ES2283652T3 - Ureas de 2-aminobenzotiazoles como modulares de adenosina. - Google Patents
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Abstract
El uso de compuestos de la fórmula general en donde R es alcoxi de bajo peso molecular o halógeno; R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre
Description
Ureas de 2-aminobenzotiazoles
como moduladores de adenosina
La presente invención se refiere al uso de
nuevos compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R es alcoxi de bajo peso molecular o
halógeno;
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al que
están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano,
3-aza-espiro[5.5]undecano,
8-aza-espiro[4.5]decano,
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano,
1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
[1,4]oxazepano,
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
dicho anillo puede estar sin sustituir o
sustituido por alquilo C_{1}-C_{6},
R^{12} es alquilo
C_{1}-C_{6} y
R^{22} es cicloalquilo, sustituido por uno o
dos sustituyentes, en donde los sustituyentes se eligen del grupo
constituido por halógeno, alcoxilo C_{1-6} o
hidroxilo;
X es -O- o -CH_{2}- y
n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4
y a las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos pueden utilizarse para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema de receptor
A_{2} de adenosina. Tales enfermedades incluyen la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, las
deficiencias respiratorias, la depresión, la adicción a las drogas,
por ejemplo anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina,
canabinoides, o el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la
isquemia, las crisis convulsivas y el abuso de medicamentos. Los
compuestos de la presente invención pueden ser útiles además como
sedantes, relajantes musculares, antisicóticos, antiepilépticos,
anticonvulsivos y agentes cardioprotectores en trastornos del tipo
de enfermedad de la arteria coronaria y de fallo cardíaco. Las
indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son
las basadas en la actividad antagonista del receptor A_{2A} e
incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo
el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer,
ciertos trastornos depresivos, la adicción a las drogas, la
neuroprotección y la enfermedad de Parkinson así como el ADHD
(attention deficit and hyperactivity disorder).
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que
los compuestos de la fórmula general I son ligandos de receptor de
adenosina. De forma específica, los compuestos de la presente
invención tienen buena afinidad con el receptor A_{2A} y una gran
selectividad con los receptores A_{1} y A_{3}.
La adenosina regula un amplio abanico de
funciones fisiológicas interaccionando con los receptores
específicos de la superficie celular. En 1982 se estudió por
primera vez el potencial de los receptores de adenosina en su
condición de dianas de medicamentos. La adenosina se relaciona tanto
estructural como metabólicamente con los nucleótidos bioactivos, el
trifosfato de adenosina (ATP), el difosfato de adenosina (ADP), el
monofosfato de adenosina (AMP) y el monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP); con el agente metilante bioquímico, la
S-adenosil-L-metionina
(SAM); y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y la coenzima
A; y con el RNA. Tanto la adenosina como estos compuestos
relacionados son importantes en la regulación de muchos aspectos del
metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades
del sistema nervioso central.
Los receptores de adenosina se han clasificado
en receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3} y pertenecen
al grupo de los receptores asociados a la proteína G. La activación
de los receptores por parte de la adenosina inicia un mecanismo de
transducción de señales. Estos mecanismos dependen de la proteína G
asociada al receptor. Cada subtipo de receptor de adenosina se ha
caracterizado por el método clásico mediante el sistema de efector
de adenilato-ciclasa (= adenilciclasa), que utiliza
el cAMP como segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3},
asociados a proteínas G_{i}, inhiben a la
adenilato-ciclasa, lo cual se traduce en una
disminución de los niveles celulares del cAMP, mientras que los
receptores A_{2A} y A_{2B} se fijan sobre proteínas G_{s} y
activan la adenilato-ciclasa, lo cual se traduce en
un aumento de los niveles celulares del cAMP. Se sabe que el
sistema de receptor A_{1} incluye la activación de la fosfolipasa
C y la modulación de los canales tanto de iones potasio como de
iones calcio. El subtipo A_{3}, además de estar asociado a la
adenilato-ciclasa, estimula también la fosfolipasa
C y, de este modo, activa los canales de iones calcio.
