ES2280964T3 - Derivados de benzotiazol y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor a2a de adenosina. - Google Patents
Derivados de benzotiazol y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor a2a de adenosina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2280964T3 ES2280964T3 ES04732947T ES04732947T ES2280964T3 ES 2280964 T3 ES2280964 T3 ES 2280964T3 ES 04732947 T ES04732947 T ES 04732947T ES 04732947 T ES04732947 T ES 04732947T ES 2280964 T3 ES2280964 T3 ES 2280964T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compounds
- methoxy
- benzothiazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula general (Ver fórmula) en donde R es C5-6-cicloalquilo, insustituido o sustituido por hidroxi, o es etilo o isobutilo, o es tetrahidropiran-4-ilo o -(CH2)n-tetrahidrofuran-2 ó 3-ilo o es 5-hidroxi-biciclo[2.2.1]hep-2-ilo; X es CH o N; n es 0 ó 1; y a sales de adición de ácido de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de benzotiazol y uso de los mismos en
el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor A_{2A}
de adenosina.
La presente invención se refiera a compuestos de
la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R
- es C_{5,6}-cicloalquilo, insustituido o sustituido por hidroxi, o es etilo o isobutilo, o es tetrahidropiran-4-ilo o -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuran-2 ó 3-ilo o es 5-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
- X
- es CH o N;
- n
- es 0 ó 1;
y a sales de adición de ácido de
los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de la fórmula general I son ligando de receptor de
adenosina. Específicamente, los compuestos de la presente invención
tienen una buena afinidad al receptor A_{2A} y una alta
selectividad a los receptores A_{1} y A_{3}.
La adenosina modula una amplia gama de funciones
fisiológicas interactuando con receptores de superficie celular
específicos. El potencial de los receptores de adenosina como
objetivos de fármaco primero se revisó en 1982. La adenosina se
relaciona tanto estructuralmente como metabólicamente con los
nucleótidos bioactivos trifosfato de adenosina (ATP), difosfasto de
adenosina (ADP), monofosfato de adenosina (AMP) y monofosfato de
adenosina cíclico (cAMP); con el agente de metilación bioquímico
S-adenosil-L-metiona
(SAM); y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y coenzima A;
y con ARN. Conjuntamente la adenosina y estos compuestos
relacionados son importantes en la regulación de muchos aspectos
del metabolismo celular y en la modulación de diferentes
actividades del sistema nervioso central.
Los receptores de adenosina se han clasificado
como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3},
perteneciendo a la familia de receptores acoplados a la proteína G.
La activación de receptores de adenosina por adenosina inicia el
mecanismo de transducción de señal. Estos mecanismos son
dependientes de la proteína G asociada al receptor. Cada uno de los
subtipos de receptor de adenosina se ha caracterizado clásicamente
por el sistema efector de adenilato ciclasa, el cual utiliza cAMP
como un segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3},
acoplados con proteínas G inhiben el adenilato ciclasa, conduciendo
a una disminución de niveles de cAMP celulares, mientras que los
receptores A_{2A} y A_{2B} se acoplan a las proteínas G_{5} y
activan el adenilato ciclasa, conduciendo a un incremento de niveles
de cAMP celulares. Se conoce que el sistema receptor A_{1}
incluye la activación de fosfolipasa C y modulación tanto de canales
de iones potasio como calcio. El subtipo A_{3}, además de su
asociación con adenilato ciclasa, también estimula la fosfolipasa C
y de este modo activa los canales de ión calcio.
El receptor A_{1} (326-328
aminoácidos) se clonó de varias especies (canina, humana, rata,
perro, pollo, bovina, caballo) con 90-95% de
identificación de secuencia entre las especies de mamíferos. El
receptor A_{2A} (409-412 aminoácidos) se clonó de
canina, rata, humana, cobayo y ratón. El receptor A_{2B} (332
aminoácidos) se clonó de humana y ratón con 45% de homología de
A_{2B} humano con receptores A_{1} y A_{2A} humanos. El
receptor A_{3} (317-320 aminoácidos) se clonó de
humana, rata, perro, conejo y oveja.
Los subtipos de receptor A_{1} y A_{2A} son
propuestos para jugar papeles complementarios en la regulación del
suministro de energía de la adenosina. La adenosina, la cual es un
producto metabólico de ATP, se difunde de la célula y actúa
localmente para activar los receptores de adenosina para disminuir
la demanda de oxígeno (A_{1}) o incrementar el suministro de
oxígeno (A_{2A}) y de este modo reinstalar el equilibrio de
suministro de energía: demanda dentro del tejido. Las acciones de
ambos subtipos es incrementar la cantidad de oxígeno disponible al
tejido y proteger las células contra el daño originado por una falta
de equilibrio de oxígeno de corto plazo. Una de las funciones
importantes de adenosina endógena es la prevención del daño durante
traumas tales como hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad de
ataque epiléptico.
