ES2264562T3 - Uso de derivados de noribogaina para tratar la dependencia quimica en mamiferos. - Google Patents

Uso de derivados de noribogaina para tratar la dependencia quimica en mamiferos.

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ES2264562T3 ES95927295T ES95927295T ES2264562T3 ES 2264562 T3 ES2264562 T3 ES 2264562T3 ES 95927295 T ES95927295 T ES 95927295T ES 95927295 T ES95927295 T ES 95927295T ES 2264562 T3 ES2264562 T3 ES 2264562T3
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Abstract

UN COMPUESTO DE NORIBOGAINA ESENCIALMENTE PURA QUE TIENE LA FORMULA (I) EN LA QUE R ES HIDROGENO O UN GRUPO HIDROLIZABLE DE LA FORMULA (II) EN LA QUE X ES UN GRUPO C{SUB,1} 2} NO SUSTITUIDO O UN GRUPO C{SUB,1} GRUPOS ALKILO INFERIOR O ALCOXI INFERIOR, EN DONDE EL COMPUESTO DE NORIBOGAINA QUE TIENE EL GRUPO HIDROLIZABLE SE HIDROLIZA IN VIVO PARA FORMAR UNA 12 - HIDROXIIBOGAMINA.

Description

Uso de derivados de noribogaína para tratar la dependencia química en mamíferos.
Campo técnico
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de noribogaína para la elaboración de un medicamento para tratar la dependencia química en mamíferos y una composición para el mismo.
Técnica anterior
La ibogaína es uno de los al menos 12 alcaloides encontrados en el arbusto Tabernanthe Iboga de África Occidental. Los indígenas han empleado este fármaco como poción en rituales, de pruebas o iniciaciones, en grandes dosis y como un estimulante en dosis menores. Una de las primeras referencias europeas a este fármaco fue realizada por el Profesor Baillon en la sesión de la Sociedad Linnaen en París, el 6 de Marzo de 1889, durante la cual describió muestras obtenidas por Griffon de Bellay en Gabón y el Congo Francés.
El aislamiento temprano y la identificación de la ibogaína fue logrado por Dybowski y Landrin (Informe ac. sc. 133:748, 1901); Haller y Heckel (ibid. 133:850); Lambert y Heckel (ibid. 133:1236) y Landrin (Bull. sc. pharm. 11:1905).
Había poco interés en el fármaco hasta que Raymond-Hamet y sus asociados Rothlin, E. y Raymon-Hamet publicaron el artículo "Effect of Ibogaine on the Isolated Rabbit Uterus" en 1938 (Informe soc. biol. 127:592-4). Raymond-Hamet continuó estudiando dicho fármaco durante un periodo de 22 años, y excepcionalmente publicó 9 artículos: Pharmacological Action of Ibogaine (Arch. intern. pharmacodynamie, 63:27-39, 1939), Two physiological properties Common to Ibogaine And Cocaine (Informe soc. biol. 133:426-9, 1940), Ibogaine and Ephedrine (ibid. 134:541-4, 1940), Difference Between Physiological Action of Ibogaine and That of Cocaine (ibid. 211:285-8, 1940), Mediate And Intermediate Effects of Ibogaine On the Intestine (Informe soc. biol. 135 176-79, 1941), Pharmacologic Antagonism Of Ibogaine (Informe 212:768-771, 1941), Some Color Reactions Of Ibogaine (Bull. soc. chim. Biol. 25:205-10, 1943), Sympathicosthenic Action of Ibogaine On The Vessels Of the Dog's Paw (Informe 223:757-58, 1946) y Interpretation Of The Ultraviolet Absorption Curves of Ibogaine And Tabernanthine (ibid. 229:1359-61, 1949).
