ES2301962T3 - Derivados de benzoxazol y su uso como ligandos de receptor de adenosina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula: (Ver fórmula) en donde R es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno o -CH2N(CH3)(CH2)nOCH3, o es bencilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)nOCH3, o es piridin-3-o 4-ilo, no sustituido o sustituido por alquilo C1-6, halógeno, morfolinilo, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)nOCH3, -(CH2)n-morfolin-4-ilo, o -(CH2)n-pirrolidin-1-ilo; R1es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno, tetrahidropiran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o morfolin-4-ilo; n es, independientemente entre sí, 1 ó 2, y sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Derivados de benzoxazol y su uso como ligandos
de receptor de adenosina.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general:
en
donde:
- R
- es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno o -CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{n}OCH_{3}, o es
- \quad
- bencilo,
- \quad
- alquilo inferior
- \quad
- alcoxi inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}OCH_{3}, o es
- \quad
- piridin-3-o 4-ilo, no sustituido o sustituido por alquilo inferior, halógeno, morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-halógeno, -(CH_{2})_{n} OCH_{3}, -(CH_{2})_{n}-morfolin-4-ilo, o -(CH_{2})_{n}-pirrolidin-1-ilo;
- R^{1}
- es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno, tetrahidropiran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o morfolin-4-ilo;
- n
- es, independientemente cada uno de otro, 1 ó 2,
y sales ácidas de adición
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Sorprendentemente se ha encontrado que los
compuestos de fórmula general I son ligandos de receptor de
adenosina. Específicamente, los compuestos de la presente invención
tienen una buena afinidad para el receptor A_{2A} y una
selectividad elevada por los receptores A_{1}- y A_{3}.
La adenosina modula una amplia gama de funciones
fisiológicas al interactuar con receptores específicos en la
superficie celular. El potencial de los receptores de adenosina como
medicamentos objetivo fue revisada por primera vez en 1982. La
adenosina se relaciona estructural y metabólicamente con los
nucleótidos bioactivos trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas
en inglés), difosfato de adenosina (ADP, por sus siglas en inglés),
monofosfato de adenosina (AMP, por sus siglas en inglés) y
monofosfato de adenosina cíclico (AMPc, por sus siglas en inglés);
con el agente metilante
S-adenosil-L-metionina
(SAM, por sus siglas en inglés); y estructuralmente con las
coenzimas NAD, FAD y coenzima A, así como con el ARN. Juntos, la
adenosina y estos compuestos relacionados son importantes en la
regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la
modulación de diferentes actividades del sistema nervioso
central.
Los receptores para adenosina se han clasificado
como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}, que
pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G. La
activación de los receptores de adenosina por la adenosina inicia
los mecanismos de transducción de señal. Estos mecanismos dependen
del receptor asociado a proteína G. Cada uno de los subtipos de
receptor de adenosina ha sido caracterizado clásicamente por el
sistema efector adenilato ciclasa el cual utiliza AMPc como un
segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3}, acoplados con
proteínas G_{i} inhiben a adenilato ciclasa, lo que genera una
disminución en las concentraciones celulares de AMPc, mientras que
los receptores A_{2A} y A_{2B} se acoplan a proteínas G_{S} y
activan a adenilato ciclasa, lo que lleva a un incremento en las
concentraciones de AMPc celular. Se sabe que el sistema receptor
A_{1} incluye la activación de fosfolipasa C y la modulación de
los canales de iones tanto de potasio como de calcio. El subtipo
A_{3}, además de su asociación con adenilato ciclasa, también
estimula a fosfolipasa C e igualmente activa los canales de ión de
calcio.
El receptor A_{1} (326-328
aminoácidos) ha sido clonado de diversas especies (canino, humano,
rata, perro, pollo, bovino, cobayo) con 90-95% de
identidad de secuencia entre las especies de mamífero. El receptor
A_{2A} (409-412 aminoácidos) se ha clonado de
perro, rata, humano, cobayo y ratón. El receptor A_{2B} (332
aminoácidos) se ha clonado de humano y ratón con 45% de homología
con A_{2B} humano y con los receptores humanos A_{1} y
A_{2A}. El receptor A_{3} (317-320 aminoácidos)
se ha clonado de humano, rata, perro, conejo y ovino.
Los subtipos de receptor A_{1} y A_{2A} se
han propuesto que juegan papeles complementarios en la regulación
de adenosina del suministro de energía. La adenosina, la cual es un
producto metabólico de ATP, difunde de la célula y actúa localmente
para activar los receptores de adenosina para disminuir la demanda
de oxígeno (A_{1}) o incrementar el suministro de oxígeno
(A_{2A}) y de esta manera restablecen el equilibrio de
suministro: demanda de energía dentro del tejido. Las acciones de
ambos subtipos son para incrementar la cantidad de oxígeno
disponible en el tejido y para proteger a las células impidiendo
daños causados por un desequilibrio de oxígeno a corto plazo. Una
de las funciones importantes de la adenosina endógena es que evitan
daño durante traumatismos tales como hipoxia, isquemia, hipotensión
y actividad de ataques.
Además, se sabe que la unión del agonista
receptor de adenosina a mastocitos que se expresen al receptor
A_{3} de rata resulta en concentraciones aumentadas de trifosfato
de inositol y calcio intracelular, lo cual potencia la secreción
inducida por antígeno de mediadores inflamatorios. Por lo tanto, el
receptor A_{3} juega un papel en mediar los ataques asmáticos y
otras respuestas alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de
modular muchos aspectos de la función cerebral fisiológica. La
adenosina endógena, un enlace central entre el metabolismo de
energía y la actividad neuronal, varía de acuerdo con el estado de
comportamiento y las condiciones fisicopatológicas. Bajo condiciones
de demanda aumentada y de disponibilidad disminuida de energía
(tales como hipoxia, hipoglucemia o actividad neuronal excesiva),
la adenosina proporciona un mecanismo poderoso de retroalimentación
protectora. La interacción con los receptores de adenosina
representa un objetivo promisorio para intervención terapéutica en
muchas enfermedades neurológicas y psiquiátricas tales como
epilepsia, trastornos en el sueño y en los movimientos (enfermedad
de Parkinson o Coreo de Huntington), enfermedad de Alzheimer,
depresión, esquizofrenia o adicción. Un incremento en la liberación
de neuro-transmisor después de traumatismo tales
como hipoxia, isquemia y apoplejías. Estos neurotransmisores
finalmente son los responsables de la degeneración neural y la
muerte neural, lo cual provoca daño al cerebro o muerte del
individuo. Los agonistas de adenosina A_{1} los cuales imitan los
efectos inhibidores centrales de la adenosina por lo tanto pueden
ser útiles como agentes neuroprotectores. Se ha propuesto la
adenosina como un agente anticonvulsivo endógeno, que inhibe la
liberación de glutamato de las neuronas excitadoras y que inhibe la
activación neuronal. Por lo tanto, los agonistas de adenosina se han
utilizado como agentes antiepilépticos. Los antagonistas de
adenosina estimulan la actividad del SNC y han demostrado ser
eficaces como mejoradores del conocimiento. Los antagonistas
selectivos A_{2} tienen potencial terapéutico en el tratamiento
de diversas formas de demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer
o en desórdenes neurodegenerativos, por ejemplo apoplejía. El
antagonista del receptor A_{2A} de adenosina modula la actividad
de neuronas GABAérgicas de la parte del estriato y regula los
movimientos uniformes y bien coordinados, y de esta manea
proporciona un tratamiento potencial para los síntomas de
Parkinsonismo. La adenosina también está implicada en muchos
procesos fisiológicos involucrados en sedación, hipnosis,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y adicción a
drogas (anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina,
canabinoides). Los medicamentos que actúan como receptores de
adenosina, por lo tanto, tienen potencial terapéutico como sedantes,
relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, estimulantes
respiratorios, antidepresivos y para tratar el abuso de drogas.