Se ha clonado el receptor A_{1}
(326-328 aminoácidos) de varias especies (canina,
humana, rata, perro, pollito, bovina, cobaya) con un
90-95% de identificación de secuencia entre las
especies mamíferas. Se ha clonado el receptor A_{2A}
(409-412 aminoácidos) de las especies canina, rata,
humana, cobaya y ratón. Se ha clonado el receptor A_{2B} (332
aminoácidos) de la especie humana y de ratón con un 45% de homología
del receptor A_{2B} humano con los receptores A_{1} y A_{2A}
humanos. Se ha clonado el receptor A_{3} (317-320
aminoácidos) de las especies humana, rata, perro, conejo y
oveja.
Los subtipos de receptores A_{1} y A_{24} se
creen que desempeñan papeles complementarios en la regulación de
adenosina del suministro energético. La adenosina, que es un
producto metabólico del ATP, se difunde desde la célula y actúa
localmente activando los receptores de adenosina para disminuir la
demanda de oxígeno (A_{1}) o para aumentar el suministro de
oxígeno (A_{2A}) y de este modo restaurar el equilibrio en el
suministro energético: demanda dentro del tejido. Las acciones de
ambos subtipos consisten en incrementar la cantidad de oxígeno
disponible en el tejido y en proteger las células contra el
deterioro provocado por un breve desequilibrio en el oxígeno
disponible. Una de las funciones importantes de la adenosina
endógena es prevenir las lesiones durante los traumas, por ejemplo
hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad convulsiva.
Se sabe además que la fijación del agonista de
receptor de adenosina sobre los mastocitos (= células cebadas) que
se expresan en receptor A_{3} de la rata producen un aumento de
las concentraciones trifosfato de inositol y de las concentraciones
intracelulares del calcio, lo cual favorece la secreción inducida
por antígeno de mediadores inflamatorios. El receptor A_{3}
interviene además como mediador de ataques asmáticos y de otras
reacciones alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de
regular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro. La
adenosina endógena, un eslabón fundamental entre el metabolismo
energético y la actividad neuronal, varía en función del estado de
comportamiento y el estado (pato)fisiológico. Cuando aumenta
la demanda y disminuye la disponibilidad energética (por ejemplo
hipoxia, hipoglucemia y/o actividad neuronal excesiva), la adenosina
proporciona un poderoso mecanismo de retroalimentación protectora.
La interacción con los receptores de adenosina constituye una diana
prometedora para la intervención terapéutica en un gran número de
enfermedades neurológicas y siquiátricas, tales como la epilepsia,
disgripnia (= trastorno del sueño) y trastornos motores
(enfermedades de Parkinson y de
\hbox{Huntington}),
enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia o adicción. El
aumento en la liberación de neurotransmisores puede ser la
consecuencia de traumas, por ejemplo hipoxia, isquemia y crisis
convulsivas. Estos neurotransmisores son la causa principal de la
degeneración y de la muerte neuronales, que provoca lesión cerebral
o incluso la muerte del individuo. Por lo tanto, los agonistas
A_{1} de adenosina, que simulan los efectos inhibidores centrales
de la adenosina pueden ser útiles como agentes neuroprotectores. Se
ha propuesto la adenosina como agente anticonvulsivo endógeno que
inhibe la liberación de glutamato de las neuronas excitadoras y que
inhibe el disparo neuronal. Por consiguiente, los antagonistas de
adenosina pueden utilizarse como agentes antiepilépticos. Los
antagonistas de adenosina estimulan la actividad del SNC y han dado
buenos resultados como intensificadores cognitivos. Los antagonistas
selectivos de A_{2a} tienen un potencial terapéutico en el
tratamiento de varias formas de demencia, por ejemplo en la
enfermedad de Alzheimer y en trastornos neurodegenerativos, p.ej.
en la apoplejía. Los antagonistas de receptor A_{2a} de adenosina
regulan la actividad de las neuronas GABAérgicas estriadas y regulan
los movimientos de ejecución fina y bien coordinada, por lo cual
proporcionan un potencial terapéutico para los síntomas
parkinsonianos. La adenosina interviene además en un gran número de
procesos fisiológicos que se despliegan en la sedación, hipnosis,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y adicción a
las drogas (anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina,
canabinoides). Por lo tanto, los fármacos que actúan sobre los
receptores de adenosina tienen un potencial terapéutico en calidad
de sedantes, relajantes musculares, antisicóticos, ansiolíticos,
analgésicos, estimulantes respiratorios, antidepresivos y para
tratar el abuso de medicamentos. Pueden utilizarse también para
tratar el ADHD (deficiencia de atención y trastorno de
hiperactividad).
