ES2268876T3 - Farmacos hidrosulubles de fenoles impedidos. - Google Patents
Farmacos hidrosulubles de fenoles impedidos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2268876T3 ES2268876T3 ES99939030T ES99939030T ES2268876T3 ES 2268876 T3 ES2268876 T3 ES 2268876T3 ES 99939030 T ES99939030 T ES 99939030T ES 99939030 T ES99939030 T ES 99939030T ES 2268876 T3 ES2268876 T3 ES 2268876T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- group
- accordance
- baselineskip
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
- C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula I: en donde, R-O es un residuo de un compuesto farmacéutico que contiene un fenol, R1 es un hidrógeno o un ión de metal alcalino o una amina protonada o un aminoácido protonado. R2 es un hidrógeno o un ión de metal alcalino o una amina protonada o un aminoácido protonado, y n es un entero de 1 ó 2; m es un entero de cuando menos 1; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Fármacos hidrosolubles de fenoles impedidos.
La presente invención se relaciona con productos
farmacéuticos que contienen profármacos solubles en agua novedosos
de grupo hidroxilo impedido alifático o aromático. Particularmente,
la presente invención se refiere a éteres de
fosfono-oximetil solubles en agua novedosos de
alcohol y fenol impedido que están contenidos en productos
farmacéuticos, tales como camptotecina, propofol, etoposida,
Vitamina E y Ciclosporina A. La presente invención también se
relaciona con los intermediarios usados para crear los profármacos
finales así como las composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos novedosos.
La administración exitosa de un producto
farmacéutico a un paciente es de importancia crítica en el
tratamiento de padecimientos. Sin embargo, el uso de muchos
fármacos clínicos con propiedades conocidas está limitado por su
muy baja solubilidad en agua. Como resultado de la baja solubilidad
en agua esos fármacos deberán formularse en vehículos farmacéuticos
cosolventes, incluyendo tensoactivos. Estos tensoactivos se ha
demostrado que conducen a varios efectos colaterales en humanos que
limitan la seguridad clínica de estos fármacos y por lo tanto el
tratamiento de varios padecimientos.
Por ejemplo, la camptotecina es un producto
natural aislado a partir de cortezas del árbol de camptoteca chino,
Camptotheca accuminata. Se ha demostrado que tiene fuerte
actividad anti-tumor en varios modelos animales en
vivo incluyendo tumores de tipo mayor tales como de pulmón, pecho,
ovario, páncreas, colon y cáncer de estómago y melanoma maligno. La
camptotecina inhibe la topoisomerasa I del ADN de la enzima celular
y dispara una cascada de eventos que conducen a apoptosis y a la
muerte celular programada. La topoisomerasa I es la enzima nuclear
esencial responsable de la organización y modulación de la
característica topológica del ADN de manera que una célula pueda
replicar, transcribir y reparar información genética.
La seria desventaja de la camptotecina es su muy
limitada solubilidad en agua. Para estudios biológicos es necesario
disolver el compuesto en un fuerte solvente orgánico (DMSO) o
formular el fármaco como una suspensión en Tween 80: salina la cual
es una formulación un fármaco indeseable para terapia humana.
Recientemente se han aprobado dos análogos de la camptotecina con
solubilidad en agua moderada en los Estados Unidos para el
tratamiento de cáncer ovárico avanzado (Hycamtin) y cáncer
colorrectal (Camptosar).
Otros fármacos, tales como la camptotecina, que
tienen problemas similares son la ciclosporina A (CsA), propofol,
etoposida y Vitamina E (alfa-tocoferol). Como la
camptotecina, la ciclosporina A tiene dentro de su estructura un
alcohol estéricamente impedido, un alcohol secundario en este caso.
La ciclosporina A se formula en una mezcla de
CremoforEL/etanol.
Un ejemplo de un fenol poco soluble en agua,
estéricamente impedido es el propofol, un anestésico.
El propofol se formula para uso clínico
intravenoso como una emulsión de aceite en agua. No solamente el
propofol es poco soluble en agua, sino también causa dolor en el
sitio de la inyección. Este dolor se puede aminorar usando
lidocaína. Debido al hecho de que se formula como una emulsión, es
difícil y cuestionable añadir otros fármacos a la formulación y
cambios físicos a la formulación de manera que el aumento del tamaño
de la gota de aceite puede conducir a embolismos del pulmón,
etcétera. Un profármaco soluble en agua y químicamente estable de
propofol proporcionaría varias ventajas. Esta formulación podría ser
una simple solución acuosa que podría mezclarse con otros fármacos.
Si el profármaco mismo era indoloro, el profármaco puede ser más
amistoso para el paciente y finalmente no deberá haber toxicidad
debido al vehículo. Otros fenoles, estéricamente impedidos, poco
solubles en agua son el fármaco anticáncer, etoposida y la Vitamina
E (alfa-tocoferol).
La presente invención proporciona una forma
soluble en agua de fármacos que contienen alcohol y fenol tal como
propofol. Todos los profármacos de acuerdo con la presente invención
exhiben solubilidad en agua superior en comparación con sus
fármacos padres respectivos. Los métodos desarrollados para los
compuestos de la presente invención pueden ser útiles para la
conversión de muchas otras sustancias medicinales insolubles en agua
que tienen grupos hidroxilo impedidos alifáticos o aromáticos en
los derivados solubles en agua.
La invención descrita en la presente incluye
muevas composiciones de interés. La invención se relaciona con un
derivado fosfono-oximetilo soluble en agua de fenol
contenido en productos farmacéuticos representados por la fórmula
general I:
en
donde,
R-O es un residuo de un
compuesto farmacéutico que contiene un fenol,
R^{1} es un hidrógeno o un ion de metal
alcalino o una amina protonada o un aminoácido protonado,
R^{2} es un hidrógeno o un ion de metal
alcalino o una amina protonada o un aminoácido protonado, y
n es un entero de 1 o 2;
m es un entero de al menos 1;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La fórmula anterior I es el derivado de ROH, en
donde ROH representa a un fenol que contiene un producto un
fármaco, tal como propofol, etoposida y Vitamina E. Cuando n es 2,
ROH preferiblemente es un fenol que contiene un producto
farmacéutico, tal como el propofol. También se incluyen algunos
fármacos para los cuales no son posibles formas inyectables debido
a su mala solubilidad en agua inherente. Estos incluyen danazol,
metiltestosterona, yodoquinol y atovacuona. R^{1} es hidrógeno o
un ion de metal alcalino, que incluye sodio, potasio o litio o una
amina protonada o un aminoácido protonado o cualquier otro catión
farmacéuticamente aceptable. R^{2} es un hidrógeno o un ion de
metal alcalino que incluye sodio, potasio o litio o una amina
protonada o un aminoácido o cualquier otro catión farmacéuticamente
aceptable. Después de la administración intravenosa u oral, los
derivados de acuerdo con la fórmula I se convierten de nuevo en los
fármacos padres mediante hidrólisis y/o fosfatasa.
De conformidad con lo anterior, es un objeto de
la presente invención desarrollar derivados de fármacos insolubles
en agua que exhiban buena actividad y solubilidad en agua.
Es otro objeto de la presente invención
desarrollar composiciones farmacéuticas de estos compuestos solubles
en agua, los cuales comprenden una cantidad del compuesto de la
fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Es otro objeto de la presente invención
desarrollar derivados de fármacos que tengan buena estabilidad a
niveles de pH convenientes para hacer formulaciones farmacéuticas,
pero que se desintegran rápidamente en vivo bajo condiciones
fisiológicas, para actuar potencialmente como profármacos.
Los dibujos de la presente solicitud se explican
como sigue:
La Figura 1 ilustra una conversión enzimática
in vitro del profármaco propofol en propofol.
La Figura 2 ilustra el cambio de la
concentración en sangre del propofol con respecto al tiempo de
administración del profármaco propofol o Diprivan® en un estudio en
perros.
En la presente memoria, a menos que se
especifique otra cosa o en contexto, se usan las siguientes
definiciones:
"Fosfono-" significa el grupo
-P(O)(OH)_{2} y
"fosfono-oximetoxi" o "éter
fosfono-oximetilo" significa genéricamente el
grupo -OCH_{2}OP(O)(OH)_{2}. "Metiltiometilo"
se refiere al grupo -CH_{2}SCH_{3}. La presente invención
también abarca compuestos en donde n = 2 de manera que un éter
fosfonodi(oximetilo) genéricamente significa el grupo
-OCH_{2}OCH_{2}OP(O)(OH)_{2}.
En la presente se entiende que la presente
invención se puede aplicar a más de un grupo hidroxilo. Esto se
puede llevar a cabo protegiendo el grupo hidroxilo adicional antes
de la derivación.
"Los grupos de protección fosfono"
significa fracciones, que se pueden emplear para bloquear o proteger
el grupo funcional fosfono. Preferiblemente, estos grupos de
protección son aquellos que se pueden remover por métodos que no
afectan apreciablemente el resto de la molécula. Los grupos de
protección de fosfono-oxi convenientes incluyen por
ejemplo bencilo (denotado por "Bn"), t-butilo y
grupos alilo.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa
un metal o una sal amina del grupo fosfono ácido en el cual el
catión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad
biológica de un compuesto activo. Las sales de metales convenientes
incluyen litio, potasio, sodio, calcio, bario, magnesio, zinc y
sales de aluminio. Las sales preferidas son las sales de sodio y de
potasio. Las sales de aminas convenientes son por ejemplo,
amoniaco, trometamina, trietanolamina, etilenodiamina, glucamina,
N-metilglucamina, glicina, por nombrar algunas. Las
sales de amina preferidas son lisina, arginina,
N-metilglucamina y sales de trometamina.
\newpage
En la memoria y en las reivindicaciones el
término -OCH_{2}OP(O)(OH)_{2} pretende abarcar
tanto el ácido libre como sus sales farmacéuticamente aceptables, a
menos que el contexto indique específicamente que se quiere indicar
el ácido libre.
Un aspecto de la presente invención proporciona
derivados de alcohol y fenol que contienen productos farmacéuticos
como se muestra en la fórmula I definida anteriormente.
Los derivados de acuerdo con la fórmula I se
puede preparar de acuerdo con la secuencia de la reacción mostrada
en el Esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
en donde ROH representa un fármaco
que contiene el fenol, tal como propofol, etoposida, vitamina E. Se
entiende que la senda anterior es sólo una de las varias sendas
alternativas. Estas sendas alternativas se harán evidentes después
de la revisión de la siguiente descripción y
ejemplos.
El procedimiento general para la preparación de
un compuesto de fórmula I se ejemplifica más particularmente en el
esquema 2, se usa la referencia del compuesto de camptotecina como
en el ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
En el primer paso, el grupo hidroxi libre de la
camptotecina se convierte en el grupo éter metiltiometílico
correspondiente (-OCH_{2}SCH_{3}). Esta conversión se puede
llevar a cabo mediante la reacción con dimetilsulfóxido en
presencia de anhídrido acético y ácido acético. Este método,
comúnmente conocido como la reacción de Pummer se aplicó con éxito
por Bristol-Myers Squibb para la metiltiometilación
de taxol (Patente Europea 0604910A1, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6,
1837,1996; véase también Patente Europa 0639577A). la reacción
usualmente se lleva a cabo a temperatura ambiente y durante
24-72 horas para producir el éter
metiltiometílico.
En el segundo paso de la secuencia de reacción,
el éter metiltiometílico se convierte en el éter
fosfono-oximetilo protegido correspondiente. Esta
conversión muy conocida se aplicó con éxito por
Bristol-Myers Squibb para la
fosfono-oximetilación del taxol (Patente Europa.
0604910A1, Bioorg. Med. Chem. Left., 6, 1837,1996). De este modo,
un compuesto de fórmula III se trata con
N-yodosuccinamida y ácido fosfórico protegido tal
como fosfato dibencilo. La reacción se lleva a cabo en un solvente
orgánico inerte tal como tetrahidrofurano y un hidrocarburo
halogenado tal como cloruro de metileno y en presencia de cribas
moleculares. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. El
N-yodosuccinimida y el ácido fosfórico protegido se
usan en exceso (3-5 equivalentes) en relación en el
éter metiltiometílico.
