RS50430B

RS50430B - Rekonstitutabilna parenteralna kompozicija koja sadrži inhibitor cox-2

Info

Publication number: RS50430B
Application number: YUP-858/03A
Authority: RS
Inventors: Tugrul T. KARARLI; Sandeep NEMA; Aziz Karim
Original assignee: Pharmacia Corporation,
Priority date: 2001-04-03
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2009-12-31
Also published as: KR100980685B1; YU85803A; UA77173C2; NO333381B1; IS6972A; ZA200307630B; PE20021017A1; HRP20030793A2; IL158209A0; WO2002080912A1; HUP0303750A3; MEP56908A; AP1776A; CA2442906A1; CZ299623B6; CA2442906C; MXPA03009013A; NO20034415L; HUP0303750A2; ES2252448T3

Abstract

Farmaceutska kompozicija naznačena time što obuhvata, u obliku praška: a) parekoksib ili njegovu so kao terapeutski agens u terapeutski efíkasnoj ukupnoj količini od 30% do 90 tezinskih %,b) parenteralno prihvatljivo sredstvo za puferovanje u količini od 5% do 60 tezinskih %, i c) ostale parenteralno prihvatljive ekscipijense u ukupnoj količini od 0 do 10 tezinskih %, kompozicije;data se kompozicija može rekonstituisati u parenteralno prihvatljivom tečnom rastvarčcu, pri čemu nastaje rastvor za injekcije.Prijava sadrži 31 patentni zahtev.

Description

POLJE PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na u vodi rastvorljive lekove i njihove soli i prolekove koji deluju kao selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 (COX-2) i posebno na parekoksib, na primer, u obliku njegove natrijumove soli (parekoksib natrijum). Parekoksib je u vodi rastvorljiv prolek leka valđekoksiba koji je selektivni inhibitor COX-2. Još preciznije, pronalazak se odnosi na formulacije u vodi rastvorljivih lekova i njihovih soli i prolekova koji deluju kao selektivni inhibitori COX-2, a primenljivi su parenteralno, na primer, injekciono. Čak još preciznije, pronalazak se odnosi na takve formulacije koje se izrađuju u obliku praškova za rekonstituciju u vodenom nosaču pre parenteralne primene. Pronalazak se takođe odnosi na postupak za izradu takvih rekonstitutabilnih formulacija, na terapeutske postupke za upotrebu takvih formulacija i na upotrebu takvih formulacija u prozvodnji lekova.

POREKLO PRONALASKA

Veruje se daje inhibicija enzima ciklooksigenaze (COX) osnovni mehanizam preko koga nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIDs) pokazuju svoje karakteristično anti-inflamatorno, antipiretičko i analgetičko delovanje, preko inbibicije sinteze prostaglandina. Uobičajeni NSAIDs, kao što su ketorolak, diklofenak, naproksen i njihove soli, u terapeutskim dozama inhibiraju i konstitutivno pojavljivanje COX-l i COX-2 izooblika ciklooksigenaza koje je u vezi sa infiamacijom. Inhibicija COX-I, koja produkuje prostaglandine koji su neophodni za normalno funkcionisanje ćelije, izgleda da dovodi do izvesnih neželjenih sporednih efekata koji su u vezi sa upotrebom uobičajenih NSAIDs. Za razliku od njih, selektivna inhibicija COX-2 bez suštinske inbibicije COX-l, dovodi do anti-inflamatornih, antipiretičkih, analgetičkih i drugih korisnih terapeutskih efekata, uz rninimiziranje ili ehminaciju ovakvih neželjenih sporednih efekata. Lekovi koji su selektivni COX-2 inhibitori, kao što su celekoksib i rofekoksib, prvi put na tržištu 1999. godine, stoga predstavljaju glavnu prednost u tehnici. Ovi lekovi su formulisani u različitim doziranim oblicima za oralnu primenu.

Parenteralni načini primene, uključujući subkutane, intramuskularne i intravenzone injekcije, nude brojne prednosti u odnosu na oralnu primenu u određenim situacijama, za veliki broj lekova. Na primer, parenteralna primena leka obično dovodi do postizanja terapeutski efektivne koncentracije leka u serumu u kraćem vremenskom periodu nego kada se lek primeni oralno. Ovo posebno važi za intravenozne injekcije kod kojih se lek ubacuje direktno u krvotok. Parenteralnom priraenom takođe može da se mnogo sigurnije predvidi koncentracija leka u serumu zato što su eliminisani gubici u gastrointestinalnom traktu prilikom metabolizma, vezivanja za hranu i u drugim slučajevima. Iz istih razloga, doza za parenteratnu primenu je često smanjena. Parenteralna primena je generalno preferirani postupak za davanje leka u Mtnim situacijama i takođe je korisna u lečenju pacijenata koji ne sarađuju, koji su bez svesti ili zbog nekog drugo razloga nisu u mogućnosti ili ne žele da prihvate oralnu medikaciju.

Relativno mah broj NSAIDs je raspoloživ na tržištu u obuku injekcija. Ne-selektivni NSAIDs, kao što je ketorolak trometamin so, koji je raspoloživ za parenteralnu upotrebu, je efikasan analgetik ali ima neželjene efekte koji su tipični za ove ne-selektivne NSAIDs. Ovi neželjeni efekti obuhvataju ulceraciju i krvarenje u gornjem intestinalnom traktu, posebno kod starijih pacijenata; smanjenje renalne funkcije, što može da dovede do retencije tečnosti i pojave bipertenzije; i inhibiciju funkcije krvnih pločica, posebno kod pacijenata koji imaju predispoziciju ka povećanom krvarenju, na primer, u toku hirurške intervencije. Ovi neželjeni efekti ozbiljno ograničavaju upotrebu parenteralnih formulacija ne-selektivnih NSAIDs.

Zbog toga bi obezbeđivanje formulacije leka za parenteralnu primenu, koji je selektivni COX-2 inhibito,r predstavljalo dalji značajan napredak u tehnici.

Poznat je način izrade parenteralnih formulacija postupkom liofilizacije (zamrzavanje - sušenje) vođenog rastvora terapeutskog sredstva. Videti, na primer, Remineton: The Science and Practice of Pharmacv. 19-to izdanje (1995.), izdavač Mack, strane 1544-1546. Prema Remingtonu, ekscipijenti se često dodaju u terapeutsko sredstvo da bi se povećala količina čvrstih čestica, tako daje dobijem prašak mnogo vidljiviji kada je količina terapeutskog sredstva mnogo mala. "Neki smatraju daje za sušenjem-nastale pločice idealno da u osnovi zauzmu istu zapreminu kao i originalan rastvor. Da bi se ovo postiglo, sadržaj čvrstih čestica originalnog proizvoda mora da bude između aproksimativno 5 i 25%. Između supstanci za koje je pronađeno da su najkorisnije za ovu namenu, uobičajeno kao kombinacija, su natrijum ili kalijum fosfati, citrama kiselina, tartaratna kiselina, želatin i karbohidrati, kao što su dekstroza, manitol i đekstran." Remington. kao gore.

Parekoksib, koji su u US Patentu broj 5,932,598 otkrili Talley i saradnici, je jedan iz grupe u vodi rastvorljivih prolekova lekova koji deluju kao selektivni COX-2 inhibitori. Nakon uzimanja od strane pacijenta, parekoksib se brzo konvertuje u lek valdekoksib, koji deluje kao selektivni COX-2 inhibitor ali je praktično nerastvorljiv u vodi. Parekoksib se takođe konvertuje u valdekoksib nakon kontakta sa vodom, na primer, nakon rasrvaranja u vodi. Dobra rastvorljivost parekoksiba u vodi, posebno soli parekoksiba, kao što je natrijumova so, u poređenju sa lekovima koji su mnogo selektivniji inhibitori COX-2, kao što su celekoksib i valdekoksib, je dovela do interesovanja za razvoj parekoksiba za parenteralnu upotrebu. Parekoksib, koji ima niže daru strukturnu formulu (1), sam pokazuje slabo inhibitorno delovanjein vitrona COX-l i COX-2, dok valdekoksib (II) ima jako inhibitorno delovanje na COX-2, ah je slab mbibitor COX-l.

Poznati su i drugi lekovi i prolekovi koji deluju kao selektivni inhibitori COX-2, a koji su rastvorljivi u vodi. Na primer, Čarter i saradnici, su u US Patentu broj 6,034,256, otkrili seriju benzopirana koji su rastvorljivi u vodi, za koje je rečeno da su korisni lekovi kao selektivni inhibitori COX-2, uključujući jedinjenje (S)-6,8-dihlor-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopirm-3-karboksilria kiselina (III) i njegove soli.

Dok su ovi i drugi lekovi i prolekovi koji deluju kao selektivni inhibitori COX-2 generalno predloženi za parenteralnu primenu, nije opisana nijedna farmaceutski prihvatljiva formulacija za injekcije ovih lekova ili prolekova. Kao što će biti jasno iz otkrića koji sledi veliki broj problema na koji su formulatori u pokušaju da izrade takvu formulaciju naišli, je ilustrativan za parekoksib. Ovaj pronalazak obezbeđuje rešenje ovih problema.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

U jednom aspektu ovog pronalaska je obezbeđena farmaceutska kompozicija u obliku praška koja uključuje (a) najmanje jedno terapeutsko sredstvo rastvorljivo u vodi izabrano od lekova koji su selektivni inhibitori COX-2, njihovih prolekova i soli, u ukupnoj terapeutski efektivnoj količini koja predstavlja približno 30% do približno 90% težine, (b) parenteralno rnihvatljivo sredstvo koje gradi pufer, u količini od približno 5% do približno 60% težine i opciono (c) druge parenteralno prihvatljive sastojke ekscipijenta u koUčmi koja ne prelazi približno 10% težine kompozicije. Kompozicija je rekonstiattabilna u parenteralno prihvatljivom tečnom rastvaraču, preferirano u vođenom rastvoru, pri čemu nastaje rastvor za injekcije.

Prethodno opisane kompozicije mogu da se izrade postupkom koji uključuje fazu hofilizacije vodenog rastvora koji sadrži terapeutsko sredstvo, pufer i opciono, druge sastojke ekscipijenta, pri čemu nastaje prašak koji se lako rekonstituiše; ovakav postupak predstavlja naredni aspekt ovog pronalaska.

Još jedan aspekt ovog pronalaska je rastvor za injekcije koji se izrađuje rekonstitucijom kompozicije.

Još jedan aspekt ovog pronalaska je predmet proizvodnje koji uključuje zatvorene bočice u kojima se nalazi količina pojedinačne doze kompozicije u sterilnim uslovima.

Još jedan aspekt ovog pronalaska je postupak lečenja ih prevencije oboljenja ih poremećaja u kojima je posrednik COX-2 kod pacijenata, pri čemu postupak obuhvata (a) rekonstituciju količine pojedinačne doze kompozicije u fiziološki prihvatljivoj zaprernini parenteralno prihvatljivog tečnog rastvarača, pri čemu nastaje rastvor za injekcije i (b) parenteralno aplikovanje rastvora pacijentu.

