ES2251176T3 - Antagonistas del receptor de quimioquina y procedimientos de uso de los mismos. - Google Patents

Antagonistas del receptor de quimioquina y procedimientos de uso de los mismos.

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ES2251176T3
ES2251176T3 ES99903255T ES99903255T ES2251176T3 ES 2251176 T3 ES2251176 T3 ES 2251176T3 ES 99903255 T ES99903255 T ES 99903255T ES 99903255 T ES99903255 T ES 99903255T ES 2251176 T3 ES2251176 T3 ES 2251176T3
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Yoshisuke Nakasato
Etsuo Ohshima
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Abstract

Un compuesto de fórmula: o sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que: n es un número entero de uno a cuatro; M es >CR1R2; R1 es -H, -OH, un grupo alifático, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)- (grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -CN, -COOH, -CO-NR3R4 o -NR3R4; o R1 es un enlace covalente entre el átomo del anillo M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M; R2 es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, - NR5R6, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido.

Description

Antagonistas del receptor de quimioquina y procedimientos de uso de los mismos.
Solicitudes relacionadas
La solicitud es una continuación en parte del documento de EE.UU. nº de serie 09/148.823, presentado el 4 de septiembre de 1998, que es una continuación en parte del documento de EE.UU. nº de serie 09/010.320, presentado el 21 de enero de 1998, hoy abandonado.
Antecedentes de la invención
Las citoquinas quimioatrayentes o quimioquinas son una familia de mediadores proinflamatorios que promueven el reclutamiento y activación de múltiples linajes de leucocitos y linfocitos. Pueden liberarse por muchas clases de células de tejidos después de la activación. La liberación continua de quimioquinas en sitios de inflamación media la migración en curso de células efectoras en inflamación crónica. Las quimioquinas caracterizadas hasta la fecha están relacionadas en estructura primaria. Comparten cuatro cisteínas conservadas, que forman enlaces de disulfuro. Basándose en este motivo de cisteína conservado, la familia se divide en dos ramas principales, designadas como quimioquinas C-X-C (\alpha-quimioquinas) y quimioquinas C-C (\beta-quimioquinas), en las que las dos primeras cisteínas conservadas están separadas por un residuo de intercalación, o son adyacentes respectivamente (Baggiolini, M. y Dahinden, C, A., Immunology Today, 15:127-133 (1994)).
Las quimioquinas C-X-C incluyen una serie de potentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos, como interleuquina 8 (IL-8), PF4 y péptido-2 activador de neutrófilos (NAP-2). Las quimioquinas C-C incluyen RANTES (Reguladas en Activación Normal T Expresada y Secretada), las proteínas inflamatorias de macrófagos 1\alpha y 1\beta (MIP-1\alpha y MIP-1\beta), eotaxina y proteínas quimiotácticas de monocito humano 1-3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), que se han caracterizado como quimioatrayentes y activadores de monocitos o linfocitos pero no parecen ser quimioatrayentes de neutrófilos. Las quimioquinas, como RANTES y MIP-1\alpha, se han implicado en una amplia gama de enfermedades inflamatorias humanas agudas y crónicas, que incluyen enfermedades respiratorias, como asma y trastornos alérgicos.
Los receptores de quimioquina son miembros de una superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) que comparten características estructurales que reflejan un mecanismo de acción común de transducción de señal (Gerard, C. y Gerard. N.P., Annu Rev. Immunol., 12:775-808 (1994), Gerard, C. y Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6:140-145 (1994)). Las características conservadas incluyen siete dominios hidrófobos que se extienden a la membrana plasmática membrana, que están conectados por bucles intracelulares e intracelulares hidrófilos. La mayoría de la homología de secuencia primaria tiene lugar en las regiones de transmembrana hidrófobas, siendo las regiones hidrófilas más diversas. El primer receptor para las quimioquinas C-C que se clonó y expresó une las quimioquinas MIP-1\alpha y RANTES. En consecuencia, este receptor MIP-1\alpha/RANTES fue designado receptor 1 de quimioquina C-C (referido también como CCR-1, Neote, K., y col., Cell, 72:415-425 (1993), Horuk, R. y col., WO 94/11.504, 26 de mayo de 1994, Gao, J.-I. y col., J. Exp. Med., 177:1421-1427 (1993)). Se han caracterizado tres receptores que se unen y/o señalan como respuesta a RANTES: CCR3 media la unión y señalización de quimioquinas que incluyen eotaxina, RANTES y MCP-3 (Ponath y col., J. Exp. Med., 183:2437 (1996)), CCR4 se une a quimioquinas que incluyen RANTES, MIP-1\alpha y MCP-1 (Power, y col., J. Biol. Chem., 270:19495 (1995)), y CCRS se une a quimioquinas que incluyen MIP-1\alpha, RANTES y MIP-1\alpha (Samson y col., Biochem. 35:3362-3367 (1996)). RANTES es una quimioquina quimiotáctica para una variedad de tipos de células, incluyendo monocitos, eosinófilos y un subconjunto de células T. Las respuestas de estas células diferentes pueden no estar todas mediadas por el mismo receptor, y es posible que los receptores CCR1, CCR4 y CCR5 muestren cierta selectividad en distribución y función de receptores entre tipos de leucocitos, como ya se ha demostrado para CCR3 (Ponath y col.). En particular, la capacidad de RANTES de inducir la migración directa de monocitos y una población de memoria de células T circulantes (Schall T. y col., Nature, 347:669-71 (1990)) sugiere que esta quimioquina y su o sus receptores pueden desempeñar un papel crítico en enfermedades inflamatorias crónicas, dado que estas enfermedades se caracterizan por infiltrados destructivos de células T y monocitos.
Se han desarrollado numerosos fármacos existentes como antagonistas de los receptores para aminas biogénicas, por ejemplo, como antagonistas de los receptores de dopamina e histamina. No se han desarrollado todavía antagonistas con éxito para los receptores de proteínas más grandes como quimioquinas y csa. Los antagonistas de moléculas pequeñas de la interacción entre receptores C-C y sus ligandos, incluyendo RANTES y MIP-1\alpha, proporcionarían compuestos útiles para inhibir procesos inflamatorios dañinos de inhibición "activados" por interacción receptor-ligando, así como herramientas valiosas para la investigación de interacciones receptor-ligando.
Resumen de la invención
Se ha encontrado ahora que una clase de moléculas orgánicas pequeñas son antagonistas de la función de receptor de quimioquina y puede inhibir la activación y/o reclutamiento de leucocito. Un antagonista de función de receptor de quimioquina es una molécula que puede inhibir la unión y/o activación de una o más quimioquinas, incluyendo quimioquinas C-C como RANTES, MIP-1\alpha, MCP-2, MCP-3 y MCP-4 a uno o más receptores de quimioquina en leucocitos y/o otros tipos de células. En consecuencia, los procesos y respuestas celulares mediados por receptores de quimioquina pueden inhibirse con estas moléculas orgánicas pequeñas. Basándose en este descubrimiento, las moléculas pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad asociada con reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes y también en el tratamiento de una enfermedad mediada por función de receptor de quimioquina. Los compuestos que se reivindican pueden administrarse a un sujeto que necesite una cantidad eficaz de un compuesto o molécula orgánica pequeña que es un antagonista de función de receptor de quimioquina. Los compuestos o moléculas orgánicas pequeñas que se han identificado como antagonistas de función de receptor de quimioquina se exponen en detalle en lo sucesivo, y pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o para prevenir una enfermedad asociada con reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes. La invención se refiere también a los compuestos y moléculas orgánicas pequeñas desvelados para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes. La invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos o moléculas orgánicas pequeñas que se han identificado en la presente memoria descriptiva como antagonistas de función de quimioquina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a nuevos compuestos que pueden usarse para tratar a un individuo con una enfermedad asociada con reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I).
La Figura 2 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por el Compuesto (VI-b).
La Figura 3 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I).
La Figura 4 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z está representado por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A y/o Anillo B en Z está sustituido por R^{40}.
La Figura 5 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z está representado por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A y/o Anillo B en Z está sustituido por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-COOR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} u -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-
NHC(O)O-R^{20}.
La Figuras 6A-6Z muestran las estructuras de compuestos ilustrativos de la presente invención, así como otros compuestos que se sitúan fuera de la presente invención.
La Figura 7 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) en los que Z está representado por las Fórmulas Estructurales (II) y en la que el Anillo A o Anillo B en Z está sustituido por R^{40}.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere un compuestos de moléculas pequeñas que son moduladores de función de receptor de quimioquina. Los compuestos de la invención son adecuados para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal para terapia. En una forma de realización preferida, los compuestos de moléculas pequeñas son antagonistas de función de receptor de quimioquina.
En consecuencia, los procedimientos o respuestas celulares mediados por la unión de una quimioquina a un receptor pueden inhibirse (reducirse o impedirse, en parte o en la totalidad), incluyendo migración de leucocitos, activación de integrina, aumentos transitorios en la concentración de calcio libre intracelular [Ca^{2+}]_{i}, y/o liberación de gránulos de mediadores proinflamatorios.
La invención se refiere además al uso de los compuestos que se reivindican en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo tratamientos profilácticos y terapéuticos, una enfermedad asociada con reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes o mediada por quimioquinas o función de receptor de quimioquina, incluyendo trastornos inflamatorios crónicos caracterizados por la presencia de células T, monocitos y/o eosinófilos que responden a RANTES, MIP-1\alpha, MCP-2, MCP-3 y/o MCP-4, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedades como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), aterosclerosis, arteriosclerosis, isquemia/lesión por reperfusión, diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 1), psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, rechazo de órganos y tejidos transplantados (es decir, rechazo por aloinjerto agudo, rechazo por aloinjerto crónico), enfermedad de injerto contra huésped, así como alergias y asma. Los compuestos de la invención son particularmente útiles en la fabricación de medicamentos para tratar artritis o esclerosis múltiple. Otras enfermedades asociadas con reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes que pueden tratarse (incluyendo tratamientos profilácticos) con los compuestos desvelados en la presente memoria descriptiva son enfermedades inflamatorias asociadas con infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), por ejemplo, encefalitis asociada con SIDA, erupción cutánea maculopapular relacionada con SIDA, neumonía intersticial relacionada con SIDA, enteropatía relacionada con SIDA, inflamación hepática periportal relacionada con SIDA y glomerulonefritis relacionada con SIDA. Puede administrarse una cantidad eficaz de un compuesto que se reivindica (es decir, uno o más compuestos) que inhibe la función de receptor de quimioquina, inhibe la unión de una quimioquina a leucocitos y/u otros tipos de células, y/o que inhibe la migración de leucocitos, y/o la activación, a un sujeto que necesite tratamiento en los sitios de inflamación.
La invención se refiere además al uso de los compuestos que se reivindican en la fabricación de un medicamento para antagonizar un receptor de quimioquina, como CCR1. Dichos medicamentos pueden administrarse a un mamífero según se describe en la presente memoria descriptiva.
Al administrar dicho medicamento, puede inhibirse la quimiotaxis y/o activación mediada por quimioquina de receptores portadores de células proinflamatorias para quimioquinas. Según se usa en la presente memoria descriptiva, "células proinflamatorias" incluye, pero no se limita a, leucocitos, ya que los receptores de quimioquina pueden expresarse en otros tipos de células, como neuronas y células epiteliales.
Sin querer limitarse a ninguna teoría o mecanismo en particular, se cree que los compuestos de la invención son antagonistas del receptor de quimioquina CCR1, y que los beneficios terapéuticos derivados del procedimiento de la invención son resultado del antagonismo de la función de CCR1. Así, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar una dolencia médica que implique células que expresan CCR1 en su superficie y que responden a señales transducidas a través de CCR1, así como las dolencias específicas enumeradas anteriormente.
En una forma de realización, el antagonista de función de receptor de quimioquina está representado por la Fórmula Estructural (I):
1
y sales fisiológicamente aceptables de la misma.
Z es
2
en la que:
X_{1} es -S-, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -NR_{c}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{c}-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH-, -NR_{c}-CO- o -CO-NR_{c}-;
R_{c} es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido;
el Anillo A y el Anillo B son independientemente sustituidos o no sustituidos; dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo retirador de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-
C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), grupo alifático y grupo alifático sustituido; dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo retirador de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-
C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-
(grupo aromático) sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), grupo alifático, grupo alifático sustituido, O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y -N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico no aromático;
t es un número entero de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
dicho grupo alifático es un hidrocarburo saturado o insaturado C_{1}-C_{20};
dicho grupo retirador de electrones es alquilamino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquilcarboxílico, -CH=NH o -NO_{2}, el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N, y S; y
dicho grupo aromático se selecciona del grupo constituido por un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que se funde con uno o más anillos.
n es un número entero de uno a cuatro. Preferentemente, n es uno, dos o tres. Más preferentemente n es dos.
M es >CR^{1}R^{2}. M es preferentemente >C(OH)R^{2}.
R^{1} es -H, -OH, un grupo alifático, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}; o R^{1} puede ser un enlace covalente entre el átomo del anillo en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M. R^{1} es preferentemente -H u -OH.
R^{2} es -OH, un grupo acilo, grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido. R^{2} es preferentemente un grupo aromático o un grupo aromático sustituido. Preferentemente R^{2} es un grupo aromático sustituido con halógeno, por ejemplo un grupo 4-clorofenilo. R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido. El término grupo acilo representa un carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático.
En algunas formas de realización, R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente con el átomo al que están enlazados, pueden formar alternativamente un grupo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir.
En algunas formas de realización el grupo metileno, -(CH_{2})_{t}-, puede estar sustituido o sin sustituir. En formas de realización en las que M es >CR^{1}R^{2} y R^{1} es un enlace covalente entre el átomo de carbono en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M, el antagonista de función de quimioquina puede representarse por la Fórmula Estructural (Ia).
3
Z, n y R^{2} son según se ha descrito en la Fórmula Estructural (I).
