ES2263960T3 - Derivados de tropano como moduladores de ccr5. - Google Patents

Derivados de tropano como moduladores de ccr5.

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ES2263960T3
ES2263960T3 ES03710080T ES03710080T ES2263960T3 ES 2263960 T3 ES2263960 T3 ES 2263960T3 ES 03710080 T ES03710080 T ES 03710080T ES 03710080 T ES03710080 T ES 03710080T ES 2263960 T3 ES2263960 T3 ES 2263960T3
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Peter Thomas Stephenson
Stefan Colin John Taylor
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PFIZER
Pfizer Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) o una sal, solvato o derivados del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que: X e Y se seleccionan entre CH2 y NH4 tal que uno de X e Y es CH2 y el otro es NR4; R1 y R4 son independientemente R5; COR5; CO2R5; CONR6R7; SO2R5; o (alquilen C1_6)fenilo, en el que fenilo está sustituido por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C1_6, alquil C1_6 carbonilo, alcoxi C1_6, alcoxi C1_6 carbonilo, halógeno, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 o CONR6R7; R2 es fenilo sustituido por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C1_6, alquil C1_6 carbonilo, alcoxi C1_6, alcoxi C1_6 carbonilo, halógeno, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 o CONR6R7; R3 es alquilo C1, 4, sustituido por 0 a 3 átomos de flúor; R5 es alquilo C1_6; alquenilo C2_6; alquinilo C2_6; cicloalquilo C3_7; un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros; o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están sustituidos por 0 a3 átomos o grupos seleccionados entre oxo, halógeno, CF3, OR7, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 o CONR6R7; en los que dichos heterociclos contienen uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S; y en los que dichos heterociclos están sustituidos por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C1_6, alquil C1_6 carbonilo, alcoxi C1_6, alcoxi C1_6 carbonilo, halógeno, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 o CONR6R7; R6 es H, alquilo C1_6; alquenilo C2_6; alquinilo C2_6; cicloalquilo C3_7; un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros; o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están sustituidos por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre oxo, halógeno, CF3, OR7, CN, COR7, CO2R7; en los que dichos heterociclos contienen uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S; y en los que dichos heterociclos están sustituidos por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C1_66, alquil C1_6 carbonilo, alcoxi C1_6, alcoxi C1_6 carbonilo, halógeno, CF3, OH, CN, COR7 o CO2R7; R7 es H o alquilo C1_6; o cuando R6 y R7 están ambos unidos al mismo átomo N, NR6R7 también puede representar un heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N o S.

Description

Derivados de tropano como moduladores de CCR5.
Esta invención se refiere a derivados de tropano, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso.
Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]octano en el tratamiento de una diversidad de trastornos, incluyendo aquellos en los que la modulación de los receptores de la quimioquina CCR5 está implicada. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de VIH, tal como VIH-1, e infecciones retrovirales relacionadas genéticamente (y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, SIDA) y enfermedades inflamatorias.
El nombre "quimioquina" es una contracción de "citoquinas quimiotácticas". Las quimioquinas comprenden una gran familia de proteínas que tienen en común importantes características estructurales y que tienen la capacidad de atraer leucocitos. Como los factores quimiotácticos de leucocitos, las quimioquinas juegan un papel indispensable en la atracción de leucocitos a diversos tejidos del cuerpo, un procedimiento que es esencial para tanto la inflamación como la respuesta del cuerpo a la invención. Debido a que las quimioquinas y sus receptores son centrales para la patofisiología de enfermedades inflamatorias e infecciosas, los agentes que son activos en la modulación, preferiblemente antagonizando, la actividad de las quimioquinas y sus receptores, son útiles en el tratamiento terapéutico de tales enfermedades inflamatorias e infecciosas.
El receptor CCR5 de quimioquina es de particular importancia en el contexto de tratamiento de enfermedades inflamatorias e infecciosas.. CCR5 es un receptor por quimioquinas, especialmente por las proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP) designadas MIP-1\alpha y MIP-1\beta, y por una proteína que se regula hacia arriba tras la activación y se expresa y secreta en células T (RANTES).
De acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
o una sal, solvato o derivados del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que:
X e Y se seleccionan entre CH_{2} y NH^{4} tal que uno de X e Y es CH_{2} y el otro es NR^{4};
R^{1} y R^{4} son independientemente R^{5}; COR^{5}; CO_{2}R^{5}; CONR^{6}R^{7}; SO_{2}R^{5}; o (alquilen C_{1-6})fenilo, en el que fenilo está sustituido por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} carbonilo, halógeno, CF_{3}, OH, CN, NR^{6}R^{7}, COR^{7}, CO_{2}R^{7} o CONR^{6}R^{7};
R^{2} es fenilo sustituido por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} carbonilo, halógeno, CF_{3}, OH, CN, NR^{6}R^{7}, COR^{7}, CO_{2}R^{7} o CONR^{6}R^{7};
R^{3} es alquilo C_{1-4}, sustituido por 0 a 3 átomos de flúor;
R^{5} es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-7}; un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros; o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están sustituidos por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre oxo, halógeno, CF_{3}, OR^{7}, CN, NR^{6}R^{7}, COR^{7}, CO_{2}R^{7} o CONR^{6}R^{7}; en los que dichos heterociclos contienen uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S; y en los que dichos heterociclos están sustituidos por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} carbonilo, halógeno, CF_{3}, OH, CN, NR^{6}R^{7}, COR^{7}, CO_{2}R^{7} o CONR^{6}R^{7};
R^{6} es H o R^{5};
R^{7} es H o alquilo C_{1-6};
o cuando R^{6} y R^{7} están ambos unidos al mismo átomo N, NR^{6}R^{7} también puede representar un heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N o S.
En un aspecto de la invención X es CH_{2}, NH, N alquilo C_{1-4}, NCH_{2} fenilo, NCO alquilo C_{1-4} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, NCO_{2} alquilo C_{1-4} o NSO_{2} alquilo C_{1-2}.
En otro aspecto de la invención X es CH_{2}, NCO alquilo C_{1-2} sustituido por o ó 3 átomos de flúor, o NCO_{2} alquilo C_{1-4}.
En otro aspecto de la invención Y es CH_{2}, NH, N alquilo C_{1-6}, N (alquilen C_{1-6}) fenilo, NCO alquilo C_{1-6} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, NCO_{2} alquilo C_{1-6} o NSO_{2} alquilo C_{1-6}.
En otro aspecto de la invención Y es CH_{2}, NH, N alquilo C_{1-4}, N (alquilen C_{1-4}) fenilo, NCO alquilo C_{1-4} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, NCO_{2} alquilo C_{1-4} o NSO_{2} alquilo C_{1-4}.
En otro aspecto de la invención Y es CH_{2}, NH, N alquilo C_{1-4}, NCH_{2} fenilo, NCO alquilo C_{1-4} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, NCO_{2} alquilo C_{1-4} o NSO_{2} alquilo C_{1-2}.
En otro aspecto de la invención Y es CH_{2}, NCO alquilo C_{1-2} o NCO_{2} alquilo C_{1-2}.
En un aspecto de la invención R^{1} es COR^{5} o CO_{2}R^{5} y R^{5} es alquilo C_{1-6} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, cicloalquilo C_{3-7} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, alcoxi C_{1-6} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
En otro aspecto de la invención R^{1} es COR^{5} o CO_{2}R^{5}, en el que R^{5} es alquilo C_{1-4} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, cicloalquilo C_{3-5} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, o un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, O o S.
En otro aspecto de la invención R^{1} es COR^{5} o CO_{2}R^{5} y R^{5} es alquilo C_{1-3} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, cicloalquilo C_{3-4}, o un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene O.
En otro aspecto de la invención R^{1} es CO alquilo C_{1-2} o CO_{2} alquilo C_{1-2}.
En otro aspecto de la invención R^{2} es fenilo sustituido por 0 a 3 átomos de flúor.
En otro aspecto de la invención R^{2} es fenilo sustituido por 0 a 1 átomos de flúor.
En otro aspecto de la invención R^{2} es fenilo no sustituido.
En otro aspecto de la invención R^{2} es fenilo mono-fluoro sustituido (por ejemplo, meta sustituido).
En otro aspecto de la invención R^{3} es alquilo C_{1-4}.
En otro aspecto de la invención R^{3} es metilo.
El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo incluye grupos de cadena lineal o ramificados. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. El término "cicloalquilo C_{3-7}" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloehxilo o cicloheptilo. El término halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Se ha de entender que la invención cubre todas las combinaciones de aspectos particulares de la invención como se describe en esta memoria descriptiva anteriormente, consistente con la definición de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) contienen al menos dos centros básicos y sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato, D- y L-lactato, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato, y pamoato. Para una revisión sobre sales adecuaads véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o sales o derivados de los mismos incluyen los hidratos de los mismos.
Los compuestos de fórmula (1) se pueden modificar para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en cualquiera de los grupos funcionales en los compuestos. Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos derivados protegidos de los compuestos de fórmula (I), que se pueden preparar antes de una fase final de desprotección, pueden no poseer actividad farmacológica como tal, en ciertos casos, se transforman después de la administración en o sobre el cuerpo, por ejemplo mediante metabolismo, o forman compuestos de fórmula (I) que son farmacológicamente activos. Tales derivados se incluyen en el término "profármaco". Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos", por ejemplo, como se describe en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier) 1985, se puede colocar sobre funcionalidades apropiadas en los compuestos de fórmula (I), también para formar un "profármaco". Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). Por derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) se entiende todos los derivados protegidos, y profármacos, de los compuestos de fórmula (I).
También incluidos dentro del alcance presente de los compuestos de fórmula (I) son polimorfos de los mismos.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) pueden contener un centro quiral adicional y por lo tanto existir en dos o más formas estereosisoméricas. Los expertos en la técnica apreciaran adicionalmente que la sustitución de imidazol en el anillo tropano puede estar o bien en configuración endo- o exo-, y se entenderá que la presente invención cubre ambas configuraciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros) de los compuestos de fórmula (I) y, cuando sea apropiado, las formas tautómera individuales de los mismos, junto con las mezclas (por ejemplo, las mezclas racémicas) de los mismos.
Se prefiere la sustitución de imidazol del anillo tropano en la configuración endo.
La separación de diastereómeros se puede lograr mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla estereoisómera de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuestos de fórmula (I) también se puede preparar a partir de un intermedio ópticamente puro o mediante resolución, tal como mediante H. P.L.C. del racemato correspondiente que usa un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereómeras formadas mediante la reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado. Como alternativo, un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar empleando reactivos quirales, tales como catalizadores quirales.
La invención también incluye compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I). Una variación isotópica de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo se define como uno en el que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, aquellos en los se incorpora un isótopo radiactivo tal como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en los estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir, ^{2}H, pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosificación y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables de esta invención, se pueden generalmente preparar mediante la adaptación apropiada de los procedimientos generales descritos en esta memoria descriptiva y los procedimientos ilustrados por las preparaciones y ejemplos que siguen.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen los compuestos de los ejemplos 7, 13, 17, 27, 29, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 41, 44/45, 46, 49; y las sales, solvatos y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables de los mismos e intermedios de ellos se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga, tales como los procedimientos descritos en los documentos WO00/38680 y WO01/90106, ambas publicaciones se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia. En particular, las condiciones de reacción descritas en el documento WO01/90106 para la preparación de compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (XIV), (XIX) y (XXIV) en ese documento, son adecuados para uso en, respectivamente, los procedimientos (G), (K) y (L) en ese documento.
En los procedimientos y esquemas generales que siguen: R^{1} a R^{7,} X e Y son como se han definido previamente salvo que se establezca de otra manera; R^{8} y R^{8a} en la fórmula (III.2), procedimiento (B), son tales que el grupo
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define el sustituyente R^{5} deseado, en el que la flecha indica el punto de unión al compuesto de fórmula (II); Z es H, o un grupo activador de ácido carboxólico tal como cloro o 1H-imidazol-1-ilo; EsGp es un grupo formador de éster, tal como alquilo C_{1-6}; Pg es un grupo protector de amino, tal como boc; ArLg es un grupo saliente apropiado para la sustitución nucleófila aromática, tales como los descritos en Jerry March, Advenced Organic Chemistry (edición 4ª), Wiley Interscience, 1992, página 652 (incorporada en esta memoria descriptiva por referencia), por ejemplo, F, Cl, Br, OMe u OEt; boc es t-butoxicarbonilo; DMF es N,N-dimetilformamida; DCM es diclorometano; THF es tetrahidrofurano; Lg es un grupo saliente apropiado lapa la sustitución nucleófila adecuada, tales como los descritos en Jerry Match, Ibid, página 352 (incorporado n esta memoria descriptiva por referencia), incluyendo Cl, Br, I y ésteres sulfónicos (por ejemplo, tosilato, mesilato y triflato); WSCD es clorhidrato de1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida; DCC es N,N'-diciclohexilcarbodiimida; HOAT es 1-hidroxi-7-azabenzotraizol; HOBt es didrato de 1-hidroxibenzotriazol; PyBOP ® es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio; Py-BeOP es hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio; y el reactivo de Mukaiyama es yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos generales.
De acuerdo con el primer procedimiento (A) los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{5} se pueden preparar alquilando un compuesto de fórmula (II)
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con un compuesto de fórmula (III.1), R^{5}Lg (III.1), en condiciones convencionales de alquilación. De manera conveniente, la alquilación en las condiciones descritas en esta memoria descriptiva más adelante en relación con el esquema 1, etapa (i).
De acuerdo con un segundo procedimiento (B) los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es R^{5} se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III.2), R^{8}R^{8a}C=O (III.2), en condiciones convencionales de aminación reductora. De manera conveniente, la aminación reductora se efectúa en condiciones descritas en esta memoria descriptiva más adelante en relación al esquema 1, etapa (g).
De acuerdo con un tercer procedimiento © los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es COR^{5} se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III.3):
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en condiciones convencionales de acoplamiento ácido carboxílico/amina. De manera conveniente, el acoplamiento se efectúa en las condiciones descritas en esta memoria descriptiva más adelante en relación al esquema 1, etapa (k).
De acuerdo con un cuarto procedimiento (D) los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es CO_{2}R^{5} se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un haloformiato de fórmula (III.4)
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en condiciones de acoplamiento convencionales. De manera conveniente, la reacción se efectúa en las condiciones descritas en esta memoria descriptiva más adelante en relación con el esquema 1 para la preparación de los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{4} es CO_{2}R^{5}.
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De acuerdo con un quinto procedimiento (E) los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es CONR^{6}R^{7} se pueden preparar haciendo reaccionar una amina de fórmula (II) con un acilimidazolina de fórmula (111.5).
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en condiciones convencionales. De manera conveniente, la reacción se efectúa en las condiciones descritas en esta memoria descriptiva más adelante en relación al esquema 1 para la preparación de los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{4} es CONR^{6}R^{7}.
De acuerdo con un sexto procedimiento (F) los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es SO_{2}R^{5} se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un sulfonilhaluro de fórmula (III.6).
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en condiciones convencionales. De manera conveniente, la reacción se efectúa en las condiciones descritas en esta memoria descriptiva más adelante en relación al esquema 1 para la preparación de los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{4} es SO_{2}R^{6}.
De acuerdo con otro procedimiento (G) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XVII)
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en condiciones convencionales de reducción.
De acuerdo con otro procedimiento (H) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante aminación reductora de un aldehído de fórmula (XVIII)
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con una amina de fórmula (XIX)
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en condiciones convencionales. De manera conveniente, la aminación reductora se efectúa en condiciones descritas en esta memoria descriptiva más adelante en relación con el esquema 1, etapa (g).
De acuerdo con otro procedimiento (I) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante aminación reductora de un nitrilo de fórmula (XX)
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con una amina de fórmula (XIX) en condiciones convencionales. De manera conveniente, la aminación reductora se efectúa en condiciones descritas en esta memoria descriptiva más adelante en relación con el esquema 1, etapa (g).
De acuerdo con otro procedimiento (J) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante alquilación de una amina de fórmula (XIX) con una sal de la misma con un compuesto de fórmula (XXI)
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en condiciones convencionales. de manera conveniente, la alquilación se efectúa en las condiciones descritas en esta memoria descriptiva más adelante en relación al esquema 1, etapa (i).
De acuerdo con otro procedimiento (K) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante reducción asimétrica de un compuesto de fórmula (XXII)
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en condiciones convencionales de reducción.
De acuerdo con otro procedimiento (L) los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es COR^{5} se pueden preparar a partir de la amina de fórmula (II), o una sal de la misma (es decir, una forma desprotonada), mediante reacción con un éster de fórmula (XXIII)
(XXIII)R^{5}CO_{2}EsGp
en condiciones convencionales.
De acuerdo con otro procedimiento (M) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante interconversión a partir de otro compuesto de fórmula (I). Las interconversiones adecuadas incluyen la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que X o Y es NR^{5} a partir del compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que X o, respectivamente, Y, es NH. Los expertos en la técnica apreciarán que tales interconversiones se pueden llevar a cabo fácilmente de acuerdo con los procedimientos directamente análogos a los descritos anteriormente en los procedimientos (A) a (F), y (L).
De acuerdo con otro procedimiento (N) los compuestos de fórmula (I) ^{5} se pueden preparar mediante desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I).
Los esquemas que ilustran adicionalmente los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de fórmula (I), y los intermedios de ellos, se describen a continuación.
Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos de los procedimientos descritos en los esquemas para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o intermedios de ellos pueden no ser aplicables a algunos de los posibles sustituyentes.
Los expertos en la técnica apreciarán adicionalmente que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones descritas en los esquemas en un orden diferente del descrito, o modificar una o más de las transformaciones, proporcionando el compuesto deseado de fórmula (I).
Los expertos en la técnica apreciarán todavía adicionalmente que, como se ilustra en los esquemas que siguen, puede ser necesario o deseable en cualquier fase en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula de manera que se eviten reacciones secundarias indeseables. En particular, puede ser necesario o deseable proteger los grupos amino. Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden usar de manera convencional. Véase, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Green y Peter G M Wuts, tercera edición, (John Wiley y Sons, 1999), en particular el capítulo 7, páginas 494-653 ("Protection for the Amino Group"), que se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia, que también describe los procedimientos para la retirada de tales grupos.
Los grupos protectores de amino boc, benciloxicarbonilo, bencilo y acetilo son de uso particular en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y los intermedios de ellos.
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Esquema 1
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Con referencia específica al esquema 1, las transformaciones descritas en él se pueden efectuar como se indica a continuación:
(a)
Sustitución de un grupo saliente en una nitropiridina de fórmula (XV) con una amina de fórmula (XIV) se efectúa de manera conveniente en presencia de una base, tal como una amina (por ejemplo, trietilamina, o N-etil-N,N-diisopropilamina) o un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio); en un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo) o una amida (por ejemplo, DMF); y a entre temperatura ambiente a temperatura elevada (por ejemplo, hasta aproximadamente 120ºC).