Un papel importante que desempeña la adenosina
en el sistema cardiovascular es el de agente cardioprotector. En
respuesta a la isquemia y a la hipoxia aumentan los niveles de
adenosina endógena, protegiendo el tejido cardíaco durante y
después del trauma (preacondicionado). Cuando actúan sobre el
receptor A_{1}, los agonistas A_{1} de adenosina pueden
proteger de la lesión causada por la isquemia de miocardio y la
reperfusión. El efecto regulador de los receptores A_{2a} sobre
la función adrenérgica puede tener implicaciones sobre un gran
número de trastornos, por ejemplo las enfermedades de la arteria
coronaria y el fallo cardíaco. Los agonistas A_{2a} pueden
aportar beneficios terapéuticos en situaciones en las que sea
deseable una respuesta adrenérgica intensificada, por ejemplo
durante una isquemia aguda de miocardio. Los antagonistas selectivos
de los receptores A_{2a} pueden intensificar también la eficacia
de la adenosina en terminar las arritmias supraventriculares.
La adenosina regula muchos aspectos de la
función renal, incluida la liberación de renina, la velocidad de
filtración glomerular y el flujo sanguíneo en los riñones. Los
compuestos que contrarrestan los efectos renales de la adenosina
tienen un potencial terapéutico como agentes protectores renales.
Además, los antagonistas A_{3} y/o A_{2B} de adenosina pueden
ser útiles en el tratamiento del asma y de otras reacciones
alérgicas o bien en el tratamiento de la diabetes mellitus o de la
obesidad.
Son numerosos los documentos que describen el
conocimiento actual de los receptores de adenosina, por ejemplo las
publicaciones siguientes:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332,
39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276,
H1113-1116, (1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol.
362, 375-381, (2000).
El documento WO 01/57008 describe además
derivados ureas de benzotiazolilo y su utilización como inhibidores
de proteinacinasa. Estos compuestos son útiles como inhibidores de
tirosinacinasa, importantes en enfermedades hiperproliferantes, en
especial en el cáncer y en el proceso de la angiogénesis. Los
siguientes compuestos de las fórmulas 1A y 1B no están comprendidos
dentro del alcance del documento WO 01/57008.
La WO01/97786 describe derivados de benzotiazol
que tienen actividad receptora de A_{2A}. Estas ureas no se
describen como son descritas en la presente solicitud. La
WO01/97786 se ha publicado después de la fecha de presentación del
presente invento.
Los nuevos compuestos de la fórmula IA, en la
que X es -O-, son por ejemplo los siguientes:
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-metil-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
3-aza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-aza-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
(1R)-1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano-5-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano-4-carboxílico
o
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
(1S,4R)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también nuevos compuestos de la fórmula IA
aquellos en los que X es -CH_{2}, por ejemplo el siguiente:
(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-oxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Son nuevos compuestos de la fórmula IB, en la
que X es -O-, por ejemplo los siguientes:
1-(4cis-fluor-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
1-(4,4-difluor-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(cis)-1-(4-metoxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(trans)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(cis)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(trans)-1-(4-metoxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Son objeto de la presente invención los
compuestos de la fórmula IA o IB de por sí, el uso de los compuestos
de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de
enfermedades relacionadas receptor A_{2} de adenosina, su
fabricación, los medicamentos basados en un compuesto acorde con la
invención y su producción así como el uso de los compuestos de la
fórmula I para el control o la prevención de las enfermedades
basados en la modulación del sistema de la adenosina, como son la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad
de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad,
el dolor, las deficiencias respiratorias, la depresión, la adicción
a las drogas, por ejemplo anfetaminas, cocaína, opioides, etanol,
nicotina, canabinoides, o el asma, las reacciones alérgicas, la
hipoxia, la isquemia, las crisis convulsivas y el abuso de
medicamentos. Los compuestos de la presente invención pueden ser
útiles además como sedantes, relajantes musculares, antisicóticos,
antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores en
trastornos del tipo de enfermedad de la arteria coronaria y de fallo
cardíaco. Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente
invención son las basadas en la actividad antagonista del receptor
A_{2A} e incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por
ejemplo el tratamiento o la prevención de la enfermedad de
Alzheimer, ciertos trastornos depresivos, la adicción a las drogas,
la neuroprotección y la enfermedad de Parkinson así como el ADHD
(attention deficit and hyperactivity disorder).
