ES2270504T3 - Inhibidores de la actividad cetp. - Google Patents

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Hisashi C/O Central Pharmac. Res. Inst Shinkai
Kimiya C/O Central Pharmac. Res. Inst. Maeda
Hiroshi C/O Central Pharmac. Res. Inst Okamoto
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Abstract

Uso de un compuesto representado por la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que R representa un grupo alquilo C1_10 de cadena lineal o ramificada; un grupo alquenilo C2_10 de cadena lineal o ramificada; un grupo halo-alquilo C1_4 inferior; un grupo cicloalquilo C3_10, un grupo cicloalquenilo C5_8, un grupo cicloalquil C3_10-alquilo C1_10, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1_10 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquenilo C2_10 de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo C3_10, un grupo cicloalquenilo C5_8, un grupo cicloalquil C3_10-alquilo C1-10, un grupo arilo, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1_4 inferior o un grupo acilo, un grupo oxo, un grupo aralquilo y un grupo arilalquenilo; un grupo arilo, un grupo aralquilo, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1_4 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquenilo C2_10 de cadena lineal o ramificada, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C1_4 inferior o un grupo acilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1_4 inferior, un grupo alquiltio C1_4 inferior.

Description

Inhibidores de la actividad CETP.
Esta invención se refiere a un nuevo inhibidor de la actividad CETP que comprende como ingrediente activo un compuesto que tiene una estructura disulfuro de bis-(2-aminofenilo) o una estructura 2-aminofeniltio y, más particularmente, a una composición farmacéutica para tratar o prevenir la aterosclerosis o la hiperlipidemia. Esta invención también se refiere a un compuesto que tiene una estructura disulfuro de bis-(2-aminofenilo) o una estructura 2-aminofeniltio, una sal farmacéuticamente aceptable, hidratos o solvatos de estos compuestos.
A partir de los resultados de muchos estudios epidemiológicos, se ha considerado que existe cierta relación entre las enfermedades ateroscleróticas y las lipoproteínas séricas. Por ejemplo, Badimon et al. (J. Clin. Invest. 85, 1234-1241 (1990)) notificaron que después de la inyección intravenosa de fracciones que contenían HDL (lipoproteína de alta densidad) y VHDL (lipoproteína de muy alta densidad) en conejos con altos niveles de colesterol, se observaba no sólo la prevención del desarrollo, sino también la regresión de lesiones ateroscleróticas. De esta forma, considerando la relación entre las enfermedades ateroscleróticas y las lipoproteínas séricas, es de esperar que las HDL y las VHDL puedan tener actividad antiaterosclerótica.
Recientemente se ha aclarado que hay proteínas que transfieren lípidos entre las lipoproteínas séricas, es decir, CETP (proteína de transferencia de éster de colesterol). Nichols y Smith en 1965 (J. Lipid Res. 6, 206 (1965)) indicaron por primera vez la presencia de CETP. Posteriormente, en 1987, Drayna et al. clonaron el ADNc de la proteína. El peso molecular de la proteína como glicoproteína es de 74.000 Da. Después de la eliminación total de la cadena de azúcar es de aproximadamente 58.000 Da. El ADNc de esta proteína está compuesto por 1656 restos nucleotídicos y codifica 476 aminoácidos después de un péptido señal de 17 restos aminoacídicos. Dado que aproximadamente el 44% de estos aminoácidos son hidrófobos, la proteína es altamente hidrófoba y se puede inactivar por oxidación. La CETP se sintetiza en órganos tales como el hígado, bazo, glándula suprarrenal, tejido adiposo, intestino delgado, riñón, músculo esquelético y miocardio. Se ha confirmado que la CETP se sintetiza en células tales como macrófagos derivados de monocitos humanos, linfocitos B, células adiposas, células epiteliales del intestino delgado, células CaCO_{2} y células hepáticas (por ejemplo, células HepG2 derivadas de células de hepatoma humanas). Además de estos tejidos, también está presente en el líquido cefalorraquídeo y el fluido seminal. También se ha confirmado la presencia en medios de cultivo de células de neuroblastoma y neuroglioma, y en plexo coroideo de oveja.
Se ha visto claramente que la CETP participa en el metabolismo de todas las lipoproteínas in vivo y desempeña papeles importantes en los sistemas de transferencia inversa de colesterol. Llamó la atención como un sistema que previene la acumulación de colesterol en células periféricas y funciona como un mecanismo protector contra la aterosclerosis. En relación con la HDL, que desempeña papeles importantes en el sistema de transferencia inversa de colesterol, un gran número de estudios epidemiológicos han demostrado que una disminución en CE (ésteres de colesterol) de HDL en sangre representa uno de los factores de riesgo para enfermedades de las arterias coronarias. La actividad de la CETP difiere dependiendo de la especie de animal y se ha visto claramente que la carga de colesterol no provoca aterosclerosis en animales con baja actividad CETP, mientras que esta enfermedad se produce fácilmente en animales con alta actividad CETP. La ausencia de CETP provoca una alta HDL-emia + baja LDL (lipoproteínas de baja densidad)-emia y provoca un estado resistente a la aterosclerosis. De esta forma, se ha reconocido la importancia de las CETP como mediadoras de la transferencia del CE en HDL a las LDL sanguíneas además de la importancia de las HDL en la sangre.
El colesterol libre (FC) sintetizado en el hígado y secretado por este órgano se recoge en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Después, las VLDL se metabolizan en la sangre a LDL a través de lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) mediante la acción de la lipoproteína lipasa (LPL) y la triglicérido lipasa hepática (HTGL). Las células periféricas recogen LDL mediante el receptor de LDL y, de este modo, se suministra FC a las células.
Contrario a este flujo desde el hígado a las células periféricas, existe otro flujo de colesterol desde las células periféricas al hígado llamado sistema de transferencia inversa de colesterol. Las HDL extraen el FC acumulado en las células periféricas, éste se esterifica en las HDL mediante la acción de LCAT (lecitina:colesterol aciltransferasa) para formar CE, se transfiere a la fracción central hidrófoba de las HDL y las HDL maduran hasta formar partículas de HDL globulares. El CE en las HDL se transfiere a lipoproteínas que contienen apoB tales como VLDL, IDL y LDL por la CETP presente en la sangre. Por el contrario, los TG se transfieren a las HDL en una relación molar 1:1. El CE que se transfiere a las lipoproteínas que contienen apoB se recoge en el hígado a través de receptor de LDL presente en él y, de esta forma, se transfiere indirectamente colesterol al hígado. También hay mecanismos mediante los cuales las HDL pasan a ser HDL que contienen apoproteína E, ricas en CE, recogiendo la apoproteína E secretada por macrófagos y similares, que posteriormente se recoge directamente en el hígado mediante el receptor de LDL o receptores restantes. En otro mecanismo, las células hepáticas no recogen partículas de HDL, sino que recogen selectivamente sólo el CE presente en las HDL. En otro mecanismo adicional, las células hepáticas recogen partículas de HDL por medio del denominado receptor de HDL.
En un estado en el que se aumenta la actividad CETP, disminuye el CE en las HDL y aumenta el CE en las VLDL; IDL y LDL debido al aumento de la transferencia de CE desde las HDL. Los aumentos en la captación de IDL y LDL en el hígado tienen como resultado una regulación negativa del receptor de LDL y aumentos de los niveles de IDL en la sangre. Por el contrario, en un estado de deficiencia de CETP, las HDL retiran colesterol de las células periféricas con la ayuda de LCAT, aumentan su tamaño gradualmente y adquieren apoE. El hígado recoge las HDL que se han enriquecido en apoE a través del receptor de LDL del hígado y éstas se catabolizan. Sin embargo, como el funcionamiento de este mecanismo no es adecuado en el ser humano, se produce retención de HDL de gran tamaño en la sangre y, como resultado, se reducen las reservas de colesterol en el hígado. El receptor de LDL se regula positivamente y disminuye el nivel de LDL.
Por lo tanto, inhibiendo selectivamente la CETP, es posible disminuir los niveles de IDL, VLDL y LDL que aceleran la aterosclerosis y aumentar los niveles de HDL que presentan acción inhibidora. De esta forma, es previsible que se puedan proporcionar fármacos hasta ahora no existentes útiles para prevención o terapia de la aterosclerosis o hiperlipidemia.
Muy recientemente ha habido informes sobre compuestos químicos que tienen como objetivo la inhibición de tal actividad CETP.
Por ejemplo, en Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996), se describen derivados de ditiodipiridina y derivados de ditiobenceno sustituidos como compuestos capaces de inactivar CETP mediante la modificación de restos de cisteína. Sin embargo, la bibliografía ni describe ni sugiere compuestos tales como los de la presente invención que tienen una estructura disulfuro de bis-(2-aminofenilo) o una estructura 2-aminofeniltio.
El documento WO 95/06626 describe Wiedendiol-A y Wiedendiol-B como inhibidores de la actividad CETP, pero no hay ninguna descripción que sugiera los compuestos de la presente invención.
Además, en los documentos JP-B-Sho 45-11132, JP-B-Sho 45-2892, JP-B-Sho 45-2891, JP-B-Sho 45-2731 y JP-B-Sho 45-2730 se describen mercaptoanilidas sustituidas con ácidos grasos superiores tales como o-isoestearoilaminotiofenol. Sin embargo, en estas publicaciones, sólo se hace referencia a la acción preventiva de la aterosclerosis y no hay ninguna descripción de ejemplos de ensayo que confirmen la acción. Tampoco hay ninguna descripción de actividad inhibidora de CETP. Tampoco hay ninguna descripción que sugiera los compuestos de la presente invención.
Hay varios informes sobre compuestos que tienen una estructura disulfuro de bis-(2-aminofenilo) o una estructura 2-aminofeniltio similar a la de los compuestos de la presente solicitud de la invención.
Por ejemplo, el documento WO 96/09406 describe compuestos disulfuro tales como disulfuro de 2-acetilaminofenilo y similares. Sin embargo, los compuestos de la publicación son los que son útiles para retrovirus, es decir, VIH-1, y no se ha descrito utilidad en lo que respecta a inhibidores de la actividad CETP. Tampoco hay ninguna descripción que sugiera la utilidad.
En el documento JP-A-Hei 8-253454, se describen compuestos de disulfuro de difenilo tales como el disulfuro de 2,2'-di(pirimidilamino)difenilo y similares. Sin embargo, los compuestos en esta publicación son los que tienen una acción inhibidora de la producción de IL-1\beta y de la liberación de TNF\alpha y no hay ninguna descripción en relación con la utilidad como inhibidores de la actividad CETP. Ni siquiera hay ninguna descripción que sugiera su utilidad.
En el documento JP-A-Hei 2-155937 se describen compuestos de disulfuro de bis-(acilaminofenilo) tales como disulfuro de 2,2'-diacetilaminodifenilo y similares. Sin embargo, esta publicación se refiere al método para fabricar goma vulcanizada rellena con negro de humo y no hay ninguna descripción en relación con la utilidad como inhibidores de la actividad CETP. Tampoco hay ninguna descripción que sugiera la utilidad. En las reivindicaciones enumeradas en la publicación, R^{9} y R^{10} se definen como cicloalquilo y cicloalquenilo C_{5}-C_{12}, y como ejemplos específicos se describen ciclohexilo y ciclohexenilo. Sin embargo, en la publicación no se muestra ningún ejemplo que confirme el uso del compuesto y no hay ninguna descripción del método general de producción de los compuestos.
El documento JP-A-Hei 2-501772 describe derivados de disulfuro de acilaminofenilo tales como disulfuro de o-pivaloilaminofenilo y similares como intermedios para la producción de fotoacopladores de pirazolona. Sin embargo, la invención descrita en esta publicación se refiere al fotoelemento y no sugiere la presente invención. Esta publicación también describe el grupo 2-ciclohexanocarbonilaminofeniltio como un ejemplo de grupo de desacoplamiento del acoplador, pero no hay ninguna descripción de ejemplos que confirmen el uso del compuesto.
El documento JP-A-Hei 8-171167 describe derivados de tiofenol o derivados de disulfuro tales como 2-acetilaminotiofenol. Sin embargo, la invención descrita en esta publicación se refiere a la emulsión de haluro de plata y no sugiere la presente invención.
En el documento JP-A-Hei 4-233908 se describen derivados de disulfuro tales como disulfuro de bis(2-acetoamidofenilo) y similares. Sin embargo, los compuestos de esta publicación se describen como agentes de transferencia de cadena y, de esta manera, la publicación no sugiere la presente invención. Como ejemplos específicos de R_{3} en X,Y, se describe un grupo ciclohexilo, pero no se describe ningún ejemplo que confirme el uso y el método general de producción.
El documento JP-A-Sho 63-157150 describe derivados de disulfuro de amidofenilo tales como disulfuro de o-pivalamidofenilo y similares como estabilizadores. Sin embargo, la invención de esta publicación se refiere a fotoelementos y no sugiere la presente invención. En la reivindicación presentada en esta publicación, se define un grupo cicloalquilo como R en los sustituyentes V o Y de los compuestos estabilizadores, pero no se describe ningún ejemplo que confirme el uso y el método general de producción.
También se describen derivados de disulfuro de bis-(amidofenilo) en los documentos JP-A-Hei 8-59900, JP-A-Hei 7-258472, JP-A-Hei 7-224028, JP-A-Hei 7-49554, JP-A-Hei 6-19037, JP-A-Hei 6-19024, JP-A-Hei 3-226750, JP-A-Hei 2-284146, JP-A-Hei 2-23338, JP-A-Hei 1-321432, JP-A-Hei 1-278543 y JP-B-Sho 47-357786. Sin embargo, ninguno de ellos describe la utilidad como inhibidores de la actividad CETP y no hay ninguna descripción que sugiera su utilidad.
Los documentos WO 95/01326, EP 632036 A1, WO 92/03412 y WO 92/03408 describen compuestos útiles para el tratamiento de la aterosclerosis debido a su actividad inhibidora de la acil-coenzima A:colesterol-aciltransferasa (ACAT).
El documento EP 796846 A1 describe compuestos que tienen una estructura de piridina que muestran actividad inhibidora de CETP.
Como se ha descrito anteriormente, los presentes inventores estudiaron fervientemente con el fin de proporcionar compuestos que inhiban selectivamente la actividad CETP y, como resultado, descubrieron compuestos útiles como nuevos agentes preventivos o terapéuticos de aterosclerosis o hiperlipidemia con un nuevo mecanismo de acción que podían aumentar el nivel de HDL y al mismo tiempo disminuir el nivel de LDL, completando de esta manera la presente invención.
La presente invención se refiere a los usos, compuestos y composiciones farmacéuticas que se muestran en los siguientes puntos (1) a (24).
