ES2251966T3 - Macrolidos con actividad anti-inflamatoria. - Google Patents
Macrolidos con actividad anti-inflamatoria.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en la que R es hidrógeno o metilo; R1 y R2 son ambos hidrógeno o forman juntos un enlace; R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 lineal o ramificado, un grupo bencilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre grupos nitro, grupos hidroxi, grupos carboxílicos, grupos amino, grupos alquilo C1-C5 lineales o ramificados, grupos alcoxicarbonilo C1-C4, grupos aminocarbonilo o grupos ciano, o una cadena de fórmula en la que A es hidrógeno o un grupo fenilo substituido opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados entre grupos nitro, grupos hidroxi, grupos carboxílicos, grupos amino, grupos alquilo C1-C5 lineales o ramificados, grupos alcoxicarbonilo C1-C4, grupos aminocarbonilo o grupos ciano, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre grupos nitrógeno, oxígeno y sulfuro, substituido opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados entre gruposalquilo C1-C5, grupos fenilo, grupos hidroxi, grupos oxo (=O), grupos nitro, grupos alcoxicarbonilo C1-C4, grupos aminocarbonilo, grupos mono o di- C1-C4-alquilaminocarbonilo, grupos alquilcarbonilo C1-C4; X e Y, iguales o diferentes, son O, S, SO, SO2 O NR4, en que R4 es hidrógeno, un grupo alquilo C1- C5 lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo C1-C5, un grupos benciloxicarbonilo; r es un entero de 1 a 6; m es un entero de 1 a 8; n es un entero de 0 a 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables; excluyéndose el compuesto 3¿-desdimetilamino-3¿, 4¿- deshidroeritromicina A oxima y 3¿-desdimetilamino- 3¿, 4¿-deshidroeritromicina A 9-O-metiloxima.
Description
Macrólidos con actividad
anti-inflamatoria.
La presente invención se refiere a macrólidos con
actividad anti-inflamatoria y más particularmente
se refiere a derivados des-dimetilamino macrólido
con actividad anti-inflamatoria, sus sales
farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los
contienen como ingrediente activo.
Se sabe que muchos antibióticos, en partículas la
clase de los macrólidos con 14 átomos derivados de la eritromicina
están dotados de propiedades anti-inflamatorias
además de la actividad antibacteriana [Clin. Immunother., (1996),
6, 454-464].
La eritromicina es un macrólido natural (Índice
Merck, XII edición, nº 3720, página 625) que ha tenido un uso
clínico muy amplio en el tratamiento de infecciones causadas por
bacterias gram-positivas, por algunas
gram-negativas o por micoplasma.
Recientemente el interés de la comunidad
científica se ha centrado en el componente
anti-inflamatorio e inmunomodulador de la
eritromicina y sus derivados [Journal of Antimicrobial Chemotherapy,
(1998), 41, supl. B, 37-46]
Dicha actividad está bien documentada tanto por
estudios clínicos como por experimentos in vivo e in
vitro.
Por ejemplo, los macrólidos han demostrado ser
efectivos en la terapia de enfermedades antiinflamatorias como
panbronquioliitis [Thorax, (1997), 52, 915-918],
asma bronquial [Chest, (1991), 99, 670-673] y
fibrosis quística [The Lancet, (1998), 351, 420] o en modelos
animales de inflamación tales como, por ejemplo, la peritonitis
inducida por zimosan en ratones [Journal of Antimicrobial
Chemotherapy, (1992), 30, 339-348] y el refuerzo de
neutrófilos inducido por endotoxina en tráquea de rata
[Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (1994), 38,
1641-1643] o estudios in vitro en células del
sistema inmune, como neutrófilos [The journal of immunology,
(1997), 159, 3395-4005] y linfocitos T [Life
Sciences, (1992), 51, PL 231-236] o en la modulación
de las citoquinas, como interleucina 8 (IL-8) [Am.
J. Respir. Crit. Care Med., (1997), 156, 266-271] o
interleucina 5 (IL-5) (EP 0775489 y EP 0771564,
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd).
La peculiar eficacia terapéutica de los
macrólidos en enfermedades en que los fármacos
anti-inflamatorios convencionales, tales como por
ejemplo los corticosteroides, han demostrado ser inefectivos
[Thorax, (1997), 52, 915-918, ya citado] justifica
el elevado interés hacia esta nueva clase potencial de
anti-inflamatorios.
Sin embargo, la fuerte actividad antibacteriana
de los macrólidos convencionales no permite un uso amplio en el
tratamiento crónico de procesos inflamatorios no debidos a patógenos
debido al rápido inicio de cadenas resistentes.
Por consiguiente, sería deseable tener nuevas
substancias con estructura macrólido que muestren actividades
anti-inflamatorias y, en un tiempo medio, estén
exentas de propiedades antibióticas.
Para una mayor claridad mostramos la fórmula de
la eritromicina, en la que se indica la numeración adoptada en la
presente solicitud de patente.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas clases de derivados de eritromicina
dotados con una actividad anti-inflamatoria elevada
se describen en la bibliografía.
Por ejemplo, en la solicitud de patente europea
ya citada en nombre de Taisho se reivindican derivados de
eritromicina modificados en la posición 3, 9, 11 y 12 como fuertes
inhibidores de la síntesis de IL-5.
Los derivados de azitromicina, sin cladinosa y
desosamina, de fórmula
en la
que
R_{1} es hidrógeno, un alquilo inferior o un
alcanoilo inferior; R_{2}, R_{3} y R_{4}, iguales o
diferentes, son hidrógeno o un alcanoilo inferior; se describen
como anti-inflamatorios en el documento EP 0283055
(Sour Pliva).
El uso de eritromicina como
anti-inflamatorio que actúa reduciendo la liberación
de interleucina 1 a través de la inhibición de la glicoproteína
mdr-P de mamífero se reivindica en el documento WO
92/16226 a nombre de Smith-Kline Beecham
Corporation.
En el documento EP 0096013, sales de eritromicina
y ácido acetilsalicílico tienen actividades antibacteriana y
anti-inflamatoria.
Entre los derivados macrólido descritos en la
bibliografía, unos pocos son derivados
3'-desdimetilamino-9-oxiimino.
El interés limitado hacia esta clase de compuestos se justifica por
el hecho de que se conoce la relevancia del grupo dimetilamino en
la actividad de ligante ribosómico típica de los macrólidos
[Tetrahedron Letters, (1994), 35, 3837-3840]
En el documento US 3.928.387
(Hoffmann-LaRoche Inc.) se describe
3'-desdimetilamino-3',4'-deshidro-eritromicina
A oxima como un intermedio útil para la preparación del antibiótico
1745A/X.