U svim prethodno pomenutim aspektima, posebno preferirano terapeutsko sredstvo je u vodi rastvorljiva so parekoksiba. Sa iznenađenjem je otkriveno da parekoksib, nakon parenteralne primene, pokazuje preko konverzije u valdekoksib, potpuno isto anti-mflamatomo i analgetičko delovanje kao i iste doze samog valdekoksiba. Prema tome, u skladu sa još jednim aspektom pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje ih prevenciju oboljenja ih poremećaja u kojima je posrednik COX-2 kod pacijenata, pri čemu postupak uključuje parenteralnu primenu parekoksiba ih njegove soli na pacijentu, pri čemu je doza parekoksiba u molarnoj količini jednaka sa terapeutski efektivnom dozom valdekoksiba.

Još jedan aspekt pronalaska je predmet proizvodnje koji uključuje zatvorene bočice koje sadrže sterilnu kompoziciju za parenteralnu aplikaciju koja uključuje parekoksib ili njegovu so, pri čemu je količina doze parekoksiba jednaka terapeutski efikasnoj dozi valdekoksiba.

KRATAK OPIS SLIKA

Slika 1 predstavlja vrednosti farmakokinetičkog ispitivanja Primera 3 na ljudima, pokazujući srednje koncentracije valdekoksiba u krvnoj plazmi od 0 do 72 sata nakon (a) intravenozne (IV) injekcije čiji je sadžaj 20 mg parekoksiba u 1 ml; i (b) oralne primene 20 mg valdekoksiba formulisane u obliku tablete sa trenutnim oslobađanjem.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži kao terapeutsko sredstvo: (a) u vodi rastvorljiv lek koji đeluje kao selektivni inhibitor COX-2; (b) u vodi rastvorljiv lek koji deluje kao selektivni inhibitor COX-2, nezavisno od toga da li je pomenuti lek sam po sebi rastvorljiv u vodi; (c) u vođi rastvorljiv prolek leka koji deluje kao selektivni inhibitor COX-2, nezavisno od toga da li je pomenuti lek sam po sebi rastvorljiv u vodi; ili (d) u vodi rastvorljiva so proleka leka koji deluje kao selektivni inhibitor CQX-2, nezavisno od toga da li je pomenuti prolek sam po sebi rastvorljiv u vodi.

U kompoziciji može da bude prisutno više od jednog takvog terapeutskog sredstva, ali je generalno preferirano da kompozicija obuhvati samo jedan takav lek koji deluje kao selektivni inhibitor COX-2 ih njegov prolek ili so. Kompozicija koja uključuje prolek leka koji koji deluje kao selektivni inhibitor COX-2 ili so takvog leka ili proleka, može da sadrži malu količinu samog leka, na primer, u koliko se prolek ili so lako konvertuju u lek u toku proizvodnje, čuvanja, manipulacije ili upotrebe.

Naziv "rastvorljiv u vodi", kako se ovde koristi za terapeutsko sredstvo, označava daje sredstvo, u količini koja je terapeutski efikasna za pacijenta, rastvorljivo u vodi na 20-25°C i na parenteralno prihvatljivom pH, u količini vođe čija je zapremina manja od maksimalne zapremine koja je prihvatljiva za parenteralnu primenu u pojedinačnoj dozi na pacijentu. Preferirana terapeutska sredstva imaju rastvorljivost u vodi na 20 °C i pri pH 7.4, veću od približno 0.1 mg/ml. Još su poželjnija terapeutska sredstva čija je rastvorljivost u vodi na 20 °C i pri pH 7.4 veća od približno 0.5 mg/ml.

Ovđe upotrebljiv lek koji deluje kao selektivni inhibitor COX-2, ili u koji se njegov prolek ili so konvertujein vivo,pokazuje selektivnu inhibiciju COX-2 u odnosu na COX-l uz faktor selektivnosti od najmanje 50, preferirano najmanje 100. U ove lekove spadaju, bez ogramčenja, jeđinjenja otkrivena u patentima i publikacijama koje su niže navedeni, od kojih je svaka pojedinačno ovde irikorporirana u referencama.

U.S. Patent broj 5,344,991 od Reitz & Li.

U.S. Patent broj 5,380,738 od Norman i saradnika.

U.S. Patent broj 5,393,790 od Reitz i saradnika.

U.S. Patent broj 5,401,765 od Lee.

U.S. Patent broj 5,418,254 od Huand & Reitz.

U.S. Patent broj 5,420,343 od Koszvk & Weier.

U.S. Patent broj 5,434,178 od Talley & Rogier.

U.S. Patent broj 5,436,265 od Black i saradnika.

U.S. Patent broj 5,466,823 od Tlley & saradnika

U.S. Patent broj 5,474,995 od Ducharme I saradnika.

U.S. Patent broj 5,475,018 od Lee & Bertenshavv.

U.S. Patent broj 5,486,534 od Lee i saradnika.

U.S. Patent broj 5,510,368 od Lau i saradnika. U.S. Patent broj 5,521,213 od Prasit i saradnika. U.S. Patent broj 5,536,752 od Ducharme i saradnika. U.S. Patent broj 5,543,297 od Cromlish i saradnika. U.S. Patent broj 5,547,975 od Talley i saradnika. U.S. Patent broj 5,550,142odDucharme i saradnika. U.S. Patent broj 5,552,422 od Gauthier i saradnika. U.S. Patent broj 5,585,504 od Desrnond i saradnika. U.S. Patent broj 5,593,992 od Adams i saradnika. U.S. Patent broj 5,596,008 od Lee.

U.S. Patent broj 5,604,253 od Lau i saradnika.

U.S. Patent broj 5,604,260 od Guay & Li.

U.S.Patentbroj 5,616,458 od Lipsky i saradnika. U.S. Patent broj 5,616,601 od Khanna i saradnika. U.S. Patent broj 5,620,999 od Weier i saradnika. U.S. Patentbroj5,633,272odTalley i saradnika. U.S. Patent broj 5,639,780 od Lau i saradnika.

U.S. Patent broj 5,643,933 od Talley i saradnika. U.S. Patent broj 5,658,903 od Adams i saradnika. U.S. Patent broj 5,668,161 od Talley i saradnika. U.S. Patent broj 5,670,510 od Huand & Reitz.

U.S. Patent broj 5,677,318 od Lau.

U.S.Patentbroj5,681,842 od Dellaria& Gane. U.S. Patent broj 5,686460 od Nicolai i saradnika. U.S. Patent broj 5,686,470 od Weier i saradnika. U.S.Patentbroj 5,696,143 od Talley i saradnika. U.S. Patent broj 5,710,140 od Ducharme i saradnika. U.S. Patent broj 5,716,933 od Adams i saradnika. U.S. Patent broj 5,723,485 od Oungor8cTeulon. U.S. Patent broj 5,739,166 od Reitz i saradnika. U.S. Patent broj 5,741,798 od Lazer i saradnika. U.S. Patent broj 5,756,499 od Adams i saradnika. U.S. Patent broj 5,756,529 od Isakson & Talley. U.S. Patent broj 5,776,967odKreft i saradnika. U.S. Patent broj 5,783,597 od Beers & Wachter. U.S. Patent broj 5,789,413 od Black i saradnika. U.S. Patent broj 5,807,873 od Nicolai&Teulon. U.S. Patent broj 5,817,700 od Dube i saradnika. U.S. Patent broj 5,830,911 odFailU i saradnika. U.S. Patentbroj5,849,943 od Atkinson & Wang. U.S. Patent broj 5,859,036 od Sartori i saradnika. U.S. Patent broj 5,861,419 od Dube i saradnika. U.S. Patent broj 5,866,596 od Sartori & Teulon. U.S. Patent broj 5,869,524 od Failli.

U.S. Patent broj 5,869,660 od Adams i saradnika. U.S. Patent broj 5,883,267 od Rossen i saradnika.

U.S. Patent broj 5,892,053 odZhi i sarackrika.

U.S. Patent broj 5,922,742 od Black i saradnika. U.S. Patent broj 5,929,076 od Adams & Garigjpati. Gore citiran U.S.Patent broj 5,932,598.

U.S. Patent broj 5,935,990 od Khanna i saradnika. U.S. Patent broj 5,945,539 od Khanna i saradnika. U.S. Patent broj 5,958,978 od Yamaxaki i saradnika. U.S. Patent broj 5,968,958 od Guay i saradnika. U.S. Patent broj 5,972,950 od Nicolai & Teulon. U.S. Patent broj 5,973,191 od Marnett & Kalgutkar. U.S. Patent broj 5,981,576 odBelley i saradnika. U.S. Patent broj 5,994,381 odHaruta i saradnika. U.S. Patent broj 6,002,014 od Haruta i saradnika. U.S. Patent broj 6,004,960 od Li i saradnika.

U.S. Patent broj 6,005,000 od Hopper i saradnika. U.S. Patent broj 6,020,343 od Hopper i saradnika. U.S. Patent broj 6,020,347 od DeLaszlo & Hagmarm. Gore citiran U.S. Patent broj 6,034,256.

U.S. Patent broj 6,040,319 od Corlev i saradnika. U.S. Patent broj 6,040,450 od Davies i saradnika. U.S. Patent broj 6,046,208 od Adams i saradnika. U.S. Patent broj 6,046,217 odFriesen i saradnika. U.S. Patent broj 6,057,319 od Black i saradnika. U.S. Patent broj 6,063,804 od De Hanteuil i saradnika. U.S. Patent broj 6,063,807 od Chabrier de Lassauniere & Broquet. U.S. Patent broj 6,071,954 od LeBlanc i saradnika. U.S. Patent broj 6,077,868 od Cook i saradnika.

U S, Patent broj 6,077,869 od Sui & Wachter.

U.S. Patent broj 6,083,969 od Ferro i saradnika.

U.S. Patent broj 6,096,753 od Spohr i saradnika. U.S. Patent broj 6,133,292 od Wang i saradnika. Internacionalna patentna prijava broj WO 94/15932. Internacionalna patentna prijava broj VVO 96/19469. Internacionalna patentna prijava broj WO 96/26921. Internacionalna patentna prijava broj WO 96/31509. Internacionalna patentna prijava broj WO 96/36623. Internacionalna patentna prijava broj WO 96/38418. Internacionalna patentna prijava broj WO 97/03953. Internacionalna patentna prijava broj WO 97/10840. Internacionalna patentna prijava broj WO 97/13755. Internacionalna patentna prijava broj WO 97/13767. Internacionalna patentna prijava broj WO 97/25048. Internacionalna patentna prijava broj WO 97/30030. Internacionalna patentna prijava broj WO 97/34882. Internacionalna patentna prijava broj WO 97/46524. Internacionalna patentna prijava broj WO 98/04527. tnternaci onalna patentna prijava broj WO 98/06708. Internacionalna patentna prijava broj WO 98/07425. Internacionalna patentna prijava broj WO 98/17292. Internacionalna patentna prijava broj WO 98/21195. Internacionalna patentna prijava broj WO 98/22457. Internacionalna patentna prijava broj WO 98/32732. Internacionalna patentna prijava broj WO 98/41516. Internacionalna patentna prijava broj WO 98/43966. Internacionalna patentna prijava broj WO 98/45294.

Internacionalna patentna prijava broj WO 98/47871.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/01130. Internacionalna patentna prijava broj WO 99/01131.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/01452.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/01455.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/10331. Internacionalna patentna prijava broj WO 99/10332.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/11605.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/12930.

internacionalna patentna prijava broj WO 99/14195.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/14205.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/15505.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/23087. Internacionalna patentna prijava broj WO 99/24404. Internacionalna patentna prijava broj WO 99/25695.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/35130.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/61016. Internacionalna patentna prijava broj WO 99/61436.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/62884.