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo
de bajo peso molecular" significa un grupo alquilo saturado, de
cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
por ejemplo el metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo, etcétera. Los
grupos alquilo de bajo peso molecular preferidos son los grupos que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" significa cloro,
yodo, flúor o bromo.
El término "alcoxi de bajo peso molecular"
significa un grupo en el que el resto alquilo tiene el significado
definido antes y que está unido mediante un átomo de oxígeno.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, etcétera.
Los compuestos actuales de la fórmula IA o IB y
sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos
ya conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por
procedimientos descritos seguidamente, dichos procesos consisten
en
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con cloroformiato de fenilo y
después con un compuesto de la
fórmula
NHR^{11}R^{21} \hskip0,5cm
(3A) \hskip1cm o \hskip1cm HNR^{12}R^{22} \hskip0,5cm
(3B)
para obtener un compuesto de la
fórmula
en las que R y X tienen los
significados definidos anteriormente y R^{11} y R^{21} junto con
el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico,
elegido entre
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano,
3-aza-espiro[5.5]undecano,
8-aza-espiro[4.5]decano,
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano,
1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
[1,4]oxazepano,
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
dicho anillo puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo de
bajo peso molecular, y R^{12} es alquilo y R^{22} es
cicloalquilo sustituido una o dos veces por sustituyentes elegidos
entre halógeno, alcoxi de bajo peso molecular e hidroxi; o bien, si
se desea, convirtiendo los compuestos obtenidos en sales de adición
de ácido farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula IA y IB pueden
obtenerse con arreglo a la variante a) del proceso y al siguiente
esquema 1. El esquema 2 presenta la obtención del compuesto
intermedio de la fórmula (2). Se describe con más detalle 37
ejemplos de obtención de compuestos de la fórmula IA y IB.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
en el que los sustituyentes tienen
los significados definidos
anteriormente.
A una solución de un compuesto de la fórmula
(2), por ejemplo la
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina
en diclorometano se añade sucesivamente piridina y cloroformiato de
fenilo y se agita la solución resultante a temperatura ambiente
durante 45 min. Entonces se añade un compuesto de la fórmula (3A) o
(3B), por ejemplo el
(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante unos 15 min. y
a 40ºC durante 2,5 h. Se enfría a temperatura ambiente, se añade una
solución acuosa saturada de carbonato sódico, se separa la fase
orgánica y se seca.
La obtención del compuesto de partida de la
fórmula (2) se ha descrito en el documento
EP-00113219.0 como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\newpage
en el que los números de 1 a 5
tienen los significados
siguientes:
- 1
- morfolina o piperidina, base, catalizador de Pd
- 2
- H_{2} y Pd sobre carbón, o H_{2} y Ni Raney, o TiCl_{3}, o Fe,
- 3
- Ph(CO)NCS,
- 4
- NaOMe,
- 5
- Br_{2}.