En el documento EP 0254534 (Robinson, William S.)
se reivindica una clase muy amplia de macrólidos con actividad
antiviral. Entre ellos, se describe el compuesto de fórmula
cuyo nombre químico correcto es
3'-desdimetilamino-3',4'-deshidroeritromicina
A 9-O-metiloxima, a pesar de que en
el texto del documento EP 0254534 se presenta de forma errónea como
des-dimetilaminoeritromicina
9-O-metiloxima (página 10, línea
46).
Ahora se ha encontrado que al eliminar el grupo
dimetilamino de la posición 3' de la desosamina de los macrólidos
9-oxi-imino, se obtienen compuestos
dotados de actividad anti-inflamatoria y
esencialmente exentos de propiedades antibióticas.
Por consiguiente, son objeto de la presente
invención los compuestos de fórmula
en la
que
R es hidrógeno o metilo;
R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno o forman
juntos un enlace;
R_{3} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, un grupo
bencilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes
seleccionados entre grupos nitro, grupos hidroxi, grupos
carboxílicos, grupos amino, grupos alquilo
C_{1}-C_{5} lineales o ramificados, grupos
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, grupos
aminocarbonilo o grupos ciano, o una cadena de fórmula
en la
que
A es hidrógeno o un grupo fenilo substituido
opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados entre
grupos nitro, grupos hidroxi, grupos carboxílicos, grupos amino,
grupos alquilo C_{1}-C_{5} lineales o
ramificados, grupos alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
grupos aminocarbonilo o grupos ciano, o un heterociclo de 5 ó 6
miembros, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre grupos nitrógeno, oxígeno y sulfuro,
substituido opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados
entre grupos alquilo C_{1}-C_{5}, grupos
fenilo, grupos hidroxi, grupos oxo (=O), grupos nitro, grupos
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, grupos
aminocarbonilo, grupos mono o di-
C_{1}-C_{4}-alquilaminocarbonilo,
grupos alquilcarbonilo C_{1}-C_{4};
X e Y, iguales o diferentes, son O, S, SO,
SO_{2} O NR_{4}, en que R4 es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, un grupo
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{5}, un grupos
benciloxicarbonilo;
r es un entero de 1 a 6;
m es un entero de 1 a 8;
n es un entero de 0 a 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
excluyéndose el compuesto
3'-desdimetilamino-3',4'-deshidroeritromicina
A oxima (R_{1} y R_{2} = enlace; R = H; R_{3} = H) y
3'-desdimetilamino-3',4'-deshidroeritromicina
A 9-O-metiloxima (R_{1} y R_{2}
= enlace; R = H; R_{3} = CH_{3}).
Otro objeto de la presente invención es el uso de
los compuestos
3'-desdimetilamino-3',4'-deshidroeritromicina
A oxima y
3'-desdimetilamino-3',4'-deshidroeritromicina
A 9-O-metiloxima como
anti-inflamatorios.
Los compuestos de fórmula I son macrólidos
anti-inflamatorios exentos de actividad antibiótica
y por consiguiente son útiles en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias.
Con el término grupo alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado se indica un
grupo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, Pert-butilo,
n-pentilo e isopentilo.
Con el término heterociclo de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y sulfuro, se indican
heterociclos como pirroles, tiofenos, furano, imidazoles,
pirazoles, tiazoles, isotiazoles, isoxazoles, oxazoles, piridinas,
piperazinas, pirimidinas, piridazinas, triazoles, tiadiazoles y sus
formas total o parcialmente saturadas.
Los compuestos preferibles de fórmula I son los
compuestos en que R, R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
Dentro de esta clase, son particularmente
preferibles los compuestos en que R_{3} es una cadena de
fórmula
en la
que
X, Y, A, r, m y n tienen los significados ya
indicados.
Son incluso más preferibles lo compuestos en los
que R_{3} es una cadena de fórmula
en la
que
r es 2, m es 2 ó 6, n es 1, Y es NR_{4}, X es O
o NR_{4}, R_{4} es hidrógeno y A es fenilo o tiazolilo.
Son ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables las sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos
orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico,
yodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, tartárico,
cítrico, benzoico, succínico y glutárico.
Los compuestos de fórmula 1 objeto de la presente
invención se preparan siguiendo un esquema sintético que comprende
(a) la eliminación del grupo dimetilamino en posición 3' y (b) la
funcionalización opcional de la oxima.
La eliminación del grupo dimetilamino se realiza
mediante oxidación, pirólisis y reducción opcional, según métodos
conocidos. Es evidente para el especialista en la técnica que, para
evitar interferencias con los grupos funcionales presentes
opcionalmente en el substituyente R_{3}, la eliminación del grupo
dimetilamino se realizará preferentemente partiendo de intermedios
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R tiene los significados ya indicados y R_{3}'
es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}
lineal o ramificado.
Por oxidación se obtienen los correspondientes
N-óxidos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R y R_{3}' tienen los significados ya
indicados;
que por pirólisis, opcionalmente seguida de
reducción, dan respectivamente los compuestos de fórmula
y
\vskip1.000000\baselineskip
objeto de la presente invención
(I-R_{3} = hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}).
Según las técnicas comunes, los compuestos de
fórmula I en que R_{3} es diferente de hidrógeno se pueden
preparar a partir de los compuestos de fórmula I-A y
I-B en que R_{3} es hidrógeno por funcionalización
de la oxima.
Generalmente la funcionalización se realiza
mediante reacción con un compuesto de fórmula
(IV)R_{3}''-W
en la que R_{3}'' tiene todos los
significados de R_{3} aparte de hidrógeno y W es un grupo
saliente, preferentemente un átomo de cloro o bromo o un grupo
mesilo.
Una ruta sintética alternativa particularmente
apropiada para la preparación de los compuestos de fórmula I en que
R_{3} es una cadena de fórmula
en la
que
X, Y, A, r, m y n tienen los significados ya
indicados;
comprende la reacción de un compuesto de fórmula
I en el que R_{3} es hidrógeno, con un intermedio de fórmula
en la
que
\newpage
W, X, Y, m y n tienen los significados ya
indicados y Z representa un grupo protector; dando un intermedio de
fórmula
en la que R, R_{1}, R_{2}, X,
Y, Z, r y m tienen los significados ya
indicados;
que después de la eliminación del grupo protector
Z reacciona con un derivado de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, W y n tienen los
significados ya
indicados;
dando los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I en que Y es NR_{4}
se pueden preparar según la ruta sintética arriba indicada, usando
también un aldehído de fórmula
(VIII)A-CHO
en la que A tiene los significados
ya
indicados;
en lugar del intermedio de fórmula VII, sujeto a
la eliminación del grupo protector Z del intermedio de fórmula
VI.