Vincent realizó el trabajo sobre la ibogaína, en colaboración con Sero, Inhibiting Action Of Tabernanthe Iboga On Serum Cholinesterase (Informe Soc. Biol. 136:612-14, 1942). Vincent publicó otros cinco artículos: The Ultraviolet Absorption Spectrum Of Ibogaine (Brustier, B., Vincent, D.,& Sero, I., Informe, 216:909-11, 1943), Detection of Cholinesterase Inhibiting Alkaloids (Vincent, D.,& Beaujard, P., Ann. pharm. franc. 3:22-26, 1945), The Cholinesterase Of The Pancreas: Its Behavior In the Presence Of Some Inhibitors In Comparison With The Cholinesterases of Serum And Brain (Vincent, D. & Lagreu, P., Bull. soc. chim. biol. 31:1043-45, 1949); y dos artículos, en los que él y Raymond-Hamet fueron coautores: Action of some Sympathicosthenic Alkaloids on the cholinesterases (Informe soc. biol. 150:1384-1386, 1956) y On Some Pharmacological Effects Of Three Alkaloids Of Tabernanthe Iboga, Bailion: Ibogaine, Iboluteine And Tabernanthine (Informe soc. biol. 154:2223-2227, 1960).
La estructura de la ibogaína fue investigada por Dickel y colaboradores (J.A.C.S. 80, 123, 1958). La primera síntesis total fue citada por Buchi y colaboradores (J.A.C.S., 87, 2073, 1965) y (J.A.C.S. 88, 3099, 1966).
En 1956, Salmoiraghi y Page dilucidaron la relación entre la ibogaína y la serotonina (J. Pharm. & expt. ther. 120 (1), 20-25, 1957.9). De manera contemporánea, Schneider publicó tres artículos. El primero, Potentiation Action of Ibogaine on Morphine Analgesia, fue realizado en colaboración con Marie McArthur (Experiential 12:323-324, 1956), mientras que el segundo fue Neuropharmacological Studies of Ibogaine: An Indole Alkaloid With Central-Stimulant Properties (Schneider, J.A. & Sigg, E.B., Annals of N.Y. Acad. of Sciences, Vol. 66:765-776, 1957). El tercero fue An Analysis of the Cardiovascular Action of Ibogaine HCL (Schneider, J.A. & Rinehard, R.K., Arch. int. pharmacodyn., 110:92-102, 1957).
Las propiedades estimulantes de la ibogaína fueron estudiadas adicionalmente por Chen y Bohner (J. Pharm. & Expt. Ther., 123 (3):212-215,1958). Gerson y Lang publicaron A Psychological Study Of Some Indole Alkaloids (Arch. intern. Pharmacodynamie, 135:31-56, 1962).
En 1963, Bunag evaluó algunos aspectos de la relación entre la ibogaína y la sustancia P (Bunag, R.D.; Walaszek, E.J. The Cardiovascular Effects of Substance P in the Chicken Ann. N.Y. Acad. Sci. 104, Part 1, 437-48, 1963).
En 1969, Naranjo informó sobre los efectos tanto de la ibogaína como de la harmina sobre los seres humanos en su artículo: Psychotherapeutic Posibilities Of New Fantasy-Enhancing Drug (Clinical Toxicology, 2 (2):209-224, June 1969).
En 1971 Dhahir publicó como tesis doctoral A comparative Study of The Toxicity Of Ibogaine And Serotonin (University Microfilm International 71-25-341, Ann Arbor, Mich.). Esta tesis proporciona una visión general de gran parte del trabajo realizado con la ibogaína.
Adicionalmente, otros estudios de interés también incluyen: The Effects Of Some Hallucinogens On Aggressiveness of Mice And Rats (Kostowski y colaboradores, Pharmacology 7:259-263, 1972), Cerebral Pharmacokinetics Of Tremor-Producing Harmala And Iboga Alkaloids (Zetler y colaboradores, Pharmacology 7) 40:237-248, 1972), High Affinity 3H-Serotonin Binding To Caudate: Inhibition By Hallucinogenic And Serotonergic Drugs (Whitaker, P. & Seeman, P., Psychopharmacology 59:1-5, 1978, Biochemistry) Selective Labeling Of Serotonin Receptors by d-(3H) Lysergic Acid Diethylamide in Calf Caudate (Proc. Natl. acad. sci., USA, Vol. 75, No 12, 5783-5787, Dic. 1978, Biochemistry) y A Common Mechanism Of Lysergic Acid, Indolealkylamine And Phenthylamine Hallucinogens: Serotonergic mediation of Behavioral Effects In Rats (Sloviter, Robert y colaboradores, J. Pharm. Expt. Ther., 214 (2):231-238, 1980).