También se les puede utilizar en el tratamiento de ADHD (desorden de
hiperactividad y deficiencia de atención).
Un papel importante de la adenosina en el
sistema cardiovascular es como un agente cardioprotector. Las
concentraciones de adenosina endógena se incrementan en respuesta a
isquemia e hipoxia y proteger al tejido cardíaco durante y después
del traumatismo (preacondicionamiento). Al actuar en el receptor
A_{1}, los agonistas de adenosina A_{1} pueden proteger contra
el daño causado por isquemia y reperfusión al miocardio. La
influencia de modulación de los receptores A_{2A} en la función
adrenérgica puede tener implicaciones para una variedad de
desórdenes tales como enfermedad de la arteria coronaria e
insuficiencia cardíaca Los antagonistas A_{2A} pueden ser de
beneficio terapéutico en situaciones en las cuales es deseable una
respuesta antiadrenérgica mejorada, por ejemplo durante isquemia
aguda al miocardio. Los antagonistas selectivos en los receptores
A_{2A} también pueden mejorar la eficacia de la adenosina en
terminar arritmias supraventriculares.
La adenosina modula muchos aspectos de la
función renal, que incluyen la liberación de renina, la velocidad
de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal. Los compuestos
los cuales antagonizan con la función renal que afecta la adenosina
tienen potencial como agentes protectores renales. Además, los
antagonistas de adenosina A_{3} o A_{2B}, o ambos, pueden ser
útiles en el tratamiento de asma y otras respuestas alérgicas o en
el tratamiento de diabetes mellitus y obesidad.
Muchos documentos describen el conocimiento
actual sobre los receptores de adenosina, por ejemplo, las
siguientes publicaciones:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332,
39-41 (1999),
Am. J. Physiol., 276,
H1113-1116, (1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol.
362, 375-381 (2000)
La WO 01/97786A describe derivados de
2-amino-benzotiazol útiles como
ligandos receptores de adenosina.
Los objetivos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I, por sí mismos, el uso de compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el receptor A_{2} de adenosina, su elaboración,
medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y
su producción así como los compuestos de fórmula I para uso en el
control o prevención de enfermedades en base en la modulación del
sistema de adenosina, tal como la enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, neuroprotección,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficiencia en la respiración,
depresión, adicción a drogas tales como anfetamina, cocaína,
opioides, etanol, nicotina, canabinoides o contra el asma,
respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, apoplejía y abuso de
sustancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos,
antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para
desórdenes tales como enfermedad de la arteria coronaria e
insuficiencia cardíaca Las indicaciones más preferidas de acuerdo
con la presente invención son aquellas, las cuales se basan en la
actividad antagonista del receptor A_{2A} y las cuales incluyen
desórdenes del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento
o prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos desórdenes
depresivos, adicción a drogas, neuroprotección y enfermedad de
Parkinson así como ADHD.
Como se utiliza en la presente, el término
"alquilo inferior" indica un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada saturado que contiene 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, is-butilo,
2-butilo, terbutilo y similares. Los grupos alquilo
inferiores preferidos son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" indica cloro, yodo,
flúor o bromo.
El término "alcoxi inferior" indica un
grupo en donde los residuos alquilo son como se define antes y el
cual está unido vía un átomo de oxígeno.
El término "sales ácidas de adición
farmacéuticamente aceptable" abarca sales con ácidos inorgánicos
u orgánicos tales como los ácidos: clorhídrico, nítrico, sulfúrico,
fosfórico, cítrico, fórmico, fumárico, maleico, acético, succínico,
tartárico, metansulfónico, p-toluensulfónico y
similares.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud son compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es
4-fluorofenilo. Estos compuestos son:
2-clorometil-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-metilisonicotinamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-6-metilnicotinamida,
4-fluoro-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-benzamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida,
o
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-metoxi-metilisonicotinamida.
Se prefieren adicionalmente los compuestos de
fórmula I en donde R^{1} es fenilo no sustituido, por ejemplos
los siguientes compuestos:
4-fluoro-N-[4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il)-benzamida
o
4-{[(2-metoxietil)-metilamino]-metil}-N-(4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il)-benzamida.
Se prefieren adicionalmente los compuestos, en
donde R^{1} es
tetrahidropiran-4-ilo, por ejemplo
los siguientes compuestos:
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-6-metilnicotinamida,
o
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-2-metilisonicotinamida.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo con procedimientos descritos en
lo siguiente, cuyos procedimientos comprenden:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula
(7)R^{1}SnBu_{3}/cat.Pd(O)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o con un compuesto de fórmula
(10)R^{1}B(OH)_{2}/cat.Pd(O)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{1} es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno, o
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R /
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU
/
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a un compuesto de fórmula
- \quad
- en donde R^{1} es fenilo no sustituido o sustituido por halógeno, o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hidrogenar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con H_{2}/Pd/C
- \quad
- a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con NaOH y después con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R /
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o con un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU
/
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- e)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con NaOH y después con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R /
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o con un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU
/
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a un compuesto de fórmula
- \quad
- o
\vskip1.000000\baselineskip
- f)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R /
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU
/
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o
- g)
- modificar uno o más sustituyentes R^{1} o R dentro de las definiciones proporcionadas antes, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
de acuerdo con los siguientes esquemas:
Un método de preparación de compuestos de
fórmula I, en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con
halógeno, es a partir de un intermedio de fórmula (5), como se
muestra en el esquema de reacción II siguiente. La preparación del
intermedio de fórmula (5) se muestra en el esquema de reacción I
siguiente.
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
en donde R^{1} es fenilo o fenilo
sustituido con halógeno y R' es como se define
antes.
El 2-nitrorresorcinol inicial de
fórmula (1) se puede obtener comercialmente, por ejemplo de Aldrich,
o se puede preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en la
técnica.