Además, los compuestos de fórmula I en que
R_{1} = R_{2} = H se pueden preparar por reducción de los
compuestos correspondientes de fórmula I en que R_{1} y R_{2}
forman un enlace.
Los compuestos de fórmula I objeto de la presente
invención están dotados de actividad
anti-inflamatoria y están exentos de actividad
antibiótica.
La actividad farmacológica de los compuestos de
fórmula I se ha evaluado mediante ensayos in vitro e in
vivo en comparación con macrólidos conocidos, como eritromicina,
claritromicina y roxitromicina, dotados de actividad
anti-inflamatoria y antibiótica.
La actividad anti-inflamatoria se
ha evaluado in vitro como inhibición de la liberación de
IL-8 y la liberación del anión superóxido (ejemplo
11) e in vivo como inhibición de la neutrofilia inducida por
LPS después de repetidas administraciones (ejemplo 12).
En todos los experimentos los compuestos objeto
de la presente invención han resultado muy activos como
anti-inflamatorios y la actividad
anti-inflamatoria ha sido igual o mayor que la de
los compuestos de referencia.
Para una aplicación terapéutica el compuesto de
fórmula I se puede usar en una forma farmacéutica apropiada para la
administración oral o parenteral.
Por consiguiente, son objeto de la presente
invención las composiciones farmacéuticas que contienen una
cantidad activa terapéuticamente de un compuesto de fórmula I o de
una sal de ellos mezclado con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Con la intención de ilustrar mejor la presente
invención, se presentan los siguientes ejemplos.
A una disolución de éster bencílico del
ácido(6-hidroxi-hexil)-carbámico
(25 g; 99,47 mmol), preparada como se describe en el documento WO
96/18633, en CH_{2}Cl_{2} (350 ml), enfriada con hielo a
aproximadamente 10ºC, se le añadió primero una disolución de KBr
(1,18 g; 9,94 mmol) en agua (20 ml) y TEMPO (0,155 g; 0,994 mmol) y
después, gota a gota durante aproximadamente 15-20
minutos manteniendo la temperatura a 10-12ºC, una
disolución preparada con NaHCO_{3} (7,5 g; 89,28 mmol) y NaClO
(disolución acuosa al 4,5%; 197 ml; 125 mmol).
15 minutos después de finalizar el goteo se
separaron las fases y la fase acuosa se extrajo una vez con
CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Los extractos orgánicos recogidos se
lavaron dos veces con salmuera (NaCl 20%) y se secaron sobre
sulfato sódico.
A la disolución obtenida (unos 800 ml) se le
añadieron tamices moleculares 3 \ring{A} (30 g) y después,
mediante rápido gota a gota y enfriando con agua y hielo, una
disolución de 2-aminoetanol (35,9 ml; 0,597 mol) en
etanol (600 ml).
Al acabar el goteo la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró.
NaBH_{4} (4,54 g; 120 mmol) se añadió en
porciones a la disolución obtenida, se enfrió con agua y hielo,
bajo agitación en atmósfera de nitrógeno.
Al final de la adición la mezcla de reacción se
mantuvo agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y después se
evaporó el disolvente.
El residuo se recogió con agua y acetato de etilo
y se separaron las fases, extrayendo otra vez dos veces la fase
acuosa con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos recogidos se lavaron con
salmuera (NaCl 20%), se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron hasta obtener un residuo aceitoso con tendencia a
solidificar.
El residuo se trituró con hexano, se filtró y se
lavó con una mezcla de hexano y éter etílico, resultando éster
bencílico del ácido
[6-(2-hidroxi-etilamino)-hexil]carbámico
(26,22 g; 89% de rendimiento) como un sólido blanco.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,33-7,25 (m, 5H, Ar); 5,05 (s, 2H,
COOCH_{2}); 4,96 (t ancho, 1H, NH); 3,63-3,58 (m,
2H, *CH_{2}-OH); 3,19-3,09 (m, 2H,
CH_{2}NCO); 2,72-2,67 (m,
N-*CH_{2}-CH_{2}-O);2,59-2,52
(m, 4H, OH y CH_{3}); 1,53-1,23 (m, 8H,
4CH_{2}).
Una disolución de éster bencílico de
bencilcloroformato (en tolueno al 50%; 42,5 ml; 0,128 mol) en
acetato de etilo (85,5 ml) y NaOH 1N (128 ml; 0,128 mol) se
añadieron simultáneamente gota a gota a una disolución de éster
bencílico del ácido
[6-(2-hidroxi-etilamino)-hexil]carbámico
(31,5 g; 0,107 mol), preparada como se describe en el ejemplo 1, en
una mezcla de agua (87 ml), NaOH 1N (17 ml) y acetato de etilo (180
ml), enfriada a 0-5ºC, controlando la temperatura y
el pH (aproximadamente 8).
Al final del goteo la mezcla de reacción se
mantuvo bajo agitación durante 30 minutos a 0-5ºC,
después se quitó la refrigeración y se añadió más NaOH 1N (15 ml),
para llevar otra vez el pH a 8, dejándola después bajo agitación a
temperatura ambiente toda la noche.
Se separaron las fases y la fase acuosa se
extrajo otra vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
recogidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y
se concentraron al vacío hasta obtener un residuo aceitoso.
Mediante purificación cromatográfica (eluente
acetato de etilo:petrolato de 60:40 a 70:30) se obtuvo éster
bencílico del ácido
6-(benciloxicarbonilamino-hexil)-(2-hidroxi-etil)-carbámico
(42,5 g; 92% de rendimiento) como un aceite.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,39-7,25 (m, 10H, Ar); 5,10 y 5,07
(2s, 4H, 2COOCH_{2}); 3,71 (señal ancho, 2H,
*CH_{2}-OH); 3,43-3,01 (m, 4H,
2CH_{2}NCO); 1,57-1,19 (m, 8H, 4CH_{2}).
Trabajando de un modo similar se obtuvieron los
compuestos siguientes:
partiendo de
2-(2-aminoetilamino)-etanol.
