ES2265331T3 - Utilizacion de (bifidobacterium) en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents
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Abstract
Una cepa de Bifidobacterium longum infantis UCC35624 (NCIMB 41003).
Description
Utilización de (Bifidobacterium) en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Esta invención se refiere a cepas de
Bifidobacterium probióticas que tienen diversas aplicaciones
en productos alimenticios y en medicina. Más particularmente, la
invención se refiere a cepas probióticas de bifidobacterias que son
capaces de modificar beneficiosamente y por consiguiente aliviar los
síntomas observables en una enfermedad inflamatoria.
Los consumidores cada vez se enteran más de
materias que pueden ser necesarias para mantener su medio ambiente,
salud, y nutrición. En respuesta, la investigación científica se ha
centrado en los papeles que pueden jugar la dieta, estrés y
prácticas médicas modernas (por ejemplo, antibióticos y
radioterapia) en la amenaza a la salud humana. En particular, el
cambio dinámico de la población hacia sociedades más viejas está
aumentando la incidencia de enfermedad que puede estar provocada por
una microflora deficiente o comprometida tal como infecciones del
tracto gastrointestinal (GIT), estreñimiento, síndrome del intestino
irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) -
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, alergias a los alimentos,
diarrea inducida por antibióticos, enfermedad cardiovascular, y
ciertos cánceres (por ejemplo, cáncer colorrectal).
Los agentes probióticos se han definido como
suplementos alimenticios microbianos vivos que afectan de manera
beneficiosa al hospedador mejorando el equilibrio microbiano
intestinal, o más ampliamente, como microorganismos vivos, que
después de su ingestión en ciertas cantidades, ejercen efectos sobre
la salud más allá de la nutrición básica inherente. Los cócteles de
diversos microorganismos, particularmente especies de
Lactobacillus y Streptococcus, se han usado
tradicionalmente en productos lácteos fermentados para promover la
salud.
En los últimos años, la fabricación comercial y
comercialización de alimentos funcionales (alimentos que afectan a
las funciones del cuerpo de un modo dirigido de modo que provocan
efectos positivos sobre la fisiología y la nutrición),
particularmente yogures probióticos
(Acidophilus-Bifidus), se han propagado desde el
marcado japonés bien establecido hasta la Unión Europea lucrativa y
en expansión. Aunque ahora se han explotado comercialmente varias
bacterias probióticas de origen humano (por ejemplo, L.
acidophilus LA-1), muchos consumidores,
organizaciones de consumidores, y miembros de la comunidad
científica son escépticos sobre dichos productos y sus
reivindicaciones probióticas publicadas. La industria alimenticia
láctea, por lo tanto, está bajo una presión considerable para
validar científicamente estos nuevos productos alimenticios
probióticos.
Los criterios que se han sugerido para la
selección de microorganismos probióticos potencialmente eficaces
pueden resumirse del siguiente modo: origen humano, comportamiento
no patogénico, resistencia a procesos tecnológicos (es decir,
viabilidad y actividad en vehículos del suministro), resistencia a
la acidez gástrica y toxicidad biliar, adhesión al tejido epitelial
del intestino, capacidad de colonizar el GIT, producción de
sustancias antimicrobianas, capacidad de modular las respuestas
inmunes, y la capacidad de influir sobre las actividades
metabólicas (por ejemplo, asimilación del colesterol, actividad
lactasa, producción de vitaminas) (Huls in't Veld J, Shortt C.
Selection criteria for probiotic micro-organisms.
In: Leeds, A.R., Rowland, I.R. eds. Gut Fora and Health - Past,
Present and Future. London: The Royal Society of Medicine Press
Ltd., 1996:19-26).
Las bifidobacterias son unas de las varias
bacterias cultivables predominantes presentes en la microflora del
colon.
Las funciones de las bifidobacterias endógenas
en el colon aún no se han dilucidado completamente. Sin embargo, se
reconoce que los niños que se alimentan exclusivamente de leche
materna tienen un riesgo reducido de diarrea en comparación con los
niños alimentados con leche maternizada. El hecho de que estos niños
tengan mayores cantidades de bifidobacterias en el colon, puede
explicar en parte esta ventaja sobre la salud observada ya que la
ocupación de los nichos disponibles en el GIT por grandes cantidades
de bifidobacterias no patogénicas puede ayudar a evitar una
infección bacteriana. La patogénesis de la enfermedad de Crohn se
cree que está relacionada con la microflora bacteriana del colon
(Targan, S. and Shanahan, F. Inflammatory bowel disease: From bench
to bedside. Williams and Wilkins 1994.). Recientemente se ha
descubierto que pacientes que padecen enfermedad de Crohn activa
tienen significativamente menos bifidobacterias recuperables en sus
heces en comparación con individuos sanos. Se observó que esta
reducción en las cantidades de bifidobacterias se correlacionaba
directamente con niveles disminuidos de la producción y actividad de
\beta-D galactosidasa (Favier, C. et al;
Dig. Dis. Sci. 1997; 42:817-822). La
\beta-D galactosidasa es una enzima producida por
las bifidobacterias. Estos resultados mantienen las sugerencias
propuestas en otros estudios de que las cepas de bifidobacterias
pueden jugar papeles importantes en el mantenimiento de una
microflora intestinal sana y equilibrada.
Las bifidobacterias se consideran agentes
probióticos ya que son organismos vivos que ejercen efectos sobre la
salud más allá de la nutrición básica cuando se ingieren en
cantidades suficientes. Las numerosas bifidobacterias ingeridas
deben alcanzar el sitio de acción en el intestino para ejercer un
efecto probiótico. Se ha sugerido un nivel mínimo de aproximadamente
10^{6}-10^{7} bifidobacterias viables por gramo
de contenido intestinal (Bouhnik, Y., Lait 1993:
73:241-247). Hay informes en la bibliografía que
muestran que estudios in vivo completados en adultos y en
niños indican que algunas cepas de bifidobacterias son capaces de
sobrevivir al paso a través del tracto gastrointestinal. Se han
observado diferencias significativas entres las capacidades de
diferentes cepas de bifidobacterias de tolerar los ácidos y sales
biliares, indicando que la supervivencia es un criterio importante
para la selección de cepas probióticas potenciales.
La ingestión de bifidobacterias puede mejorar el
tránsito gastrointestinal.
Además, la evidencia indirecta en seres humanos
demuestra que consumir leche fermentada por bifidobacterias puede
conducir a niveles reducidos de ciertas enzimas fecales tales como
\beta-D galactosidasa implicada en la conversión
de procarcinógenos en carcinógenos (Bouhnik Y. et al ; Eur.
J. Clin. Nutr. 1996; 50:269-273). Los metabolitos de
putrefacción contenidos en las heces, tales como p-cresol,
indol o amoniaco también se redujeron cuando los sujetos consumieron
leche fermentada por Bifidobacterium longum y S.
thermophilus (Takiguchi, R. et al. Bifidus - Flores, Fructus
et Semina 1996; 9:135-140).
Se ha informado de que la actividad
antimicrobiana está asociada con las bifidobacterias. Además, las
bifidobacterias han demostrado modular diversos parámetros del
sistema inmune.
Se ha informado de que la inflamación de la
mucosa en ratones deficientes en IL-10 se reduce
alimentando a los sujetos animales con una preparación de bacterias
acidolácticas (Madsen, K. et al. Gastroenterol. 1997;
112:A1030.). Estudios adicionales completados en ratas han
demostrado que la ingestión de bifidobacterias puede suprimir la
formación en el colon de focos crípticos aberrantes (lesiones
preneoplásicas tempranas) (Kulkarni, N. and Reddy, B. Proc. Soc.
Experim. Biol. Med. 1994; 207; 278-283.) además de
disminuciones significativas en la incidencia de tumor de colon y la
cantidad de tumores presentes (Singh, J. et al Carcinogenesis
1997;18:833-841).
Hay una investigación en curso de cepas
probióticas con efectos beneficiosos particulares sobre la nutrición
y terapia y en líneas generales sobre la salud.
La invención proporciona una cepa de
Bifidobacterium longum infantis UCC 35624 o un mutante o
variante de la misma.
Se hizo un depósito de la cepa UCC35624 de
Bifidobacterium longum infantis en the National Collections
of Industrial and Marine Bacteria Limited (NCIMB) el 13 de enero de
1999 y se concedió el número de acceso NCIMB 41003.