(b)
Una imidazopiridina de fórmula (XI) se puede preparar mediante reducción y ciclación in situ de una amino-nitropiridina de fórmula (XII). La reducción se efectúa de manera conveniente en presencia de un agente reductor, tal como hierro en polvo; un disolvente, tal como un ácido carboxílico (por ejemplo, ácido acético); a entre temperatura ambiente hasta aproximadamente 120ºC. La ciclación de la amino-aminopiridina intermedia se efectúa convenientemente mediante la adición de un anhídrido de fórmula (XIII) y a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 140ºC).
(c)
reducción de una imidazopiridina de fórmula (XI) a una imidazopiperidina de fórmula (X) se efectúa de manera conveniente mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de metal de transición, por ejemplo un catalizador de platino (por ejemplo, óxido de platino) o de paladio (por ejemplo, hidróxido de paladio o paladio sobre carbono); en un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) o un ácido carboxílico (por ejemplo, ácido acético); a temperatura ambiente a elevada (por ejemplo, hasta 80ºC, y a presión elevada, tal como entre 150 y 500 kPa de hidrógeno (por ejemplo 400 kPa de hidrógeno);
(d)
La imidazopiperidina de fórmula (X) se puede proteger mediante reacción con un haluro de bencilo, tal como bromuro de bencilo o cloruro de mencilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente, tal como alcohol (por ejemplo etanol) o un haloalcano (por ejemplo, DCM) y a temperatura ambiente.
(e)
En una alternativa a las etapas (c) y (d), una imidazopiridina de fórmula (XI) se trata con un haluro de bencilo, tal como bromuro de bencilo, proporcionando un intermedio cuaternario, que se reduce en condiciones convencionales. De manera conveniente, se añade bromuro de bencilo a una imidazopiridina de fórmula (XI) en presencia de un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo, etanol) o un haloalcano (por ejemplo, DCM) y a temperatura ambiente proporcionando un intermedio cuaternario, que después se reduce mediante la adición de un haluro de metal alcalino, tal como borohidruro de sodio, en condiciones de temperatura reducida (por ejemplo, aproximadamente -70ºC).
(f)
Cuando el grupo protector es un grupo protector acetilo o grupo similar, su retirada se efectúa mediante tratamiento con una base, tal como un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio o de potasio) o un ácido, tal como un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico) y a temperatura elevada, tal como entre 60-100ºC).
(g)
Los compuestos de fórmula (VI) se preparan mediante aminación reductora de un aldehído de fórmula (VIII) mediante una amina de fórmula (VII). De manera conveniente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido, tal como un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético); en un disolvente, tal como un éter (por ejemplo, THF) o un haloalcano (por ejemplo, DCM); usando un agente reductor de hidruro de metal alcalino, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio; y a temperatura ambiente.
(h)
Cuando la protección en la etapa (d) se produce por medio de un grupo bencilo, su retirada se efectúa de manera conveniente mediante hidrogenación de transferencia usando una fuente adecuada de hidrógeno, tal como formiato de amonio, sobre un catalizador de metal de transición, tal como catalizador de paladio (por ejemplo paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono), en un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo, etanol) y a temperatura elevada, tal como aproximadamente 60ºC.
(i)
Cuando R^{4} es R^{5}, los compuestos de fórmula (IV) se preparan a partir de aminas de fórmula (V) mediante alquilación con un compuesto de fórmula (III.1). De manera conveniente, la alquilación se efectúa en un disolvente adecuado tal como un haloalcano (por ejemplo, DCM), alcohol (por ejemplo, etanol) o éter (por ejemplo, THF); opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o N-etil-N,N-diisopropilamina; y a entre temperatura ambiente y temperatura elevada (por ejemplo, reflujo).
(j)
Cuando el grupo protector es un grupo protector boc, su retirada se efectúa de manera conveniente en presencia de un ácido, tal como un ácido inorgánico (por ejemplo, HCl anhidro) o ácido trifluoroacético; en un disolvente adecuado, tal como un éster (por ejemplo, acetato de etilo), haloalcano (por ejemplo, DCM) o éter (por ejemplo, THF); y entre 0ºC y temperatura ambiente.
(k)
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con los procedimientos (A)-(F), y (L), descritos en esta memoria descriptiva anteriormente.
Con referencia al procedimiento (C), el acoplamiento ácido/amina se efectúa de manera conveniente usando un cloruro ácido de fórmula (III.3); un exceso de un aceptor de ácido tal como trietilamina o N-etil-N,N-diisopropilamina; un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo, DCM) o un éter (por ejemplo, THF); y a temperatura ambiente.
Como alternativa, el acoplamiento ácido/amina se efectúa usando un ácido de fórmula (III.3) activado por reactivos tales como WSCDI o DCC y HOSt o HOAt; un exceso de un aceptor de ácido tal como trietilamina o N-etil-N,N-diisopropilamina; un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo, DCM) o un éter (por ejemplo, THF); y a temperatura ambiente.
En una realización alternativa adicional, el acoplamiento ácido/amina se efectúa usando un ácido de fórmula (III.3); cualquiera de PyBOP, PyBrOP o reactivo de Mukaiyama; un exceso de un aceptor de ácido tal como trietilamina o N-etil-N,N-diisopropilamina; un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo, DCM) o un éter (por ejemplo, THF); y a temperatura ambiente.
Los expertos en la técnica apreciarán que una o más de las transformaciones descritas en el esquema 1 se pueden llevar a cabo en un orden diferente del descrito, o se pueden modificar, con el fin de proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I).
En una variación del esquema 1, la etapa (i) se puede efectuar en condiciones de aminación reductora, tal como las descritas anteriormente para la etapa (g), empleando un compuesto de fórmula (III.2).
En otras variación del esquema 1, los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{4} es COR^{5} se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (III.3) bajo acoplamiento ácido carboxílico/amina convencional, tal como las descritas anteriormente en la etapa (k).
En otra variación del esquema 1, los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{4} es CO_{2}R^{5} se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un haloformiato de fórmula (III.4) (por ejemplo, un cloroformiato; opcionalmente con un aceptor de ácido tal como trietilamina o N-etil-N,N-diisopropilamina; en un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo, DCM) o un éter (por ejemplo, THF); y a entre 0ºC y temperatura ambiente.
En otra variación del esquema 1, los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{4} es CONR^{6}R^{7} se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con una acilimidazolida de fórmula (111.5); opcionalmente con un aceptor de ácido tal como trietilamina o N-etil-N,N-diisopropilamina; en un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo, DCM) o un éter (por ejemplo, THF); y a entre 0ºC y temperatura ambiente.
En otra variación del esquema 1, los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{4} es SO_{2}R^{5} se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un sulfonilhaluro de fórmula (III.6) (por ejemplo, sulfonilcloruro); opcionalmente con un aceptor de ácido tal como trietilamina o N-etil-N,N-diisopropilamina; en un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo, DCM); y a entre 0ºC y temperatura ambiente.
En otra variación del esquema 1, los compuestos de fórmula (I) en la que X es NR^{4} e Y es CH_{2} se pueden preparar reemplazando en la etapa (a) la nitropiridina de fórmula (XV) con una nitropiridina de fórmula (XVI)
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Por lo tanto, los expertos en la técnica apreciarán, que las fórmulas en el esquema 1 derivados de la fórmula (XV), que incluyen las fórmulas (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI) y (XII), se pretende que abarquen los compuestos correspondientes derivados de fórmula (XVI).
En otra variación del esquema 1, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar llevando a cabo las etapas (h) a (k) en un orden diferente, como se ilustra en el esquema 1a que sigue.
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Esquema 1a
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Los expertos en la técnica apreciarán que las variaciones descritas justo anteriormente, con respecto a R^{4} y la etapa (i) del esquema 1, se aplican justo como de la misma manera a R^{1} y la etapa (k) del esquema 1a. Del mismo modo con referencia a la variación del esquema 1 descrito justo anteriormente que deriva de la fórmula (XVI), los expertos en la técnica apreciarán que las fórmulas en el esquema 1a derivadas de la fórmula (XV), que incluyen las fórmulas (I), (VI), (XXIV), (XXV) y (XXVI), se pretenden que abarquen los compuestos correspondientes derivados de la fórmula (XVI).
Además, los expertos en la técnica apreciarán adicionalmente que los procedimientos (A) a (F), y (L), tienen homólogos directos con relación a la preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (XXIV)en la que, respectivamente, R^{1} es: R^{5}, COR, CO_{2}R^{5}, CONR^{6}R^{7} y SO_{2}R^{5}.
Los compuestos de fórmula (XVII), (XIX) y (XXII) son de estructura análoga a los compuestos de fórmula (I), o intermedios de ellos, y se pueden preparar mediante procedimientos análogos.
Los compuestos de fórmula (III.1) a (III.6), (VIII), (XIII) a (XVI), (XVIII), y (XXI) son o bien compuestos conocidos o se pueden preparar mediante la química convencional; véase, por ejemplo: el documento WO 01/90106.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando juntas las soluciones de un compuesto de fórmula (1) y el ácido deseado. La sal puede precipitar en solución y recogerse por filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvato y derivados farmacéuticamente aceptables son útiles porque tienen actividad farmacológica en animales, incluyendo seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5. Los estados patológicos de particular interés incluyen VIH, infecciones retrovirales relacionadas genéticamente con VIH, SIDA, y enfermedades inflamatorias.
Los compuestos de esta invención se pueden usar para tratamiento de trastornos respiratorios, incluyendo síndrome de insuficiencia respiratoria (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica.
Otras afecciones que se pueden tratar son las desencadenadas, afectadas o están de otra forma correlacionadas con el tráfico de células T en diferentes órganos. Se espera que los compuestos de esta invención puedan ser útiles para el tratamiento de tales afecciones y en particular, pero sin limitación a lo siguiente en correlación con CCR5 o quimioquinas CCR5 se ha establecido: enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injerto, en particular pero sin limitación a transplantes de órganos sólidos, tales como transplante de corazón, pulmón, hígado, riñón y páncreas (por ejemplo, aloinjertos de pulmón y pulmón), endometriosis, diabetes de tipo I, enfermedades renales, tales como enfermedad glomerular, fibrosis, tales como fibrosis de hígado, pulmonar y renal, pancreatitis crónica, afecciones inflamatorias del pulmón, encefalitis, tales como encefalitis por VIH, insuficiencia cardíaca crónica, psoriasis, accidente cerebrovascular, obesidad, enfermedades del SNC, tales como demencias relacionadas con SIDA y enfermedad de Alzheimer, anemia, placa aterosclerótica, dermatitis atópica, pancreatitis crónica, cáncer, tal como linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, melanoma y cáncer de mama, y dolor, tal como dolor nociceptivo y dolor neuropático).
Las enfermedades infecciosas en las que está implicada la modulación del receptor CCR5 incluyen hepatitis aguda y crónica por virus B (VBH) e infección por VCH, plaga bubónica, septicémica, y neumónica, infección por virus la viruela, tal como viruela 1, infección por toxoplasmosis, infección micobacteriana, infección por tripanosomas tal como enfermedad de Chagas, neumonía, y citosporidiosis.
Para una revisión reciente de posibles aplicaciones de quimioquinas y bloqueadores de los receptores de quimioquinas véase Cascieri, M. A., y Springer, M. S., "The chemokine/chemokine receptor family: potencial and progress for therapeutic intervention", Curr. Oopin. Chem. Biol., 4 (4), 420-7 (agosto de 2000).
La utilidad de los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables como inhibidores de la infección por VIH se puede demostrar mediante cualquiera o más de las metodologías conocidas en la técnica, tales como los ensayos de microcultivos de VIH descritos en Dimitri y col., J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990), y el ensayo del indicador de VIH pseudotipificado descrito en CONNOR y col., Virology, 206, (2) 935-44 (1995).
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables que modulan la actividad del receptor de quimioquina se demuestra mediante la metodología conocida en la técnica, tal como, la que usa el ensayo para la unión de CCR5 siguiendo los procedimientos descritos en Combadiere y col., J. Leukoc. Biol., 60, 147-52 (1996); mediante el uso de los ensayos de movilización de calcio intracelular como se describe por los mismos autores; y por su capacidad de inhibir la unión de la proteína de envoltura de VIH (gp 120) a receptores CCR5 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 del documento EP 1 118 858 A2 (p. 85-88). Las líneas celulares que expresan el receptor de interés incluyen los que expresan de manera natural el receptor, tal como PM-1, o linfocitos de la sangre periférica estimulados por IL-2 (PBL), o una célula modificada por ingeniería genética que expresa un receptor recombinante, tal como CHO, 300.19, L1.2 o HEK-293.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar solos pero en general se administran en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con relación a la vía pretendida de administración y práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar, por vía oral, bucal o sublingual en la forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes y colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar. Los compuestos de la invención también se pueden administrar como formas de dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida o en forma de dispersión de alta energía o como partículas revestidas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser en forma revestida o no revestida, como se desee.
Tales composiciones farmacéuticas sólidas, como por ejemplo, los comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dibásico cálcico, glicina y almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional, se pueden incluir agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y
talco.
Ejemplo General
Por lo general, una formulación del comprimido podría contener desde 0,01 mg hasta 500 mg de compuesto activo, mientras que los pesos del relleno del comprimido pueden oscilar entre 50 mg y 1000 mg. A continuación se ilustran ejemplos de formulaciones para, respectivamente, 5 y 10 mg de comprimido.
\newpage
Ingrediente % p/p
Compuesto de la fórmula (I) 5,000
Avicel PH 102 60,500
DCP Anhidro 30,500
Explotab CLV 3,000
Estearato de magnesio ^{1} 1,000
Compuestos de fórmula (I) * 10,00
Lactosa 64,125
Almidón 21,375
Croscarmelosa sódica 3,000
Estearato de magnesio 1,500
^{1} 0,05% p/p añadido antes de la compactación por rodillo y después de la molienda.
* \begin{minipage}[t]{155mm} o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable - cantidad ajustada de acuerdo con lo anterior y también con respecto a la actividad del fármaco.\end{minipage}
Los comprimidos se preparan a través de un procedimiento convencional, por ejemplo, compresión directa o un procedimiento de granulación húmeda o seca. Los núcleos del comprimido se puede revestir con revestimientos apropiados, tales como Opadry blanco/Opadry transparente, y se envasan adecuadamente (por ejemplo en botellas o envases blíster).
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como producto de relleno en cápsulas de gelatina o de HPMC. En este aspecto, los excipientes preferidos incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles con peso molecular elevado. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la fórmula (I) se pueden combinar con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o tintes, con agentes emulgentes y/o en suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden administrarse por vía parenteral, como por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de infusión o de inyección sin necesidad de aguja. Para dicha administración parenteral se usan mejor en forma de solución acuosa estéril, que puede contener otras sustancias, como por ejemplo, sales o glucosa suficientes para elaborar la solución isotónica con sangre. En caso necesario, las soluciones acuosas deberían estar tamponadas de forma adecuada (preferentemente a un pH de 3 hasta 9). La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se puede llevar a cabo fácilmente por medio de técnicas farmacéuticas convencionales, que conocen bien aquellos expertos en la técnica.
Para la administración por vía oral o parenteral a pacientes humanos, por lo general, los niveles de dosificación diaria de los compuestos de la fórmula (I), y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables será de 0,01 a 30 mg/kg, (en dosis individuales o divididas) y preferiblemente estará en el intervalo de 0,01 a 15 mg/kg. De este modo los comprimidos contendrán entre 1 mg y 0,5 g del compuesto para la administración individual o dos o más a la vez, según sea apropiado. El médico en cualquier caso determinará la dosis real que será la más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular., Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso medio. Por supuesto, pueden, ser casos individuales cuando son necesarios intervalos de dosificación superiores o inferiores y tales están dentro del alcance de la presente invención.
Se prefiere la administración oral. Preferiblemente, la administración tiene lugar en tiempo breve antes de que se requiera un efecto.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación y se distribuyen de manera conveniente en la forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador de aerosol a partir de un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, como por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoretano, un hidrofluoralcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134A [marca comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbón u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de la dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para distribuir la cantidad medida. El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como solvente, que puede contener, además, un lubricante, como por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos de gelatina, por ejemplo) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla de polvo de un compuesto de la fórmula (I) y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones en aerosol o en polvo seco se disponen preferiblemente de manera que cada dosis medida o "bocanada" contiene entre 1 \mug y 10 mg de un compuesto de la fórmula (I) para la distribución al paciente. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo entre 1 \mug y 20 mg mg que se puede administrar en una sola dosis o, más usualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
De forma alternativa, los compuestos de la invención pueden administrarse en la forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo fino. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, a través del uso de un parche para la piel. También se pueden administrar por las vías pulmonar o rectal.
También se pueden administrar por la vía ocular, particularmente para tratar afecciones o enfermedades del ojo. Para uso oftálmico, los compuestos se pueden formular en forma de suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, de pH ajustado, estéril, o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina isotónica, de pH ajustado, estéril, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, se pueden formular en una pomada tal como vaselina líquida.
Para aplicación tópica a la piel, los compuestos de la fórmula (I) se pueden formular en forma de una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, se pueden formular en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden usar en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas se conoce que forman complejos de inclusión y no inclusión con moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos fármacos-ciclodextrina son en general útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como una alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Las más comúnmente usadas son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma y los ejemplos adecuados se describen en los documentos WO-A-91/11172; WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de ser más selectivos, tienen una un comienzo más rápido de acción, y más potentes, se adsorben mejor, son más estables, son más resistentes al metabolismo, tienen un "efecto de alimentación" reducido, tienen un perfil de seguridad mejorado o tienen otras propiedades más deseables (por ejemplo, con respecto a solubilidad o higroscopicidad) que los compuestos de la técnica precedente.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables se pueden administrar solos o como parte de una terapia de combinación. De este modo incluidas dentro de la presente invención están realizaciones que comprenden la coadminsitración de, y composiciones que contienen, además de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo, agentes terapéuticos adicionales e ingredientes activos. Tales regímenes de fármacos múltiples, a menudo se denominan terapia de combinación, se pueden usar en el tratamiento y prevención de cualquiera de las enfermedades o afecciones mediadas o asociadas con la modulación del receptor de quimioquina CCR5, particularmente infección por el virus de inmunodeficiencia humana, VIH. El uso de tales combinaciones de agentes terapéuticos es especialmente pertinente con respecto al tratamiento y prevención de infección y multiplicación del virus de inmunodeficiencia humana, VIH, y retrovirus patogénicos relacionados dentro de un paciente en necesidad de tratamiento o en riesgo de convertirse en tal paciente. La capacidad de tales patógenos retrovirales de desarrollarse dentro de un período relativamente corto de tiempo en cepas resistentes a cualquier monoterapia que se ha administrado a dicho paciente se conoce bien en la bibliografía.