(rendimiento 32%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,33-7,28 (m, 10H, 2Ph); 5,06 y 5,04
(2s, 4H, 2CH_{2}-Ph); 3,73-3,34
(m ancho, 8H, 4CH_{2}).
partiendo de
2-[2-(bencilamino)-etilamino]-etanol
preparado como se describe en el documento WO 96/18633.
(rendimiento 50%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): (señales muy anchas) 7,42-7,13 (m,
15H, 3Ar); 5,12 y 5,09 (2s, 4H, COOCH_{2}*); 4,55 (s, 2H,
N-*CH_{2}-Ph).
partiendo de
2-(2-aminoetoxi)-etanol
(rendimiento 85%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,36-7,28 (m, 5H, Ar); 5,18 (señal
ancha, 1H, NH); 5,08 (s, 2H, Ph-*CHO); 3,74-3,34
(m, 8H,
*CH_{2}-*CH_{2}-O-*CH_{2}-*CH_{2}-OH);
2,13 (t ancho, 1H, OH).
Se añadió trietilamina (8,95 ml; 64,31 mmol) a
una disolución de éster bencílico del ácido
6-(benciloxicarboni-
lamino-hexil)-(2-hidroxi-etil)-carbámico (13,78 g; 32,15 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 2, en CH_{2}Cl_{2} (140 ml). La mezcla se enfrió a 0-5ºC y después se añadió gota a gota a una disolución de cloruro de metansulfonilo (3,36 ml; 43,41 mmol) en en CH_{2}Cl_{2} (20 ml).
lamino-hexil)-(2-hidroxi-etil)-carbámico (13,78 g; 32,15 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 2, en CH_{2}Cl_{2} (140 ml). La mezcla se enfrió a 0-5ºC y después se añadió gota a gota a una disolución de cloruro de metansulfonilo (3,36 ml; 43,41 mmol) en en CH_{2}Cl_{2} (20 ml).
Al final de la adición, la mezcla se mantuvo bajo
agitación a temperatura ambiente durante 60 minutos, después se
lavó con ácido cítrico acuoso al 5%, con salmuera (NaCl 20%), con
NaHCO_{3} acuoso al 5% y finalmente otra vez con salmuera.
Después de secarla sobre sulfato sódico y evaporación al vacío se
obtuvo éster
2-benciloxicarbonil-(6-benciloxicarbonilamino-hexil)-amino]-etílico
del ácido metanosulfónico (16,37 g; rendimiento 100%) como un aceite
marrón.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,35-7,27 (m, 10H, Ar); 5,11 y 5,07
(2s, 4H, 2COOCH_{2}); 4,36-4,19 (m, 2H,
CH_{2}OSO_{2}); 3,57-3,51 (m, 2H,
SO-CH_{2}-*CH_{2}N); 3,32-3,07
(m, 4H, 2 CH_{2}N); 2,91 y 2,85 (2s confórmeros, 3H, CH_{3});
1,50-1,20 (m, 8H, 4CH_{2}).
Trabajando de un modo similar se obtuvieron los
compuestos siguientes:
partiendo del éster bencílico del ácido
6-(benciloxicarbonilamino-hexil)-(2-hidroxi-etil)-carbámico,
preparado como se describe en el ejemplo 2.
(rendimiento 98%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,36-7,28 (m, 5H, Ar); 5,16 (señal
ancha, 1H, NH); 5,08 (s, 2H, COOCH_{2});
4,34-4,30 (m, 2H, SO_{3}CH_{2});
3,72-3,67 (m, 2H,
SO_{3}-CH_{2}-*CH_{2});
3,60-3,34 (m, 4H, N-*CH_{2}-*CH_{2}); 2,98 (s,
3H, SO_{3}CH_{3}).
partiendo del éster bencílico del ácido
[2-(bencil-benciloxicarbonil-amino)-etil]-(2-hidroxi-etil)-carbámico,
preparado como se describe en el ejemplo 2.
(rendimiento 72%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,40-7,00 (m, 15H, 3Ar);
5,13-5,01 (señal ancha, 4H, 2COOCH_{2});
4,51-2,30 (m ancho, 10H, 4CH_{2}N y
CH_{2}SO_{3}); 2,92-2,76 (señal ancha, 3H,
CH_{3}).
partiendo del éster bencílico del ácido
(2-benciloxicarbonilamino-etil)-(2-hidroxi-etil)-carbámico,
preparado como se describe en el ejemplo 2.
(rendimiento 100%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,35-7,27 (m, 10H, 2Ar); 5,10 y 5,04
(2s, 4H, 2COOCH_{2}); 4,41-4,15 (m, 2H,
*CH_{2}-MeSO_{2}); 3,63-3,23 (m,
6H, N-*CH_{2}-*CH_{2}-N-*CH_{2}); 2,90 (s
ancho, 3H, MeSO_{2}).
Una disolución de H_{2}O_{2} (72,00 g; título
34% p/v; 0,72 mol) en agua (780 ml) se añadió gota a gota durante 1
hora a una disolución de eritromicina A oxima (35,00 g; 0,0467 mol)
en metanol (1400 ml) bajo agitación mecánica, manteniendo la
temperatura a 20-25ºC. Al final de la adición, la
mezcla de reacción se mantuvo agitada y a temperatura ambiente
durante 24 horas.
Después de añadir más H_{2}O_{2} (8 ml), la
mezcla se mantuvo agitada durante otras 6 horas.
El metanol se evaporó al vacío a una temperatura
de unos 40ºC manteniendo constante el volumen de agua (unos 700
ml).
Después de filtrar, lavar con agua y secar se
obtuvo el N-óxido de eritromicina A oxima (36,3 g; rendimiento 99%)
como un sólido cristalino blanco.
RMN-H^{1} (200 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
10,71-10,19 (señal ancha, 2H, desplazamiento de H),
5,14-5,08 (m, 1H, H-13); 4,72 (d,
1H, J_{HH}=4,4 Hz, H-1''); 4,45 (d, 1H,
J_{HH}=7,0 Hz, H-1').
Una disolución de N-óxido de eritromicina A oxima
(30,00 g; 38,3 mmol) preparada como se describe en el ejemplo 4, en
dimetilformamida (235 ml) se calentó a 150ºC en un baño de aceite
pre-calentado (175-180ºC) y se dejó
a esta temperatura bajo agitación mecánica durante
15-20 minutos.
Después de enfriar y evaporar la
dimetilformamida, el residuo aceitoso se recogió con agua
desmineralizada (500 ml), se calentó y se enfrió. El sólido
filtrado se trituró y se secó al vacío a 40-45ºC
formando un crudo (25,5 g).