En una realización, el mutante es un mutante
genéticamente modificado.
En una realización, la variante es una variante
de origen natural de Bifidobacterium longum infantis
UCC35624.
La cepa de Bifidobacterium puede estar en
forma de células viables. Como alternativa, la cepa de
Bifidobacterium está en forma de células no viables.
La cepa de Bifidobacterium longum
infantis de la invención se aísla del tracto gastrointestinal
humano reseccionado y lavado, y es significativamente
inmunomoduladora después del consumo oral en seres humanos. La cepa
de la invención ejerce cambios en un marcador inmunológico cuando se
introduce en un sistema que comprende células que interaccionan con
el sistema inmune y las células del sistema inmune. Las células que
interaccionan con el sistema inmune pueden ser células epiteliales.
El marcador inmunológico puede ser una citoquina, especialmente
TNF\alpha. Las células que interaccionan con el sistema inmune y
las células del sistema inmune pueden ser de origen coincidente. Las
células que interaccionan con el sistema inmune son de origen
gastrointestinal, respiratorio o genitourinario. Las células del
sistema inmune son preferiblemente de origen gastrointestinal,
respiratorio o genitourinario.
La cepa de Bifidobacterium de la
invención tiene un efecto anti-inflamatorio
significativo después del consumo oral en seres humanos.
La cepa de Bifidobacterium de acuerdo con
la invención es capaz de combatir los efectos de enfermedades
inflamatorias del intestino, estando dicha capacidad mantenida en
presencia de concentraciones fisiológicas de bilis humana y jugo
gástrico humano. La capacidad de combatir los efectos de la
enfermedad inflamatoria del intestino se mide midiendo la inversión
de la enfermedad debilitante inducida en ratones receptores con
inmunodeficiencia combinada grave (SCID) a los que se les han
administrado células T CD4+, CD45RB^{high} purificadas.
La capacidad de la cepa de Bifidobacterium
longum infantis de la invención de combatir los efectos de la
enfermedad inflamatoria del intestino también puede medirse midiendo
la reducción de la inflamación del colon en ratones deficientes en
IL-10 (cepa IL-10^{+} 129 Svex)
después de la administración de la cepa de Bifidobacterium longum
infantis de acuerdo con la invención.
La interleuquina 10 (IL-10) es
una citoquina reguladora importante que suprime las funciones
efectoras de macrófagos/monocitos, células T auxiliares 1 (Th1), y
células natural killer. Además, la IL-10 aumenta la
proliferación y diferenciación de células B. Los modelos murinos que
carecen del gen de la IL-10 desarrollan
espontáneamente enfermedad inflamatoria del intestino y tumores
gastrointestinales. La flora gastrointestinal se ha implicado en la
patogénesis de estas patologías ya que animales sin el germen no
desarrollan la enfermedad.
La cepa de Bifidobacterium de la
invención tiene una actividad inhibidora contra un amplio intervalo
de bacterias Gram positivas y Gram negativas. La cepa de
Bifidobacterium de la invención muestra un amplio espectro de
actividad contra bacterias, incluyendo especies de
Staphylococcus, Pseudomonas, Coliform y Bacillus.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona una formulación que comprende una cepa de
Bifidobacterium de la invención.
La formulación puede incluir otro material
probiótico. Alternativa o adicionalmente, la formulación incluye un
material prebiótico.
Preferiblemente, la formulación incluye un
vehículo ingerible. El vehículo ingerible puede ser un vehículo
farmacéuticamente aceptable tal como una cápsula, comprimido o
polvo.
El vehículo ingerible puede ser un producto
alimenticio tal como leche ácida, yogurt, yogurt congelado, leche en
polvo, concentrado de leche, quesos untables, aliños o bebidas.
La formulación puede comprender una proteína y/o
péptido, en particular proteínas y/o péptidos particulares que son
ricos en glutamina/glutamato, un lípido, un carbohidrato, una
vitamina, un mineral y/o un elemento traza.
En una realización, el Bifidobacterium de
la invención está presente a más de 10^{6} cfu por gramo de
sistema de suministro.
En otra realización, la formulación incluye un
adyuvante.
La formulación puede incluir un componente
bacteriano. La formulación puede incluir alternativa o
adicionalmente una entidad del fármaco. La formulación también puede
incluir un compuesto biológico.
La formulación puede estar en una forma para
inmunización oral.
La invención proporciona adicionalmente una cepa
de la invención o una formulación de la misma para su uso en
productos alimenticios.
En otro aspecto, la invención proporciona una
cepa de la invención o una formulación de la misma para su uso como
medicamento.
La cepa de la invención o una formulación de la
invención puede ser para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de
una actividad inflamatoria no deseable.
La cepa de la invención o formulación de la
invención puede ser para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de
una actividad inflamatoria gastrointestinal no deseable tal como
enfermedad inflamatoria del intestino, por ejemplo, enfermedad de
Crohn o colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, bursitis
o colitis después de infección.
La actividad inflamatoria no deseable puede ser
debida a cáncer.
Además, la cepa de la invención o formulación de
la invención puede ser para su uso en la profilaxis y/o tratamiento
de cáncer o cánceres gastrointestinales.
La cepa de la invención o formulación de la
invención puede usarse para la profilaxis del cáncer. Además, la
cepa de la invención o formulación de la invención puede ser para su
uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad sistémica tal
como artritis reumatoide.
La cepa de la invención o formulación de la
invención puede ser para su uso en profilaxis y/o tratamiento de
trastornos autoinmunes debidos a una actividad inflamatoria no
deseable.
La cepa de la invención o formulación de la
invención puede ser para su uso en la profilaxis y/o tratamiento del
cáncer debido a una actividad inflamatoria no deseable.
La cepa de la invención o formulación de la
invención puede ser para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de
enfermedad diarreica debida a una actividad inflamatoria no
deseable, tal como diarrea asociada a Clostridium difficile,
diarrea asociada a rotavirus o diarrea después de infección.
\newpage
En los dibujos adjuntos:
la Fig. 1 es un gráfico de cfu/ml frente al
tiempo para la cepa 35612 de Bifidobacterium longum infantis
como se describe en el Ejemplo 2;
la Fig. 2 es un gráfico de cfu/ml frente al
tiempo para la cepa 35624 de Bifidobacterium longum infantis
como se describe en el Ejemplo 2;
la Fig. 3 es un gráfico del cambio de peso en
porcentaje frente al tiempo (días) para cinco ratones SCID
(1-5) a los que se les ha administrado la cepa UCC
35624 como se describe en el Ejemplo 5;
la Fig. 4 es un gráfico del cambio de peso en
porcentaje medio frente al tiempo (días) para los ratones SCID
(1-5) a los que se les ha administrado la cepa UCC
35624 como se describe en el Ejemplo 5;
la Fig. 5 es un gráfico del cambio de peso en
porcentaje frente al tiempo (días) para los ratones
(6-10) a los que se les ha administrado una
combinación de las cepas UCC 118 y UCC 35624 de Lactobacillus
salivarius como se describe en el Ejemplo 5;
la Fig. 6 es un gráfico del cambio de peso en
porcentaje medio frente al tiempo (días) para los ratones
(6-10) a los que se les ha administrado una
combinación de las cepas UCC 118 y UCC 35624 como se describe en el
Ejemplo 5;
la Fig. 7 es un gráfico del cambio de peso en
porcentaje frente al tiempo (días) para los ratones
(11-15) a los que se les ha administrado una
combinación de las cepas UCC 118 y UCC 35624 como se describe en el
Ejemplo 5;
la Fig. 8 es un gráfico del cambio de peso en
porcentaje medio frente al tiempo (días) para los ratones
(11-15) a los que se les ha administrado una
combinación de las cepas UCC 118 y UCC 35624 como se describe en el
Ejemplo 5;
la Fig. 9 es un gráfico de barras de los niveles
de TNF\alpha en muestras de pacientes y de control en presencia de
PBMC y Bifidobacterium longum infantis como se describe en el
Ejemplo 7;
la Fig. 10 es un gráfico de barras de los
niveles de TNF\alpha e IL-8 en
co-cultivos de células epiteliales, PBMC y
Bifidobacterium longum infantis como se describe en el
Ejemplo 7. Los controles representan co-cultivos de
células epiteliales y PBMC solas;
la Fig. 11 son gráficos de barras de los niveles
de citoquinas en sangre periférica después del consumo de
Bifidobacterium longum infantis por voluntarios humanos sanos
(n = 18) durante tres semanas como se describe en el Ejemplo 8;
la Fig. 12 son gráficos de barras de los niveles
en suero de TNF\alpha e IL-1RA después del consumo
de Bifidobacterium longum infantis por voluntarios humanos
sanos (n = 18) como se describe en el Ejemplo 8;
la Fig. 13 es un gráfico de barras de los
niveles de TNF\alpha en el sobrenadante de cultivo sin células de
Bifidobacterium longum infantis y un control de MRS como se
describe en el Ejemplo 9;
la Fig. 14 es una representación esquemática del
intestino delgado de un ratón SCID después del tratamiento con
Bifidobacterium longum infantis; y
la Fig. 15 es una representación esquemática del
intestino delgado de un ratón SCID sin tratar.