(1) Uso de un compuesto representado por la fórmula (I):
1
en la que
R representa
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada;
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada;
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior;
un grupo cicloalquilo C_{3-10}, un grupo cicloalquenilo C_{5-8}, un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10}, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8},
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10},
un grupo arilo,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo oxo, un grupo aralquilo y un grupo arilalquenilo;
un grupo arilo,
un grupo aralquilo, o
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno,
un grupo nitro,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo oxo, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior;
\vskip1.000000\baselineskip
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} pueden ser iguales o diferentes y representan
un átomo de hidrógeno;
un átomo de halógeno;
un grupo alquilo C_{1-4} inferior;
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior;
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior;
un grupo ciano;
un grupo nitro;
un grupo acilo; o
un grupo arilo,
\vskip1.000000\baselineskip
Y representa -CO-; y
\vskip1.000000\baselineskip
Z representa un átomo de hidrógeno; o
un grupo protector de mercapto seleccionado entre el grupo que consiste en
un grupo alcoximetilo C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltiometilo C_{1-4} inferior,
un grupo aralquiloximetilo,
un grupo aralquiltiometilo,
un grupo cicloalquiloximetilo C_{3-10},
un grupo cicloalqueniloximetilo C_{5-8},
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alcoximetilo C_{1-10},
un grupo ariloximetilo,
un grupo ariltiometilo,
un grupo acilo,
un grupo aciloxi,
un grupo aminocarboniloximetilo,
un grupo tiocarbonilo, y
un grupo tio,
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad CETP.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Uso de acuerdo con el punto 1, donde
R representa
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada;
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada;
un grupo halo-alquilo C_{1-4} sustituido con 1-3 átomos de halógeno seleccionados entre flúor, cloro y bromo;
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8}, o
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10}, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en,
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8},
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10},
un grupo arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo, y naftilo,
un grupo oxo, y
un grupo aralquilo que tiene un grupo arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo, y naftilo;
un grupo arilo, aralquilo, o heterocíclico de 5 ó 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro o bromo,
un grupo nitro, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior que tiene un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro, y bromo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\newpage
(3) Uso de acuerdo con el punto 2, que se representa por la fórmula (1-1):
2
en la que R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son los mismos que en el punto 2 y
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{1} representa un átomo de hidrógeno;
un grupo representado por la fórmula
3
en la que R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente;
-Y_{1}R_{1},
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{1} representa -CO-; o
-CS-;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} representa
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada que puede tener 1-3 sustituyentes seleccionados entre
un átomo de halógeno,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior, un grupo acilo o un grupo hidroxilo,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo carbamoílo,
un grupo hidroxilo,
un grupo aciloxi,
un grupo carboxilo,
un grupo acilo, y
un grupo ariloxi cuyo resto arilo puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada, un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4} inferior, un grupo alquiltio C_{1-4} inferior, un grupo acilo, un grupo oxo y un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior;
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior;
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior;
un grupo amino o ureido que puede tener 1-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-4} inferior,
un grupo hidroxilo,
un grupo acilo, y
un grupo arilo que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} inferior;
un grupo cicloalquilo C_{3-10} o cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} que puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8},
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10},
un grupo arilo,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo oxo,
un grupo aralquilo, y
un grupo arilalquenilo;
un grupo arilo,
aralquilo,
arilalquenilo, o
ariltio, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno,
un grupo nitro,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo oxo, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior;
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, o
un grupo heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno,
un grupo nitro,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo oxo, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior; o
-S-R_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2} representa
un grupo alquilo C_{1-4} inferior que puede tener 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o acilo;
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo carbamoílo,
un grupo hidroxilo,
un grupo carboxilo,
un grupo acilo, y
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
un grupo arilo que puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno,
un grupo nitro,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo oxo, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior,
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Uso de acuerdo con el punto 3, donde
R_{1} representa
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada que puede tener 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior, acilo o hidroxilo,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo carbamoílo,
un grupo hidroxilo,
un grupo acilo,
un grupo aciloxi que tiene un grupo acilo,
un grupo carboxilo, y
un grupo ariloxi que puede estar sustituido con un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo;
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior;
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior;
un grupo amino o ureido que puede tener 1-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-4} inferior,
un grupo hidroxilo,
un grupo acilo, y
un grupo arilo que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} inferior;
un grupo cicloalquilo C_{3-10} o cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} que puede tener sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8},
un grupo arilo,
un grupo amino,
un grupo alquilamino C_{1-4} inferior que tiene un grupo alquilo C_{1-4} inferior, y
un grupo acilamino que tiene un grupo acilo,
un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo arilalquenilo o un grupo ariltio, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10},
un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo,
un grupo nitro,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior que tiene un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo; y
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o acilo;
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros que puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo,
un grupo acilo,
un grupo oxo, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} que tiene un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo; y
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} representa
un grupo alquilo C_{1-4} inferior que puede tener 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o acilo,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo carbamoílo,
un grupo hidroxilo,
un grupo carboxilo,
un grupo acilo, y
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
un grupo arilo que puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-4} inferior,
un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo,
un grupo nitro,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o acilo; y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior que puede tener un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo,
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Uso de acuerdo con el punto 1, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
disulfuro de bis-[2-(pivaloilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(2-propilpentanoilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
N-(2-mercaptofenil)-2,2-dimetilpropionamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-metilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isopropilciclohexanocarboxamida;
N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida,
N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida;
N-(2-mercapto-5-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercapto-4-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]tioacetato;
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
S-[2-(pivaloilamino)fenil]feniltioacetato;
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2-acetilamino-3-feniltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
3-piridintiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
clorotioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
metoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
tiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
fenoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
4-clorofenoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
ciclopropanotiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
2-acetilamino-4-carbamoiltiobutirato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2-hidroxi-2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-trifluorometilfenilo];
S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilmonotiocarbonato de O-metilo;
S-fenilditiocarbonato de S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
N-feniltiocarbamato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluorometilfenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-cicloropilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclohexilpropionilamino)-fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclohexano-carbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclohexilmetilciclohexano-carbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-nitrofenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
disulfuro de bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de 2-tetrahidrofurilmetil-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo;
N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclohexanocarboxamida;
ciclohexanotiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
tiobenzoato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
5-carboxitiopentanoato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-metilfenilo];
disulfuro de bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida;
2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2-metil-tiopropionato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonil-amino]fenilo];
tioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenilo];
metoxitioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2-hidroxi-2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonil-amino]fenilo;
4-clorofenoxitioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenilo];
4-clorofenoxitioacetato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino)fenilo]; y
1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonil-amino)fenilo],
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de los puntos 1-5, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la hiperlipidemia o la aterosclerosis.
(7) Un compuesto representado por la fórmula (I-2):
4
en la que R' representa
un grupo cicloalquilo C_{3-10} o
un grupo cicloalquenilo C_{5-8}, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8},
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10},
un grupo arilo,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo oxo,
un grupo aralquilo, y
un grupo arilalquenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
X_{1}, X_{2}, X_{3},y X_{4} se definen como en el punto 1;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{1}' representa
un átomo de hidrógeno;
un grupo representado por la fórmula:
5
en la que R', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se han descrito anteriormente;
-Y_{1}R_{1},
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{1} y R_{1} son los mismos que en el punto 3 o
-S-R_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2} es el mismo que en el punto 3,
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(8) Un compuesto como se ha definido en el punto 7, que se representa por la fórmula (I-3):
6
en la que R'' representa
un grupo cicloalquilo C_{3-10}, o
un grupo cicloalquenilo C_{5-8}, pudiendo tener cada uno de ellos un sustituyente como se ha definido en el punto 7 en la posición 1 del anillo cicloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son los mismos que en el punto 1;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{1}'' representa
un átomo de hidrógeno;
un grupo representado por la fórmula:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se han descrito anteriormente;
-Y_{1}R_{1},
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{1} y R_{1}son los mismos que en el punto 3, o
-S-R_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2} es el mismo que en el punto 3, o
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(9) Un compuesto como se ha definido en el punto 7, que se representa por la fórmula (II):
8
en la que R', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son los mismos que en el punto 7, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(10) Un compuesto como se ha definido en el punto 8, que se representa por la fórmula (II-1):
9
en la que R'', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son los mismos que en el punto 8, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\newpage
(11) Un compuesto como se ha definido en el punto 7, que se representa por la fórmula (III):
10
en la que R', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son los mismos que en el punto 7, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
(12) Un compuesto como se ha definido en el punto 8, que se representa por la fórmula (III-1):
11
en la que R'', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son los mismos que en el punto 8, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
(13) Un compuesto como se ha definido en el punto 7, que se representa por la fórmula (IV):
12
en la que R', X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Y_{1} y R_{1} son los mismos que en el punto 7, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
(14) Un compuesto como se ha definido en el punto 8, que se representa por la fórmula (IV-1):
13
en la que R'', X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Y_{1} y R_{1} son los mismos que en el punto 8, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
(15) Un compuesto como se ha definido en el punto 7, que se representa por la fórmula (V):
14
en la que R', X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y R_{2} son los mismos que en el punto 7, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(16) Un compuesto como se ha definido en el punto 8, que se representa por la fórmula (V-1):
15
en la que R'', X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y R_{2} son los mismos que en el punto 8, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(17) Un compuesto como se ha definido en el punto 7, que se selecciona entre el grupo que consiste en
disulfuro de bis-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-metilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isopropilciclohexanocarboxamida;
N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida;
N-(2-mercapto-5-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercapto-4-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2-acetilamino-3-feniltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
3-piridintiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
clorotioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
metoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
tiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
fenoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
4-clorofenoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
ciclopropanotiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
2-acetilamino-4-carbamoiltiobutirato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2-hidroxi-2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
2,2-dimetilpropionato de S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-trifluorometilfenilo];
S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilmonotiocarbonato de O-metilo;
S-fenilditiocarbonato de S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
N-feniltiocarbamato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclohexano-carbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclohexilmetilciclohexano-carbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-nitrofenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
disulfuro de bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de 2-tetrahidrofurilmetil-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclohexanocarbamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclohexanocarboxamida;
ciclohexanotiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
tiobenzoato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
5-carboxitiopentanoato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-metilfenilo];
disulfuro de bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida;
2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino]fenilo];
1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonil-amino]fenilo];
tioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenilo];
metoxitioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2-hidroxi-2-metilpropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenilo];
4-clorofenoxitioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenilo];
4-cloro-fenoxitioacetato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(18) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de los puntos 7-17, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
(19) Uso del compuesto representado por la fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para la producción de un inhibidor de la actividad CETP.
(20) Uso del compuesto representado por la fórmula (I) o (II), una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para la hiperlipidemia o la aterosclerosis.
(21) Un compuesto como se ha definido en el punto 17, que es 2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexancarbonilamino]fenilo], o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
(22) Una composición farmacéutica de acuerdo con el punto 18, que comprende 2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexancarbonilamino]fenilo], o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
(23) Uso de un compuesto como se ha definido en el punto 21, para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad CETP.
(24) Uso de un compuesto como se ha definido en el punto 21, para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para la hiperlipidemia o la aterosclerosis.
La expresión "grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada" usada en este documento se refiere a un grupo alquilo que tiene 1-10 átomos de carbono que puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos específicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1-propilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1-isobutil-3-metilbutilo, 1-etilpentilo, 1-propilpentilo, 1-isobutilpentilo, 2-etilpentilo, 2-isopropilpentilo, 2-terc-butilpentilo, 3-etilpentilo, 3-isopropilpentilo, 4-metilpentilo, 1,4-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 1-etil-4-metilpentilo, hexilo, 1-etilhexilo, 1-propilhexilo, 2-etilhexilo, 2-isopropilhexilo, 2-terc-butilhexilo, 3-etilhexilo, 3-isopropilhexilo, 3-terc-butilhexilo, 4-etilhexilo, 5-metilhexilo, heptilo, 1-etilheptilo, 1-isopropilheptilo, 2-etilheptilo, 2-isopropilheptilo, 3-propilheptilo, 4-propilheptilo, 5-etilheptilo, 6-metilheptilo, octilo, 1-etiloctilo, 2-etiloctilo, nonilo, 1-metilnonilo, 2-metilnonilo y decilo. Se prefiere un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono.
La expresión "grupo alquilo C_{1-4} inferior" usado en este documento se refiere a un grupo alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, e incluye específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
La expresión "grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada" se refiere a un grupo alquenilo que tiene 2-10 átomos de carbono con al menos uno o más dobles enlaces, que puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos específicos incluyen alilo, vinilo, isopropenilo, 1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-metil-1-butenilo, crotilo, 1-metil-3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 1-etil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-pentadienilo, 2,4-pentadienilo, 1-hexenilo, 1-metil-2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 1-butil-5-hexenilo, 1,3-hexadienilo, 2,4-hexadienilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo, 1,3-heptadienilo, 2,4-heptadienilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 5-octenilo, 6-octenilo, 7-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 4-nonenilo, 5-nonenilo, 6-nonenilo, 7-nonenilo, 8-nonenilo y 9-decenilo. Se prefiere un grupo alquenilo que tiene 2-8 átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado.
La expresión "átomo de halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro y bromo.
La expresión "grupo halo-alquilo C_{1-4}" se refiere al grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente sustituido con 1-3 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos específicos incluyen fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, cloroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, pentacloroetilo, bromopropilo, dicloropropilo y trifluorobutilo. Se prefieren trifluorometilo y cloroetilo.
La expresión "grupo alcoxi C_{1-4} inferior" se refiere al grupo alcoxi que contiene el grupo alquilo C_{1-4} inferior como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
La expresión "grupo alquiltio C_{1-4} inferior" se refiere al grupo alquiltio que contiene el grupo alquilo C_{1-4} inferior como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio y terc-butiltio.
La expresión "grupo cicloalquilo C_{3-10}" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3-10 átomos de carbono, que puede ser monocíclico o policíclico. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, octahidroindenilo, decahidronaftilo, biciclo[2.2.1]heptilo y adamantilo. Se prefieren aquellos que tienen 5-7 átomos de carbono, incluyendo ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "grupo cicloalquenilo C_{5-8}" se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 5-8 átomos de carbono con uno o más dobles enlaces en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo y ciclooctadienilo. Se prefieren aquellos que tienen 5-7 átomos de carbono, incluyendo ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
La expresión "grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10}" se refiere al grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente sustituido con el grupo cicloalquilo C_{3-10} descrito anteriormente. Los ejemplos específicos incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilciclopentilmetilo, diciclohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, 2-ciclpheptiletilo, 1-ciclohexil-1-metiletilo, 1-ciclohexilpropilo, 2-ciclopentilpropilo, 3-ciclobutilpropilo, 3-ciclopentilpropilo, 3-ciclohexilpropilo, 3-cicloheptilpropilo, 1-ciclopropil-1-metilpropilo, 1-ciclohexil-2-metilpropilo, 1-ciclopentilbutilo, 1-ciclohexilbutilo, 3-ciclohexilbutilo, 4-ciclopropilbutilo, 4-ciclobutilbutilo, 4-ciclopentilbutilo, 1-ciclohexil-1-metilbutilo, 1-ciclopentil-2-etilbutilo, 1-ciclohexil-3-metilbutilo, 1-ciclopentilpentilo, 1-ciclohexilpentilo, 1-ciclohexilmetilpentilo, 2-ciclohexilpentilo, 2-ciclohexilmetilpentilo, 3-ciclopentilpentilo, 1-ciclohexil-4-metilpentilo, 5-ciclopentilpentilo, 1-ciclopentilhexilo, 1-ciclohexilhexilo, 1-ciclopentilmetilhexilo, 2-ciclopentilhexilo, 2-ciclopropiletilhexilo, 3-ciclopentilhexilo, 1-ciclohexilheptilo, 1-ciclopentil-1-metilheptilo, 1-ciclohexil-1,6-dimetilheptilo, 1-cicloheptiloctilo, 2-ciclopentiloctilo, 3-ciclohexiloctilo, 2-ciclopentilmetiloctilo, 1-ciclopentilnonilo, 1-ciclohexilnonilo, 3-ciclopropilnonilo, 1-ciclopentildecilo, 1-ciclohexilundecilo, 1-ciclopentiltridecilo y 2-ciclohexiltridecilo.
El "grupo arilo" incluye fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y bifenilo. Se prefieren los grupos fenilo, naftilo y bifenilo.
El "grupo aralquilo" se refiere al grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente sustituido con uno o más grupos arilo como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos incluyen bencilo, benzhidrilo, tritilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, naftilmetilo, 2-naftiletilo, 4-bifenilmetilo y 3-(4-bifenil)propilo.
El "grupo arilalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo que tiene 2-4 átomos de carbono sustituido con el grupo arilo descrito anteriormente. Los ejemplos incluyen 2-fenilvinilo, 3-fenil-2-propenilo, 3-fenil-2-metil-2-propenilo, 4-fenil-3-butenilo, 2-(1-naftil)vinilo, 2-(2-naftil)vinilo y 2-(4-bifenil)vinilo.
El "grupo ariltio" se refiere a un grupo ariltio que contiene el grupo arilo descrito anteriormente e incluye específicamente feniltio y naftiltio.
El "grupo anillo heterocíclico" se refiere a grupos de anillos heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de 5 y 6 miembros que contienen al menos uno o más, específicamente 1-4, preferiblemente 1-3, heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos específicos incluyen anillos heterocíclicos aromáticos tales como tiatriazolilo, tetrazolilo, ditiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, tetrazinilo, triazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridilo, o grupos similares y anillos heterocíclicos no aromáticos tales como dioxoranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, ditiadiazinilo, tiadiazinilo, morfolino, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidino, piranilo y tiopiranilo. Son grupos preferibles grupos heterocíclicos aromáticos (heteroarilo) incluyendo furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo y similares y grupos heterocíclicos no aromáticos que contienen al menos un átomo de nitrógeno, incluyendo pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperazinilo, piperidilo, y piperidino.
El "grupo heteroarilalquilo" se refiere al grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente sustituido con el grupo heterocíclico aromático (heteroarilo) de 5 ó 6 miembros descrito anteriormente e incluye específicamente 2-tienilmetilo, 2-furilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-tienil-2-etilo, 3-furil-1-etilo y 2-piridil-3-propilo.