La Ibogaína es un alcaloide de fórmula:
1
Se trata de una estructura intrigante, la cual combina las características estructurales de la triptamina, tetrahidrohavaina e indoloazepinas. La síntesis total de la ibogaína ha sido publicada. Véase Buchi, G. y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 1966, 88, 3099 (1996); Rosenmund, P. y colaboradores, Chem. Ber., 108, 1871 (1975) y Huffman y colaboradores, J. Org. Chem., 50, 1460 (1985).
Más recientemente, se descubrió que la ibogaína resultaba efectiva como "interruptor" en la retirada y dependencia de una variedad de agentes, tales como la heroína, cocaína, alcohol, anfetamina, cafeína y nicotina, por ejemplo. Véanse patentes de EE.UU. 4.587.243, 4.857.523, 4.499.096, 5.026.697 y 5.152.994 y la publicación internacional W0/18609.
No obstante, a pesar del efecto potente y seguro, los estudios no han logrado dilucidar un mecanismo de acción. Por ejemplo, estudios de las propiedades aglutinantes de la ibogaína respecto a un gran número de clones de receptores de neurotransmisores, no han conseguido detectar actividades farmacológicas significativas que puedan explicar su mecanismo de acción.
No obstante, la administración de ibogaína ha demostrado ser, por lo general, efectiva en mamíferos para tratar la dependencia química. Dichas dependencias incluyen sustancias tan diversas como heroína, cocaína, alcohol y nicotina.
Sin embargo, los efectos de la ibogaína son de muy corta duración y generalmente no se observan transcurridas 24 horas de su administración. Por tanto, existe una necesidad de un agente que sea tan efectivo como lo es la ibogaína en el tratamiento de las dependencias químicas, pero con un efecto de duración mas prolongado.
Descripción de la invención
Uno de los objetos de la presente invención es proporcionar el uso de un agente para la elaboración de un medicamento para tratar la dependencia química en un mamífero.
Por consiguiente, en un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de noribogaína de fórmula A mostrada abajo, o una sal del mismo con un medicamento farmacéuticamente aceptable para tratar la dependencia química en un mamífero,
2
en la que R es hidrógeno o un grupo hidrolizable de fórmula:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- X
en la que x es un grupo no sustituido C_{1}-C_{12} o un grupo C_{1}-C_{12} sustituido por grupos alquilo u alcoxi inferiores, en el que dicho compuesto de norbiogaína que tiene dicho grupo hidrolizable hidroliza in vivo para formar 12-hidroxi-ibogamina.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una representación gráfica de la farmacocinética de la ibogaína en un ser humano en función de la concentración de sangre frente al tiempo.
La Figura 2 es una representación gráfica de la farmacocinética noribogaína (12-hidroxi-ibogamina) en un ser humano en función de la concentración de sangre frente al tiempo.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención está basada en el sorprendente descubrimiento de una nueva clase de compuestos de noribogaína que tienen una mayor y más prolongada duración en mamíferos que la ibogaína para calmar el ansia por las sustancias adictivas y para tratar la dependencia química.
De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto de manera sorprendente que la noribogaína, un metabolito de la ibogaína, y ciertos ésteres hidrolizables de la noribogaína tienen efectos de más larga duración que la ibogaína. Por tanto, administrando los compuestos de la presente invención y las composiciones que los contienen, un efecto prolongado anti-ansia puede lograrse en los mamíferos.
