados o insaturados, en R^{1}, incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolidinilo, tienilo, isoxazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo. Anillos preferidos incluyen morfolinilo, pirimidinilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y triazolilo.
Valores particulares para R^{1} incluyen los siguientes:
4
5
6
7
8
9
10
11
En otra realización de la invención, R^{1} representa hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{4} y un sistema anular de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-carboniloxi, -S(O)_{m}-alquilo C_{1}-C_{4}, en el que m es 0, 1 ó 2, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilamino, benciloxi y un anillo de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo, a su vez, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
En aún otra realización, R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, particularmente metilo; R^{2} representa hidrógeno; y R^{3} representa hidrógeno.
Alternativamente, R^{1} y R^{2} pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofenilo), y R^{3} es tal como se define anteriormente.
Como una alternativa adicional, R^{2} y R^{3} pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofenilo), y R^{1} es tal como se define anteriormente.
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi).
En una realización de la invención, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}. En otra realización, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno.
L representa -CH_{2}C(O)- o -C(O)CH_{2}-, o
L representa un grupo alquileno C_{2}-C_{6}, preferentemente un grupo alquileno C_{2}-C_{4}, o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6}, preferentemente un grupo alquinileno C_{2}-C_{4}, opcionalmente interrumpido o terminado por al menos un resto (por ejemplo, uno o dos restos independientemente) seleccionado de O, NH, S, SO, SO_{2} y C(O) (por ejemplo, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, -C\equivC-, -CH_{2}-C\equivC-, -C\equiv-CH_{2}-, -O-(CH_{2})_{3}-NH-, -NH-(CH_{2})_{3}-O-, -CH(CH_{3})-, -(CH_{2})_{2}-C(O)-, -C(O)-(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}- o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}), o L representa un grupo cicloalquileno C_{3}-C_{6} (ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno o ciclohexileno), metil-cicloalquileno C_{3}-C_{6} (por ejemplo, metilciclopropileno), o un grupo cicloalquil C_{3}-C_{6}-metileno (por ejemplo, ciclopropilmetileno), estando cada uno de los grupos citados opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{2} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o t-butilo), haloalquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente haloalquilo C_{1}-C_{2} (por ejemplo, trifluorometilo o pentafluoroetilo), alcoxi C_{1}-C_{4}, preferentemente C_{1}-C_{2} (por ejemplo, metoxi o etoxi), y haloalcoxi C_{1}-C_{4}, preferentemente C_{1}-C_{2} (por ejemplo, trifluorometoxi) (tal como -CH_{2}OCH(R)CH_{2}NH- o -NHCH_{2}CH(R)OCH_{2}-, en los que R representa metilo, hidroxilo o metoxi, -CH(CH_{3})-CH(OH)-, -CH(OH)-CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH(OH)-, -CH(OH)CH_{2}-, -CH_{2}CH(OCH_{3})- o -CH(OCH_{3})CH_{2}-), o
L representa una cadena de alcanotriilo C_{3}-C_{4}, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un anillo (por ejemplo, si G^{2} representa un grupo fenilo no sustituido, y L representa una cadena de alcanotriilo C_{3}, G^{2} y L juntos forman un grupo 2,3-dihidroinden-2-ilo que tiene la estructura:
12
En una realización de la invención, leyendo de izquierda a derecha en la fórmula (I),
L representa -C(O)CH_{2}-, o
L representa alquileno C_{2}-C_{4} opcionalmente interrumpido o termino por un átomo de oxígeno, ciclopropileno o ciclopropilmetileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, o
L representa una cadena de alcanotriilo C_{3}-C_{4}, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un anillo.
En una realización adicional de la invención, L representa (leyendo de izquierda a derecha en la fórmula (I)) -C(O)CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(OH)-CH(CH_{3})-, -CH(OH)CH_{2}-, -CH(OCH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2},
ciclopropileno, ciclopropilmetileno, o L representa una cadena de alcanotriilo C_{3}, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un anillo.
G^{2} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo (opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halógeno tal como cloro, flúor, bromo o yodo, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{6}, preferentemente alquenilo C_{2}-C_{4} (por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, hex-1-enilo o 2-metil-pent-2-enilo), alcoxi C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi C_{1}-C_{4}, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi (opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, átomos de halógeno, tal como cloro, flúor, bromo o yodo), -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{4}, en los que n es 0, 1 ó 2 (por ejemplo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo), alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, preferentemente alquil C_{1}-C_{4}-carbonilamino (por ejemplo, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, n-butilcarbonilamino, n-pentil-carbonilamino o n-hexilcarbonilamino), alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, preferentemente alquil C_{1}-C_{4}-carboniloxi (por ejemplo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, n-propil-carboniloxi, isopropilcarboniloxi, n-butilcarboniloxi, n-pentilcarboniloxi o n-hexilcarboniloxi), fenilo, benciloxi, -NR^{9}R^{10} y un grupo de fórmula
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Los ejemplos de sistemas anulares de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados, que se pueden usar en G^{2}, que pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos), en los que están condensados dos o más anillos, incluyen uno o más (en cualquier combinación) de ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo. Sistemas anulares preferidos incluyen fenilo, indolilo, tienilo y piperidinilo.
R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi).
En una realización de la invención, G^{2} representa un sistema anular de 5 a 9 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halógeno tal como cloro, flúor, bromo o yodo, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, átomos de halógeno, tal como cloro, flúor, bromo o yodo), -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{4}, en el que n es 0, 1 ó 2, alquil C_{1}-C_{4}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-carboniloxi, fenilo, benciloxi, -NR^{9}R^{10} y un grupo de fórmula
14
En otra realización, G^{2} representa un sistema anular de 5 a 9 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno y azufre (por ejemplo, fenilo, indolilo, tienilo o piperidinilo), estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y un grupo de fórmula
15
En una realización de la invención, M representa un enlace, -O- o -C\equivC-. En una realización adicional, M representa un enlace.
G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo (opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halógeno tal como cloro, flúor, bromo o yodo, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{6}, preferentemente alquenilo C_{2}-C_{4} (por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, hex-1-enilo o 2-metil-pent-2-enilo), alcoxi C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi C_{1}-C_{4}, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi (opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, átomos de halógeno, tal como cloro, flúor, bromo o yodo), -S(O)_{t}-alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente -S(O)_{t}-alquilo C_{1}-C_{4}, en los que t es 0, 1 ó 2 (por ejemplo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo), alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, preferentemente alquil C_{1}-C_{4}-carbonilamino (por ejemplo, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, n-butilcarbonilamino, n-pentilcarbonilamino o n-hexilcarbonilamino), alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, preferentemente alquil C_{1}-C_{4}-carboniloxi (por ejemplo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, isopropil-carboniloxi, n-butilcarboniloxi, n-pentilcarboniloxi o n-hexilcarboniloxi), fenilo, benciloxi y -NR^{11}R^{12}.
Los ejemplos de sistemas anulares de 5 a 10 miembros insaturados que se pueden usar en G^{3}, que pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos), en los que están condensados dos o más anillos, incluyen uno o más (en cualquier combinación) de ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo. Sistemas anulares preferidos incluyen fenilo, tienilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridinilo, pirrolilo, furanilo, benzodioxolilo, quinolinilo y 2,3-dihidrobenzofuranilo.
R^{11} y R^{12} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi).
En una realización, G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender uno o dos heteroátomos anulares seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, fenilo, tienilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridinilo, pirrolilo, furanilo, benzodioxolilo, quinolinilo y 2,3-dihidrobenzofuranilo), estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halógeno tal como cloro, flúor, bromo o yodo, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, átomos de halógeno tal como cloro, flúor, bromo o yodo), -S(O)_{t}-alquilo C_{1}-C_{4}, en el que t es 0, 1 ó 2, alquil C_{1}-C_{4}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-carboniloxi, fenilo, benciloxi y -NR^{11}R^{12}. En otra realización, G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender uno o dos heteroátomos anulares seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, fenilo, tienilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridinilo, pirrolilo, furanilo, benzodioxolilo, quinolinilo y 2,3-dihidrobenzofuranilo), estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de ciano y halógeno), alcoxi C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, átomos de halógeno), alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-carbonilamino, fenilo y benciloxi.
En aún otra realización, G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender uno o dos heteroátomos anulares seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, fenilo, tienilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridinilo, pirrolilo, furanilo, benzodioxolilo, quinolinilo y 2,3-dihidrobenzofuranilo), estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, cianometilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilcarbonilo (acetilo), metilcarbonilamino (acetilamino), fenilo y benciloxi.