Según una forma de realización diferente de la invención se proporciona un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4
o sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que:
n es un número entero de uno a cuatro;
M es >CR^{1}R^{2}
R^{1} es -H, -OH, un grupo alifático, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -CN, -COOH, -CO-NR^{3}R^{4} o -NR^{3}R^{4};
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente con el átomo al que están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir;
dicho grupo acilo es un carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
Z es:
5
en el que:
X_{1} es -S-, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -NR_{c}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{c}-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH-, -NR_{c}-CO- o -CO-NR_{c}-;
R_{c} es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido;
el Anillo A y el Anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir;
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo retirador de electrones, halo, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, grupo aromático y grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido, grupo aromático sustituido y Anillo A o Anillo B cuando se sustituyen comprenden uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo retirador de electrones, halo, -CN, -COOH, -OH-CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático) sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), grupo alifático y grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo retirador de electrones, halo, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}(CH_{2})_{t}S(O)-NR^{21}R^{22}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), grupo alifático, grupo alifático sustituido, =O, =S, -NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico no aromático;
t es un número entero de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-,
-NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -CNR^{23}NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo retirador de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquilcarboxílico, -CH=NH o -NO_{2};
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona del grupo constituido por un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que se funden en uno o más anillos.
En esta forma de realización, se prefieren compuestos en los que:
R_{1} es -H, -OH, un grupo alifático, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático) o -O-C(O)-(grupo alifático sustituido);
R^{2} es un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido;
Z es:
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en la que:
X_{1} es -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-NR_{c}-, -CH_{2}-SO-, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH- o -CO-NR_{c}-, en la que:
R_{c} es un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y
el Anillo A y el Anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir. Se prefiere que R^{1} sea -OH y R^{2} sea un grupo aromático sustituido o sin sustituir. Preferentemente, R^{2} es 4-clorofenilo.
Todo lo expuesto anteriormente, en todas las formas de realización de la presente invención Z se representa por la Fórmula Estructural (II):
7
Los anillos de fenilo en la Fórmula Estructural (II), marcados con "A" y "B", se refieren en la presente memoria descriptiva como "Anillo A" y "Anillo B", respectivamente. El anillo central, marcado con a "C", se refiere como "Anillo C".
El Anillo A y/o Anillo B en la Fórmula Estructural (II) pueden estar sin sustituir. Alternativamente, el Anillo A y/o el Anillo B pueden tener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados son según se describe a continuación. En un ejemplo, el Anillo A o Anillo B está sustituido por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}u-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}.
El Anillo C contiene opcionalmente uno o más sustituyentes, según se describe a continuación.
Preferentemente, el Anillo B está sustituido por -OH, halo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), un grupo retirador de electrones, -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-
(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} u -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}NHC(O)O-R^{20}, en los que:
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sin sustituir o un grupo heterocíclico no aromático; o
R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico no aromático;
u es cero o uno; y
t es un número entero de cero a tres.
En una forma de realización preferida, el Anillo B en la Fórmula Estructural (II) está sustituido en para en el átomo de carbono del Anillo B que está enlazado a X_{1} del Anillo C, y Z se representa por la Fórmula Estructural (III):
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en la que:
R^{40} es -OH, halógeno, grupo alifático, grupo alifático sustituido, -NR^{24}R^{25}, Q-(grupo alifático), Q-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), un grupo retirador de electrones, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} u -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)OR^{20}:
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o
R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico no aromático;
Q es -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido;
u es cero o uno; y
t es un número entero de cero a 3.
X_{1} puede ser según se ha descrito antes en la Fórmula Estructural (II). Preferentemente X_{1} es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-S-.
Preferentemente R^{40} es un grupo alifático, grupo alifático sustituido, -O-(grupo alifático) u -O-(grupo alifático sustituido). Más preferentemente R^{40} es un -O-alquilo, como -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7} u -O-C_{4}H_{9}. Más preferentemente R^{40} es-O-CH_{3}.
Otra forma de realización de la presente invención incluye nuevos compuestos empleados en estos procedimientos.
Los compuestos desvelados en la presente memoria descriptiva pueden obtenerse como isómeros configuracionales E y Z. Se señala expresamente que la invención incluye compuestos de la configuración E y la configuración Z en torno al doble enlace que conecta el Anillo C de Z con el resto de la molécula, y un procedimiento de tratamiento de un sujeto con compuestos de la configuración E, la configuración Z y mezclas de las mismas. En consecuencia, en las fórmulas estructurales presentadas en la presente memoria descriptiva se usa el símbolo:
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para representar tanto la configuración E como la configuración Z. Preferentemente, el Anillo A y la cadena de alquileno unida al Anillo C están en la configuración cis. Por ejemplo, los compuestos pueden tener la configuración de:
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Se entiende que una configuración puede tener más actividad que otra. La configuración deseada puede determinarse por detección selectiva de la actividad, empleando los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva.
Además, ciertos compuestos de la invención pueden obtenerse como diferentes estereoisómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros). Se señala que la invención incluye todas las formas isoméricas y mezclas racémicas de los compuestos desvelados y un procedimiento de tratamiento de un sujeto con isómeros puros y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. De nuevo, se entiende que un estereoisómero puede ser más activo que otro. El isómero deseado puede determinarse por detección selectiva.
En la presente invención se incluyen también sales fisiológicamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) anterior. Pueden obtenerse sales de compuestos que contienen una amina u otro grupo básico, por ejemplo, por reacción con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido cítrico, ácido perclórico y similares. Los compuestos con un grupo de amonio cuaternario contienen también un contraanión como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares. Las sales de compuestos que contienen un ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido pueden prepararse por reacción con una base adecuada como, por ejemplo, una base de hidróxido. Las sales de grupos funcionales ácidos contienen un contracatión como sodio, potasio, amonio, calcio y similares.
Según se usa en la presente memoria descriptiva, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos C_{1}-C_{20} de cadena recta, ramificados o cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{20} lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o sin sustituir.
Los grupos aromáticos incluyen grupos aromáticos carbocíclicos como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo, y grupos aromáticos heterocíclicos o heteroarilo como N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo. En el lugar en que se funden estos anillos, por ejemplo, al Anillo C, el punto de unión establecido puede ser cualquiera de los dos enlaces fundidos.
Los grupos aromáticos incluyen también sistemas de anillos aromáticos policíclicos en los que un anillo aromático carbocíclico o un anillo heterocíclico se funde con uno o más anillos. Los ejemplos incluyen tetrahidronaftilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 2-bencimidazolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, acridinilo, 3-bencisoxazolilo y similares.
Dentro del ámbito del término "grupo aromático", según se usa en la presente memoria descriptiva, se incluye también un grupo en el que uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos de heteroarilo se funden en un anillo heterocíclico no aromático o cicloalquilo, por ejemplo, benzociclopentano, benzociclohexano.
Los anillos heterocíclicos no aromáticos son anillos carbocíclicos no aromáticos que incluyen uno o más heteroátomos como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. El anillo puede tener cinco, seis, siete u ocho miembros y/o estar fundido a otro anillo, como un cicloalquilo en anillo aromático. Los ejemplos incluyen 3-1H-bencimidazol-2-ona, 3-1-alquilbencimidazol-2-ona, 3-1-metil-bencimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo. 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo sustituido en N, 1-ftalimidilo, 1-3-alquil-ftalimidilo, benzoxano, benzopirolidina, benzopiperidina, benzoxolano, benzotiolano, benzotiano.
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Los sustituyentes adecuados en un grupo alifático, grupo aromático (carbocíclico y heteroarilo), anillo heterocíclico no aromático o grupo bencilo incluyen, por ejemplo, un grupo retirador de electrones, un halógeno, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-
C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(C)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}NHS(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-
(grupo aromático) sustituido o sin sustituir) (p es un número entero de 1 a 5), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) o -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático).
Un anillo heterocíclico no aromático sustituido, grupo bencilo o grupo aromático puede tener también un grupo alifático o alifático sustituido, como sustituyente. Un grupo alifático sustituido puede tener también un grupo oxo, grupo epoxi, anillo heterocíclico no aromático, grupo bencilo, grupo bencilo sustituido, grupo aromático o grupo aromático sustituido como sustituyente. Un anillo heterocíclico no aromático sustituido puede tener también =O, =S, =NH o =N(grupo alifático, aromático o aromático sustituido) como sustituyente. Un grupo alifático sustituido, aromático sustituido, de anillo heterocíclico no aromático sustituido o bencilo sustituido puede tener más de un sustituyente.
Los grupos acilo incluyen carbonilo alifático sustituido y sin sustituir, carbonilo aromático, sulfonilo alifático y sulfonilo aromático. El grupo retirador de electrones adecuado incluye, por ejemplo, alquiliminas, alquilsulfonilo, carboxamido, ésteres alquilcarboxílicos, -CH=NH, -CN, -NO_{2} y halógenos.
En las fórmulas estructurales representadas en la presente memoria descriptiva, el enlace sencillo o doble por el que un grupo o fracción química está conectado al resto de la molécula o compuesto está indicado por el símbolo siguiente:
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Por ejemplo, el símbolo correspondiente en la Fórmulas Estructurales (II) y (III) indica el doble enlace por el que el anillo central del sistema de anillo tricíclico está conectado con el resto de la molécula representada por la Fórmula Estructural (I).
Un "sujeto" es preferentemente un ave o mamífero, por ejemplo un ser humano, pero también puede ser un animal necesitado de tratamiento veterinario como, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, aves de corral, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares);
Una "cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad que produce la inhibición de uno o más procedimientos mediados por la unión de una quimioquina a un receptor en un sujeto con una enfermedad asociada con reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes. Los ejemplos de estos procedimientos incluyen migración de leucocitos, activación de integrina, aumentos transitorios en la concentración de calcio libre intracelular [Ca^{2+}]_{i} y liberación granular de mediadores proinflamatorios. Alternativamente, una "cantidad eficaz" de un compuesto es a cantidad suficiente para conseguir un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, como una cantidad que produce la prevención de o un descenso en los síntomas asociados con una enfermedad asociada con reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes.
La cantidad de compuesto administrada al individuo dependerá del tipo y la gravedad de la enfermedad y de las características del individuo, como estado general de salud, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a fármacos. Dependerá también del grado, gravedad y tipo de enfermedad. El experto en la materia podrá determinar dosificaciones apropiadas dependiendo de estos y otros factores.
Normalmente, una cantidad eficaz del compuesto puede oscilar entre aproximadamente 0,1 mg al día y aproximadamente 100 mg al día para un adulto. Preferentemente, la dosificación oscila entre aproximadamente 1 mg al día y aproximadamente 100 mg al día. Un antagonista de función de receptor de quimioquina puede administrarse también en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo teofilina, broncodilatadores \beta-adrenérgicos, corticosteroides, antihistaminas, agentes antialérgicos, agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina A, FK-506, prednisona, metilprednisolona) y similares.
El compuesto puede administrarse por cualquier ruta adecuada, incluyendo, por ejemplo, oralmente en cápsulas, suspensiones o comprimidos o por administración parenteral. La administración parenteral puede incluir, por ejemplo, administración sistémica, como por inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea o intraperitoneal. El compuesto puede administrarse también oralmente (por ejemplo, en la dieta), transdérmicamente, tópicamente, por inhalación (por ejemplo, intrabronquial, intranasal, inhalación oral o gotas intranasales), o por vía rectal, dependiendo de la enfermedad o dolencia que se va a tratar. Los modos de administración preferidos son oral o parenteral.
El compuesto puede administrarse al individuo en conjunción con un vehículo fisiológico o farmacéutico aceptable como parte de una composición farmacéutica para tratamiento de infección por VIH, enfermedad inflamatoria o las otras enfermedades expuestas anteriormente.
La formulación de un compuesto que se va a administrar variará según la ruta de administración seleccionada (por ejemplo, solución, emulsión, cápsula). Los vehículos adecuados pueden contener ingredientes inertes que no interaccionan con el compuesto. Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéutica estándar, como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Los vehículos adecuados para administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua estéril, suero salino fisiológico, suero salino bacteriostático (suero salino que contiene aproximadamente el 0,9% de alcohol bencílico), suero salino con tampón de fosfato, solución de Hank, lactato de Ringer y similares. Los procedimientos para encapsular composiciones (como en un recubrimiento de gelatina dura o ciclodextrano) se conocen en la técnica (Baker, y col., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).
La actividad de compuestos de la presente invención pueden evaluarse usando ensayos adecuados como, por ejemplo, ensayos de unión a receptor y ensayos de quimiotaxis. Por ejemplo, según se describe en la Sección de Ejemplos, se han identificado antagonistas de moléculas pequeñas de unión a RANTES y MIP-1\alpha que utilizan células THP-1 que se unen a RANTES y quimiotaxis como respuesta a RANTES y MIP-1\alpha como modelo para quimiotaxis de leucocitos. Específicamente, se usa un ensayo de unión a receptor de alto rendimiento, que monitoriza la unión ^{125}I-RANTES y ^{125}I-MIP-1\alpha a membranas de células THP-1, para identificar antagonistas de moléculas pequeñas que bloquean la unión de RANTES y MIP-1\alpha.
Los compuestos de la presente invención pueden identificarse también en virtud de su capacidad para inhibir las etapas de activación activadas por unión de una quimioquina a su receptor, como quimiotaxis, activación de integrina y liberación de mediador granular. También pueden identificarse en virtud de su capacidad para bloquear la respuesta de HL-60, células T, células mononucleares de sangre periférica y quimiotáctica de eosinófilos mediada por RANTES y MIP-1\alpha.
Los compuestos desvelados en la presente memoria descriptiva pueden prepararse según esquemas que difieren ligeramente de los mostrados en las Figuras 1 a 5 y 7. Los esquemas se describen a continuación en mayor detalle.
Aunque las Figuras 1 a 5 y 7 muestran la preparación de compuestos en los que los anillos A y B son anillos fenilo (que están fuera del ámbito de la invención), compuestos análogos a un grupo piridilo para el Anillo A y puede prepararse un grupo fenilo para Anillo B (compuestos según la invención) mediante el uso de materiales de partida con un átomo de nitrógeno en la posición apropiada en el Anillo A. Estos materiales de partida pueden prepararse según procedimientos desvelados en el documento JP 61/152.673, la patente de EE.UU. 5.089.496 y los documentos WO 89/10.369, WO 92/20.681 y WO 93/02.081.
La Figura 1 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I). Esto difiere de la Fórmula Estructural (I) en la que el Anillo A carece de un átomo de nitrógeno (es decir, el Anillo A es fenilo, antes que piridilo). L^{1} es PPh_{3}Cl, PPh_{3}Br, PPh_{3}I o (EtO)_{2}P (O), L^{2} es un grupo saliente adecuado como halógeno, sulfonato de p-tolueno, mesilato, alcoxi y fenoxi; Pg es grupo protector adecuado como tetrahidropiranilo, y los otros símbolos son según se ha definido anteriormente.