Se han aislado cepas de bacterias probióticas
que son capaces de modificar beneficiosamente y por consiguiente
aliviar los síntomas observables en trastornos inflamatorios. Estas
cepas y las formulaciones preparadas pueden usarse en una diversidad
de productos alimenticios y medicamentos para combatir el efecto de
los trastornos inflamatorios.
Se realizaron estudios in vivo e in
vitro usando las cepas de bacterias probióticas. Se descubrió
que los seres humanos alimentados con yogurt que contenía
Bifidobacterium longum infantis UCC35624 muestran
disminuciones marcadas en sus niveles sistémicos de
IL-8. Esta cepa puede, por lo tanto, tener una
aplicación potencial en el tratamiento de un intervalo de trastornos
inflamatorios, particularmente si se usan en combinación con
terapias anti-inflamatorias en curso, tales como
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) o
infliximab.
También se examinó el consumo de
Bifidobacterium longum infantis por ratones SCID. Aunque este
experimento atenuó significativamente la actividad inflamatoria, los
ratones que consumieron Bifidobacterium longum infantis
retuvieron deposiciones sólidas mientras que los ratones de control
padecieron diarrea. Este efecto anti-diarreico
podría estar relacionado con la actividad
anti-inflamatoria de esta invención, posiblemente
mediado por la modulación de AMPc.
Se desconoce si son necesarias las bacterias
intactas para ejercer un efecto anti-inflamatorio o
si los componentes activos individuales de la invención pueden
utilizarse solos. Se han identificado los componentes
pro-inflamatorios de ciertas cepas bacterianas. Los
efectos pro-inflamatorios de las bacterias
gram-negativas están mediados por lipopolisacárido
(LPS). LPS solo induce una red pro-inflamatoria,
particularmente debida a la unión de LPS al receptor CD14 en
monocitos. Se supone que los componentes de las bacterias
probióticas tienen actividad anti-inflamatoria,
debido a los efectos de la célula completa. Después del aislamiento
de estos componentes, se prevé la manipulación de calidad
farmacéutica.
El uso general de Bifidobacterium longum
infantis UCC35624 es en forma de células viables. Sin embargo,
también puede ampliarse a células no viables tales como cultivos
muertos o composiciones que contienen factores beneficiosos
expresados por Bifidobacterium longum infantis UCC35624. Esto
podría incluir microorganismos muertos por calor o microorganismos
muertos por exposición a pH alterado o sometiéndolos a presión. Con
células no viables, la preparación del producto es más simple, las
células pueden incorporarse fácilmente a los agentes farmacéuticos
y las necesidades de almacenamiento son mucho menos limitadas que
las células viables. Lactobacillus casei YIT 901B ofrece un
ejemplo del uso eficaz de células muertas por calor como método para
el tratamiento y/o prevención del crecimiento tumoral como se
describe en la Patente de Estados Unidos Nº US4347240.
La invención se entenderá más claramente a
partir de los siguientes ejemplos.
Se exploraron los apéndices y secciones del
intestino grueso y delgado del G.I.T. humano, obtenido durante
cirugía de reconstrucción, para las cepas bacterianas probióticas
mostradas en la Tabla 1.
| Muestra | Localización | |
| A | Íleo | |
| B | Colon | |
| C | Región ileo-cecal | |
| D | Apéndice | |
| E | Apéndice | |
| F | Íleo | |
| G | Región ileo-cecal |
Todas las muestras se almacenaron inmediatamente
después de la cirugía a -80ºC en recipientes estériles. Se
descongelaron los tejidos congelados, se pesaron y se colocaron en
solución de Ringer cisteinada con un cuarto de potencia (al 0,05%).
Cada muestra se agitó suavemente para retirar los microorganismos
que se adhieren ligeramente (llamado - lavado "W"). Después de
la transferencia a un segundo volumen de solución de Ringer, la
muestra se agitó con vórtice durante 7 minutos para retirar las
bacterias que se adhieren fuertemente (llamado - muestra "S").
Para aislar las bacterias incrustadas en el tejido, también se
homogeneizaron las muestras A, B y C en un mezclador Braun (llamado
- homogeneizado "H"). Las soluciones se diluyeron en serie
(dilución 10^{-1} desde una muestra de lavado se marcó W1,
dilución 10^{-1} se marcó W2 y el mismo sistema de marcaje se usó
para las muestras "S" y "H") y se sembraron en extensión
en placas (100 \mul) sobre los siguientes medios de agar: RCM
(medios de clostridia reforzados) y RCM ajustado a pH 5,5 usando
ácido acético; TPY (tripticasa, peptona y extracto de levadura),
Chevalier, P. et al. (1990) J. Appl. Bacteriol 68,
619-624), MRS (deMann, Rogosa and Sharpe); ROG
(medio acetato (SL) de Rogosa); LLA (agar de
hígado-lactosa de Lapiere); BHI (agar de infusión
cerebro corazón); LBS (agar selectivo de Lactobacillus) y
TSAYE (agar de triptona soja suplementado con extracto de levaduras
al 0,6%). Todos los medios de agar se suministraron por Oxoid
Chemicals con la excepción del agar TPY. Las placas se incubaron en
recipientes anaeróbicos (BBL, Oxoid) usando kits que generan
CO_{2} (Anaerocult A, Merck) durante 2-5 días a
37ºC.
Se sembraron en estrías aislados de bacterias
gram-positivas, negativas a la catalasa con forma de
barra o bifurcadas/pleomórficas para su pureza sobre medios no
selectivos complejos (TPY). Los aislados se cultivaron de forma
rutinario en medio TPY salvo que se indique otra cosa, a 37ºC en
condiciones anaeróbicas. Se guardaron soluciones madre de especies
supuestamente de bifidobacterias en glicerol al 40% y se almacenaron
a -20º y -80ºC.
Se examinó el metabolismo del carbohidrato
glucosa y los posteriores productos finales de ácido orgánico usando
una columna de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) LKB
Bromma, Aminex HPX-87H. La columna se mantuvo a 60ºC
con un caudal de 0,6 ml/min (presión constante). El tampón de HPLC
usando fue H_{2}SO_{4} 0,01 N. Antes del análisis, la columna se
equilibró usando citrato 10 mM, glucosa 10 mM, lactato 20 mM y
acetato 10 mM como patrones. Los cultivos se propagaron en caldo MRS
modificado durante 1-2 días a 37ºC de forma
anaeróbica. Después de la centrifugación durante 10 minutos a 14.000
g, el sobrenadante se diluyó 1:5 con tampón de HPLC y se analizaron
200 \mul en la HPLC. Todos los sobrenadantes se analizaron por
duplicado.
Se determinaron los rasgos bioquímicos y
fisiológicos de los aislados bacterianos para ayudar a la
identificación. Se ensayó la actividad de reducción de nitrato,
formación de indol y expresión de
\beta-galactosidasa. Se determinó el crecimiento
tanto a 15ºC como a 45ºC y la actividad proteasa en gelatina.
También se evaluaron las características de crecimiento de las cepas
en leche tornasolada.
Se determinaron los perfiles de sensibilidad a
antibióticos de los aislados usando el ensayo de "susceptibidad a
discos". Los cultivos se hicieron crecer en el medio de caldo
apropiado durante 24-48 h, se sembraron en extensión
en placas (100 \mul) sobre medios de agar y se colocaron discos
que contenían concentraciones conocidas de los antibióticos sobre el
agar. Se examinaron las cepas para la sensibilidad a los
antibióticos después de 1-2 días de incubación a
37ºC en condiciones anaeróbicas. Las cepas se consideraron sensibles
si se observaban zonas de inhibición de 1 mm o mayor.