R es alcoxi de bajo peso molecular o halógeno y
R^{3} es piperidin-1-ilo o
morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El aislamiento y purificación de los compuestos
y productos intermedios descritos en este documento puede
efectuarse, si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de
separación o purificación, por ejemplo por filtración, extracción,
cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa
fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía preparativa de
líquidos de alta o de baja presión o una combinación de estos
procedimientos. De las obtenciones y ejemplos que se describen
seguidamente pueden extraerse ilustraciones concretas de los
procedimientos idóneos de separación y de aislamiento. Sin embargo,
como es obvio, se pueden utilizar también otros procedimientos
equivalentes de separación o de aislamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos básicos de los compuestos de la
fórmula IA o IB pueden convertirse en las correspondientes sales de
adición de ácido. La conversión se lleva a cabo por tratamiento con
por lo menos una cantidad estequiométrica de un ácido inorgánico
apropiado, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera, o de un
ácido orgánico, por ejemplo del ácido acético, ácido propiónico,
ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, etcétera. La
base libre se disuelve por ejemplo en un disolvente orgánico
inerte, por ejemplo el éter de dietilo, acetato de etilo,
cloroformo, etanol o metanol, etcétera y se añade el ácido disuelto
en un disolvente similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y
50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente o puede extraerse
de la solución con un disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes
bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente
estequiométrico de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico o
potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco,
etcétera.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Se ha encontrado específicamente que los
compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de
adenosina y poseen una gran afinidad con el receptor A_{2A} de
adenosina y una buena selectividad con los receptores A_{1} y
A_{3}.
Los compuestos se investigan con arreglo al
ensayo que se describe seguidamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se expresa de modo recombinante el receptor
A_{2A} de adenosina humana en células de ovario de hámster chino
(CHO) empleando el sistema de expresión del virus del bosque
semliki. Se recolectan las células, se lavan dos veces por
centrifugación, se homogeneízan y se lavan otra vez por
centrifugación. El perdigón final de membrana lavada se suspende en
tampón Tris (50 mM) que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2
mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7,4) (tampón A). Se lleva a cabo el
ensayo de fijación
[H^{3}]-SCH-58261 (Dionisotti y
col., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) en placas de 96
hoyos, en presencia de 2,5 \mug de proteína de membrana, 0,5 mg
de bolas de SPA de
Ysi-poli-1-lisina y
0,1 U de desaminasa de adenosina en un volumen final de 200 \mul
de tampón A. Se define la fijación no específica empleando
"xanthine amine congener" (XAC; 2 \muM). Los compuestos se
ensayan en 10 concentraciones, desde 10 \muM hasta 0,3 nM. Todos
los ensayos se efectúan por duplicado y se repiten por lo menos 2
veces. Se incuban las placas de ensayo a temperatura ambiente
durante 1 hora, se centrifugan y después se determina el ligando
fijado con un contador de centelleo del tipo Packard Topcount. Se
calculan los valores CI_{50} empleando un programa no lineal de
ajuste de curvas y se calculan los valores Ki mediante la ecuación
de Cheng-Prussoff.
\newpage
Los compuestos preferidos tienen un pKi >
7,5.
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I
pueden utilizarse como medicamentos, es decir, en forma de
preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden
administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas
lacadas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones,
emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede
efectuarse también por vía rectal, p. ej. en forma de supositorios,
o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse
con vehículos o excipientes orgánicos o inorgánicos,
farmacéuticamente inertes, para la fabricación de preparados
farmacéuticos. En calidad de vehículos para tabletas, tabletas
lacadas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse por
ejemplo la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco,
el ácido esteárico y sus sales, etcétera. Los vehículos idóneos para
cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales,
las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos,
etcétera. Sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia
activa normalmente no se requieren vehículos en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la
fabricación de soluciones y jarabes son por ejemplo el agua, los
polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etcétera. Los
vehículos idóneos para supositorios son, por ejemplo, los aceites
naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles
semisólidos y líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes,
emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar
la presión osmótica, tampones, secuestrantes y antioxidantes.
Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente
valiosas.
Son también objeto de la invención los
medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
terapéuticamente inerte, al igual que un proceso para su fabricación
que consiste en introducir dentro de una forma de administración
galénica uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables junto con uno o varios
vehículos o excipientes terapéuticamente inertes.
Según la invención, los compuestos de la fórmula
I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para
el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la
actividad antagonista de receptores de adenosina, por ejemplo la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad
de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad,
el dolor, las deficiencias respiratorias, la depresión, el asma,
las reacciones alérgicas, la hipoxia, la isquemia, las crisis
convulsivas y el abuso de medicamentos. Los compuestos de la
presente invención pueden ser útiles además como sedantes,
relajantes musculares, antisicóticos, antiepilépticos,
anticonvulsivos y agentes cardioprotectores y para la fabricación de
los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones preferidas con arreglo a la
presente invención son las que incluyen los trastornos del sistema
nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de
ciertos trastornos depresivos, la neuroprotección y la enfermedad
de Parkinson.