En la Etapa 1 de la Figura 1, se lleva a cabo una reacción de Wittig en un disolvente como éter, o tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base como hidruro de sodio, n-butil-litio o diisopropilamida de litio (LDA) a 0ºC hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. Los compuestos representados por la Fórmula II en la Figura 1 pueden prepararse por procedimientos desvelados en el documento JP 61/152.673, la patente de EE.UU. 5.089.496 y los documentos WO 89/10.369, WO 92/20.681 y WO 93/02.081.
En la Etapa 2 de la Figura 1, la desprotección se lleva a cabo con un ácido en un disolvente como metanol a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. Alternativamente, un compuesto representado por la Fórmula v de la Figura 1 puede prepararse directamente a partir de la etapa 1 sin aislar un producto intermedio.
La mezcla de reacción obtenida después de la realización de la reacción descrita en la etapa 1 puede disolverse en el disolvente y se hace reaccionar con el ácido. En la Etapa 3 de la Figura 1, el grupo hidroxi puede convertirse en un grupo saliente por procedimientos conocidos. Los compuestos representados por la Fórmula vi de la Figura 1 puede prepararse por procedimientos desvelados en J. Med. Chem., 1992 (35) 2074-2084 y JP 61/152.673.
En la Etapa 4 de la Figura 1, se lleva a cabo una reacción de alquilación en un disolvente como acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base como carbonato de potasio o hidruro de sodio y un catalizador como un yoduro de metal alcalino a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 2 muestra la preparación de compuestos representados por el Compuesto (vi-b). En la Etapa 1 de la Figura 2, puede llevarse a cabo una reacción de Grignard en un disolvente como éter, o tetrahidrofurano (THF) a 0ºC hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. El Compuesto vii está disponible comercialmente.
En la Etapa 2 de la Figura 2, puede llevarse a cabo bromación con agentes de bromación como ácido bromhídrico, bromotrimetilsilano o complejo tribromuro de sodio-sulfuro de metilo en un disolvente como ácido acético, diclorometano o dicloroetano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 3 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural, (i). En la Figura 3, puede llevarse a cabo una aminación reductora con reactivos reductores como cianoborohidruro de sodio, acetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio en un disolvente como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF), diclorometano o dicloroetano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 4 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (i), en la que Z se representa por la Fórmula Estructural:
13
en la que el Anillo A y/o el Anillo B en Z está sustituido por R^{40}. En la Figura 4, puede llevarse a cabo la reacción de alquilación en un disolvente como acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base como carbonato de potasio o hidruro de sodio y un catalizador como un yoduro de metal alcalino a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 5 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (i), en la que Z se representa por la Fórmula Estructural (X) anterior y en la que el Anillo A y/o el Anillo B en Z está sustituido por -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-COOR^{20},-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22} u (O)_{u}-
(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}. En la Figura 5, puede llevarse a cabo la reacción de hidrólisis en una mezcla de solución de hidróxido de metal alcalino acuoso y un disolvente como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) o dioxano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. Puede llevarse a cabo la reacción de acilación usando diciclohexilcarbodiimida (DCC) o (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (DEC) en un disolvente como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o cloruro de metileno en presencia de una base como piridina o trietilamina (cuando sea necesario) a temperaturas de 0 a 100ºC durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 7 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (i), en la que Z está representado por la Fórmula Estructural (X) y en la que el Anillo A o el Anillo B en Z está sustituido por R^{40}. L4 es un grupo saliente adecuado, como halógeno o sulfonato de trifluorometilo.
En la Figura 7, puede llevarse a cabo una reacción de copulación con paladio como copulación de Stille, copulación de Suzuki, reacción de Heck o carboxilación usando monóxido de carbono usando un catalizador de paladio como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, y acetato de paladio en un disolvente como tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, tolueno, dimetilformamida (DMF) o dimetilsufóxido (DMSO) en presencia de aditivo (en caso necesario) como trifenilfosfina, 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno, trietilamina, bicarbonato de sodio, cloruro de tetraetilamonio o cloruro de litio a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
Los compuestos según la invención, representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z está representado por las Fórmulas Estructurales (II) o (I11), X es -CO-NR_{c}- y R_{c} es -(CH_{2})_{S}-COOR^{30}, -(CH_{2})_{s}-C(O) -NR^{31}R^{32} o
-(CH_{2})_{S}-NHC(O) -O-R^{30}, pueden prepararse por modificación adecuada del esquema mostrado en la Figura 1 a 5 y 7. Una modificación utiliza el material de partida mostrado en la Figura 1, en la que X es -CO-NH-. A continuación se alquila la amida con L^{3}-(CH_{2})_{s}COOR^{30}, en la que L^{3} es un grupo saliente adecuado, usando los procedimientos de alquilación descritos anteriormente. El resto de la síntesis es según se ha descrito en las Figuras 1 a 5 y 7.
La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes, que son pretenden en ningún caso ser limitativos.
Ejemplo 1 Preparaciones de membrana para ensayos de unión y unión de quimioquina
Las membranas se prepararon a partir de células THP-1 (ATCC #TIB202). Se lavaron las células por centrifugado, se lavaron dos veces con PBS (solución salina con tampón de fosfato), se congelaron los sedimentos celulares a entre -70 y -85ºC. El sedimento congelado se enfrió en tampón de lisis enfriado en hielo que consiste en HEPES 5 mM (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etano-sulfónico) pH 7,5, EDTA 2 mM (ácido etilendiaminatetraacético), 5 \mug/ml de cada aprotinina, leupeptina y quimostatina (inhibidores de proteasa) y 100 \mug/ml de PMSF (fluoruro de fenilmetanosulfonilo, también un inhibidor de proteasa), a una concentración de 1 a 5 x 10^{7} células/ml. Este procedimiento produce lisis celular. La suspensión se mezcló bien para resuspender la totalidad del sedimento celular congelado. Se eliminaron los núcleos y los residuos celulares por centrifugado de 400 x g durante 10 minutos a 4ºC. Se transfirió el sobrenadante a un tubo nuevo y se recogieron por centrifugado los fragmentos de membrana a 25.000 x g durante 30 minutos a 4ºC. Se aspiró el sobrenadante y se resuspendió el sedimento en tampón de congelación consistente en HEPES 10 mM pH 7,5, sacarosa 300 mM, 1 \mug/ml de cada aprotinina, leupeptina y quimostatina, y 10 \mug/ml de PMSF (aproximadamente 0,1 ml por cada 10^{8} células). Se resolvieron todos los paquetes usando a minihomogeneizador, y se determinó la concentración de proteína total usando un kit de ensayo de proteínas (Bio-Rad, Hercules, CA, cat #500-0002). A conti-
nuación se dividió la solución de membrana en partes alícuotas y se enfrió a entre -70 y -85ºC hasta que fue necesario.
Los ensayos de unión utilizaron las membranas descritas anteriormente. Se incubó la proteína de membrana proteína (2 a 20 \mug de proteína de membrana total) con entre 0,1 y 0,2 nM de RANTES o MIP-1\alpha marcada con ^{125}I con o sin competidor sin marcar (RANTES o MIP-1\alpha) o varias concentraciones de compuestos. Las reacciones de unión se realizaron en 60 a 100 \mul de un tampón de unión consistente en HEPES 10 mM pH 7,2, CaCl_{2}1 mM, MgCl_{2}5 mM, y BSA (albúmina de suero bovino) al 0,5%, durante 60 min a temperatura ambiente. Las reacciones de unión se terminaron recogiendo las membranas mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B o GF/C, Packard) que se prehumedecieron en polietilenimina al 0,3%. Se enjuagaron los filtros con aproximadamente 600 \mul de tampón de unión que contiene NaCl 0,5 M, se secó y se determinó la cantidad de radioactividad de enlace por recuento de centelleo en un contador de placa beta Topcount.
En la siguiente tabla se indican las actividades de los compuestos de prueba como CI_{50}, los valores o la concentración de inhibidor requerida para el 50% de inhibición de unión específica en ensayos de unión a receptor que usan ^{125}I-RANTES o ^{125}I-MIP-1\alpha como ligando y membranas de células THP-1. La unión específica se define como la unión total menos la unión no específica; la unión no específica es la cantidad de cpm detectada todavía en presencia de exceso de Rantes o MIP-1\alpha no marcadas.
TABLA
Datos biológicos
Ejemplo CI_{50} (\muM)
Ejemplo de Referencia 1 <1
Ejemplo de Referencia 2 <1
10 <1
11 <1
12 <1
13 <1
14 <1
15 <10
17 <1
18 <1
19 <10
20 <10
21 <10
22 <1
23 <1
24 <1.000
25 <1
26 <10
27 <1
29 <10
30 <10
31 <1
32 <1
33 <1
37 <1.000
39 <1
40 >10
42 <1
43 <1
61 <1
TABLA (continuación)
Datos biológicos
Ejemplo CI_{50} (\muM)
64 <1
67 <1
68 <1
78 <1
80 <1
81 <1
82 <1
83 <1
84 <1
85 <1
88 <1
89 <1
90 >10
91 <1
92 <10
93 <1
94 <1
95 <10
96 >10
97 <10
98 <10
99 <1.000
100 <10
101 <1
102 <1
103 <1
104 <1
105 <1
108 <1
109 <1
TABLA (continuación)
Datos biológicos
Ejemplo CI_{50} (\muM)
110 <1
111 <10
112 <1
113 <1
114 <10
121 <1
122 <1
123 <1
124 <1
126 <1
129 <1
130 <1
131 <1
132 <10
133 <1.000
134 <1
135 <1
136 >10
138 <1
139 <1
140 <10
142 <1
144 <1
193 <10
Ejemplo de Referencia 1
4-(4-clorofenil)-1-[3-(6,11-dihidro-2-etoxidibenz[b,e]oxepin-11-iliden)propil]piperidin-4-ol
A una solución de 4-(4-clorofenil)-1-[3-(6,11-dihidro-2-hidroxidibenz[b,e]oxepin-11-iliden)propil]piperidin-4-ol (Ejemplo 32) (200 mg) en DMF (5 ml) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 25 mg), yoduro de etilo (0,052 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (170 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,37 (3H,t), 1,60-1,65 (2H,m), 1,95-2,08 (3H,m), 2,28-75 (8H,m), 3,96 (2H,q), 5,15 (2H,s ancho), 6,02 (1H,t), 6,68 (2H,s ancho), 6,82 (1H,s ancho), 7,19-7,42 (8H,m).
EM m/z: 490 (M+1)
Ejemplo de Referencia 2
4-(4-clorofenil)-1-[3-(6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-11-iliden)propil]4-metoxipiperidina
A una solución de 4-(4-clorofenil)-1-[3-(6,11-dihidro-2-metoxidibenz[b,e]oxepin-11-iliden)propil]piperidin-4-ol (Ejemplo 2) (404 mg) en DMF (5 ml) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 50 mg), yoduro de metilo (0,07 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (100 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,90-2,04 (4H,m), 2,34-2,62 (8H,m), 2,93 (3H,s), 5,25 (2H,s ancho), 6,04 (1H,t), 6,75-6,91 (3H,m), 7,09-7,37 (9H,m).
EM m/z: 460 (M+1)
Ejemplo 2 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-hidroxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Etapa 1
A una solución del producto del ejemplo 3, etapa 1 (4,3 g) en dicloroetano (100 ml) se añadió complejo tribromuro de boro-sulfuro de metilo (19,3 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y se neutralizó con solución de NaOH diluida. Se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar 5-(3-bromopropiliden)-5,11-dihidro-7-hidroxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridina (3,2 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,72 (2H,q), 3,45 (2H,t), 5,28 (2H,s ancho), 6,03 (1H,t), 6,66-6,80 (3H,m), 7,26 (1H,dd), 7,58 (1H,dd), 8,51 (1H,dd).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 5-(3-bromopropiliden)-5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridina por el producto de la etapa 1.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,46-1,51 (2H,m), 1,74-1,85 (2H,m), 2,29-2,51 (8H,m), 5,15 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,61-6,70 (3H,m), 7,33-7,48 (5H,m), 7,73 (1H,dd), 8,47 (1H,dd), 9,06 (1H,s).
EM m/z: 463 (M+1)
Ejemplo 3 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Etapa 1
A una solución de 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona (5,0 g) en THF (50 ml) se añadió solución THF de bromuro de ciclopropilmagnesio 1,1 M (25 ml) a 0ºC. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. Se añadió cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida. Se filtró el residuo y se lavó con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar 5-ciclopropil-5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ol (5,0 g).
Etapa 2
A una solución del producto de la etapa 1 (4,3 g) en ácido acético (30 ml) se añadió HBr acuoso al 48% (25 ml) a 10ºC. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agitó durante 12 horas. Se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y se neutralizó con solución de NaOH diluida. Se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar 5-(3-bromopropiliden)-5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridina (5,6 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,74 (2H,q), 3,46 (2H,t), 3,78 (3H,s), 5,25 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,72-6,82 (3H,m), 7,21-7,42 (5H,m), 7,56 (1H,dd), 8,45 (1H,dd).
Etapa 3
A una solución del producto de la etapa 2 (1,1 g) en DMF (15 ml) se añadió 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (0,81 g) y carbonato de potasio (0,53 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno-metanol (10:1) para dar el compuesto del título como regioisómero mayor (0,86 g) y menor (0,05 g).
Isómero mayor
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,64-1,69 (2H,m), 1,91-2,08 (3H,m), 2,34-2,69 (8H,m), 3,77 (3H,s), 5,25 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,72-6,82 (3H,m), 7,21-7,42 (5H,m), 7,56 (1H,dd), 8,45 (1H,dd).
EM m/z: 477 (M+1)
Isómero menor
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,79 (3H,m), 2,01-2,13 (2H,m), 2,35-2,76 (8H,m), 3,76 (3H,s), 5,22 (2H,s ancho), 5,95 (1H,t), 6,72-6,80 (2H,m), 7,06 (1H,d), 7,16 (1H,dd), 7,28 (2H,d), 7,42 (2H,d), 7,66 (1H,dd), 8,39 (1H,dd). EM m/z: 477 (M+1)
Ejemplo 4 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-etoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento de referencia del ejemplo 1, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-1-[3-(6,11-dihidro-2-hidroxidibenz[b,e]oxepin-11-iliden)propil]piperidin-4-ol por 4-(4-clorofenil)1-[3-(5,11-dihidro-7-hidroxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol (ejemplo 44).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,38 (3H,t), 1,67-1,72 (3H,m), 2,05-2,16 (2H,m), 2,40-2,80 (8H,m), 3,99 (2H,q), 5,26 (2H,s ancho), 6,05 (1H,t), 6,71-6,82 (3H,m), 7,23-7,43 (5H,m), 7,57 (1H,dd), 8,47 (1H,dd).