Además del requerimiento de eficacia terapéutica, que puede necesitar el uso de agentes activos además de los compuestos de fórmula (I) que modulan el receptor de quimioquina CCR5 y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables, pueden ser racionales adicionales que precisan o recomiendan en gran medida el uso de combinaciones de fármacos que implican ingredientes activos que representan terapia adjunta, es decir, que complementan y suplementan la función realizada por los compuestos que modulan el receptor de quimioquina CCR5 de la presente invención. Tales agentes terapéuticos suplementarios usados para el propósito de tratamiento auxiliar incluyen fármacos que, en lugar de tratar o prevenir directamente una enfermedad o afección mediada o asociada con la modulación del receptor de quimioquina CCR5, tratan enfermedades o afecciones que directamente se producen por o indirectamente la compañía de la enfermedad o infección modulada por el receptor de quimioquina CCR5 básico o subyacente. Por ejemplo, cuando la enfermedad o afección modulada por el receptor de quimioquina CCR5 básico es la infección i multiplicación del VIH, puede ser necesario o al menos deseable tratar infecciones oportunistas, neoplasmas, y otras afecciones que se producen como resultado del estado inmune-comprometido del paciente que se está tratando. Otros agentes activos se pueden usar con los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, con el fin de proporcionar la estimulación inmune o para tratar dolor e inflamación que acompaña a la infección inicial y fundamental por VIH.
De este modo, los procedimientos de tratamiento y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplear los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables, en la forma de monoterapia, pero dichos procedimientos y composiciones también se pueden usar en la forma de terapia múltiple en la que uno o más compuestos de fórmula (I) o sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables se coadministran en combinación con uno o más agentes terapéuticos conocidos tales como los descritos en detalle en esta memoria descriptiva adicionalmente.
Las combinaciones preferidas de la invención incluyen tratamientos simultáneos o secuenciales con un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato y derivado farmacéuticamente aceptable, y uno o más inhibidores de la proteasa de VIH y/o inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH, preferiblemente seleccionados entre la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), incluyendo pero sin limitación neviparina, delavirdina y efavirenz; entre otros inhibidores de nucleósidos/nucleótidos, que incluyen pero no se limitan a zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abacavir, adefovir y dipivxil; y entre los inhibidores de proteasas, que incluyen pero no se limitan a indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir y amprenavir.
Otros agentes útiles en las combinaciones en las combinaciones de realizaciones preferidas descritas anteriormente de la presente invención incluyen fármacos investigativos actuales y a descubrir de cualquiera de las clases anteriores de inhibidores, que incluyen pero no se limitan a FTC, PMPA, fozivudina tidoxil, talviralina, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, TMC120 y TMC125.
También se incluyen dentro del alcance del alcance de las realizaciones preferidas de la presente invención, las combinaciones de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un agente terapéutico suplementario usado para el propósito de tratamiento auxiliar, en el que dicho agente terapéutico suplementario comprende uno o más miembros seleccionados independientemente entre el grupo constituido por inhibidoers de proliferación, por ejemplo, hidroxiurea; inmunomoduladores, por ejemplo, sargramostim, y diversas formas de interferón o derivados de interferón; inhibidores de fusión, por ejemplo, AMD3100, T-20, T-1249, PRO-140, PRO-542, AD-349, BB-10010 y otros agonistas/antagonistas del receptor de quimioquina; moduladores del receptor de taquiquina, por ejemplo, antagonistas de NK1; inhibidores de la integrasa, por ejemplo, AR AR177; inhibidores de la ARNasa; inhibidores de transcripción viral y replicación de ARN; y otros agentes que inhiben la infección viral o mejoran la afección o resultado de los individuos infectados por VIH mediante diferentes mecanismos.
Los procedimientos preferidos de tratamiento de la presente invención para la prevención de la infección por VIH, o tratamiento de sujetos sin virus en la sangre y asintomáticos potencialmente o eficazmente infectados con VIH, incluyen pero no se limitan a la administración de un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por: (i) un compuesto dentro del alcance de la fórmula (I) como se describe en esta memoria descriptiva; (ii) un NNRTI además de un compuesto de (i); (iii) dos NRTI además de un compuesto de (i); (iv) un NRTI además de la combinación de (ii); y (v) un compuestos seleccionado entre la clase de los inhibidores de proteasa usados en lugar de un NRTI en las combinaciones (iii) y (iv).
Los procedimientos preferidos de la presente invención para la terapia de los individuos infectados por VIH con viremia detectable o recuentos de CD4 anormalmente bajos incluyen adicionalmente como un miembro a seleccionar: (vi) tratamiento de acuerdo con (i) antes además de los regímenes iniciales recomendados convencionales para la terapia de tales pacientes, por ejemplo, véase http:hivatis.org/trtgdlsn.html. Tales regímenes convencionales incluyen pero no se limitan a un agente de la clase de los inhibidoers de las proteasas en combinación con dos NRTI; y (vii) regímenes iniciales recomendados convencionales para la terapia de infecciones por VIH establecidas, por ejemplo, véase http:hivatis.org/trtgdlsn.html, donde o bien el componente inhibidor de la proteasa, o uno o ambos de los NRTI se reemplazan por un compuesto dentro del alcance de la fórmula (I) como se describe en esta memoria descriptiva.
Los procedimientos preferidos de la presente invención para la terapia de individuos infectados por VIH en los que ha fallado la terapia antiviral incluyen adicionalmente como miembro a seleccionar: (viii) tratamiento de acuerdo con (i) antes, además de los regímenes convencionales recomendados para la terapia de tales pacientes, por ejemplo, véase http:hivatis.org/trtgdlsn.html; y (ix) regímenes iniciales recomendados convencionales para la terapia de pacientes que han fallado con la terapia antirretraoviral, por ejemplo, véase http:hivatis.org/trtgdlsn.html, donde o bien uno de los componentes inhibidores de la proteasa, o uno o ambos de los NRTI se reemplazan por un compuesto dentro del alcance de la fórmula (I) como se describe en esta memoria descriptiva.
Las combinaciones adicionales para uso de acuerdo con la invención incluyen la combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o derivado de los mismos farmacéuticamente aceptable con otro antagonista de CCR5, tal como N-{(1S)}-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida; un antagonista de CCR1, tal como BX-471; un agonista beta adrenorreceptor, tal como salmeterol; un agonista corticosteroide, tal como fluticasona propionato; un antagonista de LTD4, tal como montelikast; un antagonista muscarínico, tal como bromuro de tiotropio; un inhibidor de PDE4, tal como ciclomilast o roflumilast; un inhibidor de la COX-2, tal como celecoxib, valdecoxib o rofecoxib; un ligando alfa-2-delta, tal como gabapentina o pregabalina; un beta-interferón, tal como REBIF; un modulador del receptor de TNF, ral como un inhibidor de TNF-alfa (por ejemplo, adalimumab), un inhibidor de la HMG CoA reductasa, tal como estatina (por ejemplo, atorvastatina); o un inmunosupresor, tal comociclosporina o un macrolida tal como tacrolimus.
En las combinaciones de las realizaciones preferidas descritas anteriormente de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable y otros agentes activos terapéuticos se pueden administrar en términos de formas de dosificación o bien separadamente o junto con cada uno de los otros, y en términos de su tiempo de administración, o bien en serie o simultáneamente. De este modo, la administración de un agente componente puede ser antes de, simultáneo con, o posterior a la administración del (de los) otro(s) 
\hbox{agente(s).}
Se ha de apreciar que todas las referencias en esta memoria descriptiva al tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
De este modo la invención proporciona:
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable;
procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable;
una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso de cómo un medicamento;
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de un trastorno en el que la modulación de los receptores CCR5 está implicada;
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de VIH, una infección retroviral relacionada genéticamente con VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria;
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de un trastorno respiratorio que incluye síndrome de insuficiencia respiratoria (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica;
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injerto, incluyendo un aloinjerto de riñón o de pulmón, endometriosis, diabetes de tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, una afección inflamatoria de pulmón o insuficiencia cardíaca crónica;
el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el que la modulación de los receptores CCR5 está implicada;
el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento VIH, una infección retroviral genéticamente relacionada a VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria;
el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno respiratorio incluyendo síndrome de insuficiencia respiratoria (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica;
el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injerto, incluyendo un aloinjerto de riñón o de pulmón, endometriosis, diabetes de tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, una afección inflamatoria de pulmón o insuficiencia cardíaca crónica;
los intermedios de las fórmula (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XVII), (XXII), (XXIV), (XXV), y (XXVI); los intermedios correspondientes obtenidos reemplazando en la etapa (a) la nitropiridina de fórmula (XV) con una nitropiridina de fórmula (XVI); y los derivados desprotegidos de los mismos correspondientes.
La invención se ilustra por los siguientes ejemplos y preparaciones en las que se pueden usar las siguientes abreviaturas adicionales:
amoníaco 0,88 = solución de hidróxido amónico concentrado, 0,88 SG
h = hora
min = minuto
EM 0 espectro de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
Me = metilo
Ejemplo 1 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil)acetamida
17
Se añadió cloruro de acetilo (0,3 ml, 4,20 mmoles) a una solución de (1S)-3-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilamina (preparación 13) (1,8 g, 3,84 mmoles) disuelta en diclorometano (30 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8 después 90:10:0). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,76 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,20 - 7,38 (10H, m), 6,42 - 6,48 (1H, d), 5,05 - 5,14 (1H, m), 4,23 - 4,37 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,44 (2H, s), 3,19 - 3,28 (2H, m), 2,81 - 2,89 (2H, m), 2,63 - 2,69 (2H, m), 2,31 - 2,45 (5H, m), 2,13 - 2,22 (2H, m), 1,82 - 2,02 (7H, m), 1,26 - 1,42 (2H, c), 1,14 - 1,41 (2H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 534, [M + H]^{+} 512, [M - H]^{+} 510.
Encontrado C, 72,92; H, 8,06; N, 13,45. C_{32}H_{41}N_{5}O. 0,75 moles de H_{2}O requiere 73,18; H, 8,16; N, 13,33%.
Ejemplo 2 N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida
18
Se añadió paladio al 20% sobre carbono (0,16 g) a una solución de N-{(1S)-3-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (ejemplo 1) (0,80 g, 1,56 mmoles) disuelta en etanol (20 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después se añadió formiato de amonio (0,40 g, 6,34 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo cuidadosamente durante 30 minutos. Después se añadió una alícuota adicional de formiato de amonio (0,20 g, 3,17 mmoles) y la solución se calentó a reflujo cuidadosamente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8, por volumen, cambiando a 90:10:0) después 90:10:1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,61 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,20 - 7,38 (5H, m), 6,26 - 6,36 (1H, d), 5,12 - 5,19 (1H, m), 4,36 - 4,46 (1H, m), 3,89 (2H, s), 3,27 - 3,37 (2H, m), 3,03 - 3,09 (2H, m), 2,52 - 2,63 (2H, m), 2,31 - 2,53 (5H, m), 2,17 - 2,29 (2H, m), 1,89 - 2,17 (7H, m), 1,40 - 1,59 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 444, [M + H]^{+} 422, [M - H]^{+} 420.
Encontrado C, 67,14; H, 8,29; N, 15,62. C_{25}H_{35}N_{5}O. 1,5 moles de H_{2}O requiere 66,93; H, 8,54; N, 15,61%.
Ejemplo 3 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida
19
Se añadió cloruro de acetilo (0,015 ml, 0,173 mmoles) a una solución de N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Ejemplo 2) (0,066 g, 0,157 mmoles) disuelta en diclorometano (4 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,069 g) que era una mezcla de rotámeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,23 - 7,40 (5H, m), 6,26 - 6,31 (0,83H, d), 6,03 - 6,07 (0,17H, d), 5,18 - 5,24 (0,17H, c), 5,12 - 5,18 (0,83H, c), 4,64 (2H, s), 4,37 - 4,59 (1H, m), 3,80 - 3,85 (0,34H, m), 3,64 - 3,69 (1,66H, t), 3,31 - 3,38 (2H, m), 2,60 - 2,66 (0,34H, m), 2,67 - 2,73 (1,66H, m), 2,38 - 2,54 (5H, m), 2,20 - 2,24 (2H, t), 2,18 (3H, s), 2,02 - 2,17 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,93 - 1,99 (2H, m), 1,42 - 1,64 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 486, [M + H]^{+} 464, [M - H]^{+} 462.
Ejemplo 4 N-{[(1S)-3-[3-endo-(5-isopropil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida
20
Se añadió ácido acético (0,06 ml, 1,04 mmoles) a una solución agitada de N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Ejemplo 2) (0,09 g, 0,21 mmoles) y acetona (0,03 ml, 0,41 mmoles) disuelta en diclorometano (5 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,09 g, 0,42 mmoles) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una alícuota adicional de acetona (0,03 ml, 0,41 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,09 g, 0,42 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) y diclorometano (10 ml). Se retiró la fase orgánica y la fase acuosa se lavó con diclorometano (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,066 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,24 - 7,39 (5H, m), 6,26 - 6,45 (1H, d), 5,12 - 5,18 (1H, c), 4,31 - 4,43 (1H, m), 3,62 (2H, s), 3,29 - 3,38 (2H, m), 2,88 - 2,97 (1H, m), 2,75 - 2,81 (2H, m), 2,58 - 2,65 (2H, m), 2,41 - 2,51 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 - 2,25 (2H, m), 2,03 - 2,12 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,91 - 2,00 (2H, m), 1,47 - 1,60 (4H, m), 1,11 - 1,18 (6H, d) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 486, [M + H]^{+} 464, [M - H]^{+} 462.
Encontrado C, 69,93; H, 8,92; N, 14,69. C_{28}H_{41}N_{5}O. 1 mol de H_{2}O requiere 69,82; H, 9,00; N, 14,54%.
Ejemplo 5 N-{(1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fe- nilpropil}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió triacetoxiborohidruro (0,50 g, 2,35 mmoles) a una solución agitada de N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Ejemplo 2)
(0,45 g, 1,06 mmoles) y paraformaldehído (0,064 g, 2,13 mmoles) disuelta en diclorometano (4 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron alícuotas adicionales de paraformaldehído (0,064 g, 2,13 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,5 g, 2,35 mmoles) y la agitación se continuó durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) y diclorometano (10 ml). Se retiró la fase orgánica y la fase acuosa se lavó con diclorometano (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 90:10:0,5, después 90:10:0,6). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,10 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,23 - 7,38 (5H, m), 6,34 - 6,39 (1H, d), 5,10 - 5,18 (1H, c), 4,35 - 4,44 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,31 - 3,38 (2H, m), 2,63 - 2,73 (2H, m), 2,63 - 2,73 (4H, m), 2,37 - 2,51 (8H, m), 2,19 - 2,25 (2H, t), 1,90 - 2,16 (9H, m), 1,43 - 1,60 (2H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} [M - H]^{+} 434.
Encontrado C, 69,17; H, 8,62; N, 15,43. C_{26}H_{37}N_{5}O. 0,9 mol de H_{2}O requiere 69,12; H, 8,66; N, 15,50%.
Ejemplo 6 N-((1S)-3-{3-endo-(2-metil-5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il}-1-fenilpropil)acetamida
22
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,02 ml, 0,25 mmoles) a una solución de N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Ejemplo 2)
(0,08 g, 0,19 mmoles) y trietilamina (0,04 g, 0,29 mmoles) disuelta en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color rosa (0,065 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,22 - 7,43 (5H, m), 6,03 - 6,11 (1H, d), 5,13 - 5,22 (1H, c), 4,38 - 4,48 (3H, m), 3,56 - 3,57 (2H, m), 3,28 - 3,29 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,70 - 2,78 (2H, m), 2,38 - 2,68 (5H, m), 2,18 - 2,37 (2H, m), 1,90 - 2,17 (7H, m), 1,52 - 1,68 (2H, d), 1,39 - 1,51 (2H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 522, [M + H]^{+} 500, [M - H]^{+} 498.
Encontrado C, 60,68; H, 7,50; N, 13,41. C_{26}H_{37}N_{5}O_{3}S. 0,75 mol de H_{2}O requiere 60,85; H, 7,56; N, 13,65%.
Ejemplo 7 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-fenilpropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
23
Se añadió cloroformiato de metilo (0,02 ml, 0,25 mmoles) a una solución de N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Ejemplo 2) (0,08 g, 0,19 mmoles) y trietilamina (0,04 g, 0,29 mmoles) disuelta en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color rosa (0,075 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,22 - 7,40 (5H, m), 6,22 - 6,32 (1H, m), 6,22 - 6,32 (1H, m), 5,10 - 5,17 (1H, m), 4,47 - 4,57 (2H, m), 4,37 - 4,47 (1H, m), 3,64 - 3,76 (5H, m), 3,29 - 3,37 (2H, m), 2,59 - 2,66 (2H, m), 2,42 - 2,54 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,18 - 2,28 (2H, m), 1,92 - 2,15 (7H, m), 1,43 - 1,60 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 480, [M - H]^{+} 478.
Encontrado C, 65,92; H, 7,91; N, 14,20. C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}. 0,75 mol de H_{2}O requiere 65,76; H, 7,87; N, 14,20%.
Ejemplo 8 N-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida
24
Se añadió cloruro de propionilo (0,02 ml, 0,23 mmoles) a una solución de N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Ejemplo 2) (0,08 g, 0,19 mmoles) y trietilamina (0,04 g, 0,29 mmoles) disuelta en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,078 g) que era una mezcla de rotámeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,22 - 7,38 (5H, m), 6,28 - 6,36 (0,8H, d), 6,03 - 6,08 (0,2H, d), 5,10 - 5,18 (1H, c), 4,66 (2H, s), 4,37 - 4,43 (1H, m), 3,82 - 3,86 (0,4H, m), 3,64 - 3,73 (1:6H, t), 3,28 - 3,39 (2H, m), 2,58 - 2,72 (2H, m), 2,32 - 2,52 (7H, m), 2,18 - 2,28 (2H, t), 2,02 - 2,16 (2H, m), 1,92 - 2,01 (5H, m), 1,47 - 1,64 (4H, m), 1,15 - 1,20 (3H, t) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 500, [M + H]^{+} 478, [M - H]^{+} 476.
Encontrado C, 68,72; H, 8,30; N, 14,29. C_{28}H_{39}N_{5}O_{2}. 0,75 mol de H_{2}O requiere 68,47; H, 8,31; N, 14,26%.
