ES2253774T3 - Formulacion farmaceutica conteniendo hormona de crecimiento humana, histidina y un detergente no ionico. - Google Patents

Formulacion farmaceutica conteniendo hormona de crecimiento humana, histidina y un detergente no ionico.

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ES2253774T3
ES2253774T3 ES97918073T ES97918073T ES2253774T3 ES 2253774 T3 ES2253774 T3 ES 2253774T3 ES 97918073 T ES97918073 T ES 97918073T ES 97918073 T ES97918073 T ES 97918073T ES 2253774 T3 ES2253774 T3 ES 2253774T3
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hch
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growth hormone
histidine
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Soeren Bjoern
Hans Holmegaard Soerensen
Peter Langballe
Silke Moeller Larsen
Kirsten Ebbehoej
Birthe Lykkegaard Hansen
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Novo Nordisk AS
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A FORMULACIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN HORMONA DE CRECIMIENTO, UN AMINOACIDO SELECCIONADO A PARTIR DEL GRUPO DE ASP, ILE, VAL, LEU, O HIS O UN DERIVADO DE LA HISTIDINA O UN PEPTIDO QUE CONTIENE, AL MENOS, UN AMINOACIDO BASICO Y, AL MENOS, UN AMINOACIDO DE CARACTER ACIDO Y UN DETERGENTE NO IONICO, POR EJEMPLO, POLISORBATO O POLOXAMERO. LA COMPOSICION SE ESTABILIZA FRENTE A LA DESAMIDACION Y A LA AGREGACION. DICHA COMPOSICION PUEDE SER ACUOSA Y DICHA HORMONA PUEDE SER LA HORMONA DEL CRECIMIENTO HUMANO.

Description

Formulación farmacéutica conteniendo hormona de crecimiento humana, histidina y un detergente no iónico.
Campo de la invención
La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas acuosas nuevas que comprenden hormona de crecimiento humana, histidina, y un detergente no iónico, a saber, poloxámero 188. La invención también se refiere a un método para producir tales formulaciones, y al uso de tales formulaciones en la producción de medicamentos para tratar trastornos afectables por hormona de crecimiento humana.
Antecedentes de la invención
Las hormonas del crecimiento del hombre y de los animales domésticos comunes son proteínas de aproximadamente 191 aminoácidos, sintetizadas y segregadas por la parte anterior de la glándula pituitaria. La hormona de crecimiento humana consiste en 191 aminoácidos.
La hormona de crecimiento es una hormona clave implicada en la regulación de no sólo el crecimiento somático, sino también en la regulación del metabolismo de las proteínas, carbohidratos y lípidos. El efecto principal de la hormona de crecimiento es promover el crecimiento.
Los sistemas orgánicos influidos por la hormona de crecimiento incluyen el esqueleto, tejido conjuntivo, músculos, y vísceras como hígado, intestino, y riñones.
Hasta el desarrollo de la tecnología recombinante y la clonación del gen de la hormona de crecimiento que ha dado ahora como resultado la producción de p. ej. hormona de crecimiento humana (HCh) y Met-HCh a escala industrial, la hormona de crecimiento humana solo podía obtenerse por extracción de las glándulas pituitarias de cadáveres humanos. Las provisiones muy limitadas de hormona de crecimiento restringieron su uso para la promoción del crecimiento longitudinal en la infancia y pubertad para el tratamiento del enanismo, aun cuando ésta ha sido propuesto para, entre otras cosas, tratamiento de estatura corta (debido a la deficiencia de la hormona de crecimiento, estatura corta normal y Síndrome de Turner), deficiencia de la hormona de crecimiento en adultos, infertilidad, tratamiento de quemaduras, cicatrización de heridas, distrofia, soldadura de huesos, osteoporosis, hemorragia gástrica difusa, y pseudoar-
trosis.
Además, la hormona de crecimiento ha sido propuesta para aumentar el nivel de crecimiento de animales domésticos o para reducir la proporción de grasa.
Las preparaciones farmacéuticas de hormona de crecimiento tienden a ser inestables. Se generan productos de degradación tales como productos deamidados o sulfoxidados y formas dimeras o poliméricas - especialmente en soluciones de hormona de crecimiento.