Generalmente, la presente invención proporciona usos de compuestos de la fórmula:
3
en la que R es hidrógeno o un éster hidrolizable de 1 a 12 átomos de carbono. Dichos compuestos pueden ser administrados bien como compuestos únicos, composiciones de compuestos o bien como composición para reducir el ansia en mamíferos y/o para tratar la dependencia química.
Generalmente, en la fórmula anterior, R es hidrógeno o un grupo de fórmula:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- X
en la que X es un grupo C_{1}-C_{12}, que es sustituido o no-sustituido. Por ejemplo, X puede ser un grupo alquilo lineal tal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo o n-dodecilo, o un grupo alquilo ramificado, tal como i-propilo o sec-butilo. X también puede ser un grupo fenilo o bencilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por grupos alquilo o alcoxi inferiores. Generalmente, los grupos alquilo y/o alcoxi inferiores tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, el grupo R puede ser acetilo, propionilo o benzoilo. No obstante, estos grupos son solo ejemplares.
Todos los grupos X, por lo general, pueden estar sustituidos o no sustituidos con un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior. Por ejemplo, x sustituido pueden ser grupos o-, m- o p-metil o metoxi bencilo.
Los compuestos empleados en la presente invención incluyen de manera específica todos aquellos de fórmula (A) que incluyen 12-hidroxi-ibogamina o todos aquellos compuestos que se hidrolizan in vivo en mamíferos para formar 12-hidroxi-ibogamina.
Estos compuestos pueden ser usados de manera individual o en una composición con uno o más de dichos compuestos.
Es más, los compuestos de la presente invención pueden ser empleados bien en su forma de base libre o bien en la forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, sal de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o fosfato.
Los compuestos empleados en la presente invención pueden fabricarse de varias maneras. Por ejemplo, 12-hidroxi-ibogamina (noribogaína) puede sintetizarse por o-demetilación de ibogaína. Esto puede realizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar ibogaína con tribromuro de boro/cloruro de metileno a temperatura ambiente y aislando y purificando el producto, empleando metodologías conocidas.
A partir de la noribogaína, cualquiera de los ésteres hidrolizables de la presente invención, pueden ser sintetizados haciendo reaccionar la noribogaína con un anhídrido adecuado o cloruro de acilo con o sin catalizador, tal como la piridina. Por ejemplo, 12-hidroxi-ibogamina puede reaccionar con anhídrido acético en presencia del catalizador piridina para proporcionar 12-acetoxibogamina. Este ejemplo en concreto puede modificarse empleando el anhídrido adecuado o cloruro de acilo para formar cualquiera de los ésteres presentes. Los anhídridos y/o cloruros de acilo empleados son todos o compuestos conocidos o que pueden ser sintetizados a partir de compuestos conocidos empleando reacciones conocidas.
Véase también J. Org. Chem., Vol. 59,8 (1994), Repke y colaboradores.
De acuerdo con la presente invención, cualquier compuesto puro o composición de compuestos puede suministrarse a un mamífero en las cantidades descritas en cualquiera de las patentes de EE.UU. 4.587.243, 4.857.523, 4.499.076, 5.026.697 ó 5.152.994. Es más, la administración del mismo puede ser de una a tres veces al día dependiendo de la necesidad del paciente mamífero de reducir el ansia por la sustancia de interés.
Los presentes compuestos o composiciones de los mismos, por lo general se administran en una cantidad de 0,01 mg a 100 mg por kg de peso corporal por día. La cantidad precisa administrada variará según las necesidades.
El medicamento para tratar la dependencia de drogas en mamíferos, por lo general contiene uno o más de los compuestos de la presente invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se pueden añadir otros excipientes.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos o composiciones de los mismos pueden suministrarse de cualquier manera, ya sea oral, intravenosa, intramuscular o interperitonealmente. Las presentes composiciones pueden estar compuestas de cualquiera de las formas convencionales, empleando excipientes comunes. Por ejemplo, las presentes composiciones pueden presentarse en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos o soluciones. Adicionalmente pueden emplearse excipientes tales como aglutinantes convencionales y/o cargas.