Ejemplo 9 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida
25
Se añadió cloruro de isobutirilo (0,025 ml, 0,24 mmoles) a una solución de N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Ejemplo 2) (0,08 g, 0,19 mmoles) y trietilamina (0,04 g, 0,29 mmoles) disuelta en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,078 g) que era una mezcla de rotámeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,22 - 7,38 (5H, m), 6,28 - 6,34 (0,9H, d), 6,03 - 6,09 (0,1H, m), 5,18 - 5,25 (0,1H, m), 5,09 - 5,17 (0,9H, c), 4,67 (2H, s), 4,52 - 4,61 (0,1H, m), 4,38 - 4,52 (0,9H, m), 3,79 - 3,86 (0,2H, m), 3,70 - 3,77 (1,8H, t), 3,26 - 3,37 (2H, m), 2,58 - 2,74 (2H, m), 2,35 - 2,20 (5H, m), 2,16 - 2,28 (2H, t), 2,02 - 2,15 (2H, m), 1,98 (3H, s), 1,87 - 1,97 (2H, m), 1,45 - 1,65 (4H, m), 1,10 - 1,20 (6H, d) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 514, [M + H]^{+} 492, [M - H]^{+} 490.
Encontrado C, 69,57; H, 8,53; N, 14,08. C_{29}H_{41}N_{5}O_{2}. 0,5 mol de H_{2}O requiere 69,57; H, 8,46; N, 13,99%.
Ejemplo 10 N-{(1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida
26
Se añadió cloruro de ciclobutilcarbonilo (0,03 ml, 0,26 mmoles) a una solución de (1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilamina (preparación 14) (0,085 g, 0,22 mmoles) y trietilamina (0,04 g, 0,29 mmoles) disuelta en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8 después 90:10:1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,089 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,21 - 7,37 (5H, m), 6,01 - 6,07 (1H, d), 5,08 - 5,15 (1H, c), 4,32 - 4,43 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,25 - 3,37 (2H, m), 2,92 - 3,02 (1H, m), 2,62 - 2,73 (4H, m), 2,36 - 2,50 (8H, m), 2,00 - 2,34 (8H, m), 1,82 - 1,99 (4H, m), 1,42 - 1,58 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 476, [M - H]^{+} 474.
Encontrado C, 71,94; H, 8,79; N, 14,46. C_{29}H_{41}N_{5}O. 0,5 mol de H_{2}O requiere 71,87; H, 8,73; N, 14,45%.
Ejemplo 11 N-{(1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}tetrahidropiran-4-carboxamida
27
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,05 g, 0,26 mmoles) a una solución de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (0,03 g, 0,23 mmoles), (1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilamina (preparación 14) (0,08 g, 0,20 mmoles), trietilamina (0,04 g, 0,29 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,04 g, 0,26 mmoles) disueltos en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y la mezcla de repartió se repartió entre diclorometano (10 ml) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8 después 90:10:1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,098 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,33 - 7,39 (2H, m), 7,23 - 7,32 (3H, m), 5,88 - 5,96 (1H, d), 5,08 - 5,17 (1H, c), 4,35 - 4,43 (1H, m), 3,97 - 4,03 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,26 - 3,44 (4H, m), 2,68 - 2,73 (2H, m), 2,62 - 2,68 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,27 - 2,44 (6H, m), 2,17 - 2,22 (2H, t), 2,01 - 2,07 (2H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 1,68 - 1,82 (2H, m), 1,43 - 1,56 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 506.
Encontrado C, 69,49; H, 8,64; N, 13,50. C_{30}H_{43}N_{5}O_{2}. 0,75 mol de H_{2}O requiere 69,40; H, 8,64; N, 13,49%.
Ejemplo 12 N-((1S)-3-{3-endo-(2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,05 g, 0,26 mmoles) a una solución de ácido 3,3,3-trifluoroprpanoico (0,027 g, 0,21 mmoles), N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Ejemplo 2) (0,08 g, 0,19 mmoles) y trietilamina (0,04 g, 0,29 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,04 g, 0,26 mmoles) disueltos en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se repartió entre diclorometano (10 ml) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol (92:8, por volumen, cambiando a 90:10, 85:15, después 80:20). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,089 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,21 - 7,39 (5H, m), 6,17 - 6,31 (1H, m), 5,10 - 5,18 (1H, c), 4,71 (2H, s), 4,46 - 4,83 (1H, m), 3,65 - 3,75 (2H, m), 3,26 - 3,48 (4H, m), 2,70 - 2,76 (1,5H, m), 2,63 - 2,69 (0,5H, m), 2,44 - 2,48 (2H, m), 2,42 (0,66H, s), 2,41 (2,33H, s), 2,20 - 2,37 (2H, m), 1,92 - 2,19 (7H, m), 1,59 - 1,62 (2H, m), 1,45 - 1,61 (2H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 554, [M + H]^{+} 532, [M - H]^{+} 530.
Encontrado C, 60,96; H, 6,80; N, 12,65. C_{28}H_{36}F_{3}N_{5}O_{2}. 1 mol de H_{2}O requiere 61,19; H, 6,97; N, 12,74%.
Ejemplo 13 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorofenilpropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
29
Se añadió cloruro de acetilo (0,026 g, 0,34 mmoles) a una solución de 3-endo-{8-[(3S)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 29) (0,14 g, 0,31 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,043 g, 0,34 mmoles) disueltos en diclorometano (16 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se inactivó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml). El producto se extrajo de la fase orgánica con HCl 2 N (3 x 3 ml) y la fase acuosa se basificó hasta pH 10 usando NaOH 2 N. Esto después se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,132 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,23 - 7,31 (1H, m), 7,02 - 7,08 (1H, d), 6,88 - 6,97 (2H, m), 6,43 - 6,49 (1H, d), 5,08 - 5,15 (1H, m), 4,43 - 4,58 (2H, m), 4,32 - 4,42 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,58 - 3,68 (2H, m), 3,25 - 3,36 (2H, m), 2,57 - 2,63 (2H, m), 2,39 - 2,52 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,16 - 2,23 (2H, t), 1,97 - 2,12 (5H, m), 1,83 - 1,96 (2H, m), 1,41 - 1,63 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 498, [M - H]^{+} 496.
Ejemplo 14 3-endo-{8-[(3S)-3-[(ciclobutilcarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil-4,5,6,7- tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
30
Se añadió cloruro de ciclobutilcarbonilo (0,04 g, 0,34 mmoles) a una solución de 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 21) (0,14 g, 0,31 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,043 g, 0,34 mmoles) disueltos en diclorometano (16 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se inactivó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml). El producto se extrajo de la fase orgánica con HCl 2 N (3 x 3 ml) y la fase acuosa se basificó hasta pH 10 usando NaOH 2 N. Esto después se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,132 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,22 - 7,32 (1H, m), 7,00 - 7,05 (1H, m), 6,87 - 6,99 (2H, m), 6,04 - 6,16 (1H, m), 5,03 - 5,15 (1H, m), 4,45 - 4,56 (2H, m), 4,32 - 4,44 (1H, m), 3,57 - 3,75 (5H, m), 3,24 - 3,35 (2H, m), 2,92 - 3,02 (1H, m), 2,56 - 3,02 (1H, m), 2,56 - 2,64 (2H, m), 2,34 - 2,52 (5H, m), 1,98 - 2,32 (6H, m), 1,79 - 1,96 (4H, m), 1,40 - 1,67 (6H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 538, [M - H]^{+} 536.
Ejemplo 15 3-endo-(8-{(3S)-3-[(3-fluorofenil)]-3-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil- 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
31
Se disolvieron ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,043 g, 0,34 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0,056 g, 0,37 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,076 g, 0,4 mmoles) y 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 21) (0,14 g, 0,31 mmoles) en diclorometano (16 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se inactivó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml). La fase orgánica se retiró y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,136 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,23 - 7,32 (1H, m), 7,02 - 7,07 (1H, d), 6,92 - 6,97 (2H, m), 6,57 - 6,69 (1H, m), 5,14 - 5,22 (1H, m), 4,45 - 4,56 (2H, m), 4,12 - 4,23 (1H, m), 3,60 - 3,72 (5H, m), 3,26 - 3,36 (2H, m), 2,99 - 3,14 (2H, c), 2,56 - 2,62 (2H, m), 2,38 - 2,50 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,18 - 2,28 (2H, m), 2,01 - 2,13 (2H, m), 1,82 - 1,99 (2H, m), 1,41 - 1,65 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 566, [M - H]^{+} 564.
Ejemplo 16 3-endo-(8-{(3S)-3-[(3-fluorofenil)]-3-[(metoxicarbonil)amino]propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
32
Se añadió cloroformiato de metilo (0,032 g, 0,34 mmoles) a una solución de 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 21) (0,14 g, 0,31 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,043 g, 0,34 mmoles) disueltos en diclorometano (16 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se inactivó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml). La fase orgánica se retiró y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,125 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,32 - 7,42 (1H, m), 7,23 - 7,32 (1H, m), 7,00 - 7,05 (1H, d), 6,95 - 7,00 (1H, d), 6,86 - 6,95 (1H, t), 4,82 - 4,92 (1H, m), 4,36 - 4,60 (3H, m), 3,58 - 3,73 (8H, m), 3,36 - 3,45 (1H, m), 3,23 - 3,32 (1H, m), 2,46 - 2,63 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,18 - 2,24 (2H, m), 1,92 - 2,18 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 514, [M - H]^{+} 512.
Ejemplo 17 (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato de metilo
33
Se añadió cloroformiato de metilo (0,033 g, 0,35 mmoles) a una solución de (1S)-3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilamina (Preparación 20) (0,14 g, 0,2 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,045 g, 0,35 mmoles) disueltos en diclorometano (16 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se inactivó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml). El producto se extrajo de la fase orgánica con HCl 2 N (3 x 3 ml) y la fase acuosa se basificó hasta pH 10 usando NaOH 2 N. Esto se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,133 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,33 - 7,43 (1H, m), 7,23 - 7,30 (1H, m), 7,01 - 7,05 (1H, d), 6,93 - 6,99 (1H, d), 6,86 - 6,91 (1H, t), 4,82 - 4,92 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,37 - 4,52 (1H, m), 3,56 - 3,66 (5H, m), 3,36 - 3,46 (1H, m), 3,25 - 3,36 (1H, m), 2,45 - 2,63 (2H, t), 2,40 (3H, s), 2,18 - 2,26 (2H, t), 2,15 (3H, s), 1,91 - 2,10 (2H, m), 1,49 - 1,77 (6H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 498, [M - H]^{+} 496.
Ejemplo 18 N-[(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil]ciclobutanocarboxamida
34
Se añadió cloruro de ciclobutilcarbonil (0,041 g, 0,35 mmoles) a una solución de (1S)-3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilamina (Preparación 20) (0,14 g, 0,2 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,045 g, 0,35 mmoles) disueltos en diclorometano (16 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se inactivó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml). El producto se extrajo de la fase orgánica con HCl 2 N (3 x 3 ml) y la fase acuosa se basificó hasta pH 10 usando NaOH 2 N. Esto se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,124 g) que era una mezcla de rotámeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,22 - 7,29 (1H, m), 7,02 - 7,07 (1H, d), 6,87 - 6,97 (2H, m), 6,09 - 6,13 (0,83H, d), 5,82 - 5,86 (0,17H, d), 5,15 - 5,22 (0,17H, m), 5,03 - 5,13 (0,83H, m), 4,62 (2H, s), 4,35 - 4,57 (1H, m), 3,73 - 3,87 (0,34H, m), 3,60 - 3,67 (1,66H, t), 3,25 - 3,34 (2H, m), 2,90 - 3,00 (1H, m), 2,55 - 2,68 (2H, m), 2,35 - 2,51 (5H, m), 2,00 - 2,25 (13H, m), 21,80 - 1,98 (2H, m), 1,56 - 1,67 (2H, m), 1,40 - 1,56 (2H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 522, [M - H]^{+} 520.
Ejemplo 19 N-[(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil]-3,3,3-trifluoropropanamida
35
Se disolvieron ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,045 g, 0,35 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0,058 g, 0,38 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,079 g, 0,41 mmoles) y (1S)-3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilamina (Preparación 20) (0,140 g, 0,31 mmoles) en diclorometano (16 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se inactivó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml). La fase orgánica se retiró y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,136 g) que era una mezcla de rotámeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,22 - 7,33 (1H, m), 7,02 - 7,07 (1H, d), 6,92 - 6,98 (2H, m), 6,66 - 6,72 (0,85H, d), 6,36 - 6,42 (0,15H, d), 5,27 - 5,34 (0,15H, m), 5,13 - 5,19 (0,85H, m), 4,61 (2H, s), 4,35 - 4,53 (1H, m), 3,68 - 3,88 (0,3H, m), 3,60 - 3,66 (1,7H, t), 3,25 - 3,37 (2H, m), 2,62 - 2,67 (1,7H, m), 2,53 - 2,61 (0,3H, m), 2,35 - 2,50 (5H, m), 2,17 - 2,25 (2H, m), 2,13 (3H, s), 12,00 - 2,11 (2H, m), 1,82 - 1,99 (2H, m), 1,56 - 1,65 (2H, m), 1,40 - 1,57 (2H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 550, [M - H]^{+} 548.
Ejemplo 20 N-[(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil]tetrahidro-piran-4-carboxamida
36
Se disolvieron ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (0,046 g, 0,35 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0,058 g, 0,38 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,079 g, 0,41 mmoles) y (1S)-3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilamina (Preparación 20) (0,14 g, 0,31 mmoles) en diclorometano (16 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se inactivó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml). La fase orgánica se retiró y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,145 g) que era una mezcla de rotámeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,22 - 7,35 (1H, m), 7,02 - 7,08 (1H, m), 6,88 - 7,01 (2H, m), 5,93 - 6,04 (0,85H, d), 5,75 - 5,82 (0,15H, d), 5,16 - 5,25 (0,15H, m), 5,16 - 5,25 (0,15H, m), 5,04 - 5,15 (0,85H, c), 4,62 (2H, s), 4,33 - 4,57 (1H, m), 3,92 (4,02 (2H, m), 3,73 - 3,89 (0,3H, m), 3,60 - 3,71 (1,7H, m), 3,22 - 3,42 (4H, m), 2,36 - 2,48 (2H, m), 2,23 - 2,57 (7H, m), 2,12 - 2,23 (5H, m), 1,97 - 2,10 (2H, m), 1,84 - 1,96 (2H, m), 1,39 - 1,84 (7H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 552, [M - H]^{+} 550.
Ejemplo 21 N-[(1S)-3-{3-endo-5-(3,3,3-trifluorodropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)tetrahidro-piran-4-carboxamida
37
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,035 g, 0,18 mmoles) a una solución de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (0,022 g, 0,17 mmoles), (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropilamina (Preparación 24)
(0,075 g, 0,15 mmoles), trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,027, 0,18 mmoles) disueltos en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (95:5:0,5, por volumen, cambiando a 92:8:0,5). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,075 g) que era una mezcla de rotámeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,32 - 7,38 (2H, m), 7,23 - 7,32 (3H, m), 5,82 - 5,89 (0,85H, d), 5,66 - 5,72 (0,15H, d), 5,39 - 5,45 (0,15H, m), 5,11 - 5,17 (0,85H, c), 4,70 (1,7H, s), 4,67 (0,3H, s), 4,39 - 4,55 (1H, m), 3,93 - 4,04 (2H, m), 3,72 - 3,80 (0,3H, m), 3,65 - 3,71 (1,7H, m), 3,25 - 3,43 (6H, m), 2,62 - 2,74 (2H, m), 2,15 - 2,50 (8H, m), 2,00 - 2,13 (2H, m), 1,85 - 2,00 (2H, m), 1,64 - 1,84 (4H, m), 1,43 - 1,63 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 602, [M - H]^{+} 600.
Encontrado, C, 62,85; H, 7,10; N, 11,42. C_{32}H_{42}F_{3}N_{5}O_{3}. 0,5 moles de H_{2}O requiere C, 62,93; H, 7,10; N, 11,47%.
Ejemplo 22 3.3.3-Trifluoro-N-((1S)-3-{3-endo-5-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorodropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piri- din-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)propanamida
38
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,035 g, 0,18 mmoles) a una solución de ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,022 g, 0,17 mmoles), (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropilamina (Preparación 24) (0,075 g, 0,15 mmoles), trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,027, 0,18 mmoles) disueltos en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (95:5:0,5, por volumen, cambiando a 92:8:0,5). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,075 g) que era una mezcla de rotámeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,32 - 7,38 (2H, m), 7,22 - 7,31 (3H, m), 6,39 - 6,47 (0,8H, d), 6,08 - 6,18 (0,2H, d), 5,51 - 5,59 (0,2H, c), 5,18 - 5,25 (0,8H, c), 4,70 (1,6 H, s), 4,66 (0,4H, s), 4,40 - 4,55 (1H, m), 4,06 - 4,16 (0,2H, m), 3,63 - 3,71 (1,8H, t), 3,25 - 3,36 (4H, m), 3,00 - 3,14 (2H, m), 2,58 - 2,72 (2H, m), 2,36 - 2,50 (5H, m), 2,18 - 2,35 (2H, m), 2,01 - 2,17 (2H, m), 1,94 - 2,01 (2H, m), 1,43 - 1,63 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 600, [M - H]^{+} 598.
Encontrado, C, 57,51; H, 5,91; N, 11,47. C_{29}H_{35}N_{5}O_{2}. 0,25 moles de H_{2}O requiere C, 57,66; H, 5,92; N, 11,59%.
Ejemplo 23 N-((1S)-3-{3-endo-5-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorodropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)ciclobutanocarboxamida
39
Se añadió cloruro de ciclobutilcarbonilo (0,02 g, 0,17 mmoles) a una solución de (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropilamina (Preparación 24) (0,075 g, 0,15 mmoles) y trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmoles) disueltos en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (95:5:0,5, por volumen, cambiando a 92:8:0,5). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,068 g) que era una mezcla de rotámeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,32 - 7,39 (2H, m), 7,22 - 7,31 (3H, m), 5,86 - 5,93 (0,87H, d), 5,60 - 5,64 (0,13H, d), 5,36 - 5,43 (0,13H, m), 5,09 - 5,16 (0,87H, c), 4,72 (1,8 H, s), 4,69 (0,2H, s), 4,39 - 4,56 (1H, m), 3,64 - 3,71 (2H, t), 3,25 - 3,36 (4H, m), 2,93 - 3,03 (1H, m), 2,62 - 2,75 (2H, m), 2,34 - 2,52 (5H, m), 2,00 - 2,33 (8H, m), 1,82 - 2,00 (4H, m), 1,41 - 1,61 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M - H]^{+} 570.
Encontrado, C, 64,30; H, 7,11; N, 12,02. C_{31}H_{40}F_{3}N_{5}O_{2}. 0,5 moles de H_{2}O requiere C, 64,12; H, 7,12; N, 12,06%.