Además, es conocido que el enlace del agonista
de receptor de adenosina a mastocitos que expresan el receptor
A_{3} de rata resulta en concentraciones de calcio intracelular y
trifosfato de inositol incrementadas, las cuales aumentan la
potencia de la secreción inducida por antígeno de mediadores
inflamatorios. Por lo tanto, el receptor A_{3} juega un papel en
la mediación de ataques asmáticos y otras respuestas alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de
modular muchos aspectos de función fisiológica del cerebro. La
adenosina endógena, un enlace central entre la actividad neuronal y
metabolismo de energía, varía de acuerdo con las condiciones
(pato)fisiológicas y estado de comportamiento. Bajo
condiciones de demanda incrementada y disponibilidad disminuida de
energía (tal como hipoxia, hipoglicemia, y/o actividad neuronal
excesiva), la adenosina proporciona un mecanismo de realimentación
protector potente. La interacción con receptores de adenosina
representa un objetivo prometedor para la intervención terapéutica
en un número de enfermedades neurológicas y psiquiátricas tales
como epilepsia, sueño, trastornos del movimiento (enfermedad de
Parkinson o Huntington), enfermedad de Alzheimer, depresión,
esquizofrenia, o adicción. Un incremento en la liberación de
neurotransmisor conduce a traumas tales como hipoxia, isquemia y
ataques epilépticos. Estos neuro-transmisores son
finalmente responsables de la degeneración neural y muerte neural,
las cuales originan daño al cerebro o muerte del individuo. Los
agonistas A_{1} de adenosina los cuales imitan los efectos
inhibidores centrales de adenosina por lo tanto pueden ser útiles
como agentes neuro-protectores. La adenosina se ha
propuesto como un agente anticonvulsivo endógeno, inhibiendo la
liberación de glutamato de neuronas excitadoras e inhibiendo la
activación neuronal. Los agonistas de adenosina por lo tanto se
pueden usar como agentes antiepilépticos. Los antagonistas de
adenosina estimulan la actividad del SNC y han probado ser efectivos
como mejoradores de cognición. Los antagonistas de A_{2a}
selectivos tienen potencial terapéutico en el tratamiento de varias
formas de demencia, por ejemplo en enfermedad de Alzheimer, y de
trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, apoplejía. Los
antagonistas de receptor A_{2a} de adenosina modulan la actividad
de neuronas GABAérgicas estriatales y regulan los movimientos
suaves y bien coordinados, ofreciendo así una terapia potencial para
síntomas Parkinsonianos. La adenosina también está implicada en un
número de procesos fisiológicos involucrados en sedación,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión, y adicción a
drogas (anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina,
canabinoides). Los fármacos que actúan en los receptores de
adenosina por lo tanto tienen potencial terapéutico como sedantes,
relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos,
estimulantes respiratorios, antidepresivos, y para tratar abuso de
drogas. También se pueden usar en el tratamiento de ADHD (trastorno
de hiperactividad por déficit de atención).
Un papel importante de la adenosina es el
sistema cardiovascular es como un agente cardioprotector. Los
niveles de adenosina endógena se incrementan en respuesta a
isquemia e hipoxia y protegen el tejido cardíaco durante y después
del trauma (preacondicionamiento). Actuando en el receptor A_{1},
los agonistas de adenosina A_{1} pueden proteger contra la lesión
originada por isquemia miocardial y reperfusión. La influencia de
modulación de receptores A_{2a} en la función adrenérgica puede
tener implicaciones para una variedad de trastornos tales como
enfermedad de arteria coronaria e insuficiencia cardiaca. Los
antagonistas de A_{2a} pueden ser de beneficio terapéutico en
situaciones en las cuales una respuesta antiadrenérgica mejorada es
deseable, tal como durante la isquemia miocardial aguda. Los
antagonistas selectivos de receptores A_{2a} también pueden
mejorar la efectividad de adenosina en la terminación de arritmias
supraventriculares.
La adenosina modula muchos aspectos de función
renal, incluyendo liberación de renina, velocidad de filtración
glomerular y flujo sanguíneo renal. Los compuestos los cuales
antagonizan las afectaciones renales de adenosina tienen potencial
como agentes protectores renales. Además, los antagonistas A_{3}
y/o A_{2B} de adenosina pueden ser útiles en el tratamiento de
asma y otras respuestas alérgicas y/o en el tratamiento de diabetes
mellitus y obesidad.
Numerosos documentos describen el conocimiento
actual sobre receptores de adenosina, por ejemplo las siguientes
publicaciones:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332,
39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276,
H1113-1116, (1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362,
375-381, (2000).
Ligandos receptores de adenosina se describen en
WO 01/97786 y WO 03/053946.