En el tercer paso de la secuencia de la
reacción, los grupos de protección fosfono se remueven. El
desbloqueo se lleva a cabo por métodos convencionales muy conocidos
en la técnica tal como hidrólisis catalizada con ácido o base,
hidrogenolisis, reducción y similares. Por ejemplo, la
hidrogenolisis catalítica se puede usar para remover el grupo de
protección fosfono bencilo. Las metodologías de desprotección se
pueden encontrar en los textos regulares, tales como T.W. Green y
P.G.M. Wutz, Protective groups in organic synthesis, J. Wiley
publishers, New York, NY, 1991, pp. 47-67.
Se pueden formar sales de base de un compuesto
de fórmula II mediante técnicas convencionales que incluyen poner
en contacto un compuesto de ácido libre de fórmula II con una base
de metal o con una amina. Las bases de metal convenientes incluyen
hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de sodio, potasio, litio,
calcio, bario, magnesio, zinc y aluminio; y las aminas convenientes
incluyen trietilamina, amoniaco, lisina, arginina,
N-metilglucamina, etanolamina, procaína, benzatina,
dibencilamina, trometamina (TRIS), cloroprocaína, colina,
dietanolamina, trietanolamina y similares. Las sales básicas se
pueden purificar adicionalmente mediante cromatografía seguida de
liofilización o cristianización. Los compuestos de la presente
invención son productos farmacéuticos de éter
fosfono-oximetilo tales como camptotecina, propofol,
etoposida, tocoferol, etc. Las formas de la sal farmacéuticamente
aceptables que exhiben solubilidad en agua mejorada sobre los
compuestos padres mediante lo cual se permite formulaciones
farmacéuticas más convenientes. Sin apegarse a una teoría, se cree
que los éteres fosfono-oxi metílicos de la presente
invención son profármacos de los productos farmacéuticos padres. La
fracción fosfono-oxietilo se disocia después del
contacto con fosfatasa en vivo para generar posteriormente el
compuesto padre. Como se muestra anteriormente, los compuestos de la
presente invención son sustancias farmacéuticas y terapéuticas
efectivas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula II de la
presente invención se pueden usar de una manera similar a la de la
camptotecina. La estructura del profármaco camptotecina se mostró
anteriormente. Por lo tanto, un oncólogo con experiencia en la
técnica del tratamiento del cáncer será capaz de valorar sin la
indebida experimentación un protocolo del tratamiento adecuado para
administrar un compuesto de la presente invención. La dosificación,
módulo y programa de administración de los compuestos de esta
invención no se restringen particularmente y variarán con el
compuesto particular empleado. De este modo un compuesto de la
fórmula II se puede administrar vía cualquier ruta conveniente de
administración, preferible parenteralmente. La dosificación puede
ser; por ejemplo, en el rango de aproximadamente 0,1 a 100
miligramos/kilogramos de peso corporal o aproximadamente de 5 a 500
miligramos/m^{2}. Los compuestos de la fórmula II también se
pueden administrar oralmente; la dosis puede estar en el rango de
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 miligramos/kilogramos
de peso corporal. La dosis real usada variará de acuerdo con la
composición particular de la formulación, la ruta de administración
y el sitio particular, el huésped y el tipo de tumor que se está
tratando. Muchos factores que modifican la acción del fármaco que
tomarán en cuenta para determinar la dosificación incluyendo la
edad, el sexo, la dieta y las condiciones físicas del paciente.
Otro ejemplo es el profármaco propofol de
acuerdo con la fórmula I de la presente invención. La estructura
del profármaco propofol se muestra enseguida:
En la fórmula anterior el profármaco propofol, Z
es igual a la definida anteriormente para la fórmula II. Por lo
tanto, un anestesiólogo con experiencia en la técnica de la
anestesia será capaz de valorar sin indebida experimentación, un
protocolo de tratamiento adecuado para administrar un compuesto de
la presente invención. La dosificación, modo y programa de
administración de los compuestos de esta invención no está
restringida particularmente y variará con el compuesto particular
empleado. De este modo, un compuesto de fórmula I tal como un
profármaco de propofol se puede administrar vía cualquier ruta de
administración conveniente, preferiblemente parenteralmente; la
dosis puede estar, por ejemplo, en el rango de 0,5 a 10
miligramos/kilogramo administrado de acuerdo con los procedimientos
para la inducción de la anestesia general o mantenimiento de
anestesia general. Alternativamente, el compuesto de fórmula I se
puede administrar mediante infusión parenteral, la dosis puede
estar, por ejemplo, en el rango de 2 \mug/Kg./min a 800
\mug/Kg./min administrado de acuerdo con procedimientos para el
mantenimiento de anestesia general, inicio y mantenimiento de
sedación MAC o iniciación y mantenimiento de la sedación ICU.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
farmacéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I en
combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables,
excipientes, diluyentes o adyuvantes. Por ejemplo, los compuestos
de la presente invención se pueden formular en forma de tabletas,
píldoras, mezclas de polvo, cápsulas inyectables, soluciones,
supositorios, emulsiones, dispersiones, premezclas de alimentos y
en otras formas convenientes. También se pueden fabricar en forma de
composiciones de sólidos estériles, por ejemplo, secos por
congelación y, si se desea, combinar con otros excipientes
farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones sólidas se pueden
reconstruir con agua estéril, solución salina fisiológica o una
mezcla de agua y un solvente orgánico, tal como propilenglicol
etanol y similares, o algún otro medio inyectable estéril
inmediatamente antes del uso de la administración parenteral.
Vehículos típicos farmacéuticamente aceptables
son, por ejemplo, manitol, urea, dextranos, lactosa, azúcares no
reductores, almidón de papa y maíz, estearato de magnesio, talco,
aceites vegetales, polialquilenglicoles, etil celulosa,
poli(vinil-pirrolidona), carbonato de calcio,
oleato de etilo, miristato de isopropilo, benzoato de bencilo,
carbonato de sodio, gelatina, carbonato de potasio, ácido
salicílico. La preparación farmacéutica también puede contener
sustancias auxiliares no tóxicas tales como sustancias
emulsificantes, conservadoras, humedecedoras y similares como por
ejemplo, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina,
monoestearato de polioxietileno, tripalmitato de glicerilo,
sulfosuccinato dioctilo de sodio y similares.
En los procedimientos experimentales que siguen,
se entiende que todas las temperaturas están en Centígrados (ºC)
cuando no se especifica. Las características espectrales de la
resonancia magnética nuclear (RMN) se refieren a cambios químicos
(\delta) expresados en partes por millón (ppm) contra
tetrametilsilano (TMS) como estándar de referencia. El área
relativa reportada para los cambios distintos en los datos del
espectro de resonancia magnética nuclear de protón corresponde al
número de átomos de hidrógeno de un tipo funcional particular en la
molécula. La naturaleza de los cambios en cuanto a multiplicidad se
reporta como singlete amplio (bs), doblete amplio (bd), triplete
amplio (bt), cuarteto amplio (bq), singlete (s), multiplete (m),
doblete (d), cuarteto (q), triplete (t), doblete de doblete (dd),
doblete de triplete (dt), y doblete de cuarteto (dq). Los solventes
empleados para tomar los espectros de resonancia magnética nuclear
son acetona-d6 (acetona deuterada),
DMSO-d6 (perdeuterodimetilsulfóxido), D_{2}O (agua
deuterada), CDCl_{3} (deuterocloroformo) y otros solventes
deuterados convencionales.
Las abreviaturas usadas en la presente son
abreviaturas convencionales ampliamente empleadas en la técnica.
Algunas de las cuales son: MS (espectrometría de masas); HRMS
(espectrometría de masas de alta resolución); AC (acetilo); Ph
(fenilo); FAB (bombardeo rápido del átomo); min. (minuto); h o hrs
(hora(s)); NIS (N-yodosuccinimida); DMSO
(dimetilsulfóxido); THF (tetrahidrofurano).
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la síntesis de compuestos representativos de la presente
invención y no se consideran limitantes del alcance de la invención
de ningún modo. Alguien con experiencia en la técnica será capaz de
adaptar estos métodos, sin indebida experimentación, a la síntesis
del compuesto dentro del alcance de ésta invención pero no describe
específicamente. Por ejemplo, en los siguientes ejemplos, se
emplean sales específicas, sin embargo, estas sales no se consideran
como limitantes. Un ejemplo de ésta situación es el uso repetido de
una sal de dibencilfosfato de plata. Sales de tetralquil amonio
tales como las sales de tetrametil amonio u otras sales de metales
alcalinos se pueden usar en lugar de la sal de plata. Los ejemplos
I, II, IV y V se refiere a los compuestos de la invención, mientras
que el resto de ejemplos son ejemplos de referencia.
A una suspensión agitada de hidruro de sodio
(150 miligramos, 6,2 mmol) en HMPA secó (10 mililitros) mantenido
bajo atmósfera de argón y se añadió por goteo propofol (1,1
mililitro de 97 por ciento, 5,7 mmol) durante 15 minutos. La mezcla
de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos
adicionales. A esta mezcla se añadió por goteo sulfuro de
clorometil metilo (550 \mul de 95 por ciento, 302 mmol) y luego se
agitó a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la mezcla de
reacción se dividió con agitación entre agua (10 mililitros) y
benceno (20 mililitros). La capa acuosa se separó y se extrajo con
benceno (10 mililitros). Las fracciones de benceno se combinaron,
se lavaron con agua (2 x 3 mililitros), se secaron sobre sulfato de
sodio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo oleaginoso
resultante se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice,
hexano, luego 4:1 hexano/cloroformo) para dar 1,15 gramo (85 por
ciento de rendimiento) del compuesto del título como un aceite
incoloro.
EIMS: [M+], m/z 238.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta):
1.24 (d, J = 6,9 Hz, 12H), 2,37 (s, 3H), 3,37 (hept, J
= 6,9 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,12 (s, 3H). ^{13}C RMN (75 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 15,40, 23,98, 26,68, 78,12, 124,04, 125,05,
141,74, 152,20.
A una solución agitada de
O-metiltiometilpropofol (3,00 gramos, 12,5 mmol) en
cloruro de metileno secó (30 mililitros) mantenido bajo una
atmósfera de argón, se añadió una solución 1 M de SO_{2}Cl_{2}
en cloruro de metileno secó (12,2 mililitros, 12,2 mmol) a 5ºC
durante 5 minutos. La mezcla de la reacción se agitó durante 10
minutos a la misma temperatura y luego durante 3 horas a temperatura
ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el aceite
residual café se purifico mediante cromatografía instantánea en
columna (gel de sílice, 1:20 hexano/acetato de etilo) para dar 2,36
gramos (83 por ciento de rendimiento) del compuesto del título
como un aceite amarillo.
CIMS (NH_{3}): [M]^{+}, m/z 226, [MH+
NH_{3}]^{+}, m/z 244.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta):
1,22 (d, J = 6,9 Hz, 12H), 3,35 (hept, J = 6,9 Hz,
2H), 5,76 (s, 2H), 7,15 (m, 3H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3},
\delta): 23,93, 26,84, 83,34, 124,34, 125,95, 141,34, 150,93.
Una mezcla de
O-clorometilpropofol (2,20 gramos, 9,7 mmol)
dibencilfosfato de plata (3,85 gramos, 10,0 mmol) y tolueno secó
(50 mililitros) se puso en reflujo bajo una atmósfera de argón
durante 45 minutos. La mezcla se enfrió a una temperatura ambiente
y se filtró. Después de que el solvente se evaporó al vacío, el
residuo oleoso se purificó mediante cromatografía instantánea en
columna de gel de sílice (9:1 hexano/acetato de etilo y luego 1:1
hexano/acetato de etilo) para dar 4,43 gramos (98 por ciento
rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo.
CIMS (NH_{3}): [MH]^{+}, m/z 469,
[MH+ NH3]^{+}, m/z 486.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta):
1.17 (d, J = 6,8 Hz, 12H), 3,33 (hept, J = 6,9 Hz,
2H), 5,00 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 7,8 Hz,
2H), 5,42 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,32 (m, 1OH).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}, \delta): 23,79, 26,57, 69,15,
69,23, 94,14, 94,20, 124,07, 125,62, 127,70, 128,44, 135,42,
135,51, 141,50, 151,07.