Las reacciones de la degradación química predominante de la HCh son 1) deamidificación por hidrólisis directa o por medio de una succinimida cíclica intermedia para formar varias cantidades de L-asp-HCh, L-iso-asp-HCh, D-asp-HCh, y D-iso-asp-HCh (Ref 1-3), 2) oxidación de los residuos de la metionina en las posiciones 14 y 125 (Ref 4-9), y 3) disociación de enlaces péptidos.
La deamidificación especialmente se desarrolla en el Asn en la posición 149.
La HCh es más bien fácilmente oxidada en las posiciones 14 y 125, especialmente en solución (4-8), puesto que la oxidación de HCh en los sulfóxidos que forman la solución se debe normalmente al oxígeno disuelto en la preparación.
Actualmente, no se cree que estos productos de degradación deban tener actividad tóxica o biológica alterada o propiedades de enlace de receptores, pero hay indicios del efecto de que la estabilidad de la conformación de los sulfóxidos es reducida en comparación con la HCh nativa.
Otros "productos de degradación" de la hormona de crecimiento son productos de agregación como dímeros y polímeros. Se han realizado estudios para clarificar el papel de estas formas en la inducción de una respuesta inmunológica con cantidades mensurables de anticuerpos para la HCh nativa. Estos estudios han indicado que los agregados de HCh son la causa principal de la inmunogenicidad en los pacientes.
Así, es deseable en una fórmula farmacéutica evitar la formación de agregados de hormona de crecimiento puesto que tales agregados pueden causar inmunogenicidad indeseable o alteración de la vida media.
La cinética de degradación depende de temperatura, pH y varios aditivos o adyuvantes en la formulación de la HCh.
Debido a la inestabilidad, una formulación de la hormona de crecimiento es actualmente normalmente liofilizada y almacenada en la forma liofilizada a 2-8ºC hasta que sea reconstruida para el uso con el objetivo de minimizar la degradación. Las preparaciones farmacéuticas liofilizadas que comprenden HCh son reconstruidas por el paciente y luego almacenadas como una solución durante el uso durante un período de hasta 30 días, durante el cual tendrá lugar alguna degradación.
Actualmente se prefiere reconstruir la hormona de crecimiento lo más tarde posible antes de usar y almacenar y enviar la preparación en un estado liofilizado. La cadena desde el fabricante hasta la farmacia es apta para manipular las preparaciones a una temperatura baja controlada de p. ej. 2-8ºC permitiendo un tiempo de conservación de hasta tres años.
Preferiblemente, una preparación liofilizada y luego reconstruida sería estable con el usuario final en un estado liofilizado durante aproximadamente un mes y adicionalmente durante un mes en un estado reconstruido en un dispositivo de pluma para el período destinado de uso de un cartucho.
Como una alternativa a las preparaciones liofilizadas y reconstruidas, la hormona de crecimiento puede ser formulada como una formulación líquida adecuada para el uso en viales o en un sistema de pluma para la automedicación. El uso extendido de sistemas de pluma para la automedicación y el campo expandido de uso demanda una preparación que sea estable durante un tiempo largo suficiente con el usuario final. Tal estabilización es de suma importancia cuando se traslada la administración de la hormona de crecimiento desde las clínicas a los hogares de los individuos que deben ser tratados, donde las condiciones de almacenamiento óptimo pueden no estar disponibles. Una formulación "lista para usar" disminuye además todos los problemas de manipulación en relación con la reconstitución y representa así una comodidad para el paciente.
Una preparación disuelta estable comprendiendo hormona de crecimiento puede ser producida lista para usar en forma de viales usados por el paciente en combinación con jeringuillas convencionales, o como cartuchos que se acoplan en el dispositivo de pluma usado por el paciente. En ambos casos el paciente puede evitar la reconstitución de la preparación y, en consecuencia, no tendrá que estar en posesión de una preparación liofilizada, un vehículo adecuado para la reconstitución así como la habilidad y equipamiento estéril necesarios para la reconstitución estéril de la preparación. Por motivos de seguridad también se hace deseable evitar la reconstitución de una preparación liofilizada justo antes del uso de la preparación.
Desde el punto de vista del fabricante, puede ser una ventaja evitar el paso de la liofilización en la producción de preparaciones de hormona de crecimiento. La liofilización es un proceso que consume tiempo y es caro y suele ser también un "cuello de botella" en la producción debido a la capacidad limitada del liofilizador.