EM m/z: 491 (M+1)
Ejemplo 5 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-isopropoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por bromuro de isopropilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (6H,d), 1,60-1,70 (3H,m), 1,99-2,09 (2H,m), 2,33-2,69 (8H,m), 4,37-4,48 (1H,m), 5,26 (2H,s ancho), 6,06 (1H,t), 6,73-6,82 (3H,m), 7,21-7,43 (5H,m), 7,55 (1H,dd), 8,47 (1H,dd).
EM m/z: 505 (M+1)
Ejemplo 6 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-etoxicarbonilmetiloxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por bromoacetato de etilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (3H,t), 1,63-1,63 (2H,m), 1,97-2,02 (3H,m), 2,33-2,68 (8H,m), 4,24 (2H,q), 4,55 (2H,s), 5,26 (2H,s ancho), 6,06 (1H,t), 6,73-6,88 (3H,m), 7,21-7,42 (5H,m), 7,55 (1H,dd), 8,44 (1H,dd).
EM m/z: 549 (M+1)
\newpage
Ejemplo 7 4-(4-clorofenil)-1-[3-(7-cianometiloxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por bromoacetonitrilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,67 (2H,m), 1,94-2,06 (2H,m), 2,21 (1H,s ancho), 2,34-2,66 (8H,m), 4,70 (2H,s), 5,26 (2H,s ancho), 6,10 (1H,t), 6,80 (2H,s ancho), 6,92 (1H,s ancho), 7,22-7,41 (5H,m), 7,56 (1H,dd), 8,44 (1H,dd).
EM m/z: 502 (M+1)
Ejemplo 8 1-[3-(7-(2-acetoxietil)oxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por acetato de 2-bromoetilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,72 (3H,m), 1,97-2,09 (5H,m), 2,37-2,70 (8H,m), 4,11-4,14 (2H,m), 4,37-4,41 (2H,m), 5,25 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,75-6,84 (3H,m), 7,23-7,43 (5H, m), 7,56 (1H,dd), 8,47 (1H,dd).
EM m/z: 549 (M+1)
Ejemplo 9 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(2-hidroxietil)oxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden) propil]piperidin-4-ol
A una solución de 1-[3-(7-(2-acetoxietil)oxi-5,11-dihidro[1]benzoxepin[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol (Ejemplo 8) (140 mg) en etanol (5 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio al 15% acuosa (2 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora.
Se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio.
Se destiló completamente el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (120 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,64-1,69 (2H,m), 1,98-2,10 (3H,m), 2,36-2,79 (8H,m), 3,89-3,94 (2H,m), 3,99-4,04 (2H,m), 5,24 (2H,s ancho), 6,04 (1H,t), 6,71-6,84 (3H,m), 7,23-7,41 (5H,m), 7,54 (1H,dd), 8,43 (1H,dd).
EM m/z: 507 (M+1)
Ejemplo 10 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(2-morfolinoetil)oxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,67 (2H,m), 1,95-2,08 (2H,m), 2,20-2,67 (13H,m), 2,74 (2H,t), 3,67-3,71 (4H,m), 4,04 (2H,t), 5,23 (2H,s ancho), 6,05 (1H,t), 6,73-6,82 (3H,m), 7,20-7,41 (5H,m), 7,53 (1H,dd), 8,42 (1H,dd).
EM m/z: 576 (M+1)
Ejemplo 11 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Etapa 1
Se preparó 5-(3-bromopropiliden)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridina siguiendo el procedimiento del
ejemplo 3, etapa 1 y 2, pero sustituyendo 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino(2,3-b]piridin-5-ona por 5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,71 (2H,q), 3,46 (2H,t), 5,33 (2H,s ancho), 6,04 (1H,t), 7,01-7,11 (3H,m), 7,29 (1H,dd), 7,56 (1H,dd), 8,53 (1H,dd).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 45, etapa 3, pero sustituyendo 5-(3-bromopropiliden)-5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridina por el producto de la etapa 1.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,66-1,71 (2H,m), 2,00-2,20 (3H,m), 2,36-2,69 (8H,m), 5,34 (2H,s ancho), 6,10 (1H,t), 6,83-6,96 (3H,m), 7,17-7,44 (6H,m), 7,60 (1H,dd), 8,46 (1H,dd).
EM m/z: 447 (M+1)
Ejemplo 12 1-[3-(8-bromo-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Etapa 1
Se preparó 8-bromo-5-(3-bromopropiliden)-5,11-dihidro[1]benzoxepino(2,3-b]piridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 1 y 2, pero sustituyendo 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona por 8-bromo-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,75 (2H,q), 3,50 (2H,t), 5,38 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,85-6,98 (2H,m), 7,18-7,35 (3H,m), 7,59 (1H,dd), 8,54 (1H,dd).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 5-(3-bromopropiliden)-5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridina por el producto de la etapa 1.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,64-1,69 (2H,m), 1,90-2,07 (3H,m), 2,30-2,67 (8H,m), 5,30 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 7,00-7,07 (2H,m), 7,13 (1H,d), 7,25-7,42 (5H,m), 7,56 (1H,dd), 8,47 (1H,dd).
EM m/z: 525, 527 (M+1)
Ejemplo 13 4-(4-clorofenil)-1-(3-(10,11-dihidro-10-oxo-5H-pirido[2,3-c]2]benzazepin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Etapa 1
Se preparó 5-(3-bromopropiliden)-10,11-dihidro-10-oxo-5H-pirido[2,3-c][2]benzazepina siguiendo el procedi-
miento del ejemplo 3, etapa 1 y 2, pero sustituyendo 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona por 10,11-dihidro-5H-pirido[2,3-c][2]benzazepin-5,10-diona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,75-2,90 (2H,m), 3,45 (2H,t), 5,92 (1H,t), 7,04-7,70 (5H,m), 8,10 (1H,dd), 8,48 (1H,dd), 10,00 (1H,s ancho).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 5-(3-bromopropiliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno por el producto de la etapa 1.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,64-1,69 (3H,m), 2,00-2,12 (2H,m), 2,35-2,70 (8H,m), 5,82 (1H,t), 7,08 (1H,dd), 7,23-7,62 (8H,m), 8,04 (1H,dd), 8,32 (1H,dd), 8,76 (1H,s ancho).
EM m/z: 460 (M+1)
Ejemplo 14 4-(4-clorofenil)-1-[3-(10,11-dihidro-11-metil-10-oxo-5H-pirido[2,3-c][2]benzazepin-5-iliden) propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento de referencia del ejemplo 2, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-1-[3-(6,11-dihidro-2-metoxidibenz[b,e]oxepin-11-iliden)propil]piperidin-4-ol por 5-(3-bromopropiliden)-10,11-dihidro-10-oxo-5H-pirido[2,3-c][2]benzazepina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,64-1,70 (3H,m), 2,00-2,10 (2H,m), 2,41-2,69 (8H,m), 3,62 (3H,s), 5,82 (1H,t), 7,07 (1H,dd), 7,25-7,54 (8H,m), 7,91 (1H,dd), 8,34 (1H,dd).
EM m/z: 474 (M+1)
Ejemplo 15 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)etil]piperidin-4-ol
Etapa 1
A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,2 g) en THF (20 ml) se añadió solución de n-butil-litio-hexano 1,6 M (2,9 ml) a 0ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada a 0ºC se añadió 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona (1,0 g) gota a gota como solución THF (5 ml), y se calentó la mezcla a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. Se añadió cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar 5,11-dihidro-7-metoxi-5-metilenpirido[2,3-c][1]benzoxepino (0,14 g).
Etapa 2
A una solución de DMF (0,54 ml) se añadió oxicloruro de fósforo (0,41 ml) a 0ºC durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió el producto de la etapa 1 (210 mg) en tetracloruro de carbono (5 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 5 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar 3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)acetaldehído (130 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,77 (0,7x3H,s), 3,79 (0,3x3H,s), 5,31 (2H,s), 6,46 (0,7x1H,d), 6,52 (0,3x1H,d), 6,78-7,40 (4H,m), 7,68 (0,3x1H,dd), 7,78 (0,7x1H,dd), 8,55 (0,7x1H,dd), 8,64 (0,3x1H,dd), 9,62 (0,3x1H,d), 9,79 (0,7x1H,d).
Etapa 3
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 16, etapa 2, pero sustituyendo 3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propanaldehído por producto de la etapa 2.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,64-1,82 (2H,m), 1,92-2,22 (3H,m), 2,43-2,58 (2H,m), 2,79-3,45 (6H,m), 3,68 (0,3x3H,s), 3,70 (0,7x3H,s), 5,24 (2H,s ancho), 6,18 (0,7x1H,t), 6,21 (0,3x1H,t), 6,72-7,42 (8H,m), 7,78 (0,3x1H,dd), 7,85 (0,7x
1H,dd), 8,42 (0,7x1H,dd), 8,46 (0,3x1H,dd).
EM m/z: 463 (M+1).
Ejemplo 16 4-(4-clorofenil)-1-[4-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)butil)piperidin-4-ol
Etapa 1
Se preparó 3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propanaldehído siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, etapa 2, pero sustituyendo (5,11-dihidro-7-metoxi-5-metilen[1]benzoxepino[2,3-b]piridina por 5,11-dihidro-7-metoxi-5-(propil-1-en)[1]benzoxepino[2,3-b]piridina (subproducto del ejemplo 3, etapa 3).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,78 (0,3x3H,s), 3,80 (0,7x3H,s), 5,32 (2H,s ancho), 6,34-6,39 (1H,m), 6,72-7,38 (6H,m), 7,58 (0,7x1H, dd), 7,77 (0,3x1H,dd), 8,49 (0,3x1H,dd), 8,60 (0,7x1H,dd), 9,51 (0,7x1H,d), 9,54 (0,3x1H,d).
Etapa 2
A una solución del producto de la etapa 1 (90 mg) en diclorometano (6 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (170 mg), 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (70 mg) y ácido acético (0,02 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (95:5) para dar 4-(4-clorofenil)-1-[4-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)buten-2-il]piperidin-4-ol (110 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,68-1,73 (2H,m), 2,04-2,16 (2H,m), 2,43-2,72 (3H,m), 2,77-2,81 (2H,m), 3,08-3,13 (2H,m), 3,73 (0,3x3H,s), 3,77 (0,7x3H,s), 5,20 (2H,s ancho), 5,98-6,05 (1H,m), 6,23-7,43 (10H,m), 7,58 (0,7x1H,dd), 7,65 (0,3x1H,dd), 8,37 (0,3x1H,dd), 8,45 (0,7x1H,dd).
EM m/z: 489 (M+1).
Etapa 3
A una solución del producto de la etapa 2 (8 mg) en etanol (2 ml) se añadió Pd-C al 10% (2 mg), se agitó en hidrógeno (en un globo) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la mezcla a través de celita y se destiló completamente a presión reducida para dar el compuesto del título (6 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,68-3,00 (15H,m), 3,77 (3H,s), 5,18-5,35 (2H,m), 5,94 (0,4H,t, isómero E), 6,06 (0,6H,t, isómero Z), 6,65-6,88 (3H,m), 7,05-7,73 (6H,m), 8,30-8,56 (1H,m).
EM m/z: 491 (M+1)
Ejemplo 17 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-fenil-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-fenil-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,68-1,73 (2H,m), 2,02-2,15 (3H,m), 2,38-2,72 (8H,m), 3,77 (3H,s), 5,26 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,72-6,83 (3H,m), 7,21-7,36 (4H,m), 7,46-7,49 (2H,m), 7,58 (1H,dd), 8,46 (1H,dd).
EM m/z: 443 (M+1).
Ejemplo 18 4-(4-bromofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,69 (2H,m), 2,00-2,10 (3H,m), 2,37-2,71 (8H,m), 3,76 (3H,s), 5,24 (2H,s ancho), 6,05 (1H,t), 6,70-6,82 (3H,m), 7,24 (1H,dd), 7,38 (2H,d), 7,44 (2H,s), 7,52 (1H,dd), 8,44 (1H,dd).
EM m/z: 521,523 (M+1).
Ejemplo 19 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,43-1,60 (2H,m), 1,80-1,98 (2H,m), 2,00-2,18 (3H,m), 2,34-2,48 (4H,m), 2,63-2,76 (2H,m), 3,64-3,73 (1H,m), 3,70 (3H,s), 5,35 (2H,s ancho), 6,06 (1H,t), 6,74-6,84 (3H,m), 7,25 (1H,dd), 7,60 (1H,dd), 8,50 (1H,dd).
EM m/z: 367 (M+1);
Ejemplo 20 4-bencil-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-bencil-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,42-1,57 (3H,m), 1,62-1,75 (2H,m), 2,22-2,70 (8H,m), 2,79 (2H,s), 3,80 (3H,s), 5,25 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,73-6,84 (3H,m), 7,18-7,24 (6H,m), 7,57 (1H,dd), 8,50 (1H,dd).
EM m/z: 457 (M+1).
Ejemplo 21 4-ciano-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-fenilpiperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-ciano-4-fenilpiperidina.
\newpage
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,97-2,06 (4H,m), 2,37-2,60 (6H,m), 2,85-2,90 (2H,m), 3,79 (3H,s), 5,27 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,72-6,84 (3H,m), 7,24-7,58 (7H,m), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 452 (M+1).
Ejemplo 22 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-fenilpiperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-fenilpiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,73-1,79 (4H,m), 1,96-2,03 (2H,m), 2,37-2,52 (5H,m), 2,86-2,94 (2H,m), 3,77 (3H,s), 5,26 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,72-6,83 (3H,m), 7,17-7,31 (6H,m), 7,56 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 426 (M+1).
Ejemplo 23 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidino por 4-(4-clorofenil)piperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,68-1,74 (4H,m), 1,96-2,03 (2H,m), 2,36-2,48 (5H,m), 2,89-2,94 (2H,m), 3,77 (3H,s), 5,27 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,73-6,83 (3H,m), 7,10-7,27 (5H,m), 7,57 (1H,dd), 8,48 (1H,dd).
EM m/z: 461 (M+1).