El "grupo acilo" incluye específicamente formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, benzoílo, naftoílo, toluoílo, hidroatropoílo, atropoílo, cinamoílo, furoílo, tenoílo, nicotinoílo, isonicotinoílo, glucoloílo, lactoílo, gliceroílo, tropoílo, benciloílo, saliciloílo, anisoílo, vaniloílo, veratoroílo, piperoniroílo, protocatecoílo, galoílo, ciclopentanocarbonilo,ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo, 1-metilciclohexano-carbonilo, 1-isopentilciclopentanocarbonilo, 1-isopentilciclohexano-carbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y 2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenil-tiocarbonilo. Se prefieren acetilo, terc-butoxicarbonilo, benzoílo, 1-metilciclohexanocarbonilo, 1-isopentilciclopentanocarbonilo, 1-isopentilciclohexano-carbonilo y 2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)feniltiocarbonilo.
La expresión "sustituido o sin sustituir" del "grupo cicloalquilo C_{3-10} sustituido o sin sustituir", "grupo cicloalquenilo C_{5-8} sustituido o sin sustituir" y "grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} sustituido o sin sustituir" descritos para R, R_{1} y similares se refiere a que el grupo puede estar sustituido con 1-4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y cualquier posición puede estar sustituida de forma arbitraria sin limitación alguna. Ejemplos específicos de estos grupos son el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente; el grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente; el grupo cicloalquilo C_{3-10} descrito anteriormente; el grupo cicloalquenilo C_{5-8} descrito anteriormente; el grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} descrito anteriormente; el grupo arilo descrito anteriormente; un grupo amino; un grupo alquilamino C_{1-4} inferior tal como metilamino y etilamino; un grupo acilamino tal como acetilamino, propionilamino y bencilamino; un grupo oxo; el grupo aralquilo descrito anteriormente; y el grupo arilalquenilo descrito anteriormente.
Los sustituyentes anteriores se recomiendan como sustituyentes para R. Entre éstos, se prefieren para R_{1} el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente, el grupo cicloalquilo C_{3-10} descrito anteriormente, el grupo cicloalquenilo C_{5-8} descrito anteriormente, el grupo arilo descrito anteriormente y el grupo amino descrito anteriormente.
La expresión "sustituido o sin sustituir" del "grupo arilo sustituido o sin sustituir", el "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre", el "grupo aralquilo sustituido o sin sustituir", el "grupo arilalquenilo sustituido o sin sustituir", el "grupo ariltio sustituido o sin sustituir" y el "grupo heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir" descrito con respecto a R, R_{1} y similares significa que los grupos pueden estar sustituidos con 1-4, preferiblemente 1-3, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y cualquier posición puede estar sustituida de manera arbitraria sin restricción particular. Los ejemplos de estos grupos incluyen el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente, preferiblemente un grupo aralquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, el grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente, preferiblemente un grupo alquenilo C_{2-6} de cadena lineal o ramificada; el átomo de halógeno descrito anteriormente; un grupo nitro; el grupo amino descrito anteriormente que puede estar sustituido con el grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente o el grupo acilo descrito anteriormente; un grupo hidroxilo; el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente; el grupo alquiltio C_{1-4} inferior descrito anteriormente; el grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente; el grupo acilo descrito anteriormente; y un grupo oxo.
Los sustituyentes anteriores se recomiendan como sustituyentes principalmente para R_{1}. Entre éstos, se prefieren para R el grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente, el átomo de halógeno descrito anteriormente y un grupo nitro.
La expresión "sustituido o sin sustituir" del "grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada sustituido o sin sustituir" descrito para R_{1} y similares se refiere a que el grupo puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y cualquier posición puede estar sustituida de manera arbitraria sin restricción particular. Son ejemplos de estos grupos el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente; el grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente; el grupo amino descrito anteriormente que puede estar sustituido con un grupo acilo o hidroxilo; el grupo alquiltio C_{1-4} inferior descrito anteriormente; un grupo carbamoílo; un grupo hidroxilo; el átomo de halógeno descrito anteriormente; el grupo aciloxi descrito anteriormente que contiene un grupo acilo; un grupo carboxilo; el grupo acilo descrito anteriormente; y el grupo ariloxi descrito anteriormente que contiene un grupo arilo que puede estar sustituido.
La expresión "sustituido o sin sustituir" del "grupo alquilo C_{1-4} inferior" descrito con respecto a R_{2} y similares se refiere a que el grupo puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y cualquier posición puede estar sustituida de manera arbitraria sin restricción particular. Los ejemplos del grupo incluyen el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente; el grupo amino descrito anteriormente que puede estar sustituido con el grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente o el grupo acilo descrito anteriormente; el grupo alquiltio C_{1-4} inferior descrito anteriormente; un grupo carbamoílo; un grupo hidroxilo; un grupo carboxilo; el grupo acilo descrito anteriormente; y el grupo heterocíclico descrito anteriormente (particularmente grupos heterocíclicos aromáticos tales como tienilo o un grupo heterocíclico no aromático tal como tetrahidrofurilo).
La expresión "sustituido o sin sustituir" del "grupo amino sustituido o sin sustituir" y el "grupo ureido sustituido o sin sustituir" descritos con respecto a R_{1} se refiere a que los grupos pueden estar sustituidos con uno o más, preferiblemente 1-2, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y cualquier posición puede estar sustituida de manera arbitraria sin restricción particular. Son ejemplos de estos grupos el grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente; un grupo hidroxilo; el grupo acilo descrito anteriormente; y el grupo arilo descrito anteriormente que puede estar sustituido con el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente.
El "grupo protector de mercapto" descrito con respecto a Z se refiere a grupos protectores de mercapto usados comúnmente. Puede usarse sin restricción particular cualquier resto orgánico que pueda disociarse in vivo. Puede formar una estructura disulfuro, es decir, un dímero. Los ejemplos de los mismos incluyen grupos alcoximetilo C_{1-4} inferior; alquiltiometilo C_{1-4} inferior; aralquiloximetilo; aralquiltiometilo; cicloalquiloximetilo C_{3-10}; cicloalqueniloximetilo C_{5-8}; cicloalquil C_{3-10}-alcoximetilo C_{1-10}; ariloximetilo; ariltiometilo; acilo; aciloxi; aminocarboniloximetilo; tiocarbonilo; y tio. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo alcoximetilo C_{1-4} inferior con el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente; un grupo alquiltiometilo C_{1-4} inferior con el grupo alquiltio C_{1-4} inferior descrito anteriormente; un grupo aralquiloximetilo con el grupo aralquilo descrito anteriormente; un grupo aralquiltiometilo con el grupo aralquilo descrito anteriormente; un grupo cicloalquiloximetilo C_{3-10} con el grupo cicloalquilo C_{3-10} descrito anteriormente; un grupo cicloalqueniloximetilo C_{5-8} con el grupo cicloalquenilo C_{5-8} descrito anteriormente; un grupo cicloalquil C_{3-10}-alcoximetilo C_{1-10} con el grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} descrito anteriormente; un grupo ariloximetilo con el grupo arilo descrito anteriormente; un grupo ariltiometilo con el grupo ariltio descrito anteriormente; un grupo acilo que contiene el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada, sustituido o sin sustituir, descrito anteriormente, el grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente, el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente, el grupo alquiltio C_{1-4} inferior descrito anteriormente, el grupo amino sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo ureido sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo cicloalquilo C_{3-10} sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo arilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo aralquilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo arilalquenilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo ariltio sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir descrito anteriormente con 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, o el grupo heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir descrito anteriormente; un grupo aciloxi que contiene el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente, el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente, el grupo alquiltio C_{1-4} inferior descrito anteriormente, el grupo amino sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo ureido sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo cicloalquilo C_{3-10} sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo arilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo aralquilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo arilalquenilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo ariltio sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir descrito anteriormente con 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, el grupo heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir descrito anteriormente; un grupo aminocarboniloximetilo que puede estar sustituido con el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo halo-alquilo C_{1-4} descrito anteriormente, el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente, el grupo alquiltio C_{1-4} inferior descrito anteriormente, el grupo cicloalquilo C_{3-10} sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo arilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo aralquilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo arilalquenilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir descrito anteriormente con 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, o el grupo heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir descrito anteriormente; un grupo tiocarbonilo que contiene el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente, el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente, el grupo alquiltio C_{1-4} inferior descrito anteriormente, el grupo amino sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo ureido sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo cicloalquilo C_{3-10} sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo arilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo arilalquenilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo ariltio sustituido o sin sustituir descrito anteriormente, el grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir descrito anteriormente con 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, o el grupo heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir descrito anteriormente; y un grupo tio que contiene el grupo alquilo C_{1-4} o arilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente.
Más específicamente, como "grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada" para R se prefieren metilo, etilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, heptilo, 1-propilbutilo y 1-isobutil-3-metilbutilo.
El "grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada" referido a R es preferiblemente alilo, vinilo, isopropenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-metil-1-butenilo, crotilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1-pentenilo, y 1-metil-2-pentenilo.
El "grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior" para R se refiere a un grupo alquilo C_{1-4} inferior, particular y preferiblemente un grupo metilo, sustituido con el átomo de halógeno descrito anteriormente, particular y preferiblemente flúor y cloro, prefiriéndose un grupo trifluorometilo.
El "grupo cicloalquilo C_{3-10} sustituido o sin sustituir" para R se refiere a un grupo cicloalquilo C_{3-10} (particular y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, octahidroindenilo, decahidronaftilo, adamantilo y biciclo[2.2.1]-heptilo) que puede estar sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente, (particular y preferiblemente un grupo alquilo C_{1-8} tal comometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, 2,2-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 2-etilbutilo o similar), el grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente o el grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo alquenilo C_{2-8} tal como 1-metilvinilo, 2-metilvinilo, 3-metil-3-propenilo o similar), el grupo cicloalquilo C_{3-10} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquilo C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similar), el grupo cicloalquenilo C_{5-8} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquenilo C_{5-8} tal como ciclopentenilo, ciclohexenilo o similar), el grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4} tal como ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo o similar), el grupo arilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo fenilo), un grupo oxo, el grupo aralquilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo fenil-alquilo C_{1-4} inferior tal como bencilo, fenetilo o similar) y el grupo arilalquenilo descrito anteriormente (particularmente y preferiblemente un grupo 2-fenilvinilo). Los ejemplos preferibles de los mismos incluyen 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, 1-isopentilciclobutilo, 1-isopropilciclopentilo, 1-isobutilciclopentilo, 1-isopentil-ciclopentilo, 1-ciclohexilmetilciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclohexilo, 1-etilciclohexilo, 1-propilciclohexilo, 1-isopropilciclohexilo, 1-butilciclohexilo, 1-isobutilciclohexilo, 1-pentilciclohexilo, 1-isopentilciclohexilo, 1-(2,2-dimetilpropil)-ciclohexilo, 1-(4-metilpentil)ciclohexilo, 1-(2-etilbutil)ciclohexilo, 4-terc-butil-1-isopentilciclohexilo, 1-ciclopropilciclohexilo, 1-biciclohexilo, 1-fenilciclohexilo, 1-ciclopropilmetilciclohexilo, 1-ciclohexilmetilciclohexilo, 1-(2-ciclopropiletil)-ciclohexilo, 1-(2-ciclopentiletil)ciclohexilo, 1-(2-ciclohexiletil)ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4-propilciclohexilo, 4-isopropilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo, 4-pentilciclohexilo, 4-biciclohexilo, 1-isopentilcicloheptilo, 3a-octahidroindenilo, 4a-decahidronaftilo, 1-adamantilo y 7,7-dimetil-1-(2-oxo)-biciclo[2.2.1]heptilo. El sitio de sustitución no se limita específicamente, pero está particular y preferiblemente en la posición 1. Puede usarse cualquier grupo de sustitución como se ha descrito anteriormente, pero se prefiere particularmente el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada.
El sustituyente para el "grupo C_{5-8} sustituido o sin sustituir" para R es el mismo que para el "grupo cicloalquilo C_{3-10} sustituido o sin sustituir" anterior. Específicamente e refiere a un grupo cicloalquenilo (especialmente ciclopentenilo y ciclohexenilo) que puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo alquilo C_{1-8} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, 2,2-dimetilpropilo, 4-metilpentilo o similar), el grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo alquenilo C_{2-8} tal como 1-metilvinilo, 2-metilvinilo, 3-metil-3-propenilo y similares), el grupo cicloalquilo C_{3-10} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquilo C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similar), el grupo cicloalquenilo C_{5-8} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquenilo C_{5-6} como ciclopentenilo, ciclohexenilo o similar), el grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4} inferior tal como ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo o similar), el grupo arilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo fenilo), un grupo oxo, el grupo aralquilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo fenil-alquilo C_{1-4} inferior tal como bencilo, fenetilo o similar) y un grupo arilalquenilo (particular y preferiblemente 2-fenilvinilo). Los ejemplos preferibles del grupo cicloalquenilo incluyen 1-isopropil-2-ciclopentenilo, 1-isopropil-3-ciclopentenilo, 1-isobutil-2-ciclopentenilo, 1-isobutil-3-ciclopentenilo, 1-isopentil-2-ciclopentenilo, 1-isopentil-3-ciclopentenilo, 1-ciclohexilmetil-2-ciclopentenilo, 1-ciclohexilmetil-3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1-metil-2-ciclohexenilo, 1-metil-3-ciclohexenilo, 1-etil-2-ciclohexenilo, 1-etil-3-ciclohexenilo, 1-propil-2-ciclohexenilo, 1-propil-3-ciclohexenilo, 1-isopropil-2-ciclohexenilo, 1-isopropil-3-ciclohexenilo, 1-butil-2-ciclohexenilo, 1-butil-3-ciclohexenilo, 1-isobutil-2-ciclohexenilo, 1-isobutil-3-ciclohexenilo, 1-pentil-2-ciclohexenilo, 1-pentil-3-ciclohexenilo, 1-isopentil-2-ciclohexenilo, 1-isopentil-3-ciclohexenilo, 1-(2,2-dimetilpropil)-2-ciclohexenilo, 1-(2,2-dimetilpropil)-3-ciclohexenilo, 1-(4-metilpentil)-2-ciclohexenilo, 1-(4-metilpentil)-3-ciclohexenilo, 1-ciclopropil-2-ciclohexenilo, 1-ciclopropil-3-ciclohexenilo, 1-ciclohexil-2-ciclohexenilo, 1-ciclohexil-3-ciclohexenilo, 1-fenil-2-ciclohexenilo, 1-fenil-3-ciclohexenilo, 1-ciclopropilmetil-2-ciclohexenilo, 1-ciclopropilmetil-3-ciclohexenilo, 1-ciclohexilmetil-2-ciclohexenilo, 1-ciclohexilmetil-3-ciclohexenilo, 1-(2-ciclopropiletil)-2-ciclohexenilo, 1-(2-ciclopropiletil)-3-ciclohexenilo, 1-(2-ciclopentiletil)-2-ciclohexenilo, 1-(2-ciclopentiletil)-3-ciclohexenilo, 1-(2-ciclohexiletil)-2-ciclohexenilo y 1-(2-ciclohexiletil)-3-ciclohexenilo. No existe restricción especial sobre la posición de la sustitución, pero la posición particularmente preferida es la posición 1. Puede usarse cualquiera de los sustituyentes anteriores, pero se prefiere particularmente el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada o el grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}.
El "grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} sustituido o sin sustituir" para R se refiere a un grupo cicloalquilo C_{3-10}-alquilo C_{1-10} (particular y preferiblemente ciclohexilmetilo, 1-ciclohexiletilo, 1-ciclohexil-1-metiletilo, 1-ciclohexil-2-metilpropilo, 1-ciclohexil-3-metilbutilo, 1-ciclohexilhexilo, 1-ciclohexil-4-metilpentilo y 1-ciclohexilheptilo) cuyo grupo alquilo C_{1-10} es de cadena lineal o ramificada y puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo cicloalquilo C_{3-10} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquilo C_{3-7} tal como ciclopentilo o ciclohexilo), el grupo cicloalquenilo C_{5-8} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquenilo C_{5-7} tal como ciclopentenilo o ciclohexenilo), y el grupo arilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo fenilo). No existe restricción especial sobre la posición de la sustitución. Los sustituyentes descritos anteriormente pueden situarse en el resto alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos preferibles del grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} incluyen ciclohexilmetilo, 1-ciclohexil etilo,ciclohexilciclo-pentilmetilo, diciclohexilmetilo, 1-ciclohexil-1-metiletilo, 1-ciclohexil-2-metilpropilo, 1-ciclohexil-3-metilbutilo, 1-ciclohexil-4-metilpentilo, 1-ciclohexilhexilo y 1-ciclohexilheptilo.