Valores particulares para G^{2} incluyen las siguientes:
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20
En una realización de la invención:
X representa -NH- o -N(CH_{3})-;
Y representa NH;
Z^{1} y Z^{2} representan ambos un átomo de oxígeno;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno;
L representa -C(O)CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(OH)-CH(CH_{3})-, -CH(OH)CH_{2}-, -CH(OCH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}, ciclopropileno, ciclopropilmetileno, o
L representa una cadena de alcanotriilo C_{3}, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 9 miembros de G^{2} para formar un anillo;
G^{2} representa un sistema anular de 5 a 9 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y un grupo de fórmula
21
M representa un enlace, -O- o -C\equivC-; y
G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender uno o dos heteroátomos anulares seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, cianometilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilcarbonilo, metilcarbonilamino, fenilo y benciloxi.
Ejemplos de compuestos de la invención incluyen:
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-bifenil-4-il)-etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-fenil-ciclopropil)-acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-(2-Bifenil-4-il-etil)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-fenoxifenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-acetamida,
N-[2-(4-Bromofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cloro-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Benciloxi-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-tiofen-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-tiofen-2-il-fenil)etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Cloro-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metilsulfanil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-nitro-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(3’-Acetilamino-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-naftalen-2-il-fenil)etil]-acetamida,
N-[2-(3’,5’-Dicloro-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(4-Benzofuran-2-il-fenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metoxi-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-[1,1’;4’,1'']terfenil-4-iletil)-acetamida,
N-[2-(4’-Acetil-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4-Benzo[b]tiofen-2-il-fenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianometil-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-piridin-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(1H-pirrol-2-il)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-furan-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-furan-2-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-acetamida,
N-[2-(4-terc-Butilfenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)-1-metiletil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-{[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]metil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-2,3-Dihidro-1H-inden-2-il-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-1,1’-bifenil-4-il)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4’-Fluoro-1,1’-bifenil-4-il)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Metoxibifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Cianobifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxomidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Acetilbifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{(1S,2R)-2-[4’-(Acetilamino)bifenil-4-il]ciclopropil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metoxibifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-metil-N-(2-feniletil)-acetamida,
N-[1-(4-Clorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)-acetamida,
N-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metosibifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-{2-[3’-(Acetilamino)bifenil-4-il]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Acetilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Acetilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1-Benzotien-2-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-3’-metilbifenil-4-il)propil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(metiltio)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]propil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metoxi-3’-metilbifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-{2-[4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-[2-(3’,4’-Dimetoxibifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-quinolin-3-ilfenil)propil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(3-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
N-{5-[3-(Acetilamino)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1-Benzotien-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(metiltio)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(4-metoxi-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
N-[5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Fluorobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Metoxibifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1-Benzotien-2-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Fluoro-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(metiltio)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-{2-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Metoxi-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-[2-(3’,4’-Dimetoxibifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-quinolin-3-ilfenil)propil]-acetamida,
N-[5-(4-Fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{5-[3-(Acetilamino)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1-Benzotien-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(metiltio)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
N-[5-(6-Metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Metoxi-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
N-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Ciano-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil}etil)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]fenil}etil)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Clorofenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Acetilfenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-(4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]fenil}etil)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Cianofenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-metilfenoxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]etil}-acetamida,
N-(2-Bifenil-4-il-2-hidroxi-etil)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-2-metoxietil]-2-(2,5-dioxoirnidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-metilacetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-feniletinil-piperidin-1-il)etil]-acetamida,
N-{2-[(4-Bromobencil)oxi]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)acetato de 2-(1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetilo,
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
Se apreciará que los sustituyentes particulares y el número de sustituyentes en los compuestos de la invención se seleccionan para evitar combinaciones estéricamente indeseables.
Cada compuesto ejemplificado representa un aspecto particular e independiente de la invención.
Se apreciará que los compuestos según la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos (centros quirales) en los compuestos según la invención puede dar lugar a estereoisómeros, y en cada caso se entiende que la invención se extiende a todos los mencionados estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, y mezclas que incluyen mezclas racémicas de los mismos. Los racematos se pueden separar en formas individuales, ópticamente activas, usando procedimientos conocidos (véase Advanced Organic Chemistry: 3ª Edición: autor J March, p. 104-107), incluyendo, por ejemplo, la formación de derivados diastereoméricos que tienen especies auxiliares ópticamente activas convenientes, seguido de la separación y posterior ruptura de la especie auxiliar.
Cuando existen centros ópticamente activos en los compuestos de la invención, se describen todas las formas individuales ópticamente activas y las combinaciones de éstas como realizaciones específicas individuales de la invención, así como sus racematos correspondientes.
Cuando existen tautómeros en los compuestos de la invención, se describen todas las formas tautómeras individuales y combinaciones de éstas como realizaciones específicas individuales de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. Estos incluyen sales de adición de ácidos, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, tosilato y maleato, y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales de bases, tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo de calcio o magnesio, o una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como compuestos farmacéuticos. Como se dibujó previamente, los compuestos de la invención son inhibidores de metaloproteinasas, en particular son inhibidores de MMP12, y pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por MMP12, tales como asma, rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), artritis (tales como artritis reumatoide y osteoartritis), aterosclerosis y restenosis, cáncer, invasión y metástasis, enfermedades que implican la destrucción de tejidos, pérdidas de artroplastias de cadera, enfermedad periodontal, enfermedad fibrótica, infarto y cardiopatía, fibrosis hepática y renal, endometriosis, enfermedades relacionadas con el debilitamiento de la matriz extracelular, insuficiencia cardíaca, aneurismas aórticos, enfermedades relacionadas con el SNC, tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple (MS), y trastornos hematológicos.
Los compuestos de la invención muestran un perfil de selectividad favorable. Aunque no se desea estar atados por consideraciones teóricas, se cree que los compuestos de la invención muestran inhibición selectiva de una cualquiera de las indicaciones anteriores con relación a cualquier actividad inhibidora de MMP1, y, a título de ejemplo no limitante, pueden mostrar una selectividad de 100-1000 veces superior a cualquier actividad inhibidora de MMP1.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis", excepto que existan indicaciones de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deberían de interpretar consiguientemente.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, con el modo de administración, con el tratamiento deseado y con el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo desde 0,001 mg/kg hasta 75 mg/kg, en particular desde 0,5 mg/kg hasta 30 mg/kg. Esta dosis diaria se puede administrar en dosis divididas, según sea necesario.
Típicamente, las formas de dosificación unitarias contendrán alrededor de 1 mg hasta 500 mg de un compuesto de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos se pueden usar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, de ingrediente activo, y desde 1 hasta 99,95% en peso, más preferiblemente desde 30 hasta 99,90% en peso, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
De este modo, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera estándar para la enfermedad o patología que se desea tratar, por ejemplo mediante administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal, o mediante inhalación. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pulverizaciones nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles para inhalación, y, para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión), en forma de disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles, o emulsiones estériles.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede contener también, o se puede coadministrar (simultánea o secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos valiosos para tratar una o más enfermedades o patologías citadas aquí anteriormente, tal como el producto "Symbicort" (marca).
Preparación de los compuestos de la invención
La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
22
y en la que X, L y G^{2} son como se definen en la fórmula (I), con un ácido carboxílico activado, de fórmula
23
en la que Y, Z^{1}, Z^{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I); y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato.
En el procedimiento, la reacción entre los compuestos de fórmulas (III) y (IV) representa un acoplamiento simple de amida o éster, bien conocido por los expertos en la técnica. El ácido carboxílico de fórmula (IV) debe de estar activado en cierta manera, por ejemplo como el haluro de ácido, el anhídrido, la acilurea o el derivado de acilo de N-hidroxisuccinimida. Para una descripción general de la preparación de amidas y ésteres, véase, por ejemplo, Carey F.A. y Sundberg, J., Advanced Organic Chemistry, 3ª Edición, p. 144-152, 1990.
Se apreciará por los expertos en la técnica que, en los procedimientos de la presente invención, ciertos grupos funcionales, tales como los grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios, pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. De este modo, la preparación de los compuestos de la invención puede implicar, en ciertas etapas, la adición y eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de fórmulas (III) y (IV) están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar usando técnicas conocidas.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV), en los que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, Y representa NH, y Z^{1} y Z^{2} representan ambos oxígeno, se pueden preparar según el esquema de reacción a continuación:
24
Intermedio 1
Existen otros métodos para preparar compuestos de fórmula (IV). Por ejemplo, son útiles un amplio intervalo de \alpha-aminoácidos como sintones de dioxo-imidazolidinas. Es bien sabido que las sales del ácido ciánico, urea, o ácido tiociánico, junto con una sal de amonio, reaccionan con \alpha-aminoácidos para formar estos heterociclos (Anteunis, M.J.O.; Spiessens, L.; Witte, M. De; Callens, R.; Reyniers, Bull. Soc. Chim. Belg. EN, 96, 6, 1987, 459-466; Dakin; Am. Chem. J., 44, 1910, 49; Haurowitz et al., J. Biol. Chem., 224, 1957).