Los objetos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I per se, el uso de compuestos de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades,
relacionadas con el receptor A_{2} de adenosina, su manufactura,
medicamentos basados en un compuesto de conformidad con la
invención y su producción así como el uso de compuestos de fórmula I
en el control o prevención de afecciones basado en la modulación
del sistema de adenosina, tal como enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit respiratorio, depresión,
adicción de drogas, tales como anfetamina, cocaína, opioides,
etanol, nicotina, canabinoides, o contra asma, respuestas
alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque epiléptico y abuso de
sustancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos,
antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para
trastornos tales como enfermedad de artería coronaria e
insuficiencia cardiaca. Las indicaciones más preferidas de
conformidad con la presente invención son aquellas, las cuales se
basan en la actividad antagonística del receptor A_{2A} y las
cuales incluyen trastornos del sistema nervioso central, por
ejemplo tratamiento o prevención de enfermedad de Alzheimer, ciertos
trastornos depresivos, adición a drogas, neuroprotección y
enfermedad de Parkinson así como ADHD.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud son compuestos de la fórmula I, en donde R es
C_{5,6}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido
por hidroxi, por ejemplo los siguientes compuestos:
éster
4-hidroxi-ciclohexilo del ácido
(trans)-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbámico,
éster ciclohexilo del ácido
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico,
éster
4-hidroxi-ciclohexilo del ácido
(trans)-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico,
éster
4-hidroxi-ciclohexilo del ácido
(cis)-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico
o
éster
3-hidroxi-ciclopentilo del ácido
(cis/trans)-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico.
Son adicionalmente preferidos los compuestos de
fórmula I, en donde R es etilo o isobutilo, por ejemplo los
siguientes compuestos:
éster etilo del ácido
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbámico,
o
éster isobutilo del ácido
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud son compuestos de la fórmula I, en donde R es
tetrahidropiran-4-ilo o
-(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuran-2
ó 3-ilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
éster
tetrahidro-piran-4-ilo
del ácido
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico,
éster
tetrahidro-furan-3-ilo
del ácido
(R)(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico,
éster
tetrahidro-furan-2-il-metilo
del ácido
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbámico
o
éster
(S)-(tetrahidro-furan-3-ilo)
del ácido
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbámico.
Son adicionalmente preferidos los compuestos de
la fórmula I, en donde R es
5-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept.2-ilo,
por ejemplo el siguiente compuesto:
éster
5-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept.2.ilo
del ácido
(rac)-(exo-exo)-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo, por procesos descritos
posteriormente, el proceso comprende
\newpage
a) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R y X tienen los
significados dados anteriormente,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
(V)HO-R
\newpage
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R y X son como se
definieron anteriormente, L es un grupo saliente tal como halógeno,
-O-fenilo o -O-alquilo inferior,
y
y si se desea, convertir los compuestos
obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
En los ejemplos 1-13 y en los
siguientes esquemas de reacción 1 y 2 la preparación de compuestos
de fórmula I se describe con más detalle.
Los materiales de partida son compuestos
conocidos o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos
en la técnica.
Los intermediarios
7-(morfolin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y
7-(tetrahidropiran-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en
WO01/97786. La preparación de compuestos de fórmula (I) usando el
intermediario de la fórmula (II) también se describe en
WO01/97786.
Esquema de reacción
1
El compuesto bromuro de arilo de la fórmula (VI)
se hizo reaccionar con un exceso ligero de bis
(pinacolato)diboro en un solvente orgánico, preferiblemente
sulfóxido de dimetilo, que contiene un catalizador de paladio,
preferiblemente aducto de diclorometano de
dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)
paladio (II), y un exceso de acetato de potasio. La reacción se
realizó a temperatura elevada, preferiblemente aproximadamente 80ºC,
durante aproximadamente 2-24 horas, preferiblemente
aproximadamente 2 horas. El producto de la fórmula (VII) se aisló
por medios convencionales, y preferiblemente se purificó por medio
de cromatografía o recristalización.
Un método de preparación de compuestos de
fórmula (VIII) es por tratamiento de un compuesto de fórmula (VII)
con un compuesto bromuro de vinilo, yoduro de vinilo o triflato de
vinilo en la presencia de un catalizador de paladio,
preferiblemente aducto de diclorometano de
dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio
(II), y una base inorgánica, preferiblemente carbonato de sodio. La
reacción se realizó en una mezcla de solventes, preferiblemente una
mezcla de etanol, tolueno y agua. La reacción se realizó a
temperatura elevada, preferiblemente aproximadamente 80ºC, por
aproximadamente 0,1-2 horas, preferiblemente
aproximadamente 20 minutos. El producto de la fórmula (VIII) se
aisló por medios convencionales, y preferiblemente se purificó por
medio de cromatografía o recristalización. Los compuestos bromuro
de vinilo, yoduro de vinilo o triflato de vinilo de partida se
pueden obtener comercialmente, por ejemplo de Fluka, o se pueden
preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden
preparar por hidrogenación de compuestos de fórmula (VIII) en la
presencia de un catalizador de hidrogenación, preferiblemente 10%
paladio sobre carbón. Estas reacciones se pueden realizar en una
variedad de solventes orgánicos, tales como metanol, etanol, o
tetrahidrofurano, preferiblemente metanol, a temperatura ambiente y
a una presión de una atmósfera o superior, preferiblemente a una
atmósfera, durante 16-72 horas, preferiblemente
aproximadamente 72 horas. El producto de la fórmula (IX) se aisló
por medios convencionales, y preferiblemente se purificó por medio
de cromatografía o recristalización.