Ejemplo 24 (1S)-3-{3-endo-5-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorodropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropilcarbamato de metilo
40
Se añadió cloroformiato de metilo (0,015 g, 0,19 mmoles) a una solución de (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropilamina
(Preparación 24) (0,075 g, 0,15 mmoles) y trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmoles) disueltos en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (95:5:0,5, por volumen, cambiando a 92:8:0,5). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,062 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,33 - 7,40 (2H, m), 7,21 - 7,33 (3H, m), 7,04 - 7,18 (1H, m), 4,82 - 4,96 (1H, m), 4,73 (2 H, s), 4,43 - 4,60 (1H, m), 3,64 - 3,73 (1H, t), 3,46 - 3,64 (4H, m), 3,39 - 3,47 (1H, m), 3,26 - 3,38 (3H, m), 2,62
- 2,77 (2H, m), 2,49 - 2,59 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,19 - 2,30 (2H, m), 1,92 - 2,08 (4H, m), 1,48 - 1,68 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 548, [M - H]^{+} 546.
Encontrado, C, 60,47; H, 6,68; N, 12,45. C_{28}H_{36}F_{3}N_{5}O_{2}. 0,5 moles de H_{2}O requiere C, 60,42; H, 6,70; N, 12,58%.
Ejemplo 25 3-endo-{8-[(3S)-3-[(metoxicarbonil)amino-3-fenilpropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
41
Se añadió cloroformiato de metilo (0,015 g, 0,19 mmoles) a una solución de 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 26) (0,06 g, 0,14 mmoles) y trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmoles) disueltos en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,058 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,22 - 7,38 (6H, m), 4,87 - 4,94 (1H, m), 4,42 - 4,63 (3H, m), 3,65 - 3,75 (5H, m), 3,62 (3H, s), 3,41 - 3,47 (1H, t), 3,28 - 3,37 (1H, m), 2,60 - 2,66 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,20 - 2,27 (2H, m), 1,96 - 2,20 (4H, m), 1,72 - 1,82 (1H, m), 1,48 - 1,69 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 496, [M - H]^{+} 494.
Encontrado, C, 64,34 H, 7,66; N, 13,79. C_{27}H_{37}N_{5}O_{4}. 0,5 moles de H_{2}O requiere C, 64,26; H, 7,59; N, 13,88%.
Ejemplo 26 2-metil-3-endo-(8-{(3S)-3-fenil-3-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
42
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,04 g, 0,21 mmoles) a una solución de ácido 3,3,3-trifluoropropanoici (0,015 ml, 0,16 mmoles), 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 26) (0,06 g, 0,14 mmoles), trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,03 g, 0,20 mmoles) disueltos en diclorometano (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,6). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,071 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,28 - 7,36 (2H, m), 7,22 - 7,27 (3H, m), 6,37 - 6,50 (1H, d), 5,14 - 5,23 (1H, m), 4,51 (2H, s), 4,34 - 4,46 (1H, m), 3,60 - 3,68 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,27 - 3,33 (2H, m), 2,98 - 3,10 (2H, m), 2,57 - 2,67 (2H, m), 2,34 - 2,52 (5H, m), 2,18 - 2,27 (2H, m), 2,00 - 2,10 (2H, m), 1,40 - 1,60 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 548, [M - H]^{+} 546.
Encontrado, C, 59,99 H, 6,69; N, 12,49. C_{28}H_{36}F_{3}N_{5}O_{3}. 0,75 moles de H_{2}O requiere C, 59,93; H, 6,74; N, 12,48%.
Ejemplo 27 (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de metilo
43
Se añadió cloroformiato de metilo (0,027 g, 0,35 mmoles) a una solución de (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilamina (Preparación 28) (0,125 g, 0,30 mmoles) y trietilamina (0,06 ml, 0,43 mmoles) disueltos en diclorometano (5 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,6). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,125 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,19 - 7,34 (6H, m), 7,10 - 7,18 (1H, m), 4,82 - 4,92 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,40 - 4,53 (1H, m), 3,57 - 3,68 (5H, m), 3,37 - 3,44 (1H, m), 3,24 - 3,35 (1H, m), 2,57 - 2,68 (2H, m), 2,44 - 2,56 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,17 - 2,25 (2H, m), 1,92 - 2,16 (7H, m), 1,43 - 1,66 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 480.
Encontrado, C, 66,26 H, 7,87; N, 14,30. C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}. 0,5 moles de H_{2}O requiere C, 66,37; H, 7,84; N, 14,33%.
Ejemplo 28 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-3,3,3-trifluoropropanamida
44
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,077 g, 0,4 mmoles) a una solución de ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,03 ml, 0,34 mmoles), (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil--4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilamina (Preparación 28) (0,125 g, 0,30 mmoles), trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,061 g, 0,40 mmoles) disueltos en diclorometano (5 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante tres horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,6 después 90:10:0,6). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,14 g) que era una mezcla de rotámeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,32 - 7,40 (2H, m), 7,27 - 7,31 (3H, m), 6,50 - 6,58 (0,85H, d), 6,27 - 6,32 (0,15H, d), 5,31 - 5,58 (0,15H, m), 5,17 - 5,24 (0,85H, c), 4,64 (2H, s), 4,38 - 4,60 (1H, m), 3,75 - 3,87 (0,3H, m), 3,63 - 3,71 (1,7H, t), 3,30 - 3,39 (2H, m), 3,01 - 3,13 (2H, m), 2,60 - 2,64 (0,3H, m), 2,64 - 2,70 (1,7H, t), 2,37 - 2,52 (5H, m), 2,20 - 2,30 (3H, t), 2,17 (3H, s), 2,01 - 2,13 (2H, m), 1,92 - 2,01 (2H, m), 1,45 - 1,65 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 554, [M + H]^{+} 532, [M - H]^{+} 530.
Encontrado, C, 62,24 H, 6,90; N, 13,12. C_{28}H_{36}F_{3}N_{5}O_{2}. 0,5 moles de H_{2}O requiere C, 62,21; H, 6,90; N, 12,95%.
Ejemplo 29 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-fenilpropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
45
Se añadió cloruro de acetilo (0,02 g, 0,25 mmoles) a una solución de triclorhidrato de 1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 36) (0,125 g, 0,30 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,103 ml, 0,8 mmoles) disueltos en diclorometano (4 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla reacción se agitó durante 18 horas. Se añadió diclorometano (5 ml) y la solución se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el residuo se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (98:2:0,2 por volumen, cambiando a 97:3:0,3). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,09 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,25 (5H, m), 6,30 - 6,20 (1H, d), 5,20 - 5,10 (1H, d), 5,20 - 5,10 (1H, c), 4,50 - 4,35 (3H, m), 3,80 - 3,60 (5H, m), 3,35 (2H, m), 2,80 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,40 (5H, m), 2,30 - 1,90 (7H, m), 1,70 - 1,45 (6H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 480, [M - H]^{+} 478.
Ejemplo 30 1-endo-{8-[(3S)-3-[(metoxicarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
46
Se añadió cloroformiato de metilo (0,024 g, 0,25 mmoles) a una solución de triclorhidrato de 1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 36) (0,125 g, 0,30 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,118 ml, 0,91 mmoles) disueltos en diclorometano (4 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla reacción se agitó durante 18 horas. Se añadió diclorometano (5 ml) y la solución se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el residuo se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (99:1:0,1 por volumen, cambiando a 98:2:0,2). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,07 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,10 (6H, m), 5,00 - 4,80 (1H, m), 4,60 - 4,40 (3H, m), 3,80 - 3,60 (8H, m), 3,50 - 3,30 (2H, m), 2,80 - 2,65 (2H, m), 2,60 - 2,40 (5H, m), 2,30 - 1,95 (6H, m), 1,85 - 1,50 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 496.
Ejemplo 31 1-endo-{8-[(3S)-3-[(ciclobutilcarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
47
Se añadió cloruro de ciclobutilcarbonilo (0,03 g, 0,25 mmoles) a una solución de triclorhidrato de 1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 36) (0,125 g, 0,30 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0,118 ml, 0,91 mmoles) disueltos en diclorometano (4 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla reacción se agitó durante 18 horas. Se añadió diclorometano (5 ml) y la solución se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el residuo se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (99:1:0,1 por volumen, cambiando a 98:2:0,2). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,08 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,10 - 6,00 (1H, d), 5,20 - 5,10 (1H, c), 4,50 - 4,35 (3H, m), 3,80 - 3,60 (5H, m), 3,40 - 3,30 (2H, m), 3,00 (1H, c u), 2,80 - 2,65 (2H, m), 2,50 - 1,50 (21H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 520.
Ejemplo 32 2-metil-1-endo-{8-[(3S)-3-fenil-3-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
48
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,056 g, 0,3 mmoles) a una solución de triclorhidrato de 1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 36) (0,125 g, 0,23 mmoles), N-etil-N,N-diisopropilamina (0,16 ml, 0,91 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,042 g, 0,27 mmoles) disueltos en diclorometano (4 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió diclorometano (5 ml) y la solución se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el residuo se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (99:1:0,1 por volumen, cambiando a 98:2:0,2). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,077 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,25 (5H, m), 6,60 (1H, d), 5,20 (1H, c), 4,50 - 4,35 (3H, m), 3,80 - 3,70 (5H, m), 3,35 (2H, m), 3,15 - 3,00 (2H, c), 2,80 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,40 (5H, m=, 1,65 - 1,50 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 570, [M + H]^{+} 548, [M - H]^{+} 546.
Ejemplo 33 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
49
Se añadió cloruro de acetilo (0,062 g, 0,79 mmoles) a una solución de triclorhidrato de 1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 40) (0,409 g, 0,72 mmoles) y trietilamina (0,33 g, 3,25 mmoles) disueltos en diclorometano (10 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 horas. Después la solución se lavó con agua (10 ml), solución de hidróxido sódico 1 N (10 ml) y salmuera (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (99:1:0,1 por volumen, cambiando a 97:3:0,3). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,24 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,30 - 7,25 (1H, m), 7,10 - 6,90 (3H, m), 6,80 - 6,50 (1H, m), 5,20 - 5,10 (1H, c), 4,65 - 4,38 (3H, m), 3,80 - 3,60 (5H, m), 3,50 - 3,50 (2H, m), 2,80 - 1,90 (16H, m), 1,70 - 1,40 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 498.
Los ejemplos 34-43 se prepararon mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente. EMBR fue por electropulverización.
50
51
52
Ejemplo 44 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamido)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo monohidrato
53
Se añadió por partes triacetoxiborohidruro de sodio (11,0 g, 51,9 mmoles) a una solución de triclorhidrato de N-[(1S)-1-(3-fluorofenil)-3-oxopropil]acetamida (Preparación 43) (11,32 g, 54,1 mmoles) y 1-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 48) (13,73 g, 45,1 mmoles) en diclorometano (150 ml) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Después la solución se lavó con agua (100 ml), salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml). El ligero enfriamiento indujo cristalización que permitió completar a temperatura ambiente durante toda una noche. El sólido blanco resultante se retiró por filtración y recristalizó en acetona (4 ml/g) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (15 g).
Encontrado C, 62,80; H, 7,48; N, 13,55; C_{27}H_{37}FN_{5}O_{3}.H_{2}O requiere C, 62,89; H, 7,43; N, 13,58%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,30 - 7,25 (1H, m), 7,10 - 6,90 (3H, m), 6,80 - 6,50 (1H, m), 5,20 - 5,10 (1H, c), 4,65 - 4,38 (3H, m), 3,80 - 3,60 (5H, m), 3,50 - 3,30 (2H, m), 2,80 - 1,90 (16H, m), 1,70 - 1,40 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 498.
El compuesto del ejemplo 44 muestra una pérdida de peso de 3,58% entre 33ºC y 172ºC bajo análisis termogarvimétrico (TGA). El Análisis de Gas Desprendido (EGA) reveló que esta pérdida de peso se atribuía al desprendimiento de agua. Este agua se retuvo tras secado a 30ºC/HR usando Absorción de Vapor Dinámica (DVS). De este modo, el compuesto del ejemplo 44 existe en forma de monohidrato (1,03 moles de H_{2}O). TGA se determinó usando un instrumento TA Q50 entre temperatura ambiente y 300ºC a una velocidad de calentamiento de 20ºC/min con gas de purga helio. EGA se llevó a cabo por espectrometría de masas usando un Pfeiifer Thermostar GSD 300T con gas portador helio. DVS se llevó a cabo usando SMS Ltd DVS-1.
Ejemplo 45 1-endo-{8-[(3S)-3-acetilamido-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo monohidrato
54
Se suspendió el compuesto del título de la preparación 54 (184,8 g, 0,406 moles) en acetato de etilo (930 ml), solución saturada de carbonato sódico (930 ml) y agua (930 ml). A la solución de dos fases resultante se añadió cloruro de acetilo (35 ml, 0,490 moles) durante 30 minutos dando como resultado una exotermia de 9ºC. Se tomó una muestra y el análisis por HPLC mostró que la reacción se había completado. Se añadió diclorometano (1,5 l) y se separó la solución de dos fases. La fase orgánica se lavó con agua (560 ml). La fase orgánica se evaporó a presión reducida hasta un volumen de 370 ml de acetato de etilo. A la solución resultante se añadió acetato de etilo saturado con agua (530 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se formó un sólido de color blanco y se recogió mediante filtración y se secó en una estufa a presión reducida a 50ºC durante toda una noche, proporcionando el compuesto del título en forma de un monohidrato, 142,7 g, 59%.
EMBR (electropulverización): m/z 498,5 (MH^{+}).
Ejemplo 46 1-endo-{8-[(3S)-3-acetilamido-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (R,R)-tartrato
55
Se suspendió ácido L-tartárico (46,4 g, 0,31 moles) en propan-2-ol (700 ml). A la solución resultante se añadió el compuesto del título del ejemplo 45 (140 g, 0,28 moles) en forma de una suspensión en propan-2-ol (700 ml) durante 1,5 horas. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después hasta 5ºC durante 1 hora. La suspensión se agitó a 5ºC durante 1,5 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó en una estufa a presión reducida a 50ºC durante toda una noche produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 177,9 g, 98%.
EMBR (electropulverización): m/z 498,5 (MH^{+}).
Ejemplos 47-49
Los ejemplos 47-49, respectivamente las sales (D)-tratrato, succinato y fumarato de 1-{endo-8-[(3S)-3-acetilamido-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo, se prepararon en la manera descrita para el ejemplo 46, empleando el correspondiente ácido.
Preparación 1
8-Bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió hasta 0ºC una solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (50 g, 378 mmoles) en ácido clorhídrico (0,025 N, 160 ml) durante 16 horas. Se añadieron clorhidrato de bencilamina (65 g, 453 mmoles), ácido cetomalónico (55 g, 377 mmoles) y una solución acuosa de acetato sódico (300 ml, 0,69 M) y la reacción agitada a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 90 minutos adicionales, después se enfrió en un baño de hielo y se basificó hasta pH 12 con solución de hidróxido sódico 2 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El aceite de color marrón residual se destiló a presión reducida (126º/3 mm Hg (0,400 kPa)) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (37,81 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 1,64 (2H, m), 2,06 - 2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20 - 7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z 216,3 (MH^{+}).
\newpage
Preparación 2
3-Oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo
57
Una mezcla de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (Preparación 1) (15,0 g, 69,7 mmoles), bicarbonato de di-terc-butilo (18,2 g, 83,4 mmoles) e hidroxido de paladio al 20% p/p sobre carbono (3,0 g) en acetato de etilo (165 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a 269 kPa. Se filtró la mezcla a través de Arbocel ® y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano:éter (100:0 a 50:50) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que cristalizó con reposo (16,2 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 1,48 (9H, s), 1,60 - 1,68 (2H, m), 2,00 - 2,11 (2H, m), 2,26 - 2,34 (2H, m), 2,48 - 2,82 (2H, m), 4,35 - 4,58 (2H, m) ppm.
Preparación 3
3-(Bencilamino)-endo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo
58
Una solución de 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo (Preparación 2) (10,0 g, 44,4 mmoles), bencilamina (4,85 ml, 49,7 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (14,11 g, 66,6 mmoles) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente en una mezcla de ácido acético glacial:diclorometano (1:9 v/v, 290 ml). Se evaporaron los disolventes a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml), después se lavó con solución acuosa saturada de carbonato sódico (50 ml) y agua (50 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (98:2:0,25) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,00 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 1,42 - 1,48 (11H, s), 1,52 - 1,61 (2H, m), 1,85 - 2,19 (5H, m), 2,95 - 3,03 (1H, m), 3,74 (2H, m), 4,03 - 4,23 (2H, m), 7,20 - 7,26 (1H, m), 7,26 - 7,32 (4H, m) ppm.
Preparación 4
3-endo-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
59
Una mezcla de 3-(bencilamino)-endo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo (Preparación 3) (7,00 g, 22,1 mmoles), formiato amónico (7,00 g, 111 mmoles) e hidróxido de paladio p/p al 20% sobre carbono (0,70 g) en etanol (200 ml) se calentó hasta 50ºC, hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel ® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (98:2:0,25 a 95:5:0,5) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,70 g).
EMBR: m/z 227,2 (MH^{+})
Preparación 5
3-Fluoropiridina-N-óxido
60
Se disolvió 3-fluoropiridina (20 g, 0,20 moles) en ácido acético glacial (120 ml) y se calentó ligeramente hasta 85ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml), seguido de la adición por partes de peróxido de hidrógeno al 30% en peso (52 ml, 0,41 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 día. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se recogió en diclorometano (400 ml). Se añadió carbonato ácido de potasio (30 g) a la solución y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución se filtró y se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que solidificó en reposo (26 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,05 (1H, m), 7,22 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,20 (1H, m) ppm.
Preparación 6
N-óxido de 3-fluoro-4-nitropiridina
61
Se añadió cuidadosamente H_{2}SO_{4} (75 ml) a N-óxido de 3-fluoropiridina (Preparación 5) (50 g, 0,44 moles), se enfrió a temperatura ambiente usando un baño de agua. Se disolvió ácido nítrico fumante (55 ml) en ácido sulfúrico concentrado (75 ml) y la solución incolora se añadió gota a gota al sustrato durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de color amarillo se calentó durante 1,5 horas a 90ºC. La mezcla se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se vertió lentamente en hielo (900 g). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 500 ml) y se evaporó el disolvente a presión reducida produciendo un sólido de color amarillo. esto se lavó con pentano (200 ml). El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml). Se formó un precipitado de color amarillo que se retiró por filtración el compuesto del título (10 g).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz): \delta: 8,20 (2H, m), 8,90 (1H, m) ppm.