La dosis a tomar puede variar dentro de amplios
límites y deberá ajustarse obviamente a las peculiaridades de cada
caso particular. En el caso de administración oral, la dosis que
puede tomar un adulto puede situarse entre 0,01 mg y 1000 mg de un
compuesto de la fórmula I por día, o la cantidad correspondiente de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria
puede administrarse en una toma única o dividirse en varias dosis,
además el límite superior podrá sobrepasarse a criterio del
facultativo.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se
granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Se pasan los gránulos por el molino
apropiado.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante
tres minutos; se prensa en una máquina apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 durante 30
minutos en una mezcladora idónea.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan
durante 3 minutos.
3. Se envasa en una cápsula apropiada.
La obtención y los ejemplos siguientes ilustran
la invención, pero no pretenden limitar su alcance.
A una solución de
4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-ilamina
(265 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añaden
sucesivamente piridina (0,24 ml, 3,0 mmoles) y cloroformiato de
fenilo (0,15 ml, 1,2 mmoles) y se agita la solución resultante a
temperatura ambiente durante 45 min. A continuación se añade
(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano
(490 mg, 3,6 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 15 min. y a 40ºC durante 2,5 h. Se enfría a temperatura
ambiente, se añade una solución acuosa saturada de carbonato sódico
(15 ml), se separa la fase orgánica, se seca y se evapora el
disolvente con vacío. Se somete a cromatografía flash (gel de
sílice, eluyente: diclorometano que contiene metanol (gradiente:
desde el 0 al 5%)), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma
de cristales blancos (135 mg, 35% de rendimiento). EM: m/e = 391
(M+H^{+}).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos de
2 a 37 con arreglo al método general descrito en el ejemplo
1.
Partiendo del
8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-endo-ol
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
en un rendimiento del 49%. EM: m/e = 419 (M+H^{+}).
Partiendo de la
4-espiro-[3-(N-metil-2-pirrolidona)]piperidina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
en un rendimiento del 43%. EM: m/e = 460 (M+H^{+}).
Partiendo de la
4-espiro-[3-(2-pirrolidona)]piperidina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
en un rendimiento del 40%. EM: m/e = 446 (M+H^{+}).
Partiendo del
3-aza-espiro[5.5]undecano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
en un rendimiento del 38%. EM: m/e = 445 (M+H^{+}).
Partiendo del
8-aza-espiro[4.5]decano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos en
un rendimiento del 48%. EM: m/e = 431 (M+H^{+}).
Partiendo del
2-aza-espiro[2.2.2]octano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
en un rendimiento del 47%. EM: m/e = 403 (M+H^{+}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Partiendo del
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
en un rendimiento del 40%. EM: m/e = 433 (M+H^{+}).
Partiendo de la
4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-ilamina
y del
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color
beige en un rendimiento del 52%. EM: m/e = 431 (M+H^{+}).
Partiendo de la
(cis)-(4-fluor-ciclohexil)-metil-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
(rendimiento del 24%), p.f. 201-204ºC. EM: m/e = 423
(M+H^{+}).
Partiendo de la
(4,4-difluor-ciclohexil)-metil-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
(rendimiento del 44%), p.f. 189-192ºC. EM: m/e = 441
(M+H^{+}).
Partiendo de la
(cis)-(4-metoxi-ciclohexil)-metil-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
(rendimiento del 39%), p.f. 198-200ºC. EM: m/e = 435
(M+H^{+}).
Partiendo de la canfidina se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento del
75%), p.f. 185-189ºC EM: m/e = 445 (M+H^{+}).
Partiendo de la
(trans)-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate
(rendimiento del 44%), p.f. 158-162ºC. EM: m/e = 421
(M+H^{+}).
Partiendo del [1,4]oxazepano se obtiene
el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo
(rendimiento del 57%), p.f. 171-172ºC. EM: m/e =
393 (M+H^{+}).
Partiendo de la
(cis)-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
(rendimiento del 66%), p.f. 169-171ºC. EM: m/e = 421
(M+H^{+}).