Se exploraron siete secciones tisulares tomadas
del G.I.T. humano para la presencia de cepas que pertenecen al
género Bifidobacterium. Hubo alguna variación entre las
muestras tisulares. Las muestras a (íleo) y E (apéndice) tuvieron
los recuentos más bajos con aproximadamente 10^{2} células
aisladas por gramo de tejido. En comparación, se recuperaron más de
10^{3} cfu/g de tejido de las otras muestras. Se aislaron
cantidades similares de bacterias durante las etapas de
"lavado" y "muestras" con recuentos ligeramente superiores
en las soluciones de "muestra" de F (íleo) y G (región
ileo-cecal). De las exploradas para las bacterias
que se adhieren fuertemente (homogeneizadas), sólo C (región
ileo-cecal) fue la sección tisular que dio recuentos
significativos.
Durante la exploración de algunas secciones
tisulares, por ejemplo C y B, no hubo una correlación directa entre
los recuentos obtenidos durante una serie de dilución. Esto
indicaría que algunos factores de crecimiento, obtenidos de sangre o
tejido, estaban proporcionando el crecimiento de las bacterias
exigentes en la suspensión inicial que se diluyó posteriormente.
Se eligieron aproximadamente mil quinientos
aislados bacterianos negativos a la catalasa de diferentes muestras
y se caracterizaron en términos de su reacción Gram, tamaño celular
y morfología, crecimiento a 15ºC y 45ºC y productos finales de
fermentación a partir de la glucosa. Más del sesenta por ciento de
los aislados ensayados fueron Gram-positivos, cocos
homofermentantes dispuestos en tétradas, cadenas o racimos. El
dieciocho por ciento de los aislados eran bacilos
Gram-negativos y cocobacilos heterofermentantes.
Los aislados restantes (veintidós por ciento)
eran predominantemente cocobacilos homofermentantes. El treinta por
ciento de las cepas se caracterizó con más detalle - 13 aislados de
G; 4 de F; 8 de D; 9 de C; 3 de B y 1 de E. Los treinta y ocho
aislados fueron negativos en el ensayo tanto para la reducción de
nitrato como para la producción de indol a partir de triptófano.
Se usaron antibióticos de importancia clínica
para los seres humanos para determinar los perfiles de sensibilidad
de bifidobacterias seleccionadas. Las bifidobacterias ensayas fueron
sensibles a ampicilina, amoxicilina, ceftaxima, ceftriaxona,
ciprofloxacina, cefradina, rifampicina, amikacina, gentamicina y
cloramfenicol. También fueron resistentes a netilmicina,
trimetoprim, ácido nalidíxico, cefuroxima, vancomicina y
tetraciclina.
La primera línea de defensa del hospedador que
alcanza un microorganismo después del consumo humano es el ácido
gástrico en el estómago. Un factor clave que influye sobre las
bacterias es la supervivencia en el jugo gástrico. Se examinó la
supervivencia y crecimiento de las cepas 35612 y 35624 de
Bifidobacterium longum infantis en un medio de pH bajo. Las
cepas se cultivaron de forma rutinaria en medio con extracto de
levaduras con tripticasa-peptona (TPY) a 37ºC en
condiciones anaeróbicas estrictas (recipientes BBL Gas usando el
sistema Merck Anaerocuit A gas pak) durante 12-24
horas. Se obtuvo jugo gástrico humano de sujetos sanos por
aspiración a través de un tubo nasogástrico (Mercy Hospital, Cork,
Irlanda). Se centrifugó inmediatamente a 13.000 g durante 30 minutos
para retirar todas las partículas sólidas, se esterilizó a través de
filtros de 0,45 \mum y filtros de 0,2 \mum y se almacenó a 4ºC.
El pH y la actividad pepsina se midieron antes de su uso
experimental. La actividad pepsina se midió usando el ensayo
cuantitativo de hemoglobina (Guantam, S. and R.S. de la Motte. 1989.
Proteolytic enzymes, a practical approach. Capítulo 3. R.J. Beynon
and J.S. Bond(eds.), IRL Press, Oxford University Press;
Dawson, R.M. 1969. pH and buffers. In Data for Biochemical Research
p 13B. R.M. Dawson, D.C. Elliot and K.M. Jones(eds.),
Clarendon Press, Oxford). La supervivencia de las cepas a pH bajo
in vitro se investigó usando los siguientes ensayos:
(a) las células se recogieron de cultivos de una
noche recientes, se lavaron dos veces en tampón fosfato (pH 6,5) y
se resuspendieron en caldo MRS ajustado a pH 3,5, 3,0, 3,5, y 2,0
(con HCl 1 N) a una concentración final de aproximadamente 10^{6}
cfu/ml. Las células se incubaron a 37ºC y se midió la supervivencia
a intervalos de 5, 30, 60 y 120 minutos usando el método de recuento
de placas.
Las cepas sobrevivieron sin pérdida de
viabilidad a pH 3,5. A pH 2,5 hubo una reducción de 3 log en el
periodo de incubación de 60 minutos como se representa en las Fig. 1
y 2.
Se recogieron de cultivos de una noche
recientes, se lavaron dos veces en tampón fosfato (pH 6,5) y se
resuspendieron en jugo gástrico humano a una concentración final de
10^{6} cfu/ml. La supervivencia se controló en un periodo de
incubación de 30-60 minutos a 37ºC. El experimento
se realizó usando jugo gástrico a pH 1,2 (no ajustado) y pH 2,0 y
2,5 (ajustado usando NaOH 1 N).
La supervivencia de las cepas se aumentó en jugo
gástrico a pH 2,0, en comparación con jugo gástrico a pH 1,2.
Después de 30 minutos de incubación no se recogieron células viables
a ningún pH como se muestra en la
Tabla 2.
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo (min) | ||||||
| Cepa | pH | 0 | 5 | 30 | 60 | |
| ** | ||||||
| 35612 | 1,2 | 7,56 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | |
| 2,0 | 6,27 | 6,31 | 2,88 | 0,00 | ||
| 35624 | 1,2 | 5,96 | 4,18 | 0,00 | 0,00 | |
| 2,0 | 6,33 | 6,32 | 0,00 | 0,00 | ||
| ** | ||||||
| 35652 | 1,2 | 6,16 | 3,78 | 0,00 | 0,00 | |
| 2,0 | 8,45 | 8,40 | 3,45 | 0,00 | ||
| ** | ||||||
| 35648 | 1,2 | 6,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | |
| 2,0 | 7,89 | 6,45 | 0,00 | 0,00 | ||
| ** | ||||||
| 35687 | 1,2 | 6,68 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | |
| 2,0 | 8,75 | 8,77 | 3,34 | 0,00 | ||
| BO | 2,0 | 8,41 | 8,56 | 8,42 | 8,43 | |
| 10 | 2,0 | 8,39 | 8,56 | 4,64 | 0,00 | |
| 6,3 | 2,0 | 8,75 | 8,75 | 8,29 | 8,42 | |
| B. longum | 6 | 2,0 | 8,15 | 8,02 | 0,00 | 0,00 |
| * supervivencia expresada como log _{10} cfu/ml | ||||||
| ** comparativo |
\newpage
En la evaluación de la eficacia del uso de
bacterias acidolácticas como miembros beneficiosos del tracto
gastrointestinal, se considera que la resistencia a ácidos biliares
es una característica biológica importante de las cepas necesaria
para la supervivencia en este medio hostil y además no deben afectar
a la salud del hospedador produciendo compuestos tóxicos tales como
ácido desoxicólico (LCA) y litocólico (LCA) que se han implicado en
varios fenómenos citotóxicos.