Preparación 7
3-endo-[(4-nitro-1-óxido-3-piridinil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
62
Se disolvieron 3-endo-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Preparación 4) (19 g, 0,084 moles) y N-óxido de 3-fluoro-4-nitropiridina (Preparación 6) (13 g, 0,084 moles) en acetonitrilo (750 ml). Después se añadió carbonato potásico anhidro (13,6 g, 0,098 moles) de una vez y después la mezcla de calentó hasta reflujo y se agitó durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (750 ml), se lavó con agua (100 ml), después salmuera (100 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente evaporando a presión reducida. El residuo se lavó con dietil éter (100 ml) y se filtró produciendo el compuesto del título en forma de un sólido se color amarillo (16 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 1,42 (9H, s), 1,62 (3H, m), 1,8 (2H, d), 1,97 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,80 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,60 (1H, m) ppm.
EMBR: m/z 387 (MH^{+})
Preparación 8
3-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-3H-imidazo[4.5-c]piridina
63
Se disolvió 3-endo-[(4-nitro-1-óxido-3-piridinil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
(Preparación 7) (15 g, 0,04 moles) en ácido acético glacial (100 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hierro en polvo (8,0 g, 144 moles) y la mezcla se calentó hasta 130ºC durante 4 horas. Se añadió anhídrido acético (100 ml) y la mezcla se calentó hasta 140ºC durante 3 días. Se retiró el disolvente a presión reducida, y se añadió agua (200 ml). Se añadieron gránulos de hidróxido sódico a la mezcla hasta pH 10. La mezcla se extrajo con didclorometano (1000 ml) y se secó el extracto orgánico (Na_{2}SO_{4}). Se evaporó el disolvente a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (7,4 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 1,90 - 2,10 (3H, m), 2,18 (3H, s), 2,20 - 2,30 (3H, m), 2,50 - 2,70 (5H, m), 4,22 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,60 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,82 (1H, s) ppm.
EMBR: m/z 285 (MH^{+})
Preparación 9
3-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridina
64
Se disolvió 3-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-3H-imidazo[4.5-c]piridina (Preparación 8) (2,69 g, 9,5 mmoles) en ácido acético glacial (50 ml) y se hidrogenó a 400 kPa y 60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un lecho de Arbocel ® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (70 ml) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en agua (70 ml) y la solución se ajustó hasta pH 10 mediante la adición de solución de hidróxido sódico acuoso 2 N. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (90:10:1, por volumen, cambiando a 85:15:1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (2,6 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 4,85 - 4,80 (1H, m), 4,25 - 4,20 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,90 - 3,80 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,70 - 2,45 (5H, m), 2,35 (3H, s), 2,20 - 2,00 (5H, m), 1,80 - 1,60 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 289.
Preparación 10
3-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridina
65
Se añadió ácido acético (0,9 ml, 15,66 mmoles) a una solución de 3-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-midazo[4.5-c]piridina (Preparación 9) (2,6 g, 9 mmoles) y benzaldehído (1,2 ml, 11,8 mmoles) disueltos en diclorometano (50 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,1 g, 14,6 mmoles) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió en solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml) y diclorometano (50 ml). Se retiró la fase orgánica y se lavó la fase acuosa con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,6 g).
a espuma de color blanco (2,6 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,25 (5H, m), 4,75 (1H, m), 4,15 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 - 1,90 (2H, m), 1,60 - 1,35 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 401, [M + H]^{+} 379.
Preparación 11
3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridina
66
Se añadió 3-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridina (Preparación 10) (2,6 g, 7 mmoles) en ácido clorhídrico acuoso 6 N (25 ml) y se calentó a reflujo durante 42 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (25 ml) y se lavó con dietil éter (50 ml). La fase acuosa se ajustó hasta pH 10 mediante la adición de solución de hidróxido sódico acuoso 2 N y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora (2,05 g).
a espuma de color blanco (2,6 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,20 (5H, m), 4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40 - 2,40 - 2,30 (5H, m), 21,70 (2H, m), 1,40 - 1,30 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 358, [M + H]^{+} 337.
Preparación 12
(1S)-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5- bencil-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo
67
Se añadió ácido acético (0,6 ml, 10,4 mmoles) a una solución agitada de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridina (Preparación 11) (2,0 g, 6 mmoles) y (1S)-3-oxo-1-fenilpropil-carbamato de terc-butilo (documento WO 0039125) (1,7 g, 6,8 mmoles) disueltos en diclorometano (40 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después se añadió triacetoxiborohidruo de sodio (2,0 g, 9,4 mmoles) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml) y diclorometano (50 ml). Se retiró la fase orgánica y se lavó la fase acuosa con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (96:4:0,4, por volumen, cambiando a 94:6:0,6). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (2,53 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,20 (10H, m), 5,90 (1H, s a), 4,40 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,50 (2H, s), 3,30 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,45 - 2,30 (5H, m), 2,20 (2H, m), 2,00 - 1,70 (4H, m), 1,45 - 1,20 (13H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 592, [M + H]^{+} 570.
Preparación 13
(1S)-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5- bencil-8-il]-1-fenilpropilamina
68
Una solución de (1S)-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo
[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo (Preparación 11) (2,4 g, 4,2 mmoles) en solución de HCl 2,25 N en metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico (50 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (1,8 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,20 (10H, m), 4,30 (1H, m), 4,00 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40 - 2,30 (5H, m), 2,20 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65 (2H, s a), 1,35 - 1,15 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 470.
Preparación 14
(1S)-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1-fenil- propilamina
69
Una solución del compuesto del título del ejemplo 5 (0,26 g, 0,6 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 6 N (4 ml) y se calentó a reflujo durante 42 horas. La mezcla de reacción enfriada se ajustó hasta pH 10 mediante la adición solución de hidróxido sódico acuoso 2 N y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (90:10:0,5, por volumen, cambiando a 90:10:1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora (2,53 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,20 (5H, m), 4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40 - 2,30 (5H, m), 1,70 (2H, m), 1,40 - 1,30 (4H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]^{+} 359, [M + H]^{+} 337.
Preparación 15
(1S)-1-(3-fluorofenil)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo
70
Se enfrió hidruro de diisobutilamluminio (1 M en diclorometano, 39 ml, 39 mmoles) hasta -78ºC y se añadió gota a gota a una solución de (3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(trifluorofenil)propanoato de metilo (documento WO 0039125) (5,4 g, 18,2 mmoles) en diclorometano (100 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC, después se añadió metanol (50 ml, preenfriado hasta -78ºC). La reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadió ácido clorhídrico 2 N (250 ml). Se dejó que la mezcla bifásica se calentara hasta temperatura ambiente, se separaron las fases, y la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 4,8 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 1,40 (9H, b s), 2,92 (2H, m), 5,14 (2H, m), 6,90 - 7,02 (2H, m), 7,03 (1H, d), 7,30 (1H, m), 9,76 (1H, s) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z 268,1 (MH)^{+}.
Preparación 16
(1S)-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1- (3-fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo
71
Se añadió ácido acético (0,3 ml), 5,2 mmoles) a una solución agitada de 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridina (Preparación 11) (1,74 g, 5,2 mmoles) y (1S)-1-(3-fluorofenil)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo (preparación 15) (1,52 g, 5,7 mmoles) disueltos en diclorometano (25 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,31 g, 6,2 mmoles) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml) y diclorometano (50 ml). La fase orgánica se retiró y la fase acuosa se lavó con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (100:0:0,5, por volumen, cambiando a 97:3:0,5). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,8 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,20 (6H, m), 7,05 - 6,85 (3H, m), 6,10 - 5,80 (1H, s a), 4,85 - 4,65 (1H, m), 4,40 - 4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,30 - 3,10 (2H, m), 2,90 - 2,80 (2H, m), 2,70 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,30 (5H, m), 2,25 - 2,15 (2H, m), 2,10 - 1,65 (5H, m), 1,60 - 1,10 (12H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 588.
Preparación 17
(1S)-1-(3-fluorofenil)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il)-propilcarbamato de terc-butilo
72
Una mezcla de (1S)-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo
[3.2.1]oct-8-il)-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo (Preparación 16) (2,00 g, 3,4 mmoles), formiato amónico (1,07 g, 17 mmoles) y paladio al 10% p/p sobre carbono (0,15 g) en etanol se calentó hasta 60ºC. Después de una hora adicional se añadió formiato amónico (1,07 g, 17 mmoles) y se continuó el calentamiento a 60ºC. Este proceso se repitió después de una hora adicional. Una hora después de la segunda adición se retiró el calentamiento y la mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Arbocel ® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml), la fase orgánica se separó y se lavó con agua (30 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (90:10:1, por volumen). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,45 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,30 - 7,20 (1H, m), 7,10 - 6,85 (3H, m), 5,85 - 5,65 (1H, m), 4,90 - 4,65 (1H, m), 4,50 - 4,35 (1H, m), 3,75 (2H, s), 3,40 - 3,20 (2H, t), 2,65 - 2,20 (10H, m), 2,15 - 1,65 (4H, m), 1,60 - 1,20 (13H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 498.
Preparación 18
(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo
73
Se añadió cloruro de acetilo (0,13 g, 1,65 mmoles) a una solución de (1S)-1-(3-fluorofenil)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propilcarbamato de terc-butilo (Preparación 17) (0,75 g, 1,5 mmoles) en diclorometano (5 ml) a 0ºC. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con se lavó diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,8 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,30 - 7,20 (1H, m), 7,05 - 6,85 (3H, m), 5,90 - 5,70 (1H, m), 4,85 - 4,35 (4H, m), 3,65 - 3,60 (2H, t), 3,40 - 3,20 (2H, m), 2,70 - 1,00 (29H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 540.
Preparación 19
3-endo-{8-[(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5, 6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
74
Se añadió cloroformiato de metilo (0,156 g, 1,65 mmoles) a una solución de (1S)-1-(3-fluorofenil)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propilcarbamato de terc-butilo (Preparación 17) (0,75 g, 1,5 mmoles) en diclorometano (5 ml) a 0ºC. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con se lavó diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,77 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,30 - 7,20 (1H, m), 7,05 - 6,85 (3H, m), 5,90 - 5,70 (1H, m), 4,90 - 4,70 (1H, m), 4,60 - 4,40 (3H, m), 3,75 - 3,60 (5H, m), 3,40 - 3,25 (2H, m), 2,65 - 2,38 (7H, m), 2,25 - 2,20 (2H, m), 2,15 - 1,20 (17H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 556.
Preparación 20
(1S)-3-[endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1- (3-fluorofenil)propilamina
75
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución de (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo (Preparación 18) (0,77 g, 1,43 mmoles) en diclorometano (10 ml) y metanol (3 ml) a 0ºC hasta que se saturó la solución. La mezcla de reacción se dejó después calentar hasta temperatura ambiente y después de 20 minutos se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (30 ml) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo diclorometano (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,565 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,10 - 6,90 (3H, m), 4,60 (2H, s), 4,45 - 4,30 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,62 (2H, t), 3,40 - 3,25 (2H, m), 2,70 - 1,95 (14H, m), 1,85 - 1,40 (8H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 440.
Preparación 21
3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imi- dazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
76
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución de 3-endo-{8-[(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxi-
lato de metilo (Preparación 19) (0,75 g, 1,35 mmoles) en diclorometano (10 ml) y metanol (3 ml) a 0ºC hasta que se saturó la solución. La mezcla de reacción se dejó después calentar hasta temperatura ambiente y después de 20 minutos se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (30 ml) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo diclorometano (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,566 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,30 - 7,20 (1H, m), 7,10 - 7,00 (2H, m), 6,95 - 6,85 (1H, t), 4,60 - 4,30 (3H, m), 4,05 (1H, t), 3,75 - 3,60 (5H, m), 3,40 - 3,25 (2H, m), 2,65 - 2,55 (2H, m), 2,50 - 2,35 (5H, m), 2,30 - 2,15 (2H, m), 2,10 - 1,95 (2H, m), 1,85 - 1,35 (8H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 456.
Preparación 22
(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo
77
Una mezcla de (1S)-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo
[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo (Preparación 12) (5,65 g, 9,93 mmoles), formiato amónico (3,7 g, 58,7 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% p/p sobre carbono (0,50 g) en etanol (100 ml) se calentó hasta 85ºC. Después de una hora adicional se añadió formiato de amonio (2,0 g, 17 mmoles) y se continuó el calentamiento a 60ºC durante otra hora. La mezcla de reacción enfriada se filtró después a través de Arbocel ® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (4,95 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,30 - 7,20 (1H, m), 5,70 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,90 (2H, s), 3,40 - 3,25 (2H, m), 3,10 (2H, t), 2,60 (2H, m), 2,55 - 2,40 (5H, m), 2,20 (2H, t), 2,10 - 1,75 (4H, m), 1,55 - 1,20 (14 H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 480.
Preparación 23
(1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo
78
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,54 g, 2,82 mmoles) a una solución de ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,29 g, 2,26 mmoles), (1S)-3-[3-endo-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo (Preparación 22) (0,96 g, 2,0 mmoles), trietilamina (0,6 g, 4,31 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,43 g, 2,81 mmoles) disueltos en diclorometano (50 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (30 ml). La fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,09 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,35 - 7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,70 (2H, s), 4,60 - 4,45 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,40 - 3,25 (4H, m), 2,70 - 2,60 (2H, m), 2,55 - 2,40 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,10 - 1,70 (4 H, m), 1,55 - 1,20 (12H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 590.
Preparación 24
(1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropilamina
79
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución de (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo (Preparación 23) (1,05 g, 1,78 mmoles) en diclorometano (20 ml) y metanol (3 ml) a 0ºC hasta que se saturó la solución. La mezcla de reacción se dejó después calentar hasta temperatura ambiente y después de 1 hora se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (2 x 20 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,80 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,30 (5H, m), 4,70 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,65 (2H, m), 3,40 - 3,25 (4H, m), 2,70 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,30 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,85 - 1,40 (8H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 490.
Preparación 25
3-endo-(8-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-3H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
80
Se añadió cloroformiato de metilo (0,18 g, 2,32 mmoles) a una solución de (1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo (Preparación 22) (0,96 g, 2,00 mmoles) y trietilamina (0,36 ml, 2,59 mmoles) en diclorometano (20 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml). La fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolventes de acetato de etilo:dietilamina (99:1, por volumen, cambiando a 98:2 después 97:3). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,96 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,25 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60 - 4,40 (3H, s), 3,75 - 3,65 (5H, m), 3,40 - 3,25 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,55 - 2,40 (5H, m), 2,15 - 2,05 (2H, m), 2,00 - 1,8 (2H, m), 1,65 - 1,30 (13H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 538.
Preparación 26
3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
81
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución de (3-endo-(8-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 23) (0,95 g, 1,77 mmoles) en diclorometano (20 ml) y metanol (1 ml) a 0ºC hasta que se saturó la solución. La mezcla de reacción se dejó después calentar hasta temperatura ambiente y después de 1 hora se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (2 x 20 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,75 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,30 (5H, m), 4,55 (2H, s a), 4,40 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,75 - 3,65 (5H, m), 3,35 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,25 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65 - 1,40 (6H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 439.
Preparación 27
(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo
82
Se añadió cloruro de acetilo (0,09 g, 1,26 mmoles) a una solución de (1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo (Preparación 22) (0,5 g, 1,09 mmoles) y trietilamina (0,19 ml, 1,36 mmoles) en diclorometano (5 ml) en nitrógeno a presión reducida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (94:6:0,6, por volumen, cambiando a 92:8:0,8, después 90:10:0,6). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,51 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,55 - 4,40 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,40 - 3,25 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,55 - 2,40 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,10 - 2,00 (2H, m), 1,95 - 1,75 (2H, m), 1,65 - 1,30 (13H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 522.
Preparación 28
(1S)-3-[3-endo-5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fe- nilpropilamina
83
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución de (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4.5-c]piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo (Preparación 27) (0,50 g, 0,96 mmoles) en diclorometano (5 ml) y metanol (0,5 ml) a 0ºC hasta que se saturó la solución. La mezcla de reacción se dejó después calentar hasta temperatura ambiente y después de 1 hora se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (2 x 5 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,265 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,35 - 7,20 (5H, m), 4,60 (2H, s a), 4,45 - 4,30 (1H, m), 4,00 (1H, t), 3,60 (2H, m), 3,40 - 3,30 (2H, m), 2,50 - 2,30 (2H, m), 2,30 - 2,15 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,10 - 2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,70 - 1,40 (6H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 422.
Preparación 29
3-endo-[(3-nitro-4-piridinil)amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
84
Se disolvieron 3-amino-endo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Preparación 4) (3,0 g, 13,2 mmoles), clorhidrato 4-etoxi-3-nitro-piridina (2,7 g, 13,2 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (1,89 g, 14,6 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) y se calentó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml), solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml) y sal muera (30 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo se trituró con dietil éter y se filtró produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,5 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 1,40 - 2,50 (17H, m), 3,90 - 4,05 (1H, c), 4,15 - 4,50 (2H, m), 6,60 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,75 - 9,00 (1H, d), 9,25 (1H, s) ppm.
EMBR: m/z 349 (MH^{+}).
Preparación 30
1-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
85
Se disolvieron 3-endo-[(3-nitro-4-piridinil)amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Preparación 29) (4,40 g, 12,6 mmoles) y hierro en polvo (2,11 g, 37,8 mmoles) en ácido acético glacial (50 ml) y la mezcla se calentó hasta 60ºC durante 2 horas. Después se añadió anhídrido acético (8 ml) y la mezcla se calentó hasta 140ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un lecho de Arbocel ® y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (200 ml) y la mezcla se ajustó hasta pH 9 con solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. La mezcla se filtró de nuevo a través de un lecho de Arbocel ® y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se secó (MgSO_{4}) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,27 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 1,80 - 2,35 (9H, m), 2,45 - 2,70 (5H, m), 4,10 - 4,25 (1H, m), 4,35 (1H, t), 4,90 (1H, t), 7,22 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,95 (1H, s) ppm.
EMBR: m/z 285 (MH^{+}).
Preparación 31
1-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[4,5-c]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
86
Se añadió bromuro de bencilo (1,78 g, 10,4 mmoles) a una solución de 1-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (Preparación 30) (2,47 g, 8,7 mmoles) en etanol (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta -70ºC y se añadió borohidruro de sodio (0,33 g, 8,7 mmoles) por partes durante diez minutos. Después de 1 hora a -70ºC la mezcla de reacción se dejó calentar hasta -40ºC después se volvió a enfriar hasta -70ºC y se añadió más borohidruro de sodio (0,33 g, 8,7 mmoles). Después de otra hora a -70ºC se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se evaporó el etanol a presión reducida y el residuo acuoso se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de acetato de etilo:metanol:dietilamina (100:0:2, por volumen, cambiando a 98:2:2, después 95:5:2). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (2,23 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 1,60 - 1,85 (4H, m), 1,95 - 2,20 (5H, m), 2,30 (3H, s), 2,37 - 2,75 (6H, m), 3,45 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,90 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,80 (1H, t), 7,15 - 7,35 (5H, m) ppm.