Ejemplo 24 1-[3-(5,11-dihidro-1-metoxi[1]benzoxepino[2, 3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-piperidinopiperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-piperidinopiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,40-2,00 (12H,m), 2,15-2,60 (9H,m), 2,80-2,92 (2H,m), 3,80 (3H,s), 5,28 (2H,s ancho), 6,05 (1H,t), 6,75-6,86 (3H,m), 7,30 (1H,dd), 7,55 (1H,dd), 8,46 (1H,dd).
EM m/z: 434 (M+1).
Ejemplo 25 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,75-1,79 (2H,m), 2,03-2,1 5 (2H,m), 2,38-2,52 (6H,m), 2,93-2,98 (2H,m), 3,78 (3H,s), 4,30-4,38 (1H,m), 5,30 (2H,s ancho), 6,10 (1H,t), 6,73-6,84 (3H,m), 7,01-7,03 (3H,m), 7,21-7,28 (2H,m), 7,59 (1H,dd), 8,48 (1H,dd).
EM m/z: 483 (M+1).
Ejemplo 26 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi (1)benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(2-ceto-3-metil-1-bencimidazolinil)piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento de referencia del ejemplo 2, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-1-[3-(6,11-dihidro-2-metoxidibenz[b,e]oxepin-11-iliden)propil]piperidin-4-ol por 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,72-1,76 (2H,m), 2,09-2,14 (2H,m), 2,23-2,54 (6H,m), 2,91-2,96 (2H,m), 3,38 (3H,s), 3,77 (3H,s), 4,30-4,37 (1H,m), 5,27 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,71-6,88 (3H,m), 6,93-7,06 (3H,m), 7,23-7,60 (2H,m), 8,08 (1H,dd), 8,48 (1H,dd).
EM m/z: 497 (M+1).
Ejemplo 27 8-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,70 (2H,m), 2,36-2,41 (2H,m), 2,53-2,79 (8H,m), 3,76 (3H, s), 4,70 (2H,s), 5,25 (2H,s ancho), 6,10 (1H,t), 6,71-6,88 (6H,m), 7,21-7,27 (3H,m), 7,58-7,61 (2H,m), 8,48 (1H,dd).
EM m/z: 497 (M+1).
Ejemplo 28 4-anilino-4-carbamil-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-anilino-4-carbamilpiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,85-1,90 (2H,m), 2,03-2,08 (2H,m), 2,19-2,46 (6H,m), 2,62-2,67 (2H,m), 3,75 (3H,s), 3,97 (1H,s ancho), 5,27 (2H,s ancho), 5,53(1H,s ancho), 6,03 (1H,t), 6,60 (2H,d), 6,70-6,85 (4H,m), 7,12-7,25 (4H,m), 7,53 (1H,dd), 8,46 (1H,dd).
EM m/z: 485 (M+1).
Ejemplo 29 4-(3-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 45, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(3-clorofenil)-4-hidroxipiperidina. RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,61-1,75 (2H,m), 1,98 (1H,s ancho), 1,99 (2H,dt), 2,25 (3H,s), 2,30-2,76 (8H,m), 3,73 (3H,s), 5,22 (2H,s ancho), 5,95 (0,1H,t, isómero E), 8,04 (0,9H,t, isómero Z), 6,71-6,89 (3H,m), 6,95 (1H,dd), 7,15-7,20 (0,3H,m, isómero E), 7,21-7,35 (2,7H,m, isómero Z), 7,53 (0,9H,dd, isómero Z), 7,65 (0,1H,dd, isómero E), 8,35 (0,1H,dd, isómero E), 8,45 (0,9H,dd, isómero Z).
EM m/z: 477 (M+1)
Ejemplo 30 4-(2-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,98-2,08 (2H,m), 2,24 (2H,dt), 2,38-2,78 (9H,m), 3,77 (3H,s), 5,27 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,82-6,75 (3H,m), 7,28-7,19 (3H,m), 7,33 (1H,dd), 7,49 (1H,dd), 7,58 (1H,dd), 8,40 (0,1H,dd, isómero Z), 8,47 (0,9H,dd, isómero E).
EM m/z: 477 (M+1)
Ejemplo 31 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(4-fluorofenil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 45, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58-1,72 (2H,m), 2,04 (2H,dt), 2,22-2,78 (9H,m), 3,75 (3H,s), 5,26 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,70-6,88 (3H,m), 7,00 (2H,dd), 7,23 (1H,dd), 7,42 (2H,dd), 7,56 (1H,dd), 8,41 (1H,dd).
EM m/z: 461 (M+1)
Ejemplo 32 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(p-tolil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(p-tolil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,78 (2H,m), 2,02 (2H,dt), 2,31 (3H,s), 2,24-2,75 (9H,m), 3,75 (3H,s), 5,25 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,72-6,84 (3H,m), 7,13 (2H,d), 7,23 (1H,dd), 7,34 (1H,d), 7,56 (1H,dd), 8,43 (1H,dd).
EM m/z: 457 (M+1)
Ejemplo 33 4-(3,4-diclorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden]propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxipiperidina.
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 1,58-1,72 (2H,m), 1,84 (1H,s ancho), 2,02 (2H,td), 2,32-2,72 (8H,m), 3,76 (3H,s), 5,27 (2H,s ancho), 5,95 (0,1H,t, isómero E), 6,07 (0,9H,t, isómero Z), 6,72-6,85 (3H,M), 7,12-7,20 (0,2H,m, isómero E), 7,21-7,32 (0,18H,m, isómero Z), 7,32-7,45 (1H,m), 7,52-7,56 (2H,m), 8,37(0,9H,dd, isómero E), 8,45 (0,1H,dd, isómero Z).
EM m/z: 512 (M+1)
Ejemplo 37 4-(5-cloropiridin-2-il)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,77-1,82 (2H,m), 2,36-2,94 (11H,m), 3,77 (3H,s ancho), 5,26 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,76-6,84 (3H,m), 7,26 (1H,dd), 7,57 (1H,dd), 8,49-7,48 (1H,d), 8,42-8,53 (3H,m).
EM m/z: 478 (M+1)
Ejemplo 39 4-(5-cloro-2-ceto-1-bencimidaxoliniil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil] piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(5-cloro-2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,68-1,72 (2H,m), 2,03-2,60 (8H,m), 2,90-3,02 (2H,m), 3,78 (3H,s), 4,32-4,21 (1H,m), 5,29 (2H,s ancho), 5,95 (0,1H,t, isómero E), 6,08 (0,9H,t, isómero Z), 6,70-6,92 (3H,m), 7,02 (1H,dd), 7,08-7,20 (1H,m), 7,26 (1H,dd), 7,58 (0,9H,dd, isómero Z), 7,70 (0,1H,dd, isómero E), 8,42 (0,1H,dd, isómero E), 8,48 (0,9H,dd, isómero Z), 10,5 (1H,s). (NH no se observa en el espectro)
EM m/z: 517 (M+1)
Ejemplo 40 4-(p-cloroanilino)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(p-cloroanilino)piperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,54 (2H,m), 1,85-2,20 (4H,m), 2,24-2,60 (4H,m), 2,73 (2H,m), 3,18 (1H,m), 3,77 (3H,s), 5,27 (2H,s ancho), 6,06 (1H,t), 6,47 (2H,m), 6,68-6,90 (3H,m), 7,07 (2H,m), 7,24 (1H,dd), 7,57 (1H,m), 8,48 (1H,dd). No se observó señal NH.
EM m/z: 476 (M+1)
Ejemplo 42 1'-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina]
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina].
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,82 (2H,m), 1,92 (2H,dt), 2,25-2,85 (8H,m), 3,76 (3H,s), 5,03 (2H,s), 5,30 (2H,s ancho), 6,11 (1H,t), 6,68-6,90 (3H,m), 7,02-7,34 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,48 (1H,dd).
EM m/z: 455 (M+1)
Ejemplo 43 5-cloro-1'-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[l]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina]
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 5-cloroespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina].
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,69-1,74 (2H,m), 1,81-1,93 (2H,m), 2,30-2,44 (4H,m), 2,52-2,63 (2H,m), 2,71-2,75 (2H,m), 3,79 (3H,s), 5,00 (2H,s), 5,28 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,73-6,84 (3H,m), 7,03 (1H,d), 7,17-7,28 (3H,m), 7,58 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 489 (M+1)
Ejemplo 61 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro[1]benzotiepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, pero sustituyendo 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona por 5,11-dihidro[1]benzotiepino[2,3-b]piridin-5-ona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,66-1,78 (3H,m), 2,04-2,65 (10H,m), 3,66 (1H,d ancho), 5,05 (1H,d ancho), 6,03 (1H,t), 7,04-7,46 (10H,m), 8,44 (1H,dd).
EM m/z: 463 (M+1)
Ejemplo 64 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-8-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, pero sustituyendo 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona por 5,11-dihidro-8-metoxi[1]benzoxepino(2,3-b)piridin-5-ona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})_\delta: 1,66-1,70 (3H,m), 1,98-2,09 (2H,m), 2,34-2,70 (8H,m), 3,75 (3H,s), 5,32 (2H,s ancho), 6,02 (1H,t), 6,39 (1H,d), 6,51 (1H,dd), 7,19-7,44 (6H,m), 7,57 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 477 (M+1)
Ejemplo 65 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, pero sustituyendo 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona por 5,11-dihidro-7-metil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (1H,s ancho), 1,66-1,70 (2H,m), 1,98-2,10 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,34-2,42 (4H,m), 2,52-2,57 (2H,m), 2,66-2,70 (2H,m), 5,30 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,76 (1H,d), 6,97 (1H,dd), 7,09 (1H,d), 7,24-7,44 (5H,m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 461 (M+1)
Ejemplo 67 1-(3-(7-cloro-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, pero sustituyendo 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona por 7-cloro-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,66-1,71 (3H,m), 2,00-2,10 (2H,m), 2,36-2,44 (4H,m), 2,52-2,57 (2H,m), 2,66-2,70 (2H,m), 5,32 (2H,s ancho), 6,13 (1H,t), 6,78 (1H,d), 7,11 (1H,dd), 7,26-7,44 (5H,m), 7,58 (1H,dd),8,51 (1H,dd).
EM m/z: 481 (M+1)
Ejemplo 68 1-[3-(7-carboxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Se purgó una mezcla del producto del ejemplo 117 (500 mg), acetato de potasio (330 mg), diacetato de paladio (II) (10 mg), 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno (93 mg), en dimetilsulfóxido (10 ml) con monóxido de carbono durante 5 minutos y se agitó en un globo de monóxido de carbono a 60ºC durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se filtró el precipitado. Se disolvió el sólido con acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio diluida. Se separó la capa acuosa y se neutralizó con ácido clorhídrico diluido. Se filtró el precipitado para dar el compuesto del título (250 mg).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,45-1,55 (2H,m), 1,75-1,85 (2H,m), 2,38-2,62 (8H,m), 5,42 (2H,s ancho), 6,21 (1H,t), 6,90 (1H,d), 7,40-7,52 (5H,m), 7,75 (1H,dd), 7,83 (1H,dd), 7,95 (1H,d), 8,56 (1H,dd).
EM m/z: 491 (M+1)
Ejemplo 78 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-propoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por yoduro de propilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H,t), 1,65-1,70 (2H,m), 1,78 (2H,q), 1,98-2,09 (3H,m), 2,37-2,45 (4H,m), 2,51-2,56 (2H,m), 2,66-2,70 (2H,m), 3,88 (2H,t), 5,26 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,72-6,84 (3H,m), 7,23-7,43 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,43 (1H,dd).
EM m/z: 505 (M+1)
Ejemplo 80 4-(4-clorofenil)-1-[3-(7-ciclopropilmetiloxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por bromuro de ciclopropilmetilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,31-0,37 (2H,m), 0,60-0,67 (2H,m), 1,21-1,28 (1H,m), 1,66-1,72 (3H,m), 2,01-2,11 (2H,m), 2,37-2,71 (8H,m), 3,77 (2H,d), 5,27 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,73-6,86 (3H,m), 7,23-7,44 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,47 (1H,dd).
EM m/z: 517 (M+1)
Ejemplo 81 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(2-dimetilaminoetil)oxi)[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,71-1,76 (2H,m), 2,12-2,21 (2H,m), 2,38 (6H,s), 2,40-2,79 (11H,m), 4,07 (2H,t), 5,28 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,74-6,86 (3H,m), 7,27-7,46 (5H,m), 7,53 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 534 (M+1)
Ejemplo 82 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(tetrazol-5-il)metiloxi)[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin- 4-ol
Etapa 1
Se preparó 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(2-trifenilmetiltetrazol-5-il)metiloxi)[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por cloruro (2-trifenilmetiltetrazol-5-il)metilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,64-1,70 (3H,m), 2,02-2,15 (2H,m), 2,35-2,71 (8H,m), 5,29 (2H,s ancho), 5,33 (2H,s), 6,03 (1H,t), 6,77 (1H,d), 6,83 (1H,dd), 6,96 (1H,d), 7,04-7,08 (6H,m), 7,23-7,45 (14H,m), 7,54 (1H,dd), 8,50 (1H,dd).
Etapa 2
Se agitó una solución del producto de la etapa 1 (530 mg) en acetona (2,5 ml), ácido acético (2,5 ml) y agua (2,5 ml) a 55ºC durante 30 minutos. Se destiló completamente la mezcla de reacción a presión reducida. Se lavó el residuo con metanol para dar el compuesto del título (280 mg).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,69-1,74 (2H,m), 1,99-2,09 (2H,m), 2,95-3,14 (8H,m), 5,18 (2H,s ancho), 5,20 (2H,s), 6,14 (1H,t), 6,76 (1H,d), 6,93 (1H,dd), 7,04 (1H,d), 7,39-7,48 (5H,m), 7,78 (1H,dd), 8,52 (1H,dd).
EM m/z: 545 (M+1)
Ejemplo 83 1-[3-(7-carboximetiloxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
A una solución de producto del ejemplo 6 (3,0 g) en metanol (50 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio 1 N (8 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se destiló completamente la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo con agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N. Se filtró el precipitado y se lavó con agua para dar el compuesto del título (2,6 g).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,48-1,58 (2H,m), 1,76-1,88 (2H,m), 2,32-2,60 (8H,m), 4,60 (2H,s), 5,18 (2H,s ancho), 6,16 (1H,t), 6,72-6,84 (3H,m), 7,34-7,48 (5H,m), 7,73 (1H,dd), 8,50 (1H,dd).