El 2-nitrorresorcinol de fórmula
(1) se hidrogena en presencia de un catalizador de hidrogenación,
preferiblemente 10% de paladio en carbón. Esta reacción se puede
llevar a cabo en una variedad de solventes orgánicos, tales como
metanol, etanol, dioxano o tetrahidrofurano, preferiblemente
metanol, a temperatura ambiente y a una presión de una atmósfera o
superior, preferiblemente a una atmósfera, durante
2-24 horas, de manera preferible aproximadamente 18
horas. El producto de la fórmula (2),
2-aminorresorcinol, preferiblemente se utiliza en
la siguiente etapa sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio de la fórmula (2) se hace
reaccionar con un ligero exceso de bromuro de cianógeno en una
mezcla de solvente acuoso, preferiblemente una mezcla de un alcohol
inferior y agua, preferiblemente una mezcla de metanol y agua. La
reacción preferiblemente se lleva a cabo a temperatura ambiente
durante aproximadamente 2 horas. El producto compuesto benzoxazol
de fórmula (3) se aísla por medios convencionales y preferiblemente
se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Un método de preparación de un intermedio de
fórmula (4) es por tratamiento del intermedio de fórmula (3) con un
ligero exceso de una base fuerte, preferiblemente hidruro de sodio,
en un solvente no prótico, preferiblemente tetrahidrofurano a
temperatura elevada, preferiblemente aproximadamente 50ºC durante
aproximadamente 1 hora, el compuesto intermedio producido de esta
manera posteriormente se trata con yoduro de metilo, preferiblemente
con aproximadamente un equivalente de yoduro de metilo a una
temperatura elevada, de manera preferible aproximadamente 50ºC
durante 1-5 horas, de manera preferible durante
aproximadamente 3 horas. El producto de fórmula (4) se aísla por
medios convencionales, y preferiblemente se purifica por medio de
cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar el intermedio de fórmula (4)
con un ligero exceso de cloroformiato de metilo en un solvente
orgánico, preferiblemente diclorometano. La reacción se lleva a cabo
en presencia de una amina base tal como piridina, trietilamino o
N-etildiisopropilamina, preferiblemente piridina,
una temperatura inferior a la temperatura ambiente, de manera
preferible a 0ºC durante 0,25-4 horas. El producto
de fórmula (5) se aísla por medios convencionales y se purifican
preferiblemente por medio de cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar el intermedio de fórmula (5)
con un ligero exceso de un reactivo yodante, preferiblemente
monocloruro de yodo, en un solvente orgánico, preferiblemente ácido
acético. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base
débil, preferiblemente acetato de sodio a temperatura ambiente
durante aproximadamente 2-30 horas, de manera
preferible aproximadamente 16 horas. El producto de la fórmula (6)
se aísla por medios convencionales y se purifican preferiblemente
por medio de cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de tributilestanano iniciales de
fórmula (7) se pueden obtener comercialmente, por ejemplo, de Fluka
o se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en la
técnica.
El intermedio de la fórmula (6) se hace
reaccionar con un exceso de un compuesto de tributilestanano de
fórmula (7) en un solvente orgánico, preferiblemente
N,N-dimetil-formamida, que contiene
catalizador de paladio, preferiblemente
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), una cantidad
catalítica de fosfina o ligando arsina, preferiblemente
trifenilarsina y un exceso de una sal de cobre (I), preferiblemente
yoduro de cobre (I). La reacción se lleva a cabo a temperatura
elevada, preferiblemente a aproximada-mente 80ºC
durante aproximadamente 2-24 horas, de manera
preferible aproximadamente 16 horas. Uno o varios de los productos
se aíslan por medios convencionales, y preferiblemente se purifican
por medio de cromatografía o recristalización. Dependiendo de los
parámetros tales como la temperatura de reacción y el tiempo de
reacción, la mayor parte del producto de la reacción en algunos
casos puede ser un compuesto de fórmula I (8), en otros casos el
producto principal puede ser un compuesto de fórmula (9), o la
reacción puede suministrar una mezcla de productos de fórmula I (8)
y (9).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de partida de ácido borónico de
la fórmula (10) se pueden obtener comercialmente, por ejemplo de
Fluka, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos bien
conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I (8) o (9)
alternativamente se pueden preparar al tratar el intermedio de
fórmula (6) con un exceso de compuesto de ácido borónico de fórmula
(10). La reacción se lleva a cabo en un solvente acuoso,
preferiblemente una mezcla de agua, dioxano y
1,2-dietoxietano, que contiene un catalizador de
paladio, preferiblemente
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), un exceso de una
sal de litio, preferiblemente cloruro de litio, y una base
inorgánica preferiblemente carbonato de sodio. La reacción
preferiblemente se lleva a cabo a temperatura de reflujo del
solvente, de manera preferible aproximadamente 100ºC durante
aproximadamente 2-24 horas, de manera preferible
durante aproximadamente 16 horas. Uno o varios de los productos se
aíslan por medios convencionales y preferiblemente se purifican por
medio de cromatografía o recristalización. En base en los
parámetros tales como la temperatura de reacción y el tiempo de
reacción, el producto principal de la reacción en algunos casos
puede ser un compuesto de fórmula I (8), en otros casos el producto
principal puede ser un compuesto de fórmula (9), o la reacción
puede suministrar una mezcla de productos de fórmula I (8) y
(9).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I (8) se pueden
convertir a los intermedios correspondientes de fórmula (9) por
reacción con un exceso de una base acuosa tal como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, preferiblemente
hidróxido de sodio. La reacción se lleva a cabo en un solvente
acuoso, preferiblemente una mezcla de agua y un solvente orgánico
miscible tal como dioxano, tetrahidrofurano o etilenglicol,
preferiblemente etilen-glicol a temperatura
elevada, preferiblemente la temperatura de reflujo del solvente,
durante aproximadamente 2-16 horas, de manera
preferible aproximadamente 16 horas. El producto de fórmula (9) se
aísla por medios convencionales y preferiblemente se purifica por
medio de cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Un método de preparación de compuestos de
fórmula I, en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con
halógeno, es por tratamiento del intermedio o fórmula (9) con un
ligero exceso de un cloruro de acilo apropiado de fórmula (11), el
cual puede estar disponible comercialmente o se puede preparar por
métodos bien conocidos en la técnica. También se puede utilizar un
catalizador tal como
N,N-dimetil-4-aminopiridina.
La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico no prótico,
preferiblemente una mezcla de dicloro-metano y
tetrahidrofurano, que contiene una base, preferiblemente
N-etildiisopropilamina o trietilamina a una
temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del solvente, durante 2-24 horas, de manera
preferible 16 hordas. El producto de fórmula I, en donde R^{1} es
fenilo sustituido con halógeno, se aísla por medios convencionales,
y preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o
recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Un método alternativo de preparación de
compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es fenilo o fenilo
sustituido con halógeno, involucra el tratamiento de un ácido
carboxílico apropiado de fórmula (12) con un equivalente
estequiométrico de un reactivo acoplante de péptido, preferiblemente
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), en un solvente etéreo, preferiblemente tetrahidrurofurano,
que contiene una base, preferiblemente
N-etildiisopropilamina, a temperatura ambiente
durante 30-90 minutos, preferiblemente 1 hora. Esta
mezcla después se trata con los intermedios de fórmula (9) en una
mezcla de solventes, preferiblemente una mezcla de
tetrahidrofurano, dioxano y N,N-dimetilformamida, a
temperatura ambiente durante 16-24 horas, de manera
preferible 16 horas. El producto de fórmula I, en donde R^{1} es
fenilo o fenilo sustituido con halógeno, se aísla por medios
convencionales y preferiblemente se purifica por medio de
cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Un método de preparación de los compuestos de
fórmula I en donde R^{1} es
3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo
o tetrahidropiran-4-ilo, es a
partir de un intermedio de fórmula (6) como se muestra en el esquema
de reacción 3 siguiente.