A una solución de rodanuro de amonio en acetona
se adicionó cloruro de benzoilo y una solución de
2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina
(IX). La reacción se realizó bajo reflujo por aproximadamente 20
minutos. El producto
1-benzoilo-3-[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
(X) se aisló por medios convencionales.
A una solución de
1-benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
(X) en metanol se adicionó solución de metilato de sodio y la
agitación continuó durante aproximadamente 1 h a temperatura
ambiente. El producto (XI)
[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tioureas
se aisló por medios convencionales.
A una solución de
1-[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
(XI) en ácido acético se adicionó ácido bromhídrico, y la agitación
continuó durante aproximadamente 30 min a 80ºC. Luego se adicionó
por goteo DMSO y la mezcla de reacción se agitó durante unos 30 min
adicionales a 80ºC. El producto (XII)
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
se aisló por medios convencionales.
La
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
(XII) primero se hizo reaccionar con cloroformiato de fenilo como
se describió para éster bencilo del ácido
(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-carbámico
en WO01/97786 y luego con
N-etil-diisopropilamina y un alcohol
correspondiente de la fórmula HO-R en sulfóxido de
dimetilo a aproximadamente 50ºC durante 2 h, como se ilustra también
en el esquema de reacción 2.
Esquema de reacción
2
R y X son como se describieron
anteriormente, L es un grupo saliente tal como halógeno,
-O-fenilo o O-alquilo
inferior.
El aislamiento y purificación de los compuestos
e intermediarios descritos en la presente se pueden efectuar, si se
desea, por cualquier procedimiento de separación o purificación
adecuado tal como, por ejemplo, filtración, extracción,
cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa
delgada, cromatografía de capa gruesa, cromatografía líquida de
baja o alta presión preparativa o una combinación de estos
procedimientos. Las ilustraciones específicas de procedimientos de
separación y aislamiento adecuados pueden ser obtenibles por
referencia a las preparaciones y ejemplos que siguen. Sin embargo,
otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes, desde
luego, también podrán ser usados.
Los compuestos de fórmula I pueden ser básicos,
por ejemplo en los casos donde el residuo R contiene un grupo
básico tal como una porción de amina alifática o aromática. En tales
casos los compuestos de la fórmula I se pueden convertir a una sal
de adición de ácido correspondiente.
La conversión se realiza por tratamiento con al
menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico,
ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
salicilo y similares. Típicamente, la base libre se disuelve en un
solvente orgánico inerte tal como éter dietilo, acetato de etilo,
cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido se adiciona en
un solvente similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC.
La sal resultante se precipita espontáneamente o se puede sacar de
la solución con un solvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos de la fórmula I se pueden convertir a las bases libres
correspondientes por tratamiento con al menos un equivalente
estequiométrico de una base adecuada tal como hidróxido de potasio
o sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco y
similares.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención son ligandos de receptor de
adenosina y poseen una alta afinidad hacia el receptor A_{2A} de
adenosina.
Los compuestos se investigaron de conformidad
con la prueba dada después.
El receptor A_{2A} de adenosina humana se
expresó recombinantemente en células de ovarios de hamster chino
(CHO) usando sistemas de expresión de virus semliki forest. Las
células se recolectaron, se lavaron dos veces por centrifugación,
se homogenizaron y de nuevo se lavaron por centrifugación. La pella
de membrana lavada final se suspendió en un amortiguador Tris (50
mM) que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2}
10 mM (pH 7,4) (amortiguador A). El ensayo de enlace
[^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti
et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) se realizó en
placas de 96 pocillos en la presencia de 2,5 \mug de proteína de
membrana, 0,5 mg de perlas de
Ysi-poli-1-lisina
SPA y 0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200
\mul de amortiguador A. Los enlaces no específicos se definieron
usando congénere de xantina amina (XAC; 2 \muM). Los compuestos
se probaron a 10 concentraciones de 10 \muM - 0,3 nM. Todos los
ensayos se condujeron por duplicado y se repitieron al menos dos
veces. Las placas de ensayo se incubaron por 1 hora a temperatura
ambiente antes de la centrifugación y luego se determinó el ligando
unido usando un contador de escintilación Packard Topcount. Los
valores IC_{50} se calcularon usando programa de ajuste de curva
no lineal y los valores Ki se calcularon usando la ecuación de
Cheng-Prussoff.