Internacionalna patentna prijava broj WO 99/64415. Internacionalna patentna prijava broj WO 00/01380. Internacionalna patentna prijava broj WO 00/08024. Internacionalna patentna prijava broj WO 00/10993.

Internacionalna patentna prijava broj WO 00/13684.

Internacionalna patentna prijava broj WO 00/18741. Internacionalna patentna prijava broj WO 00/18753.

Internacionalna patentna prijava broj WO 00/23426.

Internacionalna patentna prijava broj WO 00/24719. Internacionalna patentna prijava broj WO 00/26216. Internacionalna patentna prijava broj WO 00/31072. Internacionalna patentna prijava broj WO 00/40087. Internacionalna patentna prijava broj WO 00/56348. Evropska patentna prijava broj 0 799 823. Evropska patentna prijava broj 0 846 689. Evropska patentna prijava broj O 863 134. Evropska patentna prijava broj 0 985 666.

Preferirani, ovde upotrebljiv lek koji deluje kao selektivni inhibitor COX-2, ih u koji se njegov prolek ili so konvertujein vivo,je jedinjenje formule (IV):

pri čemu:

A je supstituent izabran od delirnično nezasićenih ili nezasićenih heterocikhčruh i delirnično nezasićenih ih nezasićenih karbocikličnih prstenova, preferirano heterociklična grupa izabrana od pirazoliL furanonil, izoksazolil, piriđinil, ciklopentenonil i piridazinonil grupa;

X je O, S ili CH2;

n ie Oili 1;

R je najmanje jedan supstituent izabran od heterocikličmh, cikloaUdlmh, cikloalkenilruh i aril grupa i opciono je supstituisan na položaju na kome je moguća supstitucija sa jednim ih više radikala izabranih od alkil, haloalkil, cijano, karboksil, alkoksikarbonil bidroksiL hidroksialkil, haloalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkil, alkilsulfonil, halo, alkoksi i alkiltio radikala;

R<2>je metil, amino ili aminokarbonilalkil grupa;

R<3>je jedan ili više radikala izabranih od hidrido, halo, alkil, alkeniL, alkinil, okso, cijano, karboksil, cijanoalkil, heterocikliloksi, alkiloksi, alkiltio, alkilkarbonil, cikloalkiL, aril, haloalkil, heterociklil, cikloalkeniL aralkiL heterociklilalkil, acil, alkiltio alkil, hidroksialkil, alkoksi karboniL, arilkarbonil, aralkilkarboniL aralkenil, alkoksialkil, ariltioalkilalkil, ariloksialkil, aralkiltioalkil, aralkoksialkil, alkoksiatalkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, amkiokarbonil, aminokarbonilalkil, alkilaminokarbonil, N-aruarnmokarborhL N-alku-N-arilarninokarbonil, alkilaminokarbonilalkil, karboksialkil, alkilamino, N-arilamino, N-araDđlamino, N-alkil-N-aralkuaniino, N-alkil-N-arilarnio, arriinoalkil, alkilaminoalkil, N-arilaminoalkil, N-aralkilaminoalkil, N-alkil-N-aralkilainmoalkil, N-alkil-N-arilaminoalkil, ariloksi, araloksi, ariltio, aralkiltio, alkilsulfonil, alkilsulfonil, aininosulfonil, alkilaininosulfonil, N-arilammosulfonil, arilsulfonil i N-alkil-N-arilarninosulfonil grupe, R3 je opciono supstituisan na položaju na kome je moguća supstitucija sa jednim ili više radikala izabranih od alkil, haloalkil, cijano, karboksil, alkoksikarbonil, hidroksiL hidroksialkil, haloalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkil, alkusulfonil, halo, alkoksi i alkiltio radikala; i

R4 je izabran od hidrido i halo radikala.

Kompozicije iz pronalaska su specijalno upotrebljive za u vodi rastvorljive soli, prolekove i soli prolekova lekova koji su selektivni inhibitori COX-2, a koji imaju formulu (V):

pri čemuje R<5>metil ili amino grupa, R<6>je vodonik ili Cm alkil ili alkoksi grupa, X' je N ili CR pri čemu je R<7>vodonik ili halogen, a Y i Z su nezavisno atomi ugljenika ih azota određeni susednim atomima pet- do šest-članog prstena koji je opciono supstituisan najednom ili više položaja sa okso, halo, metil ili halometil grupama ih neki njegov izomer ih tautomer. Preferirani takvi pet- do šest-člani prstenovi su ciklopentanon, furanon, metilpirazol, izoksazol i piridin prstenovi supstituisani na ne više odjednom položaju.

Kao ilustracija, kompozicije iz ovog pronalaska koje su pogodne za u vodi rastvorljive soli, prolekove i soli prolekova su celekoksib, đerakoksib, valdekoksib, rofekoksib, etorikoksib, 2-(3,5-difluorofenu)-3-[4^meu I-on i 2-(3,4~dmuoroferiu)-4-(3-Wd (metusulfonu)fenh]-3-(2ri)-piri Posebno upotrebljiv prolek valdekoksiba za upotrebu u kompozicijama ovog pronalaska je parekoksib, još više njegova so rastvorljiva u vodi, na primer, parekoksib natrijum.

Parekoksib koji je korišćen u kompozicijama i postupcima iz pronalaska može ilustrativno da se izradi na način koji je pokazan u gore citiranom US Patentu broj 5,932,598.

Kompozicije iz pronalaska su takođe upotrebljive za jedinjenja koja imaju formulu (VI):

pri čemu je X" O, S ih N-niži alkil; R8 je niži haloalkil; R<9>je vodonik ih halogen; R<10>je vodonik, halogen, niži alkil, niži alkoksi ili haloalkoksi, niži aralkilkarbonil, niži dialkilaminosulfoniJ, niži alkilammosulfonil niži aralkilammosulfonil, niži heteroaralMlamhiosulfonil radikaL ih 5- ili 6-člani heterocikKsulfonil radikal koji sadrži azot; i Ru i R<12>s<u>nezavisno vodonik, halogen, niži alkil, niži alkoksi ih aril radikal; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Posebno korisno jedinjenje formule (VI) je (S)-6,8-d11uor-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopnan-3-karboksurialriseIina, posebno u obliku njene soli rastvorljive u vodi, na primer, natrijumove soli. Ovo jedinjenje ilustrativno može da se izradi na način koji je pokazan u prethodno navedenom US Patentu broj 6,034,256.

Jedno ili više terapeutskih sredstava izabranih od onih koji su otkriveni u prethodno navedenom delu, prisutni su u kompoziciji rekonstitutabimog praška pronalaska u ukupnoj količini od približno 30% do približno 90%, poželjno je približno 40% do približno 85%, a najpoželjnije je približno 50% do približno 80% težine kompozicije.

Sredstvo za puferovanje, koje je prisutno u količini od približno 5% do približno 60%, poželjno je približno 10% do približno 60%, a najpoželjnije je približno 20% do približno 50% težine kompozicije, je obično predominantan sastojak podloge. U jednom aspektu pronalaska, kompozicija rekonstitutabilnog praška sadrži osnovno terapeutsko sredstvo i sredstvo za puferovanje.

Sredstvo za puferovanje je izabrano tako da obezbedi pH kompozicije, nakon rekonstitucije u fiziološki prihvatljivoj zapremini parenteralno prihvatljivog tečnog rastvarača da (a) je parenteralno prihvatljiv, (b) je konzistentan sa terapeutskim sredstvom koje je u celini u obliku rastvora u tečnom rastvaraču i (c) obezbedi medijum u kome terapeutsko sredstvo pokazuje prihvatljivu hernijsku stabilnost najmanje jedan sat nakon rekonstitucije. Pogodna sredstva za puferovanje mogu ilustrativno da se izaberu od natrijum i kalij um fosfata, natrij um i kalijum cifrala, mono-, di- i trietanolamina, 2-ammo-2-(Mdroksimetil)-l,3-propandiola (trometamina), itd., i njihovih mešavina. Referirana sredstva za puferovanje su dibazni natrijum i kalijum fosfati i trometamin. Posebno preferirano sredstvo za puferovanje je dibazni natrijum fosfat, na primer, dibazni natrijum fosfat anhidrovani, heptahidrat, dodekahidrat itd.

U jednom aspektu, pH kompozicije nakon rekonstitucije je približno 7 do približno 9, preferirano približno 7.5 do približno 8.5, na primer, približno 8. U kohko se želi, pH može da se podesi uključivanjem u kompoziciju, kao dodatak sredstva za puferovanje, male količine kiseline, na primer, fosfatne kiseline i/ih baze, na primer, natrijum hidroksida. Drugi ekscipijenti izuzev sredstva za puferovanje, u koliko su prisutni, čine ne više od približno 10%, preferirano ne više od približno 5% težine kompozicije pre rekonstitucije. Naziv "ekscipijent" se ovde odnosi na sve ne-terapeutski aktivne komponente kompozicije osim vode. U jednom aspektu pronalaska, u kompoziciji nije prisutan ni jedan ekscipijent izuzev sredstva za puferovanje.

Sa iznenađenjem je otkriveno da kompozicija ne može da sadrži više od približno 10% težine, preferirano ne više od približno 5% težine, a najpoželjnije je praktično nikakvu količinu sastojaka koji se uobičajeno koriste kao sredstva za povećanje mase u rekonstiattabilnim parenteralrum formulacijama, izuzev sredstava za puferovanje. Posebno, je poželjno da se manitol, koji se najčešće koristi kao sredstvo za povećanje mase, isključi iz kompozicije, ili u koliko je uključen, da Čini ne više od približno 10%, preferirano ne više od približno 5% težine kompozicije. U skladu sa ovim pronalaskom, veruje se da se minimiziranjem količine ili potpunim isključivanjem takvih sredstava za povećanje mase, posebno manitola kao komponenti kompozicije, može da osigura privatljiva hemijska stabilnost terapeutskog sredstva.

Opciono, u kompoziciju može da se uključi jedan ili više konzervama do približno 0.5% težine. U pogodne primere konzervansa spadaju metilparaben, propilparaben, fenol i benzil alkohol.

Kompozicija rekonstitutabilnog praška iz pronalaska preferirano sadrži manje od približno 5%, preferirano manje od približno 2%, a najpoželjnije je manje od približno 1% vode od ukupne težine. Uobičajeni sadržaj vlage je približno 0.5% do približno 1% težine. Posebno je važno da se količina vode zadrži na tako niskom nivou kada terapeutsko sredstvo ima tendenciju da se razgradi ih pređe u manje rastvorljiv oblik u prisustvu vode. Praškaste kompozicije iz pronalaska pokazuju prmvatljivu hemijsku stabilnost terapeutskog sredstva najmanje približno 30 dana, preferirano najmanje približno 6 meseci, a najpoželjnije je najmanje približno 2 godine, kada se čuvaju na sobnoj temperaturi (približno 20-25°C) u zatvorenoj boci.

"Prihvatljiva hemijska stabilnost" ovde označava da kompozicija, nakon određenog vremenskog perioda, (na primer približno 30 dana, približno 6 meseci ili približno 2 godine), prolazi kroz standardni test za hemijsku čistoću terapeutskog sredstva, na primer, u koliko je potrebno, za odobrenje od strane odgovarajućeg organa. Primer takvog testa je "pravilo 5% ukupno, 1% pojedinačne nečistoće", po kome supstanca koja se koristi za lek ne srne da sadrži više od 5% ukupnih nečistoća i ne više od 1% bilo koje pojedinačne nečistoće.