El "grupo arilo sustituido o sin sustituir" para R se refiere a un grupo arilo (particular y preferiblemente un grupo fenilo) que puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo terc-butilo), el átomo de halógeno descrito anteriormente (particular y preferiblemente flúor y cloro) y un grupo nitro. Son ejemplos preferibles del grupo arilo fenilo, 2-clorofenilo, 4-nitrofenilo, y 3,5-di-terc-butilfenilo.
El "aralquilo sustituido o sin sustituir" para R se refiere a un grupo aralquilo (particular y preferiblemente bencilo, benzhidrilo y tritilo) que puede tener sustituyentes seleccionados entre el átomo de halógeno descrito anteriormente (particular y preferiblemente flúor y cloro), un grupo nitro y un grupo hidroxi, y en el que el grupo alquilo C_{1-4} inferior es de cadena lineal o ramificada. No existe restricción particular sobre la posición de sustitución. El resto alquilo C_{1-4} inferior de cadena lineal o ramificada puede estar sustituido. Son ejemplos preferibles del grupo aralquilo bencilo y tritilo.
El "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre" para R se refiere al grupo heterocíclico descrito anteriormente que puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo terc-butilo), el átomo de halógeno descrito anteriormente (particular y preferiblemente flúor y cloro) y un grupo nitro. El grupo heterocíclico es preferiblemente un grupo heterocíclico aromático, particular y preferiblemente furilo, tienilo y piridilo.
El "grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada sustituido o sin sustituir" para R_{1} se refiere a un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada que puede tener un sustituyente seleccionado entre el átomo de halógeno descrito anteriormente (particular y preferiblemente flúor y cloro), el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo metoxi), un grupo amino que puede estar sustituido con el grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo metilo), el grupo acilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo acetilo), o un grupo hidroxilo, el grupo alquiltio C_{1-4} inferior descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo metiltio), un grupo carbamoílo, un grupo hidroxilo, un grupo aciloxi que tiene el grupo acilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo acetiloxi), un grupo carboxilo, un grupo acilo (particular y preferiblemente un grupo metoxicarbonilo), y un grupo ariloxi que tiene el grupo arilo sustituido o sin sustituir descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo fenoxi y un grupo 4-clorofenoxi). Los ejemplos preferibles del grupo alquilo incluyen metilo, clorometilo, etilo, isopropilo, 1-metil-2-pentilo, octilo, metoximetilo, dimetilaminometilo, acetilaminometilo, 1-acetilaminoetilo, 1-acetilamino-2-metilpropilo, 1-acetilamino-3-metilbutilo, 1-acetilamino-3-metiltiopropilo, 1-acetilamino-3-carbamoilpropilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-acetiloxi-1-metiletilo, 4-carboxibutilo, 2-metoxicarboniletilo, fenoximetilo y 4-clorofenoximetilo.
El "grupo alcoxi C_{1-4} inferior" para R_{1} es preferiblemente un grupo metoxi y un grupo terc-butoxi.
El "grupo alquiltio C_{1-4} inferior" para R_{1} es preferiblemente un grupo metiltio.
El "grupo amino sustituido o sin sustituir" para R_{1} se refiere a un grupo amino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente (particular y preferiblemente etilo, isopropilo y terc-butilo), el grupo acilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente acetilo y benzoílo) y el grupo arilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente fenilo y 4-metoxifenilo) que puede estar sustituido con el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente. Son ejemplos preferibles del grupo amino etilamino, isopropilamino, terc-butilamino, fenilamino y 4-metoxifenilamino.
El "grupo ureido sustituido o sin sustituir" para R_{1} se refiere a un grupo ureido que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente (particular y preferiblemente metilo y etilo), el grupo acilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente acetilo y benzoílo) y el grupo arilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente fenilo y 4-metoxifenilo) que puede estar sustituido con el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente, prefiriéndose un grupo N,N'-difenilureido.
El "grupo cicloalquilo C_{3-10} sustituido o sin sustituir" para R_{1} se refiere a un grupo cicloalquilo C_{3-10} (particular y preferiblemente ciclopropilo y ciclohexilo) que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo alquilo C_{2-4} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente metilo, terc-butilo e isopentilo), un grupo amino, un grupo amino (particular y preferiblemente metilamino, etilamino, acetilamino y bencilamino) que puede estar sustituido con los grupos alquilo C_{1-4} inferior o acilo descritos anteriormente. Son ejemplos preferibles del grupo cicloalquilo ciclopropilo, ciclohexilo, 1-metilciclohexilo, 1-isopentilciclohexilo, 1-aminociclohexilo, 1-acetilaminociclohexilo y 4-terc-butilciclohexilo.
El "grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} sustituido o sin sustituir" para R_{1} se refiere a un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo cicloalquilo C_{3-10} descrito anteriormente (particular y preferiblemente ciclopentilo y ciclohexilo), el grupo cicloalquenilo C_{5-8} descrito anteriormente (particular y preferiblemente ciclopentenilo y ciclohexenilo) y el grupo arilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo fenilo) y en el que el resto alquilo C_{1-10} es de cadena lineal o ramificada. No existe restricción particular sobre la posición de sustitución. El resto alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada puede estar sustituido. Se prefiere un grupo ciclohexilmetilo como grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10}.
El "grupo arilo sustituido o sin sustituir" para R_{1} se refiere a un grupo arilo (particular y preferiblemente fenilo y naftilo) que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo metilo y terc-butilo), el átomo de halógeno descrito anteriormente (particular y preferiblemente flúor y cloro), un grupo nitro, un grupo hidroxilo, el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo metoxi) y el grupo acilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo 2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)feniltiocarbonilo). Los ejemplos preferibles del grupo arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenilo y 4-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)feniltiocarbonil]fenilo.
El "grupo aralquilo sustituido o sin sustituir" para R_{1} se refiere a un grupo aralquilo (particular y preferiblemente bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, naftilmetilo y bifenilmetilo) que puede tener un sustituyente seleccionado entre el átomo de halógeno descrito anteriormente (particular y preferiblemente flúor y cloro), un grupo nitro, un grupo amino (particular y preferiblemente amino, acetilamino, pivaloilamino, 1-metilciclohexanocarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino y benzoilamino) que puede estar sustituido con el grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente o el grupo acilo descrito anteriormente, y un grupo hidroxilo, y en el que el grupo alquilo C_{1-4} inferior es de cadena lineal o ramificada. No existe restricción particular sobre la posición de sustitución. El resto alquilo C_{1-4} inferior de cadena lineal o ramificada puede estar sustituido. Los ejemplos preferibles del grupo aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-naftilmetilo, 4-bifenilmetilo, benzhidrilo, 2-clorofenilmetilo, 3-clorofenilmetilo, 4-clorofenilmetilo, 2-nitrofenilmetilo, 4-nitrofenilmetilo, 2-pivaloilaminofenilmetilo, 2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilmetilo, 2-terc-butoxi-carbonilaminofenilmetilo, 3-acetilaminofenilmetilo, 3-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilmetilo, \alpha-aminobencilo, \alpha-acetilaminobencilo, \alpha-(1-metilciclohexanocarbonilamino)bencilo, \alpha-benzoilaminobencilo, \alpha-aminofenetilo, \alpha-acetilaminofenetilo y 1-acetilamino-2-(4-hidroxifenil)etilo.
El "grupo arilalquenilo sustituido o sin sustituir" para R_{1} se refiere a un grupo arilalquenilo (particularmente fenilvinilo) que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo alquilo C_{1-4} inferior de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente metilo y terc-butilo), el átomo de halógeno descrito anteriormente (particular y preferiblemente flúor y cloro), un grupo nitro y un grupo hidroxilo, prefiriéndose un grupo 2-fenilvinilo.
El "grupo ariltio sustituido o sin sustituir" para R_{1} significa un grupo ariltio (particular y preferiblemente un grupo feniltio) que puede tener un sustituyente seleccionado entre el átomo de halógeno descrito anteriormente (particular y preferiblemente flúor y cloro), un grupo nitro y un grupo amino que puede estar sustituido con el grupo alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente o el grupo acilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente amino, acetilamino, pivaloilamino, 1-metilciclohexano-carbonilamino y benzoilamino), un grupo hidroxilo y el grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo trifluorometilo). Preferiblemente, los ejemplos del grupo ariltio incluyen feniltio, 2-pivaloilaminofeniltio, 2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)feniltio y 2-(1-metilciclohexanocarbonilamino-4-trifluorometil)feniltio.
Los "grupos de anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir con 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre" para R_{1} se refieren a grupos de anillo heterocíclico (particular y preferiblemente un grupo heterocíclico aromático tal como piridilo o un grupo heterocíclico no aromático tal como piperidilo o pirrolidinilo) que puede tener sustituyentes seleccionados entre el grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada (particular y preferiblemente un grupo metilo), un átomo de halógeno (particular y preferiblemente flúor y cloro), el grupo acilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente acetilo y benzoílo) y un grupo oxo. Son ejemplos preferibles de los mismos 3-piridilo, 1-metil-4-piperidilo, 1-acetil-4-piperidilo, 5-oxo-2-pirrolidinilo, 1-acetil-2-pirrolidinilo y 1-benzoil-2-pirrolidinilo. Se prefiere particularmente un grupo 4-piperidilo tal como un grupo 1-metil-4-piperidilo o 1-acetil-4-piperidilo.
El "grupo heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros sustituido o sin sustituir" para R_{1} se refiere al grupo heteroarilalquilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo 2-tenilo) que puede estar sustituido con el grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo metilo) y el átomo de halógeno descrito anteriormente (particular y preferiblemente flúor y cloro). Se prefiere un grupo 2-tenilo.
El "grupo alquilo C_{1-4} inferior sustituido o sin sustituir" para R_{2} se refiere a un grupo alquilo C_{1-4} inferior (particular y preferiblemente un grupo metilo) que puede tener 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo alcoxi C_{1-4} inferior descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo metoxi), un grupo amino que puede estar sustituido con el grupo alquilo C_{1-4} inferior o acilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo dimetilamino), el grupo alquiltio C_{1-4} inferior descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo metiltio), un grupo carbamoílo, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, el grupo acilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo metoxicarbonilo) y el grupo heterocíclico descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo heterocíclico aromático tal como tienilo o un grupo heterocíclico no aromático tal como tetrahidrofurilo). Se prefiere un grupo tetrahidro-furilmetilo.
El "grupo arilo sustituido o sin sustituir" para R_{2} es el mismo que para R_{1}. Son ejemplos preferibles de los mismos un grupo fenilo, un grupo fenilo halogenado y un grupo fenilo sustituido con acilamino.
El "átomo de halógeno" para X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} se refiere a un átomo de halógeno incluyendo flúor, cloro, bromo y similares, prefiriéndose flúor y cloro.
El "grupo alquilo C_{1-4} inferior" para X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es preferiblemente un grupo metilo.
El "grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior" para X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} se refiere a un grupo alquilo C_{1-4} inferior (particular y preferiblemente un grupo metilo) sustituido con el átomo de halógeno descrito anteriormente (particular y preferiblemente flúor y cloro). Se prefiere un grupo trifluorometilo.
El "grupo alcoxi C_{1-4} inferior" para X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es preferiblemente un grupo metoxi.
El "grupo acilo" para X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es preferiblemente un grupo benzoílo.
El "grupo arilo" para X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es preferiblemente un grupo fenilo.
El "grupo cicloalquilo C_{1-10} 1-sustituido" para R'' se refiere a un grupo cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, preferiblemente un grupo cicloalquilo C_{5-7}, particular y preferiblemente un grupo ciclohexilo) que está sustituido en la posición 1 con sustituyentes seleccionados entre el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo alquilo C_{1-8} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, 2,2-dimetilpropilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo), el grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo alquenilo C_{2-8} tal como 1-metilvinilo, 2-metilvinilo o 3-metil-3-propenilo), el grupo cicloalquilo C_{3-10} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquilo C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo), el grupo cicloalquenilo C_{5-8} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquenilo C_{5-6} tal como ciclopentenilo o ciclohexenilo), el grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-10} inferior tal como ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo o 2-ciclohexiletilo), el grupo arilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo fenilo), el grupo aralquilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo fenil-alquilo C_{1-4} inferior tal como bencilo y fenetilo), y un grupo arilalquenilo (particular y preferiblemente 2-fenilvinilo). Los ejemplos preferibles del grupo cicloalquilo C_{3-10} 1-sustituido incluyen 1-isopentilciclobutilo, 1-isopropilciclopentilo, 1-isobutilciclopentilo, 1-isopentil ciclopentilo, 1-ciclohexilmetilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 1-etilciclohexilo, 1-propilciclohexilo, 1-isopropilciclohexilo, 1-butilciclohexilo, 1-isobutilciclohexilo, 1-pentilciclohexilo, 1-isopentilciclohexilo, 1-(2,2-dimetilpropil)ciclohexilo,1-(4-metilpentil)ciclohexilo, 1-(2-etilbutil)ciclohexilo, 1-ciclopropilciclohexilo, 1-biciclohexilo, 1-fenilciclohexilo, 1-ciclopropilmetilciclohexilo, 1-ciclohexilmetil-ciclohexilo, 1-(2-ciclopropiletil)ciclohexilo, 1-(2-ciclopentiletil)ciclohexilo, 1-(2-ciclohexiletil)ciclohexilo y 1-isopentilcicloheptilo. El grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada es particularmente preferible como sustituyente en la posición 1.
El "grupo cicloalquenilo C_{5-8} 1-sustituido" para R'' se refiere a un grupo cicloalquenilo (particular y preferiblemente un grupo cicloalquenilo C_{5-6} tal como ciclopentenilo o ciclohexenilo) que está sustituido en la posición 1 con sustituyentes seleccionados entre el grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo alquilo C_{1-8} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, 2,2-dimetilpropilo y 4-metilpentilo), el grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo alquenilo C_{2-8} tal como 1-metilvinilo, 2-metilvinilo o 3-metil-3-propenilo), el grupo cicloalquilo C_{3-10} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquilo C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo), el grupo cicloalquenilo C_{5-8} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquenilo C_{5-6} tal como ciclopentenilo o ciclohexenilo), el grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4} inferior tal como ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo o 2-ciclohexiletilo), el grupo arilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo fenilo), el grupo aralquilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo fenil-alquilo C_{1-4} inferior tal como bencilo o fenetilo) y el grupo arilalquenilo descrito anteriormente (particular y preferiblemente un grupo 2-fenilvinilo). Los ejemplos preferibles de grupo cicloalquenilo C_{5-8} 1-sustituido incluyen 1-isopropil-2-ciclopentenilo, 1-isopropil-3-ciclopentenilo, 1-isobutil-2-ciclopentenilo, 1-isobutil-3-ciclopentenilo, 1-isopentil-2-ciclopentenilo, 1-isopentil-3-ciclopentenilo, 1-ciclohexilmetil-2-ciclopentenilo, 1-ciclohexilmetil-3-ciclopentenilo, 1-metil-2-ciclohexenilo, 1-metil-3-ciclohexenilo, 1-etil-2-ciclohexenilo, 1-etil-3-ciclohexenilo, 1-propil-2-ciclohexenilo, 1-propil-3-ciclohexenilo, 1-isopropil-2-ciclohexenilo, 1-isopropil-3-ciclohexenilo, 1-butil-2-ciclohexenilo, 1-butil-3-ciclohexenilo, 1-isobutil-2-ciclohexenilo, 1-isobutil-3-ciclohexenilo, 1-pentil-2-ciclohexenilo, 1-pentil-3-ciclohexenilo, 1-isopentil-2-ciclohexenilo, 1-isopentil-3-ciclohexenilo, 1-(2,2-dimetilpropil)-2-ciclohexenilo, 1-(2,2-dimetilpropil)-3-ciclohexenilo, 1-(4-metilpentil)-2-ciclohexenilo, 1-(4-metilpentil)-3-ciclohexenilo, 1-ciclopropil-2-ciclohexenilo, 1-ciclopropil-3-ciclohexenilo, 1-ciclohexil-2-ciclohexenilo, 1-ciclohexil-3-ciclohexenilo, 1-fenil-2-ciclohexenilo, 1-fenil-3-ciclohexenilo, 1-ciclopropilmetil-2-ciclohexenilo, 1-ciclopropilmetil-3-ciclohexenilo, 1-ciclohexilmetil-2-ciclohexenilo, 1-ciclohexilmetil-3-ciclohexenilo, 1-(2-ciclopropiletil)-2-ciclohexenilo, 1-(2-ciclopropiletil)-3-ciclohexenilo, 1-(2-ciclopentiletil)-2-ciclohexenilo, 1-(2-ciclopentiletil)-3-ciclohexenilo, 1-(2-ciclohexiletil)-2-ciclohexenilo y 1-(2-ciclohexiletil)-3-ciclohexenilo. El grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada se prefiere particularmente como sustituyente en la posición 1.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier compuesto que es una sal no tóxica formada con el compuesto representado por la fórmula (I) anterior. Los ejemplos de dicha sal incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, sulfatos, nitratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos o percloratos; sales de ácidos orgánicos tales como formiatos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, tartratos, glicolatos, succinatos, lactatos, maleatos, hidroximaleatos, metilmaleatos, fumaratos, adipatos, tartratos, malatos, citratos, benzoatos, cinamatos, ascorbatos, salicilatos, 2-acetoxibenzoatos, nicotinatos o isonicotinatos; sulfonatos tal como metanosulfonatos, etanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos o naftalenosulfonatos; sales de aminoácidos ácidos tales como aspartatos o glutamatos; sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio o sales de calcio; sales de amonio; sales de bases orgánicas tales como trimetilaminas, trietilaminas, sales de piridina, sales de picolina, sales de diciclohexilamina o sales de N,N'-dibenciletilendiamina; y sales de aminoácidos tales como sales de lisina o sales de arginina. Dependiendo de las circunstancias, pueden usarse hidratos o solvatos con alcoholes.