Es más, la formulación del excipiente y el vehículo empleados para las presentes composiciones puede ser la descrita en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 5.192.746 y 5.132.408. Sin embargo, puede emplearse cualquier excipiente convencional farmacéuticamente aceptable.
Por lo general, cualquier forma de formular los presentes compuestos o composiciones puede ser empleada. Por ejemplo, se puede emplear cualquier formulación sólida o líquida adecuada. Es más, se puede usar cualquier formulación convencional de liberación prolongada en el tiempo con los compuestos y composiciones sólidas de la presente invención.
Más aún, los presentes compuestos y composiciones que los contienen, pueden administrarse de cualquier manera, tal como, por ejemplo, vía oral, por supositorio o por infusión rectal de la misma manera que la descrita en cualquiera de las patentes de EE.UU. 4.587.243, 4.857.523, 4.499.096, 5.026.697 y 5.152.994.
De acuerdo con la presente invención, ésta puede ser utilizada para tratar la dependencia química en mamíferos de cualquier sustancia que tiene la tendencia a crear dicha dependencia. Dichas sustancias, aunque no las únicas, pueden ser heroína, cocaína, PCP, marihuana, alcohol, nicotina, metanfetamina, opio, metadona, hicodan, morfina y cafeína. Por lo general, los presentes compuestos se administran en una cantidad de 0,01 mg a 100 mg por kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse de una a varias veces al día si fuese necesario.
Por supuesto, la dependencia química tratada de acuerdo con la presente invención no está limitada a heroína, cocaína, PCP, marihuana, alcohol, nicotina y cafeína. Más bien, cualquier tipo de dependencia química puede tratarse de esta manera. El término "dependencia química", tal como se emplea en esta invención, se pretende que signifique la dependencia de un mamífero de cualquier compuesto químico, mezcla de químicos, productos naturales o sintéticos o mezcla de todo los anteriores que tienden a promover la repetida auto administración del mismo. Los mamíferos tratados de esta manera pueden ser humanos, gatos, perros, ganado o animales de laboratorio tales como, por ejemplo, ratas, ratones o conejos.
Más aún, aunque la presente invención de manera general se usa conjuntamente con humanos, cualquier mamífero, tales como, perros, gatos, ganado o aves de corral pueden tratarse según necesidades realizando los ajustes necesarios debidos a las diferencias de peso.
De acuerdo con la presente invención, de manera bastante sorprendente, se ha descubierto que los presentes compuestos, cuando son administrados, tienen un efecto de mucha mayor duración que la ibogaína al reducir las ansias por dependencia química en el cuerpo mamífero.
Es más, de acuerdo con la presente invención, la larga semivida en plasma se ha correlacionado con la larga duración de los efectos psicoactivos en los mamíferos. De manera general, la semivida de los presentes compuestos en plasma de mamíferos es de aproximadamente 2 a 8 horas. Sin embargo, los presentes compuestos han sido detectados en muestras de plasma humano y orina transcurridas cuatro semanas de la administración.
Finalmente, se aclara que, por comodidad, también pueden referirse como "noribogaína" o derivados del mismo los compuestos de esta invención.
Para describir de manera más completa la presente invención, se hace a continuación referencia a algunos ejemplos que se proporcionan únicamente a modo de ejemplo.
Ejemplo
Se suministra una cantidad de ibogaína a un paciente humano, y la concentración plasmática tanto de ibogaína como de un metabolito del mismo, 12-hidroxi-ibogamina, se observan en función del tiempo.
La Figura 1 muestra el resultado de administrar una cierta dosis de ibogaína a un paciente humano, donde se mide la concentración plasmática de ibogaína en función del tiempo. Esencialmente, un pico de concentración en plasma de aproximadamente 1.100 ng/ml se observa en el momento de la administración. También es destacable que aproximadamente 11 horas después de la administración de ibogaína, la concentración en plasma de ibogaína disminuye a menos de 400 ng/ml. Transcurridas 24 horas, la concentración plasmática disminuye a menos de 200 ng/ml. Es decir, la ibogaína se elimina bastante rápido del paciente.