Se sembraron en estrías varias cepas de
Bifidobacterium longum infantis en placas de agar TPY
suplementado con bilis porcina (B-8631, Sigma
Chemical Co. ltd., Poole) a concentraciones de 0,3, 0,5, 1,0, 1,5,
5,0 y 7,5% (p/v) (Legrand-Defretin, R. et
al., Lipids 1991; 26 (8), 578-583). La bilis
porcina es la más cercana en composición a la bilis humana con
respecto a las proporciones sal biliar/colesterol y
fosfolípidos/colesterol. Las placas se incubaron a 37ºC en
condiciones anaeróbicas y se registró el crecimiento después de
24-48 h. Se descubrió que la cepa 35624 era
fuertemente resistente a la bilis y crecía hasta confluencia en
bilis porcina de hasta el 5% como se muestra en la
\hbox{Tabla
3.}
\vskip1.000000\baselineskip
| % (p/v) Bilis porcina | |||||||
| Cepa | |||||||
| 0,0 | 0,3 | 0,5 | 1,0 | 1,5 | 5,0 | 7,5 | |
| *34612 | + | - | - | - | - | - | - |
| *35624 | + | + | + | + | + | + | - |
| *35652 | + | - | - | - | - | - | - |
| *35658 | + | + | + | + | - | - | - |
| *35687 | + | - | - | - | - | - | - |
| -, sin crecimiento; +, crecimiento confluyente | |||||||
| * comparativo |
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo bilis humana de varias vesículas
humanas y se esterilizó a 80ºC durante 10 minutos. La composición
del ácido biliar de la bilis humana se determinó usando
Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) en fase inversa en
combinación con un detector amperométrico por pulsos de acuerdo con
el método de Dekker, R.R. et al, Chromatographia, 1991, 31
(11/12), 255-256. Se añadió la bilis humana a una
concentración del 0,3% (v/v). Los cultivos sembrados en estrías
recientes se examinaron para el crecimiento después de 24 y 48
h.
La cepa 35624 fue capaz de crecer en presencia
de bilis humana fisiológicamente relevante (0,3% (v/v)).
Se examinó el crecimiento de las cepas en
presencia de ácidos biliares conjugados y desconjugados
individuales. En condiciones fisiológicas, los ácidos biliares a
menudo se encuentran como sales sódicas. Las cepas se exploraron
para el crecimiento en agar TPY que contenía las sales sódicas
conjugadas y desconjugadas de cada uno de los siguientes ácidos
biliares.
(a) forma conjugada: ácido glicólico
(GCA); ácido glicodesoxicólico (GDCA); y ácido
glicoquenodesoxicólico (GCD-CA);
(a) forma desconjugada: ácido litocólico
(LCA); ácido quenodesoxicólico (CDCA); ácido desoxicólico (DCA) y
ácido cólico (CA). Para cada ácido biliar se usaron concentraciones
de 1,3 y 4 mM. Se registró el crecimiento después de
24-48 h de incubación anaeróbica.
Las cinco cepas estudias crecieron en medio de
agar suplementado con GCA y GCDCA 5 mM y en medio de agar
suplementado con GDCA 1 mM como se muestra en la Tabla 4. La cepa
35624 fue resistente a concentraciones de LCA 5 mM (datos no
mostrados) y las cepas 35612* y 35624 fueron capaces de crecer a
concentraciones de CA 5 mM como se muestra en la Tabla 5. No se
observó crecimiento en presencia de CDCA 1 mM (datos no mostrados).
(*Comparativo).
| Ácidos biliares (mM) | ||||||||||||
| Cepa | GCDCA | GDCA | GCA | |||||||||
| 0 | 1 | 3 | 5 | 0 | 1 | 3 | 5 | 0 | 1 | 3 | 5 | |
| *35612 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 35624 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| *35652 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| *35658 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| *35687 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| -, sin crecimiento; + crecimiento confluyente | ||||||||||||
| GCDCA, ácido glicoquenodesoxicólico; GDCA, ácido glicodesoxicólico; CGA, ácido glicocólico. | ||||||||||||
| * comparativo |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Cepa | Ácido cólico (mM) | |||
| 0 | 1 | 3 | 5 | |
| *35612 | + | + | + | + |
| 35624 | + | + | + | + |
| *35652 | + | + | - | - |
| *35658 | + | + | - | - |
| *35687 | + | + | - | - |
| -, sin crecimiento; +, crecimiento confluyente | ||||
| * comparativo |
Las especies de Bifidobacterium ejercen
efectos inhibidores sobre otras bacterias excluyendo la colonización
de larga duración por patógenos invasores. Su actividad antagonista
se debe a la producción de ácido acético y láctico a través de la
fermentación (Scardovi, V. (1986) Bifidobacterium in Bergey's
Manual of systemic bacteriology, Vol. 2. Eds. Sheath, P.H., Main,
N.S., Sharpe, M. and Holdt, J.G., Williams and Wilkins Publishers,
Baltimore M.D., p1418). Existen muy pocos informes sobre la
producción de compuestos antimicrobiandos diferentes a ácidos
(Anand, S.K. et al . Cult Dairy Prods. 1985; J. 2,
21-23). Las bacteriocinas y otros compuestos pueden
influir en la supervivencia de una bacteria en un nicho ecológico y
les permiten dominar de manera eficaz los ecosistemas fermentantes.
Dicha característica es un buen rasgo para una cepa probiótica.
Los espectros inhibidores de diversas cepas
bifidobacterianas se determinaron por el método de Tagg et
al. (Tagg. J.R. et al. Bacteriol. Rev. 1976; 40,
722-756). El sobrenadante libre de células se evaluó
para la actividad inhibidora frente a un amplio intervalo de
microorganismos Gram-positivos y
Gram-negativos. Se prepararon recubrimientos de cada
indicador sobre placas de agar y se dejaron secar. Se colocaron
pizcas (5 ml) de sobrenadante libre de células sobre las placas
sembradas, se dejaron secar y las placas se incubaron durante una
noche.
Se observó que las cepas eran inhibidoras de un
amplio intervalo de Staphylococcus, Pseudomonas,
Coliform y Bacillus sp. cuando se ensayaban en medio TPY.
Se registraron zonas de inhibición de hasta 4,4 mm contra
Pseudomonas y Staphylococcus y de hasta 7,0 mm que
rodeaban Bacillus sp. como se muestra en las Tablas 6 y 7.
Sin embargo, cuando los ensayos mencionados se realizaron en medio
TPY tamponado, no se observaron zonas de inhibición contra ninguna
cepa indicadora. Por lo tanto, la inhibición pareció deberse
solamente a la presencia de ácido producido por las
bifidobacterias.
\vskip1.000000\baselineskip
Recientemente se han generado varios modelos de
ratón por medio genético o inmunológico para estudiar los mecanismos
de IBD. Uno de estos modelos implica la transferencia de linfocitos
T CD4+ derivados del bazo o ganglios linfáticos de ratones normales
en varios ratones receptores con inmunodeficiencia combinada grave
(SCID). Se ha demostrado que los ratones que reciben células T CD4+
CD45RB^{high} purificadas desarrollan una enfermedad debilitante
caracterizada por inflamación intestinal crónica que es más grave en
el colon. En este estudio, se inyectó a un grupo de control de
ratones SCID, CD4+ CD45RB^{high} y los ratones desarrollaron una
enfermedad debilitante progresiva, incluyendo piloerección del
pelaje con aspecto de joroba, diarrea, pérdida de peso y daño en el
colon macro y microscópico. Se estableció un rastro de alimentación
administrando la cepa UCC 118 y 35624 (también mencionada en este
documento UCC 35624) para determinar si los síntomas de IBD podían
modificarse en este modelo.
Lactobacillus salivarius subsp.
Salivarius UCC 118 y Bifidobacterium longum infantis
UCC 35624 se aislaron de la región ileo-cecal de un
ser humano adulto como se describe en el Ejemplo 1. En este ejemplo,
se generaron derivados resistentes espontáneos a rifampicina y
estreptomicina de las cepas sembrando células, previamente
cultivadas durante una noche y posteriormente lavadas en solución de
Ringer con un cuarto de potencia en agar MRS y TPY que contenía 50
\mug/ml de rifampicina (Sigma) respectivamente y MRS que contenía
400 \mug/ml de estreptomicina (Sigma). Las placas se incubaron
durante 2 días a 37ºC de forma anaeróbica. Se determinó que los
derivados resistentes a antibióticos resultantes eran por lo demás
fenotípicamente similares a la cepa parental. Este rasgo de
selección posibilitó que las cepas se enumeraran fácilmente después
del tránsito en el intestino.
Se adquirieron ratones donantes (C57BL/6 x
BALB/c) F1 de Simosen Laboratories (Gilroy, CA) y se mantuvieron en
el vivario de la University of California - Los Ángeles en racks
ventilados de jaulas (Thoren caging systems, Hazelton, PA) en
condiciones libres de patógenos específicos (SPF). Se cruzaron
ratones SCID CB-17 en racks ventilados de jaulas
originalmente obtenidas de las instalaciones centrales de SCID de la
University of California - Los Ángeles. Los ratones eran ratones
con la flora reducida (RF) en lugar de libres de gérmenes y actuaban
como ratones receptores (Aranda R. et al. J. of Immunol.