Los valores pKi de los compuestos de la presente
solicitud están en el intervalo de 7,6 a 8,7. Los compuestos más
preferidos muestran un pKi>8,0.
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se
pueden usar como medicamentos, por ejemplo en la forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se
pueden administrar oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas,
tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin
embargo, también se puede efectuar rectalmente, por ejemplo en la
forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de
soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
procesar con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente
inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden
usar lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco,
ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, como tales
portadores para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas
de gelatina dura. Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina
suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de
la sustancia activa ninguno de los portadores, sin embargo, son
usualmente requeridos en el caso de cápsulas de gelatina blanda.
Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes
son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y
similares. Los portadores adecuados para supositorios son, por
ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semilíquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas, además, pueden
contener conservadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes de
humectación, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de
enmascarado o antioxidantes. También pueden contener aún otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la
presente invención, como es un proceso para su producción, el cual
comprende poner uno o más compuestos de la fórmula I y/o sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o
más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de
administración galénica conjuntamente con uno o más portadores
terapéuticamente inertes.
De conformidad con la invención, los compuestos
de la fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son
útiles en el control o prevención de afecciones basado en la
actividad antagonística de receptor de adenosina, tal como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión,
asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque epiléptico y
abuso de sustancias. Además, los compuestos de la presente
invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares,
antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes
cardioprotectores y para la producción de medicamentos
correspondientes.
Las indicaciones más preferidas de conformidad
con la presente invención son aquellas, las cuales incluyen
trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento
o prevención de ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y
enfermedad de Parkinson.
La dosificación puede variar dentro de límites
amplios y, desde luego, tendrá que ser ajustada a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En el caso de administración
oral la dosificación para adultos puede variar de aproximadamente
0,01 mg a aproximadamente 1.000 mg por día de un compuesto de la
fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria se
puede administrar como dosis única o en dosis divididas y, además,
el límite superior también se puede exceder cuando se encuentre que
es indicado.
- 1.
- Mezclar los productos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
- 2.
- Secar los gránulos a 50ºC.
- 3.
- Para los gránulos a través de equipo de molienda adecuado.
- 4.
- Agregar el producto 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
- 1.
- Mezclar los productos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
- 2.
- Agregar los productos 4 y 5 y mezclar por 3 minutos.
- 3.
- Llenar en una cápsula adecuada.
La siguiente preparación y ejemplos ilustran la
invención pero no se proponen para limitar su alcance.
Primero se hizo reaccionar la
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
(69 mg, 0,26 mmol) con cloroformiato de fenilo como se describió
para el éster bencilo del ácido
(4-metoxi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-carbámico
en WO01/97786 y luego con
N-etil-diisopropilamina (0,090 ml,
0,52 mmol) y
(trans)-ciclohexano-1,4-diol
(60 mg, 0,52 mmol) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) a 50ºC durante
2 h. Luego 100 ml de diclorometano se adicionaron, la mezcla se
extrajo con carbonato de sodio acuoso saturado y la fase orgánica se
secó y evaporó. La purificación cromatográfica instantánea (sílice,
eluyendo con diclorometano/metanol) proporcionó el compuesto del
título como sólido blanco (rendimiento de 7%). EM = m/e = 407
(M+H^{+}), pf 282-284ºC.
Siguiendo el método general del ejemplo 1 se
prepararon los compuestos de los ejemplos 2 a 11.
Usando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y etanol, el compuesto del título se obtuvo como sólido blanco
(rendimiento de 35%). EM: m/e = 337 (M+H^{+}), pf
170-174ºC.
\newpage
(No abarcado por la presente
invención)
Usando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y 2-metoxi-etanol, el compuesto del
título se obtuvo como sólido blancuzco (rendimiento de 52%. EM: m/e
= 368 (M+H^{+}), pf 149-152ºC.
Usando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
e isobutanol, el compuesto del título se obtuvo como cristales
amarillos (rendimiento de 12%). EM: m/e = 366 (M+H^{+}), pf
164-168ºC.
Usando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y ciclohexanol, el compuesto del título se obtuvo como sólido blanco
(rendimiento de 60%). EM: m/e = 392 (M+H^{+}), pf
177-179ºC.
Usando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y, el compuesto del título se obtuvo como espuma blanca (rendimiento
de 14%). EM: m/e = 408 (M+H^{+}), pf 176-179ºC.
EM: m/e = 407,49 (M+H^{+}).
Usando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y
(cis)-ciclohexano-1,4-diol,
el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros
(rendimiento de 40%). EM: m/e = 408 (M+H^{+}), pf
204-206ºC.
Usando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y tetrahidropiran-4-ol, el compuesto
del título se obtuvo como sólido blanco (rendimiento de 7%). EM: m/e
= 394 (M+H^{+}), pf 187-188ºC.