Así, hay una demanda de más preparaciones disueltas estables de hormona de crecimiento con el objetivo de facilitar la manipulación que debe ser realizada por el paciente. Así, hay también una demanda de reducir el nivel de los procesos de degradación con el objetivo de permitir que las preparaciones de HCh disueltas sean estables durante el tiempo de conservación y durante el período de uso de hasta aproximadamente un mes.
Estado de la técnica anterior
Los intentos anteriores para estabilizar la HCh no han sido completamente positivos en la prevención de la formación de dímero. Los problemas en relación con la formación de dímero son, p. ej, observados en Becker, G.W., Biotechnolociv and Applied Biochemistry 9, 478 (1987).
La publicación de la patente internacional No. WO 89/09614 y solicitud de patente Australiana No. 30771/89 exponen una fórmula farmacéutica estable conteniendo hormona de crecimiento humana, glicina y manitol. Tal formulación muestra una mejor estabilidad durante el procesamiento y almacenamiento normal en un estado liofilizado así como en el período de uso después de la reconstitución.
La solicitud de patente europea publicada No. 303 746 expone que la hormona de crecimiento animal puede ser estabilizada con varios estabilizadores para dar una menor formación de insolubles y preservación de la actividad soluble en ambientes acuosos, tales estabilizadores incluyendo determinados polioles, aminoácidos, polímeros de aminoácidos teniendo un grupo lateral cargado a pH fisiológico, y sales de colina. Los polioles son seleccionados del grupo consistente en azúcares no reducidos, polialcoholes, ácidos de azúcar, pentaeritritol, lactosa, dextranos hidrosolubles y Ficoll: los aminoácidos son seleccionados del grupo consistente en glicina, sarcosina, lisina o sales derivadas, serina, arginina o sales derivadas, betaina, N,N,-dimetil-glicina, ácido aspártico o sales derivadas, ácido glutámico o sales derivadas; un polímero de un aminoácido teniendo un grupo lateral cargado a pH fisiológico puede ser seleccionado de polilisina, ácido poliaspártico, ácido poliglutámico, poliarginina, polihistidina, poliomitina y sales derivadas; y los derivados de la colina son seleccionados del grupo consistente en cloruro de colina, citrato de dihidrógeno de colina, bitrartrato de colina, bicarbonato de colina, citrato de tricolina, ascorbato de colina, borato de colina, gluconato de colina, fosfato de colina, sulfato de di(colina) y mucato de dicolina.
La especificación de la patente estadounidense No. 4,917,685 expone un dispositivo de liberación diseñado para ser implantado que comprende hormona de crecimiento estabilizada usando lo mismos estabilizadores que los mencionados en EP 303746.
La solicitud de la patente europea publicada No. 374,120 expone una formulación estabilizada que comprende HCh y un poliol que tiene tres grupos hidroxi. El glicerol y tris(hidroximetil)aminometano son mencionados. Además se describe la presencia de hidrocloruro de histidina como tampón junto con el poliol.
La publicación de la patente internacional No. WO 93/12811 expone formulaciones estabilizadas de hormona de crecimiento en forma de una solución liofilizada en polvo u acuosa - que comprende asparraguina.
La publicación de la patente internacional No. WO 93/12812 expone formulaciones estabilizadas de hormona de crecimiento en forma de una solución liofilizada en polvo o acuosa que comprende histidina. En tales formulaciones la deamidificación es reducida en un 25-30% en comparación con una formulación correspondiente de hormona de crecimiento comprendiendo tampón de fosfato.
La publicación de la patente internacional No. WO 96/11703 expone formulaciones estabilizadas de hormona de crecimiento que comprende isoleucina.
La publicación de la patente internacional No. WO 96/11702 expone formulaciones estabilizadas de hormona de crecimiento que comprende valina. La publicación de la patente internacional No. WO 96/11704 expone formulaciones estabilizadas de hormona de crecimiento que comprende leucina.
La publicación de la patente internacional No. WO 93/19776 expone formulaciones proteínicas que comprenden hormona de crecimiento que comprende citrato como sustancia tampón que son más estables que las formulaciones que comprenden tampón de fosfato. Las formulaciones pueden también comprender aminoácidos como glicina y alanina y/o manitol u otros polialcoholes y/o glicerol y/u otros carbohidratos y opcionalmente un conservante como alcohol bencílico.