El crudo se cristalizó primero de acetonitrilo
(110 ml), se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 50ºC
obteniendo un producto cristalino (20 g) que se recristalizó de
metanol/agua=65/35 (400 ml), se filtró y se secó al vacío a
40-50ºC.
Así se obtuvo el compuesto 1 como un producto
cristalino (10,3 g; rendimiento 38,2%).
Después se recuperó más producto (3,7 g) a partir
de la cristalización de las aguas madre con un rendimiento total
del 51,8%.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 5,67-5,55 (m, 2H, *CH=*CH); 4,44 (d,
1H, J_{HH}=7,0 Hz,
H-1'),4,33-4,22 (m, 1H,
H-5'); 4,13-4,04 (m, 1H,
H-2'); 3,84-3,73 (m, 1H,
H-8); 3,69 (s, 1H, H-11).
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 171,11 (s, C-9); 132,2 y
126,1 (2s, C-3' y C-4').
Se añadió óxido de platino (0,615 g) a
temperatura ambiente a una disolución del compuesto 1 (20,00 g;
28,4 mmol) preparada como se describe en el ejemplo 5, en etanol
(850 ml) (se consiguió la disolución total después de calentar
ligeramente).
La mezcla se hidrogenó en un aparato Parr (1,36
atm) y la absorción fue inmediata.
Después de filtrar el catalizador y evaporar el
disolvente al vacío, el residuo sólido cristalino se trituró con
petrolato, se filtró, y se secó al vacío a 50ºC formando el
compuesto 2 (19,8 g; rendimiento 99%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 5,05-4,98 (m, 1H,
H-13); 4,94 (d, 1H, J_{HH}=4,4 Hz,
H-1''),4,23 (d, 1H, J_{HH}=7,4 Hz,
H-1'); 3,44-3,30 (m, 1H,
H-2'); 2,07-1,21 (m, 2H,
H-3'); 1,65-1,45 (m, 2H,
H-4').
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 171,2 (s, C-9); 104,7
(s, C-1'); 31,8 (s, C-3'); 29,5 (s,
C-4').
El compuesto 2 (12,51 g; 17,73 mmol), preparado
como se describe en el ejemplo 6, se añadió a una disolución al 95%
de ter-butilato potásico (2,45 g; 19,48 mmol) en THF
anhidro (120 ml), bajo agitación y en atmósfera de nitrógeno,
manteniendo la temperatura a unos 25ºC.
La mezcla de reacción se mantuvo agitada durante
30 minutos a temperatura ambiente y después se añadió éter
18-corona-6 (4,69 g; 17,73 mmol) y
una disolución de éster
2-[benciloxicarbonil-(6-benciloxicarbonilamino-hexil)-amino]-etílico
del ácido metanosulfónico (8,98 g; 17,73 mmol), preparado como se
describe en el ejemplo 3, en THF anhidro (60 ml), dejándola agitar
a temperatura ambiente durante toda la noche.
Después de la evaporación del disolvente al
vacío, el residuo se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y
salmuera (NaCl 20%) y se separaron las fases. La fase acuosa se
extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
secos recogidos se concentraron al vacío obteniendo un crudo (23,4
g).
El compuesto 3 se obtuvo mediante purificación
cromatográfica (eluente CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH = 97:3) aún
ligeramente impuro (15,42), el cuál se usó sin más
purificaciones.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,35-7,28 (m, 10H, Ar); 5,14 y 5,06
(m, 1H, H-13); 5,11 y 5,07 (2s, 4H, 2COOCH_{2});
4,84 (d, 1H, J_{HH}=4,4 Hz, H-1''),4,28 (d, 1H,
J_{HH}=7,4 Hz, H-1').
Trabajando de un modo similar se obtuvieron los
compuestos siguientes:
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-[2-(benciloxicarbonilamino)-etoxi]-etil]-oxima
(compuesto 4) a partir del éster
2-[2-(benciloxicarbonil-amino)etoxi]-etílico
del ácido metanosulfónico
(rendimiento 62%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,34-7,27 (m, 5H, Ar); 6,09 (señal
ancha, 1H, NH); 5,13-5,05 (m, 1H,
H-13); 5,06 (s, 2H, COOCH_{2}); 4,79 (d, 1H,
J_{HH}=4,4 Hz, H-1''),4,26 (d, 1H, J_{HH}=7,4
Hz, H-1').
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-metoxi-etoxi]-metil
oxima] (compuesto 5) a partir de cloruro de
metoxi-etoxi-metilo
(rendimiento 32,5%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 5,21-5,12 (m, 2H,
O-CH_{2}-O);
5,12-5,05 (m, 1H, H-13); 4,85 (d,
1H, J_{HH}=5,4 Hz, H-1''),4,39 (d, 1H,
J_{HH}=7,5 Hz, H-1'); 3,40 (s, 3H,
CH_{2}-O-*CH_{3}); 3,27 (s, 3H,
H-3'').
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 172,5 (s, C-9); 97,44
(s, NO-C-O); 32,12 (s,
C-3'); 29,84 (s, C-4').
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-[2-(bencil-benciloxicarbonil-amino)-etil)-benciloxicarbonilamino]-etil]-oxima]
(compuesto 12) a partir del éster
2-[2-(bencil-benciloxicarbonil-amino)-etil)-benciloxicarbonil-amino]-etílico
del ácido metanosulfónico
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,40-7,16 (m ancho, 15H, 3Ph);
5,17-5,00 (m, 5H, 2*CH_{2}-Ph y
H-13).
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-[2-(benciloxicarbonil-amino)-etil]-benciloxicarbonil-amino]-
etil]-oxima] (compuesto 13) a partir del éster
2-[benciloxicarbonil-(2-benciloxicarbonilamino-etil)-amino]-etílico
del ácido metanosulfónico
(rendimiento 42%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,38-7,25 (m, 10H, 2Ph); 5,11 y 5,05
(2s, 4H, 2COOCH_{2}); 5,14-5,00 (m, 1H,
H-13), 4,89-4,79 (m ancho, 1H,
H1''); 2,26 (d, 1H, JHH = 7,4 Hz, H1').
Se añadió Pd/C 10% (1,6 g) a una disolución del
compuesto 3 a (15,42 g; 13,8 mmol), obtenido como se describe en el
ejemplo 7, en etanol (160 ml)
La mezcla se hidrogenó en un aparato Parr (1,02
atm). Después de 2 horas se filtró el catalizador y se evaporó el
disolvente.