EMBR: m/z 379 (MH^{+}).
Preparación 32
1-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina
87
Se disolvió 1-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (Preparación 31) (2,23 g, 5,89 mmoles) en ácido clorhídrico acuoso 6 N (30 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se ajustó hasta pH 10 mediante la adición de solución acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:metanol:dietilamina (100:0:0,5, por volumen, cambiando a 93:7:1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,47 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 1,40 - 1,85 (7H, m), 2,30 - 2,40 (5H, m), 2,60 - 2,75 (4H, s), 3,45 (2H, s), 3,60 - 3,70 (4H, m), 4,30 (1H, m), 7,20 - 7,35 (5H, m) ppm.
EMBR: m/z [M + H]^{+} 337.
Preparación 33
(1S)-3-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]- 1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo
88
Se añadió ácido acético (0,14 g, 2,37 mmoles) a una solución agitada de 1-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (Preparación 32) (0,8 g, 2,37 mmoles) y (1S)-3-oxo-1-fenilpropil-carbamato de terc-butilo (documento WO 0039125) (0,711 g, 2,85 mmoles) disueltos en diclorometano (12 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después se añadió triacetoxiborohidruo de sodio (0,60 g, 2,85 mmoles) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml) y diclorometano (50 ml). Se retiró la fase orgánica y se lavó la fase acuosa con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (99:1:0,1, por volumen, cambiando a 90:10:1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,17 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,20 (10H, m), 5,80 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,65 (2H, s), 3,50 (2H, m), 3,40 - 3,20 (2H, m), 2,70 - 2,60 (4H, m), 2,55 - 2,35 (5H, m), 2,20 (2H, t), 2,10 - 1,10 (17H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 570.
Preparación 34
(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo
89
Una mezcla de (1S)-3-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo
[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo (Preparación 33) (1,15 g, 2,02 mmoles), formiato amónico (0,63 g, 10,1 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% p/p sobre carbono (0,15 g) en etanol (25 ml) se calentó hasta 60ºC. Después de una hora se añadió formiato de amonio adicional (0,63 g, 10,1 mmoles) y se continuó el calentamiento a 60ºC durante otra hora. Este proceso se repitió tres veces. La mezcla de reacción enfriada se filtró después a través de Arbocel ® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml), se separó la fase orgánica y se lavó con agua (30 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (99:1:0,1, cambiando a 93:7:1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,85 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,35 - 7,15 (5H, m), 5,75 (1H, m), 4,90 - 4,70 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,40 - 3,20 (2H, m), 3,15 - 3,00 (2H, m), 2,70 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,35 (5H, m), 2,30 - 1,70 (7H, m), 1,65 - 1,10 (13 H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 480.
Preparación 35
1-endo-(8-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
90
Se añadió cloroformiato de metilo (0,078 g, 1,02 mmoles) a una solución de (1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo (Preparación 34) (0,44 g, 0,92 mmoles) en diclorometano (4 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml). La fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolventes de diclorometano:metanol : amoníaco acuoso concentrado (99:1:0,1, cambiando a 93:7:1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,51 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,30 - 7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,90 - 4,70 (1H, m), 4,50 - 4,30 (3H, m), 3,80 - 3,60 (5H, m), 3,40 - 3,20 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,50 - 2,35 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,15 - 1,10 (17H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 538.
Preparación 36
Triclorhidrato de 1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
91 
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución 1-endo-8-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 35) (0,5 g, 0,93 mmoles) en diclorometano (10 ml) y metanol (1 ml) a 0ºC hasta que se saturó la solución. La mezcla de reacción se dejó después calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en diclorometano (10 ml). Este proceso se repitió tres veces proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,512 g).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz): \delta: 11,30 - 11,10 (1H, s a), 8,90 - 8,60 (3H, s a), 7,60 (2H, m), 7,50 - 7,35 (3H, m), 5,80 - 5,60 (1H, m), 4,50 - 4,35 (3H, m), 4,20 - 4,00 (2H, m), 3,80 - 3,30 (9H, m), 3,25 - 3,10 (1H, m), 3,00 - 1,90 (13H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 438.
Preparación 37
(1S)-3-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo
92
Se añadió ácido acético (0,39 g, 6,4 mmoles) a una solución agitada de 1-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (Preparación 32) (2,16 g, 6,4 mmoles) y (1S)-1-(3-fluorofenil)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo (Preparación 15) (2,06 g, 7,7 mmoles) disueltos en diclorometano (25 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después se añadió triacetoxiborohidruo de sodio (1,63 g, 7,7 mmoles) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml) y diclorometano (50 ml). Se retiró la fase orgánica y se lavó la fase acuosa con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (99:1:0,1, por volumen, cambiando a 96:4:0,4). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (2,56 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,40 - 7,20 (6H, m), 7,10 - 6,90 (3H, m), 6,20 - 5,95 (1H, m), 5,00 - 4,70 (1H, m), 4,55 - 4,40 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60 - 3,47 (2H, m), 3,45 - 3,25 (2H, m), 2,85 - 2,67 (4H, m), 2,65 - 2,40 (5H, m), 2,38 - 2,20 (2H, t), 2,18 - 1,20 (17H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 588.
Preparación 38
(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo
93
Una mezcla de (1S)-3-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo
[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo (Preparación 37) (2,55 g, 4,34 mmoles), formiato amónico (2,73 g, 43,4 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% p/p sobre carbono (0,25 g) en etanol (35 ml) se calentó hasta 60ºC. Después de una hora se añadió formiato de amonio adicional (0,63 g, 10,1 mmoles) y se continuó el calentamiento a 60ºC durante otras 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró después a través de Arbocel ® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml), se separó la fase orgánica y se lavó con agua (30 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (99:1:0,1, cambiando a 93:7:1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,50 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,35 - 7,25 (1H, m), 7,10 - 6,90 (3H, m), 6,20 - 5,80 (1H, m), 4,95 - 4,65 (1H, m), 4,60 - 4,40 (1H, m), 3,85 (2H, s), 3,45 - 3,30 (2H, m), 3,20 - 3,10 (2H, m), 2,75 - 2,65 (2H, m), 2,60 - 2,40 (5H, m), 2,35 - 1,20 (20H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 498.
Preparación 39
1-endo-(8-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5, 6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
94
Se añadió cloroformiato de metilo (0,167 g, 1,76 mmoles) a una solución de (1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo (Preparación 38) (0,44 g, 0,92 mmoles) en diclorometano (10 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml). La fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolventes de diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (99:1:0,1, cambiando a 93:7:1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,84 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 7,35 - 7,25 (1H, m), 7,10 - 6,90 (3H, m), 6,10 - 5,80 (1H, m), 4,95 - 4,75 (1H, m), 4,60 - 4,35 (3H, m), 3,85 - 3,60 (5H, m), 3,45 - 3,25 (2H, m), 2,75 - 2,65 (2H, m), 2,60 - 1,05 (24H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 556.
Preparación 40
Triclorhidrato de 1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
95
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución 1-endo-(8-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Preparación 39) (0,83 g, 1,50 mmoles) en diclorometano (15 ml) a 0ºC hasta que se saturó la solución. La mezcla de reacción se dejó después calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en diclorometano (10 ml). Este proceso se repitió tres veces proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,82 g).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz): \delta: 11,30 - 11,10 (1H, s a), 9,10 - 8,80 (3H, s a), 7,55 - 7,40 (3H, m), 7,20 - 7,20 (1H, t), 5,80 - 5,60 (1H, m), 4,55 - 4,40 (3H, m), 4,20 - 4,00 (2H, m), 3,80 - 3,05 (10H, m), 3,00 - 1,90 (13H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 456.
Preparación 41
(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorofenil)propanoato de etilo
96
Se añadió cloruro de acetilo (7,9 ml, 111 mmoles) en diclorometano gota a gota a una solución enfriada (0ºC) de (3S)-3-amino-3-(3-fluorofenil)propanoato de etilo (documento WO 99/3109 esquema 3, página 97) (25,2 g, 102 mmoles) en diclorometano (200 ml). La reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC, después se añadió agua (100 ml). La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 2 N y se separó la fase orgánica. La fase de diclorometano se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml), agua (50 ml) y después se secó (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente a presión reducida produciendo un aceite espeso que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con dietil éter proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente, incoloro 25,1 g.
EMBR: m/z 254 (MH+).
Preparación 42
N-[(1S)-1-(3-fluorofenil)-3-hidroxipropil]acetamida
97
Una suspensión agitada de (3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propanoato de etilo (2,5 g, 9,9 mmoles) y borohidruro de sodio (0,76 g, 20 mmoles) en THF (20 ml) se calentó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió metanol (1,8 ml) gota a gota cuidadosamente y la mezcla de reacción se calentó se calentó a reflujo durante una hora. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente después se añadieron cuidadosamente gota a gota agua (10 l) y solución acuosa de hidróxido sódico (1,5 g de NaOH en 4 ml de agua). La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,08 g).
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]+ 212.
Preparación 43
N-[(1S)-1-(3-fluorofenil)-3-oxopropil]acetamida
98
Un complejo de piridina trióxido de azufre (37,7 g, 237 mmoles) se añadió por partes durante 20 minutos a una solución enfriada (0ºC) agitada de N-[(1S)-1-(3-fluorofenil)-3-hidroxipropil]acetamida (25 g, 118 mmoles), DMSO (16,5 ml, 233 mmoles) y trietilamina (33 ml, 237 mmoles) en diclorometano (240 ml). Después de 2 horas de agitar a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se aplicó directamente a una columna de gel de sílice. Eluyendo con un sistema gradiente comenzando con acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó tras reposo (13,9 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta: 9,75 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,10 - 6,90 (3H, m), 6,40 (1H, s a), 5,50 (1H, m), 3,05 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 2,00 (3H, s) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z [M + H]^{+} 210.
Preparación 44
Endo-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamina
99
Diclorhidrato de endo-B-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamina hemihidrato (100 g, 0,34 moles) se disolvió en agua (300 ml) y acetato de etilo (500 ml). La fase acuosa se ajustó hasta pH 10 mediante la adición de hidróxido sódico 10 M (70 ml), dando como resultado una exotermia de 5ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (500 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (300 ml), y se concentraron a presión reducida hasta un aceite de color amarillo pálido que contenía pequeñas cantidades de acetato de etilo, 64,9 g, 90% de rendimiento.
EMBR (electropulverización): m/z 217,2 (MH^{+}).
Preparación 45
Endo-8-bencil-N-(3-nitro-4-piridil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamina
100
Sal clorhidrato de 4-etoxi-3-nitropiridina (135,3 g, 0,661 moles) se suspendió en alcohol terc-amílico (390 ml) a temperatura ambiente bajo un manto de nitrógeno, se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (192,1 g, 1,26 moles) a la mezcla de reacción, seguido del compuesto del título de la preparación 44 (130 g, 0,601 moles) en alcohol terc-amílico (260 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 4,5 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y al suspensión de color amarillo espeso resultante a temperatura ambiente durante 12 horas y adicionalmente a 5ºC durante 2 horas. El sólido se retiró por filtración y se secó en una estufa a presión reducida a 50ºC durante toda una noche, proporcionando el compuesto del título, 132,8 g, 91% de rendimiento.
EMBR (electropulverización): m/z 339,3 (MH^{+}).
Preparación 46
N4-(endo-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piridina-3,4-diamina
101
El compuesto del título de la preparación 45 (150,0 g, 0,123 moles) se suspendió en metanol (750 ml). Se añadió 10% en peso de paladio al 5% sobre carbono (15,0 g). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (344,74 kPa), 25ºC durante 2,5 horas. Se recogió una muestra y el análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se filtró a través de Arbocel ™ (adyuvante de filtración) y el lecho de filtro se lavó con metanol (750 ml). El metanol se evaporó a presión reducida y se reemplazó con acetato de etilo (1,5 l) dejando un volumen total de 300 ml de acetato de etilo. La mezcla se granuló a temperatura ambiente durante 2 horas y adicionalmente a 0ºC durante 1 hora. El sólido se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (75 ml) y se secó en una estufa a presión reducida, a 50ºC durante toda una noche, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 105,6 g, 78% de rendimiento.
EMBR (electropulverización): m/z 309,3 (MH^{+}).
\newpage
Preparación 47
1-(endo-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4.5-c]piridina
102
El compuesto del título de la preparación 46 (32,0 g, 0,103 moles) se suspendió en tolueno (96 ml) a temperatura ambiente bajo un manto de nitrógeno. Se añadieron anhídrido acético (64 ml) y ácido acético (160 ml) dando como resultado una exotermia de 10ºC. La mezcla se calentó hasta reflujo durante toda una noche. Se recogió una muestra para análisis mediante TLC, que mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El ácido acético y tolueno se retiraron a presión reducida proporcionando un aceite de color marrón. El aceite se disolvió en diclorometano (320 ml) y agua (160 ml) proporcionando una solución de dos fases. La fase acuosa se ajustó hasta pH 10 mediante la adición de hidróxido sódico 10 M. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano (160 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (240 ml) y se concentraron a presión reducida, remplazando con acetato de etilo (320 ml) dejando aproximadamente 96 ml de acetato de etilo. La suspensión resultante se granuló a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió heptano (96 ml), y la mezcla se granuló a 0ºC durante 2 horas. El sólido de color beige se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo/heptano 1:1 (32 ml) y se secó en una estufa a presión reducida, a 50ºC durante toda una noche, proporcionando el compuesto del título 30 g, 88%.
EMBR (electropulverización): m/z 333,3 (MH^{+}).
Preparación 48
1-(endo-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
103
El compuesto del título de la preparación 47 (59,0 g, 0,177 moles) se suspendió en etanol (280 ml) y agua (15 ml) a temperatura ambiente bajo un manto de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió cloroformiato de metilo (16,5 ml, 0,213 moles) durante 10 minutos manteniendo la temperatura por debajo de -50ºC. La reacción se enfrió hasta -70ºC y se agitó durante 45 minutos. Se añadió borohidruro de litio en forma de una solución 2 M en tetrahidrofurano (107 ml, 0,213 moles) durante 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -40ºC. Se recogió una muestra para análisis por TLC, que mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se dejó calentar hasta -20ºC. Durante este tiempo se observó desprendimiento de gas. Se añadió agua (295 ml) permitiendo que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se añadió diclorometano (590 ml) y se separó la solución de dos fases resultante. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (295 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (148 ml). Se retiró el diclorometano a presión reducida, remplazando con acetato de etilo (590 ml) dejando un volumen total de 118 ml de acetato de etilo. La suspensión resultante se granuló a temperatura ambiente durante 1,5 horas a 0ºC durante 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo (30 ml) y se secó en una estufa a presión reducida a 50ºC durante toda una noche, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 61,6 g, 89%.
EMBR (electropulverización): m/z 393,4 (MH^{+}).
Preparación 49
1-(endo-8-azabiciclo[3.2.4]oct-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
104
El compuesto del título de la preparación 48 (161,7 g, 0,412 moles) se suspendió en metanol (1,62 l) a temperatura ambiente. Se añadió 10% en peso de paladio al 5% sobre carbono (16,2 g).La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (344,74 kPa), 50ºC durante toda una noche. Se recogió una muestra y el análisis por TLC, que mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel ™ (adyuvante de filtración) y el lecho de filtro se lavó con metanol (1,0 l). El metanol se retiró a presión reducida, reemplazando con acetato de etilo (1,62 l) después se concentraron hasta sequedad, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido, 118,6 g, 95%.
EMBR (electropulverización): m/z 305,3 (MH^{+}).
Preparación 50
(S)-3-[benciloxicarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propanoato de etilo
105
Se suspendió clorhidrato de (S)-3-amino-3-(3-fluorofenil)propanoato de etilo (1,0 kg, 4,04 moles) en acetato de etilo (5,0 l) a temperatura ambiente. Se añadieron solución saturada de carbonato sódico (5,0 l) y agua. La solución de dos fases resultante se enfrió hasta 10ºC. se añadió cloroformiato de bencilo (605 ml, 1,05 ml) a la mezcla manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla se agitó a 20ºC durante 20 minutos. Se recogió una muestra y se analizó por HPLC, que mostró que la reacción estaba completa. La fase acuosa se ajustó hasta pH 9 mediante la adición de carbonato sódico saturado. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (5,0 l). Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua (5,0 l). se retiró el acetato de etilo a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco céreo, 1,39 kg, 100%.
EMBR (electropulverización): m/z 346,3 (MH^{+}).
Preparación 51
(S)-1-(3-fluorofenil)-3-hidroxipropilcarbamato de bencilo
106
El compuesto del título de la preparación 50 (13,95 g, 0,404 moles) se disolvió en tetrahidrofurano (98 ml) a temperatura ambiente bajo un manto de nitrógeno. Se añadió borohidruro de sodio dando como resultado una exotermia de 10ºC. La reacción se calentó hasta 50ºC y se añadió metanol (3,3 ml, 0,0808 moles) durante 5 minutos manteniendo la temperatura a 50ºC. Se observó algo de desprendimiento de gas y espuma. La reacción se calentó hasta reflujo durante 1,5 horas. Se recogió una muestra y se analizó por HPLC, que mostró que la reacción estaba completa. La mezcla enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió hidróxido sódico 2 M (98 ml) y la solución de dos fases se agitó durante 15 minutos. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con tetrahidrofurano (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (70 ml). Se retiró el tetrahidrofurano a presión reducida y se reemplazó con acetato de etilo (70 ml). La solución de acetato de etilo se concentró hasta sequedad a presión reducida para retirar por destilación azeotrópica cualquier agua restante. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido céreo de color blanco.
EMBR (electropulverización): m/z 304,2 (MH^{+}).
Preparación 52
(S)-1-(3-fluorofenil)-3-hidroxipropilcarbamato de bencilo
107
El compuesto del título de la preparación 51 (165,0 g, 0,72 moles) se disolvió en acetato de etilo (1,65 l) a temperatura ambiente bajo un manto de nitrógeno. Se añadieron agua (803 ml), bicarbonato sódico (175 g, 2,10 moles), TEMPO (1,13 g, 0,0072 moles) y bromuro de sodio (76,1 g, 0,74 moles). La mezcla se enfrió hasta 5ºC. Se añadió solución de hipoclorito sódico (1,62 M, 469 ml, 0,76 moles) durante 1 hora manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de dos fases se agitó durante 20 minutos. Se tomó una muestra para análisis por TLC, que mostró que la reacción estaba completa. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (401 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con solución de sulfato ácido de potasio al 10% en peso (803 ml), seguido de solución de tiosulfato sódico al 10% en peso (401 ml) y solución saturada de cloruro sódico (401 ml). Se observó desprendimiento de gas y espuma durante el lavado con sulfato ácido de potasio. Se retiró el acetato de etilo a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, 139,3 g, 89%
EMBR (electropulverización): m/z 302,2 (MH^{+}).