Los diversos ácidos de dioxo-imidazolidinas adecuados están comercialmente disponibles o se describen en la bibliografía como se indica más abajo (excepto que se establezca de otro modo, los números entre paréntesis son los números de registro CAS):
Ácido (2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético (5427-26-9, 26184-52-1, 26184-53-2, 67337-71-7);
Ácido (3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético (26972-46-3);
Ácido (2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-4-il)-acético (62985-01-7);
Ácido (4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético (número de registro beilstein 145446);
Ácido 4-imidazolidinacético, 4-(hidroximetil)-2,5-dioxo-, (4R)-(9Cl) (391870-39-6);
Ácido 4-imidazolidinacético, 4-(4-clorofenil)-2,5-dioxo- (9Cl) (250352-11-5);
Ácido 4-imidazolidinacético, \alpha-metil-2,5-dioxo- (9Cl) (184681-52-5);
Ácido 1,3-diazaspiro[4.4]nonano-6-carboxílico, 2,4-dioxo-, cis- (9Cl) (147676-21-9);
Ácido 1,3-diazaspiro[4.5]decan-6-carboxílico, 2,4-dioxo- (7Cl, 8Cl) (947-10-4);
Ácido 4,4-imidazolidindiacético, 2,5-dioxo- (8Cl, 9Cl) (5624-17-9); y
Ácido 4-imidazolidinacético, 4-hidroxi-2,5-dioxo- (9Cl) (78703-76-1).
La presente invención se explicará ahora adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.
Procedimientos generales
La RMN ^{1}H y la RMN ^{13}C se registraron en un instrumento Varian unity Inova 400 MHz o un Varian Mercury-VX 300 MHz. Como referencias internas, se usaron los picos centrales de cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm), dimetilsulfóxido-d_{6} (\delta_{H} 2,50 ppm) o metanol-d_{4} (\delta_{H} 3,31 ppm). Los espectros de masas de baja resolución se obtuvieron en un sistema de LC-MS Agilent 100, equipado con una cámara de ionización de APCI. La cromatografía en columna se llevó a cabo usando gel de sílice (0,063-0,2 mm) (Merck). Excepto que se establezca de otro modo, los materiales de partida estaban comercialmente disponibles. Todos los disolventes y reactivos comerciales tenían grado de laboratorio, y se usaron según se recibieron.
Abreviaturas
NMP:
1-metil-2-pirolidinona
TFA:
ácido trifluoroacético
HOBT:
1-hidroxibenzotriazol
PdCl_{2} (dppf):
complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferrocen-paladio(II) con diclorometano
THF:
tetrahidrofurano
BOC:
terc-butoxicarbonilo
EtOH:
etanol
EtOAc:
acetato de etilo
TLC:
cromatografía de capa fina
DMSO:
dimetilsulfóxido
PEG:
polietilenglicol
Ejemplos A. Procedimiento general para la preparación de 2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acetamidas I. Preparación de aminas no comerciales
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Se disolvió 2-(4-bromo-fenil)-etilamina (2 mmoles, 400 mg) en 4 ml de THF (seco, tamices moleculares), y se añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (1,2 eq., 2,4 mmoles, 520 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se diluyese con 100 ml de acetato de etilo, y se lavó con 100 ml de NaHCO_{3} sat. ac. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad. La amina protegida con BOC se disolvió en una mezcla de 10 ml de tolueno, 2,5 ml de etanol y 2,5 ml de Na_{2}CO_{3}/ac. 2 M. Se añadió PdCl_{2}(dppf) (0,03 eq., 50 mg) junto con un ácido borónico correspondiente (1,05 eq., 2,1 mmoles). La disolución se desgasificó con nitrógeno, y la vasija se cerró herméticamente antes de agitarla toda la noche a 80ºC. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de tolueno y 50 ml de agua. Después del mezclamiento, la capa orgánica se transfirió directamente sobre una columna de sílice, y se purificó mediante cromatografía (tolueno-acetato de etilo). Para eliminar el grupo protector, el compuesto se agitó en una mezcla de 5 ml de HCl conc. en 10 ml de THF, durante 30 minutos. La disolución se neutralizó con 1 M de NaOH/ac., y se extrajo con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Las aminas se usaron en la síntesis de amidas sin purificación adicional.
II. Acoplamiento de aminas a ácido 5-hidantoinacético: síntesis de amida
26
Se mezclaron 600 \mul de una disolución 0,15 M en NMP de ácido 5-hidantoinacético con 98 mg de resina de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1,28 mmoles/g). Se añadió a la mezcla 340 \mul de una disolución 0,3 M de HOBT en NMP, y se sometió a un remolino durante 10 minutos antes de añadir 200 \mul de una disolución 0,3 M en NMP de la amina correspondiente. Las mezclas de reacción se sometieron a remolino toda la noche, a temperatura ambiente, en vasijas cerradas herméticamente. La resina se eliminó por filtración, y la disolución se evaporó hasta sequedad. Los productos se purificaron en una columna C_{18} de HPLC semipreparativa (H_{2}O:CH_{3}CN, tampón de TFA al 0,1%, gradiente de 10% hasta 95% de CH_{3}CN, 10 min.).
Las siguientes 2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acetamidas se prepararon según el procedimiento general A perfilado anteriormente.
Ejemplo 1 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-bifenil-4-il)-etil]-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (1H, s); 8,07 (1H, t); 7,71-,7,65 (2H, m); 7,59-,7,55 (2H, m); 7,32-,7,24 (4H, m); 4,23-4,19 (1H, m); 3,35-3,26 (2H, m); 2,75 (2H , t) 2,56-2,37(2H, m)
APCI-MS m/z: 356,4 [MH^{+}]
Ejemplo 2 N-[2-(4’-Ciano-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (1H, s); 8,07 (1H, t); 7,92-,7,84 (4H, m); 7,79 (1H, s); 7,69 (2H, d); 7,35 (2H, d); 4,21 (1H, t); 3,37-3,27 (2H, m); 2,78 (2H, t) 2,57-2,36 (2H, m)
APCI-MS m/z: 363,4 [MH^{+}]
Ejemplo 3 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-fenil-ciclopropil)-acetamida
APCI-MS m/z: 274,3 [MH^{+}]
Ejemplo 4 N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 296,3 [MH^{+}]
Ejemplo 5 N-(2-Bifenil-4-il-etil)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 338,4 [MH^{+}]
Ejemplo 6 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 315,3 [MH^{+}]
Ejemplo 7 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-fenoxifenil)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 354,4 [MH^{+}]
Ejemplo 8 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 280,3 [MH^{+}]
Ejemplo 9 N-[2-(4-Bromofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 340,3; 342,3 [MH^{+}]
Ejemplo 10 N-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 330,3; 332,3[MH^{+}]
Ejemplo 11 N-[2-(3’-Cloro-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 372,4 [MH^{+}]
Ejemplo 12 N-[2-(4’-Benciloxi-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 444,5 [MH^{+}]
Ejemplo 13 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-tiofen-3-il-fenil)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 344,3 [MH^{+}]
Ejemplo 14 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-tiofen-2-il-fenil)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 344,3 [MH^{+}]
Ejemplo 15 N-[2-(4’-Cloro-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 372,3 [MH^{+}]
Ejemplo 16 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metilsulfanil-bifenil-4-il)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 384,4 [MH^{+}]
Ejemplo 17 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-nitro-bifenil-4-il)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 383,4 [MH^{+}]
Ejemplo 18 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metil-bifenil-4-il)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 352,4 [MH^{+}]
Ejemplo 19 N-[2-(3’-Acetilamino-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 395,4 [MH^{+}]
Ejemplo 20 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-naftalen-2-il-fenil)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 388,4 [MH^{+}]
Ejemplo 21 N-[2-(3’,5’-Dicloro-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 406,3; 408,4 [MH^{+}]
Ejemplo 22 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metil-bifenil-4-il)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 352,4 [MH^{+}]
Ejemplo 23 N-[2-(4-Benzofuran-2-il-fenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 378,4 [MH^{+}]