Kada je terapeutsko sredstvo parekoksib, na primer, u obliku parekoksib natrijuma, nakon izvesnog vremenskog perioda može da dođe do delimične konverzije u valdekoksib. Kako je i sam valdekoksib terapeutski aktivan kao lek za selektivnu inhibiciju COX-2 (stvarna terapeutska efikasnost parekoksiba zavisi od konverzije u valdekoksib u organizmu), ovakva konverzija nema za rezultat smanjenje terapeutskog dejstva. Međutim, kako valdekoksib ima ekstremno nisku rastvorljivost u vodi, poželjno je da se ovakva konverzija svede na minimun pre rekonstitucije, da bi se na taj način osiguralo kompletno rastvaranje terapeutskog sredstva. Prisustvo čestica, koje mogu da budu posleđica prisustva značajne količine valdekoksiba, u rastvoru koji je namenjen za parenteralnu primenu, je generalno nepoželjno.

Sa iznenađenjem je otkriveno da se konverzija parekoksiba u valdekoksib u rekonstitutabilnoj praškastoj kompoziciji može značajno da smanji smanjenjem ili, još poželjnije, eliminacijom iz kompozicije sredstava za povećanje mase kao što je manitol. Ovo je ilustrovano u Primerima 1 i 2, koji su dati u daljem tekstu. Kompozicije iz pronalaska, koje ne sadrže više od 10% težine ekscipijente, osim sredstava za puferovanje, pokazuju veoma visok stepen hemijske stabilnosti parekoksiba, kako je pokazano u Primeru 1, dok kompozicije koje imaju viši sadržaj ekscipijenata osim sredstava za puferovanje pokazuju veći stepen konverzije parekoksiba u valdekoksib, kako je pokazano u Primeru 2.

Dalji aspekt ovog pronalaska je injekcioni rastvor kompozicije koji je dobijen rekonstitucijom praskaste kompozicije u parenteralno prihvatljivom rastvaraču, preferirano u vodenom rastvaraču. U takvom rastvoru kompozicije terapeutsko sredstvo može da ima ograničenu hemijsku stabilnost, pa je u tom slučaju poželjno da se rekonstitucija kompozicije izvrši u toku kratkog vremenskog perioda pre primene, na primer, u okviru približno jedan sat. U drugim slučajevima, terapeutsko sredstvo može da pokaže relativno visok stepen hemijske stabilnosti u rastvoru, i u takvim slučajevima ne postoji rizik davanja u kratkom vremenskom periodu nakon rekonstitucije.

Kada je terapeutsko sredstvo parekoksib, na primer, u obliku parekoksib natrijuma, nakon izvesnog vremena u vodenom rastvoru može da dođe do delimične konverzije u slabo rastvorljiv valdekoksib, pri čemu se formiraju čvrste čestice. Kako je prethodno naznačeno, prisustvo čvrstih čestica je generalno nepoželjno u formulacijama za injekcije; prema tome, u konkretnom slučaju kompozicija sa parekoksibom iz pronalaska, poželjno je da se injekcioni rastvori daju u kratkom vremenskom periodu, na primer, u toku približno jednog sata, nakon rekonstitucije.

Brzina konverzije parekoksiba u valdekoksib u vodenom medijumu može značajno da se smanji održavanjem pH medinima na približno 7 ih više. Isto tako, pH značajno utiče na rastvorljivost samog parekoksib natrijuma u vodi. Na primer, ravnoteža rastvorljivosti na 20 °C raste od 1.0 mg/ml pri pH 7.3 do 18 mg/ml pri pH 7.8 i do 220 mg/ml pri pH 8.2. Takođe mogu da se izrade superzasićeni rastvori parekoksib natrijuma uz mnogo veće koncentracije. Preferirani pH raspon koji obezbeđuje fiziološku prihvatljivost, dobru kratkotrajnu hemijsku stabilnost i dobru rastvorljivost parekoksib natrijuma je približnoo 7.5 do približno 8.5, još poželjnije približno 7.8 do približno 8.2, na primer približno 8.0.

Za rekonsriruciju praškaste kompozicije iz pronalaska može da se koristi bilo koji parenteralno prihvatljiv tečni rastvarač. Vođa za injekcije može da bude pogodna, ali nastali rastvori su generalno hipotonični. U skladu sa tim, generalno je poželjna upotreba neke vodene tečnosti koja sadrži kao dodatke rastvorene dekstrozu ili natrijum hlorid. Kao ilustracija, pogodni su 0.9% natrijum hlorid injekcije USP, bakteriostatske 0.9% natrijum hlorid injekcije USP, 5% dekstroza injekcije USP i 5% dekstroza i 0.45% natrijum hlorid injekcije USP. Ringer laktat injekcije USP su manje pogodne, naročito kada je terapeutsko sredstvo parekoksib natrijum, zbog tendencije da se formiraju kristali.

Pogodna zapremina tečnog rastvarača za rekonstituciju zavisi od godina i telesne težine pacijenta, rastvorljivosti i količine doziranog terapeutskog sredstva i ostalih faktora, ali je generalno približno 0.25 ml do približno 5 mL preferirano približno 0.5 ml do približno 2 ml. Na primer, u slučaju parekoksib natrijuma, 20 mg doze generalno može da se odgovarajuće rekonstituiše u približno 1 ml bilo kog prethodno navedenog tečnog rastvarača, dok je za 40 mg doze pogodno 2 ml zapremine tečnog rastvarača.

Praškasta kompozicija iz pronalaska preferirano ima dovoljnu poroznost da dozvoli brzo rastvaranje terapeutskog sredstva nakon rekonstitucije u tečnom rastvaraču. Visok stepen poroznosti se obezbeđuje upotrebom postupka za izradu praška kako je opisano u daljem teksta. Ovaj postupak je naredni aspekt ovog pronalaska i ovde je opisan sa posebnim osvrtom na parekoksib natrijum i dibazni natrijum fosfat heptahidrat; međutim, jasno je da postupak može lako da se prilagodi drugim terapeutskim sredstvima i/ili drugim sredstvima za puferovanje u skladu sa pronalaskom.

U ovom postupku, parekoksib natrijum i dibazni natrijum fosfat heptahidrat kao sredstvo za puferovanje, se rastvore u vodi i grade vodeni rastvor. Poželjno je da se kao rastvarač koristi voda za injekcije. Parekoksib natrijum i sredstvo za puferovanje su u rastvoru prisutni u koncentracijama koje su međusobno konzistentne sa željenim međusobnim koncentracijama ovih sastojaka u finalnoj kompoziciji. Apsolutne koncentracije ovih sastojaka nisu kritične; međutim, u interesu efikasnosti postupka, generalno je poželjno da koncentracija parekoksib natrijuma bude tako visoka da može da se izradi na uobičajeni način bez rizika da se prekorači granica rastvorljivosti. Drugi sastojci formulacije mogu da se dodaju u ovoj fazi u koliko se želi. Ređosled dodavanja nije kritičan, ah je veoma poželjno da se parekoksib natrijum doda na kraju da bi se osiguralo brzo i kompletno rastvaranje.

Rastvor može da se steriliše, što je veoma poželjno, na primer, propuštanjem kroz jedan ili više filtera za sterilizaciju, a nakon toga razmeravanjem u jednu ih više bočica. U svaku bočicu se odmeri određena zapremina rastvora koja sadrži željenu pojedinačnu doziranu količinu parekoksib natrijuma. Na bočice se stave zapušači za liofihzaciju koje imaju otvor da bi se omogućila sublimacija. Preferirano je da su bočice i zapušači sterilni,apunjenje seizvodipod aseptičnim uslovima.

Zatvorene bočice se zatim prenesu u komoru za liofihzaciju i sadržaj bočica se liofilizira, preferirano u ciklusu od tri faze.

U prvoj fazi ciklusa liofilizacije, rastvor u svakoj bočici se zamrzne na temperaturu ispod koje staklo prenosi temperaturu rastvora. Za kompozicije iz pronalaska koje sadrže parekoksib natrijum i dibazni natrijum fosfat, temperatura prelaska na staklo je -20 °C. Temperatura prenosa stakla može da se meri bilo kojim postupkom koji je poznat u tehnici, na primer, korišćenjem mikroskopa za sušenje zamrzavanjem ih merenjem električnog otpora. Odgovarajuća temperatura za ovu fazu zamrzavanja je obično približno -30 °C do približno -60 °C, na primer, približno

-40 °C do približno -50 °C. Temperatura se postepeno smanjuje od sobne temperature do željene temperature zamrzavanja, obično u toku perioda od približno 1 do približno 5 sati, mnogo češće od približno 2 do približno 4 sata. Temperatura se zatim održava

na temperaturi zamrzavanja, obično u periodu od približno 0.5 do približno 24 sata, još češće od približno 0.75 do približno 3 sata.

U fazi zamrzavanja preferiranog postupka hofilizacije, temperatura se prvo snižava od sobne temperatme do približno -20 °C veoma brzo, na primer, u toku perioda od približno 0.25 do približno 1 sat, mnogo Češće od približno 0.5 do približno 0.75 sati. Nakon toga se temperatura spušta mnogo sporije od približno -20 °C do približno -30 °C, na primer, u toku vremenskog perioda od približno 1 do približno 4 sata, još poželjnije od približno 1.5 do približno 3 sata. Bez namere da se vežemo za neku teoriju, veruje se da ovo postepeno snižavanje temperature osigurava da se rastvor kompletno zamrzne. Nakon toga se temperatura snižava vrlo brzo, od približno 30°C do konačne temperature zamrzavanja, preferirano na približno -40 °C, na primer, u toku vremenskog perioda od približno 0.1 do približno 1 sat, još poželjnije, od približno 0.25 do približno 0.5 sati. Otkriveno je da faza stepenastog zamrzavanja, kako je prethodno opisano, ima tendenciju da obezbedi finalni liofilizirani proizvod koji je čvrst, bez pukotina.

U drugoj fazi ciklusa hofilizacije, sušenje zamrzavanjem se sprovodi stvaranjem vakuuma u komori za liofilizacij u. Ova faza je ovde opisana kao faza "primarnog sušenja". Generalno je poželjan vakuum od približno 25 do približno 500 um Hg (približno 25 do približno 500 mihtora), prefeirano približno 50 do približno 300 um Hg. U toku primarne faze sušenja, temperatura postepeno raste, opciono u razdvojenim fazama po periodima kada temperatura ostaje konstantna. Preferirano se vakuum održava sa prečišćenim azotom. Sublimacijom leđa iz zamrznutog rastvora u toku ove faze formiraju se delirnično suve pogače.

U primarnoj fazi sušenja preferiranog postupka hofilizacije, temperatura prvo raste od temperature zamrzavanja, na primer, od približnoo -40 °C do približno 0°C, u toku perioda od približno 1 do približno 5 sati, preferirano približno 2 do približno 4 sata, a nakon toga se održava na približno 0 °C u toku dužeg vremenskog perioda, na primer od približno 6 do približno 12 sati, preferirano od približno 8 do približno 10 sati. U toku faze primarnog sušenja, preferirano se koristi vakuum od približno 150 do približno 300 um Hg.