\newpage
Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es como se define
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de tributilestanano de partida de
fórmula (13) se puede preparar de acuerdo con métodos bien
conocidos en la técnica.
El intermedio de fórmula (6) se hace reaccionar
con un exceso del compuesto de tributilestanano de fórmula (13) en
un solvente orgánico, preferiblemente dioxano, que contiene un
catalizador de paladio, preferiblemente
dis(dibencilidenacetona)paladio(0) y una
cantidad catalítica de un ligando fosfina o arsina, preferiblemente
tris(2-furil)fosfina. La reacción se
lleva a cabo a temperatura elevada, preferiblemente a
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 2-24
horas, de manera preferible a aproximadamente 16 horas. El producto
de fórmula I (15) se aísla por medios convencionales, y
preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o
recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ácido borónico de partida de
fórmula (14) se puede preparar de acuerdo con métodos bien conocidos
en la técnica.
Los compuestos de fórmula I (15)
alternativamente se pueden preparar tratando el intermedio de
fórmula (6) con un exceso de compuesto de ácido borónico de fórmula
(14). La reacción se lleva a cabo en un solvente acuoso
preferiblemente una mezcla de agua, dioxano y
1,2-dietoxietano, que contiene un catalizador de
paladio, preferiblemente
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base
inorgánica, preferiblemente carbonato de sodio. La reacción
preferiblemente se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del
solvente, de manera preferiblemente aproximadamente 100ºC, durante
aproximadamente 2-24 horas, de manera preferible
aproximadamente 16 horas. Se aísla el producto de fórmula I (15)
por medios convencionales, y preferiblemente se purifica por medio
de cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I (15) se pueden
convertir a los compuestos de fórmula I (16) por hidrogenación en
presencia de un catalizador de hidrogenación, preferiblemente
paladio 10% en carbón. Esta reacción se puede llevar a cabo en una
variedad de solventes orgánicos tales como metanol, etanol, dioxano,
tetrahidrofurano o diclorometano, preferiblemente una mezcla de
metanol y diclorometano, a temperatura ambiente y a una presión de
una atmósfera o superior, de manera preferible a una atmósfera,
durante 2-24 horas, de manera preferible
aproximadamente 18 horas. El producto de fórmula I (16) se aísla por
medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de
cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es
3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo,
se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I (15) con
métodos exactamente análogos a los descritos en lo anterior para la
preparación de compuestos de fórmula I a partir de intermedios de
fórmula (8). El producto de fórmula I, en donde R^{1} es
3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo,
se aísla por medios convencionales y preferiblemente se purifica por
medio de cromatografía o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es
tetrahidropiran-4-ilo se pueden
preparar a partir de los compuestos de fórmula I (16) con métodos
exactamente análogos a los descritos antes para la preparación de
compuestos de fórmula I a partir de intermedios de fórmula (8). Se
aísla por medios convencionales el producto de fórmula I en donde
R^{1} es tetrahidropiran-4-ilo, y
preferiblemente se purifica por medio de cromatografía o
recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Un método de preparación de compuestos de
fórmula I, en donde R^{1} es
morfolin-4-ilo es a partir de un
intermedio de fórmula (5), como se muestra en el esquema de reacción
4 siguiente.
\newpage
Esquema de reacción
4
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es como se define
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio de fórmula (5) se hacer reaccionar
con un agente nitrante, preferiblemente tetrafluoroborato de
nitronio en un solvente orgánico polar, preferiblemente nitrometano.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y la
temperatura ambiente durante aproximadamente 2-24
horas, de manera preferible aproximadamente 18 horas. Se aísla el
producto de fórmula (17) por medios convencionales y preferiblemente
se purifica por medio de cromatografía o recristalización.
El intermedio de fórmula (17) se puede convertir
al intermedio de fórmula (18) por hidrogenación en presencia de un
catalizador de hidrogenación, preferiblemente 10% de paladio en
carbón. Esta reacción se puede llevar a cabo en una variedad de
solventes orgánicos, tales como metanol, etanol, dioxano,
tetrahidrofurano o diclorometano, preferiblemente una mezcla de
metanol y diclorometano, a temperatura ambiente y a una presión
desde una atmósfera o superior, preferiblemente a una atmósfera,
durante 2-24 horas, de manera preferible durante
aproximadamente 18 horas. El producto de la fórmula (18) se aísla
por medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio
de cromatografía o recristalización.
El intermedio de fórmula (18) se puede convertir
al intermedio de fórmula (19) por reacción con un exceso de una
base acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o
hidróxido de potasio, de manera preferible hidróxido de sodio. La
reacción se lleva a cabo en un solvente acuoso, de manera preferible
una mezcla de agua y un solvente orgánico miscible tal como
dioxano, tetrahidrofurano o etilenglicol de manera preferible una
mezcla de agua, dioxano y etilenglicol a una temperatura elevada,
preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente, durante
aproximadamente 2-16 horas, de manera preferible
aproximadamente 4 horas. Se aísla el producto de fórmula (19) por
medios convencionales y preferiblemente se purifica por medio de
cromatografía o recristalización.
El intermedio de fórmula (19) se hace reaccionar
con un compuesto de diyoduro de alquilo de fórmula (21), el cual se
puede preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica,
en un solvente orgánico, preferiblemente
N,N-dimetilformamida, que contiene una base,
preferiblemente carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo a
una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del solvente, de manera preferible a aproximadamente 60ºC
durante aproximadamente 1-48 horas, de manera
preferible aproximadamente 48 horas. El producto de fórmula (20) se
aísla por medios convencionales y preferiblemente se purifica por
medio de cromatografía o recristalización.
Los compuestos de fórmula I en donde R^{1} es
morfolin-4-ilo se pueden preparar a
partir del intermedio de fórmula (20) por métodos exactamente
análogos descritos antes para la preparación de compuestos de
fórmula I a partir de intermedios de fórmula (9). El producto de
fórmula I, en donde R^{1} es
morfolin-4-ilo se aísla por medios
convencionales y preferiblemente se purifica por medio de
cromatografía o recristalización.