El residuo sólido se purificó por cromatografía
flash (eluente CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{3} = 85:15:1,5
hasta 80:20:2) formando el compuesto 6 (8,48 g) como un sólido
amorfo blanco.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 5,07-5,00 (m, 1H,
H-13); 4,79 (d, 1H, J_{HH}=4,4 Hz,
H-1''),4,21 (d, 1H, J_{HH}=7,4 Hz,
H-1').
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 171,8 (s, C-9); 71,6 (s,
=N-O-C); 49,43 y 49,0 (2s,
=N-O-C-*C-N-*C);
41,1 (s, C-NH_{2}).
Trabajando de un modo similar se obtuvieron los
compuestos siguientes:
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-(2-(amino-etoxi)-etil]-oxima]
(compuesto 7) partiendo del compuesto 4
(rendimiento 85%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 5,12-5,05 (m, 1H,
H-13), 4,83 (d, 1H, J_{HH} = 4,4 Hz,
H-1''); 4,26 (d, 1H, J_{HH} = 7,5 Hz,
H-1').
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-(2-(amino-etoxi)-etil]-oxima]
(compuesto 7) partiendo del compuesto 4
(rendimiento 48%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,32-7,17 (m, 5H, Ph);
5,08-5,00 (m, 1H, H-13), 4,74 (d,
1H, J_{HH} = 4,6 Hz, H-1''); 4,22 (d, 1H, J_{HH}
= 7,4 Hz, H-1'); sistema AB: Va=3,80, Vb=3,76,
Jab=13,7 Hz, *CH_{2}Ph.
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 171,3 (s, C-9); 105,0
(s, C-1'); 32,2 (s, C-3'); 29,8 (s,
C-4').
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-[(2-(amino-etil)-amino]-etil]-oxima]
(compuesto 15) partiendo del compuesto 13
(rendimiento 70%)
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 5,08-5,00 (m, 1H,
H-13), 4,76 (d, 1H, J_{HH} = 4,6 Hz,
H-1''); 4,23 (d, 1H, J_{HH} = 7,4 Hz,
H-1').
Una suspensión del compuesto 6 (3 g; 3,53 mmol),
preparada como se describe en el ejemplo 8,
2-tiazolcarbaldehído al 97% (0,412 g; 3,53 mmol) y
tamices moleculares (3 \ring{A}, 6,75 g) en etanol (60 ml) se dejó
bajo agitación durante 3 horas.
\newpage
Después de filtrar los tamices moleculares sobre
celite se añadió Pd/C 10% (0,3 g) y la mezcla se hidrogenó en un
aparato Parr (1,02 atm). Después de 20 horas se filtró el
catalizador y se evaporó el disolvente.
Por purificación cromatográfica del residuo
(eluente CH_{2}Cl_{3}:petrolato:trietilamina = 90:10:10) se
obtuvo el compuesto 8 (1,66 g: rendimiento 49,8%) como un sólido
amorfo.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,66 (d, 1H, J_{HH} = 3,2 Hz, CHN); 7,22 (d, 1H,
CHS), 5,08-5,02 (m, 1H, H-13), 4,78
(d, 1H, J_{HH} = 4,4 Hz, H-1''); 4,21 (d, 1H,
J_{HH} = 7,4 Hz, H-1'); 4,07 (s, 2H,
*CH_{2}-tiaz.)
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 172,0 (s, S-C=N); 171,7
(s, C-8); 142,4 (s, CHN); 118,7 (s, CHS); 104,9 (s,
C-1'): 96,3 (s, C-1''); 71,7 (s,
N-O-C).
Trabajando de un modo similar se obtuvieron los
compuestos siguientes:
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-[6-(bencilamino)-hexilamino]-etil]-oxima]
(compuesto 9) partiendo del compuesto 6 y benzaldehído.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,27-7,17 (m, 5H, Ar);
5,07-5,01 (m, 1H, H-13), 4,75 (d,
1H, J_{HH} = 4,4 Hz, H-1''); 4,19 (d, 1H, J_{HH}
= 7,4 Hz, H-1'); 3,73 (s, 2H,
*CH_{2}-Ph). RMN-C^{13} (200
MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 171,8(s,
C-9); 104,9 (s, C-1'); 96,3 (s,
C-1''); 71,8 (s,
=N-O-C); 53,8 (s,
N-*C-Ph); 49,7, 49,2 y 49,1 (3s,
3N-C).
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-(2-[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-etoxi]-etil]-oxima]
(compuesto 10) partiendo del compuesto 7 y
2-tiazolcarbaldehído
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,64 (d, 1H, J_{HH} = 3,2 Hz, CHN); 7,19 (d, 1H,
CHS), 5,10-5,02 (m, 1H, H-13), 4,78
(d, 1H, J_{HH} = 4,4 Hz, H-1''); 4,21 (d, 1H,
J_{HH} = 7,4 Hz, H-1'); 4,13 (s, 2H,
*CH_{2}-tiaz.)
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 172,7 (s, SC=N); 171,5 (s,
C-9); 142,4 (s, CHN'); 118,6 (s, CHS); 104,7 (s,
C-1'): 96,4 (s, C-1''); 50,7 (s,
N-*C-tiaz.).
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-[2-(bencilaminol)-etoxi]-etil]-oxima]
(compuesto 11) partiendo del compuesto 7 y benzaldehído
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,33-7,10 (m, 5H, Ar);
5,12-5,04 (m, 1H, H-13), 4,78 (d,
1H, J_{HH} = 4,4 Hz, H-1''); 4,72 (d, 1H, J_{HH}
= 7,4 Hz, H-1'); 3,80 (s, 2H, NCH_{2}).
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 171,5 (s, C-9); 104,8
(s, C-1'): 96,5 (s, C-1''); 69,4,
70,8 y 72,4 (3s, 3OCH_{2}); 53,6 (s, C-Ph); 48,2
(s, O-C-*C-N).
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-(2-[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-etilamino]-etil]-oxima]
(compuesto 16) partiendo del compuesto 15 y
2-tiazolcarbaldehído
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,62 (d, 1H, J_{HH} = 3,0 Hz, N-*CH=CH); 7,18 (d,
1H, S-*CH=CH), 4,18 (d, 1H, J_{HH} = 7,4 Hz,
H-1').
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 172,6 (s, SC=N); 171,3 (s,
C-9); 142,4 (s, CHN); 118,6 (s, CHS); 104,9 (s,
C-1'): 96,4 (s, C-1''); 32,17 (s,
C-3'); 29,8 (s, C-4').