Usando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y
(rac)-(exo,exo)-biciclo[2.2.1]heptano-2,5-diol,
el compuesto del título se obtuvo como sólido blanco (rendimiento de
10%). EM: m/e = 420 (M+H^{+}), pf 193-194ºC.
Usando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y
(R)-tetrahidro-furan-3-ol,
el compuesto del título se obtuvo como cristales blancos
(rendimiento de 33%). EM: m/e = 380 (M+H^{+}), pf
198-200ºC.
Usando
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
y
(cis/trans)-ciclopentano-1,3-diol,
el compuesto del título se obtuvo como sólido blanco (rendimiento
de 42%). EM: m/e = 394 (M+H^{+}), pf
188-189ºC.
Usando
7-(tetrahidropiran-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y
(tetrahidro-furan-2-il)-metanol,
el compuesto del título se obtuvo como sólido blanco (rendimiento de
8%). EM: m/e = 393 (M+H^{+}), pf 175-180ºC.
Usando
7-(tetrahidropiran-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
y
(S)-tetrahidro-furan-3-ol,
el compuesto del título se obtuvo como sólido blanco (rendimiento de
13%). EM: m/e = 379 (M+H^{+}), pf 195-200ºC.
A una solución agitada de 1,30 g (5,60 mmol) de
4-bromo-2-nitroanisol
(VI) en 25 ml de DMSO se adicionaron 1,57 g (6,16 mmol) de
bis(pinacolato)diboro, 123 mg (0,17 mmol) de aducto de
diclorometano de dicloro(1,1'-bis
(difenilfosfino)-ferroceno)paladio (II) y
1,65 g (16,8 mmol) de acetato de potasio. La mezcla se calentó a
80ºC durante 2 h y luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió
sobre agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea (1/2
acetato de etilo/hexano luego acetato de acetilo) proporcionó 1,39 g
de
2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(VII) como un sólido blancuzco. ER-EM m/e (%): 280
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 4,36 g (15,6 mmol) de
2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]diosa-borolano
(VII) y 3,30 g (14,2 mmol) de éster
3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo
del ácido trifluorometansulfónico en 33 ml de etanol y 82 ml de
tolueno se adicionaron 580 mg (0,71 mmol) de adulto de diclorometano
de
dicloro(1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno)paladio
(II). La mezcla se calentó a 80ºC y 16,5 ml (33,0 mmol) de solución
de carbonato de sodio acuoso 2M se adicionaron por goteo. La mezcla
de reacción se agitó durante 20 minutos a 80ºC y luego se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió sobre agua, y se extrajo tres veces
con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La
cromatografía instantánea (1/4 acetato de etilo/hexano) proporcionó
2,00 g (60%) de
4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piran
(VIII) como un sólido amarillo claro. ER-EM m/e (%):
253 (M+NH_{4}^{+}, 100), 236 (M+H^{+}, 24).
A una solución agitada de 3,30 g (14,0 mmol) de
4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piran
(VIII) en 70 ml de metanol y 70 ml de diclorometano se adicionó una
punta de espátula de 10% paladio sobre carbón y la mezcla luego se
agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de hidrógeno. La mezcla luego se filtró, lavando con diclorometano,
y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 2,75 g
(95%) de
2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina
(IX) como un sólido cristalino blancuzco. ER-EM m/e
(%): 208 (M+H^{+};
100).
100).
A una solución agitada de 1,11 g (14,6 mmol) de
rodanuro de amonio en 60 ml de acetona se adicionó por goteo 1,54
ml (13,3 mmol) de cloruro de benzoilo y la mezcla se calentó a
reflujo por 10 minutos. Una solución de 2,75 g (13,3 mmol) de
2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina
en 30 ml de acetona luego se adicionó por goteo y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo por unos 10 minutos adicionales. La
mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre
solución de bicarbonato de sodio, y se extrajo tres veces con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La
cromatografía instantánea (1/1 acetato de etilo/hexano) seguida por
trituración en éter proporcionó 3,25 g (66%) de
1-benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
como un sólido blanco. ER-EC m/e (%): 371
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 3,25 g (8,77 mmol) de
1-benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
en 45 ml de metanol se adicionó por goteo 0,25 ml (1,32 mmol) de
solución de metilato de sodio 5,3 M y la agitación continuó durante
1 h a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió sobre agua y
se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron
in vacuo. La cromatografía instantánea (acetato de etilo)
proporcionó 1,90 g (81%) de
[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
como una espuma blanca. ER-EM m/e (%): 267
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 1,90 g (7,13 mmol) de
[2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-tiourea
en 20 ml de ácido acético calentada a 80ºC se adicionó por goteo
1,45 ml (8,27 mmol) de ácido bromhídrico (solución 5,7 M en ácido
acético) y la agitación se continuó durante 30 min a 80ºC. Luego se
adicionaron por goteo 0,56 ml (7,85 mmol) de DMSO y la mezcla de
reacción se agitó durante unos 30 min adicionales a 80ºC. La mezcla
luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió lentamente sobre
solución de bicarbonato de sodio, y se adicionó acetato de etilo.