A una solución agitada de
O-metiltiometilpropofol (1,45 gramos, 6.08 mmol) en
cloruro de metileno secó (15 mililitros) bajo una atmósfera de
argón a 0-5ºC se añadió a una solución 1M de
SO_{2}Cl_{2} en cloruro de metileno secó (6,5 mililitros, 6,5
mmol) durante 5 minutos. La mezcla de la reacción se agitó durante
10 minutos a 5ºC y 3 horas a temperatura ambiente. Luego el
solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual se
disolvió en tolueno (ACS-grado, 20 mililitros); se
añadió dibencilfosfato de plata (3,50 gramo, 9,1 mmol) y la mezcla
resultante se puso a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de la
reacción café se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Después
de que el solvente se evaporó al vacío, el residuo oleoso se
purificó mediante cromatografía instantánea de columna de gel de
sílice (9:1 hexano/acetato de etilo, luego 1:1 hexano/acetato de
etilo) para dar 2,41 gramos (85 por ciento de rendimiento) del
compuesto del título como un aceite amarillo. Este producto tuvo la
misma Rf (TLC) y espectro RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) como una
muestra auténtica.
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (41
miligramos de 60 por ciento de dispersión de aceite mineral, 1,02
mmol) en dimetoxietano secó (1,5 mililitros) bajo una atmósfera de
argón se añadió por goteo propofol (200 \mul de 97 por ciento,
1,04 mmol) durante 5 minutos y la mezcla resultante se agitó durante
15 minutos adicionales. La solución homogénea resultante se añadió
por goteo a una solución agitada de cloroyodometano (4,0
mililitros, 53mmol) en dimetoxietano secó (4 mililitros) durante 15
minutos. Esta mezcla de la reacción se agitó durante 2 horas, se
filtro y luego el solvente y el exceso de cloroyodometano se
evaporaron. El aceite residual se disolvió en tolueno
(HPLC-grado, 10 mililitros). A esta solución se
añadió dibencilfosfato de plata (400 miligramos, 1,04 mmol) y la
mezcla resultante se puso en reflujo durante 10 minutos. Después de
que la mezcla de la reacción café se enfrió a temperatura ambiente y
se filtro, el solvente se evaporo al vacío. El residuo oleoso se
purifico mediante cromatografía instantánea de columna de gel de
sílice (9:1 hexano/acetato de etilo y luego 1:1 hexano/acetato de
etilo) para dar 205 miligramos (42 por ciento de rendimiento) del
compuesto del título como un aceite amarillo. Este producto tuvo la
misma Rf (TLC) y espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) como
una muestra auténtica.
Además de la reacción anterior Ic (ruta
alternativa 2) se entiende que otros reactivos se pueden usar
dependiendo del compuesto deseado. Por ejemplo, cuando, se desea un
compuesto de fórmula I en donde n=2, el cloroyodometano se puede
sustituir con un compuesto tal como
X-CH_{2}-O-CH_{2}-Cl,
en donde X es un buen grupo saliente.
A una solución agitada de
O-metiltiometilpropofol (91 miligramos, 0.38 mmol)
en cloruro de metileno secó (2 mililitros) bajo una atmósfera de
argón se añadieron cribas moleculares en polvo, activadas de
4\ring{A} (100 miligramos) y una solución de dibencilfosfato (127
miligramos, 0,45 mmol) y N-yodosuccinimida (102
miligramos de 95 por ciento, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano (2
mililitros). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una hora, se filtró y se diluyó con cloruro de
metileno (30 mililitros). La solución resultante se lavó con una
solución de tiosulfato de sodio (2 mililitros de una solución 1 M),
una solución saturada de bicarbonato sódico (3 mililitros),
salmuera (5 mililitros), se secó sobre una mezcla de sulfato de
sodio y sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El
residuo oleoso se purificó mediante cromatografía de columna
instantánea de gel de sílice (1:1 hexano/acetato de etilo) para dar
120 miligramos (67 por ciento de rendimiento) del compuesto del
título como un aceite amarillo. Este producto tuvo la misma Rf (TLC)
y espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) como una muestra
auténtica.
A una solución de propofol (38 miligramos de 97
por ciento, 0,21 mmol) en cloruro de metileno (1 mililitro), se
añadió bromuro de tetrabutilamonio (10 miligramos, 0,03 mmol) y una
solución de hidróxido sódico (40 miligramos, 1 mmol) en agua (0,2
mililitros). La mezcla de heterogéneos se agitó durante 15 minutos.
Luego se añadió una solución de dibencilfosfato de clorometilo (104
miligramos, 0,32 mmol) en cloruro de metileno (1 mililitro) y la
mezcla de la reacción se agitó vigorosamente durante 8 horas. La
mezcla se diluyó con cloruro de metileno (10 mililitros), se lavó
con agua (2 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y
evaporó al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante
cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (hexano, 20:1
hexano/acetato de etilo y 10:1 hexano/acetato de etilo) para dar 44
miligramos (45 por ciento de rendimiento) del compuesto del título
como un aceite amarillo. Este producto tuvo la misma Rf (TLC) y
espectro RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) como una muestra
auténtica.
Además de la reacción anterior Ic (ruta
alternativa 4) se entenderá que el reactivo:
generalmente se puede representar
por la siguiente
fórmula:
en donde X representa un grupo
saliente, R^{3} y R^{4} cada uno es un átomo de hidrógeno, un
grupo orgánico o un grupo inorgánico e Y es un grupo de protección
de fosfato. Ejemplos de grupos salientes incluyen cloro, bromo,
yodo, tosilato o cualquier otro grupo saliente conveniente. Ejemplos
de grupos protectores de fosfato incluyen grupos protectores que
temporalmente bloquean la reactividad del grupo fosfato y permiten
el desplazamiento selectivo con la reacción de desplazamiento
nucleofílico. Ejemplos de estos grupos de bloqueo incluyen pero no
se limitan a bencilo, alilo, butilo terciario e isopropilo, etilo y
\beta-cianoetilo.
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (36
miligramos de una dispersión al 60 por ciento en aceite mineral,
0.91 mmol) en dimetoxietano (2 mililitros) bajo una atmósfera de
argón, se añadió por goteo propofol (172 \mul de 97 por ciento,
0,90 mmol) durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos adicionales. A la mezcla se
añadió la solución de formaldehído
bis(dibencilfosfono)acetal (500 miligramos, 0,88
mmol) en dimetoxietano secó (3 mililitros). La mezcla de la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego a 70ºC
durante 2,5 horas. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó al
vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en
columna instantánea de gel de sílice (hexano, 10:1 hexano/acetato
de etilo y luego 1:1 hexano/acetato de etilo) para dar 29 miligramos
(7 por ciento de rendimiento) del compuesto del título como un
aceite amarillo. Este producto tuvo la misma Rf (TLC) y espectro
MNR ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) como una autentica muestra.
A una solución de éster dibencílico
O-fosfono-oximetil propofol (115
miligramos, 0,245 mmol) en metanol (10 mililitros) se añadió
paladio sobre carbón (10 por ciento, 20 miligramos). Esta mezcla se
agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) durante 1,5 horas.
El catalizador se removió mediante filtración a través de Celite y
el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 705 miligramos
(100 por ciento de rendimiento) del compuesto del título como un
aceite incoloro, inestable en reposo a temperatura ambiente.
FABMS- (GLY):
[M-H]^{-}, m/z 287.
^{1}H RMN (300 MHz,
acetona-d_{6}, \delta): 1,19 (d, J = 6,8
Hz, 12H), 3,46 (sext, J = 6,8 Hz, 2H), 5,45 (d, J =
9,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 3H). ^{13}C RMN (75 MHz,
acetona-d_{6}, \delta): 24,2178, 27,1496,
94,63, 94,65, 124,08, 126,30, 142,46, 152,32.
A una solución de éster dibencílico de
O-fosfono-oxi-metilpropofol
(1,05 gramos, 2,24 mmol) en tetrahidrofurano (100 mililitros) se
añadió agua (5 mililitros) y paladio sobre carbón (10 por ciento,
300 miligramos). Esta mezcla se agitó bajo hidrógeno (una
atmósfera) durante 1 hora. El catalizador se removió mediante
filtración a través de Celite y el filtrado se trató con una
solución de hidrato de carbonato de sodio (263 miligramos en 3
mililitros de agua, 2,12 mmol). El THF se evaporó bajo presión
reducida y la solución de agua residual se extrajo con éter (3 x 3
mililitros). La capa acuosa se evaporó hasta secarse (corriente de
argón sobre evaporador giratorio) y el sólido resultante se secó
durante la noche al vacío, se lavó con éter (4 x 4 mililitros),
hexano (2 x 4 mililitros) y de nuevo se secó al vacío para
proporcionar 655 miligramos (93 por ciento de rendimiento) del
compuesto del título como un polvo blanco.
FABMS- (GLY): [M-2Na+H]-, m/z
287.
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O, \delta): 1,22
(d, J = 7,0 Hz, 12H), 3,46 (hept, J = 6,9 Hz, 2H),
5,27 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (m, 3H).
A una solución de dibencilfosfato de clorometilo
(323 miligramos, 0,98 mmol), alfa tocoferol (409 miligramos de 97
por ciento 0,92 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (301 miligramo,
0,92 mmol) en benceno (5 mililitros) se añadió una solución acuosa
de hidróxido sódico (150 miligramos en 0,2 mililitros de agua, 3,7
mmol). La mezcla de la reacción resultante se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de argón.
La mezcla se diluyó con benceno (10 mililitros), se lavó con agua (3
x 3 mililitros), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó sobre presión reducida. El residuo oleoso café se purificó
mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice
(10:1 hexano/acetato de etilo) para dar 336 miligramos (51 por
ciento de rendimiento) del compuesto del título como un aceite
oleoso.
FABMS+ (NBA): [M]^{+}, m/z 720.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}, \delta):
0,85 (m, 12H), 1,21 (s, 3H), 1,27 (m, 24H), 1,75 (m, 2H), 2,06 (s,
3H), 2,11 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H),
4,97 (m, 4H), 5,20 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,31 (m, 1OH).
A una solución de éster dibencílico
O-fosfono-oxi-metil-alfa-tocoferol
(88 miligramos, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se
añadió paladio sobre carbón (10 por ciento, 15 miligramos). La
mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera)
durante 10 minutos (la reacción se completo después de 5 minutos
juzgado por TLC). El catalizador se removió mediante filtración a
través de Celite, el filtrado se evaporó a presión reducida y luego
se secó al vacío. El compuesto del título se obtuvo en una cantidad
de 70 miligramos (100 por ciento de rendimiento) como un aceite
café, el cual es inestable a temperatura ambiente.
FABMS+ (NBA): [M]^{+}, m/z 540, [M +
Na]^{+}, m/z 563; (NBA + Li): [M + Li]^{+}, m/z
547.
A una solución de éster dibencílico de
O-fosfono-oxi-metil-alfa-tocoferol
(100 miligramos, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se
añadió paladio sobre carbón (10 por ciento, 18 miligramos). La
mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera)
durante 5 minutos. El catalizador se removió mediante filtración a
través de Celite, el filtrado se evaporó a temperatura ambiente a
presión reducida y el residuo resultante se disolvió en éter (2
mililitros). La solución de éter se trató con una solución acuosa de
hidróxido de sodio (11,2 miligramos en 100 mililitros de agua, 0,28
mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
10 minutos. La fase de éter se removió y la fase acuosa se lavó con
éter (3 x 3 mililitros) y luego se secó al vacío durante 20 horas
para dar 73 miligramos (89 por ciento del rendimiento) al compuesto
del título como un sólido gris.
FABMS+ (TG/G): [MH]^{+}, m/z 585, [M +
Na]^{+}, m/z 607.