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-[6-[(2-fenil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-hexil-amino]-etil]-oxima]
(compuesto 17) partiendo del compuesto 6 y
2-fenil-1H-imidazol-4-carbaldehído
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,86-7,21 (m, 5H, Ar); 6,91 (s, 1H,
CH-imid.); 5,11-5,02 (m, 1H, H13),
4,76 (d, 1H, J_{HH} = 4,2 Hz, H-1''); 4,21 (d, 1H,
J_{HH} = 7,4 Hz, H-1'); 3,76 (s, 2H,
*CH_{2}-imid.); 3,23 (s, 3H, OMe).
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 171,7 (s, C-9); 104,8
(s, C-1'): 96,3 (s, C-1''); 32,1
(s, C-3'); 29,9 (s, C-4').
3'-des(dimetilamino)-eritromicina
A
(E)-9-[O-[2-[6-[(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-hexil-ami-
no]-etil]-oxima] (compuesto 18)
partiendo del compuesto 6 y
1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-carbaldehído
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,57-7,31 (m, 5H, Ar); 6,87 (s, 1H,
CH-imid.); 5,09-5,00 (m, 1H, H13),
4,76 (d, 1H, J_{HH} = 4,2 Hz, H-1''); 4,20 (d, 1H,
J_{HH} = 7,4 Hz, H-1'); 3,71 (s, 2H,
*CH_{2}-imid.); 3,62 (s, 3H, NMe); 3,21 (s, 3H,
OMe).
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 171,8 (s, C-9); 104,9
(s, C-1'); 32,1 (s, C-3'); 29,7 (s,
C-4').
Compuesto 10 (0,23 g; 0,258 mmol), formaldehído
(37% p/v; 42 \mul; 0,516 mmol), Pd/C 10% en charcoal (25 mg) y
una mezcla 4:1 de etanol y agua se cargaron en un aparato Parr a
1,02 atm. Después de 2 a 3 horas se añadió más formaldehído (42
\mul+21 \mul). Al final de la reacción (6 horas en total) se
filtró el catalizador y se evaporó el disolvente. El residuo
resultante se purificó por cromatografía flash (eluente
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH = 95:5) obteniéndose el compuesto 19
como un sólido amorfo.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,64 (d, 1H, J_{HH} = 3,6 Hz, N-*CH=CH); 7,21 (d,
1H, S-*CH=CH), 5,10-5,00 (m, 1H, H13), 4,80 (d, 1H,
J_{HH} = 4,6 Hz, H-1''); 4,23 (d, 1H, J_{HH} =
7,4 Hz, H-1'); 3,94 (s, 2H,
*CH_{2}-tiaz.).
RMN-C^{13} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 172,0 (s, SC=N); 171,8 (s,
C-9); 142,2 (s, CHN); 119,3 (s, CHS); 104,9 (s,
C-1'): 96,4 (s, C-1''); 32,2 (s,
C-3'); 29,9 (s, C-4').
Una línea celular inmortalizada de endotelio
humano (ECV304) se obtuvo de ATTC (Rockville, Md) y creció en medio
199. mod. Sales de Earle (GIBCO, Life Technologies, Grand Island,
N.Y.), suplementado con suero fetal de ternera al 20% (GIBCO), 100
U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina (SIGMA, St.
Louis, MO) en atmósfera húmeda con 5% de CO_{2} a 37ºC.
Las células se cultivaron en placas de 96
pocillos hasta obtener una monocapa confluente.
Los compuestos que se debían evaluar se
disolvieron en DMSO a 10^{-2} M y se diluyeron con medio de
cultivo.
Los compuestos se pre-incubaron
con las células 1 hora antes.
La liberación de IL-8 se indujo
por adición de 0,66 \mug/ml de lipopolisacárido B (E. coli
055:B5, Disco, Detroit, Mi) en un volumen final de 200 \mul.
Después de una noche se recogió el sobrenadante
para el ensayo de IL-8.
La inmunoreactividad específica para
IL-8 en el cultivo sobrenadante se midió con un kit
ELISA (Amersham, UK).
Los resultados se expresaron como la mayor
inhibición que se puede obtener (eficacia) y, si es posible, como
la concentración a la que se obtiene el 50% del efecto
(IC_{50}).
Se separaron neutrófilos de la sangre venosa de
voluntarios sanos mediante centrifugación en
Ficoll-Hypaque seguida de sedimentación en dextrano
al 6% y lisis osmótica de los eritrocitos. Después se lavaron los
neutrófilos y se resuspendieron en un medio hecho de
RPMI-1640 suplementado con suero fetal de ternera al
5% y 1,34 mmol/l de dihidrato disódico EDTA. Las células se
mantuvieron durante 24 horas a 4ºC y antes del ensayo se centrifugó
la disolución y se resuspendieron en HBSS (solución salina
equilibrada de Hank). La vitalidad y la pureza de la preparación de
neutrófilos se verificaron por tinción con azul Trypan y azul
Turk.
Los aniones superóxido se midieron usando la
técnica de quimioluminiscencia intensificada por lucigenina (nitrato
de bis-N-metilacridinio).
Los neutrófilos (2 x 10^{6} células/ml) se
pre-incubaron durante 30 minutos a 37ºC en 900
\mul de HBSS con y sin el compuesto ensayado (sistema de
lectura).
La producción de aniones superóxido se midió con
un biocontador Lumac/3M después de la adición de 100 \mul de una
disolución en HBSS de lucigenina (2 mmol/l) y
N-formil-L-metionil-L-leucil-fenilalanina
(FLMP) como agente estimulante a la concentración de 1 x 10^{-5}
M del sistema de lectura.
FLMP se disolvió en DMSO (1 x 10^{-2} M) y se
volvió a diluir en HBSS. El compuesto de ensayo se disolvió en DMSO
a la concentración de 10^{-2} M. a partir de esa disolución se
prepararon concentraciones menores en DMSO y se ensayaron. La
cantidad de DMSO presente en el sistema de lectura fue menor del
1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de luminosidad obtenidos en el pico
para cada concentración ensayada del compuesto se transformaron en
porcentaje de inhibición en comparación con la referencia.
La concentración capaz de inhibir la producción
de anión superóxido al 50% (IC_{50}) se calculó a partir de la
curva "dosis-respuesta" obtenida.
En la tabla siguiente se presentan los resultados
obtenidos para algunos compuestos de fórmula I que presentan todas
las clases en comparación con eritromcina, claritromicina y
roxitromicina.