En los casos en donde el compuesto de fórmula I
contiene un sustituyente R con un grupo funcional químicamente
reactivo, por ejemplo cuando R contiene una funcionalidad de haluro
bencílico o una funcionalidad de 2-halopiridilo, el
compuesto de fórmula I se puede convertir a otro compuesto de
fórmula I que tiene un sustituyente R modificado, por reacciones
que involucran la funcionalidad reactiva contenida en el
sustituyente R original. Tales transformaciones se pueden llevar a
cabo con métodos bien conocidos en la técnica y los ejemplos
específicos que se pueden obtener de un número de ejemplos que se
proporcionan a continuación. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
I que contienen sustituyentes R con una funcionalidad de haluro
bencílico o una funcionalidad de 2-halopiridilo se
pueden hacer reaccionar con un alcohol nucleofílico o con reactivos
amina para proporcionar compuestos de fórmula I que contienen
sustituyentes R que tienen, respectivamente, grupos funcionales de
éter bencílico o amina bencílica, o grupos funcionales
piridil-2-iléter o
piridil-2-il-amino.
El aislamiento y purificación de los compuestos
intermedios descritos en la presente se puede llevar a cabo, si se
desea con cualquier procedimiento adecuado de separación o
purificación tal como, por ejemplo, filtración, extracción,
cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa
delgada, cromatografía en capa gruesa. Cromatografía líquida de
baja o alta presión preparativa o una combinación de estos
procedimientos. Las ilustraciones específicas de procedimientos
adecuados de separación y aislamiento se pueden tener como
referencia a las preparaciones y ejemplos en la presente en lo que
sigue. No obstante, por supuesto también se pueden utilizar otros
procedimientos de separación o aislamiento equivalentes.
Los compuestos de fórmula I pueden ser básicos,
por ejemplo en casos en donde el residuo R contiene un grupo básico
tal como una porción amina alifática o aromática. En tales casos,
los compuestos de fórmula I se pueden convertir e una sal de
adición de ácido correspondiente.
La conversión se lleva a cabo por tratamiento
con por lo menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado,
tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico,
fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como los ácidos:
acético, propiónico, glicólico, purúvico, oxálico, málico, malónico,
succínico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico,
cinámico, mandélico, metan-sulfónico, etansulfónico,
p-toluensulfónico, salicílico y similares.
Típicamente, la base libre se disuelve en un solvente orgánico
inerte tal como dietiléter, acetato de etilo, cloroformo, etanol o
metanol y similares, y el ácido se agrega en un solvente similar. La
temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante se
precipita de manera espontánea o se puede extraer de la solución
con un solvente menos polar.
Las sales ácidas de adición de los compuestos
básicos de fórmula I se pueden convertir a las bases libres
correspondientes por tratamiento con por lo menos un equivalente
estequiométrico de una base adecuada tal como hidróxido de sodio o
de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco y
similar.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades
farmacológicas útiles. Específicamente, se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención son ligandos del receptor de
adenosina (A_{2A}). Además, se ha demostrado que los compuestos
preferidos de fórmula I tienen buena selectividad por el receptor
A_{1} en el intervalo de 26 a 650.
Se investigaron los compuestos de acuerdo con
las pruebas que se proporcionan en lo siguiente.
El receptor A_{2A} de adenosina humano se
expresa de manera recombinante en células de ovario de hámster
chino (CHO) utilizando el sistema de expresión del virus semliki
forest. Las células se cosechan, se lavan dos veces por
centrifugación, se homogenizan y se lavan nuevamente por
centrifugación. El sedimento de membrana lavado final se suspende
en amortiguador Tris 50 mM que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7,4) (amortiguador A). Se
lleva a cabo el ensayo de unión de
[^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti
et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) en placas de 96
pozos, en presencia de 2,5 \mug de proteína de membrana, 0,5 mg
de esfera SPA de
Ysi-poli-1-lisina y
0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200 \mul de
amortiguador A. Se define la unión no específica utilizando un
congénere de xantina amina (XAC; 2 \muM). Los compuestos se
prueban a 10 concentraciones desde 10 \muM-0,3 nM.
Todos los ensayos se llevan a cabo por duplicado y se repiten por
lo menos dos veces. Las placas de ensayo se incuban durante 1 hora
a temperatura ambiente antes de centrifugación y después se
determina el ligando unido utilizando un contador de centelleo
Packard Topcount. Se calculan los valores CI_{50} utilizando un
programa de ajuste de curva no lineal y se calculan los valores Ki
utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff.
Los compuestos preferidos muestran una pKi>
7,5. En la siguiente tabla se muestra la afinidad por el receptor
A_{2a} y su selectividad por el receptor A_{1}, para estos
compuestos.
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se
pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo en forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se
pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la
administración también se puede llevar a cabo por vía rectal, por
ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo
en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de fórmula I se pueden procesar
con portadores farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos
para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden
utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco,
ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo tales como
los portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y
cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para cápsulas
de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras,
grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares. En base en la
naturaleza de la sustancia activa, no obstante, habitualmente no se
requieren portadores en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los
portadores adecuados para la introducción de soluciones y jarabes
son, por ejemplo agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y
similares. Los portadores adecuados para supositorios son, por
ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agente
enmascaradores o antioxidantes. También pueden obtener otras
sustancias terapéuticamente valiosas adicionales.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la
presente invención, puesto que es el procedimiento para su
elaboración, el cual comprende dar a uno o más compuestos de fórmula
I o sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables y, si
se desea, una o más sustancia terapéuticamente útiles adicionales,
una forma de administración galénica juntos, con uno o más
portadores terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la invención, los compuestos de
fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son
útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la
actividad antagonista del receptor de adenosina, tal como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
neuro-protección, esquizofrenia, ansiedad, dolor,
deficiencia en la respiración, depresión, asma, respuestas
alérgicas, hipoxia, isquemia, apoplejía y abuso de sustancias.
Además, los compuestos de la presente pueden ser útiles como
sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos,
anti-epilépticos, anticonvulsivos y agentes
cardioprotectores y para la producción de medicamentos
correspondientes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas en las cuales se incluyen
desórdenes del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento
o prevención de ciertos desórdenes depresivos, neuroprotección y
enfermedad de Parkinson.
La dosificación puede variar dentro de límites
amplios y por supuesto, deberá ajustarse a los requerimientos
particulares en cada caso particular. En el caso de administración
oral, la dosificación para adultos puede variar desde
aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1.000 mg al día de un
compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación
diaria se puede administrar como dosis única o en dosis divididas
y, además, el límite superior también se puede exceder cuando se
encuentre que así está indicado.
Formulación de comprimidos
(granulación en
húmedo)
1. Se mezclan los artículos 1, 2, 3 y 4 y se
granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Se hacen pasar los gránulos a través de un
equipo de molido adecuado.
4. Se agrega el artículo 5 y se mezcla durante
tres minutos; se comprime en una prensa adecuada.
Formulación en
cápsula
1. Se mezclan los artículos 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 30 minutos.
2. Se agregan los artículos 4 y 5 y se mezclan
durante 3 minutos.
3. Se rellenan en una cápsula adecuada.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero no se consideran como limitantes de su alcance.