Más específicamente, se prefieren particularmente un grupo 1-isobutilciclohexilo, un grupo 1-(2-etilbutil)ciclohexilo y un grupo 1-isopentilciclohexilo como R en la fórmula (I), se prefiere particularmente -CO- como Y, se prefiere particularmente un átomo de hidrógeno como X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4}, y se prefieren particularmente un grupo isobutirilo y un grupo 1-acetil-4-piperidincarbonilo como Z.
El compuesto de la presente invención inhibe la actividad CETP y se espera como un nuevo tipo de agente preventivo o terapéutico desconocido convencionalmente para la hiperlipidemia o enfermedades ateroscleróticas.
Cuando se usa como una preparación farmacéutica, el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse habitualmente junto con vehículos, excipientes, diluyentes, expansores, disgregantes, estabilizantes, conservantes, tampones, emulsionantes, aromáticos, colorantes, edulcorantes, agentes para aumentar la viscosidad, agentes para mejorar el sabor, solubilizantes y otros aditivos. Más específicamente, el compuesto puede formularse en formas de dosificación tales como comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, supositorios, inyecciones, gotas oculares, fármacos líquidos, cápsulas, trociscos, aerosoles, elixires, suspensiones, emulsiones o jarabes, junto con agua, aceite vegetal, alcoholes tales como etanol o alcohol bencílico, polietilenglicol, gelatina de gliceroltriacetato, lactosa, carbohidratos tales como almidón, estearatos de magnesio, talco, lanolina y vaselina, que pueden administrarse por vía oral o parenteral.
Las preparaciones farmacéuticas anteriores contienen el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para inhibir la actividad CETP y prevenir o tratar la hiperlipidemia, enfermedades ateroscleróticas o enfermedades similares atribuibles a la actividad CETP. Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente dicha cantidad eficaz.
Las dosis pueden variar dependiendo del tipo y grado de las enfermedades, los compuestos que se administran, la vía de administración, y la edad, sexo y peso corporal de los pacientes. En el caso de administración por vía oral, normalmente es deseable administrar el compuesto (I) a un adulto en 1-1000 mg, particularmente 50-800 mg al día.
El compuesto de la presente invención puede producirse usando el siguiente método, pero no necesita decirse que el método de producción del compuesto de la presente invención no se limita a este método.
16
Etapa 1
El compuesto (II-2) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto (VI) (en la fórmula X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se ha descrito anteriormente) con el compuesto (XII) (en la fórmula X representa un átomo de halógeno y R e Y son como se ha descrito anteriormente) en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina o N-metilpiperazina en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, éter, tetrahidrofurano, dioxano, éter diisopropílico, dimetoxietano o hexano, agua o una mezcla de estos disolventes, o en ausencia de un disolvente, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento.
El compuesto (III-2) puede sintetizarse a partir del compuesto (II-2) mediante la siguiente Etapa 2.
Etapa 2
El compuesto (III-2) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse dejando reaccionar el compuesto (II-2) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de aluminio y litio, trifenilfosfina, cinc o estaño, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, éter, dioxano, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, dimetoxietano, tolueno, hexano, acetona o ácido acético, agua o una mezcla de estos disolventes, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento.
El compuesto (II-2) o (IV-2) también puede sintetizarse a partir del compuesto (III-2) usando la siguiente Etapa 3 ó 4.
Etapa 3
El compuesto (II-2) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse dejando reaccionar el compuesto (III-2) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) en presencia de un agente de oxidación tal como yodo, peróxido de hidrógeno, permanganato potásico o dimetilsulfóxido, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, éter, dioxano, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, dimetoxietano, acetona, tolueno, hexano, dimetilformamida o ácido acético, agua o una mezcla de estos disolventes, o en ausencia de un disolvente, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento.
Etapa 4
El compuesto (IV-2) (en la fórmula R, R_{1}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Y e Y_{1} son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto (III-2) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) con haluro de ácido R_{1}-YX (en la fórmula R_{1}, X e Y son como se ha descrito anteriormente), isocianato R_{1}-NY (en la fórmula R_{1} e Y son como se ha descrito anteriormente), haluro carbónico R_{1}-O-YX (en la fórmula R_{1}, X e Y son como se ha descrito anteriormente) o haluros tiocarbónicos R_{1}-S-YX (en la fórmula R_{1}, X e Y son como se ha descrito anteriormente) en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina o N-metilbipiperazina, en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, éter, dioxano, tetrahidro furano, éter diisopropílico, dimetoxietano o hexano, agua o una mezcla de estos disolventes, o en ausencia de un disolvente, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento. Como alternativa, el compuesto (IV-2) puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto (III-2) con ácido carboxílico R_{1}-COOH (en la fórmula R_{1} es como se ha descrito anteriormente) o ácido tiocarboxílico R_{1}-YSH (en la fórmula R_{1} e Y son como se ha descrito anteriormente) usando un agente de acoplamiento tal como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, difenilfosforilazida o carbonildiimidazol, en presencia de un agente de activación, si se requiere, tal como 1-hidroxibenzotriazol, hidroxisuccinimida o imida del ácido N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxílico, en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, tetracloruro de carbono o tolueno, o una mezcla de estos disolventes, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento. (La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como piridina o trietilamina). Además, el compuesto (IV-2) puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto (III-2) con ácido carboxílico R_{1}-COOH (en la fórmula R_{1} es como se ha descrito anteriormente) en presencia de una base tal como trietilamina o piridina y en presencia de clorocarbonato de etilo o similar, en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo o tetrahidrofurano, o una mezcla de estos disolventes, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento. Cuando R_{1} tiene un grupo carboxilo, esta etapa anterior puede realizarse usando el éster correspondiente para obtener el compuesto por hidrólisis con ácido usando el método conocido.
El compuesto (IV-2) también puede sintetizarse realizando posteriormente la Etapa 4 seguido de la Etapa 2 anterior o de la Etapa 7 que se muestra a continuación, o la Etapa 10 que se muestra a continuación, sin aislar el compuesto (III-2).
El compuesto (V-2) puede sintetizarse realizando la siguiente Etapa 5 ó 5'. La Etapa 5 es especialmente adecuada cuando R_{1} es el grupo alquilo inferior que puede tener sustituyentes y la Etapa 5' es especialmente adecuada cuando R_{1} es el grupo arilo que puede tener sustituyentes.
Etapa 5
El compuesto (V-2) (en la fórmula R, R_{2}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse dejando reaccionar R_{1}-X (en la fórmula R_{1} y X son como se ha descrito anteriormente) y un compuesto de azufre tal como tiosulfato sódico en un disolvente orgánico tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetona o acetonitrilo, agua o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura de la temperatura ambiente a una temperatura de calentamiento, y añadiendo el compuesto (III-2) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) y una solución acuosa básica tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico o bicarbonato sódico a la solución resultante y sometiéndolo a una temperatura de refrigeración con hielo a calentamiento.
Etapa 5'
El compuesto (V-2) (en la fórmula R, R_{1}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse haciendo reaccionar R_{1}-SH (en la fórmula R_{1} es como se ha descrito anteriormente) con trimetilsilanoimidazol en tetracloruro de carbono sometiéndolo a una temperatura de refrigeración con hielo a la temperatura ambiente, añadiendo a la solución resultante una mezcla de reacción resultante de la reacción del compuesto (II-2) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) con cloruro de sulfurilo en tetracloruro de carbono en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina o N-metilpiperazina y sometiéndolo a una temperatura de refrigeración con hielo a la temperatura ambiente, y dejando reaccionar la mezcla resultante.
El compuesto (III-2) también puede sintetizarse usando el siguiente esquema.
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Etapa 6
El compuesto (XI) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto (X) (en la fórmula X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se ha descrito anteriormente) con el compuesto (XII) (en la fórmula R, X e Y son como se ha descrito anteriormente) en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina o N-metilpiperazina, en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, éter, dioxano, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, dimetoxietano o hexano, agua o una mezcla de estos disolventes, o en ausencia de un disolvente, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento.
Etapa 7
El compuesto (III-2) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse dejando reaccionar el compuesto (XI) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) en presencia de una base tal como acetato sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico o bicarbonato sódico, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter o éter diisopropílico, agua o una mezcla de estos disolventes, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración con hielo a calentamiento.
El compuesto (III-2) también puede sintetizarse mediante el siguiente esquema.
Etapa 8
El compuesto (VIII) (en la fórmula R_{11} y R_{12} pueden ser iguales o diferentes y son un grupo alquilo inferior tal como metilo o etilo y X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto (VII) (en la fórmula X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se ha descrito anteriormente) con el compuesto (XIII) (en la fórmula R_{11}, R_{12} y X son como se ha descrito anteriormente) en presencia de una base tal como hidruro sódico, trietilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano, o una mezcla de estos disolventes, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento, y dejando reaccionar el producto resultante en un disolvente orgánico tal como éter fenílico o sulfolano o una mezcla de estos disolventes, o en ausencia de un disolvente, con calentamiento.
Etapa 9
El compuesto (IX) (en la fórmula R, R_{11}, R_{12}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse dejando reaccionar el compuesto (VIII) (en la fórmula R_{11}, R_{12}, X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se ha descrito anteriormente) en presencia de un agente reductor tal como cloruro estannoso, cinc, hierro, ditionita sódica, sulfuro sódico o disulfuro sódico, en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, ácido acético, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, éter diisopropílico, dimetoxietano o tolueno, agua o una mezcla de estos disolventes, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento, y haciendo reaccionar el producto resultante con el compuesto (XII) (en la fórmula R, X e Y son como se ha descrito anteriormente) en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina o N-metilpiperazina, en un disolvente orgánico tal como cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter, dioxano, éter diisopropílico, dimetoxietano, tolueno o hexano, agua o una mezcla de estos disolventes, o en ausencia de un disolvente, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento.
Etapa 10
El compuesto (III-2) (en la fórmula R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse dejando reaccionar el compuesto (IX) (en la fórmula R, R_{11}, R_{12}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente) en presencia de una base tal como hidróxido potásico, hidróxido sódico, carbonato potásico, carbonato sódico o bicarbonato sódico, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter o éter diisopropílico, agua o una mezcla de estos disolventes, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento.
El compuesto (VI) también puede sintetizarse a partir del compuesto (VIII) mediante la siguiente Etapa 11.
Etapa 11
El compuesto (VI) (en la fórmula X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se ha descrito anteriormente) puede sintetizarse dejando reaccionar el compuesto (VIII) (en la fórmula R_{11}, R_{12}, X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se ha descrito anteriormente) en presencia de un agente reductor tal como cloruro estannoso, cinc, hierro, ditionita sódica, sulfuro sódico y disulfuro sódico, en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, ácido acético, metanol, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano, éter diisopropílico, dimetoxietano y tolueno, agua o una mezcla de estos disolventes, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento, dejando reaccionar el producto resultante en presencia de una base tal como hidróxido potásico, hidróxido sódico, carbonato potásico, carbonato sódico o bicarbonato sódico, en un disolvente orgánico tal como metanol, tetrahidrofurano, etanol, dioxano, éter, éter diisopropílico o dimetoxietano, agua o una mezcla de estos disolventes, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento, y dejando reaccionar el producto en presencia de un agente oxidante tal como yodo, peróxido de hidrógeno, permanganato potásico o dimetilsulfóxido, en un disolvente orgánico, tal como metanol, etanol, éter, dioxano, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, dimetoxietano, acetona, tolueno, hexano, dimetilformamida o ácido acético, agua o una mezcla de estos disolventes, o en ausencia de un disolvente, sometiéndolo a una temperatura de refrigeración a calentamiento.
El compuesto (I) obtenido de esta manera puede aislarse y purificarse, usando un método conocido para separación y purificación, tal como concentración a presión reducida, extracción, cristalización, recristalización o cromatografía.
El compuesto de la presente invención contiene uno o más estereoisómeros debido a la presencia del átomo de carbono asimétrico. Dichos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
A continuación se describirá la presente invención con detalle haciendo referencia a los Ejemplos y Ejemplos de Ensayo, pero la presente invención no se limita a ellos.
Ejemplo 1 Síntesis de disulfuro de bis-[2-(pivaloilamino)fenilo] (fórmula (I); R = t-butilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = 2-(pivaloilamino)feniltio)
Etapa 1
Una mezcla de disulfuro de bis-(2-aminofenilo) (8,00 g), piridina (6,5 ml) y cloroformo (150 ml) se agitó a 0°C, a lo que se añadió gota a gota cloruro de pivaloílo (83 ml). Después de que se completara la adición, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y de la evaporación, se obtuvo un material sólido. El sólido obtenido de esta manera se lavó con éter-hexano y se recogió por filtración para dar el compuesto deseado (11,15 g, rendimiento de 83%).
Ejemplo 2 Síntesis de disulfuro de bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo (fórmula (I); R = 1-(2-etilbutil)ciclohexilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = 2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]feniltio)
i) Una suspensión de hidruro sódico al 60% (980 mg) en tetrahidrofurano (80 ml) se agitó a temperatura ambiente y se le añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano (10 ml) que contenía ácido ciclohexanocarboxílico (3,00 g). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora y se enfrió a 0°C, seguido de la adición gota a gota a la misma de una solución en ciclohexano (18,7 ml) que contenía isopropilamida de litio 1,5 M. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas y de la refrigeración a 0°C, se añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano (10 ml) que contenía 1-bromo-2-etilbutano (4,64 g). La solución se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. A esta solución de reacción se le añadieron agua y una solución al 10% de hidrocloruro y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de secar, la solución resultante se concentró para obtener ácido 1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxílico (3,17 g, rendimiento de 64%).
ii) Una mezcla de ácido 1-(2-etilbutil)ciclohexano carboxílico (1,50 g) obtenida en la etapa i) anterior, cloruro de oxalilo (0,85 ml), cloruro de metileno (20 ml) y una pequeña cantidad de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a presión reducida para obtener cloruro de 1-(2-etilbutil)ciclohexano-carbonilo en forma de un producto bruto.
Etapa 1
Una solución en piridina (20 ml) que contenía disulfuro de bis-(2-aminofenilo) (825 mg) se agitó a temperatura ambiente y se le añadió gota a gota un producto bruto de cloruro de 1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilo obtenido en la etapa ii) anterior. Después de que se completara la adición, la solución se agitó durante una noche a 100ºC. Después de la concentración a presión reducida, a la solución de reacción se le añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro, seguido de concentración. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexanos acetato de etilo = 15:1) para obtener el compuesto deseado (667 mg, rendimiento de 32%).