\vskip1.000000\baselineskip
| Inhibición in vitro de la liberación de IL-8, expresada como potencia (IC_{50}) y como eficacia (%), | |||
| y de la liberación del anión superóxido | |||
| Compuesto | Liberación IL-8 | Liberación O_{2} | |
| potencia IC_{50} \muM | Eficacia (%) | IC_{50} \muM | |
| 1 | - | 29 | 35.3 \pm 5.4 |
| 2 | - | 29 | 11.4 \pm 2.9 |
| 5 | 12 | 55 \pm 0.9 | >100 |
| 6 | 7.7 \pm 0.3 | 37 \pm 10 | 9.9 \pm 0.69 |
| 8 | - | 19 \pm 1 | 3.5 \pm 0.2 |
| 9 | - | - | 3.5 \pm 0.5 |
| 11 | - | 22 \pm 44 | 5 |
| 16 | - | 35 | 14.3 |
| Claritromicina | 8.9 \pm 3.2 | 48 \pm 6 | 49.2 \pm 1.9 |
| Eritromicina | - | 77 \pm 1 | >100 |
| roxitromicina | 5.5 \pm 1.5 | 43 \pm 6 | 89 \pm 5 |
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- Animales
se usaron ratas macho
Sprague-Dawley de peso entre 200 y 300 g. Las ratas
usadas en los experimentos evidentemente no estaban infectadas. Los
animales se mantuvieron en condiciones estándar durante 7 días antes
de ser sacrificadas.
- \bullet
- Administración de endotoxina
Se disolvió LPS (lipopolisacárido E. coli)
(endotoxina; 055:B5 tipo scrum; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)
en disolución salina estéril y se administró por inyección
intraperitoneal (i.p) a una dosis de 6 mg/kg (1 ml/kg). De forma
análoga se inyectaron la disolución salina y/o el excipiente
(disolución salina + Tween 20) en los animales control.
- \bullet
- Administración del compuesto (tratamiento profiláctico)
Cada compuesto se administró mediante inyección
i.p. dos veces al día durante 6 días, el 7º día 1 hora antes y 5
horas después de la administración de LPS. Los compuestos se
suspendieron con Tween 20 al 0,5% en disolución salina.
- \bullet
- Lavado broncoalveolar
Después de 24 horas de la inyección de LPS se
sacrificaron las ratas con una sobredosis de nembutal (100 mg/kg
i.p.). Se encanuló la tráquea y se lavó el pulmón instilando dos
alícuotas de 5 ml de PBS (tampón fosfato salino) a 37ºC y el fluido
se sacó inmediatamente. El fluido se inyectó de nuevo y se repitió
todo el procedimiento tres veces para cada alícuota.
- \bullet
- Contaje celular y diferenciación
200 \mul de BALF (fluido de lavado
broncoalveolar) se diluyeron en 1 ml de agua fría y 19 ml de isoton.
El número total de células se contó dos veces usando Contraves
autolyser 800. Cuando el número total fue menor de 2000, los BALFs
se centrifugaron a 800 rpm durante 10 minutos para separar las
células del sobrenadante. Los sobrenadantes se descartaron y las
células se resuspendieron en una pequeña cantidad de PBS. Para la
evaluación citológica se centrifugaron 50 \mul de la disolución
con las células resuspendidas durante 1 minuto a 1300 rpm usando
una centrífuga Shandon Cytospin. Las preparaciones se fijaron con
acetona y se tintaron con DiffQuick. Los contajes diferenciales de
células se realizaron en cada preparación contando 200 células
aleatoriamente; los tipos celulares se clasificaron como
neutrófilos, eosinófilos y células mononucleares según los criterios
morfológicos estándar.
En la tabla siguiente se presentan los resultados
obtenidos con algunos compuestos de fórmula I representativos de
todas las clases.
| Inhibición in vivo de neutrófilos inducida por LPS después de administraciones repetidas | |
| Compuesto | Inhibición (%) |
| 2 | -31 |
| 6 | -11 |
| 9 | -96 |
| eritromicina | -46 |
| claritromicina | -47 |
| roxitromicina | -50 |
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula
en la
que
R es hidrógeno o metilo;
R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno o forman
juntos un enlace;
R_{3} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, un grupo
bencilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes
seleccionados entre grupos nitro, grupos hidroxi, grupos
carboxílicos, grupos amino, grupos alquilo
C_{1}-C_{5} lineales o ramificados, grupos
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, grupos
aminocarbonilo o grupos ciano, o una cadena de fórmula
en la
que
A es hidrógeno o un grupo fenilo substituido
opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados entre
grupos nitro, grupos hidroxi, grupos carboxílicos, grupos amino,
grupos alquilo C_{1}-C_{5} lineales o
ramificados, grupos alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
grupos aminocarbonilo o grupos ciano, o un heterociclo de 5 ó 6
miembros, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre grupos nitrógeno, oxígeno y sulfuro,
substituido opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados
entre grupos alquilo C_{1}-C_{5}, grupos
fenilo, grupos hidroxi, grupos oxo (=O), grupos nitro, grupos
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, grupos
aminocarbonilo, grupos mono o di-
C_{1}-C_{4}-alquilaminocarbonilo,
grupos alquilcarbonilo C_{1}-C_{4};
X e Y, iguales o diferentes, son O, S, SO,
SO_{2} O NR_{4}, en que R_{4} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, un grupo
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{5}, un grupos
benciloxicarbonilo;
r es un entero de 1 a 6;
m es un entero de 1 a 8;
n es un entero de 0 a 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
excluyéndose el compuesto
3'-desdimetilamino-3',4'-deshidroeritromicina
A oxima y
3'-desdimetilamino-3',4'-deshidroeritromicina
A 9-O-metiloxima.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R, R1 y R2 son hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que R_{3} es una cadena de fórmula
en la
que
X, Y, A, r, m y n tienen los significados
indicados en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que R3 es una cadena de fórmula
en la
que
r es 2, m es 2 ó 6, n es 1, Y es NR4, X es O o
NR4, R4 es hidrógeno y A es fenilo o tiazolilo.
5. Uso de
3'-desdimetilamino-3',4'-deshidroeritromicina
A oxima y
3'-desdimetilamino-3',4'-deshidroeritromicina
A 9-O-metiloxima para la
preparación de un medicamento con actividad
anti-inflamatoria.
6. Una composición farmacéutica que contiene una
cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto según la
reivindicación 1 mezclado con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
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