La síntesis de derivados solubles en agua de la
camptotecina se detallará adicionalmente como sigue:
A una suspensión de camptotecina (5,0 gramos,
14,3 mmol) en dimetil sulfóxido (250 mililitros) se añadió
anhídrido acético (125 mililitros) y ácido acético (35 mililitros).
La mezcla heterogénea se agitó vigorosamente a temperatura ambiente
durante 24 horas, se vertió en hielo (800 mililitros), se agitó
durante 30 minutos y luego se extrajo con cloruro de metileno (4 x
100 mililitros). Los extractos de cloruro de metileno combinados se
lavaron con agua (2 x 100 mililitros) y se secaron sobre sulfato de
magnesio. El cloruro de metileno se removió a presión reducida para
dar un sólido café. El sólido se disolvió en un volumen mínimo de
cloruro de metileno. Esta solución se filtró y diluyó con un exceso
de diez veces de hexano y luego se mantuvo durante la noche en el
refrigerador. El sólido precipitado se filtró, se lavó varias veces
con hexano y se secó para dar 5,38 gramos (92 por ciento de
rendimiento) del compuesto del título como un polvo café claro.
\alpha^{D}_{20}-123,6º (c 0,55,
CHCl_{3}).
FABMS+ (NBA): [MH]^{+}, m/z 409.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta):
0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,11 (sext, J = 7,6 Hz, 1H),
2,29 (sext, J = 7,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 4,58 (s, 2H),
5,33 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,62 (d, J =
17,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,69 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,86
(t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,25
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}, \delta):
7,76, 14,89, 33,90, 49,92, 66,68, 71,02, 76,57, 97,51, 122,63,
128,02, 128,09, 128,30, 129,71, 130,64, 131,11, 145,14, 146,10,
148,88, 152,27, 157,43, 169,34, 169,73.
A una suspensión bien agitada de
20-O-metiltiometilcamptotecina (1.00
gramos, 2,44 mmol) y polvo, cribas moleculares de 4\ring{A}
activadas (5 gramos) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se añadió
una suspensión de N-yodosuccinimida (2,00 gramos de
95 por ciento, 8,44 mmol) y dibencilfosfato (2,20 gramos, 7,83 mmol)
en cloruro de metileno (12 mililitros). La mezcla resultante se
agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos, se
filtró y diluyó con acetato de etilo (300 mililitros). La solución
se lavó con tiosulfato de sodio acuoso (10 por ciento, 2 x 15
mililitros), agua (2 x 20 mililitros), salmuera (50 mililitros) y se
secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el solvente
se evaporó bajo presión reducida. El residuo de aceite café se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de
sílice (98:2 acetato de etilo/metanol) y se secó al vacío durante
la noche para dar 1,19 gramos (76 por ciento de rendimiento) del
compuesto del título como una espuma amarilla.
\alpha^{D}_{20}-43,1º (c 0,55,
CHCl_{3}).
FABMS+ (NBA): [MH]^{+}, m/z 639.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta):
0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,09 (sext, J = 7,4 Hz, 1H),
2,26 (sext, J = 7,4 Hz, 1H), 5,06 (m, 4H), 5,28 (m, 3H),
5,35 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,48 (2xd, J = 10,5 Hz,
1H), 5,64 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,67 (t,
J = 7,0 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,94 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,35 (s,
1H).
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta):
7,73, 29,53, 32,49, 49,86, 66,74, 69,37, 69,44, 78,48, 88,99,
89,04, 98,09, 121,55, 127,65, 127,70, 127,90, 128,01, 128,25,
128,35, 128,36, 129,62, 130,48, 130,97, 135,45, 135,55, 145,47,
145,82, 148,76, 152,15, 157,18, 168,67.
A una solución de éster dibencílico de
20-O-fosfono-oximetilcamptotecina
(500 miligramos, 0,78 mmol) en tetrahidrofurano (100 mililitros) y
agua (5 mililitros) se añadió paladio sobre carbón (10 por ciento,
500 miligramos). Esta mezcla se agitó bajo una atmósfera de
hidrógeno (una atmósfera) durante 35 minutos. El catalizador se
removió mediante filtración a través de Celite. El Celite se lavó
con tetrahidrofurano (300 ml) y los filtrados combinados se
evaporaron a presión reducida. El sólido verde resultante se lavó
con éter (2 x 20 mililitros), hexano (50 mililitros), se secó al
vacío y luego se disolvió en metanol caliente (60 mililitros). La
solución se filtró, se concentró a presión reducida a
aproximadamente 10 mililitros del volumen. Después de permanecer a
temperatura ambiente durante una hora, la solución se colocó en el
refrigerador durante la noche. El precipitado cristalino que se
formó durante la noche se filtró y secó al vacío para dar 155
miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. El
filtrado se concentró a un volumen de aproximadamente 1 mililitro y
se mantuvo en el refrigerador durante una hora para dar 28
miligramos adicionales del producto. El rendimiento total: 183
miligramos (51 por ciento).
FABMS+ (NBA): [MH]^{+}, m/z 459, [M +
Na]^{+}, m/z 481.
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O, \delta): 0,95
(t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,25 (m, 2H), 4,98 (d, J = 5,0
Hz, 2H), 5,14 (2xd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,22 (2xd, J =
8,9 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 16,9
Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (t,
J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 8,44 (s, 1H).
La estructura química y la pureza del producto
se confirmaron mediante espectroscopía de resonancia magnética
nuclear ^{1}H de su sal de disodio formada a partir del ácido y 2
equivalentes molares de bicarbonato de sodio en D_{2}O.
A una solución de éster dibencílico
20-O-fosfono-oximetilcamptotecina
(500 miligramo, 0,78 mmol) en tetrahidrofurano (100 mililitros) y
agua (5 mililitros) se añadió paladio sobre carbón (10 por ciento,
500 miligramos). La mezcla se agitó sobre una atmósfera de
hidrógeno (1 atmósfera) durante 30 minutos. El catalizador se
removió mediante filtración a través de Celite. El Celite se lavó
con tetrahidrofurano (2 x 100 mililitros) y los filtrados
combinados se trataron con una solución acuosa de hidrato de
carbonato de sodio (97 miligramo en 2 mililitros de agua, 0,78
mmol). El tetrahidrofurano se evaporó bajo presión reducida y el
residuo acuoso heterogéneo se diluyó con agua (10 mililitros) y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 3 mililitros). La solución
homogénea amarilla resultante se acidificó con ácido clorhídrico (10
por ciento) a pH = 1. El precipitado resultante se filtró y secó al
vacío durante la noche para dar 145 miligramos (41 por ciento de
rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo.
A una suspensión de
20-O-fosfono-oximetilcamptotecina
(5 miligramos, 10,9 \mumol) en óxido de deuterio (0,5 mililitros)
se añadió una solución de óxido de deuterio de bicarbonato de
sodio(50 \mul de 0.44 M de solución = 22 \mumol). La
mezcla heterogénea se sonificó durante algunos minutos para dar una
solución homogénea amarilla del producto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O, después de 10
minutos, 96 por ciento lactona, 4 por ciento carboxilato, \delta):
1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27 (m, 2H), 4,57 (d, J =
18,8 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 5,06 (dd, J
= 8,3, J = 5,4 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 7,6, J =
5,5 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,59 (d, J =
16,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,60
(m, 2H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
A una solución de éster dibencílico de
20-O-fosfono-oximetilcamptotecina
(78 miligramos, 0,122 mmol) en tetrahidrofurano (10 mililitros) y
agua (3 mililitros) se añadió paladio sobre carbón (10 por ciento,
80 miligramos). La mezcla se agitó bajo la atmósfera de hidrógeno
(una atmósfera) durante 30 minutos. El catalizador se removió
mediante filtración a través de Celite y el filtrado se trató con
una solución acuosa de bicarbonato de sodio (20 miligramos en 0,5
mililitros de agua, 0,238 mmol). El precipitado amarillo se filtró,
se lavó con cloruro de metileno y se secó al vacío para dar 35
miligramos (57 por ciento de rendimiento) del compuesto del título
(sólido café claro) como una mezcla de sus forma de lactona (82
por ciento) y su forma de carboxilato (18 por ciento) (mediante
resonancia magnética nuclear ^{1}H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster dibencílico de
20-O-fosfono-oximetilcamptotecina
(500 miligramos, 0,78 mmol) en tetrahidrofurano (100 mililitros) y
agua (5 mililitros) se añadió paladio sobre carbón (10 por ciento,
500 miligramos). Esta mezcla se agitó bajo la atmósfera de
hidrógeno (una atmósfera) durante 30 minutos. El catalizador se
removió mediante filtración a través de Celite. El Celite se lavó
con tetrahidrofurano (50 mililitros) y los filtrados combinados se
trataron con una solución acuosa de hidrato de carbonato de sodio
(90 miligramos en 2 mililitros de agua, 0,72 mmol). El
tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida y el residuo se
disolvió en agua (15 mililitros). La mezcla heterogénea se extrajo
con acetato de etilo (2 x 15 mililitros) y éter (20 mililitros) y
la solución homogénea acuosa resultante se evaporo hasta secarse
bajo una corriente de argón a temperatura ambiente. El residuo se
secó al vacío durante la noche para dar 290 miligramos (80 por
ciento de rendimiento) del compuesto del título (sólido anaranjado)
como una mezcla de su forma de lactona (60 por ciento). Su forma de
carboxilato (40 por ciento) y una pequeña cantidad de productos
secundarios (mediante resonancia magnética nuclear ^{1}H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión continuamente sonificada de
20-O-fosfono-oximetilcamptotecina
(5 miligramos, 10 \mumol) en óxido de deuterio (0,5 mililitros)
se añadió por goteo una solución de óxido de deuterio de bicarbonato
de sodio hasta que se logró la homogeneización completa (21 \mul
de 0,44 solución = 9,2 \mumol). Se obtuvo una solución homogénea
amarilla del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O, \delta): 1,00
(t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,23 (m, 2H), 4,40 (d, J = 18,8
Hz, 1H), 4,50 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 9,7,
J = 5,9 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 9,0, J = 6,1
Hz, 1H), 5,39 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 16,7
Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,46 (m,
2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión continuamente sonificada de
20-O-fosfo-oximetilcamptotecina
(5 miligramos, 10 \mumol) en óxido de deuterio (0,5 mililitros)
se añadió por goteo a una solución de óxido de deuterio de
L-lisina (25 \mul de 0,43 M solución = 10,7
\mumol) hasta que se logró la homogeneización completa. Se obtuvo
la solución homogénea amarilla del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O, 94 por ciento
lactona, 6 por ciento carboxilato, \delta): 1,02 (t, J =
7,2 Hz, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,25 (m, 2H),
3,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H),
4,43 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 18,9 Hz, 1H),
5,11 (dd, J = 9,7, J = 5,8 Hz, 1H), 5,27 (dd,
J = 9,2, J = 5,8 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 16,7 Hz,
1H), 5,53 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,4 Hz,
1H), 7,30 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión continuamente sonificada de
20-O-fosfono-oximetilcamptotecina
(5 miligramos, 10 \mumol) en óxido de deuterio (0,5 mililitros)
se añadió por goteo una solución de óxido de deuterio de
L-arginina (27 \mul de 0,40 M, 10,8 \mumol)
hasta que se logró la homogeneización completa. Se obtuvo una
solución homogénea amarilla del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O, \delta): 1,02
(t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,66 (m, 2), 1,89 (m, 2H), 2,25 (m,
2H), 3,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,0 Hz,
1H), 4,40 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 18,8 Hz,
1H), 5,12 (dd, J = 9,7, J = 6,0 Hz, 1H), 5,29 (dd,
J = 8,8, J = 6,1 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 16,7
Hz, 1H), 5,51 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,3
Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 8,03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión continuamente sonificada de
20-O-fosfono-oximetilcamptotecina
(5 miligramos, 10,9 \mumol) en óxido de deuterio (0,5 mililitros)
se añadió por goteo a una solución de óxido de deuterio de
(D)-N-metilglucamina (21 \mul de
0,51 M solución = 10,7 \mumol) hasta que se logró la
homogeneización completa. Se obtuvo una solución homogénea amarilla
del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O, \delta): 1,02
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,20 (m,
2H), 3,65 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,44 (d, J =
18,9 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J
= 9,8, J = 5,9 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 9,2, J = 5,9 Hz,
1H), 5,41 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 16,7 Hz,
1H), 7,23 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,69 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de dibencilfosfato de clorometilo
(670 miligramos, 2,05 mmol), etoposida (300 miligramos, 0,51 mmol)
y bromuro de tetrabutilamonio (164,4 miligramos, 0,51 mmol) en
tetrahidrofurano (0,5 mililitros) se añadió carbonato de potasio en
polvo (352,4 miligramos, 2,55 mmol). La mezcla de la reacción
resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 35
minutos. La mezcla se purifico directamente mediante cromatografía
en columna instantánea de gel de sílice (30:1 cloruro de
metileno/metanol) para dar 272 miligramos (61 por ciento de
rendimiento)
del compuesto del título como un sólido blanco con mas de 95 por ciento de la estereoquímica trans retenida.
del compuesto del título como un sólido blanco con mas de 95 por ciento de la estereoquímica trans retenida.