La publicación de la patente internacional No. WO 94/03198 expone una formulación acuosa estable conteniendo hormona humana de crecimiento, un tampón, un agente tensioactivo no fónico, y, opcionalmente una sal neutra, manitol, o, un conservante. El tampón puede ser histidina, aunque se prefiere citrato. La solicitud expone una formulación preferida conteniendo citrato como tampón, y cloruro de sodio y polisorbato 20 (Tween 20) para la estabilización. Esta combinación estabiliza dicha formulación acuosa contra la agregación pero origina una cantidad considerada de hormona de crecimiento deamidada.
La publicación de la patente internacional No. WO 95/35116 expone una formulación liofilizada estable conteniendo sacarosa y, opcionalmente, manitol.
Descripción de la invención
Se acaba de descubrir sorprendentemente que una fórmula farmacéutica acuosa que comprende hormona de crecimiento humana (HCh) en una cantidad de 1 mg/ml a 15 mg/ml, histidina en una cantidad de 0,05 a 0,5 mg por mg de HCh, poloxámero 188 en una cantidad de 0,1 a 2 mg por mg HCh, manitol en una cantidad que confiera isotonicidad y fenol como conservante, y teniendo un pH de 6,0 a 6,3, muestra alta estabilidad contra la deamidificación y agregación. Las formas de realización preferidas de las formulaciones acuosas de la invención tienen un pH de 6,0 a 6,2, idóneamente aproximadamente 6,1.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para preparar una fórmula farmacéutica acuosa según la invención, el método comprendiendo la disolución de HCh, en una cantidad que origine una cantidad de ésta en la formulación acuosa final del mg/ml a 15 mg/ml, en una solución acuosa comprendiendo:
agua desionizada;
histidina en una cantidad que origine una cantidad de ésta en la formulación acuosa final de 0,05 a 0,5 mg por mg de HCh;
poloxámero 188 en una cantidad que origine una cantidad de éste en la formulación acuosa final de 0,1 a 2 mg por mg HCh;
manitol en una cantidad que origine una cantidad de éste que confiera isotonicidad en la formulación acuosa final; y
fenol;
donde el pH de la formulación resultante es ajustado para tener un valor de 6,0 a 6,3.
En las formas de realización preferidas del método de la invención, el pH de la formulación resultante es ajustado para tener un valor de 6,0 a 6,2, idóneamente un pH de aproximadamente 6,1.
El pH de la formulación puede ser ajustado añadiendo un ácido que no tenga efectos adversos en la hormona de crecimiento, preferiblemente un ácido fisiológicamente aceptable, p. ej. un ácido mineral como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico, o un ácido orgánico como ácido acético o ácido cítrico.
Otro aspecto más de la invención se refiere al uso de una fórmula farmacéutica acuosa según la invención en la producción de un medicamento para tratar un desorden afectable por hormona de crecimiento humana.
Las formulaciones farmacéuticas acuosas de la invención puede ser formuladas para la administración en cualquier manera adecuada, p. ej. por administración parenteral o administración a una membrana mucosa, como por administración nasal. La formulación puede ser presentada en forma de una dosis contenida en un vial o cartucho o cualquier otro recipiente adecuado, como una jeringuilla o un dispositivo de pluma precargados.
La hormona de crecimiento humana usada según la invención puede ser hormona de crecimiento nativa aislada, p. ej. por extracción de las glándulas pituitarias de una manera convencional, u hormona de crecimiento producida por técnicas recombinantes, p. ej como se describe en E. B. Jensen y S. Carlsen en Biotech y Bioeng. 36. 1-11 (1990). La hormona de crecimiento puede ser un concentrado obtenido directamente del caldo de fermentación o una preparación liofilizada convencional que es disuelta en un solvente apropiado.
El término "dosis" de hormona de crecimiento se refiere a aquella cantidad que provee efecto terapéutico en un sistema de administración. Las formulaciones del presente documento son preparadas conteniendo cantidades de HCh de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml, p. ej. de 1 mg/ml a aproximadamente 10 mglml, calculado sobre la formulación lista para usar. Para el uso de estas composiciones en administración a seres humanos que padezcan de enanismo hipopituitario, por ejemplo, estas formulaciones contienen de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, correspondiente al sistema de dosificación habitualmente contemplado para el tratamiento en cuestión. La gama de concentración no es fundamental para la invención y puede ser variada por el médico que supervise la administración.