EM m/z: 521 (M+1)
Ejemplo 84 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-dímetilaminocarbonilmetiloxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]pi- peridin-4-ol
A una solución de producto del ejemplo 83 (420 mg) en dimetilformamida (17 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol hidratado (250 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (310 mg), clorhidrato de dimetilamina (270 mg) y trietilamina (0,45 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua y cloroformo a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (380 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,67-1,71 (2H,m), 1,95-2,11 (3H,m), 2,37-2,71 (8H,m), 2,97 (3H,s), 3,08 (3H,s), 4,64(2H,s), 5,27 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,74-6,82 (2H,m), 6,93 (1H,d), 7,24-7,44 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,47 (1H,dd).
EM m/z: 548 (M+1)
Ejemplo 85 4-(4-clorofenil)-1-dihidro-7-morfolinocarbonilmetiloxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 84, pero sustituyendo clorhidrato de dimetilamina por morfolino.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,67-1,71 (2H,m), 1,87 (1H,s ancho), 2,00-2,11 (2H,m), 2,38-2,71 (8H,m), 3,61-3,68 (8H,m), 4,65 (2H,s), 5,27 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,74-6,83 (2H,m), 6,90 (1H,d), 7,25-7,44 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,48 (1H,dd).
EM m/z 590 (M+1)
Ejemplo 88 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)oxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por 2-bromoisobutilato de etilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (3H,t), 1,56 (6H,s), 1,63-1,71 (3H,m), 2,01-2,10 (2H,m), 2,35-2,70 (8H,m), 4,24 (2H,q), 5,28 (2H,s ancho), 6,05 (1H,t), 6,67-6,75 (2H,m), 6,87 (1H,d), 7,24-7,44 (5H,m), 7,56 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 577 (M+1)
Ejemplo 89 1-[3-(7-(1-carboxi-1-metiletil)oxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(4-clorofenil)pipe- ridin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, pero sustituyendo el producto del ejemplo por el producto del ejemplo 88.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,45-1,52 (8H,m), 1,79-1,85 (2H,m), 2,28-2,53 (8H,m), 5,19 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,69-6,73 (2H,m), 6,85 (1H,d), 7,33-7,47 (5H,m), 7,71 (1H,dd), 8,48 (1H,dd).
EM m/z: 549 (M+1)
Ejemplo 90 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-metoxifenil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,75 (2H, m), 2,08 (2H,dt), 2,41-2,76 (9H,m), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H,s), 5,26 (2H,s ancho), 6,06 (1H,t), 6,75-6,871 (5H,m), 7,23 (1H,dd), 7,38 (2H,d), 7,57 (1H,dd), 8,45 (1H,dd).
EM m/z: 473 (M+1)
Ejemplo 91 4-(4-cianofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-cianofenil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58-7,70 (2H,m), 2,03 (2H,t), 2,31-2,64 (7H,m), 2,65-2,78 (2H,m), 3,75 (3H,s), 5,26 (2H,s ancho), 5,95 (0,1H,t, isómero E), 6,05 (0,9H,t, isómero Z), 6,70-6,80 (3H,m), 7,22 (1H,dd), 7,54-7,68 (5H,m), 8,31 (0,1H,dd, isómero E), 8,39 (0,9H,dd, isómero Z);
EM m/z:468 (M+1)
Ejemplo 92 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(4-hidroxifenil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-hidroxifenil)-4-hidroxipiperidina.
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 1,76-1,88 (2H,m), 2,08-2,22 (2H,m), 2,45-2,95 (9H,m), 3,76 (3H,s), 5,28 (2H,s ancho), 5,95 (0,3H,t, isómero E), 6,04 (0,7H,t, isómero Z), 6,69-6,72 (3H,m), 6,90 (2H,d), 7,20-7,30 (3H,m), 7,56 (0,7H,dd, isómero Z), 7,67 (0,3H,dd, isómero E), 8,46 (0,7H,dd, isómero Z), 8,47 (0,3H,dd, isómero E). No se observó señal OH.
EM m/z: 473 (M+1)
Ejemplo 93 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,75 (2H,m), 2,05 (1H,s ancho), 2,09 (2H,dt), 2,25 (3H,s), 2,30-2,76 (8H,m), 3,76 (3H,s), 5,26 (2H,s ancho), 5,96 (0,1H,t, isómero E), 6,07 (0,9H,t, isómero Z), 6,75-6,89 (3H,m), 6,93 (1H,t), 7,11-7,20 (0,3H,m, isómero E), 7,21-7,35 (0,24H,m, isómero Z), 7,56 (0,9H,dd, isómero E), 7,67 (0,1H, dd, isómero E), 8,38 (0,1H,dd, isómero E), 8,45 (0,9H, dd, isómero Z).
EM m/z: 475 (M+1)
Ejemplo 94 4-(3,4-difluorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(3,4-difluorofenil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58-1,72 (2H,m), 1,96 (2H,dt), 2,33-2,71 (8H,m), 3,73 (3H,s), 5,23 (2H,s ancho), 5,94 (0,1H,t, isómero E), 6,04 (0,9H,t, isómero Z), 8,38-8,36 (0,9H,m, isómero Z), 6,68-6,79 (3H,m), 6,98-7,38 (4H,m), 7,50-7,62 (0,9H,m, isómero Z), 7,63-7,68 (0,1H,m, isómero E), 8,29-8,32 (0,1H,m, isómero E), 8,32-8,44 (0,9H,m, isómero Z). No se observó señal OH.
EM m/z: 479 (M+1)
Ejemplo 95 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin- 4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,74 (2H,m), 2,10 (2H,dt), 2,35-2,80 (8H,m), 2,42 (1H,s ancho), 3,76 (3H,s), 5,26 (2H,s ancho), 6,07 (0,9H,t, isómero Z), 6,03 (0,1H,t, isómero E), 6,82-6,71 (3H,m), 7,24 (1H,dd), 7,43 (1H,d), 7,56 (1,8H,dd, isómero Z), 7,65 (0,2,H,dd, isómero E) 7,83 (1H,d), 8,36 (0,1H,dd, isómero E), 8,44 (0,9H,dd, isómero Z).
EM m/z: 545 (M+1)
Ejemplo 96 4-(3,5-diclorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58-2,22 (5H,m), 2,38-2,77 (8H,m), 3,76 (3H,s), 5,26 (2H,s ancho), 5,92 (0,1H,t, isómero E), 6,07 (0,9H,t, isómero Z), 6,83-6,71 (3H,m), 7,19-7,42 (4H,m), 7,56 (0,9H,dd, isómero Z), 7,68 (0,1H,dd, isómero E), 8,38 (0,1H,dd, isómero E), 8,45 (0,9H,dd, isómero Z).
EM m/z: 512 (M+1)
Ejemplo 97 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(2-piridil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(2-piridil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,54-1,65 (2H,m), 2,06 (2H,dt), 2,07 (1H,s ancho), 2,35-2,62 (7H,m), 2,73-2,87 (2H,m), 3,78 (3H,s), 5,28 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,72-6,85 (3H,m), 7,14-7,29 (2H,m), 7,57 (1H,d), 7,70 (1H,dd), 8,48 (2H,dd).
EM m/z: 444 (M+1)
Ejemplo 98 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(3-piridil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(3-piridil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55-1,78 (2H,m), 2,08 (2H,dt), 2,37-2,88 (7H,m), 2,63-2,79 (2H,m), 3,78 (3H,s), 5,28 (2H,s ancho), 6,02 (0,1H,t, isómero E), 6,07 (0,9H,t, isómero Z), 6,70-6,84 (3H,m), 7,22-7,32 (3H,m), 7,56 (1H,dd), 7,77 (1H,dd), 8,46 (0,9H,d), 8,57 (0,1H,dd, isómero E), 8,73 (1H,dd).
EM m/z: 444 (M+1)
Ejemplo 99 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino (2,3-b)piridin-6-iliden)propil]-4-(4-piridil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-piridil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58-1,72 (2H,m), 2,03 (2H,dt), 2,34-2,89 (8H,m), 2,96 (1H,s ancho), 3,76 (3H,s), 5,25 (2H,s ancho), 6,06 (1H,t), 6,72-6,83 (3H,m), 7,24 (1H,dd), 7,37 (2H,dd), 7,56 (1H,dd), 8,45 (1H,dd), 8,48 (2H,dd).
EM m/z: 444 (M+1)
Ejemplo 100
1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(4-trifluorometilfenil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,64-1,75 (2H,m), 2,01 (1H,s ancho), 2,16 (2H,dt), 2,38-2,86 (8H,m), 3,76 (3H,s), 5,26 (2H,s ancho), 6,04 (1H,t), 6,72-6,84 (3H,m), 7,23 (1H,dd), 7,56 (5H,m), 8,42 (1H,dd).
EM m/z: 511 (M+1)
Ejemplo 101
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-hidroxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, etapa 2, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-clorofenil)piperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,92 (4H,m), 1,94-2,18 (2H,m), 2,28-2,64 (5H,m), 2,99 (2H,m), 5,25 (2H,s ancho), 6,00 (1H,t), 6,60-6,82 (3H,m), 7,02-7,36 (5H,m), 7,50 (1H,dd), 8,47 (1H,dd). No se observó señal OH.
EM m/z: 447 (M+1)
Ejemplo 102
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-etoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo el producto del ejemplo 44 por el producto del ejemplo 151.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (3H,t), 1,52-2,14 (6H,m), 2,30-2,57 (5H,m), 2,94 (2H,m), 4,00 (2H,q), 5,28 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,68-6,86 (3H,m), 7,05-7,36 (5H,m), 7,58 (1H,m), 8,49 (1H,m).
EM m/z: 475 (M+1)
Ejemplo 103
4-(4-clorofenil)-1-dihidro-7-etoxicarbonilmetiloxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 6, pero sustituyendo el producto del ejemplo 1 por el producto del ejemplo 101.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (3H,t), 1,56-1,85 (4H,m), 1,99 (2H,dt), 2,28-2,55 (5H,m), 2,91 (2H,m), 4,27 (2H,q), 4,58 (2H,s), 528 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,68-6,95 (3H,m), 7,07-7,32 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 533 (M+1)
Ejemplo 104
1-[3-(7-(carboximetiloxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(4-clorofenil)piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, pero sustituyendo el producto del ejemplo 6 por el producto del ejemplo 103;
RMN-^{1}H (CD_{3}CO) \delta: 1,82-2,17 (4H,m), 2,69 (2H,m), 2,86 (1H,m), 3,07 (2H,m), 3,30 (2H,m), 3,57 (2H,m), 4,57 (2H,s), 5,21 (2H,s ancho), 6,10 (1H,t), 6,70-7,04 (3H,m), 7,16-7,38 (4H,m), 7,44 (1H,m), 7,77 (1H,m), 8,47 (1H,m). No se observó señal COOH.
EM m/z: 505 (M+1)
Ejemplo 105
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-dimetilaminocarbonilmetiloxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]pi- peridina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 84, pero sustituyendo el producto del ejemplo 83 por el producto del ejemplo 104.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58-1,92 (4H,m), 2,04 (2H,m), 2,30-2,68 (5H,m), 2,93 (2H,m), 2,98 (3H,s), 3,08 (3H,s), 4,65 (2H,s), 5,28 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,70-6,98 (3H,m), 7,48-7,36 (5H,m), 7,60 (1H,m), 8,50 (1H,m).
EM m/z: 532 (M+1)
Ejemplo 106
1-[3-(7-(2-acetoxietil)oxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, pero sustituyendo el producto del ejemplo 2 por el producto del ejemplo 101.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55-1,88 (4H,m), 1,90-2,32 (2H,m), 2,10 (3H,s), 2,28-2,60 (5H,m), 2,82-3,02 (2H,m), 4,14 (2H,dd), 4,41 (2H,dd), 5,29 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,72-6,90 (3H,m), 7,18-7,34 (5H,m), 7,57 (1H,m), 8,50 (1H,m).
EM m/z: 533 (M+1)
Ejemplo 107
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(2-hidroxietil)oxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden) propil)piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, pero sustituyendo el producto del ejemplo 8 por el producto del ejemplo 106.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 1,66-1,98 (4H,m), 2,40-2,73 (5H,m), 2,82-2,94 (2H,m), 3,22 (2H,m), 3,84 (2H,dd), 4,01 (2H,dd), 5,23 (2H,s ancho), 6,13 (1H,t), 6,64-6,98 (3H,m), 7,13-7,34 (4H,m), 7,45 (1H,m), 7,77 (1H,m), 8,47 (1H,m). No se observó señal OH.
EM m/z: 491 (M+1)
Ejemplo 108
4-(4-clorofenil) 1-[3-(5,11-dihidro-7-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)oxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 88, pero sustituyendo el producto del ejemplo 2 por el producto del ejemplo 101.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (3H,t), 1,56 (6H,s), 1,56-1,85 (4H,m), 1,97 (2H,dt), 2,28-2,55 (5H,m), 2,93 (2H,m), 4,24 (2H,q), 5,28 (2H,s ancho), 6,04 (1H,t), 6,62-6,95 (3H,m), 7,07-7,32 (5H,m), 7,57 (1H,dd), 8,50 (1H,dd).
EM m/z: 561 (M+1)
Ejemplo 109
1-(3-(7-(1-carboxi-1-metiletil)oxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(4-clorofenil)piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, pero sustituyendo el producto del ejemplo 48 por el producto del ejemplo 108.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 1,50 (6H,s), 1,82-2,18 (4H,m), 2,70 (2H,m), 2,87 (1H,m), 3,12 (2H,m), 3,30 (2H,m), 3,60 (2H,m), 5,25 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,67-7,04 (3H,m), 7,16-7,38 (4H,m), 7,58 (1H,m), 7,96 (1H,m), 8,52 (1H,m). No se observó señal COOH.
EM m/z: 533 (M+1)
Ejemplo 110
1-[3-(8-bromo-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(4-clorofenil)piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 23, pero sustituyendo el producto del ejemplo 3, etapa 2 por el producto del ejemplo 12, etapa 1.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50-1,86 (4H,m), 1,98 (2H,m), 2,26-2,60 (5H,m), 2,88 (2H,m), 5,30 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,96-7,36 (5H,m), 7,57 (1H,dd), 8,51 (1H,dd).