1997; 158(7), 3464-3473).
Se colocaron ratones CB-17
(SCID) hembra de ocho semanas de edad en parejas en jaulas con un
filtro superior en racks ventilados. Los ratones se dividieron en
cuatro grupos Grupo A: consumía leche desnatada al 10%, control;
Grupo B: consumía Lactobacillus salivarius UCC 118, Grupo C:
consumía Lactobacillus salivarius UCC 118 y
Bifidobacterium longum UCC 35624 9 (proporción 1:1); Grupo D:
consumía Bifidobacterium longum UCC 35624. UCC 118 y UCC
35624 se cultivaron durante una noche en caldo MRS y caldo MRS
suplementado con cisteína al 0,05% (Sigma) respectivamente, se
lavaron en PBS, se resuspendieron en leche desnatada (10% (v/v)) y
se administraron en el agua de bebida por lo demás estéril (PBS).
Los ratones de cada grupo respectivo recibieron 2,55x10^{8} cfu/ml
de UCC 118 y 2,35x10^{8} cfu/ml de UCC 35624 diariamente mientras
duró el período de alimentación. Los ratones de control recibieron
leche estéril diluida en solución salina tamponada con fosfato
estéril (PBS) y se mantuvieron en condiciones idénticas que el grupo
de ensayo.
Se administró a todos los ratones
CB-17 su alimento respectivo de acuerdo con su
agrupación durante 2 días antes de la inyección de células CD4+
CD45RB^{high}. Los linfocitos donantes clasificados
(3-4 x 10^{5}) se representaron en 200 \mul de
PBS estéril y se inyectaron i.p. en el ratón SCID
CB-17 receptor. Todos los ratones se pesaron
inicialmente, después de ello se hizo dos veces a la semana. Se
observaron para los signos clínicos de enfermedad: piloerección del
pelaje con aspecto de joroba y diarrea.
Se investigó la influencia ejercida por UCC 118
y UCC 35624 administrados cuando se administraron solos o en
combinación el uno con el otro, sobre la microflora del intestino de
ratones SCID CB-17. Se recogieron muestras fecales
de cada ratón semanalmente, se pesaron y se resuspendieron en 10 ml
de PBS. Después, las muestras se diluyeron en serie en PBS y se
sembraron por vertido en placas o se sembraron en extensión en
placas en diluciones apropiadas en medios apropiados por duplicado.
Se enumeraron los siguientes grupos de bacterias: lactobacilos;
bifidobacterias; enterococos, bacteroides y coliformes. Los medios
selectivos usados fueron: agar de Mann Rogosa & Sharpe (MRS),
agar MRS suplementado con cloruro de litio al 0,2% (BDH), propionato
sódico al 0,3% (Fluke chemie), clorhidrato de cisteína al 0,5%
(Sigma), sangre de oveja al 5%; agar de Slanetz y Bartley; agar de
Wilkins y Chelgren suplementado con suplemento SR 108 anaeróbico y
sangre de caballo al 5%; y agar Bilis Rojo Violeta. (Todos Oxoid
salvo que se indique lo contrario). Se incubaron placas VRBA y de
Slanetz y Bartley aeróbicamente durante 24 y 45 h respectivamente.
Todas las demás placas se incubaron anaeróbicamente durante 48 h a
37ºC.
Después del período de alimentación se sacrificó
y diseccionó a todos los animales. Se retiraron segmentos de la
región ileo-cecal, el intestino delgado, y el
intestino grueso. También se tomó un ganglio linfático periférico
(PLN), un ganglio linfático mesentérico (MLN) y un trozo del bazo.
Todos los tejidos se pesaron antes de resuspenderse en 10 ml de PBS.
Después las muestras se homogeneizaron y se diluyeron en serie en
PBS y se sembraron en extensión en placas o se sembraron por vertido
en placas en diluciones apropiadas en medios apropiados por
duplicado. Los grupos de bacterias se enumeraron igual que los
enumerados en el análisis de heces y las muestras se incubaron como
se ha descrito previamente.
Se realizó el aislamiento de los linfocitos de
la mucosa de acuerdo con el método de Aranda, T. et al
((1997) supra).
Los análisis se realizaron como se describe por
Aranda, R. et al . ((1997) supra).
Se tomaron muestras tisulares del intestino
delgado, intestino grueso, y región ileo-cecal y se
fijaron en formalina al 10%. El procedimiento fue como se describe
en Aranda, R. et al . ((1997) supra).
Se observó del experimento realizado que, de
forma coherente con los resultados previos, los ratones SCID
reconstituidos con linfocitos T CD4+ CD45RB^{high} y que consumían
sólo leche desnatada (control) desarrollaron una enfermedad
debilitante progresiva, identificada por su pérdida significativa de
peso. La enfermedad llegó a ser evidente de aproximadamente 2
semanas y media a tres semanas y el ratón enfermo manifestó
característicamente una piloerección de su pelaje con aspecto de
joroba, y deposiciones blandas. Uno de los ratones en el grupo de
control (ratón 4) murió después de 25 días y los ratones 1, 2, 3 y 5
mostraron un cambio de peso en porcentaje del 20%, 25%, 21% y 35%
respectivamente como se representa en las Figs. 3 y 4.
Los ratones SCID CB-17 que
consumían UCC 118 solo dieron un resultado similar que los controles
con la pérdida de peso característica. El ratón 3 murió después de
14 días, y los ratones 4, 5 y 6 mostraron un cambio de peso en
porcentaje del 15%, 25% y 28% respectivamente (datos no mostrados).
Se descubrió que los ratones que consumían una combinación de UCC
118 y UCC 35624 tenían una mejora pronunciada sobre los ratones de
control. Estos ratones no perdieron tanto peso como los ratones de
control después del período de alimentación. Incluso después de 35
días, tres de los ratones de este grupo mostraron un pequeño cambio
de peso en porcentaje. (Figs. 5 y 6). Dos de los ratones en este
grupo mostraron una pérdida de peso sólo después de aproximadamente
30 días mientras que los ratones de control mostraron una pérdida de
peso a los 14 días (Figs. 3 y 4).
Los ratones que consumieron UCC 35624 solo,
parecieron de buena salud y otra vez, la pérdida de peso en
comparación con los controles, fue considerablemente menor (Figs. 7
y 8). Por lo tanto, se concluyó que el consumo de UCC 35624 solo o
en combinación con UCC 118 alivia los síntomas de enfermedad
inflamatoria del intestino.
La Tabla 8 es un resumen de los datos
experimentales para el estudio sobre el tratamiento de colitis por
CD45RB inducida en ratones CB17 y SCID con un cóctel de UCC 118 y
UCC 35624.
Se descubrió en los estudios que los ratones se
reconstituían con éxito con linfocitos y linfocitos que se han
obtenido del modelo donante (datos no mostrados)
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se incubaron cultivos lavados durante una noche
de Bifidobacterias con células mononucleares de sangre periférica
humana (PBMC) de voluntarios sanos (n=9) y pacientes que padecen
enfermedad inflamatoria del intestino (n=5). Se midió la producción
de la citoquina proinflamatoria factor de necrosis tumoral \alpha
(TNF\alpha) por ELISA en sobrenadantes de setenta y dos horas de
cultivo. La co-incubación de Bifidobacterium
longum infantis con PBMC humanas no provocó la estimulación de
la producción de TNF\alpha (Figura 9). Por tanto, la exposición
del sistema inmune sistémico a esta bacteria no induce una respuesta
inflamatoria.
Para evaluar la percepción inmune de
Bifidobacterium longum infantis en las superficies mucosas,
se realizó el co-cultivo de células epiteliales y
PBMC en cámaras transpocillo. En resumen, se cultivó una monocapa de
células epiteliales en la cámara superior y se incubaron PBMC en el
compartimiento inferior. Estos estaban separados el uno del otro por
una membrana porosa que permitía el paso de mediadores solubles
entre los dos compartimientos pero no permitía el contacto
célula-célula. Usando este modelo, se midió la
producción de TNF\alpha e interleuquina-8
(IL-8) en presencia y ausencia de Bifidobacterium
longum infantis en el compartimiento de PBMC. El
co-cultivo de células epiteliales, PBMC y
Bifidobacterium longum infantis provocó una supresión
significativa de la producción de TNF\alpha e IL-8
(Figura 10). Por tanto, una red tricelular que implica células
epiteliales, PBMC y Bifidobacterium longum infantis provoca
la supresión de la producción de citoquinas proinflamatorias.