FABMS+ (NBA): [MH]^{+}, m/z 879.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta):
1,41 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,79 (br s, 1H), 2,86 (m, 1H),
2,97 (br s, 1H), 3,30 (dd, J = 14,2, J = 5,3 Hz, 1H),
3,35 (m, 2H), 3,45 (5, J = 8,5, J = 8,0 Hz, 1H), 3,59
(m, 1H), 3,66 (s, 6H), 3,74 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,20 (t, J
= 8,5, J = 8,0 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 10,3, J
= 9,1 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 4,76 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 4,92 (d, J =
3,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 7,3, J = 4,3 Hz, 4H), 5,54
(dd, J = 11,7, J = 5,1 Hz, 1H), 5,59 (dd, J =
11,3, J = 5,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,26
(s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,33 (m 10H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}, \delta):
20,21, 37,49, 41,00, 43,78, 56,07, 66,32, 67,87, 77,97, 69,06,
69,14, 73,01, 73,29, 74,47, 79,70, 92,55, 92,62, 99,70, 101,57,
101,72, 107,89, 109,13, 110,55, 127,82, 127,97, 128,15, 128,35,
128,43, 132,40, 133,08, 135,68, 135,78, 136,49, 147,14, 148,73,
152,18, 174,90.
A una solución de éster dibencílico
4'-O-fosfono-oximetiletoposida
(20,5 miligramos, 0,023 mmol) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se
añadió paladio sobre carbono (10 por ciento, 5 miligramos). La
mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (una atmósfera)
durante10 minutos. El catalizador se removió mediante filtración a
través de Celite y el tetrahidrofurano se evaporó a presión
reducida. El residuo resultante se secó al vacío para dar 16
miligramos (100 por ciento de rendimiento) del compuesto del título
como un sólido blanco.
FABMS+ (NBA): [MH]^{+}, m/z 699.
^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}/DMSO-d_{6}, \delta): 1,29 (d,
J = 5,0 Hz, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,29 (5,
J = 8,6, J = 7,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 14,0,
J = 5,3 Hz, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,62 (s, 6H), 4,09 (m, 1H),
4,17 (t, J = 8,1, Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 8,8, J
= 8,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J =
5,3 Hz, 1H), 4,66 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 4,88 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 5,05 (br s, 7H), 5,40 (dd, J = 10,7, J =
7,8 z, 1H), 5,43 (dd, J = 10,4, J = 7,5 Hz, 1H), 5,89
(dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,78 (s,
1H).
A una solución de éster dibencílico de
4'-O-fosfono-oximetiletoposida
(200 miligramos, 0,227 mmol) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se
añadió paladio sobre carbón (10 por ciento, 45 miligramos). Esta
mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera)
durante 25 minutos. El catalizador se removió mediante filtración a
través de Celite. El filtrado se evaporó a presión reducida y el
residuo se secó al vacío. El sólido blanco resultante se disolvió
en una solución acuosa de bicarbonato de sodio (2,9 mililitros de
0,136 M = 0,394 mmol). La mezcla heterogénea resultante se mezclo
con carbón activado, se agitó durante varios minutos y se filtro a
través de una unidad de filtro de 40 \mum. El filtrado homogéneo
incoloro se liofilizó para dar 140 miligramos (96 por ciento de
rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco con mas
del 95 por ciento de estereoquímica bans retenida.
FABMS+ (NBA): [MH]^{+}, m/z 743, [M -
Na + 2H]^{+}, m/z 721, [M - 2Na + 3H]^{+}, m/z
699.
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O, \delta): 1,37
(d, J = 5,1 Hz, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 8,9,
J = 8,0 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,75 (s, 6H),
4,29 (dd, J = 10,4, J = 4,5 Hz, 1H), 4,41 (t,
J = 8,3, J = 8,0 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 10,5,
J = 8,9 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,74 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 4,91 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 5,13 (d,
J = 3,0 Hz, 1H), 5,26 (2xd, J = 5,3, J = 3,3
Hz, 1H), 5,28 (2xd, J = 5,3, J = 3,3 Hz, 1H), 5,98 (d,
J = 10,5 Hz, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,00 (s,
1H).
^{13}C RMN (125 MHz, D_{2}O, \delta):
22,13, 40,74, 43,56, 46,11, 59,12, 68,70, 70,41, 72,40, 75,46,
75,95, 76,95, 82,46, 94,87, 102,88, 103,66, 104,62, 111,14, 112,82,
113,23, 130,73, 135,45, 135,74, 140,22, 149,56, 151,43, 154,94,
166,36, 181,61.
^{31}P RMN (200 MHz, D_{2}O, \delta): s
(2,19).
A una solución en reflujo de cloroyodo metano
(25 gramos de 97 por ciento, 0,14 mol) en tolueno
(grado-HPLC, 30 mililitros) se añadió
dibencilfosfato de plata (7,0 gramos, 0,018 mol) en varias porciones
durante 20 minutos. El reflujo continúo durante una hora. Después
de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se filtro, el solvente se evaporo bajo presión reducida. El residuo
oleoso se purifico mediante cromatografía en columna instantánea de
gel de sílice 87:3 hexano/acetato de etilo) para da 3,63 gramos (62
por ciento) del compuesto del título como un aceite amarillo.
FABMS+ (NBA): [MH]^{+}, m/z 327.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta):
5,10 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 5,63 (d, J = 15,7 Hz, 2H),
7,36 (s, 10H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}, \delta):
69,68, 69,75, 73,33, 73,42, 127,93, 128,51, 128,63, 135,07.
A una solución agitada de
p-toluenosulfonato de plata (600 miligramos, 2,15
mmol) en acetonitrilo secó (3 mililitros) se añadió dibencilfosfato
clorometilo (150 miligramo, 0,46 mmol) bajo una atmósfera de argón.
Después de que la mezcla de la reacción se agitó durante 21 horas a
temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se
extrajo con éter (3 x 3 mililitros). Los extractos combinados se
filtraron, evaporaron y secaron al vacío para dar 210 miligramos
(99 por ciento de rendimiento) del compuesto del título como un
sólido blanco.
EIMS: [MH]^{+}, m/z 463.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta):
2,37 (s, 3H), 4,91 (2 x d, J = 7,9 Hz, 4H), 5,61 (d, J
= 14,2 Hz, 2H), 7,29 (m, 12H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Con respecto a la reacción anterior Vb, como se
explicó también en Ic anterior, el reactivo:
se puede representar genéricamente
por la siguiente
fórmula:
donde todos los símbolos son los
mismos que se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una solución de diyodometano (4 mililitros, 50
mmol) en tolueno secó (15 mililitros) se añadió dibencilfosfato de
plata (3,0 gramos, 7,8 mmol). La mezcla resultante se puso en
reflujo durante 15 minutos bajo una atmósfera de argón. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió. Luego el solvente se
evaporó al vacío. El residuo oleoso se purifico mediante
cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (1:1
hexano/acetato de etilo y luego acetato de etilo) para producir un
aceite amarillento el cual se cristalizó para dar 1,97 gramos (90
por ciento de rendimiento) del compuesto del título como un sólido
blanco, mp 39-42ºC.
CIMS (NH3): [MH]+, m/z 569.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta):
5,03 (d, J = 7,9 Hz, 8H), 5,49 (t, J = 14,3 Hz, 2H), 7,30 (m,
20H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}, \delta):
69,54, 69,61, 86,48, 127,88, 128,48, 128,55, 135,10, 135,20.
A una suspensión de Ciclosporina A en
dimetilsulfóxido (250 mililitros) se añade anhídrido acético (125
mililitros) y ácido acético (35 mililitros). La mezcla heterogénea
se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas, se
vierte en hielo (800 mililitros), se agita durante 30 minutos y
luego se extrae con cloruro de metileno (4 X 100 mililitros). Los
extractos de cloruro de metileno se lavan con agua (2 X 100
mililitros) y se secan sobre sulfato de magnesio. El cloruro de
metileno se remueve a presión reducida para proporcionar un
producto. El producto se purifica adicionalmente mediante
cromatografía en gel de sílice.
A una suspensión bien agitada de
O-metiltiometilciclosporina A y cribas moleculares
de 4\ring{A} activadas en polvo (5 gramos) en tetrahidrofurano
(20 mililitros) se añade a una suspensión de
N-yodosuccinimida (2,00 gramos de 95 por ciento,
8,44 mmol) y dibencilfosfato (2,20 gramos, 7,83 mmol) en cloruro de
metileno (12 mililitros). La mezcla resultante se agitó
vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtro y
diluyó con acetato de etilo (300 mililitros). La solución se lavó
con tiosulfato de sodio acuoso (10 por ciento, 2 X 15 mililitros),
agua (2 x 20 mililitros), salmuera (50 mililitros) y se secó sobre
sulfato de magnesio. La mezcla se filtro y el solvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna instantánea de gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster dibencílico de
O-fosfono-oximetilciclosporina A en
tetrahidrofurano (100 mililitros) y agua (5 mililitros) se añade
paladio sobre carbón (10 por ciento, 500 miligramos). Esta mezcla se
agita sobre una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) durante 35
minutos. El catalizador se remueve mediante filtración a través de
Celite. El Celite se lava con tetrahidrofurano (300 mililitros) y
los filtrados combinados se evaporan a presión reducida. El sólido
resultante se lava con éter (2 X 20 mililitros), hexano (50
mililitros), se seca al vacío y luego se disuelve en metanol
caliente (60 mililitros). La solución se filtra, se concentra a
presión reducida a aproximadamente 10 mililitros de volumen. Después
de permanecer a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se
coloca en el refrigerador durante la noche. El precipitado
cristalino que se forma durante la noche, se filtra y seca al vacío
par dar el compuesto del título como un sólido. El filtrado se
concentra a aproximadamente 1 mililitro de volumen y se mantiene en
el refrigerador durante 1 hora para dar productos adicionales.
Los compuestos de la presente invención son
sustancias farmacéuticas novedosas; los compuestos representativos
de la fórmula I se han evaluado en estudios de conversión in
vitro y en vivo. En todos estos estudios los profármacos se
convirtieron en sus compuestos padres farmacéuticamente
activos.
\newpage
La solubilidad en agua del profármaco propofol
es aproximadamente de 500 miligramos/mililitro basándose en el
análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento de la solución
acuosa saturada.
En la conversión in vitro del profármaco
propofol se realizó usando fosfatasa alcalina en medio con regulador
de glicina pH 10,4. Se prepararon 25 mililitros de 100
\mug/mililitros de solución de profármaco de propofol en
regulador de glicina. Un milímetro se guardó para un punto de tiempo
cero y 24 mililitros restantes se colocaron en un baño de agua a
37ºC se añadieron 960 \mul de fosfatasa alcalina 0,1
miligramo/mililitro en solución reguladora de glicina a los 24
mililitros de la solución de profármaco propofol, se mezclo y luego
se regreso al baño de agua. Se removieron muestras de 1,5 mililitros
a 5, 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos. A
cada muestra se añadieron 10 \mul de ácido acético glacial
inmediatamente para detener la reacción enzimática. Las muestras
se probaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para
cuantificar el profármaco propofol y la concentración de propofol.