U trećoj fazi ciklusa hofilizacije sušenje se završava pod vakuumom. Ova faza je ovde opisana kao faza "sekundarnog sušenja", ponovo je generalno poželjan vakuum od približno 25 do približno 500 um Hg, preferirano od približno 50 do približno 300 um Hg i preferirano se održava sa prečišćenim azotom. Temperatura raste u toku faze sekundarnog sušenja, preferirano do vređnosti iznad sobne temperature, na primer, do približno 40 °C, da se otkloni zaostala vlaga i da se obezbedi prašak koji ima sadržaj vlage manji od približno 5%, preferirano manji od približno 2%, a najpoželjnije je manji od približno 1% težine.

U drugoj fazi sušenja preferiranog postupka hofilizacije, temperatura prvo raste od približno 0 °C do približno 40 °C, u remenskom periodu od približno 1 do približno 4 sata, preferirano od približno 1.5 do približno 3 sata, a nakon toga se održava na približno 40 °C od približno 3 do približno 12 sati, preferirano od približno 4 do približno 8 sati. U toku druge faze sušenja, preferirano se koristi vakuum od približno 150 do približno 300 um Hg. Opciono, u toku poslednjeg dela druge faze sušenja, dok se temperatura održava na približno 40, vakuum se smanjuje na približno 25 do približno 75 um Hg.

Ukupno vreme ciklusa liofilizacije je obično od približno 18 do približno 36

sati. Produženje vremena ciklusa generalno nije štetno za kvalitet finalnog proizvoda ali povećava cenu postupka. Najbolja kombinacija kvaliteta proizvoda i cene postupka može da se pronađe rutinskim ispitivanjem na osnovu informacija koje su ovde date i variraće u zavisnosti od različitih faktora, uključujući i vrsto opreme za liofilizaciju koja se koristi, od preciznosti kompozicije i koncentracije sastojaka u rastvoru koji se hofihzira, od izabranog terapeutskog sredstva i sredstva za puferovanje, itd. Generalno se međutim smatra daje odgovarajuće vreme ciklusa od približno 18 do približno 24 sata Kada su u pitanju kompozicije parekoksib natrijuma, koje kao sredstvo za puferovanje imaju natrijum fosfat, pokazano je da skraćenje vremena ciklusa znamo ispod približno 18 sati, na primer, na 16.5 sati, vodi do povećanja slučajeva razgradnje finalnog proizvoda, što s druge strane nije pogodno za željeno brzo rastvaranje nakon rekonstitucije.

Po završetku ciklusa hofilizacije, prekida se vakuum i dozvoljava se da se temperatura vrati na sobnu temperaturu. Nakon toga se bočice hermetički zatvore da bi se sprečila reapsorpcija vlage iz atmosfere i sačuvala sterilnost.

Predmet proizvodnje koji uključuje zatvorenu bočicu, preferirano staklenu bočicu, u kojoj se nalazi praškasta kompozicija koja čini količinu jedinične doze u sterilnim uslovima, je naredni aspekt ovog pronalaska. U konkretnom aspektu je obezbeđen proizvod koji je izrađen postupkom koji je prethodno opisan. Preferirano je da kapacitet bočice bude dovoljan da omogući rekonstituciju kompozicijein situ.Obično se smatra daje odgovarajući kapacitet od približno 1 ml do približno 10 ml, preferirano od približno 2 ml do približno 5 ml.

Kako se ovde koristi, naziv "bočica" se odnosi na mah kontejner koji može da se zatvori, što je pogodno za pakovanje količine pojedinačne doze praška za rekonstituciju, preferirano u sterilnim uslovima. Jasno je da su ekvivalentni oblici ambalaže, kao što su ampule, špricevi za jednokratnu upotrebu i patrone špriceva, obuhvaćeni ovim aspektom pronalaska.

Opciono, bočica može da se sastoji od dva dela, jednog koji sadrži rekonstitutabilni prašak i jednog koji sadrži tečni rastvarač u količini koja je dovoljna da rastvori prašak. U ovakvoj bočici dva dela su povezana otvorom na koji može da se stavi pregrada koja sprečava kontakt praška i tečnog rastvarača sve dok se bočica ne upotrebi. Prilikom upotrebe, tečnost se dovede u kontakt sa praškom uklanjanjem ili prosecanjem prepreke na bilo koji odgovarajući način, na primer, uređajem kao što je klip koji vrši pritisak ih ubadanjem igle u pregradu. U primere ovakvih višedelnih bočica spadaju patrone za šapriceve sa dvostrukom komorom i bočice sa dvostrukom komorom, kao što su one raspoložive pod zaštitnim znakom Act-O-Vial® proizvođača Pharmacia Corporation.

Količina jedinične doze praskaste kompozicije iz pronalaska, pogodne za izradu i ili stavljanje u bočicu da bi se forrnirao proizvod iz pronalaska, je ona količina koja uključuje dovoljno terapeutskog sredstva da se obezbedi terapeutska vrednost nakon parenteralne primene na pacijentu kod koga postoji stanje ili poremećaj izazvan sa COX-2. Na primer, kada je u pitanju kompozicija iz pronalaska sa parekoksib natrijumom, odgovarajuća količina pojedinačne doze je generalno jedan sadržaj od približno 1 mg do približno 200 mg, preferirano od približno 5 mg do približno 120 mg, a ruupoželjnije je od približno 10 mg do približno 100 mg, na primer, približno 20 mg, približno 40 mg ili približno 80 mg parekoksiba. Kada je terapeutsko sredstvo neko drugo jedinjenje, a ne parekoksib, odgovarajuća količina pojedinačne doze je ona koja je terapeutski ekvivalentna parekoksibu u rasponima doza koje su prethodno navedene.

Kompozicije iz pronalaska su korisne u lečenju i prevenciji širokog spektra oboljenja u kojima je posrednik COX-2, uključujući, ah se ne ograničavajući na, oboljenja koja karakteriše inflamacija, bol i/ih groznica. Ovakve kompozicije su posebno korisne kao anti-inlfamatorna sredstva, kao što je slučaj u lečenju artritisa uz dodatnu prednost što imaju značajno manja neželjena dejstva nego kompozicije uobičajenih NSAIDs koja nisu selektivna za COX-2 u odnosu na COX-l. Posebno, kompozicije iz pronalaska imaju smanjeni potencijal toksičnosti za gasrromtestmalni trakt i iritaciju gastiomtestinalnog trakta, uključujući ulceraciju gornjeg gasUomtestinalnog trakta i krvarenje, u poređenju sa kompozicijama uobičajenih NSAIDs. Prema tome, kompozicije iz pronalaska su posebno korisne kao alternativa uobičajenim NSAIDs kada su ovi NSAIDs konUaindikovani, na primer, kod pacijenata sa peptičkim ulcerom, gastritisom, regionalnim enteritisom, ulcerativnim kolitisom, đivertikulitisom ih sa hroničnim gastromtestinalnim lezijama; krvarenjem u gasUomtestinalnom traktu, oboljenjima koagulacije uključujući anemiju, kao što su lupoprotoitombmemija, hemofilija ih drugi problemi u vezi sa krvarenjem; bolesnim bubrezima; ih kod pacijenata pre operacije ili pacijenata koji uzimaju antikoagulanse.

Ovakve kompozicije su korisne za lečenje razhčitih artritisom oboljenja, uključujući, ah se ne ograničavajući samo na, reumatoidni artritis, spondiloartropatije, artritis izazvan gihtom, osteoartritis, sistemski eritematozni lupus i dečiji artritis.

Ove kompozicije su korisne u lečenju astme, bronhitisa, menstnmlnih grčeva, prevremenog porođaja, tendinitisa, brusitisa, alergijskog neuritisa, citomegalovirusne infekcije, apoptoza, uključujući apoptoze izazvane HiV-orn, lumbaga, oboljenja jetre uključujući hepatitis, stanja u vezi sa kožom, kao što su psorijaza, ekcem, akne, opekotine, dermatitis i oštećenja izazvana ultravioletnom radijacijom, uključujući opekotine od sunca i post-operativne inflamacije uključujući one koje nastaju nakon operacije na oku. kao što je operacija katarakte ih operacija sočiva.

Ove kompozicije su korisne za lečenje gastrointestinalnih stanja, kao što su inflamatorno oboljenje creva, Kronova bolest, gastritis, sindrom iritiranih creva i ulcerativni kolitis.

Ove kompozicije su korisne u lečenju inflamacija kod takvih bolesti kao što su migrenozne glavobolje, periarteritis nodoza, tiroiditis, aplastična anemija, Hočkinsova bolest, sklerođoma, reumatična groznica, dijabetes tip I, oboljenje neuromuskularnih čvorova, uključujući miasteniju gravis, oboljenje bele mase, uključujući multiple sklerozu, sarkoidoze, nefrotički sindrom, Behcetov sindrom, polirniozitis, gingivitis, nefritis, hipersenzitivnost, poremećaj gutanja nakon povreda, uključujući edem mozga, miokardijalnu ishemiju i shčno.

Ove kompozicije su korisne u lečenju očnih bolesti, uključujući, bez ograničenja, inflamatorna oboljenja kao što su endoftalmitis, episkleritis, retinrtis, iriditis, cikhtis, horoiditis, keratitis, konjuktivitis i blefaritis, inflamatorna oboljenja više delova oka, na primer, retinokoroiditis, iridocikhtis, iridociklokoroiditis (takođe poznat kao uveitis), keratokonjuktivitis, blefarokonjuktivitis itd; ostale retinopatije u kojima posreduje COX-2, uključujući dijabetičku retinopatiju; okularnu fotofobiju; akumu traumu bilo kog tkiva oka, uključujući postoperativnu traumu, na primer, nakon operacije katarakte ih transplantacije komee; okularnu inflamaciju nakon operacije, inttaoperativne mioze; odbacivanje kornealnog grafta, okulara, na primer, retinala, neovaskularizacije, uključujući one nakon povreda ih infekcija; makularna degeneracija, cistoidni makularni edem; retrolentalna fibroplazija; neovaskulami glaukom; i okularni bol.

Ove kompozicije su korisne u tretmanu infiamacije pluća, kao Što su infiamacije u vezi sa virusnim infekcijama i cističnim fibrozama i u lečenju resorpcije kostiju, kao što su one povezane sa osteoporozom.

Ove kompozicije su korisne u tretmanu nekih oboljenja centralnog nervnog sistema, kao što su kortikalne demencije, uključujući Alchajmerovu bolest, neurodegeneraciju i oštećenje centralnog nervnog sistema kao postedice šloga, ishemije i traume. Naziv "tretman" u ovom kontekstu obuhvata delimičnu ili potpunu inhibiciju demencije, uključujući Alchajmerovu bolest, vaskularnu demenciju, multi-infarktau demenciju, pre-senilnu demenciju, alkoholnu demenciju i senilnu demenciju.

Ove kompozicije su korisne u tretmanu alergijskog rinitisa, odloženog respiratornog sindroma, sindroma endotoksičnog šoka i oboljenja jetre.