Preparación 53
1-(endo-8-{(3S)-3-[benciloxicarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-4,5, 6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
108 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de la preparación 49 (3,20 g, 0,0105 moles) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,35 g, 0,0158 moles) se suspendieron en acetato de etilo (35 ml) a temperatura ambiente bajo un manto de nitrógeno. El compuesto del título de la preparación 52 (3,48 g, 0,0116 moles) se añadió como una solución de tetrahidrofurano (7 ml) durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante toda una noche. Se tomó una muestra para análisis por TLC, que mostró que la reacción estaba completa. Se separaron las fases. Se añadió hidróxido sódico 2 M (14 ml) durante 5 minutos. La fase acuosa de la solución de dos fases se ajustó hasta pH 10, mediante la adición de hidróxido sódico 10 M (7,5 ml). se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (17,5 ml). se retiró el acetato de etilo a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, 5,3 g, 77%
EMBR (electropulverización): m/z 590,5 (MH^{+}).
Preparación 54
1-(endo-8-{(3S)-3-amino]-3-(3-fluorofenil)propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de la preparación 53 se disolvió en metanol (26,5 ml). Se añadió hidróxido de paladio al 10% en peso. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (344,74 kPa, a temperatura ambiente durante 4 horas. Se recogió una muestra y el análisis de TLC mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel ™ (adyuvante de filtración) y el lecho de filtro se lavó con metanol (26,5 ml). El metanol se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, 3,81 g, 93%.
EMBR (electropulverización): m/z 456,4 (MH^{+}).
Actividad biológica
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la unión de la proteína de la envuelta del VIH (gp 120) a receptores CCR5 se determinó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 del documento EP 1 118 858 A2. Los compuestos de fórmula (I) mostraron una potente actividad (valores de CI_{50} nanomolares (nM) en este ensayo.
En particular, en este ensayo, los compuestos del ejemplo 9 y 30 tenían ambos una CI_{50} de 7 nM; el compuesto del ejemplo 17 tenía una CI_{50} de 15 nM; el compuesto del ejemplo 33 tenía una CI_{50} de 23 nM; y el compuesto del ejemplo 44 tenía una CI_{50} de 14 nM.
Datos de difracción de rayos X en polvo (PXRD) 1-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo monohidrato
El patrón de PXRD para el compuesto del título preparado de la misma manera que el compuesto del ejemplo 44, se obtuvo usando un difractómetro Siemens D5000 (\lambda = 1,54178A) en el intervalo angular de 2 \theta 2-55º con 0,02º de tamaño de tamaño de incremento. Los datos se recogieron en cada incremento durante 5 segundos. Las posiciones máximas se determinaron mediante el uso de polvo de silicio (15% en peso) como un patrón de referencia interno (Tabla 1).
TABLA 1 Datos de PXRD para el compuesto del título
º 2 Theta % de º 2 Theta % de º 2 Theta % de º 2 Theta % de
intensidad intensidad intensidad intensidad
7,141 3,0 19,096 40,9 27,937 7,4 38,454 6,4
9,087 11,3 19,589 10,2 28,397 11,4 39,117 12,5
11,666 5,2 20,624 100,0 28,737 15,0 41,619 10,4
12,719 25,4 21,516 47,6 29,179 24,3 41,857 11,3
13,027 23,4 22,208 21,6 30,007 21,1 43,324 8,0
14,107 11,9 23,210 36,1 30,947 5,4 44,002 8,8
14,475 29,4 23,419 27,5 31,941 11,0 45,309 10,8
15,530 15,4 24,310 12,3 32,631 17,7 47,667 7,1
15,935 20,7 24,968 13,6 33,402 5,6 49,618 8,4
17,191 7,7 26,241 25,7 34,808 9,0 51,032 7,0
17,522 11,6 26,674 13,9 36,010 8,3 52,670 7,2
17,923 41,2 26,959 12,9 36,910 10,6
18,137 21,9 27,505 5,4 37,746 9,6
Los patrones PXRD para los compuestos de ambos ejemplos 44 y 45 eran consistentes con los datos de PXRD anteriores.
Ejemplos 46-49
Las simulaciones del patrón de PXRD que implican ángulos 2 Theta e intensidades relativas se calcularon a partir de estructuras de cristales individuales usando el Módulo de Cristal De Difracción Cerius^{2}. Los parámetros de simulación eran:
Longitud de onda = 1,54178 \ring{A}
Factor de polarización = 0,5
Tamaño de micela = 500 x 500 x 500 \ring{A}
Forma del pico Lorentzian
Los picos principales (en grados 2 Theta) de los patrones PXRD simulados se enumeran en las tablas (2-5).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Datos de los picos de PXRD simulados para el compuesto del ejemplo 46
º 2 Theta % de º 2 Theta % de º 2 Theta % de º 2 Theta % de
intensidad intensidad intensidad intensidad
6,768 76,71 20,070 98,8 26,976 16,9 35,551 8,4
10,076 21,7 20,799 39,1 27,494 7,3 37,152 5,8
10,671 36,9 21,100 21,9 27,941 16,5 37,380 5,9
11,054 17,3 21,581 58,5 28,641 20,3 38,287 9,4
13,079 8,7 22,527 23,0 28,944 7,8 38,457 8,2
13,801 6,4 22,894 30,2 29,302 8,3 38,937 12,3
15,807 5,6 23,341 45,6 29,950 6,7 39,495 7,0
16,552 21,4 23,740 6,0 30,460 17,5 39,929 5,7
16,975 80,7 24,723 8,2 31,088 9,6 40,793 5,0
17,331 25,5 25,225 18,4 31,695 5,6 42,526 5,2
17,848 38,9 25,498 17,2 32,905 8,1 42,986 7,5
18,422 55,2 25,966 22,2 33,362 10,1 44,638 5,2
18,880 100,0 26,312 8,6 33,520 9,7 47,791 6,5
19,424 24,7 26,782 13,3 35,040 9,1
TABLA 3 Datos de los picos de PXRD simulados para el compuesto del ejemplo 47
º 2 Theta % de º 2 Theta % de º 2 Theta % de º 2 Theta % de
intensidad intensidad intensidad intensidad
6,859 22,5 18,377 11,3 24,906 12,7 32,685 7,8
8,823 8,9 18,881 34,0 25,259 5,1 33,593 8,4
10,277 16,1 19,342 100,0 25,602 4,0 33,792 6,7
10,516 14,9 19,860 16,4 27,245 4,7 34,511 6,6
11,541 22,6 20,644 19,4 28,000 4,8 36,022 6,5
12,802 8,5 21,281 23,6 28,431 23,0 36,456 7,1
13,851 4,3 21,586 14,9 28,913 12,3 39,229 5,7
14,260 7,8 21,860 5,7 29,552 13,4 45,114 5,2
16,418 27,4 22,672 29,7 31,333 8,5 51,277 4,2
16,950 74,0 23,179 5,4 32,057 4,3
17,688 6,5 23,522 16,1 32,221 4,4
TABLA 4 Datos de los picos de PXRD simulados para el compuesto del ejemplo 48
º 2 Theta % de º 2 Theta % de º 2 Theta % de º 2 Theta % de
intensidad intensidad intensidad intensidad
6,870 33,0 18,893 100,0 25,720 4,0 31,551 7,2
8,908 6,4 19,591 26,1 26,301 7,1 32,016 6,8
10,463 14,8 20,103 31,3 26,571 8,6 32,824 4,4
10,761 9,0 20,790 18,3 27,922 4,7 33,478 6,4
11,656 5,3 21,570 32,3 28,174 6,2 34,280 4,7
12,966 4,1 22,094 4,3 28,612 6,1 34,483 7,2
14,787 5,9 22,823 15,3 29,016 6,6 34,750 5,6
16,422 6,5 23,207 23,7 29,494 6,9 37,504 6,1
16,720 21,0 23,849 6,9 30,387 13,3 39,705 5,2
17,026 60,7 24,909 12,4 30,642 9,6 42,797 5,2
18,400 6,9 25,531 5,1 31,231 4,4 43,416 4,5
TABLA 5 Datos de los picos de PXRD simulados para el compuesto del ejemplo 49
º 2 Theta % de º 2 Theta % de º 2 Theta % de º 2 Theta % de
intensidad intensidad intensidad intensidad
6,842 41,9 20,053 87,5 27,171 16,9 35,373 5,7
10,061 32,0 20,736 38,1 27,442 6,3 35,603 10,1
10,637 41,0 21,016 20,3 28,073 13,4 37,352 7,1
11,082 23,9 21,233 19,4 28,661 27,1 38,531 5,9
13,212 9,4 21,616 47,3 29,231 10,5 38,843 8,6
13,772 10,3 22,707 24,8 29,941 7,2 39,397 5,1
15,818 11,1 23,300 29,6 30,155 5,8 39,766 7,4
16,640 14,3 23,500 20,9 30,568 11,8 39,971 7,3
17,233 74,4 23,920 9,3 30,740 7,3 40,734 5,5
17,583 44,5 24,060 12,5 31,177 7,6 43,118 7,1
17,812 42,4 24,680 10,6 31,761 7,1 45,533 5,3
18,426 42,3 25,651 16,6 33,104 6,3 46,554 6,6
18,824 100,0 25,990 17,8 33,450 9,7 51,453 5,3
19,352 15,7 26,613 8,9 33,894 6,7
19,648 23,3 27,052 19,3 35,038 5,6

Claims (32)

1. Un compuesto de fórmula (I)
110
o una sal, solvato o derivados del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que:
X e Y se seleccionan entre CH_{2} y NH^{4} tal que uno de X e Y es CH_{2} y el otro es NR^{4};
R^{1} y R^{4} son independientemente R^{5}; COR^{5}; CO_{2}R^{5}; CONR^{6}R^{7}; SO_{2}R^{5}; o (alquilen C_{1-6})fenilo, en el que fenilo está sustituido por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} carbonilo, halógeno, CF_{3}, OH, CN, NR^{6}R^{7}, COR^{7}, CO_{2}R^{7} o CONR^{6}R^{7};
R^{2} es fenilo sustituido por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} carbonilo, halógeno, CF_{3}, OH, CN, NR^{6}R^{7}, COR^{7}, CO_{2}R^{7} o CONR^{6}R^{7};
R^{3} es alquilo C_{1-4}, sustituido por 0 a 3 átomos de flúor;
R^{5} es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-7}; un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros; o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están sustituidos por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre oxo, halógeno, CF_{3}, OR^{7}, CN, NR^{6}R^{7}, COR^{7}, CO_{2}R^{7} o CONR^{6}R^{7}; en los que dichos heterociclos contienen uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S; y en los que dichos heterociclos están sustituidos por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} carbonilo, halógeno, CF_{3}, OH, CN, NR^{6}R^{7}, COR^{7}, CO_{2}R^{7} o CONR^{6}R^{7};
R^{6} es H, alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; cicloalquilo C_{3-7}; un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros; o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están sustituidos por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre oxo, halógeno, CF_{3}, OR^{7}, CN, COR^{7}, CO_{2}R^{7}; en los que dichos heterociclos contienen uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S; y en los que dichos heterociclos están sustituidos por 0 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} carbonilo, halógeno, CF_{3}, OH, CN, COR^{7} o CO_{2}R^{7};
R^{7} es H o alquilo C_{1-6};
o cuando R^{6} y R^{7} están ambos unidos al mismo átomo N, NR^{6}R^{7} también puede representar un heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N o S.
2. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 en el que X es CH_{2}, N alquilo C_{1-4}, NCH_{2} fenilo, NCO alquilo C_{1-4} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, NCO_{2} alquilo C_{1-4} o NSO_{2} alquilo C_{1-2}.
3. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 en el que X es CH_{2}, NCO alquilo C_{1-2} sustituido por o ó 3 átomos de flúor, o NCO_{2} alquilo C_{1-4}.
4. Un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación precedente en el que X es CH_{2}, NCO alquilo C_{1-2} o NCO_{2} alquilo C_{1-2}.
5. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 en el que Y es CH_{2}, N alquilo C_{1-6}, N (alquilen C_{1-6}) fenilo, NCO alquilo C_{1-6} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, NCO_{2} alquilo C_{1-6} o NSO_{2} alquilo C_{1-6}.
6. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 en el que Y es CH_{2}, N alquilo C_{1-4}, N (alquilen C_{1-4}) fenilo, NCO alquilo C_{1-4} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, NCO_{2} alquilo C_{1-4} o NSO_{2} alquilo C_{1-4}.
7. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 en el que Y es CH_{2}, N alquilo C_{1-4}, NCH_{2} fenilo, NCO alquilo C_{1-4} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, NCO_{2} alquilo C_{1-4} o NSO_{2} alquilo C_{1-2}.
8. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 en el que Y es CH_{2}, NCO alquilo C_{1-2} o NCO_{2} alquilo C_{1-2}.
9. Un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación precedente en el que R^{1} es COR^{5} o CO_{2}R^{5} y R^{5} es alquilo C_{1-6} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, cicloalquilo C_{3-7} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, alcoxi C_{1-6} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
10. Un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación precedente en el que R^{1} es COR^{5} o CO_{2}R^{5}, en el que R^{5} es alquilo C_{1-4} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, cicloalquilo C_{3-5} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, o un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, O o S.
11. Un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación precedente en el que R^{1} es COR^{5} o CO_{2}R^{5} y R^{5} es alquilo C_{1-3} sustituido por 0 a 3 átomos de flúor, cicloalquilo C_{3-4}, o un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene O.
12. Un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación precedente en el que R^{1} es CO alquilo C_{1-2} o CO_{2} alquilo C_{1-2}.
13. Un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación precedente en el que R^{2} es fenilo sustituido por 0 a 3 átomos de flúor.
14. Un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación precedente en el que R^{2} es fenilo sustituido por 0 ó 1 átomos de flúor.
15. Un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación precedente en el que R^{2} es fenilo mono-fluoro sustituido.
16. Un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación precedente en el que R^{3} es alquilo C_{1-4}.
17. Un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación precedente en el que R^{3} es metilo.
18. 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahi-
dro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable.
19. 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahi-
dro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (R,R)-tartrato.
20. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 en la que el agente o agentes terapéuticos adicionales, comprenden uno o más inhibidores de la proteasa de VIH y/o inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH.
23. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22 en la que uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH se seleccionan entre la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos/nucleótidos.
24. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso como un medicamento.
25. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para el tratamiento de un trastorno en el que la modulación de los receptores CCR5 está implicada.
26. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 25 para el tratamiento de un trastorno en el que la modulación de los receptores CCR5 está implicada, en el que el trastorno es VIH, una infección retroviral genéticamente relacionada con VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria.
27. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el que la modulación de los receptores CCR5 está implicada.
\newpage
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27 en el que el trastorno es VIH, una infección retroviral genéticamente relacionada con VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria.
29. Uso de acuerdo con la reivindicación 27 en el que el trastorno se selecciona entre síndrome de insuficiencia respiratoria de adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica.
30. Uso de acuerdo con la reivindicación 27 en el que el trastorno se selecciona entre enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injerto, endometriosis, diabetes de tipo I, enfermedades renales, fibrosis, pancreatitis crónica, afecciones inflamatorias pulmonares, encefalitis, insuficiencia cardíaca crónica, psoriasis, accidente cerebrovascular, obesidad, enfermedades del SNC, anemia, placa aterosclerótica, dermatitis atópica, cáncer y dolor.
31. Un compuesto de fórmula (VII), (IX), (XI) o (XIX) en el que X, Y y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), y Pg es un grupo protector de amino.
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32. Un compuesto de fórmula (II), (IV), (V), (VI), (XVII), (XXII), (XXIV), (XXV) o (XXVI) en el que X, Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), y Pg es un grupo protector de amino.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1492789B1 (en) * 2002-04-08 2006-06-07 Pfizer Limited Tropane derivatives as ccr5 modulators
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
EP1682545B1 (en) * 2003-10-03 2007-12-12 Pfizer Limited Imidazopyridine substituted tropane derivatives with ccr5 receptor antagonist activity for the treatment of hiv and inflammation
GB0323236D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Pfizer Ltd Chemical compounds
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8131026B2 (en) 2004-04-16 2012-03-06 Validity Sensors, Inc. Method and apparatus for fingerprint image reconstruction
EP1800243B1 (en) 2004-10-04 2010-08-11 Validity Sensors, Inc. Fingerprint sensing assemblies comprising a substrate
WO2006064340A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Pfizer Limited Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes
WO2008063600A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Concert Pharmaceuticals Inc. Triazolyl tropane derivatives
AU2008239966C1 (en) * 2007-04-13 2012-03-29 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Aspartate of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza- spiro[3.4]oct-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid, method for preparing the same, and antimicrobial pharmaceutical composition comprising the same
US7947710B2 (en) 2007-08-27 2011-05-24 Theravance, Inc. Disubstituted alkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
CN101712679B (zh) * 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2011061243A1 (en) * 2009-11-21 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
SG181900A1 (en) 2009-12-23 2012-08-30 Ironwood Pharmaceuticals Inc Crth2 modulators
EP2552429A1 (en) 2010-04-02 2013-02-06 Phivco-1 LLC Combination therapy comprising a ccr5 antagonist, a hiv-1 protease inhibitor and a pharmacokinetic enhancer
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2012009134A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
EP2741777B1 (en) 2011-08-12 2017-01-18 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CN106977511B (zh) * 2011-12-19 2019-04-12 中国科学院上海药物研究所 一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP6146990B2 (ja) * 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
GB201321749D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321748D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3277647A1 (en) 2015-03-31 2018-02-07 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated vx-661
EP3352758A2 (en) 2015-09-25 2018-08-01 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated cftr potentiators
JP2017105824A (ja) * 2017-02-10 2017-06-15 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
MA51206A (fr) 2017-12-01 2020-10-07 Vertex Pharma Procédés pour préparer des modulateurs de régulateur de conductance transmembranaire de mucoviscidose
US11649235B2 (en) 2018-03-19 2023-05-16 Emory University Pan-tropic entry inhibitors
JP6654223B2 (ja) * 2018-08-13 2020-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ （ヨーロッパ） リミテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
WO2001080106A1 (en) * 2000-04-19 2001-10-25 Satoshi Yamazaki Advertising-tool distribution method and magnetic recorded medium for the software
RS50904B (sr) * 2000-05-26 2010-08-31 Pfizer Inc. Derivati tropana i njihova primena
EP1492789B1 (en) * 2002-04-08 2006-06-07 Pfizer Limited Tropane derivatives as ccr5 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
AP2004003147A0 (en) 2004-09-30
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JP3793200B2 (ja) 2006-07-05

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