Los resultados de la conversión in vitro se muestran en la
figura 1, Estos resultados demuestran que el profármaco propofol es
un sustrato para la fosfatasa alcalina.
Se preparó profármaco propofol para inyección
intravenosa a una concentración de 68 miligramos/mililitros en
inyección de cloruro de sodio 0,9 por ciento, USP. Esta
concentración es equivalente a 36 miligramos/mililitro de propofol.
La solución del profármaco propofol se filtró a través de una
membrana de nylon de 0,22 \mum antes de la administración.
La evaluación del profármaco propofol en ratas
se llevó a cabo con dos ratas macho Harlen
Sprague-Dawley que pesaban entre 820 y 650 gramos.
La rata de 820 gramos recibió 200 \mul de profármaco propofol en
formulación intravenosa (equivalente a 9 miligramos/kilogramo de
propofol) en la vena de la cola. Se tomó una muestra de la sangre
de la vena de la cola (con una jeringa heparinizada) después de
aproximadamente 12 minutos. La rata de 650 gramos recibió una dosis
del sedante suave Metaphane® antes de recibir la formulación del
profármaco propofol. La rata de 650 gramos se inyectó con 125
\mul de la formulación del profármaco propofol en la vena de la
cola y se tomó una muestra de la sangre de la vena de la cola (con
una jeringa heparinizada) después de aproximadamente 6 minutos. Las
muestras de sangre de ambas ratas se probaron para determinar el
propofol mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.
Los resultados de la inyección del profármaco
propofol en ambas ratas fue similar. Ambas ratas estuvieron
inquietas después de algunos minutos, pero nunca perdieron su
reflejo de corrección. Basándose en observaciones visuales, las
ratas se recuperaron completamente de las inyecciones del profármaco
propofol. La sangre retirada de ambas ratas confirmó la presencia
de propofol a través de análisis de cromatografía líquida de alto
rendimiento. Las ratas no presentaron signos de incomodidad debido
al profármaco propofol.
Un estudio farmacocinético que incluye Diprivan®
o el fármaco propofol se realizó en un perro con un periodo de
eliminación suficiente entre los estudios. Las concentraciones de
sangre se determinaron usando cromatografía líquida de alto
rendimiento con detención de fluorescencia mientras que la actividad
del cerebro fue supervisada mediante 2 terminales de
electroencefalografía (EEG). Antes de dosificar al perro se le
vendaron los ojos, se le puso algodón en los oídos y las patas del
perro se limitaron para minimizar el movimiento y otros estímulos
externos para supervisar de manera más eficiente la actividad de las
ondas cerebrales del perro midiendo el efecto del propofol.
La evaluación de la concentración en sangre del
propofol contra el tiempo se llevó a cabo con un perro beagle que
pesa aproximadamente 13 kilogramos. Aproximadamente se tomaron 8
mililitros de sangre antes de la inyección para usarse para la
preparación de la curva estándar y el nivel de sangre en el tiempo
cero. El perro recibió un volumen de Diprivan® o formulación del
profármaco propofol equivalente a 7 miligramos/kilogramo de propofol
vía inyección en la vena cefálica.
Se tomaron muestras de sangre de 2 mililitros ya
sea de la vena cefálica (no la misma vena que el sitio de la
inyección de la formulación) de la vena yugular, o la vena safena
(con jeringa heparinizada) después de 1, 3, 5, 10, 15, 20 y 30
minutos después de la inyección. También se tomaron muestras de
sangre después de 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480 y 1440
minutos. Se extrajeron muestras de sangre para remover el propofol
inmediatamente después de ser tomado del perro. El perro se puso en
ayuno durante aproximadamente 20 horas antes de recibir el
Diprivan® o la formulación del profármaco propofol. Después de 1230
minutos de que se tomo la muestra, se dejó que el perro bebiera
agua. Se le dio alimento al perro después de que se obtuvo la
muestra de sangre de 480 minutos. La dieta regular del perro fue la
dieta de mantenimiento científico de Hills. El perro estuvo en un
ciclo de luz/oscuridad de 12 horas de luz al día.
La concentración de propofol en las muestras de
sangre se determino usando HPLC con detención de fluorescencia. Los
resultados se muestran en la figura 2.
La extracción de sangre y los métodos de HPLC
usados se basaron en trabajos reportados por Plumier (1987) con
modificaciones pequeñas. La preparación de la muestra y el
procedimiento del ensayo se usaron como sigue:
A una muestra de 1 mililitro de sangre, 10
\mul de estándar interno timol (20 \mug/mililitro) y 1 mililitro
de regulador de fosfato (0,1 M, pH 7,2) se añadieron, se hicieron
girar para mezclarse después de cada adición. 5 mililitros de
ciclohexano se añadieron y las muestras se mezclaron a 75 rpm
durante 20-30 minutos. La capa orgánica se separó
por 1 minuto de centrifugación a aproximadamente 2000 rpm.
Aproximadamente 4,5 mililitros de capa orgánica se transfirió a un
tubo que contenía 50 \mul de hidróxido de tetrametilamonio diluido
(TMAH) en solución a aproximadamente 1,8 por ciento (peso/volumen).
El solvente se evaporo hasta secarse bajo una corriente de
nitrógeno y se reconstituyo con 200 \mul de fase móvil A. las
muestras se centrifugaron a 15,000rpm durante 30 segundos para
remover cualquier partícula y el sobrenadante se inyectó sobre la
cromatografía líquida de alto rendimiento. Se prepararon muestra de
curva estándar recogiendo alícuotas de 1 mililitro en la sangre
inicial con propofol en una concentración de 5, 1, 0,5, 0,1 y 0,01
\mug/mililitro. Estos estándares se trataron igual que las
muestras.
El sistema de cromatografía líquida de alto
rendimiento consistió en los siguientes componentes Shimadzu:
bombas LC-10AT, controlador del sistema
SCL-10A, detector de fluorescencia RF 353 y auto
muestreador SIL-10A. Los parámetros de
cromatografía líquida de alto rendimiento fueron los siguientes:
excitación a 275 nm y emisión a 320 nm; velocidad de flujo a 1
mililitro/minuto; volumen de la inyección fue 3-30
\mul dependiendo de la concentración de propofol. La columna de
cromatografía líquida de alto rendimiento fue una Zorbax
RX-C18, 15 centímetros x 4,6 milímetros i.d.,
tamaño de partículas de 5 micras. Fase móvil A fue 60:40
(volumen/volumen) acetonitrilo: 25 mM fosfato, 15 mM TBAP regulador
pH 7,1. La fase móvil B fue 80:10:10 (volumen/volumen/volumen)
acetonitrilo; agua; tetrahidrofurano. La fase móvil B se usó par
limpiar la columna después del timol y el propofol eluido usando
fase móvil A (4,2 y 7,4 minutos, respectivamente).
El perro exhibió signos de anestesia después de
la inyección de ambas formulaciones basándose en observaciones
visuales y patrones del encefalograma. El perro se recuperó de la
anestesia de ambas formulaciones en 20-30 minutos.
Los niveles de sangre del propofol resultantes de la inyección del
profármaco propofol fueron aproximados a la inyección de
Diprivan®.
Claims (33)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I:
en
donde,
R-O es un residuo de un
compuesto farmacéutico que contiene un fenol,
R^{1} es un hidrógeno o un ion de metal
alcalino o una amina protonada o un aminoácido protonado,
R^{2} es un hidrógeno o un ion de metal
alcalino o una amina protonada o un aminoácido protonado, y
n es un entero de 1 ó 2;
m es un entero de cuando menos 1;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en el que dicho compuesto que contiene fenol se
selecciona del grupo constituido por propofol, etoposida y vitamina
E.
3. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en el que el ion de metal alcalino de R^{1} y
R^{2} es independientemente seleccionado del grupo constituido de
sodio, potasio y litio.
4. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 en el que el compuesto se selecciona del grupo
constituido por:
en el que Z es seleccionado del
grupo que constituido por hidrógeno, ion metal alcalino y
amina;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 4 en el que cada Z independientemente se selecciona
del grupo constituido por sodio, trometamina, trietanolamina,
trietilamina, arginina, lisina, etanolamina y
N-metilglucamina.
6. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R-O- es un residuo de un
compuesto farmacéutico que contiene un fenol;
Y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 6, caracterizado porque dicho compuesto se
selecciona del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
constituido
por,
R-O- es un residuo de un
compuesto farmacéutico que contiene un fenol,
Y es un grupo de protección fosfono, y
n es un entero de 1 o 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 8, caracterizado porque dicho compuesto se
selecciona del grupo que constituido por:
en donde Y es un grupo de
protección de
fosfono.
10. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 8 en el que dicho grupo de protección de fosfono se
selecciona del grupo constituido por un grupo bencilo, un grupo
butilo terciario, un grupo alilo y otros grupos protectores fosfato
aceptables.
11. Una composición farmacéutica que
comprende:
una cantidad efectiva del compuesto de
conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de conformidad con la reivindicación 4 que comprende:
retirar un grupo de protección de fosfono de un
compuesto de acuerdo con una de las siguientes formulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Y es el grupo de
protección de fosfono; y recuperar el
producto.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto
de conformación con lo reclamado en la reivindicación 6, que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
R-O-H, en donde,
R-O- es un residuo de un
compuesto farmacéutico que contiene un fenol,
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
con dimetilsulfóxido en presencia de anhídrido acético y ácido
acético; y recuperar el producto.
14. Un procedimiento para preparar un compuesto
de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 8, que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la
fórmula III:
en
donde,
R-O- es un residuo de un
compuesto farmacéutico que contiene un fenol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, con
N-yodosuccinamida y un ácido fosfórico protegido de
fórmula HOP(O)(OY)_{2}, donde Y es un grupo
protegido fosfono; y
recuperar el producto.
15. El procedimiento de conformidad con la
reivindicación 14 ene el que el grupo protección de fosfono se
selecciona del grupo constituido por un grupo bencilo, un grupo
butilo terciario y un grupo alilo.
16. Una composición de conformidad con la
reivindicación 11 para usarse como un medicamento.
17. El uso de un compuesto de conformidad con la
fórmula I definida en la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento.
18. El uso de conformidad con la reivindicación
17 en el que dicho compuesto es para administración oral se
administra oralmente.
19. El uso de conformidad con lo reclamado en la
reivindicación 17 caracterizado porque el compuesto se
administra parenteralmente.
20. El uso de conformidad con la reivindicación
17 en el que dicho compuesto es un derivado de propofol y el
medicamento produce un efecto anestésico.
21. El uso de conformidad con la reivindicación
17, en el que el medicamento tiene una actividad antitumoral.
22. El compuesto de conformidad con lo reclamado
en la reivindicación 1 de formula I
en el
que,
R-O es un residuo de
propofol,
R^{1} es hidrógeno o un ion de metal alcalino
o una amina protonada o un aminoácido protonado,
R^{2} es un hidrógeno o un ion de metal
alcalino o una amina protonada o un aminoácido protonado,
n es un entero 1 o 2,
m es un entero de cuando menos 1,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
23. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 22 caracterizado porque el ion del metal
alcalino de R^{1} y R^{2} es independientemente seleccionado del
grupo constituido por de sodio, potasio y litio.
24. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z se selecciona del grupo
constituido de hidrógeno, ion del metal alcalino y amina protonada;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
25. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 24, en donde n es 1 y Z es independientemente
seleccionado del grupo constituido por sodio, trometamina,
trietanolamina, trietilamina, arginina, lisina, etanolamina y
N-metil-aglucamina.
26. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 8 de fórmula IV en donde,
R-O es un residuo de
propofol,
Y es un grupo protector fosfono y
n es un entero de 1 o 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
27. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 26 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Y es un grupo protector
fosfono.
28. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 27 en el que el grupo fosfonoprotegido se selecciona
del grupo constituido de un grupo bencilo, un grupo butilo
terciario, un grupo alilo y otros grupos protectores fosfatos
aceptables.
29. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la
reivindicación 22 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es seleccionado del
grupo constituido de etoposida y vitamina E,
y
Z es seleccionada del grupo constituida de
hidrógeno, ion metal alcalino y amina protonada y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\newpage
31. Un compuesto de fórmula
donde R se selecciona del grupo
constituida de etoposida y vitamina E,
y
Y es un grupo protector fosfono.