A una solución agitada de 30 g (193 mmoles) de
2-nitrorresorcinol en 900 ml de metanol se agregan
2,00 g de 10% de paladio en carbón y la mezcla después se agita
durante 18 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
hidrógeno. La mezcla después se filtra y el filtrado, el cual
contiene 2-aminorresorcinol, se agrega a gotas a
una solución agitada de 22,5 g (213 mmoles) de bromuro de cianógeno
en 230 ml de metanol y 100 ml de agua. Se continúa agitando durante
2 h a temperatura ambiente y después la mezcla se concentra al
vacío. Al residuo se le agrega una solución acuosa de bicarbonato
de sodio y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera saturada, se secan
sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía
instantánea (acetato de etilo) seguido por trituración en éter
proporciona 27,0 g (93%) de
2-aminobenzoxazol-4-ol
como un sólido cristalino beige. EI-EM m/e (%): 150
(M^{+}, 100), 107 (28).
A una solución agitada de 10 g (66 mmoles) de
2-aminobenzoxazol-4-ol
en 100 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se agregan en
porciones 3,49 g (79,9 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión 55%
en aceite) y la mezcla después se agita durante 1 h a 50ºC. Después
se agrega a gotas durante 3 h una solución de 14,5 ml (233 mmoles)
de yodometano en 500 ml de tetrahidrofurano mientras la mezcla de
reacción se mantiene a 50ºC. La mezcla se vierte sobre agua y se
extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con salmuera saturada, se secan sobre sulfato
de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea
(diclorometano, después 2/98 de metanol/diclorometano) proporciona
7,5 g (69%) de
4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
como un sólido cristalino pardo. EI-EM m/e (%): 164
(M^{+}, 100), 149 ([M-CH_{3}]^{+}, 23),
135 (46).
A una solución agitada de 6,5 g (40 mmoles) de
4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
y 4,5 ml (56 mmoles) de piridina en 250 ml de diclorometano a 0ºC
se agregan a gotas una solución de 4,1 ml (49 mmoles) de
cloroformiato de metilo en 50 ml de diclorometano y se continúa
agitando durante 3,5 horas. La mezcla después se vierte sobre agua
y se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al
vacío. La cromatografía instantánea (diclorometano) proporciona 4,7
g (54%) del éster metílico del ácido
(4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico
como un sólido cristalino blancuzco. EI-EM m/e (%):
222 (M^{+}, 100), 190 (27), 163 (23).
A una solución agitada de 4,0 g (18 mmoles) del
éster metílico del ácido
(4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico
y 4,4 g (54 mmoles) de acetato de sodio en 20 ml de ácido acético a
temperatura ambiente se agregan a gotas 8,8 g (54 mmoles) de
monocloruro de yodo y se continúa agitando durante 30 h. La mezcla
después se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución de
tiosulfato de sodio acuoso 1 M, después se secan sobre sulfato de
sodio y se concentran al vacío. El triturado en éter proporciona
4,1 g (65%) del éster metílico del ácido
(7-yodo-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico
como un sólido cristalino blanco. ES-EM m/e (%):
349 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 820 mg (2,36 mmoles)
del éster metílico del ácido
(7-yodo-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico
en 20 ml de N,N-dimetilformamida se agregan 1,17 ml
(3,58 mmoles) de
feniltri-n-butilestanano, 162 mg
(0,18 mmoles) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0), 65 mg (0,21 mmoles) de trifenilarsina y 208 mg (1,09 mmoles)
de yoduro de cobre (I). La mezcla se calienta a 80ºC durante 16 h y
después se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se
secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La
cromatografía instantánea (1/99 de metanol/diclorometano) seguido
por trituración en éter proporciona 200 mg de
4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-ilamina
como un sólido blanco. ES-EM m/e (%): 241
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 100 mg (0,42 mmoles)
de
4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-ilamina,
0,087 ml (0,62 mmoles) de trietilamina y 5,1 mg de
N,N-dimetil-4-aminopiridina
en 5 ml de THF a temperatura ambiente se agregan a gotas una
solución de 0,064 ml (0,54 mmoles) de cloruro de
4-fluorobenzoilo en 2 ml de THF y se continua
agitando a 65ºC durante 16 h. La mezcla de reacción después se
concentra al vacío. Al residuo se le agrega agua y la mezcla se
extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La
cromatografía instantánea (1/4 y después 4/1 de acetato de
etilo/hexano) seguido por trituración en éter, proporciona 50 mg
(33%) de
4-fluoro-N-(4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il)-benzamida
como un sólido cristalino amarillo claro. EI-EM m/e
(%): 362 (M^{+}, 90), 123 (FC_{6}H_{4}CO^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga se obtiene:
A partir de
4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-ilamina
con cloruro de
4-{[(2-metoxietil)-metilamino]-metil}-benzoilo,
trietilamina y
N,N-dimetil-4-aminopiridina
en THF. ES-EM m/e (%): 446 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 3,50 g (10,1 mmoles)
del éster metílico del ácido
(7-yodo-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico
en 50 ml de dioxano se agregan 5,63 g (15,1 mmoles) de
tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-estanano,
173 mg (0,30 mmoles) de
bis(dibencilidenacetona)paladio (0), 374 mg (1,61
mmoles) de
tri(2-furil-fosfina. La
mezcla se calienta a 100ºC durante 22 h y después se vierte sobre
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran
al vacío. La cromatografía instantánea (2/98 de
metanol/diclorometano y después 5/95 de metanol/diclorometano)
seguido por trituración en diclorometano proporciona 1,30 g (42%)
del éster metílico del ácido
[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-carbámico
como un sólido blanco. ES-EM m/e (%): 305
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 1,30 g (4,27 mmoles)
del éster metílico del ácido
[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metoxi-benzoxazol-2-il]-carbámico
en 250 ml de metanol y 250 ml de diclorometano se agrega 1,00 g de
10% de paladio en carbón y después la mezcla se agita durante 10 h
a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla
después se filtra, se lava con diclorometano/metanol (1/1) y el
filtrado se concentra al vacío para proporcionar 1,30 g (100%) del
éster metílico del ácido
[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-carbámico
en un sólido blancuzco. ES-EM m/e (%): 307
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 1,30 g (4,24 mmoles)
del éster metílico del ácido
[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-carbámico
en 90 ml de dioxano y 30 ml de etilenglicol se agregan 90 ml de una
solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N y la mezcla se calienta a
100ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se vierte en agua y se extrae cuatro veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de
sodio y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea
(diclorometano después 5/95 de metanol/diclorometano) proporciona
0,78 g (74%) de
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina
como un sólido pardo. ES-EM m/e (%): 249
(M+H^{+}, 100).
A una solución de 106 mg (0,52 mmoles) de ácido
2-bromoisonicotínico en 5 ml de THF se agregan 230
mg (0,60 mmoles) de HATU y 0,10 ml (0,60 mmoles) de
N-etildiiso-propilamina y se
continua agitando a temperatura ambiente durante 5 h. Después se
agrega una solución de 100 mg (0,40 mmoles) de
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina
en 5 ml de dioxano y 1 ml de DMF y se continua agitando a 40ºC
durante 72 h. La mezcla de reacción después se vierte en 100 ml de
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran al vacío. La cromatografía instantánea (diclorometano
después metanol/diclorometano 20/80) seguido por trituración en
éter proporciona 146 mg (84%) de
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-isonicotinamida
como un sólido cristalino blanco. ES-EM m/e (%):
434 (M{^{81}Br}+H^{+}, 95), 432 (M{^{79}Br}^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga se obtiene:
A partir de ácido
4-fluorobenzoico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF después tratamiento
con
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 371 (M+H^{+},
100).