Se consumieron Bifidobacterium longum
infantis (1 x 10^{9} células por día) por 18 seres humanos
sanos en un producto lácteo fermentado (yogurt) durante tres
semanas. Se recogió suero para el análisis de citoquinas antes y
después del consumo de esta cepa probiótica. Se obtuvieron muestras
fecales para los análisis microbiológicos.
Se observó una modificación considerable de los
niveles de citoquinas en sangre periférica en este estudio de
alimentación. Los niveles en suero del receptor soluble de la
interleuquina-6 (sIL-6R, p=0,007),
Interferón-\gamma (IFN\gamma, p=0,041) y
IL-8 (p=0,004) se redujeron significativamente
después del consumo de esta cepa probiótica (Figura 11). No se
observó ninguna alteración en los niveles en suero de TNF\alpha y
antagonistas del receptor de interleuquina-1
(IL-1RA) (Figura 12). Se detectó Bifidobacterium
longum infantis a aproximadamente 1 x 10^{5} unidades
formadoras de colonias por gramos de materia fecal después de
transcurso de este estudio de alimentación.
Los criterios de selección in vitro
dirigidos que reflejan las interacciones complejas del medio GI
permiten la identificación de cepas probióticas capaces de funcionar
de forma eficaz cuando se reintroducen en ese medio. Usando los
criterios de selección mostrados anteriormente, la bacteria
probiótica Bifidobacterium longum infantis ha mostrado
propiedades inmunomoduladoras in vitro. Después del consumo
por ratones SCID y voluntarios humanos, se observó una modificación
significativa de los parámetros inmunes sistémicos. Por tanto, el
uso de Bifidobacterium longum infantis como agente
bioterapéutico en el tratamiento de enfermedades mediadas por el
sistema inmune está justificado.
Se centrifugaron cultivos de una noche de
Bifidobacterium longum infantis y el sobrenadante del cultivo
libre de células se examinó para la presencia de inhibidores de
citoquinas. Los sobrenadantes libres de células se incubaron con
TNF\alpha humano durante 20 minutos a 37ºC. Después de ello, se
cuantificaron los niveles de TNF\alpha por ELISA. Después de la
exposición al sobrenadante de Bifidobacterias, los niveles de
TNF\alpha se redujeron significativamente (Figura 13). Por tanto,
Bifidobacterium longum infantis UCC 35624 secreta un factor
que antagoniza la actividad de TNF\alpha. La producción de este
factor por Bifidobacterium longum infantis en la superficie
del tracto gastrointestinal, in vivo, restringiría
significativamente la respuesta inflamatoria del hospedador.
Esto indica que el antagonismo de TNF\alpha
también sucede a un nivel molecular debido al factor soluble
liberado por UCC 35624.
La inflamación es el término usado para
describir la acumulación local de fluido, proteínas plasmáticas y
glóbulos blancos en el sitio que ha sufrido el daño físico,
infección o en el que hay una respuesta inmune en curso. El control
de la respuesta inflamatoria se ejerce a varios niveles (para una
revisión, véase, Henderson B., and Wilson M. 1998. In
``Bacteria-Cytokine interactions in health and
disease. Portland Press, 79-130). Los factores de
control incluyen citoquinas, hormonas (por ejemplo, hidrocortisona),
prostaglandinas, intermedios reactivos y leucotrienos. Las
citoquinas son proteínas biológicamente activas de bajo peso
molecular que están implicadas en la generación y control de
respuestas inmunológicas e inflamatorias, regulando también el
desarrollo, reparación tisular y hematopoyesis. Proporcionan un
medio de comunicación entre los leucocitos en sí mismos y también
con otros tipos celulares. La mayoría de las citoquinas son
pleiotrópicas y expresan múltiples actividades biológicamente
solapantes. Cascadas y redes de citoquinas controlan la respuesta
inflamatoria en lugar de la acción de una citoquina particular en un
tipo celular particular (Aral Kl, et al , Annu Rev Biochem
1990; 59:783-836). La disminución de la respuesta
inflamatoria provoca concentraciones más bajas de las señales
activadoras apropiadas en otros mediadores inflamatorios que
conducen al cese de la respuesta inflamatoria. TNF\alpha es una
citoquina proinflamatoria central ya que inicia una cascada de
citoquinas y efectos biológicos que provoca el estado inflamatorio.
Por lo tanto, actualmente se están usando agentes que inhiben
TNF\alpha para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por
ejemplo, infliximab.
Se cree que las citoquinas proinflamatorias
juegan un papel principal en la patogénesis de muchas enfermedades
inflamatorias, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino
(IBD). Las terapias actuales para tratar IBD están dirigidas a
reducir los niveles de estas citoquinas proinflamatorias, incluyendo
IL-8 y TNF\alpha. Se ha sugerido que las terapias
también pueden jugar un papel significativo en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias sistémicas tales como artritis
reumatoide. Los seres humanos alimentados con yogurt que contiene
Bifidobacterium longum infantis UCC 35624 han mostrado
disminuciones pronunciadas en sus niveles sistémicos de
IL-8. Esta cepa, por lo tanto, puede tener una
aplicación potencial en el tratamiento de un intervalo de
enfermedades inflamatorias, particularmente si se usa en combinación
con terapias anti-inflamatorias actuales, tales como
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) o
infliximab.
La función de la barrera del epitelio intestinal
puede verse disminuido durante la secreción mediada por el sistema
nervioso (acetilcolina) e inmune (histamina). Ciertas toxinas
bacterianas también pueden inducir la secreción dependiente de
Ca^{2+} y PKC y por lo tanto pueden alterar la barrera epitelial
(Ganguly NK and Kaur Y. Indian J Med Res 1996;
104:28-37, Groot JA. Vet Q 1998; 20 (S3):
45-9). Varios estudios han examinado la prevención y
tratamiento de la diarrea usando bacterias probióticas. Los estudios
prospectivos han demostrado la eficacia de la administración de
bacterias acidolácticas tanto para su uso profiláctico como
terapéutico contra diarrea en bebés prematuros, recién nacidos,
niños (Isolauri E, et al ., Dig Dis Sci 1994 Dec; 39 (12):
2595-600) y en el tratamiento de diarrea relacionada
con antibióticos (Siitonen S, et al ., Ann Med 1990 Feb;
22(1): 57-9) y diarrea del viajero (Oksanen
PJ, et al ., Ann Med 1990 Feb; 22 (1):
53-6).
Se ha examinado el consumo de Bifidobacterium
longum infantis UCC 35624 por ratones SCID. Se descubrió que la
actividad anti-inflamatoria se atenuaba
significativamente y los ratones que consumían Bifidobacterium
longum infantis UCC 35624 retenían deposiciones sólidas mientras
que los ratones de control padecían diarrea. Las Fig. 14 y 15
ilustran el intestino delgado de ratones SCID tratados y no
tratados. El intestino delgado mostrado incluye el ciego 2,
intestino 3 y ano 5. En la Fig. 14, los ratones se trataron con
Bifidobacterium longum infantis UCC 35624 y es evidente que
las deposiciones sólidas 4 se han retenido en el intestino. En
comparación, la Fig. 15 muestra el intestino 3 de un ratón no
tratado, característicamente inflamado. No ha sucedido absorción de
agua de modo que no se retienen deposiciones sólidas provocando
diarrea.
El efecto anti-diarreico
observado puede relacionarse con la actividad
anti-inflamatoria, posiblemente mediada por la
modulación de AMPc. La secreción de Cl dependiente de AMP cíclico es
la vía secretora principal en el intestino humano (Brzuszczak IM,
et al ., J. Gastroenterol. Hepatol. 1996; 11(9):
804-10). Puede deducirse que el efecto
anti-diarreico de Bifidobacterium longum
infantis UCC 35624 no está restringido a diarrea provocada por
inflamación gastrointestinal, sino que puede aplicarse al
tratamiento general de enfermedad diarreica.