Ejemplo 24 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metoxi-bifenil-4-il)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 368,3 [MH^{+}]
Ejemplo 25 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-[1,1’;4’,1^{2}]terfenil-4-iletil)-acetamida
APCI-MS m/z: 414,4 [MH^{+}]
Ejemplo 26 N-[2-(4’-Acetil-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 380,4 [MH^{+}]
Ejemplo 27 N-[2-(4-Benzo[b]tiofen-2-il-fenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 394,4 [MH^{+}]
Ejemplo 28 N-[2-(4’-Cianometil-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 377,4 [MH^{+}]
Ejemplo 29 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-piridin-3-il-fenil)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 339,4 [MH^{+}]
Ejemplo 30 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(1H-pirrol-2-il)fenil]etil}-acetamida
APCI-MS m/z: 327,4 [MH^{+}]
Ejemplo 31 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-furan-3-il-fenil)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 328,4 [MH^{+}]
Ejemplo 32 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-furan-2-il-fenil)etil]-acetamida
APCI-MS m/z: 328,4 [MH^{+}]
Ejemplo 33 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-acetamida
APCI-MS m/z: 268,3 [MH^{+}]
Ejemplo 34 N-[2-(4-terc-Butilfenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 318,4 [MH^{+}]
Ejemplo 35 N-[2-(4-Clorofenil)-1-metiletil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (1H, d); 7,88 (1H, dd); 7,76 (1H, d); 7,33-7,31 (2H, m); 7,21-7,19 (2H, m); 4,19-4,16 (1H, m); 3,94-3,88 (1H, m); 2,77-2,32 (4H, m); 0,99 (3H, dd)
APCI-MS m/z: 310,3 [MH^{+}]
Ejemplo 36 N-{[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]metil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,53 (1H, d); 7,95 (1H, t); 7,73 (1H, s); 7,33-7,25 (4H, m); 4,18-4,15 (1H, m); 3,39-3,22 (2H, m); 2,54-2,37 (2H, m); 0,90-0,88 (2H, m); 0,76-0,73 (2H, m)
APCI-MS m/z: 322,3 [MH^{+}]
Ejemplo 37 N-2,3-Dihidro-1H-inden-2-il-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,54 (1H, d); 8,24 (1H, d); 7,82 (1H, s); 7,22-7,20 (2H, m); 7,16-7,13 (2H , m); 4,47-4,42 (1H, m); 4,22-4,19 (1H, m); 3,19-3,12 (2H, m); 2,80-2,72 (2H, m); 2,54-2,36 (2H, m)
APCI-MS m/z: 274,2 [MH^{+}]
B. Procedimiento general para la preparación de (4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamidas I. (4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetato de terc-butilo
27
Se suspendieron acetoacetato de terc-butilo (200 mg; 1,3 mmoles), KCN (165 mg; 2,5 mmoles) y (NH_{4})_{2}CO_{3} (605 mg; 6,3 mmoles) en EtOH (2 ml) y H_{2}O (2 ml), en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se calentó hasta 85-90ºC, y se obtuvo una disolución; el calentamiento se continuó toda la noche. La disolución ligeramente amarilla resultante se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se formó un precipitado. La mezcla se neutralizó con 5% de NaHSO_{4} (ac.), y se diluyó con H_{2}O (30 ml). La suspensión se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. Se obtuvieron 210 mg (73% de rendimiento).
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}): \delta 10,58 (1H, s), 7,91 (1H, s), 2,76 + 2,39 (1H cada uno, ABq), 1,35 (9H, s), 1,23 (3H, s) ppm.
II. Ácido (4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acético
28
La desprotección dio el compuesto del título.
Las siguientes (4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamidas se prepararon acoplando la amina apropiada a ácido (4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acético mediante el procedimiento general A anterior.
Ejemplo 38 N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,42 (1H, s); 7,94 (1H, t); 7,35 (1H, s); 7,35-7,31 (2H, m); 7,24-7,21 (2H, m); 3,21 (2H, q); 2,67 (2H, dd); 2,53-2,36 (2H, m); 1,21 (3H, s)
APCI-MS m/z: 310,3 [MH^{+}]
Ejemplo 39 N-[2-(4-Clorofenil)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,42 (1H, m); 7,89-7,86 (1H, m); 7,65-7,64 (1H, m); 7,35-7,32 (2H, m); 7,24-7,22 (2H, m); 3,19-3,09 (2H, m); 2,87-2,77 (1H, m); 2,53-2,37 (2H, m); 1,19 (3H, d); 1,14 (3H, d)
APCI-MS m/z: 324,4 [MH^{+}]
Ejemplo 40 N-[2-(4’-Ciano-1,1’-bifenil-4-il)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida
APCI-MS m/z: 377,3 [MH^{+}]
Ejemplo 41 N-[2-(4’-Fluoro-1,1’-bifenil-4-il)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,42 (1H, s); 7,99 (1H, t); 7,97-7,65 (3H, m); 7,56 (2H, d); 7,30-7,24 (4H, m); 3,28-3,23 (2H, m); 2,73-2,70 (2H, m); 2,54-2,39 (2H, m); 1,22 (3H, s)
APCI-MS m/z: 370,4 [MH^{+}]
Ejemplo 42 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)propil]-acetamida a) 2-(4-Bromo-fenil)-propilamina
Se disolvió 2-fenil-propilamina (1 g, 7,4 mmoles) en n-hexano (30 ml) y HBr/ac. (5 gotas) junto con ZnBr sobre sílice (1,75 mmoles/g, 1 g). Se añadió lentamente Br_{2} (14,8 mmoles, 900 \mul), y la suspensión se agitó toda la noche. La suspensión se diluyó con acetato de etilo (300 ml), y se lavó con 2 M de Na_{2}CO_{3} (300 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se secó hasta sequedad. La purificación y la separación de regioisómeros se realizó en una columna C_{18} de HPLC semipreparativa (H_{2}O:CH_{3}CN, tampón de NH_{4}OAc al 1%, gradiente 10% hasta 60% de CH_{3}CN, 30 min.). Rendimiento: 23%.
b) Éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromo-fenil)-propil]carbámico
Se disolvió 2-(4-bromo-fenil)-propilamina (18,7 mmoles, 4 g) en 50 ml de THF (seco, tamices moleculares), y se añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (1,2 eq., 23 mmoles, 5 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se diluyese con 300 ml de acetato de etilo, y se lavó con 300 ml de NaHCO_{3} sat./ac. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad.
c) Éster terc-butílico del ácido [2-(4’-fluoro-bifenil-4-il)-propil]-carbámico
La amina protegida con BOC, obtenida en b) anterior, se disolvió en una mezcla de 10 ml de tolueno, 2,5 ml de etanol y 2,5 ml de Na_{2}CO_{3}/ac. 2 M. Se añadieron PdCl_{2}(dppf) (0,03 eq., 50 mg) y ácido 4-fluorobencenoborónico (1,05 eq., 2,1 mmoles). La disolución se desgasificó con nitrógeno, y la vasija se cerró herméticamente antes de que se agitase toda la noche a 80ºC. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de tolueno y 50 ml de agua. Después de mezclar, la capa orgánica se transfirió directamente sobre una columna de sílice, y se purificó mediante cromatografía (tolueno-acetato de etilo).
d) 2-(4’-Fluoro-bifenil-4-il)-propilamina
Para eliminar el grupo protector, el compuesto obtenido en c) anterior se agitó en una mezcla de 5 ml de HCl conc. en 10 ml de THF, durante 30 minutos. La disolución se neutralizó con NaOH/ac. 1 M, y se extrajo con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad.
e) 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)propil]-acetamida
Se mezclaron 600 \mul de una disolución 0,15 M en NMP de ácido 5-hidantoinacético con 98 mg de resina de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1,28 mmoles/g). A la mezcla se añadieron 340 \mul de una disolución 0,3 M de HOBT en NMP, y se sometió a remolino durante 10 minutos, antes de que se añadiesen 200 \mul de una disolución 0,3 M en NMP de 2-(4’-fluoro-bifenil-4-il)-propilamina. La mezcla de reacción se sometió a remolino toda la noche, a temperatura ambiente, en una vasija cerrada herméticamente. La resina se eliminó por filtración, y la disolución se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó en una columna C_{18} de HPLC semipreparativa (H_{2}O:CH_{3}CN, tampón de TFA al 0,1%, gradiente de 10% a 95% de CH_{3}CN, 10 min.).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 4H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 20,7, 6,3 Hz, 2H), 2,92 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,57 - 2,35 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 370,2 [MH^{+}]
Los siguientes compuestos se prepararon según los métodos análogos del Ejemplo 42 anterior.