Partiendo del
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
(rendimiento del 69%), p.f. 164-170ºC. EM: m/e = 405
(M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Partiendo del
1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color
amarillo claro (rendimiento del 51%). EM: m/e = 404 (M+H^{+}).
Partiendo de la
(trans)-(4-metoxi-ciclohexil)-metil-amina
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
(rendimiento del 48%), p.f. 211-213ºC. EM: m/e = 435
(M+H^{+}).
Partiendo del
(1S,4R)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
(rendimiento del 67%), p.f. 149ºC. EM: m/e = 389 (M+H^{+}).
Preparación de productos intermedios de los
ejemplos 1 a 9.
Se obtiene partiendo de la
3,3-tetrametilenglutarimida por reducción con
hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano en condiciones
estándar. Por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente:
diclorometano/metanol/trietilamina 10:2:0,1) se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento del
94%). EM 140 (M+H^{+}).
Se obtiene partiendo de la
3,3-pentametilenglutarimida por reducción con
hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano en condiciones
estándar. Por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente:
diclorometano/metanol/trietilamina 10:2:0,1) se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo
(rendimiento > 95 %). EM 154 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de
la
(trans)-(4-hidroxi-ciclohexil)-amina
por reacción con el dicarbonato de
di-tert-butilo en hidróxido sódico
acuoso en condiciones estándar y posterior reducción con hidruro de
litio y aluminio en THF en condiciones estándar.
A menos que se indique lo contrario, las demás
aminas N-metiladas se obtienen del mismo modo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo
del
(cis)-(4-fluor-ciclohexil)-carbamato
de bencilo por reducción con hidruro de litio y aluminio en
condiciones estándar, en un rendimiento del 91%.
Se disuelve el
(trans)-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbamato
de bencilo (900 mg, 3,6 mmoles) en diclorometano (30 ml) y se trata
con trifluoruro de dietilamino-azufre (1 ml, 7,2
mmoles). Después de 1 h a temperatura ambiente se añade
hidrogenocarbonato sódico al 5% en agua (15,3 g, 7,2 mmoles) y se
agita durante una hora más. Se separan las capas, se extrae la fase
acuosa dos veces con 20 ml de diclorometano cada vez, se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran por
evaporación. Por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente:
hexano que contiene del 0 al 30% de acetato de etilo) se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de cristales de color ligeramente
amarillo (rendimiento del 14%), p.f. 105-107ºC. EM:
m/e = 252 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de
la 4,4-difluor-ciclohexanona
(obtenida partiendo del
8,8-difluor-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano
por desprotección con ácido sulfúrico en condiciones estándar) y
metilamina por aminación reductora en condiciones estándar
(hidróxido de Pd en metanol, 1 atm de hidrógeno), en un rendimiento
de \approx 50%. Por recristalización del clorhidrato en
etanol/éter de dietilo se obtiene un material analíticamente puro.
Sólido de color ligeramente pardo, p.f. 137-144ºC.
EM: m/e = 186 (M+H^{+}).
Se hacen reaccionar a temperatura ambiente
durante 2 h la
1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona
(9,0 g, 56 mmoles) y el trifluoruro de (dietilamino)azufre
(19 g, 112 mmoles) en diclorometano (180 ml). Se vierte la mezcla
sobre agua (300 ml), se separan las capas y se extrae la fase acuosa
dos veces con diclorometano (50 ml). Se reúnen las fases orgánicas,
se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Se
destila a presión reducida a través de una columna Vigreux,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro
(6,0 g, 60%), p.eb. 65-72ºC a 13-14
mbar, EM: m/e = 186 (M^{+}), contaminado con \approx un 30% de
8-fluor-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-eno,
EM: m/e = 158 (M^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de
la
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-6-ona
(J. Polymer Sci. 1990, 28, 3251-60) por reducción
con hidruro de litio y aluminio en condiciones estándar, en un
rendimiento del 84%. EM: m/e = 113 (M^{+}).
Se obtiene con arreglo al procedimiento
publicado en el documento US-3 954 766 (1976). EM:
m/e = 112 (M^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de
la
(1S,4R)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptan-3-ona
por reducción con hidruro de litio y aluminio en condiciones
estándar, en un rendimiento del 88%. EM: m/e = 97 (M^{+}).