Ejemplos 3-8
Los compuestos mostrados en las Tablas 1 y 2 se obtuvieron de la misma manera que en los Ejemplos 1 y 2.
TABLA 1
17
TABLA 2
18
Los compuestos 1-1 a 1-19 mostrados en las Tablas 3 y 4 se obtuvieron de la misma manera que en los Ejemplos 1 y 2.
TABLA 3
19
TABLA 4
20 
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Ejemplo 9 Síntesis de N-(2-mercaptofenil)-2,2-dimetilpropionamida (fórmula (I); R = t-butilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = un átomo de hidrógeno)
Etapa 2
Una mezcla de disulfuro de bis-[2-(pivaloilamino)fenilo] (300 mg) obtenido en el Ejemplo 1 anterior en metanol (0,4 ml)-tetrahidrofurano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente. A esto se le añadió borohidruro sódico (70 mg) y la solución resultante se llevó a reflujo con calentamiento durante 4 horas. Después de la refrigeración y de la adición de ácido clorhídrico al 10%, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de secar, la solución se concentró y el residuo resultante se separó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto deseado (84 mg, rendimiento: 28%).
Ejemplo 10 Síntesis de N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida (fórmula (I); R = 1-(2-etilbutil)ciclohexilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = un átomo de hidrógeno)
Etapa 2
Una mezcla de disulfuro de bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonil-amino]fenilo] (667 mg) obtenido en el Ejemplo 2 anterior, trifenilfosfina (577 mg), dioxano (8 ml) y agua (4 ml) se agitó durante 1 hora a 50°C. Después de dejar enfriar la mezcla, se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N. La capa acuosa se lavó con hexano y se neutralizó con una solución al 10% de hidrocloruro. Después de la extracción con acetato de etilo, la solución se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de secar, la solución se concentró y el residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 15:1), lo que dio como resultado el compuesto deseado (378 mg, rendimiento: 56%).
TABLA 5
21 
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Ejemplo 11 Síntesis de N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida (fórmula (I); R = 1-isopentilciclohexilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = un átomo de hidrógeno)
Etapa 6
N-[2-(1-isopentilciclohexano)carboniltiofenil]-1-isopentilciclohexano-carboxamida (fórmula (XI); R = 1-isopentilciclohexilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo)
Una solución en piridina (500 ml) que contenía 2-aminotiofenol (15,8 g) se agitó a temperatura ambiente y se añadieron gota a gota 2 volúmenes iguales de cloruro de 1-isopentilciclohexanocarbonilo. Después de que se completara la adición, la solución se agitó durante 2 horas a 60°C y se dejó enfriar. Después de la retirada de la piridina a presión reducida, se añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, ácido clorhídrico y salmuera saturada, en este orden, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución resultante se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado en forma de una sustancia oleosa bruta (60 g).
Etapa 7
El producto bruto obtenido en la Etapa 6) anterior (60 g) se disolvió en una mezcla de disolventes de metanol (60 ml)-tetrahidrofurano (60 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió hidróxido potásico (24,2 g) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de agitar, se añadió agua (50 ml), la solución se lavó con hexano (50 ml x 3), y la capa acuosa se acidificó con hidrogenosulfato potásico, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. El producto cristalino depositado resultante se lavó con pentano y se recogió por filtración para obtener el compuesto deseado (23,1 g, rendimiento: 60%).
Ejemplos 12-18
Los compuestos mostrados en las Tablas 6 y 7 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 11.
TABLA 6
22
TABLA 7
23 
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Además, los compuestos 11-1 y 11-2 mostrados en la Tabla 8 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 11.
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TABLA 8
24 
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Ejemplo 19 Síntesis de N-(2-mercapto-5-metoxifenil)-1-metilciclohexanocarboxamida (fórmula (I); R = 1-metilciclohexilo, X_{1}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, X_{2} = metoxi, Y = carbonilo, Z = un átomo de hidrógeno)
Etapa 8
N,N-dimetiltiocarbamato de S-(4-metoxi-2-nitrofenilo) (fórmula (VIII); R_{11}, R_{12} = metilo, X_{1}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno , X_{2} = metoxi)
Una solución en dimetilformamida (20 ml) que contenía 4-metoxi-2-nitrofenol (4,00 g) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (1,04 g) en dimetilformamida (40 ml) a 0°C con agitación. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió adicionalmente cloruro de dimetiltiocarbamoílo (3,-65 g) y la solución se agitó durante 1 hora a 0ºC. Después de dejar enfriar la solución, se añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico al 5%, agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se concentró y al residuo obtenido de esta manera se le añadió éter-hexano. Se recogió un sólido depositado por filtración para obtener un sólido amarillo (5,11 g, rendimiento: 84%). Después, al producto resultante (3,50 g) se le añadió éter fenílico (10 ml). Después de agitar durante 1 hora a 210ºC, la solución se dejó enfriar. La solución resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 7:1-3:2) para obtener el compuesto deseado (3,35 g, rendimiento: 96%).
Etapa 9
N,N-dimetiltiocarbamato de S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)-4-metoxifenilo) (fórmula (IX); R = 1-metilciclohexilo, R_{11}, R_{12} = metilo, X_{1}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, X_{3} = metoxi, Y = carbonilo)
Una solución en acetato de etilo (75 ml) que contenía el compuesto (2,00 g) obtenido en la Etapa 8) anterior y SnCl_{2} \cdot 2H_{2}O (3,65 g) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución se le añadió acetato de etilo (100 ml) y después se añadió adicionalmente hidróxido sódico acuoso. A la mezcla se le añadió sulfato de magnesio y el sólido depositado se retiró por filtración. El filtrado se concentró para obtener N,N-dimetiltiocarbamato de S-(2-amino-4-metoxifenilo) (1,64 g, rendimiento: 93%). Después de la adición de piridina (2,9 ml) y cloroformo (20 ml), se añadió gota a gota cloruro de 1-metilciclohexanocarbonilo (1,39 g) a temperatura ambiente con agitación, seguido de agitación durante 1 hora. Después de retirar el disolvente por destilación, se añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido por concentración se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto deseado (2,41 g, rendimiento de 95%).
Etapa 10
El compuesto obtenido en la Etapa 9) anterior (250 mg) se añadió a una solución que contenía hidróxido potásico (140 mg) y metanol (1,5 ml)-tetrahidrofurano (0,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos con calentamiento. Después de dejar enfriar, se añadió agua y la capa acuosa se lavó con hexano. La solución se acidificó mediante la adición de hidrogenosulfato potásico acuoso, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 40:1) para obtener el compuesto deseado (104 mg, rendimiento de 52%).
Ejemplos 20-24
Los compuestos mostrados en la Tabla 9 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 19.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 9
25
Los compuestos 19-1 a 19-9 mostrados en la Tabla 10 también se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 19.
TABLA 10
26
Ejemplo 25 Síntesis de tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo] (fórmula (I); R = 1-isopentilciclohexilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = acetilo)
Etapa 4
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,17 ml) a una solución en cloroformo (10 ml) que contenía N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexano-carboxamida (600 mg) obtenida de la misma manera que en la Etapa 2) del Ejemplo 9, Etapa 7) del Ejemplo 11, o Etapa 10) del Ejemplo 19 y piridina (0,4 8 ml) a temperatura ambiente con agitación. La solución se agitó durante 1 hora. El residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 12:1) para obtener el compuesto deseado (666 mg, rendimiento: 98%).
Ejemplo 26 Síntesis de 2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenilo] (fórmula (I); R = 1-(2-etilbutil)ciclohexilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = isobutirilo)
Etapa 4
Se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo (15,0 ml) a una solución en cloroformo (300 ml) que contenía N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexano-carboxamida (43,72 g) obtenida en el Ejemplo 10 y piridina (27,7 ml) a temperatura ambiente con agitación. La solución se agitó durante 1 hora. Después de la concentración, se añadió hexano y el sólido depositado se retiró por filtración. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 15:1) para obtener el compuesto deseado (50,72 g, rendimiento: 95%).
Ejemplo 27 Síntesis de 2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino)fenilo] (fórmula (I); R = 1-isobutilciclohexilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = isobutirilo)
Etapa 4
Se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo (0,92 ml) a una solución en cloroformo (25 ml) que contenía N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclohexano-carboxamida (2,50 g) obtenida en el Ejemplo 18 y piridina (1,8 ml) a temperatura ambiente con agitación. La solución se agitó durante 1 hora. El residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 15:1) para obtener el compuesto deseado (2,94 g, rendimiento de 95%).
Ejemplo 28 Síntesis de 1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexano-carbonilamino)fenilo] (fórmula (I); R = 1-(2-etilbutil)ciclohexilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = 1-acetil-4-piperidinacarbonilo)
Etapa 4
Una solución en cloroformo (10 ml) que contenía N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida (933 mg) obtenida en el Ejemplo 10 y piridina (0,5 ml) se añadió gota a gota a una solución en cloroformo (10 ml) que contenía ácido 1-acetilisonipecótico (500 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (616 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (435 mg) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 hora. Después de agitar, se añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo= 4:1-cloroformo:metanol = 10:1) para obtener el compuesto deseado (1,08 g, rendimiento de 79%).
Ejemplo 28'
El compuesto del Ejemplo 28 (fórmula (I): R = 1-(2-etilbutil)ciclohexilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = 1-acetil-4-piperidinacarbonilo) se sintetizó usando otro método sintético.
Etapa 4
Se añadió trietilamina (541 ml) a una suspensión en acetato de etilo (2 litros) que contenía ácido 1-acetilisonipecótico (331 g) en una atmósfera de argón. La solución se agitó con refrigeración con hielo. Se añadió gota a gota una solución en acetato de etilo (400 ml) que contenía clorocarbonato de etilo (185 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 100 min con elevación espontánea de la temperatura. Después de la refrigeración con hielo, se añadió gota a gota una solución en acetato de etilo (2 litros) de N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida (618 g) obtenida en el Ejemplo 10, que se agitó adicionalmente durante 15 minutos con refrigeración con hielo. Después de agitar, se añadió ácido clorhídrico 1 N (1,3 litros), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido después de la concentración se disolvió en éter diisopropílico (2,5 litros) y la solución se agitó durante la cristalización para obtener un cristal bruto. El cristal se disolvió adicionalmente en éter diisopropílico (5,5 litros) con calentamiento y la solución se agitó durante la cristalización para obtener el compuesto deseado (505 g, rendimiento de 55%).
Ejemplos 29-65
Los compuestos mostrados en las Tablas 11-17 se obtuvieron de la misma manera que en los Ejemplos 25, 26, 27, 28 ó 28'.
TABLA 11
27
TABLA 12
28
TABLA 13
29
TABLA 14
30
TABLA 15
31
TABLA 16
32
TABLA 17
33
Los compuestos 25-1 a 25-109 mostrados en las Tablas 18 a 27 se obtuvieron de la misma manera que en los Ejemplos 25 a 28.
TABLA 18
34
TABLA 19
35
TABLA 20
36
TABLA 21
37
TABLA 22
38
TABLA 23
39
TABLA 24
40
TABLA 25
41
TABLA 26
42
TABLA 27
43 
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Ejemplo 66 Síntesis de 2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclohexano-carbonilamino)fenilo] (fórmula (I); R = 1-isopropilciclohexilo, X_{1}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, X_{2}, X_{3} = un átomo de cloro, Y = carbonilo, Z = pivaloílo)
Etapa 4
Una solución en tetrahidrofurano (0,5 ml)-metanol (1 ml) que contenía N,N-dimetiltiocarbamato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclohexanocarbonilamino)-fenilo] (86 mg) obtenida de la misma manera que en la Etapa 9) del Ejemplo 19 e hidróxido potásico (50 mg) se calentó a reflujo durante 30 minutos con calentamiento. Después de dejar enfriar la solución, se añadió agua y la capa acuosa se lavó con hexano. Después, la capa acuosa se acidificó con hidrogenosulfato potásico y se extrajo con cloroformo (10 ml). Al extracto resultante se le añadió piridina (90 \mul) y al extracto se le añadió adicionalmente cloruro de pivaloílo (41 \mul) a temperatura ambiente con agitación. La solución se agitó durante 1 hora. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto deseado (24 mg, rendimiento de 27%).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 67-81
Los compuestos mostrados en las Tablas 28-30 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 66.
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TABLA 28
44
TABLA 29
45
TABLA 30
46
Los compuestos 66-1 a 66-53 mostrados en las Tablas 31 a 35 también se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 66.
TABLA 31
47
TABLA 32
48
TABLA 33
49
TABLA 34
50
TABLA 35
51
Ejemplo 82 Síntesis de disulfuro de bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo] (fórmula (I); R = 1-isopentil-ciclohexilo, X_{1}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, X_{2}, X_{3} = un átomo de cloro, Y = carbonilo, Z = 4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)feniltio)
Etapa 10
N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida (fórmula (III-2); R = 1-isopentilciclofenilo, X_{1}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, X_{2}, X_{3} = un átomo de cloro, Y = carbonilo)
Una solución en tetrahidrofurano (2 ml)-metanol (1 ml) que contenía N,N-dimetiltiocarbamato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo] (400 mg) obtenido de la misma manera que en la Etapa 9 del Ejemplo 19 e hidróxido potásico (180 mg) se llevó a reflujo durante 2 horas con calentamiento y la mezcla resultante se dejó enfriar. Después de añadir agua, la capa acuosa se lavó con hexano, se acidificó con hidrogenosulfato potásico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de retirar el sulfato sódico anhidro por filtración, el disolvente orgánico se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto bruto.
Etapa 3
Una solución en dimetilsulfóxido (5 ml) del producto bruto obtenido en la Etapa 10) anterior se agitó durante 2 horas a 130°C y la mezcla se dejó enfriar. A la solución se le añadió agua, que se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 30:1) para obtener el compuesto (200 mg, rendimiento de 60%).
TABLA 36
52 
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El compuesto 82-1 mostrado en la Tabla 35 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 82.
Ejemplo 83 Síntesis de disulfuro de 2-tetrahidrofurilmetil-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo (fórmula (I); R = 1-isopentilciclohexilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = 2-tetrahidrofurfurilmetiltio)
Etapa 5
Una solución en etanol (6 ml)-agua (6 ml) que contenía cloruro de tetrahidrofurfurilo (3,0 g) y tiosulfato sódico (4,13 g) se calentó a reflujo durante 17 horas con calentamiento y la mezcla se dejó enfriar. El etanol se retiró a presión reducida y se obtuvo una solución acuosa de sal de Bunte. A la solución se le añadió gota a gota una solución acuosa (1 ml) de N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida (380 mg) obtenida como en el Ejemplo 11 e hidróxido sódico (50 mg) a 0°C y la solución se agitó durante 1,5 horas. Después de la adición de éter, la capa orgánica se lavó sucesivamente con hidróxido sódico acuoso, agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido por concentración a presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 8:1) para obtener el compuesto deseado (128 mg, rendimiento: 24%).
Ejemplo 84 Síntesis de disulfuro de fenil-2-pivaloilaminofenilo (fórmula (I); R = t-butilo, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} = un átomo de hidrógeno, Y = carbonilo, Z = feniltio)
Etapa 5'
Se añadió trimetilsilanoimidazol (202 mg) a una solución en tetracloruro de carbono (5 ml) que contenía tiofenol (159 mg). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El imidazol depositado se retiró por filtración para obtener una solución.
Después, se añadieron sucesivamente cloruro de sulfurilo (97 mg) y trietilamina (1 gota) a una solución en tetracloruro de carbono (5 ml) que contenía disulfuro de bis-[2-(pivaloilamino)fenilo] (300 mg) obtenido como en la Etapa 1 del Ejemplo 1 a 0°C. La solución se agitó durante 1,5 horas a la misma temperatura y se añadió gota a gota a la solución anterior enfriada en un baño de hielo-sal y la mezcla se agitó de forma continua durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua y la solución se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (un disolvente de revelado; hexano:acetato de etilo = 12:1) para obtener el compuesto deseado (337 mg, rendimiento: 74%).
TABLA 37
53 
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A continuación se muestran los resultados de los ensayos del efecto inhibidor de la actividad CETP de los compuestos de la presente invención.