A partir de ácido
6-metilnicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento
con
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 368 (M+H^{+},
100).
A partir de ácido
2-metilisonicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento
con
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 368 (M+H^{+},
100).
A partir de ácido
2-clorometilisonicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento
con
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 404
(M{^{37}Cl}+H^{+}, 30), 402 (M{^{35}Cl}-H^{+}, 100).
Una suspensión agitada de 460 mg (1,06 mmoles)
de
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-isonicotinamida,
693 mg (2,13 mmoles) de carbonato de cesio y algunos cristales de
2,6-diterbutil-p-cresol
en 2,78 ml (3,19 mmoles) de morfolina y 2 ml de
N-metilpirrolidona en un tubo de presión de vidrio
de pared gruesa al que se le coloca un tapón de teflón, se calienta
a 140ºC durante 24 h. la mezcla de reacción después se enfría a
temperatura ambiente y se vierte en agua. La mezcla se extrae tres
veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La
cromatografía instantánea (2/98 de metanol/diclorometano) seguido
por trituración en éter proporciona 136 mg (29%) de
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
como un sólido cristalino blanco. ES-EM m/e (%):
439 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 0,05 ml (1,24 mmoles)
de metanol en 5 ml de dioxano y 1 ml de
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente se
agregan 27 mg (0,62 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión 55% en
aceite mineral) y la mezcla se calienta a 50ºC durante 1 hora.
Después se agregan 50 mg (0,12 mmoles)
de2-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-isonicotinamida,
y la mezcla se calienta a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de
reacción después se enfría a temperatura ambiente y se vierte en
agua. La mezcla se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 1 N y
después se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío.
La cromatografía instantánea (diclorometano) seguido por
trituración en éter proporciona 32 mg (65%) de
2-metoximetil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-2-isonicotinamida
como un sólido cristalino blanco. ES-EM m/e (%):
398 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 4, se obtienen:
A partir de ácido fenilacético, HATU y
N-dietiliso-propilamina y THF,
después tratamiento con
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 367 (M+H^{+},
100).
A una solución agitada de 3,00 g (8,62 mmoles)
el éster metílico del ácido
(7-yodo-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico
en 20 ml de dioxano y 60 ml de 1,2-dimetoxietano se
agregan 731 mg (17,2 mmoles) de cloruro de litio, 299 mg (0,26
mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), 1,45
g (10,3 mmoles) de ácido parafluorobencenoborónico y 18 ml de una
solución acuosa 1 N de bicarbonato de sodio. La mezcla se calienta a
100ºC durante 24 horas y después se vierte sobre agua y se extrae
tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. La
trituración en éter proporciona 2,67 g (98%) del éster metílico del
ácido
[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-carbámico
como un sólido blancuzco. ES-EM m/e (%): 317
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 2,80 g (8,85 mmoles)
del éster metílico del ácido
[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-carbámico
en 100 ml de dioxano y 30 ml de etilenglicol se agregaron 100 ml de
una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N y la mezcla se
calienta a 100ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se vierte en agua y se extrae tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
salmuera, después se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al
vacío. La trituración en éter proporciona 0,95 g (42% de
7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
como un sólido blancuzco. ES-EM m/e (%): 259
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 2'3 mg (1,00 mmoles)
de ácido 2-bromoisonicotínico en 5 ml de THF se
agregan 442 mg (1,16 mmoles) de HATU y 0,20 ml (1,16 mmoles) de
N-etildiiso-propilamina y se
continúa agitando a temperatura ambiente durante 5 horas. Después
se agrega una solución de 200 mg (0,77 mmoles) de
7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
en 5ml de dioxano y 1 ml de DMF, y se continúa agitando a 40ºC
durante 16 horas. La mezcla de reacción después se vierte en 100 ml
de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran al vacío. La trituración en éter/acetato de etilo (4/1)
proporciona 233 mg (68%) de
2-bromo-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida
como un sólido cristalino blancuzco. ES-EM m/e (%):
444 (M{^{81}Br}+H^{+}, 90), 442 (M{^{79}Br}+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga se obtiene:
A partir de ácido
2-clorometilisonicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF, y después tratamiento
con
7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 414
(M{^{37}Cl}+H^{+}, 30), 412 (M{^{35}Cl}-H^{+}, 100).
\global\parskip0.950000\baselineskip
A partir de ácido
2-metilisonicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento
con
7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 378 (M+H^{+},
100).
A partir de ácido propiónico, HATU y
N-dietiliso-propilamina en THF,
después tratamiento con
7-(4-fluoro-fenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamima
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 315 (M+H^{+},
100).
A partir de ácido metoxiacético, HATU y
N-dietiliso-propilamina en THF
después tratamiento con
7-(4-fluoro-fenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 331 (M+H^{+},
100).
A partir de ácido
6-metilnicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento
con
7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 378 (M+H^{+},
100).
A partir de ácido
4-fluorobenzoico, HATU y
N-dietiliso-propilamina en THF,
después tratamiento con
7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 381 (M+H^{+},
100).
A partir de ácido fenilacético, GATU y
N-dietiliso-propilamina en THF,
después tratamiento con
7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 377 (M+H^{+},
100).
De una manera análoga al ejemplo 9, se
obtiene:
A partir de
2-bromo-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida
con carbonato de cesio y morfolina en NMP. ES-EM
m/e (%): 449 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al ejemplo 10, se
obtiene:
A partir de
2-clorometil-M-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida
con hidruro de sodio y etanol en dioxano y DMF.
ES-EM m/e (%): 408 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 780 mg (3,51 mmoles)
del éster metílico del ácido
(4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico
en 40 ml de nitrometano a 0ºC se agregan 699 mg (5,27 mmoles) de
tetrafluoroborato de nitronio y se continúa agitando durante 18
horas mientras se permite que la mezcla de reacción se caliente
gradualmente hasta la temperatura ambiente. La mezcla después se
concentra al vacío. La cromatografía instantánea (acetato de
etilo/hexano) proporciona 300 mg (32%) del éster metílico del ácido
(4-metoxi-5-nitrobenzoxazol-2-il)-carbámico
como un sólido naranja, y 220 mg (32%) del éster metílico del ácido
(4-metoxi-7-nitrobenzoxazol-2-il)-carbámico
como un sólido amarillo. ES-EM m/e (%): 268
(M+H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 220 mg (0,82 mmoles)
del éster metílico del ácido
(4-metoxi-7-nitrobenzoxazol-2-il)-carbámico
en 25 ml de metanol y 45 ml de diclorometano se agrega con el
extremo de una espátula 10% de paladio en carbón y se continúa
agitando durante 18 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
hidrógeno. La mezcla después se filtra y el filtrado se concentra
al vacío. La cromatografía instantánea (2/98 metanol/diclorometano)
proporciona 114 mg (58%) del éster metílico del ácido
(7-amino-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico
como un sólido cristalino blanco. ES-EM m/e (%):
238 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 100 mg (0,42 mmoles)
del éster metílico del ácido
(7-amino-4-metoxibenzoxazol-2-il)-carbámico
en 15 ml de dioxano y 5 ml de etilenglicol se agregaron 15 ml de
una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N y la mezcla se
calienta a 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se vierte en agua y se extrae tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
sulfato de sodio y se concentran al vacío. La cromatografía
instantánea (5/95 de metanol/diclorometano, después 10/89/1 de
metanol/diclorometano/trietilamina) seguido por trituración en éter
proporciona 15 mg (20%) de
4-metoxibenzoxazol-2,7-diamina
como un sólido pardo. ES-EM m/e (%): 180 (M+H^{+},
100).