Por el contrario, la Figura 2 muestra la variación de la concentración en plasma de noribogaína con el tiempo como un metabolito con la misma administración que la descrita anteriormente. En esencia, un pico de concentración en plasma de noribogaína de aproximadamente 590 ng/ml se alcanzó tan sólo unas 11 horas tras la administración. A partir de entonces, incluso transcurridas 24 horas, se observó una concentración en plasma de más de 500 ng/ml. Así pues, la noribogaína muestra una semivida en plasma mayor a la de la ibogaína y, por tanto, un efecto de duración más prolongada.
La presente invención también puede utilizarse de manera ventajosa con animales de laboratorio para valorar el potencial adictivo en los humanos de agentes adictivos presentes y prospectivos futuros. Como tal, los procedimientos convencionales de examen pueden ser empleados junto con los compuestos y composiciones de la presente invención.

Claims (10)

1. Uso de un compuesto de noribogaína de fórmula (A), mostrada abajo, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la elaboración de un medicamento para tratar la dependencia química en un mamífero,
4
en la que R es hidrógeno o un grupo hidrolizable de fórmula:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- X
en la que X es un grupo no sustituido C_{1}-C_{12} o un grupo C_{1}-C_{12} sustituido por grupos alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, en los que dicho compuesto de norbiogaína que tiene un grupo hidrolizable se hidroliza in vivo para formar 12-hidroxi-ibogamina.
2. Uso de un compuesto de noribogaína de fórmula (A), mostrada abajo, o una sal del mismo con una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la elaboración de un medicamento para tratar la dependencia química en un mamífero,
5
en la que R es hidrógeno o un grupo hidrolizable de fórmula:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- X
en la que X es un grupo no sustituido C_{1}-C_{12} o un grupo C_{1}-C_{12} sustituido por un grupo alquilo C_{1-6} o grupos alcoxi C_{1-6}, en los que dicho compuesto de norbiogaína que tiene dicho grupo hidrolizable se hidroliza in vivo para formar 12-hidroxi-ibogamina.
3. El uso de reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que X es el grupo C_{1-6}.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que X es metilo u etilo.
5. El uso de reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R es benzoilo.
6. El uso de reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R es hidrógeno.
7. El uso de reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicho mamífero es humano.
8. El uso de reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicha dependencia es a una sustancia seleccionada del grupo constituido por heroína, cocaína, alcohol, nicotina, anfetamina, metanfetamina, opio, metadona, hicodan, morfina y cafeína.
9. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicho compuesto de noribogaína es 12-hidroxi-ibogamina.