Ejemplo 43 N-[(1S,2R)-2-(4’-Metoxibifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 6,8, 4,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,79 - 2,73 (m, 1H), 2,56 - 2,46 (m, 1H), 2,37 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 1,90 (dt, J= 6,1, 3,1 Hz, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,17 - 1,09 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 394,3 [MH^{+}]
Ejemplo 44 N-[(1S,2R)-2,-(4’-Cianobifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 389,3 [MH^{+}]
Ejemplo 45 N-[(1S,2R)-2-(4’-Acetilbifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,3, 4,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 8,3, 3,1 Hz, 2H), 2,80 (dd, J = 7,4, 4,0 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,56 - 2,35 (m, 2H), 1,95 (tq, J = 6,2, 3,2 Hz, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,22 - 1,13 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 406,3 [MH^{+}]
Ejemplo 46 N-{(1S,2R)-2-[4’-(Acetilamino)bifenil-4-il]ciclopropil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 421,3 [MH^{+}]
Ejemplo 47 N-[2-(4’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,43 (s, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 5H), 7,67 (dd, J = 14,2, 8,5 Hz, 3H), 7,36 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,21 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 3,20 (sextete, J = 6,8 Hz, 2H), 2,94 - 2,87 (m, H), 2,54 - 2,39 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 391,3 [MH^{+}]
Ejemplo 48 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metoxibifenil-4-il)etil]-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (s, 1H), 8,07 (t, J = 5,5 Hz,1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 4,24 - 4,20 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,34 - 3,26 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,57 - 2,37 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 368,2 [MH^{+}]
Ejemplo 49 N-[2-(4’-Ciano-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,41 (s, 1H), 7,92 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 4H), 7,34 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,89 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,20 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,51 - 2,38 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 405,3 [MH^{+}]
Ejemplo 50 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-metil-N-(2-feniletil)-acetamida
APCI-MS m/z: 276,2 [MH^{+}]
Ejemplo 51 N-[1-(4-Clorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 296,1 [MH^{+}]
Ejemplo 52 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)-acetamida
APCI-MS m/z: 292,3 [MH^{+}]
Ejemplo 53 N-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 396,5 [MH^{+}]
Ejemplo 54 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metoxibifenil-4-il)propil]-acetamaida
APCI-MS m/z: 382,4 [MH^{+}]
Ejemplo 55 N-{2-[3’-(Acetilamino)bifenil-4-il]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 409,5 [MH^{+}]
Ejemplo 56 N-[2-(3’-Acetilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 394,4 [MH^{+}]
Ejemplo 57 N-[2-(4’-Acetilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 394,5 [MH^{+}]
Ejemplo 58 N-{2-[4-(1-Benzotien-2-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 408,4 [MH^{+}]
Ejemplo 59 N-[2-(3’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 377,4 [MH^{+}]
Ejemplo 60 N-[2-(4’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 377,4 [MH^{+}]
Ejemplo 61 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-3’-metilbifenil-4-il)propil]-acetamida
APCI-MS m/z: 384,4 [MH^{+}]
Ejemplo 62 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(metiltio)bifenil-4-il]propil}-acetamida
APCI-MS m/z: 398,4 [MH^{+}]
Ejemplo 63 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]propil}-acetamida
APCI-MS m/z: 383,4 [MH^{+}]
Ejemplo 64 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metoxi-3’-metilbifenil-4-il)propil]-acetamida
APCI-MS m/z: 396,5 [MH^{+}]
Ejemplo 65 N-{2-[4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 394,5 [MH^{+}]
Ejemplo 66 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]propil}-acetamida
APCI-MS m/z: 436,5 [MH^{+}]
Ejemplo 67 N-[2-(3’,4’-Dimetoxibifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 412,5 [MH^{+}]
Ejemplo 68 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-quinolin-3-ilfenil)propil]-acetamida
APCI-MS m/z: 403,5 [MH^{+}]
Ejemplo 69 N-[2-(4’-Ciano-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 391,5 [MH^{+}]
Ejemplo 70 N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 394,4 [MH^{+}]
Ejemplo 71 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(3-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida
APCI-MS m/z: 380,4 [MH^{+}]
Ejemplo 72 N-{5-[3-(Acetilamino)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 407,5 [MH^{+}]
Ejemplo 73 N-[5-(3-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 392,4 [MH^{+}]
Ejemplo 74 N-[5-(4-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 392,5 [MH^{+}]
Ejemplo 75 N-[5-(1-Benzotien-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 406,4 [MH^{+}]
Ejemplo 76 N-[5-(3-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 375,4 [MH^{+}]
Ejemplo 77 N-[5-(4-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 375,4 [MH^{+}]
Ejemplo 78 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida
APCI-MS m/z: 382,4 [MH^{+}]
Ejemplo 79 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(metiltio)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida
APCI-MS m/z: 396,4 [MH^{+}]
Ejemplo 80 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida
APCI-MS m/z: 381,4 [MH^{+}]
Ejemplo 81 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(4-metoxi-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida
APCI-MS m/z: 394,5 [MH^{+}]
Ejemplo 82 N-[5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida
APCI-MS m/z: 392,4 [MH^{+}]
Ejemplo 83 N-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 410,5 [MH^{+}]
Ejemplo 84 N-[2-(4’-Fluorobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 384,5 [MH^{+}]
Ejemplo 85 N-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 410,5 [MH^{+}]
Ejemplo 86 N-[2-(3’-Metoxibifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 396,5 [MH^{+}]
Ejemplo 87 N-{2-[4-(1-Benzotien-2-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 422,5 [MH^{+}]
Ejemplo 88 N-[2-(3’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 391,5 [MH^{+}]
Ejemplo 89 N-[2-(4’-Fluoro-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 398,5 [MH^{+}]
Ejemplo 90 2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(metiltio)bifenil-4-il]propil}-acetamida
APCI-MS m/z: 412,5 [MH^{+}]
Ejemplo 91 N-{2-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 397,5 [MH^{+}]
Ejemplo 92 N-[2-(4’-Metoxi-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 410,5 [MH^{+}]
Ejemplo 93 N-{2-[4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 408,5 [MH^{+}]
Ejemplo 94 2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]propil}-acetamida
APCI-MS m/z: 450,5 [MH^{+}]
Ejemplo 95 N-[2-(3’,4’-Dimetoxibifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 426,5 [MH^{+}]
Ejemplo 96 2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-quinolin-3-ilfenil)propil]-acetamida
APCI-MS m/z: 417,5 [MH^{+}]
Ejemplo 97 N-[5-(4-Fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 382,5 [MH^{+}]
Ejemplo 98 N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 408,5 [MH^{+}]
Ejemplo 99 N-[5-(3-Metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 394,5 [MH^{+}]
Ejemplo 100 N-{5-[3-(Acetilamino)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 421,5 [MH^{+}]
Ejemplo 101 N-[5-(3-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 406,5 [MH^{+}]
Ejemplo 102 N-[5-(4-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 406,5 [MH^{+}]
Ejemplo 103 N-[5-(1-Benzotien-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 420,5 [MH^{+}]
Ejemplo 104 N-[5-(3-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 389,5 [MH^{+}]
Ejemplo 105 N-[5-(4-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 389,5 [MH^{+}]
Ejemplo 106 N-[5-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 396,5 [MH^{+}]
Ejemplo 107 2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(metiltio)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida
APCI-MS m/z: 410,5 [MH^{+}]
Ejemplo 108 N-[5-(6-Metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 395,5 [MH^{+}]
Ejemplo 109 N-[5-(4-Metoxi-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 408,5 [MH^{+}]
Ejemplo 110 N-[5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 406,5 [MH^{+}]
Ejemplo 111 2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida
APCI-MS m/z: 448,5 [MH^{+}]
Ejemplo 112 N-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 424,5 [MH^{+}]
Ejemplo 113 N-[5-(4-Ciano-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
APCI-MS m/z: 403,5 [MH^{+}]
Ejemplo 114 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[4(trifluorometil)fenoxi]fenil}etil)-acetamida a) Éster terc-butílico del ácido [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbámico
Se disolvió 2-(4-hidroxifenil)-etilamina (36,5 mmoles, 5 g) en 100 ml de THF (seco, tamices moleculares), y se añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (1,2 eq., 43,8 mmoles, 9,5 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se diluyese con 700 ml de acetato de etilo, y se lavó con 500 ml de NaHCO_{3} sat./ac. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad.