Ejemplos de ensayo (1) Preparación de lipoproteína donante
Se añadió bromuro de potasio (KBr) al plasma de sujetos sanos (40 ml) para ajustar la gravedad específica a d = 1,125 g/ml. Se llevó a cabo una centrifugación en gradiente de densidad (227.000 x g, 4°C, 17 horas) para obtener una fracción con gravedad específica d>1,125 g/ml (fracción HDL_{3}). La fracción obtenida de este modo se dializó frente a una solución de PBS [Na_{2}HPO_{4} 10 mM/NaH_{2}PO_{4} 10 mM/NaCl 0,15 M/EDTA 1 mM (pH 7,4)]. Después, se disolvió colesterol marcado con tritio (10 nM) (50,3 Ci/mM) en etanol al 95% y se añadió gradualmente a la fracción de HDL_{3} anterior bajo agitación. La solución se incubó durante 18 horas a 37ºC [El colesterol marcado con tritio se esterificó mediante este procedimiento por la acción de lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT) presente en la superficie de HDL_{3} y se recogió en el interior de HDL_{3} en forma de colesteril éster marcado con tritio ([^{3}H]CE)]. Después de la incubación, se añadió KBr y la gravedad específica se ajustó a d = 1,21 g/ml. Se llevó a cabo una centrifugación en gradiente de densidad (227.000 x g, 4ºC, 17 horas) y se recogió la fracción con d<1,21 g/ml. La fracción obtenida de este modo se dializó frente a la solución de PBS anterior para obtener HDL_{3}, que recogió el [^{3}H]CE ([^{3}H]CE-HDL_{3}, gravedad específica: 1,125<d<1,21, actividad específica: 101,000 dpm/nM), que sirvió como lipoproteína donante.
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(2) Preparación de lipoproteína aceptora
Se añadieron capas de solución salina fisiológica (gravedad específica d = 1,006 g/ml) sobre el plasma de sujetos sanos (100 ml). Se llevó a cabo una centrifugación en gradiente de densidad (227.000 x g, 4ºC, 4 horas) y se recogió la fracción con gravedad específica d>1,006 g/ml. Se añadió KBr a la fracción así obtenida para ajustar la gravedad específica a d = 1,063 g/ml y se llevó a cabo una centrifugación en gradiente de densidad (227.000 x g, 4ºC, 20 horas) para recoger la fracción con gravedad específica d>1,063 g/ml. La fracción así obtenida se dializó frente a la solución de PBS anterior para obtener fracciones que contenían IDL y LDL (gravedad específica: 1,006<d<1,063), que sirvieron como lipoproteína aceptora.
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Ejemplo de Ensayo 1
Efecto inhibidor de la actividad CETP in vitro en plasma entero
Se preparó plasma que contenía [^{3}H] CE-HDL_{3} (600.000 dpm/ml) añadiendo la lipoproteína donante obtenida en el punto (1) anterior a plasma de sujetos sanos. Se preparó una solución de muestra usando una solución 1:1 de N-metilpirrolidona y polietilenglicol 400 como disolvente. La solución de muestra o el disolvente solo (2 \mul) y el plasma que contenía [^{3}H]CE-HDL_{3} (100 \mul) se añadieron a microtubos y se incubaron durante 4 horas a 37ºC o a 4ºC. Después del enfriamiento con hielo, se añadió a cada microtubo una solución de TBS [Tris 20mM/NaCl 0,15 M (pH 7,4)] que contenía cloruro de magnesio 0,15 M y sulfato de dextrano al 0,3% (100 \mul) y se mezcló bien. Después de dejar los microtubos en reposo a 4ºC durante 30 minutos, se llevó a acabo una centrifugación (8.000 rpm, 4ºC, 10 minutos) y se determinó la radiactividad del sobrenadante resultante (fracción de HDL) con un contador de centelleo. La diferencia entre los valores obtenidos después de la incubación a 4ºC y a 37ºC con el disolvente solo se consideró la actividad CETP y la disminución (%) de los valores medidos producidos por las muestras se consideró la tasa de inhibición (%) de la actividad CETP. Basándose en la tasa de inhibición (%) de la actividad CETP, se calculó el valor de CI_{50} de cada muestra.
Los resultados se muestran en las Tablas 38-48.
Ejemplo de Ensayo 2
Efecto inhibidor de la actividad CETP en plasma de ratones transgénicos ex vivo
Se suspendieron muestras en una solución de metilcelulosa al 0,5% y se administraron por vía oral usando una sonda de plástico a ratones transgénicos a los que se les había introducido el gen de CETP humana (en lo sucesivo denominados ratones; preparados usando el método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Nº Hei 8-130660), que se habían dejado en ayunas durante una noche. Se recogió sangre antes de la administración, y 6 horas después de la administración se determinó la actividad CETP en el plasma usando el siguiente método.
Se añadieron en microtubos lipoproteína donante ([^{3}H]CE-HDL_{3}, que contenía 0,21 \mug de colesterol) obtenida en el punto (1) anterior, lipoproteína aceptora obtenida en el punto (2) anterior (que contenía 21 \mug de colesterol) y 0,9 \mul de plasma de ratón. El volumen total se ajustó a 600 \mul/tubo con una solución de TBS [Tris 10 mM/NaCl 0,15 M (pH 7,4)]. Los microtubos se incubaron durante 15 horas a 37ºC o a 4ºC. Después, se añadieron a los microtubos una solución de TBS enfriada con hielo (400 \mul/tubo) y una solución de sulfato de dextrano al 0,3% (100 \mul/tubo) que contenía cloruro de magnesio 0,15 M y se mezcló bien. Después de dejar los microtubos en reposo durante 30 minutos a 4ºC, se llevó a cabo una centrifugación (8.000 rpm, 4ºC, 10 minutos) y se determinó la radiactividad del sobrenadante resultante (fracción de HDL) mediante un contador de centelleo. La diferencia entre los valores medidos obtenidos incubando el plasma de ratones individuales a 4ºC y 37ºC antes de la administración de las muestras se consideró la actividad CETP y la disminución (%) de los valores medidos después de la administración de las muestras se consideró la tasa de inhibición (%) de la actividad CETP.
Los resultados se muestran en las Tablas 38-48.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 38
54
TABLA 39
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TABLA 40
56
TABLA 41
57
TABLA 42
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TABLA 43
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TABLA 44
60
TABLA 45
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TABLA 46
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TABLA 47
63
TABLA 48
64
Los resultados de los ensayos anteriores ponen de manifiesto que los compuestos (I) de la presente invención tienen un excelente efecto inhibidor de la actividad CETP. De esta forma, los compuestos pueden reducir los niveles de IDL, VLDL y LDL, que agravan la aterosclerosis, y aumentar los niveles de HDL que actúan como inhibidores de esta enfermedad y, por lo tanto, son útiles como un tipo nuevo, convencionalmente desconocido de agente preventivo o terapéutico para la hiperlipidemia. El compuesto es útil también como un agente preventivo o terapéutico para enfermedades ateroscleróticas.

Claims (24)

1. Uso de un compuesto representado por la fórmula (I):
65
en la que
R representa
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada;
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada;
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior;
un grupo cicloalquilo C_{3-10}, un grupo cicloalquenilo C_{5-8}, un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10}, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8},
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10},
un grupo arilo,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo oxo, un grupo aralquilo y un grupo arilalquenilo;
un grupo arilo,
un grupo aralquilo, o
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno,
un grupo nitro,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo oxo, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior;
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X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} pueden ser iguales o diferentes y representan
un átomo de hidrógeno;
un átomo de halógeno;
un grupo alquilo C_{1-4} inferior;
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior;
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior;
un grupo ciano;
un grupo nitro;
un grupo acilo; o
un grupo arilo,
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Y representa -CO-; y
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Z representa un átomo de hidrógeno; o
un grupo protector de mercapto seleccionado entre el grupo que consiste en
un grupo alcoximetilo C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltiometilo C_{1-4} inferior,
un grupo aralquiloximetilo,
un grupo aralquiltiometilo,
un grupo cicloalquiloximetilo C_{3-10},
un grupo cicloalqueniloximetilo C_{5-8},
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alcoximetilo C_{1-10},
un grupo ariloximetilo,
un grupo ariltiometilo,
un grupo acilo,
un grupo aciloxi,
un grupo aminocarboniloximetilo,
un grupo tiocarbonilo, y
un grupo tio,
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad CETP.
\newpage
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R representa
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada;
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada;
un grupo halo-alquilo C_{1-4} sustituido con 1-3 átomos de halógeno seleccionados entre flúor, cloro y bromo;
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8}, o
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10}, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en,
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8},
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10},
un grupo arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo, y naftilo,
un grupo oxo, y
un grupo aralquilo que tiene un grupo arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo, y naftilo;
un grupo arilo, aralquilo, o heterocíclico de 5 ó 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro o bromo,
un grupo nitro, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior que tiene un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro, y bromo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto se representa por la fórmula (1-1):
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66 
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en la que R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son los mismos que en la reivindicación 2 y
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Z_{1} representa un átomo de hidrógeno;
un grupo representado por la fórmula
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67 
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en la que R, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} e Y son como se ha descrito anteriormente;
-Y_{1}R_{1},
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donde Y_{1} representa -CO-; o -CS-;
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R_{1} representa un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada que puede tener 1-3 sustituyentes seleccionados entre
un átomo de halógeno,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior, un grupo acilo o un grupo hidroxilo,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo carbamoílo,
un grupo hidroxilo,
un grupo aciloxi,
un grupo carboxilo,
un grupo acilo, y
un grupo ariloxi cuyo resto arilo puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada, un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4} inferior, un grupo alquiltio C_{1-4} inferior, un grupo acilo, un grupo oxo y un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior;
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior;
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior;
un grupo amino o ureido que puede tener 1-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-4} inferior,
un grupo hidroxilo,
un grupo acilo, y
un grupo arilo que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} inferior;
un grupo cicloalquilo C_{3-10} o cicloalquil C_{3-10} -alquilo C_{1-10} que puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8},
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10},
un grupo arilo,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo oxo,
un grupo aralquilo, y
un grupo arilalquenilo;
un grupo arilo,
aralquilo,
arilalquenilo, o
ariltio, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno,
un grupo nitro,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo oxo, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior;
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, o
un grupo heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno,
un grupo nitro,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo oxo, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior; o
-S-R_{2},
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donde R_{2} representa
un grupo alquilo C_{1-4} inferior que puede tener 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o acilo;
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo carbamoílo,
un grupo hidroxilo,
un grupo carboxilo,
un grupo acilo, y
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
un grupo arilo que puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno,
un grupo nitro,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo oxo, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior,
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
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4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
R_{1} representa
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada que puede tener 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior, acilo o hidroxilo,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo carbamoílo,
un grupo hidroxilo,
un grupo acilo,
un grupo aciloxi que tiene un grupo acilo,
un grupo carboxilo, y
un grupo ariloxi que puede estar sustituido con un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo;
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior;
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior;
un grupo amino o ureido que puede tener 1-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-4} inferior,
un grupo hidroxilo,
un grupo acilo, y
un grupo arilo que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4} inferior;
un grupo cicloalquilo C_{3-10} o cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10} que puede tener sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8},
un grupo arilo,
un grupo amino,
un grupo alquilamino C_{1-4} inferior que tiene un grupo alquilo C_{1-4} inferior, y
un grupo acilamino que tiene un grupo acilo,
un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo arilalquenilo o un grupo ariltio, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10},
un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo,
un grupo nitro,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior que tiene un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo; y
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o acilo;
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros que puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo,
un grupo acilo,
un grupo oxo, y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} que tiene un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo; y
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} representa
un grupo alquilo C_{1-4} inferior que puede tener 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o acilo,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo carbamoílo,
un grupo hidroxilo,
un grupo carboxilo,
un grupo acilo, y
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
un grupo arilo que puede tener 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-4} inferior,
un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo,
un grupo nitro,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} inferior,
un grupo alquiltio C_{1-4} inferior,
un grupo acilo,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} inferior o acilo; y
un grupo halo-alquilo C_{1-4} inferior que puede tener un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo,
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
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5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
disulfuro de bis-[2-(pivaloilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(2-propilpentanoilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
N-(2-mercaptofenil)-2,2-dimetilpropionamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-metilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isopropilciclohexanocarboxamida;
N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida,
N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida;
N-(2-mercapto-5-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercapto-4-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]tioacetato;
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
S-[2-(pivaloilamino)fenil]feniltioacetato;
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2-acetilamino-3-feniltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
3-piridintiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
clorotioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
metoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
tiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
fenoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
4-clorofenoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
ciclopropanotiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
2-acetilamino-4-carbamoiltiobutirato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2-hidroxi-2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-trifluoro-metilfenilo];
S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilmonotiocarbonato de O-metilo;
S-fenilditiocarbonato de S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
N-feniltiocarbamato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluorometilfenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-cicloropilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclohexilpropionilamino)-fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclohexano-carbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclohexilmetilciclohexano-carbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-nitrofenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
disulfuro de bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de 2-tetrahidrofurilmetil-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo;
N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclohexanocarboxamida;
ciclohexanotiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
tiobenzoato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
5-carboxitiopentanoato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-metilfenilo];
disulfuro de bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida;
2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonil-amino]fenilo];
tioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenilo];
metoxitioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2-hidroxi-2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonil-amino]fenilo;
4-clorofenoxitioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenilo];
4-clorofenoxitioacetato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino)fenilo]; y
1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonil-amino)fenilo],
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
6. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la hiperlipidemia o la aterosclerosis.
7. Un compuesto representado por la fórmula (I-2):
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' representa
un grupo cicloalquilo C_{3-10} o un grupo cicloalquenilo C_{5-8}, pudiendo tener cada uno de ellos 1-4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo alquenilo C_{2-10} de cadena lineal o ramificada,
un grupo cicloalquilo C_{3-10},
un grupo cicloalquenilo C_{5-8},
un grupo cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-10},
un grupo arilo,
un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilamino C_{1-4} inferior o un grupo acilo,
un grupo oxo,
un grupo aralquilo, y
un grupo arilalquenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
X_{1}, X_{2}, X_{3},y X_{4} se definen como en la reivindicación 1;
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{1}' representa
un átomo de hidrógeno;
\newpage
un grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se han descrito anteriormente;
-Y_{1}R_{1},
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{1} y R_{1} son los mismos que en la reivindicación 3 o
-S-R_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2} es el mismo que en la reivindicación 3,
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que se representa por la fórmula (I-3):
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'' representa
un grupo cicloalquilo C_{3-10}, o
un grupo cicloalquenilo C_{5-8}, pudiendo tener cada uno de ellos un sustituyente como se ha definido en la reivindicación 7 en la posición 1 del anillo cicloalquilo;
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son los mismos que en la reivindicación 1;
Z_{1}'' representa
un átomo de hidrógeno;
\newpage
un grupo representado por la fórmula:
71
en la que R'', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se han descrito anteriormente;
-Y_{1}R_{1},
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{1} y R_{1}son los mismos que en la reivindicación 3, o
-S-R_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2} es el mismo que en la reivindicación 3, o
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que se representa por la fórmula (II):
72
en la que R', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son los mismos que en la reivindicación 7, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que se representa por la fórmula (II-1):
73
en la que R'', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son los mismos que en la reivindicación 8,
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
\newpage
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que se representa por la fórmula (III):
74
en la que R', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son los mismos que en la reivindicación 7, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que se representa por la fórmula (III-1):
75
en la que R'', X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son los mismos que en la reivindicación 8, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que se representa por la fórmula (IV):
76
en la que R', X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Y_{1} y R_{1} son los mismos que en la reivindicación 7, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que se representa por la fórmula (IV-1):
77
en la que R'', X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Y_{1} y R_{1} son los mismos que en la reivindicación 8,
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que se representa por la fórmula (V):
78
en la que R', X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y R_{2} son los mismos que en la reivindicación 7,
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que se representa por la fórmula (V-1):
79
en la que R'', X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y R_{2} son los mismos que en la reivindicación 8,
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que se selecciona entre el grupo que consiste en
disulfuro de bis-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de bis-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-metilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isopropilciclohexanocarboxamida;
N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida;
N-(2-mercapto-5-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercapto-4-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida;
tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2-acetilamino-3-feniltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
3-piridintiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
clorotioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
metoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
tiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
fenoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
4-clorofenoxitioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
ciclopropanotiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
2-acetilamino-4-carbamoiltiobutirato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2-hidroxi-2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
2,2-dimetilpropionato de S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-trifluorometilfenilo];
S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilmonotiocarbonato de O-metilo;
S-fenil-ditiocarbonato de S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
N-feniltiocarbamato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclohexano-carbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclohexilmetilciclohexano-carbonilamino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-nitrofenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
disulfuro de bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
disulfuro de 2-tetrahidrofurilmetil-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclohexanocarbamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclohexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclohexanocarboxamida;
ciclohexanotiocarboxilato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenilo];
tiobenzoato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
5-carboxitiopentanoato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
tioacetato de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-metilfenilo];
disulfuro de bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida;
2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2-metiltiopropionato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino)fenilo];
1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonil-amino]fenilo];
tioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2,2-dimetiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenilo];
metoxitioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenilo];
2-hidroxi-2-metilpropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenilo];
4-clorofenoxitioacetato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenilo];
4-clorofenoxitioacetato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino)fenilo]; y
1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonil-amino)fenilo];
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-17, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
19. Uso del compuesto representado por la fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para la producción de un inhibidor de la actividad CETP.