Ove kompozicije su korisne u tretmanu bola, uključujući, ah se ne ograničavajući na, postoperativni bol, dentalni bol, muskularni bol i bol nastao od kancera. Na primer, ove kompozicije su korisne za olakšanje bola, groznice i infiamacije u razbčitim stanjima, uključujući reumatsku groznicu, influencu i druge virusne infekcije, uključujući običnu prehladu, bol u donjem delu leđa i vratu, dismenoreju, glavobolju, zubobolju, iščašenje i istezanje, miozitis, neuralgiju, sinovitis, artritis, uključujući reumatoiđni artritis, degenerativno oboljenje zgloba (osteoartritis), giht i ankilozni spondilitis, burzitis, opekotine i traumu nakon operacije i vađenja zuba.

Ove kompozicije su korisne za lečenje i prevenciju kardiovaskularnih oboljenja u vezi sa irulamacijom, uključujući vaskularne bolesti, bolesti koronarne arterije, aneurizmu, vaskulamo odbacivanje, arterisklerozu, arterosklerozu, uključujući arterosklerozu kardiačnog transplantanta, infarkt miokarda, emboliju, slog, tromboze, uključujući vensku trombozu, anginu, uključujući nestabilnu anginu, inflamaciju koronarne ploče, inflamaciju indukovanu bakterijama, uključujući inflamaciju izazvanu Klamidijom, inflamaciju izazvanu virusom i inflamaciju u vezi sa bjrurškim procesima, kao Stoje vaskulami grafting, uključujući operaciju bajpasa koronarne arterije, procese revaskularizacije, uključujući angioplastiku, ugradnju stenta, endarterektomiju ili druge invazivne postupke koji uključuju arterije, vene i kapilare.

Ove kompozicije su korisne u tretmanu oboljenja u vezi sa angiogenezom pacijenta, na primer, za inhibiciju angiogeneze tumora. Ove kompozicije su korisne u tretmanu neoplazije, uključujući metastaze; oftalmologičnih stanja, kao što je odbacivanje kornealnog grafta, okularne neovaskularizacije, retinalne neovaskularizacije, uključujući neovaskularizaciju nakon povrede ih infekcije, dijabetične retinopatije, makularne degeneracije, retrolentatne fibroplazije i neovaskularnog glaukoma; ulcerauvnih oboljenja kao što je gastrični ulcer; patoloških, ali ne malignh stanja, kao što su hemangiomaze, uključujući dečije hemangiomaze, angiofibroma nazofaringsa i avaskularnih nekroza kostiju; i oboljenja ženskog reproduktivnog sistema, kao što je endometrioza.

Ove kompozicije su korisne u prevenciji i tretmanu benignih i malignih tumora i neoplazija, uključujući kancer, kao što su kolorektalni kancer, kancer mozga, kancer kostiju, neoplazije epitela za stvaranje ćelija (epitelijalni karcinom), kao što je karcinom bazalne ćeuje, ađenokarcinom, kancer gastromtestinalnog trakta, kao što je kancer usne, kancer usne duplje, kancer ezofagusa, kancer tankog creva, kancer želuca, kancer kolona, kancer jetre, kancer mokraćne bešike, kancer pankreasa, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer pluća, kancer dojke, kancer kože, kao što su kanceri epitelnih i bazalnih ćelija, kancer prostate, karcinom renalne ćelije i drugi poznati kanceri koji zahvataju epitelijalne ćelije u organizmu. Neoplazije za koje se smatra da su kompozicije iz pronalaska posebno korisne, su kancer gastromtestinalnog trakta, Baretov ezofagus, kancer jetre, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer ovarijuma, kancer prostate, kancer cerviksa, kancer pluća, kancer dojke i kancer kože. Ove kompozicije takođe mogu da se koriste za lečenje fibroza koje nastaju kao posledica terapije radijacijom. Ove kompozicije mogu da se koriste za lečenje pacijenata koji imaju ađenomatozne polipe, uključujući one sa nasleđnim adenomatoznim polipima (FAP). Dodatno, ove kompozicije mogu da se koriste za prevenciju stvaranja polipa kod pacijenata kod kojih postoji FAP rizik.

Ove kompozicije inhibiraju kontrakciju glatkih mišića indukovanu prostanoiđima inhibicijom sinteze kontraktivnih prostanoida i stoga mogu da se koriste u tretmanu dismenoreje, prevremenog porođaja, astme i oboljenja u vezi sa eozinofilima. Takođe mogu da se koriste za smanjenje gubitka kostiju, posebno kod žena u menopauzi (to jest, tretman osteoporoze) i za tretman glaukoma.

Preferirana upotreba kompozicija iz pronalaska je za tretman reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, za opšte rašireni bol (posebno bol nakon operacije u ustima, bol nakon opšte operacije, bol nakon ortopedske operacije i akutnog napada osteoartritisa), za tretman Alchajmerove bolesti i za hemoprevenciju kancera kolona.

Osim što su korisni u tretmanu ljudi, kompozicije iz pronalaska su korisne za veterinarski tretman kućnih ljubimaca, egzotičnih životinja, domaćih životinja i slično, posebno sisara. Još određenije, kompozicije iz pronalaska su korisne za tretman oboljenja u kojima je posrednik COX-2 kod konja, pasa i mačaka.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na terapeutski postupak za lečenje stanja ili oboljenja u kojima je indikovan tretman sa lekovima koji deluju kao inhibitori COX-2, postupak uključuje parenteralnu primenu rekonstituisane kompozicije iz pronalaska na pacijentu kome je ona potrebna. Režim doziranja za prevenciju, olakšanje ili poboljšanje stanja ili oboljenja prvenstveno podrazumeva tretman jedanput dnevno ili dvaput dnevno, ah može da bude modifikovan u skladu sa razhčitim faktorima. U ove faktore spadaju tip, godine, telesna težina, pol, način ishrane i zdravstveno stanje pacijenta i priroda i ozbiljnost poremećaja. Prema tome, režim doziranja koji se danas koristi može veoma da varira i zbog toga može da odstupa od preferiranog režima doziranja koji je gore naveden.

Tretman može da se započne sa režimom doziranja koji je prethodno naveden. Tretman se generalno nastavlja po potrebi u toku perioda od nekoliko nedelja do nekoliko meseci ili godina, sve dok stanje ih poremećaj ne bude pod kontrolom ih se ne eliminiše. Pacijenti koji se podvrgavaju tretmanu sa rekonstituisanom kompozicijom iz pronalaska mogu rutinski da se prate bilo kojim postupkom koji je dobro poznat u tehnici u cilju određivanja efikasnosti terapije. Stalne analize podataka u toku ovakvog praćenja dozvoljavaju modifikaciju režima lečenja u toku terapije tako da se optimalne efektivne doze primenjuju u bilo kom vremenu i na taj način može da se odredi trajanje tretmana. Na ovaj način, režim lečenja i raspored doziranja može racionalno da se mođifikuje u toku terapije tako da se daje najmanja količina kompozicije koja pokazuje zadovoljavajuću efikasnost i da se primena nastavi samo onoliko dugo koliko je neophodno da se postigne uspešno lečenje stanja ili poremećaja.

Naziv "parenteralna primena" se ovde odnosi na injekcije i/ih infuziju kompozicije u ih kroz kožu pacijenta i obuhvata intradermahiu, subkutanu, intramuskularnu, intravenoznu, intramedulamu, mtraartikularnu, intrasinovijalnu, mtraspinalnu, intratekalnu i intrakardijalnu primenu. Da bi se sprovela ovakva primena, može da se koristi bilo koji uređaj koristan za parenteralnu primenu injekcije ih infirzije lekova.

Otkriveno je da se parekoksib, kada se primeni parenteralno na ljudima, brzo i potpuno konvertuje u valdekoksib. Stoga je iznenađujuće daje, čak i kada se želi brzi početak terapeutskog efekta, terapeutski efikasna doza parekoksiba, na primer, u obliku parekoksib natrijuma, jednaka terapeutski efikasnoj dozi valdekoksiba kada se primenjuje oralno. Naziv "jednak" u ovom kontekstu označava jednakost u molarnoj količini ili u apsolutnoj količini (na primer, težinski). Na osnovu molekularnih težina, potpuna konverzija 1 mg parekoksiba prođukuje približno 0.85 mg valdekoksiba. Iz praktičnih razloga, nije velika greška kada se smatra da je 1 mg parekoksiba ekvivalentan sa 1 mg valdekoksiba.

Prema tome, u skladu sa aspektom ovog pronalaska, obezbeđuje se postupak za tretman poremećaja u kojima je posrednik COX-2 kod ljudi, a koji uključuje parenteralnu primenu parekoksiba ih njegove soh na pacijentu pri čemu je doza parekoksiba jednaka terapeutski efektivnoj dozi valdekoksiba. Preferirano, parekoksib ili njegova so, na primer, natrijumova so, se primenjuje u količini dnevne doze od približno 1 mg do približno 200 mg. Još poželjnije je da su količine dnevne doze približno 5 mg do približno 120 mg, još poželjnije približno 10 mg do približno 100 mg, na primer, približno 20 mg, približno 40 mg ih približno 80 mg parekoksiba.

U posebno iznenađujućem zaključku, ilustrovano u Slici 1, konverzija parekoksiba u valdekoksib je tako brza i potpuna da parenteralna, na primer, intravenozna, primena parekoksiba na ljudima obezbeđuje znatno ranije maksimum koncentracije valdekoksiba u krvnoj plazmi nego oralnom primenom samog valdekoksiba u istoj dozi u obliku sa trenutnim oslobađanjem.

U daljem aspektu pronalaska, obezbeđuje se proizvod u zatvorenoj bočici, preferirano u staklenoj bočici, koja sadrži sterilnu kompoziciju za parenteralno davanje, koja uključuje parekoksib ili njegovu so u doziranoj kohčini parekoksiba koja je identična terapeutski efikasnoj dozi valdekoksiba. Preferirana količina doze parekoksiba je od približno 1 mg do približno 200 mg, još poželjnije, od približno 5 mg do približno 120 mg, a najpoželjnije od približno 10 mg do približno 100 mg, na primer, približno 20 mg, približno 40 mg ili približno 80 mg. Preferirano je da se parekoksib nalazi u obliku parekoksib natrijuma. Opciono, bočica je višedelna bočica, kako je prethodno opisano.