Claims (11)
1. El uso de compuestos de la fórmula
general
en
donde
R es alcoxi de bajo peso molecular o
halógeno;
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al que
están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano,
3-aza-espiro[5.5]undecano,
8-aza-espiro[4.5]decano,
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano,
1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
[1,4]oxazepano,
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
dicho anillo puede estar sin sustituir o
sustituido por alquilo C_{1}-C_{6},
R^{12} es alquilo
C_{1}-C_{6} y
R^{22} es cicloalquilo, sustituido por uno o
dos sustituyentes, en donde los sustituyentes se eligen del grupo
constituido por halógeno, alcoxilo C_{1-6} o
hidroxilo;
X es -O- o -CH_{2}- y
n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4
y a las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula IA según la
reivindicación 1, en los que X es -O-.
3. Compuestos de la fórmula IA según la
reivindicación 2, dichos compuestos son:
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-metil-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
3-aza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-aza-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
(1R)-1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano-5-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano-4-carboxílico
o
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
(1S,4R)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.
4. Compuestos de la fórmula IA según la
reivindicación 1 en los que X es -CH_{2}-.
5. Compuestos de la fórmula IA según la
reivindicación 4, en los que el compuesto es:
(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-oxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico.
6. Compuestos de la fórmula IB según la
reivindicación 1, en la que X es -O-.
7. Compuestos de la fórmula IB según la
reivindicación 6, en cuyo caso los compuestos son los
siguientes:
1-(4cis-fluor-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
1-(4,4-difluor-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(cis)-1-(4-metoxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(trans)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(cis)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
o
(trans)-1-(4-metoxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea.
8. Un procedimiento de obtención de un compuesto
de la fórmula IA o IB, definido en las reivindicaciones de 1 a 7,
dicho proceso consiste en
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con cloroformiato de fenilo y
después con un compuesto de la
fórmula
NHR^{11}R^{21} \hskip0,5cm
(3A) \hskip1cm o \hskip1cm HNR^{12}R^{22} \hskip0,5cm
(3B)
para obtener un compuesto de la
fórmula
en las que R y X tienen los
significados definidos anteriormente y R^{11} y R^{21} junto con
el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico,
elegido entre
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano,
3-aza-espiro[5.5]undecano,
8-aza-espiro[4.5]decano,
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano,
1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
[1,4]oxazepano,
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
dicho anillo puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo
C_{1-6}, y R^{12} es alquilo y R^{22} es
cicloalquilo sustituido una o dos veces por sustituyentes elegidos
entre halógeno, alcoxi de bajo peso molecular e hidroxi; o bien, si
se desea, convirtiendo los compuestos obtenidos en sales de adición
de ácido farmacéuticamente
aceptables.
9. Un medicamento que contiene uno o varios
compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 7 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Un medicamento según la reivindicación 9
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de
adenosina, en donde estas enfermedades incluyen enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, las
deficiencias respiratorias, la depresión, la adicción a las drogas,
por ejemplo anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina,
canabinoides, o el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la
isquemia, las crisis convulsivas y el abuso de medicamentos y
pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares,
antisicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes
cardioprotectores en trastornos del tipo de enfermedad de la arteria
coronaria y de fallo cardíaco.
11. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 7 para la fabricación de los
medicamentos correspondientes, destinados al tratamiento de
enfermedades relacionadas con el receptor A_{2A} de adenosina, en
donde estas enfermedades incluyen enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
\hbox{Huntington}, la neuroprotección, la esquizofrenia,
la ansiedad, el dolor, las deficiencias respiratorias, la depresión,
la adicción a las drogas, por ejemplo anfetaminas, cocaína,
opioides, etanol, nicotina, canabinoides, o el asma, las reacciones
alérgicas, la hipoxia, la isquemia, las crisis convulsivas y el
abuso de medicamentos y pueden ser útiles como sedantes, relajantes
musculares, antisicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y
agentes cardioprotectores en trastornos del tipo de enfermedad de la
arteria coronaria y de fallo cardíaco.Applications Claiming Priority (3)
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