EM m/z: 509, 511 (M+1)
Ejemplo 111
1-(3-(8-carboxi-5,11-dihidro[1]benzoxepina[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(4-clorofenil)piperidina
A una solución de 1-(3-(8-bromo-5,il-dihidro[1]benzoxepino(2,3-b)piridin-5-iliden)propil]-4-(4-clorofenil)piperidina (Ejemplo 111) (130 mg) en THF (1,0 ml) se añadió solución de n-butil-litio hexano 1,6 M (0,17 ml) a -78ºC. Después de agitar durante 10 minutos a la misma temperatura, se añadió CO_{2} (hielo seco) a la mezcla. Después calentar a temperatura ambiente, se agitó la mezcla durante 30 minutos a la misma temperatura. Se concentró la mezcla al vacío. Se purificó el aceite resultante mediante cromatografía de gel de sílice eluido con diclorometano-metanol (5:1) para dar el compuesto del título (50 mg).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 1,55-1,95 (4H,m), 2,17 (2H,dt), 2,32-2,78 (5H,m), 3,00 (2H,m), 5,30 (2H,s ancho), 6,19 (1H,t), 7,08-7,54 (8H,m), 7,76 (1H,dd), 8,45 (1H,dd). No se observó señal COOH.
EM m/z: 475 (M+1)
Ejemplo 112 1-[3-(7-bromo-5,11-dihidro (1)benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, pero sustituyendo 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona por 8-bromo-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona. RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60-1,71 (3H,m), 1,98-2,09 (2H,m), 2,34-2,69 (8H,m), 5,32 (2H,s ancho), 6,13 (1H,t), 6,73 (1H,d), 7,22-7,44 (7H,m), 7,57 (1H,dd), 8,52 (1H,dd).
EM m/z: 525, 527 (M+1)
Ejemplo 113
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-etil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, pero sustituyendo 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona por 5,11-dihidro-7-etil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (3H,t), 1,52 (1H,s ancho), 1,66-1,71 (2H,m),1,98-2,06 (2H,m), 2,35-2,70 (11H,m), 5,31 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,79 (1H,d), 7,01 (1H,dd), 7,11 (1H,d), 7,25-7,44 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 475 (M+1)
Ejemplo 114
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-8-vinil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, pero sustituyendo 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona por 5,11-dihidro-8-vinil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,66-1,71 (3H,m), 2,00-2,10 (2H,m), 2,36-2,70 (8H,m), 5,22 (2H,d), 5,34 (2H,s ancho), 5,70 (1H,d), 6,11 (1H,t), 6,61 (1H,dd), 6,89 (1H,d), 6,99 (1H,dd), 7,24-7,44 (6H,m), 7,58 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 473 (M+1)
\newpage
Ejemplo 115
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-8-etil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se agitó una mezcla del producto del ejemplo 114 (100 mg) y Pd-C (20 mg) en etanol (2 ml) en un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la mezcla a través de celita y se destiló completamente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de capa fina preparatoria eluyendo con cloroformo-metanol (15:1) para dar el compuesto del título (50 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,22 (3H,t), 1,55-1,77 (3H,m), 2,00-2,13 (2H,m), 2,33-2,74 (10H,m), 5,32 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,70 (1H,d), 6,78 (1H,dd), 7,19-7,44 (6H,m), 7,57 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 475 (M+1)
Ejemplo 116
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-9-metoxi[l]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, pero sustituyendo 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona por 5,11-dihidro-9-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,70 (2H,m), 1,95-2,06 (2H,m), 2,15 (1H,s ancho), 2,37-2,67 (8H,m), 3,83 (3H,s), 5,43 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,79-6,91 (3H,m), 7,22-7,43 (5H,m), 7,57 (1H,dd), 8,44 (1H,dd).
EM m/z:477 (M+1)
Ejemplo 117
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-trifluorometanosulfoniloxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]pipe- ridin-4-ol
A una solución de producto del ejemplo 2 (1,0 g) en piridina (10 ml) se añadió anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (0,55 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y éter dietílico a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (1,1 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,56 (1H,s ancho), 1,66-1,71 (2H,m), 1,97-2,09 (2H,m), 2,35-2,69 (8H,m), 5,35 (2H,s ancho), 6,15 (1H,t), 6,88 (1H,d), 7,05 (1H,dd), 7,21-7,44 (6H,m), 7,60 (1H,dd), 8,54 (1H,dd).
EM m/z: 595 (M+1)
Ejemplo 118
1-[3-(7-alil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin,5-iliden)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Se calentó una mezcla del producto del ejemplo 117 (240 mg), aliltributilestaño (0,19 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (30 mg) y cloruro de litio (76 mg) en dimetilformamida (3 ml) en argón a 120ºC durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción solución de fluoruro de amonio y acetato de etilo, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (180 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,72 (3H,m), 2,03-2,11 (2H,m), 2,39-2,73 (8H,m), 3,31 (2H,d), 5,04-5,11 (2H,m), 5,29 (2H,s ancho), 5,87-6,02 (1H,m), 6,06 (1H,t), 6,77 (1H,d), 6,99 (1H,dd), 7,10 (1H,d), 7,23-7,43 (5H,m), 7,57 (1H,dd), 8,40 (1H,dd).
Ejemplo 119
1-[3-(7-(2-t-butoxicarboxi)etenil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Se calentó una mezcla del producto del ejemplo 117 (1,7 g), acrilato de t-butilo (0,85 ml), trietilamina (2,5 ml), 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno (250 mg) y diacetato de paladio (II) (33 mg) en dimetilformamida (3 ml) en argón a 90ºC durante 24 horas. Se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (30:1) para dar el compuesto del título (780 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (9H,s), 1,63-1,71 (3H,m), 1,98-2,10 (2H,m), 2,35-2,72 (8H,m), 5,35 (2H,s ancho), 6,15 (1H,t), 6,26 (1H,d), 6,83 (1H,d), 7,22-7,44 (7H,m), 7,53 (1H,d), 7,58 (1H,dd), 8,52 (1H,dd).
Ejemplo 120
1-(3-(7-(2-carboxi)etenil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Se disolvió el producto del ejemplo 119 (330 mg) con solución de 1,4-dioxano de ácido clorhídrico 4 N (4 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y se neutralizó con solución de hidróxido de sodio. Se filtró el precipitado para dar el compuesto del título (190 mg).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,45-1,52 (2H,m), 1,72-1,84 (2H,m), 2,25-2,58 (8H,m), 5,25 (2H,s ancho), 6,28 (1H,t), 6,43 (1H,d), 6,82 (1H,d), 7,34-7,60 (8H,m), 7,75 (1H,dd), 8,52 (1H,dd).
Ejemplo 121
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-propargiloxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por cloruro de propargilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,66-1,71 (2H,m), 1,79 (1H,s ancho), 1,99-2,10 (2H,m), 2,35-2,71 (9H,m), 4,66 (2H,d), 5,28 (2H,s ancho), 6,10 (1H,t), 6,80-6,93 (3H,m), 7,24-7,46 (5H,m), 7,59 (1H,dd), 8,48 (1H,dd).
EM m/z: 501 (M+1)
Ejemplo 122
4-(4-clorofenil)-1-(3-(7-ciclopentoxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por bromuro de ciclopentilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,54-2,18 (13H,m), 2,41-2,72 (8H,m), 4,66-4,73 (1H,m), 5,27 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,70-6,87 (3H,m), 7,23-7,44 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 531 (M+1)
Ejemplo 123
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(2-metoxietil)oxi)[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden) propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por cloruro de 2-metoxietilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,66-1,75 (3H,m), 2,00-2,11 (2H,m), 2,36-2,71 (8H,m), 3,45 (3H,s), 3,71-3,75 (2H,m), 4,07-4,11 (2H,m), 5,27 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,75-6,91 (3H,m), 7,23-7,44 (5H,m), 7,57 (1H,dd), 8,48 (1H,dd).
EM m/z: 521 (M+1)
Ejemplo 124
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(1-dimetilaminocarbonil-1-metiletil)oxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden) propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 84, pero sustituyendo el producto del ejemplo 83 por el producto del ejemplo 89.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,59 (6H,s), 1,67-1,72 (2H,m), 1,99-2,09 (2H,m), 2,36-2,70 (9H,m), 2,96 (3H,s), 3,21 (3H,s), 5,25 (2H,s ancho), 6,02 (1H,t), 6,60-6,77 (3H,m), 7,24-7,44 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,44 (1H,dd).
EM m/z: 576 (M+1)
\newpage
Ejemplo 125
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(1-etoxicarboniletil)oxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por 2-bromopropionato de etilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H,t), 1,59 (3H,d), 1,65-1,70 (2H,m), 1,98-2,08 (2H,m), 2,35-2,68 (8H,m), 2,80 (1H,s ancho), 4,21 (2H,q), 4,68 (1H,q), 5,24 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,68-6,79 (2H,m), 6,88 (1H,d), 7,22-7,44 (5H,m), 7,56 (1H,dd), 8,40 (1H,dd).
Ejemplo 126
1-[3-(7-(1-carboxietil)oxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, pero sustituyendo el producto del ejemplo 48 por el producto del ejemplo 125.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,46 (3H,d), 1,58-1,63 (2H,m), 1,98-2,06 (2H,m), 2,41-2,45 (2H,m), 2,72-2,86 (6H,m), 4,74 (1H,q), 5,18 (2H,s ancho), 6,11 (1H,t), 6,73 (2H,s), 6,84 (1H,s), 7,36-7,47 (5H,m), 7,73 (1H,dd), 8,50 (1H,dd).
EM m/z: 535 (M+1)
Ejemplo 127
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(1-etoxicarbonil)ciclobutoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, pero sustituyendo yoduro de etilo por 2-bromociclobutanocarboxilato de etilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (3H,t), 1,67-1,71 (2H,m), 1,92-2,11 (5H,m), 2,33-2,77 (12H,m), 4,21 (2H,q), 5,25 (2H,s ancho), 6,05 (1H,t), 6,47 (1H,dd), 6,70 (1H,d), 6,73 (1H,d), 7,23-7,44 (5H,m), 7,55 (1H,dd), 8,44 (1H,dd).
Ejemplo 128
1-(3-(7-(1-carboxi)ciclobutoxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, pero sustituyendo el producto del ejemplo 6 por el producto del ejemplo 127.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,60-1,65 (2H,m), 1,86-2,08 (4H,m), 2,24-2,90 (12H,m), 5,17 (2H,s ancho), 6,05 (1H,t), 6,50 (1H,dd), 6,66 (1H,d), 6,73 (1H,d), 7,37-7,48 (5H,m), 7,74 (1H,dd), 8,51 (1H,dd).
EM m/z: 561 (M+1)
Ejemplo 129
1-[3-(7-carbamoilmetiloxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 84, pero sustituyendo clorhidrato de dimetilamina por hidróxido de amonio.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,66-1,71 (2H,m), 1,98-2,09 (2H,m), 2,21 (1H,s ancho), 2,38-2,70 (5H,m), 4,45 (2H,s), 5,28 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,11 (1H,s ancho), 6,58 (1H,s ancho), 6,74-6,85 (3H,m), 7,24-7,44 (5H m), 7,58 (1H,dd), 8,47 (1H,dd).
EM m/z: 520 (M+1)
Ejemplo 130
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metilaminocarbonilmetiloxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]pipe- ridin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 84, pero sustituyendo clorhidrato de dimetilamina por metilamina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,67-1,72 (2H,m), 1,99-2,10 (2H,m), 2,36-2,70 (9H,m), 2,89 (3H,d), 4,45 (2H,s), 5,28 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,66 (1H,s ancho), 6,73-6,84 (3H,m), 7,25-7,45 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,47 (1H,dd).
EM m/z: 534 (M+1)
Ejemplo 131
1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(4-hidroxifenil)piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-hidroxifenil)piperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,52-1,88 (4H,m), 2,01 (2H,dt), 2,28-2,60 (5H,m), 2,93 (2H,m), 3,79 (3H,s), 5,28 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,68-6,88 (3H,m), 7,05-7,36 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,50 (1H,dd).
EM m/z: 461 (M+1)
Ejemplo 132
1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]4-(2-hidroxifenil)piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(2-hidroxifenil)piperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,78-1,92 (4H,m), 2,12-2,25 (2H,m), 2,32-2,70 (4H,m), 2,80-2,97 (1H,m), 3,01-3,15 (2H,m), 3,77 (3H, s), 3,78 (1H,s ancho), 5,28 (2H,s ancho), 6,03 (1H,t), 6,74-6,86 (4H,m), 7,05 (1H,dd), 7,11 (1H,dd), 7,23-7,28 (2H,m), 7,56 (1H,dd), 8,48 (1H,dd). No se observó señal OH.
EM m/z: 443 (M4-1)
Ejemplo 133
4-(7-cloro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(7-cloro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina. Esta piperidina se preparó por el mismo procedimiento descrito en J. Med. Chem. 28:761-769 (1985).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,94-2,20 (6H,m), 2,30-2,60 (4H,m), 2,86-3,14 (3H,m), 3,79 (3H,s), 5,29 (2H,s ancho), 6,10 (1H,t), 6,70-6,88 (3H,m), 7,22 (1H,t), 7,27 (1H,dd), 7,50 (1H,dd), 7,57-7 68 (2H,m), 8,49 (1H,dd).
Ejemplo 134
4-(7-cloroindol-3-il)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(7-cloroindol-3-il)piperidina. Esta piperidina se preparó por el mismo procedimiento descrito en J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993) y después hidrogenación descrita en el Ejemplo 58, etapa
3.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,66-1,88 (2H,m), 1,92-2,22 (4H,m), 2,32-2,63 (4H,m), 2,78 (1H,m), 2,97 (2H,m), 3,79 (3H,s), 5,29 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,70-6,87 (3H,m), 6,97-7,07 (2H,m), 7,12-7,30 (2H,m), 7,52 (1H,m), 7,59 (1H,dd), 8,45 (1H,s ancho), 8,50 (1H,dd).
Ejemplo 135
4-azido-4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden) propil]piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-azido-4-(4-clorofenil)piperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,88 (2H,m), 2,55-2,85 (4H,m), 3,00-3,30 (6H,m), 3,75 (3H,s), 5,19 (2H,s ancho), 5,97 (1H,t), 6,68-6,65 (3H,m), 7,20-7,46 (5H,m), 7,63 (1H,dd), 8,35 (1H,dd).