La invención es explicada ulteriormente en los Ejemplos siguientes que ilustran la invención.
Parte experimental Ejemplo 1 Inhibición de agregación
Se prepararon formulaciones líquidas de HCh mediante disolución de HCh en una solución de excipientes y ajustando el pH con HCl/NaOH.
La composición de las formulaciones fueron:
HCh 5 mg/ml
Manitol 45 mg/ml
L-histidina 0,62 mg/ml
Fenol 2,5 mg/ml
Agente tensioactivo x mg/ml
pH = y (de 6,1 a 6,8).
La apariencia de las soluciones fue examinada visualmente después de que las soluciones fueran almacenadas 1 día a 8ºC y rotadas durante 19 horas (20 rpm) a 25ºC, respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
Agente x (mg/ml) pH (y) Apariencia tras 1 día a 8ºC Apariencia tras 19 horas de rotación
Tensioactivo
- 0 6,1 Precipitación Precipitación
- 0 6,3 Precipitación Muchos copos
- 0 6,5 Copos Muchos copos
- 0 6,8 Copos Algunos copos
Pluronic L64 0,5 6,8 Clara, pocos copos Muchos copos pequeños
Pluronic L64 1 6,8 Clara, pocos copos Clara, algunos copos
(Continuación)
Agente x (mg/ml) pH (y) Apariencia tras 1 día a 8ºC Apariencia tras 19 horas de rotación
Tensioactivo
Pluronic F68 2 6,1 Clara Clara, algunos copos
Pluronic F68 2 6,3 Clara Clara, pocos copos
Pluronic F68 2 6,5 Clara Clara, pocos copos
Pluronic F68 2 6,8 Clara Clara, algunos copos
Lutrol F127 1 6,1 Clara Clara, algunos copos
Lutrol F127 1 6,3 Clara Clara, algunos copos
Lutrol F127 1 6,5 Clara Clara, pocos copos
Lutrol F127 1 6,8 Clara No analizada
Tween 20 2 6,1 Ligera precipitación Razonablemente clara, algunos copos
Tween 20 2 6,3 Clara Clara, algunos copos
Tween 20 2 6,5 Clara, algunos copos Clara, pocos copos
Tween 20 2 6,8 Clara Clara, algunos copos 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Nivel de deamidificación
Las ocho formulaciones representadas en tablas abajo fueron preparadas añadiendo la HCh a una solución conteniendo los excipientes. El pH fue ajustado a 6,1. Las preparaciones fueron luego colocadas durante 28 días a 25ºC y durante 14 días a 37ºC y analizadas en cuanto a la formación de formas deamidadas de la HCh. Las constantes de la velocidad de deamidificación fueron calculadas en base a los datos de la estabilidad. En la tabla abajo se da el contenido de HCh y excipientes en mg/ml y las constantes de velocidad k_{25^{o}C} y k_{37^{o}C} son dadas en días^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
HCh Fenol Pluronic Lutrol L- Citrato de dihidrógeno Manitol NaCl k_{25^{o}C} k_{37^{o}C}
F68 F127 histidina sódico
5 2,5 2 0,62 45 0,00180 0,00860
6,7 2,5 2 2,2 45 0,00221 0,0127
6,7 2,5 2 0,62 5,8 0,00244 0,0110
6,7 2,5 2 2,2 5,8 0,00263 0,0143
5 2,5 1 0,62 45 0,00178 0,00914
6,7 2,5 1 2,2 45 0,00221 0,0128
6,7 2,5 1 0,62 5,8 0,00236 0,0112
6,7 2,5 1 2,2 5,8 0,00259 0,0139
Ejemplo 3 Formación de formas deamidadas
Las formulaciones representadas en tablas abajo fueron preparadas añadiendo la HCh a una solución conteniendo los excipientes y ajustando el pH. Las preparaciones fueron luego colocadas durante 3 meses a 8ºC y 25ºC y analizadas en cuanto a la formación de formas deamidadas de la HCh. fueron luego colocadas durante 3 meses a 8ºC y 25ºC y analizadas en cuanto a la formación de formas deamidadas de la HCh.