20. Uso del compuesto representado por la fórmula (I) o (II), una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para la hiperlipidemia o la aterosclerosis.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, que es 2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexancarbonilamino]fenilo], o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende 2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexancarbonilamino]-fenilo], o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad CETP.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para la hiperlipidemia o la aterosclerosis.
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Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861580A (en) * 1985-10-15 1989-08-29 The Liposome Company, Inc. Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
WO1999041237A1 (en) 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DK1140184T3 (da) 1998-12-23 2003-09-29 Searle Llc Kombinationer af cholesterylestertransferproteinhæmmere og nikotinsyrederivater til hjertekar indikationer
JP3498624B2 (ja) * 1999-03-31 2004-02-16 株式会社デンソー レーダ装置
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
ATE302601T1 (de) 2000-05-19 2005-09-15 Alcon Inc Zusammensetzungen enthaltend ein benzamiddisulfid-derivat zur behandlung allergischer krankheiten
DK1282599T3 (da) 2000-05-19 2006-07-31 Alcon Inc Disulfidderivater, der er egnede til behandling af allergiske sygdomme
ES2222370T3 (es) * 2000-05-19 2005-02-01 Alcon Inc. Derivados de disulfuro de anilina para tratar enfermedades alergicas.
JP2002069033A (ja) * 2000-06-16 2002-03-08 Japan Tobacco Inc １−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
WO2002059077A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminoethanol derivatives
TNSN03139A1 (fr) 2001-06-21 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Formulations auto-emulsionnables d'inhibiteurs de la proteine de transfert d'ester de cholesteryle
MXPA03011784A (es) 2001-06-22 2004-04-02 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones de farmacos y polimeros neutros.
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
JP4547148B2 (ja) 2001-06-22 2010-09-22 ベンド・リサーチ・インコーポレーテッド 非晶質薬剤の吸着物の医薬組成物
EP1269982A1 (en) * 2001-06-30 2003-01-02 Givaudan SA Fragrance and flavour compositions
WO2003053359A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
IL162533A0 (en) 2001-12-19 2005-11-20 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
AU2003207431A1 (en) 2002-01-17 2003-09-02 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
WO2003063833A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US20050080024A1 (en) * 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
US20050080021A1 (en) * 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
ES2277142T3 (es) * 2002-08-30 2007-07-01 Japan Tobacco Inc. Compuesto de dibencilamina y su uso medicinal.
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
EP1961419B1 (en) 2002-12-20 2010-03-24 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor
AU2004220548A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 The Trustees Of Columbia University, In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
AU2004222436A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate
ZA200508159B (en) * 2003-03-17 2007-03-28 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
PT1603553E (pt) 2003-03-17 2012-02-03 Japan Tobacco Inc Composições farmacêuticas de inibidores de cetp
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
CN1812983A (zh) * 2003-05-30 2006-08-02 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
MXPA06001417A (es) 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas.
RU2318504C2 (ru) * 2003-08-08 2008-03-10 Джапан Тобакко Инк. Фармацевтические композиции сетр-ингибиторов
RU2330682C2 (ru) * 2003-09-26 2008-08-10 Джапан Тобакко Инк. Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
TW200606157A (en) * 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Suppressant of production of tissue factor
KR101021828B1 (ko) 2004-10-27 2011-03-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물
GB0425661D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Givaudan Sa Organic compounds
EP2548894A1 (en) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
EP1951053A4 (en) * 2005-10-19 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme CETP INHIBITORS
RU2008119687A (ru) 2005-10-21 2009-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинации органических соединений
US7435849B2 (en) * 2005-10-31 2008-10-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the production of acid chlorides
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
CN101096363B (zh) 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
EP1935867A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 1-(2-ethyl-butyl)-cyclohexanecarboxylic acid
EP2481408A3 (en) 2007-03-01 2013-01-09 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
MX2009010962A (es) 2007-04-13 2009-12-16 Kowa Co Compuesto pirimidina novedoso que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el mismo.
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
CA2684067A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the preparation of acid chlorides
CN101952236B (zh) * 2008-04-04 2014-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 通过相应的环己烷羧酰胺衍生物制备环己烷羧酸衍生物的新工艺
AU2009231423B2 (en) * 2008-04-04 2014-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New process for the preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivatives
JP5325980B2 (ja) 2008-06-17 2013-10-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 薬学的に活性なアミドの製造における中間体としての１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US8178583B2 (en) * 2008-12-19 2012-05-15 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds
US20110004011A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Declan Costello Novel process
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
MX2012009149A (es) 2010-02-19 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina triciclicos, medicamentos que contienen tales compuestos, su uso y proceso para su preparacion.
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
JP5676005B2 (ja) 2010-11-04 2015-02-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート及びクロスカルメロースナトリウムを含む組成物
BR112013014291A2 (pt) 2010-12-08 2016-09-20 Hoffmann La Roche formulação lipossômica de calcetrapib
EP2651882B1 (en) * 2010-12-16 2018-11-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of aromatic thiol derivatives by hydrogenation of disulfides
JP2014506887A (ja) 2011-02-17 2014-03-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 三環式ピリジン誘導体、このような化合物を含有する医薬、それらの使用およびそれらの調製のためのプロセス
EP2675434A1 (en) 2011-02-17 2013-12-25 F.Hoffmann-La Roche Ag A process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
HRP20170422T1 (hr) 2011-04-12 2017-06-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 3-(2-aril-cikloalkenilmetil)-oksazolidin-2-on derivati kao inhibitori transportnog proteina estera kolesterola (cetp)
US8975438B2 (en) 2011-07-13 2015-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivatives
US9150583B2 (en) 2011-08-17 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Furo[3,4-c]quinoline derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
WO2013080999A1 (ja) 2011-11-29 2013-06-06 興和株式会社 ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤並びに肥満症の予防及び／又は治療剤
MX2014012349A (es) 2012-04-30 2015-01-12 Hoffmann La Roche Nueva formulacion.
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
HUE033790T2 (en) 2013-01-31 2017-12-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as cetp inhibitors
US9119732B2 (en) 2013-03-15 2015-09-01 Orthocision, Inc. Method and implant system for sacroiliac joint fixation and fusion
PT2978859T (pt) 2013-03-27 2018-10-04 Hoffmann La Roche Marcadores genéticos para previsão da capacidade de resposta à terapêutica
MX2016005505A (es) 2013-12-19 2016-07-22 Hoffmann La Roche Modulador de la proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) para usarse en el tratamiento de enfermedades oculares.
RU2703192C2 (ru) 2014-07-30 2019-10-15 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Генетические маркеры для прогнозирования ответа на терапию поднимающими уровень hdl или имитирующими hdl агентами
WO2018019911A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Hartis-Pharma Sarl Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2596755A (en) * 1948-01-13 1952-05-13 Eastman Kodak Co Aromatic color couplers containing mercaptan and hydroxyl groups
US2787621A (en) * 1953-10-22 1957-04-02 American Cyanamid Co Metal salts of acylated aminothiophenols as catalytic plasticizers for rubber
US3072707A (en) * 1956-06-12 1963-01-08 Goodyear Tire & Rubber Aryl disulfides
US3260695A (en) * 1962-06-04 1966-07-12 Union Carbide Canada Ltd Stress crack resistant polyethylene composition containing zinc-2-benzamidothiophenate
DE1217385B (de) * 1962-11-09 1966-05-26 J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Picolinsäurederivafen
US3576830A (en) 1966-08-12 1971-04-27 Sumitomo Chemical Co Amides containing sulfur
US3920444A (en) * 1970-12-21 1975-11-18 Minnesota Mining & Mfg Method comprising the use of N-substituted perfluoroalkyanesulfonamides as herbicidal and plant growth modifying agents, and composition
JPS4735786U (es) 1971-05-10 1972-12-20
US4033756A (en) * 1971-09-17 1977-07-05 Gulf Research & Development Company Dichloroacetamide treated rice seeds
US3856840A (en) * 1972-12-11 1974-12-24 Rohm & Haas Organotin heterocyclic compounds
US4038300A (en) * 1974-08-23 1977-07-26 Belmares Sarabia Hector Polymerizable ethylenically unsaturated n-substituted 2,2-dihydro carbyl-2,1,3-benzostanna-thiazolines
US4157444A (en) * 1978-03-13 1979-06-05 American Cyanamid Company 10-(Piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepines and 10-(piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepines
US4268301A (en) * 1978-04-17 1981-05-19 Sumitomo Chemical Company, Limited 1,4-Benzothiazines
JPS60119443A (ja) 1983-11-30 1985-06-26 Shimadzu Corp 光吸収式ガス分析計
JPS60119445A (ja) 1983-11-30 1985-06-26 Shimadzu Corp 化学発光式分析計
DE3623422A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Basf Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeurehalogeniden
US4740438A (en) 1986-12-10 1988-04-26 Eastman Kodak Company Organic disulfides as image dye stabilizers
US4853319A (en) 1986-12-22 1989-08-01 Eastman Kodak Company Photographic silver halide element and process
JPS6486821A (en) 1987-09-29 1989-03-31 Daiden Co Ltd Root culture in flooded, level lowered and moistened conditions
JPH01117730A (ja) 1987-10-29 1989-05-10 Daiden Kk 水気耕栽培方法及びそれに用いる組合わせ容器
JPH01278543A (ja) 1988-04-30 1989-11-08 Sanshin Chem Ind Co Ltd ゴム組成物
JPH01321432A (ja) 1988-06-22 1989-12-27 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH0223338A (ja) 1988-07-12 1990-01-25 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH02284146A (ja) 1989-04-25 1990-11-21 Mitsubishi Paper Mills Ltd 平版印刷版用処理液組成物
US5118583A (en) 1988-10-12 1992-06-02 Mitsubishi Paper Mills Limited Processing composition for printing plate
DE3835198A1 (de) 1988-10-15 1990-04-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von kautschukvulkanisaten mit verringerten hystereseverlusten und formkoerper aus diesen vulkanisaten
JPH03226750A (ja) 1990-01-31 1991-10-07 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
FR2665450B1 (fr) 1990-08-01 1994-04-08 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de dispersions aqueuses de copolymeres.
GB9017711D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
GB9017710D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
US5447830A (en) * 1991-04-23 1995-09-05 Eastman Kodak Company 3-anilino pyrazolone magenta couplers and process
US5217859A (en) 1992-04-16 1993-06-08 Eastman Kodak Company Aqueous, solid particle dispersions of dichalcogenides for photographic emulsions and coatings
US5219721A (en) 1992-04-16 1993-06-15 Eastman Kodak Company Silver halide photographic emulsions sensitized in the presence of organic dichalcogenides
EP0594897B1 (en) * 1992-10-30 1998-03-18 Agfa-Gevaert N.V. A photographic material containing a mixture of silver halide emulsions
US5350667A (en) 1993-06-17 1994-09-27 Eastman Kodak Company Photographic elements containing magenta couplers and process for using same
JP3894949B2 (ja) 1993-06-30 2007-03-22 ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物
AU672699B2 (en) 1993-06-30 1996-10-10 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
US5446207A (en) 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
US5459154A (en) * 1993-11-08 1995-10-17 American Home Products Corporation N-hydroxyureas as 5-lipoxygenase inhibitors and inhibitors of oxidative modification of low density lipoprotein
US5405969A (en) 1993-12-10 1995-04-11 Eastman Kodak Company Manufacture of thioether compounds
JP3304189B2 (ja) 1994-03-18 2002-07-22 マツダ株式会社 加硫スクラップゴムを含有する成形用ゴム組成物及びその製造方法
US5654134A (en) 1994-05-18 1997-08-05 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide emulsion
DE4428457C1 (de) 1994-08-11 1995-10-05 Bayer Ag Geformte, paraffinhaltige Mastiziermittel
US6001555A (en) 1994-09-23 1999-12-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for identifying and using compounds that inactivate HIV-1 and other retroviruses by attacking highly conserved zinc fingers in the viral nucleocapsid protein
JP3485210B2 (ja) 1994-10-19 2004-01-13 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀乳剤
JPH08130660A (ja) 1994-10-28 1996-05-21 Victor Co Of Japan Ltd フォーカス電圧供給回路
JPH08253454A (ja) 1994-12-26 1996-10-01 Nisshin Flour Milling Co Ltd ジフェニルジスルフィド化合物
DE69520345T2 (de) 1994-12-26 2001-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diphenyl-disulfid Verbindungen
JP3226750B2 (ja) 1995-03-03 2001-11-05 大和コンピューターサービス株式会社 検査システム
DE19517448A1 (de) * 1995-05-12 1996-11-14 Thomae Gmbh Dr K Neue Benzothiazole und Benzoxazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
AU9297798A (en) * 1997-09-16 1999-04-05 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
JP4511132B2 (ja) 2003-02-07 2010-07-28 志良 平賀 ブレーカー遮断装置

Also Published As

Publication number Publication date
US6753346B2 (en) 2004-06-22
TW577865B (en) 2004-03-01
HUP0002483A3 (en) 2001-12-28
AU728979B2 (en) 2001-01-25
BRPI9807222B1 (pt) 2016-08-02
JPH1149743A (ja) 1999-02-23
US20100197736A1 (en) 2010-08-05
AU5781898A (en) 1998-09-08
ID22667A (id) 1999-12-02
EP1710231A1 (en) 2006-10-11
SK282973B6 (sk) 2003-01-09
KR100324183B1 (ko) 2002-02-16
ATE338029T1 (de) 2006-09-15
CZ302069B6 (cs) 2010-09-29
BRPI9807222B8 (pt) 2021-05-25
CA2280708C (en) 2004-09-14
IL131250A (en) 2004-12-15
IL131250A0 (en) 2001-01-28
CY2587B2 (en) 2009-11-04
NZ337122A (en) 2001-02-23
SK109599A3 (en) 2000-05-16
CA2280708A1 (en) 1998-08-20
US7271196B2 (en) 2007-09-18
HU227763B1 (en) 2012-02-28
US6426365B1 (en) 2002-07-30
US20130053417A1 (en) 2013-02-28
EP2292596A2 (en) 2011-03-09
CZ278899A3 (cs) 2000-02-16
RU2188631C2 (ru) 2002-09-10
NO993869L (no) 1999-09-23
DE69835760D1 (de) 2006-10-12
BR9807222A (pt) 2000-05-23
EP1020439A1 (en) 2000-07-19
IL164569A (en) 2010-11-30
CN100384821C (zh) 2008-04-30
EP1020439A4 (en) 2004-12-15
JP2894445B2 (ja) 1999-05-24
IL164569A0 (en) 2005-12-18
NO993869D0 (no) 1999-08-11
US20040229957A1 (en) 2004-11-18
KR20000070982A (ko) 2000-11-25
US9000045B2 (en) 2015-04-07
DK1020439T3 (da) 2006-11-27
WO1998035937A1 (en) 1998-08-20
US20080027109A1 (en) 2008-01-31
DE69835760T2 (de) 2007-09-13
HK1029784A1 (en) 2001-04-12
HUP0002483A2 (hu) 2001-05-28
EP1020439B1 (en) 2006-08-30
US20030092708A1 (en) 2003-05-15
CN1252053A (zh) 2000-05-03
NO314228B1 (no) 2003-02-17
EP2292596A3 (en) 2011-06-15
PT1020439E (pt) 2006-10-31
US7579379B2 (en) 2009-08-25

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JP2894445B2 (ja) Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
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US6306854B1 (en) Chemical compounds
HUP0300618A2 (hu) Adamantánszármazékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH0541626B2 (es)
JP3290962B2 (ja) Ｃｅｔｐ活性阻害剤
MXPA99007423A (es) Inhibidor de la actividad de cetp
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