Terapeutski postupci iz ovog pronalaska dalje obuhvataju kombinovanu terapiju parekoksiba ih kompozicije iz pronalaska sa jednim ih više lekova izabranih od opioida i drugih analgetika, uključujući narkotične analgetike, antagoniste Mu receptora, antagoniste Kapa receptom, ne-narkotične (to jest, ne-adiktivne) analgetike, inhibitore postupka aktiviranja monoamina, sredstva za regulaciju adenozina, derivate kanabinoida, antagoniste Supstance P, antagoniste neurokinin-1 receptora i blokere kanala natrijuma, između ostalih. Preferirana kombinovana terapija uključuje upotrebu kompozicije iz pronalaska sa jednim ih više jeđinjenja koja su izabrana iz grupe koja sadrži aceklofenak, acemetacin, e-acetamidokaproinsku kiselinu, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetilsahcilnu kiselinu (aspirin), S-adenozilmetionin, alklofenak, alfentanil, ahprodin, alminoprofen, aloksipirin, alfaprodin, alumurn bis(acetilsalicilat), arafenak, animoMortenoksazin, 3-amino-4-muroksibutiratriu kiselinu, 2-ammo-4-pikolin, aminopropilon, arnmopirin, amiksetrin, amonijum salicilat, anmiroksikam, amtolmetin guacil, anileridin, antipirin, antipirin salicilat, antrafenin, apazon, bendazak, benorilat, benoksaprofen, benziperilon, benzidamin, benzilmorrm, bermoprofen, benzitramid, a-bizabolol, bromfenak, p-bromacetanilid, acetat 5-bromosahcilatne kiseline, bromosaligenin, bucetin, bukloksitnu kiselinu, bukolon, bufeksamak, bumađizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanoL kalcijum acetilsalcilat, karbamazepin, karbifen, karprofen, karsalam, hlorbntanol, hlortenoksazin, hobn salicilat, cinhofen, cinmetacin, cinnadol, klidanak, klometacin, klonitazen, kloniksin, klopirak, klov, kodein, kodein metil bromid, kodein fosfat, kodein sulfat, kropropamid, krotetamid, dezomorfin, deksoksadrol, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diklofenak natrijum, difenamizol, difenpiramid, diflunizal, dihidrokodein, dibidrokodeinon enol acetat, diMdromorfin, diMdroaluminijum acetikalicilat, dimenoksadoL dimefeptanol, dimetiltianbuten, dioksafenil butirat, dipipanon, diprocetiL đipiron, ditazol, droksikam, emorfazon, enfenamimu kiselinu, epirizoL, eptazocin, etersalat, etenzamid, etoheptazin, etoheksazen, etilmetiltianbuten, etilmorfin, etodolak, etofenamat, etonitazen, eugenol, felbinak, fenbufen, fenkolozatau kiselinu, fendosaL fenoprofen, fentanil, fentiazak, fepradinoL, feprazon, floktafenin, flufenamitnu kiselinu, flunoksaprofen, fluoreson, flupirtin, fluprokvazon, flmbiprofen, fosfozaL, gentizatnu kiselinu, glafenin, glukametacin, glikol salicilat, kvaiazulen, hidrokodon, bidromorfon, ludroksipetiđin, ibufenak, ubuprofen, ibuproksam, imidazol salicilat, indometacin, indoprofen, izofezolak, izoladol, izometadon, izoniksin, izohepak, izoksikam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolak, p-laktofenetid, lefetamin, levorfanol, lofentaniL lonazolak, lornoksikam, loksoprofen, lizin acetilsalicilat, magnezijum acetilsalicilat, meklofenamatnu kiselinu, mefenamamu kiselinu, meperidin, meptazinol, mezalamin, metazocin, metadon hidrohlorid, metotrimeprazin, metiazinitnu kiselinu, meteofolin, metopon, mofebutazon, mofezolak, morazon, mofrin, morfin hidrohlorid, morfin sulfat, morfolin salicilat, mkofin, nabumeton, nalbufin, 1 -naftil salicilat, naproksen, narcein, nefopam, nikomorfin, nifenazon, niflumatnu kiselinu, nimesulid, 5'-mtro-2'-propoksiacetarjihd, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, opijum, oksaceprol, oksametacin, oksaprozin, oksikodon, oksimorfon, oksifenbutazon, papaveratum, paranihn, parsahnid, pentazocin, perisoksal, fenacetin, fenadokson, fenazocin, fanazopiridin hidrohlorid, fenokol, fenoperidin, fenopirazon, fenil acetilsahcilat, fenilbutazon, fenil salicilat, feniramidol, piketoprofen, pinunodin, pipebuzon, piperilon, piprofen, pirazolak, piritramid, phoksikam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoksifen, propifenazon, prokvazon, protizinimu kiselinu, ramifenazon, remifentanil, rimazolim metilsulfat, salacetamid, sahcin, sahcilamid, sahcilamid o-acetamu kiselinu, salicilsulfuratnu kiselinu, salsalat, salverin, simetrid, natrijum salicilat, sufeksanil, sulmsalazin, suhndak, superoksid dismutaze, suprofen, suksibuzon, talmflumat, tcnidap, tenoksikam, terofenamat, tetrandrin, tiazolinbutazon, tiaprofenatau kiselinu, tiaramid, tihdin, tinoridin, tolfenamitau kiselinu, tolmetin, tramddol, tropesin, virmnoL ksenbucin, ksimoprofen, zaltoprofen i zomepirak (videti The merek Index, 12th Edition, Therapeutic Category and Bilogical Activity Index, ed. S. Budavari (1996.), pp. Ther-2 to Ther-3 and Ther-12 (Analgesic Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic (Non-narcotic), Anti-inflanunatory (Nonsteroidal)).

Posebno preferirane kombinovane terapije uključuju upotrebu parekoksiba ili kombinacije iz pronalaska sa nekim opioidnim jedinjenjem, posebno kada je opioidno jedinjenje kodein, meperiđin, morfin ui njihovi derivati.

Lekovi koji se koriste u kombinovanoj terapiji sa parekoksibom ih sa kompozicijom iz pronalaska, mogu da se primene na bilo koji način, uključujući parenteralno, oralno, topično, itd.

PRIMERI

Naredni primeri ilustruju aspekte ovog pronalaska ah ih ne treba tumačiti kao organičavajuće.

Primer 1

Rekonstitutabilne praskaste kompozicije, ovde označene kao Formulacije A-D, se izrađuju na način koji je niže opisan, sadrže 5, 10,20 i 40 mg, tim redom, dozirane količine parekoksiba u obliku parekoksib natrijuma.

Prvo, rastvori za liofihzaciju se izrađuju tako da imaju kompozicije kako je pokazano u Tabeli 1. Rastvori A-D za liofilizaciju odgovaraju Formulacijama A-D, tim redom.

Za izradu svakog ođ prethodno datih rastvora za hofilizaciju, dibazni natrijum fosfat heptahidrat se rastvori u pogodnoj zapremini vode za injekcije i pH đobijenog rastvora se podesi na 8.1 pomoću IM fosfatne kiseline. U ovom rastvoru se rastvori parekoksib natrijum. Proveri se pH rastvora i ponovo podesi, u slučaju potrebe, sa IM fosfatnom kiselinom ih 1N natrijum hidroksidom, nakon čega se zapremina dopuni do željene zapremine dodavanjem vode u nastali rastvor za hofilizaciju. Zapremina svakog đobijenog rastvora je dovoljna za izradu nekoliko pojedmačnih doza kompozicija (1 ml ili 2 ml rastvora po pojedinačnoj dozi, kako je naznačeno u Tabeli !)■

Rastvor za hofilizaciju se propusti kroz dva 0.2 ura Durapore® filtera za sterilizaciju, a 1 ml ih 2 ml rastvora se pod aseptičnim uslovima puni u čiste staklene bočice zapremine 2 ml ih 5 ml Tip I koje su nekorišcene, depirogene, tim redom. Bočice se pune težinski. Prosečna gustina nekoliko serija svakog rastvora je 1.005 g/ml. U posebnom testu je pokazano da se parekoksib natrijum ne vezuje za filtere za sterilizaciju.

Bočice se delirnično zapuše sa sterihum zapušačima za hofilizaciju (sadrže otvor da bi se omogućila sublimacija) i prenesu u prethodno sterilisanu komoru za hofilizaciju i podvrgnu ciklusu hofilizacije. Obično se koristi ciklus koji je opisan u Tabeli 2. Sterilni azot se koristi za punjenje glavnog prostora bočica i da prekine vakuum na kraju završenog ciklusa. Bočice se do kraja zapuše dok su u komori. Nakon uklanjanja iz komore, bočice se odmah zatvore sa zapertiovanim aluminijumskim poMopcima, a nakon toga se Čuvaju na sobnoj temperaturi zaštićeno od svetlosti.

Dobijene Formulacije A-D u bočicama formiraju pogače koje imaju dobar izgled, to jest, nema pucanja ih urušavanja pogače. Ispitivanja difrakcije X-zracima praška (PXRD) pokazuje da su pogače amorfne. Čak i nakon čuvanja 12 neđelja na 70 °C PXRD analize pokazuju da nema promena u fizičkim osobinama pogača i nema znakova urušavanja.

Formulacije A, B i C (5,10 i 20 mg parekoksiba) se ispituju na sadržaj rezidualne vode i, kao indikaciju hemijske stabilnosti, na valdekoksib. Ispitivanje valdekoksiba pomoću HPLC se izvodi na sveže priprernljenim uzorcima i na uzorcima koji se čuvaju 12 nedelja na 70 °C. Vrednosti, pokazane u Tabeli 3, pokazuju odličnu hemijsku stabilnost sa manje od 0.5% valdekoksiba, čak i nakon 12 nedelja čuvanja na visokoj temperaturi.

Formulacija D (40 mg parekoksiba) je ispitivana na pH i sadržaj rezidualne vode, a na parekoksib i valdekoksib pomoću HPLC je ispitivan sveže izrađen uzorak i nakon 4, 8 i 12 nedelja čuvanja na različitim temperaturama. Vrednosti pokazane u Tabeli 4, pokazuju odličnu hemijsku stabilnost, sa manje od 0.5% valdekoksiba, čak i nakon 12 nedelja Čuvanja na visokoj temperaturi. Procenti parekoksiba i valdekoksiba su izraženi u odnosu na uzorak bez ekscipijenata.

Formulacije A-C se rekonstituišu u 1 mL a formulacija D u 2 ml 0.9% natrijum hlorid injekcije USP. Pogače su trenutoo rastvorene.

Primer 2

Rekonsntutabilne praskaste kompozicije, ovde označene kao Formulacije E-J, se izrađuju postupkom koji je opisan u daljem teksta, a svaka sadrži 20 mg parekoksiba u obliku parekoksib natrijuma. Prvo se izrade rastvori za hofilizaciju koji imaju kompozicije kako je pokazano u Tabeli 5. Rastvori E-J za hofilizaciju odgovaraju Formulacijama E-J, tim redom. Izrada rastvora i praškastih liofiliziranih kompozicija se vrši postupkom koji je sličan kao i za Formulacije A-D u Primeru 1.

Naznačeno je da svaka od Formulacija E-J sadrži više od približno 10% sastojaka ekscipijenta koji nisu sredstva za puferovanje (dibazni natrijum fosfat ih trometamin). Ove formulacije su ovde pokazane da bi se uporedile.

Formulacije E-J su ispitivane na parekoksib i valdekoksib u sveže izrađenom uzorku i nakon 4 nedelje čuvanja na različitim temperaturama. Procenti sadržaja parekoksiba i valdekooksiba su pokazani u Tabeli 6, na osnovu uzorka bez ekscipijenata.

Zabeleženo je da Formulacije E-J pokazuju slabiju hemijsku stabilnost nego formulacije A-D iz pronalaska. Formulacije F i I, od kojih svaka sadrži 30 mg manitola kao dodatak dibaznom natrijum fosfatu, pokazuju najveću stabilnost od formulacija ispitivanih u ovom Primeru, ali pored toga pokazuju mnogo veći stepen konverzije parekoksiba u valdekoksib nego formulacije A-D nakon 4 nedelje čuvanja na 55 °C ih 70 °C. Hemijska stabilnost Formulacija E, G, H, i J je neprihvatljivo slaba.

Isto tako, nijedna od formulacija E-J ne pokazuje trenutnu rastvorljivost nakon rekonstitucije. Formulacija I, koja sadrži 200 mg poheulen glikola 4000 kao dodatak manitolu i dibaznom natrijum fosfatu, pokazuje posebno sporu i tešku rastvorljivost u pokušajima rekonstitucije formulacije.