\vskip1.000000\baselineskip
HCh Agente Fenol L- Manitol pH Contenido de formas desamidas (%)
(mg/ml) Tensioactivo^{1}) (mg/ml) histidina (mg/ml)
(mg/ml) (mg/ml)
t=0 3 12 3
meses semanas semanas
a 8ºC a 25ºC a 37ºC
6,25 2 (F68) 2,5 0,62 45 6,3 0,6 2,7 18,1 21,1
6,25 2 (F68) 2,5 0,62 45 6,2 0,5 2,5 16,2 18,7
6,25 2 (F68) 2,5 0,62 45 6,1 0,6 2,2 14,8 17,1
3,33 3 (F68) 3,0 0,68 40 6,1 1,3 3,0 15,5 n.a.
6,67 3 (F68) 3,0 0,68 40 6,1 1,0 3,2 16,6 n.a.
10,0 3 (F68) 3,0 1,1 39 6,1 0,6 3,8 16,7 n.a.
8,25 1 (L127) 2,5 0,62 45 6,1 0,6 2,5 15,4 18,2
6,25 2 (T20) 2,5 0,62 45 6,1 0,6 n.a. n.a. 16,6
1): El tipo de agente tensioactivo es dado entre paréntesis:
\hskip0,5cm F68 = Pluronic F68 = poloxámero 188
\hskip0,5cm F127 = Lutrol 127 = poloxámero 407
\hskip0,5cm T20 = Tween 20 = polisorbato 20 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
24 formulaciones fueron preparadas como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
HCh 3,33 a 13,1 mg/ml
L-histidina 0,78 mg/ml
Manitol 22 mg/ml
Sacarosa 21 mg/ml
Poloxámero 188 1,33 - 5,33 mg/ml
Conservante: Benzilalcohol (0 - 20 mg/ml) o Fenol (0-5 mg/ml) 
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones fueron preparadas añadiendo la HCh a una solución de los excipientes. El pH fue ajustado a 6,8. Las formulaciones fueron mantenidas a 25ºC durante 4 semanas y luego se midió la clarificación de las soluciones como la absorbencia a 340 nm. La absorbencia a 340 nm indica el grado de agregación en las soluciones.
\newpage
Benzilalcohol (mg/ml) Fenol (mg/ml)
HCh (mg/ml) Poloxámero 188 (mg/ml) 0 15 18 20 2.5 5
3,33 1,33 0,009 0,019 0,045 0,016 0,015 0,020
6,67 2,66 0,046 0,022 0,041 1) 0,025 0,026
10,0 4,0 0,022 0,060 1) 1) 0,034 0,050
13,1 5,33 0,018 0,041 0,042 1) 0,054 0,071
1): disolución de HCh no posible.
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Claims (5)

1. Formulación farmacéutica acuosa que comprende:
hormona de crecimiento humana (HCh) en una cantidad de 1 mg/ml a 15 mg/ml;
histidina en una cantidad de 0,05 a 0,5 mg por mg de HCh;
poloxámero 188 en una cantidad de 0,1 a 2 mg por mg de HCh;
manitol en una cantidad que confiera isotonicidad
y
fenol como conservante;
dicha formulación teniendo un pH de 6,0 a 6,3.
2. Formulación según la reivindicación 1 que tiene un pH de aproximadamente 6,1.
3. Método para preparar una fórmula farmacéutica acuosa según la reivindicación 1, que comprende la disolución de HCh, en una cantidad que origine una cantidad de ésta en la formulación acuosa final de 1 mg/ml a 15 mg/ml, en una solución acuosa comprendiendo:
agua desionizada;
histidina en una cantidad que dé una cantidad de ésta en la formulación acuosa final de 0,05 a 0,5 mg por mg de HCh;
poloxámero 188 en una cantidad que dé una cantidad de éste en la formulación acuosa final de 0,1 a 2 mg por mg HCh;
manitol en una cantidad que dé una cantidad de éste que confiera isotonicidad en la formulación acuosa final; y
fenol;
donde el pH de la formulación resultante es ajustada para tener un valor de 6,0 a 6,3.
4. Método según la reivindicación 3, donde el pH de la formulación resultante es ajustada para tener un valor de aproximadamente 6,1.
5. Uso de una fórmula farmacéutica acuosa según la reivindicación 1 o 2 en la producción de un medicamento para tratar un desorden afectable por hormona de crecimiento humana.
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