32. Un compuesto de conformidad con lo reclamado
en la reivindicación 1 de fórmula I,
en el
que,
R-O es residuo de etopoxida,
R^{1} es hidrógeno o un ion metal alcalino o
una amina protonada o un aminoácido protonado,
R^{2} es un hidrógeno o un ion metal alcalino
o una amina protonada o un aminoácido protonado,
n es un entero de 1 o 2,
m es un entero cuando al menos 1,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
33. El uso del compuesto de la reivindicación 32
para la preparación de un compuesto farmacéutico con actividad
antitumoral.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US131385 | 1998-08-07 | ||
| US09/131,385 US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 1998-08-07 | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2268876T3 true ES2268876T3 (es) | 2007-03-16 |
Family
ID=22449234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99939030T Expired - Lifetime ES2268876T3 (es) | 1998-08-07 | 1999-08-06 | Farmacos hidrosulubles de fenoles impedidos. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6204257B1 (es) |
| EP (2) | EP1683803A1 (es) |
| JP (1) | JP4554081B2 (es) |
| KR (1) | KR100662799B1 (es) |
| CN (2) | CN1680402A (es) |
| AT (1) | ATE319723T1 (es) |
| AU (1) | AU769755B2 (es) |
| BR (1) | BR9912853A (es) |
| CA (1) | CA2339834C (es) |
| CY (1) | CY1105043T1 (es) |
| CZ (1) | CZ304020B6 (es) |
| DE (1) | DE69930269T2 (es) |
| DK (1) | DK1102776T3 (es) |
| ES (1) | ES2268876T3 (es) |
| HK (1) | HK1047939B (es) |
| HU (1) | HU229401B1 (es) |
| IL (1) | IL141316A (es) |
| MX (1) | MXPA01001431A (es) |
| NO (1) | NO330357B1 (es) |
| NZ (1) | NZ509795A (es) |
| PL (1) | PL198141B1 (es) |
| PT (1) | PT1102776E (es) |
| RU (1) | RU2235727C2 (es) |
| TR (1) | TR200100772T2 (es) |
| UA (1) | UA73479C2 (es) |
| WO (1) | WO2000008033A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200101039B (es) |
Families Citing this family (119)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| DE69912441T2 (de) | 1998-08-19 | 2004-08-19 | Skyepharma Canada Inc., Verdun | Injizierbare wässerige propofoldispersionen |
| US6362172B2 (en) | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6362234B1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-03-26 | Vyrex Corporation | Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane |
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| US6995139B2 (en) * | 2001-04-20 | 2006-02-07 | Debiopharm S.A. | Cyclic undecapeptide pro-drugs and uses thereof |
| CA2459125A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Theravance, Inc. | Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation |
| JP4369237B2 (ja) * | 2001-12-21 | 2009-11-18 | エーザイ コーポレーション オブ ノース アメリカ | アルコールおよびフェノールの水溶性ホスホノオキシメチル誘導体の調製法 |
| NZ533536A (en) * | 2001-12-28 | 2006-11-30 | Mgi Gp Inc | Aqueous based pharmaceutical formulations of water-soluble prodrugs of propofol such as O-phosphonooxymethyl propofol |
| HUP0600241A2 (en) * | 2002-04-08 | 2006-07-28 | Mgi Gp | Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same |
| ITRM20020306A1 (it) | 2002-05-31 | 2003-12-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri in posizione 20 di camptotecine. |
| AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| ZA200504940B (en) * | 2003-01-28 | 2006-09-27 | Xenoport Inc | Amino acid derived prodrugs of propofol, compositions and uses thereof |
| US7538084B2 (en) | 2003-03-17 | 2009-05-26 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporins |
| AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
| US7230003B2 (en) * | 2003-09-09 | 2007-06-12 | Xenoport, Inc. | Aromatic prodrugs of propofol, compositions and uses thereof |
| US7250412B2 (en) * | 2003-10-24 | 2007-07-31 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | PH sensitive prodrugs of 2,6-Diisopropylphenol |
| US7834043B2 (en) * | 2003-12-11 | 2010-11-16 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
| BRPI0417472A (pt) * | 2003-12-17 | 2007-05-08 | Mgi Gp Inc | métodos para administração de prodrogas de propofol solúveis em água para sedação prolongada |
| US8198270B2 (en) * | 2004-04-15 | 2012-06-12 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for proteasome enzyme inhibition |
| US8129346B2 (en) | 2004-04-15 | 2012-03-06 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
| US7232818B2 (en) * | 2004-04-15 | 2007-06-19 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
| EP2030981B1 (en) * | 2004-05-10 | 2014-07-09 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for proteasome enzyme inhibition |
| AU2005243140A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-11-24 | Proteolix, Inc. | Synthesis of amino acid keto-epoxides |
| CA2571726C (en) * | 2004-07-06 | 2013-05-21 | Abbott Laboratories | Prodrugs of hiv protease inhibitors |
| US7241807B2 (en) * | 2004-07-12 | 2007-07-10 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of propofol, compositions and uses thereof |
| DE602005010270D1 (de) * | 2004-07-12 | 2008-11-20 | Xenoport Inc | Von aminosäuren abgeleitete prodrugs von propofolzusammensetzungen und anwendungen davon |
| US20060014677A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Isotechnika International Inc. | Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds |
| KR20070053214A (ko) * | 2004-08-26 | 2007-05-23 | 니콜라스 피라말 인디아 리미티드 | 신규 생분해성 링커를 함유하는 프로드럭 |
| WO2006033911A2 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Mgi Gp, Inc. | Methods of administering water-soluble prodrugs of propofol |
| JP2008514701A (ja) | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | シクロスポリンアルキン類似体およびそれらの薬学的使用 |
| JP2008514702A (ja) | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用 |
| JP2008515886A (ja) | 2004-10-06 | 2008-05-15 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | シクロスポリンアルキンおよびそれらの医用薬剤としての有用性 |
| EP1844000B1 (en) * | 2004-12-23 | 2010-01-27 | Xenoport, Inc. | Serine amino acid derived prodrugs of propofol, compositions, uses and crystalline forms thereof |
| US9168216B2 (en) | 2005-06-17 | 2015-10-27 | Vital Health Sciences Pty. Ltd. | Carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof |
| WO2007008869A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Mgi Gp, Inc. | Methods of dosing propofol prodrugs for inducing mild to moderate levels of sedation |
| WO2007022437A2 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents for the treatment of cancer and metabolic disorders |
| EP2277560B1 (en) | 2005-08-18 | 2013-10-09 | Zimmer GmbH | Ultra high molecular weight polyethylene articles and methods od forming ultra high molecular weight polyethylene articles |
| US7589239B2 (en) * | 2005-09-02 | 2009-09-15 | Auspex Pharmaceuticals | Therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders |
| JP4981673B2 (ja) * | 2005-09-13 | 2012-07-25 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物およびその製造方法 |
| MY171061A (en) * | 2005-11-09 | 2019-09-24 | Onyx Therapeutics Inc | Compounds for enzyme inhibition |
| CA2657213C (en) | 2006-06-19 | 2017-01-03 | Proteolix, Inc. | Peptide epoxyketones for proteasome inhibition |
| KR20090059136A (ko) * | 2006-10-05 | 2009-06-10 | 에이자이 코포레이션 오브 노쓰아메리카 | 프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성 약제학적 제제 |
| WO2008052044A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-02 | Xenoport, Inc. | Use of derivatives of propofol for treating diseases associated with oxidative stress |
| EP2150285B1 (en) | 2007-04-10 | 2012-02-08 | Zimmer, Inc. | An antioxidant stabilized crosslinked ultra-high molecular weight polyethylene for medical device applications |
| US8664290B2 (en) | 2007-04-10 | 2014-03-04 | Zimmer, Inc. | Antioxidant stabilized crosslinked ultra-high molecular weight polyethylene for medical device applications |
| MY147215A (en) | 2007-05-09 | 2012-11-14 | Pharmacofore Inc | Therapeutic compunds |
| CN101715437B (zh) | 2007-05-09 | 2013-06-12 | 特色疗法股份有限公司 | 立体异构异丙酚治疗性化合物 |
| WO2008157627A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Xenoport, Inc. | Use of propofol prodrugs for treating alcohol withdrawal, central pain, anxiety or pruritus |
| FI20070574A0 (fi) * | 2007-07-30 | 2007-07-30 | Kuopion Yliopisto | Vesiliukoinen propofolin etylideenifosfaatti-aihiolääke |
| US8427384B2 (en) | 2007-09-13 | 2013-04-23 | Aerosat Corporation | Communication system with broadband antenna |
| WO2009036305A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Aerosat Corporation | Communication system with broadband antenna |
| US20090076141A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Xenoport, Inc. | Use of Propofol Prodrugs for Treating Neuropathic Pain |
| US20090075947A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fospropofol |
| KR20170125413A (ko) | 2007-10-04 | 2017-11-14 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성 |
| US20090098209A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | University Of Kansas | Pharmaceutical compositions containing water-soluble derivatives of propofol and methods of administering same via pulmonary administration |
| WO2009120162A1 (ru) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Zhukovskij Oleg Igorevich | Субстанция "ua' orion" |
| EP2291084A4 (en) | 2008-05-20 | 2012-04-25 | Neurogesx Inc | CARBONATE PRODRUGS AND METHOD FOR THEIR USE |
| JP5757864B2 (ja) * | 2008-05-20 | 2015-08-05 | ニューロジェシックス， インコーポレイテッド | 水溶性アセトアミノフェン類似体 |
| WO2010047737A2 (en) | 2008-09-02 | 2010-04-29 | Micurx Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial indoline compounds for treatment of bacterial infections |
| EP3090737A1 (en) | 2008-10-21 | 2016-11-09 | Onyx Therapeutics, Inc. | Combination therapy with peptide epoxyketones |
| CN101798302B (zh) | 2009-02-06 | 2014-11-05 | 上海盟科药业有限公司 | 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺 |
| TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
| CN101845057B (zh) * | 2009-03-27 | 2013-10-23 | 四川大学 | 取代苯酚的甲缩醛磷酸盐麻醉镇静药用化合物及制备方法 |
| GB0905834D0 (en) | 2009-04-03 | 2009-05-20 | Seps Pharma Nv | Phosphonyl-containing phenolic derivatives useful as medicaments |
| DK2427467T3 (en) * | 2009-05-07 | 2015-11-09 | Univ Minnesota | Triptolid prodrugs |
| US9150600B2 (en) | 2009-05-07 | 2015-10-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Triptolide prodrugs |
| CN101648973B (zh) * | 2009-09-03 | 2012-05-30 | 漆又毛 | 水溶性紫杉烷及制备方法 |
| US8853147B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-10-07 | Onyx Therapeutics, Inc. | Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression |
| EP2531047B1 (en) | 2010-02-05 | 2024-11-13 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
| CN102153607B (zh) * | 2010-02-11 | 2015-07-15 | 湖南方盛华美医药科技有限公司 | 水溶性喜树碱衍生物及包含其的药物组合物 |
| EP2542238B1 (en) | 2010-03-01 | 2015-08-12 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for immunoproteasome inhibition |
| ES2829386T3 (es) | 2010-03-30 | 2021-05-31 | Phosphagenics Ltd | Parche de administración transdérmica |
| NZ602872A (en) | 2010-04-07 | 2014-05-30 | Onyx Therapeutics Inc | Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor |
| RU2426541C1 (ru) * | 2010-05-11 | 2011-08-20 | Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ профилактики послеоперационной тошноты и рвоты у детей в отоларингологической хирургии |
| US8399535B2 (en) * | 2010-06-10 | 2013-03-19 | Zimmer, Inc. | Polymer [[s]] compositions including an antioxidant |
| WO2012033952A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Micurx Pharmaceuticals, Inc. | 3 - phenyl- 2 -oxo- 1, 3 -oxazolidines for treatment of bacterial infections |
| JP5853028B2 (ja) * | 2010-12-02 | 2016-02-09 | カンザス大学 | ６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１ｈ）−オンのプロドラッグおよびその誘導体 |
| WO2012122586A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Phosphagenics Limited | New composition |
| ITMI20110580A1 (it) * | 2011-04-08 | 2012-10-09 | Chemelectiva S R L | Iintermedi utili per la preparazione di fospropofol e processo per la loro preparazione |
| UY34072A (es) | 2011-05-17 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de indol |