La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y los
cristales resultantes se la cogieron por filtración, lavando con
acetato de etilo. Las fases de licor madre se separaron y la fase
orgánica se concentró in vacuo a 5 ml. La segunda cosecha de
cristales resultante se recogió por filtración y se combinó con la
primera cosecha para proporcionar 920 mg (49%) de
4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
como un sólido blanco. ER-EM m/e (%): 265
(M+H^{+}, 100).
Claims (14)
1. Compuestos de la fórmula general
en
donde
- R
- es C_{5-6}-cicloalquilo, insustituido o sustituido por hidroxi, o es etilo o isobutilo, o es tetrahidropiran-4-ilo o -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuran-2 ó 3-ilo o es 5-hidroxi-biciclo[2.2.1]hep-2-ilo;
- X
- es CH o N;
- n
- es 0 ó 1;
y a sales de adición de ácido de
los mismos farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula general I de
conformidad con la reivindicación 1
en
donde
- R
- es C_{5,6}-cicloalquilo, insustituido o sustituido por hidroxi, o es etilo o isobutilo, o es tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidrofuran-3-ilo o es 5-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
- X
- es CH o N;
y a sales de adición de ácido de
los mismos farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R es
C_{5,6}-cicloalquilo,
opcional-mente sustituido por hidroxi.
4. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 3, cuyos compuestos son
éster
4-hidroxi-ciclohexilo del ácido
(trans)-[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbámico,
éster ciclohexilo del ácido
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico,
éster
4-hidroxi-ciclohexilo del ácido
(trans)-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico,
éster
4-hidroxi-ciclohexilo del ácido
(cis)-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico
o
éster
3-hidroxi-ciclopentilo del ácido
(cis/trans)-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico.
5. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R es etilo o isobutilo.
6. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 4, cuyos compuestos son
éster etilo del ácido
[4-etoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbámico
o
éster isobutilo del ácido
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico.
7. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R es
tetrahidropiran-4-ilo o
-(CH_{2})_{n}-
tetrahidrofuran-2 o 3-ilo.
tetrahidrofuran-2 o 3-ilo.
8. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 7, cuyos compuestos son éster
tetrahidro-piran-4-ilo
del ácido
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico,
éster
tetrahidro-furan-3-ilo
del ácido
(R)-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico,
éster
tetrahidro-furan-2-il-metilo
del ácido
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbámico
o
éster
(S)-(tetrahidro-furan-3-ilo)
del ácido
[4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbámico.
9. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R es
5-hidroxi-biciclo[2.2.1]
hept-2-ilo.
10. Compuesto de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 9, cuyo compuesto es
éster
5-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo
del ácido
(rac)-(exo,exo)-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbámico.
11. Proceso para preparar un compuesto de
fórmula I de conformidad con las reivindicaciones
1-10, cuyo proceso comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R y X tienen los
significados dados en la reivindicación 1,
o
\newpage
b) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
(V)HO-R
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R y X son como se define
en la reivindicación 1, L es un grupo saliente tal como halógeno,
-O-fenilo o O-alquilo inferior,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
12. Medicamento, que contiene uno o más
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
10 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Medicamento de conformidad con la
reivindicación 13, para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con el receptor de adenosina.