El sistema inmune tiene un gran repertorio de
especificidades expresadas por células B y T. Algunas de estas
especificidades se dirigían a componentes propios. El reconocimiento
de lo propio normalmente está controlado por la deleción clonal e
inactivación de linfocitos autorreactivos. Sin embargo, hay un fondo
constante de autoinmunidad con anticuerpos contra muchas proteínas
que se encuentran en el suero. Un derrumbamiento del sistema de
reconocimiento de lo propio-no propio provoca
autoinmunidad. Cuando sucede una enfermedad autoinmune, la
respuesta inmune resultante daña el tejido que alberga el antígeno
ofensivo. La deposición del complejo inmune, hipersensibilidad de
tipo II y reacciones mediadas por células son los mecanismos más
importantes por los que sucede el daño inmunopatológico. Los
ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen, aunque sin
limitación, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide,
diabetes mellitus dependiente de insulina, miastenia grave y anemia
perniciosa. El Bifidobacterium longum infantis y
Lactobacillus salivarius subsp. salivarius son bacterias
inmunomoduladoras. Por tanto, su consumo como componentes únicos o
en combinación de estas bacterias por pacientes que padecen
enfermedades autoinmunes puede restringir el daño a los órganos y
ayudar a la restauración de la homeostasis corporal normal.
La producción de citoquinas multifuncionales a
través de un amplio espectro de tipos de tumores sugiere que se
están desarrollando respuestas inflamatorias significativas en
pacientes con cáncer. Actualmente no queda claro qué efecto
protector tiene esta respuesta contra el crecimiento y desarrollo de
células tumorales in vivo. Sin embargo, estas respuestas
inflamatorias podrían afectar de manera adversa al hospedador que
tiene un tumor. Las interacciones de citoquinas complejas están
implicadas en la regulación de la producción de citoquinas y la
proliferación celular en tejidos tumorales y normales (McGee DW,
et al ., Immunology 1995 Sep; 86(1):
6-11, Wu S, et al ., Gynecol Oncol 1994 Apr;
53(1): 59-63). Desde hace tiempo se ha
reconocido que la pérdida de peso (caquexia) es la única causa más
habitual de muerte en pacientes con cáncer (Inagaki J, et al
., Cancer 1974 Feb; 33(2): 568-73) y la
malnutrición inicial indica un mal pronóstico (Van Eys J. Nutr Rev
1982 Dec; 40(12): 353-9). Para que un tumor
crezca y se propague debe inducir la formación de nuevos vasos
sanguíneos y degradar la matriz extracelular. La respuesta
inflamatoria puede tener papeles significativos que juegan en los
mecanismos anteriores, contribuyendo de este modo al declive del
hospedador y la progresión del tumor. Debido a la naturaleza
anti-inflamatoria de estas cepas bacterianas, se
puede reducir la proporción de transformación de células cancerosas.
Además, las bacterias intestinales pueden producir, a partir de
compuestos de la dieta, sustancias con actividad genotóxica,
carcinogénica y promotora de tumores y las bacterias del intestino
pueden activar pro-carcinógenos en agentes reactivos
al ADN (Rowland I.R. (1995). Toxicology of the colon: role of the
intestinal microflora. In: Gibson G.R. (ed). Human colonic bacteria:
role in nutrition, physiology and pathology, pp
155-174. Boca Raton CRC Press). En general, las
especies de Bifidobacterium y Lactobacillus tienen
bajas actividades de enzimas metabolizantes xenobióticas en
comparación con otras poblaciones en el intestino tales como
bacteroides, eubacterias y clostridia (Salto Y., et al .,
Microb. Ecol. Health Dis., 1995; 5, 105-110). Por lo
tanto, aumentando la cantidad de bacterias acidolácticas en el
intestino podría modificarse de manera beneficiosa los niveles de
estas enzimas.
La introducción de organismos prebióticos se
consigue por la ingestión de los microorganismos en un vehículo
adecuado. Sería ventajoso proporcionar un medio que promoviera el
crecimiento de estas cepas probióticas en el intestino grueso. La
adición de uno o más oligosacáridos, polisacáridos, u otros
prebióticos potencia el crecimiento de bacterias acidolácticas en el
tracto gastrointestinal (Gibson, GR. Br. J. Nutr. 1998; 80 (4):
S209-12). Los agentes prebióticos se refieren a
cualquier componente alimenticio no viable que se fermenta
específicamente en el colon por bacterias autóctonas que se cree que
son de valor positivo, por ejemplo, bifidobacterias, lactobacilos.
Los tipos de agentes prebióticos pueden incluir los que contienen
fructosa, xilosa, soja, galactosa, glucosa y manosa. La
administración combinada de una cepa probiótica con uno o más
compuestos prebióticos puede potenciar el crecimiento del agente
probiótico administrado in vivo provocando un beneficio para
la salud más pronunciado, y se llama sinbiótico.
Se apreciará que el Bifidobacterium puede
administrarse profilácticamente o como un método de tratamiento por
sí solo o con otros materiales probióticos y/o prebióticos como se
ha descrito anteriormente. Además, las bacterias pueden usarse como
parte de un régimen profiláctico o de tratamiento usando otros
materiales activos tales como los usados para tratar la inflamación
y otros trastornos, especialmente los del tracto gastrointestinal.
Dichas combinaciones pueden administrarse en una formulación única o
como formulaciones diferentes administradas al mismo o diferentes
momentos y usando la misma o diferentes vías de administración.
La invención no se limita a las realizaciones
descritas hasta ahora que pueden variarse en el detalle.
Claims (30)
1. Una cepa de Bifidobacterium longum
infantis UCC35624 (NCIMB 41003).
2. Una cepa de Bifidobacterium longum
infantis UCC35624 (NCIMB 41003) o un mutante variante de la
misma.
3. Una cepa de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que el mutante es un mutante genéticamente
modificado.
4. Una cepa de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que la variante es una variante de origen
natural.
5. Una cepa de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de células
viables.
6. Una cepa de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de células no
viables.
7. Una formulación que comprende una
cepa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
8. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 7, que comprende otro material probiótico.
9. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 7 u 8, que comprende un material prebiótico.
10. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende un vehículo
ingerible.
11. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el vehículo ingerible es un vehículo
farmacéuticamente aceptable tal como una cápsula, comprimido o
polvo.
12. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el vehículo ingerible es un producto
alimenticio tal como leche ácida, yogurt, yogurt congelado, leche en
polvo, concentrado de leche, quesos untables, aliños, o bebidas.
13. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, que comprende
adicionalmente una proteína y/o péptido, en particular proteínas y/o
péptidos que son ricas en glutamina/glutamato, un lípido, un
carbohidrato, una vitamina, un mineral y/o un elemento traza.
14. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en la que la cepa está
presente a más de 10^{6} cfu por gramo de sistema de
suministro.
15. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, que comprende un
adyuvante.
16. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15, que comprende un
componente bacteriano.
17. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 16, que comprende una entidad
de fármaco.
18. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17, que comprende un
compuesto biológico.
19. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 18 para inmunización
oral.
20. Una cepa de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para su uso en productos
alimenticios.
21. Una cepa de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para su uso como
medicamento.
22. Una cepa de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para su uso en la
profilaxis y/o tratamiento de una actividad inflamatoria no
deseable.
23. Una cepa de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para su uso en la
profilaxis y/o tratamiento de una actividad inflamatoria
gastrointestinal no deseable tal como enfermedad inflamatoria del
intestino, por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa,
síndrome del intestino irritable, bursitis o colitis después de
infección.
24. Una cepa de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para su uso en la
profilaxis y/o tratamiento de cáncer o cánceres
gastrointestinales.
25. Una cepa de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para su uso en la
profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad sistémica tal como
artritis reumatoide.
26. Una cepa de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para su uso en la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos autoinmunes debidos a una
actividad inflamatoria no deseable.
27. Una cepa de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para su uso en la
profilaxis y/o tratamiento de cáncer debido a una actividad
inflamatoria no deseable.
28. Una cepa de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para su uso en la
profilaxis del cáncer.
29. Una cepa de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para su uso en la
profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad diarreica debida a una
actividad inflamatoria no deseable, tal como diarrea asociada con
Clostridium difficile, diarrea asociado con rotavirus o
diarrea después de infección.
30. Una cepa de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para su uso en la
profilaxis y/o tratamiento del síndrome del intestino irritable.
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