b) Éster terc-butílico del ácido {2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenil]etil}-carbámico
Se disolvieron 0,5 mmoles de la amina protegida con BOC, obtenida en a) anterior, en diclorometano (5 ml) junto con acetato de cobre (II) (0,5 mmoles, 90 mg), tamices moleculares 4 Å en polvo (aprox. 100 mg) y ácido 4-(trifluorometil)bencenoborónico (1 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción toda la noche a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
c) 2-[4-(4-Trifluorometil-fenoxi)-fenil]-etilamina
El grupo BOC se eliminó agitando el compuesto, obtenido en b) anterior, en ácido clorhídrico/THF (0,5 ml de HCl conc./1,5 ml de THF) durante 2 horas a temperatura ambiente, antes de hacerlo básico añadiendo 10,5 ml de NaOH/ac. 1 M. La amina libre se extrajo con 3 x 10 ml de diclorometano, que se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 0,32 mmoles (62%).
d) 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[4-(trifluoro-metil)fenoxi]-fenil}etil)-acetamida
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 20,1, 8,5 Hz, 4H), 4,20 (dd, J = 6,2, 4,8 Hz, 1H), 3,29 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,57 - 2,36 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 422,3 [MH^{+}]
Los siguientes compuestos se prepararon según los métodos análogos del Ejemplo 114 anterior.
Ejemplo 115 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-metoxifenoxi)-fenil]etil}-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,54 (s, 1H), 8,01 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 6,2, 4,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,22 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,55 - 2,33 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 384,3 [MH^{+}]
Ejemplo 116 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[4-(trifluorometoxi)-fenoxi]fenil}etil)-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,04 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (td, J = 6,4, 4,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 6,1, 4,7 Hz, 1H), 3,27 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,57 - 2,35 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 438,3 [MH^{+}]
Ejemplo 117 N-{2-[4-(4-Clorofenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,04 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 12,4, 3,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 4H), 4,20 (dd, J = 6,1, 4,7 Hz, 1H), 3,26 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,57 - 2,34 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 388,3 [MH^{+}]
Ejemplo 118 N-{2-[4-(4-Acetilfenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 4H), 4,22 - 4,19 (m, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 - 2,35 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 396,3 [MH^{+}]
Ejemplo 119 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(piridin-3-iloxi)-fenil]etil}-acetamida
APCI-MS m/z: 355,3 [MH^{+}]
Ejemplo 120 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[(6-methoxipiridin-3-il)oxi]fenil}etil)-acetamida
APCI-MS m/z: 385,1 [MH^{+}]
Ejemplo 121 N-{2-[4-(4-Cianofenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,57 (s, 1H), 8,05 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 4,20 (dd, J = 6,1, 4,8 Hz, 1H), 3,28 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,56 - 2,36 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 379,3 [MH^{+}]
Ejemplo 122 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-etil}-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,03 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 4,20 (dd, J = 6,0, 4,5 Hz, 1H), 3,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,56 - 2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 368,3 [MH^{+}]
Ejemplo 123 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-fluorofenoxi)-fenil]etil}-acetamida
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,53 (s, 1H), 8,02 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 4H), 7,02 (tt, J = 4,5, 2,3 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 6,0, 4,7 Hz, 1H), 3,24 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,54 - 2,33 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 372,3 [MH^{+}]
Ejemplo 124 N-(2-Bifenil-4-il-2-hidroxi-etil)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida a) 4-Fenilfeniloxirano
Se suspendió 4-fenil-(\alpha-bromoacetofenona), 8,25 g (0,030 moles), en metanol (150 ml). Se añadió borohidruro de sodio (3,80 g; 0,10 moles) en porciones para dar una reacción exotérmica y una mezcla de reacción homogénea. Después de 20 horas, se añadió agua (600 ml), y la mezcla se extrajo con diclorometano (500 ml). La fase orgánica se evaporó para dar 7,25 g de producto bruto. El análisis de RMN mostró principalmente una mezcla 1:1 de epóxido y un bromoalcohol vecinal.
b) 2-Amino-1-bifenil-4-il-etanol
La mezcla de productos obtenida en a) anterior se disolvió en THF (aprox. 100 ml), y se añadió un gran exceso de amoniaco concentrado y etanol, para dar un sistema homogéneo. El análisis mediante TLC, tras 4 horas, mostró sólo materiales de partida. Un ligero incremento de la temperatura dio una mejora pequeña, y la mezcla se calentó finalmente hasta 70ºC en una vasija cerrada herméticamente, durante 20 horas. El análisis mediante TLC mostró la ausencia de materiales de partida, y el análisis mediante RMN mostró una mezcla compleja de productos. Los disolventes se evaporaron, y se añadió diclorometano (150 ml) para dar un precipitado. La mezcla se filtró, y el sólido, alrededor de 3,8 g, y el filtrado se analizaron con TLC y RMN. Los análisis mostraron mezclas de productos, pero, posiblemente, con un producto esperado en la fase sólida. Se purificó una muestra del sólido (1,04 g) mediante cromatografía en gel de sílice (200 ml), usando como eluyente diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (90 + 10 + 1). La evaporación de las fracciones puras dio 0,62 g del compuesto del subtítulo.
c) N-(2-Bifenil-4-il-2-hidroxi-etil)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,57 (s, 1H), 8,10 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (t, J = 8,5 Hz, 4H), 7,45 (q, J = 7,7 Hz, 4H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,66 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,59 (dt, J = 15,5, 3,5 Hz, 1H), 2,52 - 2,39 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 336,3 [MH^{+}]
Ejemplo 125 N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-2-metoxietil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida a) 4-(2-Amino-1-metoxietil)-bifenilo
Se disolvió 4-vinil-bifenilo, 1,70 g (9,4 mmoles), en metanol (10 ml) y diclorometano (15 ml). Se añadió bromo, 0,48 ml, (9,4 mmoles), disuelto en metanol (10 ml), durante 30 minutos, y el análisis mediante TLC mostró que la reacción estaba terminada. La mezcla se diluyó con diclorometano, y se añadió a una disolución acuosa de hidrogenosulfito de sodio, y la mezcla se agitó. La fase diclorometánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso y con agua, y se evaporó para dar 2,81 g de producto. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (200 ml), con heptano/acetato de etilo (95 + 5), para dar 1,00 g (39%) de 4-(2-bromo-1-metoxi-etil)-bifenilo puro. El 4-(2-bromo-1-metoxi-etil)-bifenilo, 1,00 g (3,64 mmoles), se disolvió en etanol (20 ml), y se añadió a un gran exceso de amoniaco concentrado (20 ml). La mezcla se calentó hasta 100ºC en una vasija cerrada herméticamente, durante 16 horas, y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (180 ml), con diclorometano seguido de diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (90 + 10 + 1), dio 0,47 g (61%) del compuesto del subtítulo.
b) N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-2-metoxietil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 4H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 3H), 4,29 (dt, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,19 (m, 1H), 3,19 (s, 3H),
2,61 - 2,53 (m, 2H), 2,50 - 2,39 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 368,2 [MH^{+}]
Ejemplo 126 N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-metilacetamida a) (4-Fenilfenetil)-N-metilamina
Se añadió 4-fenilfenetilamina, 0,48 g (2,4 mmoles), a un exceso de formiato de metilo (5 ml), y se añadió diclorometano (5 ml) para mejorar la solubilidad. La mezcla de reacción heterogénea se puso a reflujo para dar una disolución en 20 horas. El análisis mediante RMN de una muestra mostró la conversión casi completa en N-formilamina. La mezcla de reacción se evaporó para dar 0,47 g (87%). El compuesto de formilo, 0,47 g (2,09 mmoles), se disolvió en THF, y se añadieron 2,1 ml de 1,0 M de hidruro de litio y aluminio (2,1 mmoles) en THF. El análisis mediante TLC, después de 20 horas, mostró sólo material de partida, y se añadieron 2 ml (2 mmoles) de disolución de hidruro de litio y aluminio. El análisis después de 1 hora mostró material de partida, y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1,5 horas, se formó un precipitado, el material de partida se consumió, y se añadió tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se paralizó mediante adición sucesiva de agua (0,15 g), hidróxido sódico acuoso al 15% (0,15 g) y agua (0,45 g). La mezcla se filtró y se evaporó para dar 0,33 g de producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (100 ml), usando como eluyente diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (90 + 10 + 1). La evaporación de las fracciones puras dio 78 mg (18%) del compuesto del subtítulo.