A una solución agitada de 800 mg (4,47 mmoles)
de
4-metoxibenzoxazol-2,7-diamina
en 40 ml de DMF a temperatura ambiente se agregan 2,47 g (17,9
mmoles) de carbonato de potasio y 2,18 g (6,70 mmoles) de
1-yodo-2-(2-yodoetoxi)-etano
y la mezcla se calienta a 60ºC durante 48 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla se vierte en agua y se extrae tres
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan
con salmuera, después se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran al vacío. La cromatografía instantánea (2/98 de
metanol/diclorometano después 10/90 de metanol/diclorometano)
proporciona 585 mg (53%) de
4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-ilamina
como un sólido pardo claro. ES-EM m/e (%): 250
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 72 mg (0,42 mmoles) de
ácido 2-clorometilisonicotínico en 5 ml de THF se
agregan 182 mg (0,48 mmoles) de HATU y 0,08 ml (0,48 mmoles) de
N-etildiisopropilamina y se continúa agitando a
temperatura ambiente durante 5 horas. Una solución de 80 mg (0,32
mmoles) de
4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-il-amina
en 5 ml de dioxano y 1 ml de DMF después se agrega y se continúa
agitando a 40ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción después se
vierte en 50 ml de agua, se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 1
M y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al
vacío. La cromatografía instantánea (3/97 de metanol/diclorometano,
después 10/90 de metanol/diclorometano) seguido por trituración en
éter proporciona 8 mg (6%) de
2-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-il)-isonicotinamida
como un sólido cristalino blancuzco. ES-EM m/e (%):
405 (M{^{37}Cl}-H, 35), 403 (M{^{35}Cl}-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga se obtiene:
A partir de ácido
6-metilnicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF, después tratamiento
con
4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 369 (M+H^{+},
100).
A partir de ácido
4-fluorobenzoico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF, después de
tratamiento con
4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol
en dioxano y DMF. ES-EM m/e (%): 372 (M+H^{+},
100).
\newpage
De una manera análoga al ejemplo 9 se
obtiene:
A partir de
2-bromoisonicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF, seguido por
tratamiento con
4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzoxazol-2-ilamina
en dioxano. Posteriormente tratamiento con carbonato de cesio y
morfolina en NMP. ES-EM m/e (%): 440 (M+H^{+},
100).
Una mezcla de 100 mg (0,24 mmoles) de
2-clorometil-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida
y 0,35 g (4,86 mmoles) de pirrolidina se somete a ultrasonicación a
temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción
después se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de
sodio y se concentran al vacío. La trituración en éter/acetato de
etilo (5/1) proporciona 56 mg (52%) de
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-pirrolidin-1-ilmetil-isonicotinamida
como un sólido cristalino amarillo. ES-EM m/e (%):
447 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga se obtiene:
A partir de
2-clorometil-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida
y morfolina. ES-EM m/e (%): 463 (M+H^{+},
100).
Claims (13)
1. Compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R
- es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno o -CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{n}OCH_{3}, o
- \quad
- es bencilo,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}OCH_{3}, o es
- \quad
- piridin-3-o 4-ilo, no sustituido o sustituido por alquilo C_{1-6}, halógeno, morfolinilo, -(CH_{2})_{n}-halógeno, -(CH_{2})_{n}OCH_{3}, -(CH_{2})_{n}-morfolin-4-ilo, o -(CH_{2})_{n}-pirrolidin-1-ilo;
- R^{1}
- es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno, tetrahidropiran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o morfolin-4-ilo;
- n
- es, independientemente entre sí, 1 ó 2,
y sales ácidas de adición
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{1} es
4-fluorofenilo y R es como se describe en la
reivindicación 1.
3. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 2, en donde los compuestos son:
2-clorometil-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-isonicotinamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-metil-isonicotinamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-6-metil-nicotinamida,
4-fluoro-N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-benzamida,
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida,
o
N-[7-(4-fluorofenil)-4-metoxibenzoxazol-2-il]-2-metoxi-metilisonicotinamida.
4. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{1} es fenilo no sustituido y R
de conformidad con la reivindicación 1.
5. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 4, en donde los compuestos son:
4-fluoro-N-[4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il]-benzamida
o
4-{[(2-metoxietil)-metilamino]-metil}-N-(4-metoxi-7-fenilbenzoxazol-2-il)-benzamida.
6. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{1} es
tetrahidropiran-4-ilo y R es como
se describen en la reivindicación 1.
7. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 6, en donde los compuestos son:
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-6-metilnicotinamida,
o
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzoxazol-2-il]-2-metilisonicotinamida.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, cuyo
procedimiento comprende:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula
(7)R^{1}SnBu_{3} /
cat.Pd(O)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o con un compuesto de fórmula
(10)R^{1}B(OH)_{2}
/
cat.Pd(O)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el cual R^{1} es fenilo, no sustituido o sustituido por halógeno, o
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R /
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU
/
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a un compuesto de fórmula
- \quad
- en donde R^{1} es fenilo no sustituido o sustituido por halógeno, o
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- hidrogenar un compuesto de fórmula
- \quad
- con H_{2}/Pd/C
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a un compuesto de fórmula
- \quad
- o
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con NaOH y después con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R /
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o con un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU
/
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o
\vskip1.000000\baselineskip
- e)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con NaOH y después con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R /
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o con un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU
/
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a un compuesto de fórmula
- \quad
- o
\vskip1.000000\baselineskip
- f)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula
(11)ClC(O)R /
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o un compuesto de fórmula
(12)HOC(O)R / HATU
/
base
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a un compuesto de fórmula
- \quad
- o
\vskip1.000000\baselineskip
- g)
- modificar uno o más sustituyentes R^{1} o R dentro de las definiciones dadas antes, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, siempre que se prepare con un
procedimiento de conformidad con la reivindicación 8 o con un método
equivalente.
10. Un compuesto de fórmula I, de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento
de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina.
11. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 11, para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con el receptor de adenosina.
13. El uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la elaboración de
medicamentos correspondientes para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el receptor de adenosina.
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