| US9024055B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-05-05 | Acorda Therapeutics, Inc. | Acetaminophen conjugates, compositions and methods of use thereof |
| CN102516258B (zh) * | 2011-11-11 | 2014-06-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 水溶性维生素e衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用 |
| CN102382133B (zh) * | 2011-12-02 | 2016-03-23 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种磷丙泊酚钠的制备及纯化方法 |
| US20140105921A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-04-17 | Onyx Therapeutics, Inc. | Prodrugs of Peptide Epoxy Ketone Protease Inhibitors |
| US9580459B2 (en) * | 2013-04-26 | 2017-02-28 | Metselex, Inc. | Water-soluble ursodeoxycholic acid prodrugs |
| WO2015050851A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Zimmer, Inc. | Polymer compositions comprising one or more protected antioxidants |
| US10981951B2 (en) * | 2014-01-31 | 2021-04-20 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Therapeutics for the treatment of glaucoma |
| US9382276B2 (en) | 2014-02-21 | 2016-07-05 | Micurx Pharmaceuticals, Inc. | Water-soluble O-carbonyl phosphoramidate prodrugs for therapeutic administration |
| US10184031B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-01-22 | Zimmer, Inc. | Melt-stabilized ultra high molecular weight polyethylene and method of making the same |
| RU2021103000A (ru) | 2014-10-21 | 2021-03-01 | Эббви Инк. | Пролекарства карбидопа и l-dopa и их применение для лечения болезни паркинсона |
| CA2969751C (en) | 2014-12-03 | 2020-09-22 | Zimmer, Inc. | Antioxidant-infused ultra high molecular weight polyethylene |
| CN106674269A (zh) * | 2015-11-11 | 2017-05-17 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种磷丙泊酚钠四水合物及晶型及其制备方法和用途 |
| CN106674270A (zh) * | 2015-11-11 | 2017-05-17 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种磷丙泊酚钠无水合物及晶型及其制备方法和用途 |
| CN106674268A (zh) * | 2015-11-11 | 2017-05-17 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种磷丙泊酚钠三水合物及晶型及其制备方法和用途 |
| MX383940B (es) | 2015-12-09 | 2025-03-14 | Phosphagenics Ltd | Formulación farmacéutica que contiene tocol fosfato. |
| US10851123B2 (en) * | 2016-02-23 | 2020-12-01 | Concentric Analgesics, Inc. | Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists |
| EP4295909A3 (en) * | 2016-04-20 | 2024-07-17 | AbbVie Inc. | Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use |
| US11331271B2 (en) * | 2016-05-27 | 2022-05-17 | The Johns Hopkins University | Buccal, sublingual and intranasal delivery of fospropofol |
| WO2018017518A2 (en) | 2016-07-21 | 2018-01-25 | Astronics Aerosat Corporation | Multi-channel communications antenna |
| IL267006B2 (en) | 2016-12-21 | 2024-11-01 | Phosphagenics Ltd | Process for phosphorylation of a complex alcohol with p4o10 at high temperatures, and products thereof |
| US10992052B2 (en) | 2017-08-28 | 2021-04-27 | Astronics Aerosat Corporation | Dielectric lens for antenna system |
| US10174138B1 (en) * | 2018-01-25 | 2019-01-08 | University Of Massachusetts | Method for forming highly reactive olefin functional polymers |
| BR112021009353A2 (pt) | 2018-11-15 | 2021-11-23 | Abbvie Inc | Formulações farmacêuticas para administração subcutânea |
| CN109456360B (zh) * | 2018-12-17 | 2021-05-14 | 河南中医药大学 | 一种磷丙泊酚钠的制备方法 |
| CN113286796B (zh) * | 2019-01-30 | 2024-07-05 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 |
| US11547714B2 (en) | 2020-02-05 | 2023-01-10 | Epalex Corporation | Fospropofol salts, methods and compositions |
| US11439653B1 (en) | 2021-03-30 | 2022-09-13 | Epalex Corporation | Fospropofol formulations |
| US11478490B1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-25 | Epalex Corporation | Fospropofol formulations |
| US11628178B2 (en) | 2019-03-26 | 2023-04-18 | Epalex Corporation | Fospropofol methods and compositions |
| CA3159771A1 (en) | 2019-12-12 | 2021-06-17 | Thurein M. Htoo | Controlled-delivery cromakalim prodrugs |
| CN113666958A (zh) * | 2020-05-13 | 2021-11-19 | 成都百裕制药股份有限公司 | 大麻素衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
| US20240209080A1 (en) | 2021-04-10 | 2024-06-27 | Profoundbio Us Co. | Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
| CA3216459A1 (en) | 2021-04-23 | 2022-10-27 | Profoundbio Us Co. | Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same |
| TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
| AR133955A1 (es) | 2023-09-26 | 2025-11-19 | Profoundbio Us Co | Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos |
| WO2025149661A1 (en) | 2024-01-10 | 2025-07-17 | Genmab A/S | Slitrk6 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
| US20250381289A1 (en) | 2024-02-29 | 2025-12-18 | Genmab A/S | Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2829151A (en) | 1952-11-03 | 1958-04-01 | Dow Chemical Co | Chlorotoloxy-ethyl phosphates |
| US3271314A (en) | 1958-12-04 | 1966-09-06 | Ethyl Corp | 2, 6-diisopropylphenol |
| GB1146173A (en) | 1966-06-18 | 1969-03-19 | Geigy Uk Ltd | Production of triaryl phosphates |
| US3723578A (en) | 1970-10-13 | 1973-03-27 | Gaf Corp | Phosphate esters of ethers of thiol substituted phenols |
| US4171272A (en) | 1977-12-02 | 1979-10-16 | Fmc Corporation | Turbine lubricant |
| FR2601259B1 (fr) | 1986-07-11 | 1990-06-22 | Rhone Poulenc Chimie | Nouvelles compositions tensio-actives a base d'esters phosphoriques leur procede de preparation et leur application a la formulation de matieres actives. |
| US5364858A (en) | 1987-03-31 | 1994-11-15 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US4894456A (en) | 1987-03-31 | 1990-01-16 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US5106742A (en) | 1987-03-31 | 1992-04-21 | Wall Monroe E | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5122526A (en) | 1987-03-31 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them |
| US5244903A (en) | 1987-03-31 | 1993-09-14 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US4981968A (en) | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US5053512A (en) | 1987-04-14 | 1991-10-01 | Research Triangle Institute | Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives |
| US5049668A (en) | 1989-09-15 | 1991-09-17 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs |
| US5180722A (en) | 1987-04-14 | 1993-01-19 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |
| US5122606A (en) | 1987-04-14 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy camptothecins |
| MY103951A (en) | 1988-01-12 | 1993-10-30 | Kao Corp | Detergent composition |
| CA2014539C (en) | 1989-04-17 | 2000-07-25 | Shinichiro Umeda | Water borne metallic coating composition |
| US5091211A (en) | 1989-08-17 | 1992-02-25 | Lord Corporation | Coating method utilizing phosphoric acid esters |
| JPH03209414A (ja) | 1990-01-12 | 1991-09-12 | Nikon Corp | 焦点調節装置 |
| AU660918B2 (en) | 1990-10-17 | 1995-07-13 | Arysta Lifescience Corporation | Method and composition for enhancing uptake and transport of bioactive agents in plants |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| MX9308012A (es) | 1992-12-24 | 1994-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen. |
| CA2129288C (en) | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| US5731356A (en) * | 1994-03-22 | 1998-03-24 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions of propofol and edetate |
| US5786344A (en) * | 1994-07-05 | 1998-07-28 | Arch Development Corporation | Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects |
| US5646159A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-08 | Research Triangle Institute | Water-soluble esters of camptothecin compounds |
| IT1270093B (it) | 1994-09-28 | 1997-04-28 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di 2,6-diisopropilfenolo |
| TW354293B (en) | 1995-06-06 | 1999-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Prodrugs of paclitaxel derivatives |
| US5804682A (en) | 1995-11-29 | 1998-09-08 | Henkel Corporation | Aqueous dispersions of polyamides |
| US5637625A (en) | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
| US5746973A (en) | 1996-07-10 | 1998-05-05 | Naraghi; Ali | Method for reducing odorant depletion |
| DE69912250T2 (de) * | 1998-01-29 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Co., Wallingford | Phosphorylierte derivate des diaryl 1,3,4 oxadiazolon |
| US6204257B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
-
1998
- 1998-08-07 US US09/131,385 patent/US6204257B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-08 UA UA2001031520A patent/UA73479C2/uk unknown
- 1999-08-06 EP EP06004146A patent/EP1683803A1/en not_active Withdrawn
- 1999-08-06 RU RU2001106614/04A patent/RU2235727C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-06 JP JP2000563666A patent/JP4554081B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-06 AU AU53394/99A patent/AU769755B2/en not_active Ceased
- 1999-08-06 PL PL347211A patent/PL198141B1/pl unknown
- 1999-08-06 CA CA2339834A patent/CA2339834C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-06 CN CNA2005100524949A patent/CN1680402A/zh active Pending
- 1999-08-06 MX MXPA01001431A patent/MXPA01001431A/es active IP Right Grant
- 1999-08-06 WO PCT/US1999/017779 patent/WO2000008033A1/en not_active Ceased
- 1999-08-06 CZ CZ20010479A patent/CZ304020B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-06 AT AT99939030T patent/ATE319723T1/de active
- 1999-08-06 KR KR1020017001674A patent/KR100662799B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-06 DK DK99939030T patent/DK1102776T3/da active
- 1999-08-06 TR TR2001/00772T patent/TR200100772T2/xx unknown
- 1999-08-06 DE DE69930269T patent/DE69930269T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-06 HK HK03100006.9A patent/HK1047939B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-08-06 EP EP99939030A patent/EP1102776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-06 PT PT99939030T patent/PT1102776E/pt unknown
- 1999-08-06 HU HU0200317A patent/HU229401B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-08-06 BR BR9912853-5A patent/BR9912853A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-06 NZ NZ509795A patent/NZ509795A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-06 ES ES99939030T patent/ES2268876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-06 IL IL14131699A patent/IL141316A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-06 CN CNB998114405A patent/CN1198834C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-08 US US09/733,817 patent/US6451776B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-07 ZA ZA200101039A patent/ZA200101039B/en unknown
- 2001-02-07 NO NO20010659A patent/NO330357B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-29 US US10/208,647 patent/US6872838B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-17 US US10/991,348 patent/US7244718B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-06-02 CY CY20061100710T patent/CY1105043T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2268876T3 (es) | Farmacos hidrosulubles de fenoles impedidos. | |
| ES2322245T3 (es) | Procedimiento para preparar derivados del fosfonooximetil de alcohol y fenol solubles en agua. | |
| ES2488841T3 (es) | Derivados de alto peso molecular de camptotecinas | |
| EP0151189B1 (en) | Antineoplastic agent | |
| JP2009046486A (ja) | ケルセチンのアナログまたは誘導体（プロドラッグ） | |
| RU2027442C1 (ru) | Вещество, обладающее противоопухолевой активностью | |
| ES2959891T3 (es) | Producción de trans-[tetraclorobis(1H-indazol)rutenato (III)] y composiciones del mismo | |
| AU697856B2 (en) | Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
| CN115043879B (zh) | 双氢青蒿素衍生物及其制备方法 | |
| US20230265118A1 (en) | Salt of curcumin monoglucuronide | |
| EP0532328A2 (en) | Novel lignans, intermediates thereof and a process for preparing the intermediates | |
| JPH07267865A (ja) | 自己免疫疾患及び移植免疫反応にもとづく拒絶反応治療薬 | |
| HK1128292A (en) | Process for preparing water-soluble phosphonooxymethyl derivatives of alcohol and phenol |