b) N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-metilacetamida
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
APCI-MS m/z: 352,3 [MH^{+}]
Ejemplo 127 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-feniletinil-piperidin-1-il)etil]-acetamida a) 4-(Feniletinil)piperidina
Se disolvieron N-BOC-4-etinilpiperidina, 0,5 g (2,40 mmoles), y yodobenceno, 0,29 ml (2,64 mmoles), en trietilamina (9 ml), y se hizo pasar argón a su través durante unos pocos minutos. Se añadieron yoduro de cobre (I), 0,087 g (0,5 mmoles), y dicloruro de bis[trifenilfosfina]paladio, 0,070 g (0,1 mmol), y la mezcla se calentó hasta 82ºC en una vasija cerrada herméticamente, durante 17 horas. El análisis mediante TLC indicó que la reacción estaba terminada. La trietilamina se evaporó, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (75 ml), usando como eluyente heptano/acetato de etilo (4 + 1). La evaporación de las fracciones puras dio 0,497 g (73%) de N-BOC-4-(feniletinil)piperidina. La piperidina protegida, 0,497 g (1,74 mmoles), se disolvió en diclorometano, y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La reacción se completó en 20 horas, y la mezcla se evaporó para dar un aceite. El análisis mediante RMN mostró trifluoroacetato de amonio puro, contaminado con ácido trifluoroacético. El producto se disolvió en diclorometano, y se extrajo con hidrogenocarbonato de sodio acuoso y con agua. La evaporación del disolvente dio 0,284 g (88%) del compuesto del subtítulo.
b) 2-[4-(Feniletinil)piperidin-1-il]etanamina
Se disolvió 4-(feniletinil)piperidina (0,5 mmoles, 92 mg) en acetonitrilo (4 Å secos, 4 ml) junto con bromoetilftalimida (0,5 mmoles, 128 mg) y K_{2}CO_{3} (2 mmoles, 276 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se lavó con HCl/ac. (1 M, 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El grupo protector se eliminó mediante agitación del compuesto en metilamina (33% en etanol, 5 ml), durante otras 3 horas. La mezcla se evaporó, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se lavó con NaOH (1 M, 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se usó sin purificación adicional.
c) 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-feniletinil-piperidin-1-il)etil]-acetamida
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,96 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 66,3, 28,1Hz, 5H), 4,35 (s, 1H), 3,82 - 1,88 (m, 15H).
APCI-MS m/z: 369,3 [MH^{+}]
Ejemplo 128 N-{2-[(4-Bromobencil)oxi]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida a) Hidrocloruro de 2-(4-bromo-benciloxi)-etilamina
Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 0,613 g, 15 mmoles) en pequeñas porciones, durante 5 minutos, a una disolución de N-(2-hidroxietil)-carbamato de terc-butilo (1,771 g, 10,99 mmoles), bromuro de 4-bromobencilo (2,676 g, 10,708 mmoles) en dimetilformamida (50 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en argón. La mezcla se repartió entre agua (250 ml), acetato de etilo (50 ml) y heptano (50 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con agua (30 ml). La evaporación dio 3,13 g de un aceite claro. El aceite se agitó en HCl 2,5 M en acetato de etilo (50 ml), durante 2 horas. La filtración y el lavado con acetato de etilo dieron el compuesto del subtítulo (2,256 g, 98,1% de rendimiento). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (3H, bs); 7,55 (2H, d); 7,36 (2H, d); 4,51 (2H, s); 3,64 (2H, t); 2,99 (2H, t).
APCI-MS m/z: 229,9; 231,9 [MH^{+}]
b) N-{2-[(4-bromobencil)oxi]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (1H, s); 8,08 (1H, t); 7,81 (1H, s); 7,54 (1H, d); 7,30 (1H, d); 4,45 (2H, s); 4,20 (1H, m); 3,25 (2H, q); 2,50 (2H, p); 2,50 (2H, m).
APCI-MS m/z: 370; 372 [MH^{+}]
Ejemplo 129 2-(1,1’-Bifenil-4-il)-2-oxoetil(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetato
Se agitaron en dimetilformamida (5,0 ml) a 50ºC durante 3 horas ácido hidantoinacético (109 mg, 0,69 mmoles), 2-bromo-4’-fenilacetofenona (191 mg, 0,69 mmoles) y N-etil-diisopropilamina (120 \mul, 0,70 mmoles). La evaporación y la cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol: 100/3) dieron 123 mg del compuesto del título, con un 50,1% de rendimiento. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,68 (1H, s); 8,06 (2H, d); 7,90 (1H, s); 7,87 (2H, d); 7,77 (2H, d); 7,55-7,42 (3H, m); 5,55 (2H, d); 4,32 (1H, dt); 2,90 (2H, d).
APCI-MS m/z: 353,1 [NM^{+}]
Ejemplo farmacológico Ensayos de Enzima Aislada
El dominio catalítico de MMP12 humana recombinante se puede expresar y purificar de acuerdo con lo descrito por Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152. La enzima purificada se puede usar para monitorizar inhibidores de la actividad según lo siguente: la MMP12 (concentración final de 50 ng/ml) se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente en tampón de ensayo ("Tris-HCl" (marca) 0,1M, pH 7,3, que contiene NaCl 0,1M, 20 mM de CaCl_{2}, 0,020 mM de ZnCl y detergente "Brij 35" (marca) al 0,05% (p/v)) usando el sustrato sintético Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH_{2}, en presencia (5 concentraciones) o ausencia de inhibidores. La actividad se determina midiendo la fluorescencia a \lambdaex 320 nm y \lambdaem 405 nm. El porcentaje de inhibición se calcula según lo siguente: % de inhibición es igual a la [Fluorescencia_{más \ inhibidor} - Fluorescencia_{fondo}] dividido entre la [Fluorescencia_{menos \ inhibidor} -Fluorescencia_{fondo}].
Por Ejemplo, la siguiente tabla muestra las cifras de IC_{50} para una selección representativa de compuestos según la invención cuando se ensayan en el ensayo de enzima de MMP12.
29

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo
31
en la que
X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR^{4};
Y representa NH;
Z^{1} y Z^{2} representan cada uno un átomo de oxígeno;
Cualquier R^{1} representa hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6} y un sistema anular de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, -S(O)_{m}-alquilo C_{1}-C_{6}, en el que m es 0, 1 ó 2, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilamino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, benciloxi y un anillo de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo, a su vez, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo (=O), carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo e hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, y
R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
o
R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R^{3} es tal como se define anteriormente,
o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R^{1} es tal como se define anteriormente;
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
L representa -CH_{2}C(O)- o -C(O)CH_{2}-, o
L representa un grupo alquileno C_{2}-C_{6} o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente interrumpido o terminado por al menos un resto seleccionado de O, NH, S, SO, SO_{2} y C(O), o L representa un grupo cicloalquileno C_{3}-C_{6}, un grupo metil-cicloalquileno C_{3}-C_{6} o un grupo cicloalquil C_{3}-C_{6}-metileno, estando cada uno de los grupos citados opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}, o
L representa una cadena de alcano C_{3}-C_{4}-triilo, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un anillo;
G^{2} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halógeno, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno), -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que n es 0, 1 ó 2, alquilo C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, fenilo, benciloxi, -NR^{9}R^{10} y un grupo de fórmula
32
R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
M representa un enlace o -O-, -S-, -C\equivC-, -CH_{2}O- o -OCH_{2}-;
G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halógeno, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno), -S(O)_{t}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que t es 0, 1 ó 2, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, fenilo, benciloxi y -NR^{11}R^{12}; y
R^{11} y R^{12} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa un grupo NR^{4}.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{4} representa hidrógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que L representa un grupo alquileno C_{2}-C_{4} opcionalmente interrumpido o terminado por uno o dos restos seleccionados independientemente de O, NH, S, SO, SO_{2} y C(O), o L representa un grupo cicloalquileno C_{3}-C_{6}, un grupo metil-cicloalquileno C_{3}-C_{6} o un grupo cicloalquil C_{3}-C_{6}-metileno, estando cada uno de los grupos citados opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que L representa una cadena de alcano C_{3}-C_{4}-triilo, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un anillo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} es fenilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, en G^{2}, el sistema anular de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado, se selecciona de ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en G^{3}, el sistema anular de 5 a 10 miembros insaturado se selecciona de ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
X representa -NH- o -N(CH_{3})-;
Y representa NH;
Z^{1} y Z^{2} representan ambos un átomo de oxígeno;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno;
L representa -C(O)CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(OH)-CH(CH_{3})-, -CH(OH)CH_{2}-, -CH(OCH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}, ciclopropileno, ciclopropilmetileno, o
L representa una cadena de alcanotriilo C_{3}, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 9 miembros de G^{2} para formar un anillo;
G^{2} representa un sistema anular de 5 a 9 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y un grupo de fórmula
33
M representa un enlace, -O- o -C\equivC-; y
G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender uno o dos heteroátomos anulares seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, cianometilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilcarbonilo, metilcarbonilamino, fenilo y benciloxi.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-bifenil-4-il)-etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-fenil-ciclopropil)-acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-(2-Bifenil-4-il-etil)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-fenoxifenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-acetamida,
N-[2-(4-Bromofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cloro-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Benciloxi-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-tiofen-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-tiofen-2-il-fenil)etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Cloro-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metilsulfanil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-nitro-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(3’-Acetilamino-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-naftalen-2-il-fenil)etil]-acetamida,
N-[2-(3’,5’-Dicloro-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(4-Benzofuran-2-il-fenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metoxi-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-[1,1’;4’,1'']terfenil-4-iletil)-acetamida,