Primer 3

Koncentracija valdekoksiba u krvnoj plazmi pacijenata se određuje farmakokmenčkim ispitivanjem. 11 zdravih odraslih pacijenata je primilo pojedinačnu intravenoznu (IV) dozu 20 mg parekoksiba, u obliku parekoksib natrijuma, u zariremini od 1 mL ili se pojedinačna doza 20 mg valdekoksiba daje oralno u obliku tablete sa ttenutnim oslobađanjem sa 240 ml vode. Pacijenti su popili 180 ml vode jedan, dva i tri sata nakon uzimanja doze.

Koncentracija valdekoksiba u krvnoj plazmi je određena korišćenjem valiđnog postupka visoko efikasne tečne hrornatografije (HPLC). Prosečna koncentracija valdekoksiba u plazmi od 0 do 24 sata nakon uzimanja doze je pokazana na Slici 1.

Maksimalna koncentracija valdekoksiba u krvnoj plazmi je brže postignuta kada je parekoksib natrijum dat intravenski nego nakon oralnog uzimanja valdekoksiba.

Primer 4

Najednom mestu, sa pojedinačnom dozom, slučajnim uzorkom, dvostrukom šlepom probom, placebo kontrohsanom, 24-časovnom ispitivanju paralelne grupe, grupa od 224 pacijenata (56 u svakoj tretiranoj grupi) kojoj je potrebno vađenje 2 ipsilateralno uklještena treća kutnjaka, uključujući i resekciju kosti, muškarci i žene starosti od 18-45 godina, po slučajnom uzorku su preventivno dobili pojedinačnu intravenoznu dozu od 20 mg, 40 mg ili 80 mg parekoksiba ih placebo u zaprenuni od 4 ml 0.9% natrijum hloriđa.

Počevši od 30 minuta nakon završene operacije, nivo bola je ocenjivan svaka dva sata u toku 24 sata, izuzev kod pacijenata koji se nisu budili da bi im se procenio bol. Pacijenti su procjenjivali bol po skali od 0-3 i na grafikonu koji predstavlja kontinuitet od "nema bola" do "najgori bol". Po zahtevu su davani lekovi za umirenje. Prilikom poslednje procene, ih neposredno pre davanja leka za umirenje, od pacijenata je traženo da procene efikasnost ispitivanog leka na uklanjanje bola.

Vreme do početka delovanja leka (TRM) je analizirano korišćenjem tehnika ispitivanja izdržljivosti. Srednje vreme za kraj za svaku tretiranu grupu izračunato je upotrebom Kaplan-Meler-ove procene granice proizvoda, uključujući prilagođavanje kako je opisano od strane Miller (1981.) u Surva val Analvsis. strane 74-75. New York: John Wiley & Sons. Devedeset pet procenata (95%) intervala bez bola za srednje vreme do kraja je izračunato korišćenjem postupka Simon & Lee (1982.) Cancer Treat. Re<p>. 66, 37-42. TRM za pacijente koji nisu zahtevali lek za umirenje do 24 sata procenjivanja su isključeni na 24 sata. Za pacijente koji su isključeni iz eksperimenta iz drugih razloga, a ne zbog uzimanja leka za umirenje, podaci su isključeni u trenutku kada su isključeni iz ispitivanja.

Na osnovu prosečnih TRM (Tabela 7) pojedinačne doze parekoksiba 20 mg, 40 mg i 80 mg, imaju za rezultat značajno duži TRM nego placebo. Srednje TRM vrednosti za 40 mg i 80 mg parekoksiba nisu međusobno značajno različite, ali su obe značajno duže nego TRM za 20 mg parekoksiba.

Broj pacijenata koji su primili lek za umirenje (takođe pokazano u Tabeli 7) je značajno manja za grupu koja je tretirana parekoksibom, nego za grupu koja je primala placebo; nema značajne razlike između grupa koje su tretirane sa 40 mg i 80 mg parekoksiba u vezi sa ovim parametrom.

Na osnovu procene pacijenata o efikasnosti ispitivanog lečenja, rezultati za

pacijente u svakoj grupi koja je tretirana parekoksibom su znatno veći od grupe koja je tretirana placebom; nema značajne razlike između grupa koje su tretirane sa 40 mg i 80 mg parekoksiba. U grupi pacijenata koja je fretirana sa 40 mg parekoksiba, 92% je ispitivano lečenje ocenila kao "dobro" ili "odlično".

Claims

1. Farmaceutska kompozicija naznačena time Što obuhvata, u obliku praška: (a) parekoksib ili njegovu so kao terapeutski agens u terapeutski efikasnoj ukupnoj količini od 30% do 90 težinskih %, (b) parenteralno prihvatljivo sredstvo za puferovanje u količini od 5% do 60 težinskih %, i (c) ostale parenteralno prihvatljive ekscipijense u ukupnoj količini od 0 do 10 težinskih %, kompozicije; data se kompozicija može rekonstituisati u parenteralno prihvatljivom tečnom rastvaraču, pri čemu nastaje rastvor za injekcije.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, sto terapeutsko sredstvo obuhvata natrijum pareksokib.

3. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 2, naznačena time, što je terapeutsko sredstvo prisutno u količni od 40% do 85 težinskih % kompozicije.

4. Kompozicija prema zahtevu 3, naznačena time, što terapeutsko sredstvo prisutno u količini od 40% do 80 težinskih % kompozicije.

5. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što je sredstvo za puferovanje prisutno u količini od 10% do 60 težinskih % kompozicije.

6. Kompozicija prema zahtevu 5, naznačena time, što je sredstvo za puferovanje prisruno u količini od 20% do 50 težinskih % kompozicije.

7. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačena time, što je sredstvo za puferovanje izabrano od natrijum i kalijum fosfata, natrijum i kalijum citrata, mono-, di- i trietanolamina, trometamina i njihovih smeša.

8. Kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time, stoje sredstvo za puferovanje izabrano od dibaznih natrijum i kalijum fosfata i trometamina.

9. Kompozicija prema zahtevu 8, naznačena time, što je sredstvo za puferovanje dibazni natrijum fosfat.

10. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačena time, što nakon rekonstitucije, ima pH od 7 do 9.

11. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačena time, što ima dovoljnu poroznost da dozvoli brzo rastvaranje terapeutskog sredstva nakon rekonstitucije.

12. Rastvor za injekcije, naznačen time, što je pripremljen rekonstitucijom kompozicije prema jednom od zahteva 1 do 11, u parenteralno prihvatljivom rastvaraču.

13. Rastvor prema zahtevu 12, naznačen time, što je rastvarač, vodeni rastvarao.

14. Rastvor prma zahtevu 13, naznačen time, što ima pH od 7.5 do 8.5.

15. Rastvor pre,a zahtevu 12, naznačen time, što vodeni rastvarač sadrži dekstrozu i/ili natrijum hlorid.

16. Predmet proizvodnje, naznačen time, što obuhvata zatvorenu ampulu koja u sebi sadrži količinu jedinačne doze kompozicije prema jednom od zahteva 1 do 11, u sterilnim uslovima.

17. Predmet proizvodnje prema zahtevu 16, naznačen time, što kompozicija kao terapeutsko sredstvo sadrži natrijum parekoksib u doznoj količini od 1 mg do 200 mg parekoksiba.

18. Predmet proizvodnje prema zahtevu 17, naznačen time, što kompozicija kao terapeutsko sredstvo sadrži natrijum parekoksib u doznoj količini od 5 mg do 120 mg parekoksiba.

19. Predmet proizvodnje prema zahtevu 18, naznačen time, što kompozicija kao terapeutsko sredstvo sadrži natrijum parekoksib u doznoj količini od 10 mg do 100 mg parekoksiba.

20. Predmet proizvodnje prema jednom od zahteva 16- 19, naznačen time, Stoje bočica, višedelna bočica.

21. Postupak za pripremu rekonstitutabilne kompozicije koja sadrži parekoksib ili njegovu so, pri čemu proces obuhvata korak liofilizacije vodenog rastvora koji sadrži: (a) kao terapeutsko sredstvo, parekoksib ili njegovu so u terapeutski efikasnoj ukupnoj količini od 30% do težinskih 90%, (b) parenteralno prihvatljivo sredstvo za puferovanje u količini od 5% do 60 težinskih %, i (c) ostale parenteralno prihvatljive sastojke ekscipijensa u ukupnoj količini od 0 do 10 težinskih %, kompozicije, izuzimajući vodu; pri ćemu kao rezultat koraka liofilizacije nastaje prašak koji se lako rekonstiuiše.

22. Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, stoje terapeutsko sredstvo, natrijum parekoksib.

23. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time, što sredstvo za puferovanje je dibazni natrijum fosfat.

24. Postupak prema zahtevu 23, naznačen time, što je pre koraka liofilizacije, pripremljen rastvor rastvaranjem natrijum parekoksiba i đibaznog natrijum fosfata u vodi za injekcije, sterilisan , i zatim odmeren u ampule, gde svaka sadrži zapreminu rastvora sa jediničnom dozom natrijum parekoksiba i ampule su postavljene u komoru za liofilizaciju.

25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je u koraku pripremanja rastvora natrijum parekoksib dodat na kraju.

26. Postupak prma jednom od zahteva 23 do 25, naznačen time, što korak liofilizacije uključuje fazu zamrzavanja, primarnu fazu sušenja i sekundarnu fazu sušenja.

27. Postupak prema zahtevu 26, naznačen time, što: (a) se u fazi zamrzavanja, temperatura spušta do temperature zamrzavanja od - 30 °C do -60 °C, u toku 1 do 5 sati i održava se na temperaturi zamrzavanja 0.5 do 24 sata; (b) u primarnoj fazi sušenja stvara vakuum od 25 do o 500 pm Hg, i temperatura raste od temperature zamrzavanja do 0°C u toku perioda od 1 do 5 sati; i (c) u sekundarnoj fazi sušenja, pod vakuumom od 25 do 500 um Hg, temperatura raste od 0 °C do vrednosti iznad sobne temperature, u toku perioda od 1 do 4 sata i održava se na povišenoj vrednosti 3 do 12 sati; pri čemu nastaje prašak čiji je sadržaj vlage manji od 2% težine.

28 Postupak prema zahtevu 26, naznačen time, što je ukupno vreme ciklusa liofilizacije 18 do 24 sata.

29. Upotreba kompozicije prema jednom od zahteva 1 do 11 za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju COX-2 - posredovanih poremećaja kod subjekata, naznačena time, što je dati lek prilagođen za rekonstituciju jedinične doze kompozicije prema jednom od 1 do 6, u fiziološki prihvatljivoj količini parenteralno prihvatljivog tečnog rastvarača pri čemu se dobijan rastvor za injekcije i parenteralnu adminsitraciju rastvora pacijentu.

30. Upotreba prema zahtevu 29, naznačena time, što je parenteralna administracija intradennalna, subkutana, intramuskulama, intravenozna, intramedularna, intra-artikularna, intrasinovijalna, intraspinalna, intratekalna ili intrakardijačna injekcija ili infuzija.

31. Upotreba prema zahtevu 29, naznačena time, što je parenteralna administracija intravenoznom injekcijom ili infuzijom.

32. Upotreba prema zahtevu 31, naznačena time, što se kompozicija intravenski injektira kao bolus.