14. Uso de un compuesto de conformidad con
alguna de las reivindicaciones 1 a 10 para la manufactura de
medicamentos correspondientes para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el receptor A_{2A} de adenosina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03011090 | 2003-05-21 | ||
| EP03011090 | 2003-05-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2280964T3 true ES2280964T3 (es) | 2007-09-16 |
Family
ID=33442731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04732947T Expired - Lifetime ES2280964T3 (es) | 2003-05-21 | 2004-05-14 | Derivados de benzotiazol y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor a2a de adenosina. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7304058B2 (es) |
| EP (1) | EP1628662B1 (es) |
| JP (1) | JP4408292B2 (es) |
| KR (1) | KR100765565B1 (es) |
| CN (1) | CN1791405A (es) |
| AT (1) | ATE353648T1 (es) |
| AU (1) | AU2004241720B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0410754A (es) |
| CA (1) | CA2525102A1 (es) |
| DE (1) | DE602004004776T2 (es) |
| ES (1) | ES2280964T3 (es) |
| MX (1) | MXPA05012369A (es) |
| PL (1) | PL1628662T3 (es) |
| RU (1) | RU2348622C2 (es) |
| WO (1) | WO2004103367A1 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100710453B1 (ko) * | 2003-05-13 | 2007-04-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아데노신 수용체 리간드로서의 2-이미다조-벤조싸이아졸 |
| EP1737044B1 (en) | 2004-03-12 | 2014-12-10 | Japan Science and Technology Agency | Amorphous oxide and thin film transistor |
| CN1989117B (zh) * | 2004-07-22 | 2011-01-19 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 取代的苯并噻唑 |
| CA2644996A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Cv Therapeutics, Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| DE102011005232A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | AristoCon GmbH & Co. KG | Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie |
| DE102014200533A1 (de) | 2014-01-14 | 2015-07-16 | Olympus Winter & Ibe Gmbh | Wechseldatenträger, medizinisches Gerät und Verfahren zum Betrieb eines Wechseldatenträgers |
| TWI791593B (zh) | 2017-08-21 | 2023-02-11 | 德商馬克專利公司 | 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物 |
| DE102019110904B4 (de) | 2019-04-26 | 2022-01-20 | Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E. V. | N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI91859C (fi) * | 1987-06-17 | 1994-08-25 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| IL90337A0 (en) * | 1988-05-24 | 1989-12-15 | Pfizer | Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents |
| AU2001281817B2 (en) * | 2000-06-21 | 2005-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzothiazole derivatives |
| US6734179B2 (en) * | 2001-12-12 | 2004-05-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzothiazoles |
| US6713499B2 (en) * | 2001-12-12 | 2004-03-30 | Hoffman-La Roche Inc. | 7-Amino-benzothiazole derivatives |
-
2004
- 2004-05-14 MX MXPA05012369A patent/MXPA05012369A/es active IP Right Grant
- 2004-05-14 BR BRPI0410754-3A patent/BRPI0410754A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 RU RU2005139715/04A patent/RU2348622C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 ES ES04732947T patent/ES2280964T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 JP JP2006529817A patent/JP4408292B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-14 CN CNA2004800139540A patent/CN1791405A/zh active Pending
- 2004-05-14 DE DE602004004776T patent/DE602004004776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 AT AT04732947T patent/ATE353648T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 KR KR1020057022005A patent/KR100765565B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-14 AU AU2004241720A patent/AU2004241720B2/en not_active Ceased
- 2004-05-14 EP EP04732947A patent/EP1628662B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 PL PL04732947T patent/PL1628662T3/pl unknown
- 2004-05-14 CA CA002525102A patent/CA2525102A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-14 WO PCT/EP2004/005179 patent/WO2004103367A1/en not_active Ceased
- 2004-05-18 US US10/848,436 patent/US7304058B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20060014406A (ko) | 2006-02-15 |
| ATE353648T1 (de) | 2007-03-15 |
| EP1628662B1 (en) | 2007-02-14 |
| WO2004103367A1 (en) | 2004-12-02 |
| US20040235842A1 (en) | 2004-11-25 |
| US7304058B2 (en) | 2007-12-04 |
| AU2004241720A1 (en) | 2004-12-02 |
| KR100765565B1 (ko) | 2007-10-09 |
| PL1628662T3 (pl) | 2007-07-31 |
| AU2004241720B2 (en) | 2008-11-06 |
| RU2005139715A (ru) | 2006-08-10 |
| JP4408292B2 (ja) | 2010-02-03 |
| RU2348622C2 (ru) | 2009-03-10 |
| BRPI0410754A (pt) | 2006-06-27 |
| JP2007502848A (ja) | 2007-02-15 |
| DE602004004776D1 (de) | 2007-03-29 |
| EP1628662A1 (en) | 2006-03-01 |
| DE602004004776T2 (de) | 2007-11-22 |
| CN1791405A (zh) | 2006-06-21 |
| MXPA05012369A (es) | 2006-02-02 |
| CA2525102A1 (en) | 2004-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2283652T3 (es) | Ureas de 2-aminobenzotiazoles como modulares de adenosina. | |
| ES2303558T3 (es) | Derivados de benzotiazol. | |
| ES2297710T3 (es) | (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del acido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxilico. | |
| ES2249639T3 (es) | Derivados de benzotiazol como ligandos receptores de adenosina. | |
| ES2280964T3 (es) | Derivados de benzotiazol y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor a2a de adenosina. | |
| ES2339867T3 (es) | Derivados de benzotiazol. | |
| ES2266608T3 (es) | Derivados del benzotiazol. | |
| ES2307015T3 (es) | Derivados de benzotiazol y su empleo en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de la adenosina a2a. | |
| ES2301962T3 (es) | Derivados de benzoxazol y su uso como ligandos de receptor de adenosina. | |
| ES2251628T3 (es) | Benzotiazoles. | |
| ES2301991T3 (es) | Derivados de benzotiazol como ligandos del receptor de adenosina. | |
| AU2005263499B2 (en) | Substituted benzothiazoles | |
| ES2291868T3 (es) | Derivados de 7-((1,4)dioxan-2-il)-benzotiazol como ligandos receptores de adenosina. | |
| US6730670B2 (en) | 7-phenyl-benzo[b]thiophen amide derivatives |