N-[2-(4’-Acetil-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4-Benzo[b]tiofen-2-il-fenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianometil-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-piridin-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(1H-pirrol-2-il)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-furan-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-furan-2-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-acetamida,
N-[2-(4-terc-Butilfenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)-1-metiletil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-{[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]metil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-2,3-Dihidro-1H-inden-2-il-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-1,1’-bifenil-4-il)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4’-Fluoro-1,1’-bifenil-4-il)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Metoxibifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Cianobifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxomidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Acetilbifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{(1S,2R)-2-[4’-(Acetilamino)bifenil-4-il]ciclopropil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metoxibifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-metil-N-(2-feniletil)-acetamida,
N-[1-(4-Clorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)-acetamida,
N-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metosibifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-{2-[3’-(Acetilamino)bifenil-4-il]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Acetilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Acetilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1-Benzotien-2-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-3’-metilbifenil-4-il)propil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(metiltio)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]propil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metoxi-3’-metilbifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-{2-[4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-[2-(3’,4’-Dimetoxibifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-quinolin-3-ilfenil)propil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(3-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
N-{5-[3-(Acetilamino)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1-Benzotien-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(metiltio)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(4-metoxi-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
N-[5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Fluorobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Metoxibifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1-Benzotien-2-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Fluoro-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(metiltio)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-{2-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Metoxi-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-[2-(3’,4’-Dimetoxibifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-quinolin-3-ilfenil)propil]-acetamida,
N-[5-(4-Fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{5-[3-(Acetilamino)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1-Benzotien-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(metiltio)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
N-[5-(6-Metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Metoxi-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
N-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Ciano-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil}etil)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]fenil}etil)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Clorofenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Acetilfenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-(4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]fenil}etil)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Cianofenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-metilfenoxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]etil}-acetamida,
N-(2-Bifenil-4-il-2-hidroxi-etil)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-2-metoxietil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-metilacetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-feniletinil-piperidin-1-il)etil]-acetamida,
N-{2-[(4-Bromobencil)oxi]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)acetato de 2-(1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetilo,
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable y solvato del mismo según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
34
y en la que X, L y G^{2} son como se definen en la fórmula (I), con un ácido carboxílico activado, de fórmula
35
en la que Y, Z^{1}, Z^{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I); y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en terapia.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o patología mediada por MMP12.
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
ITRE20010042A1 (it) * 2001-04-24 2002-10-24 Corghi Spa Dispositivo sollevatore per macchine smontagomme
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6979750B1 (en) 2003-04-18 2005-12-27 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
US7321065B2 (en) * 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
SE0400850D0 (sv) * 2004-03-30 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
DK1789036T3 (da) 2004-08-19 2011-06-27 Quest Pharmaceutical Services 5-[3-(4-benzyloxyphenylthio)-fur-2-yl]-imidazolidin-2,4-dion og analoger som inhibitorer af makrofagelastase
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
DE602004021404D1 (de) 2004-12-23 2009-07-16 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer Wirkung
EP1859356B1 (en) * 2005-03-16 2019-07-10 Sensus Metering Systems Inc. Method, system, apparatus, and computer program product for determining a physical location of a sensor
WO2008051260A1 (en) * 2006-01-13 2008-05-02 Battelle Memorial Institute Methods for assessing copd-retlated diseases
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
WO2008027466A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Schering Corporation Hydantoin derivatives useful as antibacterial agents
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN101024619B (zh) * 2007-03-29 2010-12-01 上海大学 N-取代邻溴苄酰胺的合成方法
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
FR2944525B1 (fr) * 2009-04-17 2011-06-24 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
CA2796726C (en) 2010-04-19 2021-02-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
BR112013002164B1 (pt) 2010-07-29 2021-11-09 Oryzon Genomics S.A. Inibidores de desmetilase à base de arilciclopropilamina de lsd1, seus usos, e composição farmacêutica
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
US20140329833A1 (en) * 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
US20140296255A1 (en) * 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
JP6046154B2 (ja) 2011-10-20 2016-12-14 オリソン ヘノミクス エセ． アー． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
WO2014051538A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 Empire Technology Development Llc Oxidizing agents on pigments
AR092971A1 (es) * 2012-10-26 2015-05-06 Lilly Co Eli Inhibidores de agrecanasa
CN103588758A (zh) * 2013-11-04 2014-02-19 南京大学 一类含1,4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
CN104030930B (zh) * 2014-06-20 2016-02-24 河北序能生物技术有限公司 一种反式-（1r,2s）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法
KR102861502B1 (ko) 2018-05-15 2025-09-18 포시 파마슈티컬스 유에스에이 인코포레이티드 기질 금속단백분해효소 (mmp) 억제제 및 이의 사용 방법
CN112755023B (zh) * 2021-01-22 2023-04-25 湖南师范大学 一种新型表观遗传因子抑制剂2800z在制备肝癌药物中的应用

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
US3849574A (en) 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
US4983771A (en) 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
WO1995014025A1 (en) 1993-11-16 1995-05-26 Merck & Co., Inc. Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
IL123431A (en) 1995-11-22 2001-05-20 Darwin Discovery Ltd Mercaptoalkyl peptidil compounds with imidazole transducer and their use as metallic protonase matrix (MMP) compounds and / or tumor cause factor (TNF)
DE19622489A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
GB9616643D0 (en) 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
WO1998017645A1 (en) 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company α-AMINO SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS
WO1998050359A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
PT877019E (pt) 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
PL337854A1 (en) 1997-07-31 2000-09-11 Abbott Lab Inverse hydroxamines as inhibitors of intercellular substance metaloproteinases
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
BR9814147A (pt) 1997-11-12 2000-10-03 Darwin Discovery Ltd "derivados de ácido carboxìlico e hidroxâmico tendo atividade inibitória de mmp e tnf"
JP4750272B2 (ja) 1998-02-04 2011-08-17 ノバルティス アーゲー マトリックス分解メタロプロテイナーゼを阻害するスルホニルアミノ誘導体
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
AU4074799A (en) 1998-05-14 1999-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
IL140040A0 (en) 1998-06-03 2002-02-10 Guilford Pharm Inc N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
CA2333554A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Chu-Baio Xue Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6479502B1 (en) 1998-08-29 2002-11-12 British Biotech Pharmaceuticals Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
DE69907238T2 (de) 1998-10-07 2003-11-06 Yazaki Corp., Tokio/Tokyo Sol-gel verfahren unter verwendung poröser formen
EP1004578B1 (en) 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
HUP0104987A3 (en) * 1998-12-18 2002-09-30 Axys Pharmaceuticals Inc South Benzimidazole or indole derivatives protease inhibitors, and pharmaceutical compositions containing them
AU1817700A (en) 1998-12-31 2000-07-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1343219A (zh) 1999-01-28 2002-04-03 中外制药株式会社 取代的苯乙基胺衍生物
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
ES2258431T3 (es) 1999-08-02 2006-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno.
WO2001012189A1 (en) 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
NO313680B1 (no) * 2000-07-17 2002-11-11 Ericsson Telefon Ab L M Informasjonsarrangement i SDH- og SONET-nettverk
US7335673B2 (en) 2000-08-11 2008-02-26 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-Diphenylpropionic acid derivatives or their salts, medicines or cell adhesion inhibitors containing the same, and their usage
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
KR20030082990A (ko) 2001-03-15 2003-10-23 아스트라제네카 아베 메탈로프로테이나제 억제제
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
CA2486350A1 (en) 2002-06-05 2003-12-24 Kaneka Corporation Process for producing optically active .alpha.-methylcysteine derivative
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
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GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US20040266832A1 (en) 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
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