EM m/z: 477 (M+1-N_{2}+H_{2})
\newpage
Ejemplo 136
1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-fenilpiperidin-4-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-fenilpiperidin-4-carboxilato de metilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,82-2,15 (4H,m), 2,28-2,60 (6H,m), 2,78-2,82 (2H,m), 3,62 (3H,s), 3,68 (3H,s), 5,26 (2H,s ancho), 5,95 (0,1H,t, isómero E), 6,05 (0,9H,t, isómero Z), 6,82-6,70 (3H,m), 7,33-7,22 (6H,m), 7,65 (0,1H,dd, isómero Z), 7,55 (0,9H,dd, isómero Z), 8,39 (0,1H, dd, isómero E), 8,48 (0,9H,dd, isómero Z).
EM m/z: 485 (M+ 1)
Ejemplo 137
Ácido 1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-4-fenilpiperidin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, pero sustituyendo el producto del ejemplo 6 por el producto del ejemplo 136.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 2,16-2,23 (2H,m), 2,69-2,91 (4H,m), 3,00-3,16 (2H,m), 3,37-3,25 (2H,m), 3,68-3,73 (2H,m), 3,76 (3H,s), 5,34 (2H,s ancho), 6,24 (1H,t), 6,70-7,04 (3H,m), 7,26-7,55 (5H,m), 7,79-7,89 (1H,m), 8,21-8,34 (1H,m), 8,56-8,62 (0,1H,m), 8,63-8,77 (0,9H,m).
EM m/z: 471 (M+1)
Ejemplo 138
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-hidroxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]1,2,3,6-tetrahidropiridina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, etapa 2, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,37-2,72 (8H,m), 3,07 (2H,m), 5,25 (2H,s ancho), 6,00 (1H,m), 6,07 (1H,t), 6,60-6,78 (3H,m), 7,18-7,47 (5H,m), 7,56 (1H,dd), 8,50 (1H,dd). No se observó señal OH.
EM m/z: 445 (M+1)
Ejemplo 139
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,37-2,72 (8H,m), 3,06 (2H,m), 3,78 (3H,s), 5,27 (2H,s ancho), 5,99 (1H,m), 6,10 (1H,t), 6,72-6,90 (3H,m), 7,20-7,44 (5H,m), 7,60 (1H,dd), 8,50 (1H,dd).
EM m/z: 459 (M+1)
Ejemplo 140
4-(7-cloroindol-3-il)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]1,2,3,6-tetrahidropiridina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(7-cloroindol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Esta piperidina se preparó por el mismo procedimiento descrito en J. Med. Chem. 38:4006-4014 (1993).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,37-2,76 (8H,m), 3,14 (2H,m), 3,78 (3H,s), 5,29 (2H,s ancho), 6,02-6,23 (2H,m), 6,67-6,90 (3H,m), 7,05 (1H,dd), 7,12-7,33 (3H,m), 7,60 (1H,dd), 7,77 (1H,m), 8,50 (1H,dd), 9,06 (1H,s ancho).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 141
5-cloro-1'-[3-(5,11-dihidro-7-hidroxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina)
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, etapa 2, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 5-cloroespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina].
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,66-1,71 (2H,m), 1,79-1,91 (2H,m), 2,26-2,73 (8H,m), 4,99 (2H,s), 5,22 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,63-6,70 (2H,m), 6,76 (1H,d), 7,06 (1H,d), 7,19-7,32 (3H,m), 7,60 (1H,dd), 8,47 (1H,dd), 8,63 (1H,s).
EM m/z: 475 (M+1)
Ejemplo 142
5-cloro-1'-[3-(5,11-dihidro-7-(2-metoxietil)oxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]espiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidina]
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 123, pero sustituyendo el producto del ejemplo 2 por el producto del ejemplo 141.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})\delta: 1,69-1,74 (2H,m), 1,83-1,94 (2H,m), 2,31-2,76 (5H,m), 3,45 (3H,s), 3,72-3,75 (2H,m), 4,08-4,11 (2H,m), 5,00 (2H,s), 5,28 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,74-6,82 (2H,m), 6,89 (1H,d), 7,04 (1H,d), 7,17-7,28 (3H,m), 7,57 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: (M+1)
Ejemplo 143
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-dimetilaminocarbonil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 84, pero sustituyendo el producto del ejemplo 83 por el producto del ejemplo 68.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,70 (2H,m), 1,99-2,09 (3H,m), 2,32-2,69 (8H,m), 2,17 (3H,s), 5,35 (2H,s ancho), 6,15 (1H,t), 6,82 (1H,d), 7,19 (1H,dd), 7,28-7,46 (6H,m), 7,58 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
Ejemplo 144
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)oxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]
piperidin-4-ol
A una solución de producto del ejemplo 88 (500 mg) en metanol (5 ml) se añadió borohidruro de sodio (330 mg), y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se destiló completamente la mezcla a presión reducida. Se añadió agua y acetato de etilo al residuo, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (440 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6H,s), 1,66-1,70 (2H,m), 1,79 (1H,s ancho), 2,00-2,08 (2H,m), 2,37-2,70 (9H,m), 3,58 (2H,s), 5,30 (2H,s ancho), 6,05 (1H,t), 6,75-6,84 (2H,m), 6,91 (1H,d), 7,26-7,44 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 535 (M+1)
Ejemplo 145
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(2,2-dimetil-2-hidroxietil)oxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-iliden)propil]piperidin-4-ol
A una solución de producto del ejemplo 6 (500 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió solución de tetrahidrofurano de bromuro de metilmagnesio 0,95 M (3,8 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió a la mezcla solución de cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló completamente el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (360 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (6H,s), 1,58 (1H,s ancho), 1,65-1,71 (2H,m), 1,99-2,10 (2H,m), 2,25 (1H,s ancho), 2,36-2,71 (8H,m), 3,77 (2H,s), 5,28 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,74-6,86 (3H,m), 7,24-7,44 (5H,m), 7,57 (1H,dd), 8,49 (1H,dd).
EM m/z: 535 (M+1)
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo 179
1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilidin)propil]-4-(indol-3-il)-piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(indol-3-il)-piperidina. Esta piperidina se preparó por el mismo procedimiento descrito en J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993) y después hidrogenación descrita en el Ejemplo 58, etapa 3.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,93 (2H,m), 1,94-2,28 (4H,m), 2,34-2,70 (4H,m), 2,81 (1H,m), 2,96 (2H,m), 3,78 (3H,s), 5,28 (2H,s ancho), 6,09 (1H,t), 6,70-7,42 (8H,m), 7,53-7,72 (2H,m), 8,28 (1H,s ancho), 8,49 (1H,m).
Ejemplo 180
1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilidin)propil]-4-(indol-3-il)1,2,3,6-tetrahidropiridina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(indol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Esta tetrahidropiridina se preparó por el mismo procedimiento descrito en J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,35-2,77 (8H,m), 3,06-3,26 (2H,m), 3,78 (3H,s), 5,29 (2H,s ancho), 6,05-6,22 (2H,m), 6,70-6,88 (3H,m), 7,07-7,38 (5H,m), 7,60 (1H,dd), 7,87 (1H,m), 8,42 (1H,s ancho), 8,50 (1H,m).
Ejemplo 181
4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(3-(etoxicarbonil)propiloxi[1]benzoxipino[2,3-b]piridin-5-ilidin)propil)pipe- ridina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 103, pero sustituyendo bromoacetato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3H,t), 1,56-1,85 (4H,m), 2,01 (2H,dt), 2,09 (2H,quint), 2,30-2,60 (7H,m), 2,93 (2H,m), 3,98 (2H,t), 4,15 (2H,q), 5,28 (2H,s ancho), 6,07 (1H,t), 6,68-6,86 (3H,m), 7,07-7,33 (5H,m), 7,58 (1H,dd), 8,50 (1H,dd).
EM m/z: 561 (M+1)
Ejemplo 182
1-[3-(7-(3-carboxipropil)oxi-5,11-dihidro-[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilidin)propil]4-(4-clorofenil)-piperidina
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, pero sustituyendo el producto del ejemplo 6 por el producto del ejemplo 181.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 1,92-2,20 (6H,m), 2,48 (2H,t), 2,70-3,02 (3H,m), 3,06-3,45 (4H,m), 3,66 (2H,m), 4,01 (2H,t), 5,48 (2H,s ancho), 6,36 (1H,t), 6,85 (2H,s), 7,00 (1H,s), 7,20-7,40 (4H,m), 8,11 (1H,dd), 8,64 (1H,d), 8,81 (1H,d). No se observó señal COOH.
EM m/z: 533 (M+1)
Ejemplo 183
1'-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilidin)propil)-6-metilespiro[4H-3,1-benzoxazina-4,4'- piperidina]-2(1H)-ona
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, etapa 3, pero sustituyendo 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 6-metilespiro[4H-3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,99-2,06 (2H,m), 2,29 (3H,s), 2,32-2,69 (10H,m), 3,77 (3H,s), 5,27 (2H,s ancho), 6,08 (1H,t), 6,69-6,83 (4H,m), 6,94 (1H,s), 7,02 (1H,d), 7,25 (1H,dd), 7,55 (1H,dd), 8,48 (1H,dd), 8,56 (1H,s).
EM m/z: 498 (M+1)
Los ejemplos 34-36, 38, 41, 44-60, 62, 63, 66, 69-77, 79, 86, 87, 137, 138-140, 146-178, 181, 183-192 mostrados en la Figura 6 pueden prepararse mediante esquemas similares a los presentados en las Figuras 1 a 5 y 7 y mediante los procedimientos descritos anteriormente.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula:
14
o sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que:
n es un número entero de uno a cuatro;
M es >CR^{1}R^{2};
R^{1} es -H, -OH, un grupo alifático, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -CN, -COOH, -CO-NR^{3}R^{4} o -NR^{3}R^{4}; o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente con el átomo al que están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir;
dicho grupo acilo es un carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
Z es:
15
en el que:
X_{1} es -S-, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -NR_{c}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{c}-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH-, -NR_{c}-CO- o -CO-NR_{c}-;
R_{c} es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; el Anillo A y el Anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir; dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo retirador de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)OR^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q(grupo aromático), -Q(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, grupo aromático y grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido, grupo aromático sustituido y Anillo A o Anillo B cuando se sustituyen comprenden uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo retirador de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-
C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)OR^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-
(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), grupo alifático y grupo alifático sustituido; dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo retirador de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}
(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}(CH_{2})_{t}S(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)OR^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-
(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), grupo alifático, grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico no aromático;
t es un número entero de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O) o -NR^{24}S(O)_{2};
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo retirador de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquilcarboxílico, -CH=NH o -NO_{2};
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N, y S; y
dicho grupo aromático se selecciona del grupo constituido por un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que se funden en uno o más anillos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el Anillo B está sustituido por -OH, halo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), un grupo retirador de electrones, -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} u -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}NHC(O)O-R^{20}, en los que:
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sin sustituir o un grupo heterocíclico no aromático; o
R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico no aromático;
u es cero o uno; y
t es un número entero de cero a tres.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z:
16
en el que:
R^{40} es -OH, halógeno, grupo alifático, grupo alifático sustituido, -NR^{24}R^{25}, Q-(grupo alifático), Q-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), un grupo retirador de electrones, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH2)_{t}OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} u -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)OR^{20}:
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o
R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico no aromático;
Q es -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido;
u es cero o uno; y
t es un número entero de cero a 3.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{40} es -O-CH_{3}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es -OH.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que n es dos.
7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} es un grupo aromático sustituido o sin sustituir.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} es un grupo aromático sustituido con halógeno.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{1} es un grupo 4-clorofenilo.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X_{1} es -CH_{2}-O-.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X_{1} es -CH_{2}-S o -CH_{2}-CH_{2}-.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona entre:
17 
\vskip1.000000\baselineskip
18
19 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
13. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
o sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que:
n es un número entero de uno a cuatro;
M es >CR^{1}R^{2};
R^{1} es -H, -OH, un grupo alifático, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -CN, -COOH, -CO-NR^{3}R^{4} o -NR^{3}R^{4};
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente con el átomo al que están enlazados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático sustituido o sin sustituir;
dicho grupo acilo es un carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
Z es:
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
X_{1} es -S-, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}, -CH_{2}-O-, -NR_{c}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{c}-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH-, -NR_{c}-CO- o -CO-NR_{c}-;
R_{c} es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; el Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir; dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por grupo retirador de electrones, halo, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H -S(O)_{2}
NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(CH_{2})_{p}(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterociclo no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, grupo aromático y grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido, grupo aromático sustituido y Anillo A o Anillo B cuando están sustituidos comprenden uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo retirador de electrones, halo, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-
C(O)OR^{20}, -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), grupo alifático y grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo retirador de electrones, halo, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H- -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22},-Q-H,-Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}(grupo heterocíclico no aromático), grupo alifático, grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno con el que se enlazan, forman un anillo heterocíclico no aromático;
t es un número entero de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-,-OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo retirador de electrones es alquilamino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquilcarboxílico, -CH=NH o -NO_{2};
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N, y S; y
dicho grupo aromático se selecciona del grupo constituido por un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6}que se funde con uno o más anillos.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que:
R^{1} es -H, -OH, un grupo alifático, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático) u -O-C(O)-(grupo alifático sustituido);
R^{2} es un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido;
\newpage
Z es:
22
en el que:
X_{1} es-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-NR_{c}-, -CH_{2}-SO-, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH- o -CO-NR_{2}-, en el que:
R_{c} es un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y
el Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir.
15. Un compuesto según la reivindicación 14 ó 13, en el que R^{1} es -OH y R^{2} es un grupo aromático sustituido o sin sustituir.
16. El compuesto según se define en la reivindicación 15, en el que R^{2} es un grupo aromático sustituido con halógeno.
17. El compuesto según se define en la reivindicación 16, en el que R^{2} es un grupo 4-clorofenilo.
18. El compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que X_{1} es -CH_{2}-O-.
19. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
20. Uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para antagonizar un receptor de quimioquina.
21. Uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes.
22. Uso según la reivindicación 21, en el que dicha enfermedad asociada con reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes es artritis, aterosclerosis, arteriosclerosis, isquemia/lesión por reperfusión, diabetes mellitus, psoriasis, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rechazo de un órgano o tejido trasplantado, enfermedad de injerto contra huésped, alergia, asma, encefalitis asociada con SIDA, erupción cutánea maculopapular relacionada con SIDA, neumonía intersticial relacionada con SIDA, enteropatía relacionada con SIDA, inflamación hepática periportal relacionada con SIDA o glomerulonefritis relacionada con SIDA.
23. Uso según la reivindicación 22, en el que dicha enfermedad asociada con reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes es artritis o esclerosis múltiple.
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