10. El uso de la reivindicación 2, en el que los síntomas de abstinencia del fármaco se reducen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7220737B1 (en) 1997-09-04 2007-05-22 Novoneuron, Inc Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction
EP1009407B1 (en) * 1997-09-04 2004-04-28 Novoneuron, Inc. Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction
AU2003200404B2 (en) * 1997-09-04 2006-06-29 Demerx, Inc. Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction
BR0106261A (pt) * 2001-12-26 2003-09-02 Fundacao Oswaldo Cruz Composições medicamentosas contendo alcalóides indólicos para o tratamento da aids
US20030153552A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-14 Mash Deborah C. Method of treating chemical dependency in mammals and a composition therefor
GB2480632A (en) 2010-05-25 2011-11-30 Kythera Biopharmaceuticals Inc Preparation of 12-keto and 12-alpha-hydroxy steroids
US9394294B2 (en) 2010-05-11 2016-07-19 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US8765737B1 (en) 2010-05-11 2014-07-01 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US8362007B1 (en) 2010-05-11 2013-01-29 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9586954B2 (en) 2010-06-22 2017-03-07 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
US8637648B1 (en) 2010-06-22 2014-01-28 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US8741891B1 (en) 2010-06-22 2014-06-03 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
US8802832B2 (en) 2010-06-22 2014-08-12 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
EP2595632A1 (en) 2010-07-23 2013-05-29 DemeRx, Inc. Noribogaine compositions
AU2012202509B2 (en) * 2010-07-23 2014-02-13 Demerx, Inc. Noribogaine compositions
EP2481740B1 (en) 2011-01-26 2015-11-04 DemeRx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
US9617274B1 (en) 2011-08-26 2017-04-11 Demerx, Inc. Synthetic noribogaine
WO2013040471A2 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Demerx, Inc. Noribogaine salt ansolvates
CA3122767C (en) 2011-12-08 2023-03-28 Demerx, Inc. Stereoselective total synthesis of noribogaine
JP2015509075A (ja) * 2011-12-09 2015-03-26 デメレックス， インコーポレイテッド ノルイボガインの硫酸エステル
CA2855994A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Demerx, Inc. Phosphate esters of noribogaine
US8877921B2 (en) 2012-01-25 2014-11-04 Demerx, Inc. Synthetic voacangine
US9150584B2 (en) 2012-01-25 2015-10-06 Demerx, Inc. Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them
WO2013112163A1 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Demerx, Inc. Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them
US8940728B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9045481B2 (en) 2012-12-20 2015-06-02 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9783535B2 (en) 2012-12-20 2017-10-10 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
CA2942638C (en) * 2013-03-15 2026-03-10 Demerx, Inc. Method for noribogaine treatment of addiction in patients on methadone
AU2014379612A1 (en) * 2014-01-24 2016-08-11 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US9345711B2 (en) 2014-02-18 2016-05-24 Demerx, Inc. Methods for acute and long-term treatment of drug addiction
JP2017509612A (ja) * 2014-02-18 2017-04-06 デメルクス，インコーポレイテッド 薬物中毒の急性および長期間での治療方法。
US9561232B2 (en) 2014-02-18 2017-02-07 Demerx, Inc. Low dose noribogaine for treating nicotine addiction and preventing relapse of nicotine use
WO2015126836A2 (en) * 2014-02-18 2015-08-27 Demerx, Inc. Therapeutic methods employing noribogaine and related compounds
US9591978B2 (en) 2014-03-13 2017-03-14 Demerx, Inc. Methods and compositions for pre-screening patients for treatment with noribogaine
CA2989550C (en) 2014-06-18 2023-08-08 Demerx, Inc. Halogenated indole and benzofuran derivatives of isoquinuclidene and processes for preparing them
US9549935B2 (en) 2014-07-14 2017-01-24 Demerx, Inc. Methods and compositions for treating migraines using noribogaine
AU2015353414B2 (en) 2014-11-26 2021-04-29 Demerx, Inc. Methods and compositions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids
US12459965B2 (en) 2017-10-09 2025-11-04 Compass Pathfinder Limited Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
KR20220009954A (ko) 2019-04-17 2022-01-25 컴퍼스 패쓰파인더 리미티드 신경인지 장애, 만성 통증을 치료하고 염증을 감소시키는 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3516989A (en) * 1967-10-02 1970-06-23 American Home Prod Intermediates for total synthesis of iboga alkaloids and means of preparation
US4499096A (en) * 1983-11-18 1985-02-12 Lotsof Howard S Rapid method for interrupting the narcotic addiction syndrome
US4587243A (en) * 1985-07-15 1986-05-06 Lotsof Howard S Rapid method for interrupting the cocaine and amphetamine abuse syndrome
US5152994A (en) * 1990-05-31 1992-10-06 Lotsof Howard S Rapid method for interrupting or attenuating poly-drug dependency syndromes
US5591738A (en) * 1994-10-14 1997-01-07 Nda International, Inc. Method of treating chemical dependency using β-carboline alkaloids, derivatives and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL114726A (en) 2002-04-21
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DK0804200T3 (da) 2006-09-11

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