ES2270840T3

ES2270840T3 - Imidazoquinolinas sustituidas con sulfonamida y sulfamida.

Info

Publication number: ES2270840T3
Application number: ES00938211T
Authority: ES
Inventors: Stephen L. Crooks; Kyle J. Lindstrom; Bryon A. Merrill; Michael J. Rice
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 1999-06-10
Filing date: 2000-06-08
Publication date: 2007-04-16
Anticipated expiration: 2020-06-08
Also published as: NO20015502L; CA2376305C; KR20020010701A; NZ515967A; KR100781428B1; EP1198233A1; CN1354663A; EP1198233B1; EE200100669A; RU2248975C2; DK1198233T3; UA73503C2; IL146486A0; CZ303287B6; EP1198233A4; US20040029877A1; CY1108536T1; PL352554A1; BR0011433B1; MXPA01012547A

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): en la que R1 es -alquil-NR3-SO2-X-R4 o -alquenil-NR3-SO2-X-R4; X es un enlace o -NR5-; R4 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: - alquilo; - alquenilo; - arilo; - heteroarilo; - heterociclilo; - cicloalquilo sustituido; - arilo sustituido; - heteroarilo sustituido; - heterociclilo sustituido; - O-alquilo; - O-(alquil)0-1-arilo; - O-(alquil)0-1-arilo sustituido; - O-(alquil)0-1-heteroarilo; - O-(alquil)0-1-heteroarilo sustituido; - O-(alquil)0-1-heterociclilo; - O-(alquil)0-1-beterociclilo sustituido; - COOH; - CO-O-alquilo; - CO-alquilo; - S(O)0-2-alquilo; - S(O)0-2-(alquil)0-1-arilo; - S(O)0-2-(alquil)0-1-arilo sustituido; - S(O)0-2-(alquil)0-1-heteroarilo; - S(O)0-2-(alquil)0-1-heteroarilo sustituido; - S(O)0-2-(alquil)0-1-heterociclilo; - S(O)0-2-(alquil)0-1-heterociclilo sustituido; - (alquil)0-1-NR3R3;- (alquil)0-1-NR3-CO-O-alquilo; - (alquil)0-1-NR3-CO-alquilo; - (alquil)0-1-NR3-CO-arilo; - (alquil)0-1-NR3-CO-arilo sustituido; - (alquil)0-1-NR3-CO-heteroarilo; - (alquil)0-1-NR3-CO-heteroarilo sustituido; - N3; - halógeno; - haloalquilo; - haloalcoxi; - CO-haloalquilo; - CO-haloalcoxi; - NO2; - CN; - OH; - SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo.

Description

Imidazoquinolinas sustituidas con sulfonamida y sulfamida.

Esta invención se refiere a compuestos de imidazoquinolina que tienen una sustitución sulfonamida o sulfamida en la posición 1 y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de estos compuestos como inmunomoduladores, para inducir la biosíntesis de citoquinas en animales y en el tratamiento de enfermedades incluyendo enfermedades virales y neoplásicas.

El primer informe fiable acerca del sistema de anillos de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) describe la síntesis de 1-(6-metoxi-8-quinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina para un uso posible como agente antimalárico. Posteriormente, se indicó la síntesis de diversas 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas sustituidas. Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem., 11, pp. 87-92 (1968), sintetizan el compuesto 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como posible agente anticonvulsivo y cardiovascular. Además, Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), han informado sobre varias 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas, y Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), han informado sobre ciertas 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.

Posteriormente, se ha descubierto que ciertas 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y sus derivados 1- y 2-sustituidos son útiles como agentes antivirales, broncodilatadores e inmunomoduladores. Éstos se describen, entre otros, en las patentes de EEUU nº 4.689.338; 4.698.348; 4.929.624; 5.037.986; 5.268.376; 5.346.905; y 5.389.640, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia.

Sigue habiendo interés en el sistema de anillo de imidazoquinolina, como se ve, por ejemplo, en los documentos WO 98/30562, EP 894 797 y WO 00/09506. El documento EP 894 797 describe compuestos de imidazoquinolina sustituidos con amida que se consideran útiles como compuestos modificadores de la respuesta inmune, mientras que el documento WO 00/09506 describe compuestos de imidazoquinolina que contienen un sustituyente sulfonamida en el que el nitrógeno de la sulfonamida forma parte de un anillo heterocíclico saturado. El documento EP-A-
0 894 797 se refiere a derivados amida de imidazaquinolina especiales y a preparaciones medicinales que los contienen que, según se dice, tienen un efecto inhibidor de la infiltración de eosinófilos basado en una potente actividad inductora de interferones (\alpha, \gamma) y una excelente absorción percutánea y que son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias alérgicas tales como dermatitis atópica, diversos tumores y enfermedades virales.

El documento JP-A-11 080156 describe derivados de alquil-1H-imidazopiridin-4-amina 1-(aril sustituido) que, según se dice, son útiles para inducir la biosíntesis de interferón y como agentes antivirales y agentes carcinostáticos, así como para el tratamiento de enfermedades producidas por virus tales como artritis reumática, verrugas, hepatitis B y hepatitis C, cáncer y otras enfermedades neoplásicas. A pesar de estos esfuerzos, sin embargo, sigue existiendo la necesidad de compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta inmune, por medio de la inducción de la biosíntesis de citoquinas u otros mecanismos.

Los inventores han descubierto una nueva clase de compuestos que son útiles para inducir la biosíntesis de citoquinas en animales. Por consiguiente, esta invención proporciona compuestos de Fórmula I:

1

en la que R, R_{1} y R_{2} son como se definen en este documento.

Los compuestos de Fórmula I son útiles como modificadores de la respuesta inmune debido a su capacidad para inducir la biosíntesis de citoquinas y modular, de otra manera, la respuesta inmune cuando se administran a animales. Esto hace que los compuestos sean útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos, como enfermedades virales y tumores que responden a estos cambios en la respuesta inmune.

La invención además proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. Además, la presente memoria descriptiva describe métodos para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal, tratar una infección viral y/o tratar una enfermedad neoplásica en un animal por medio de la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I al animal.

Además, se describen métodos para sintetizar compuestos de Fórmula I e intermedios útiles en la síntesis de esos compuestos.

Como se ha mencionado anteriormente, la invención proporciona compuestos de Fórmula I:

2

en la que

R_{1} es -alquil-NR_{3}-SO_{2}-X-R_{4} o -alquenil-NR_{3}-SO_{2}-X-R_{4};

X es un enlace o -NR_{5}-;

R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

-: alquilo;

-: alquenilo;

-: arilo;

-: heteroarilo;

-: heterociclilo;

-: arilo sustituido;

-: heteroarilo sustituido;

-: heterociclilo sustituido;

-: O-alquilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-arilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;

-: O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;

-: O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;

-: COOH;

-: CO-O-alquilo;

-: CO-alquilo;

-: S(O)_{0-2}-alquilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;

-: S(O)_{0.2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}R_{3};

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-O-alquilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-alquilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo sustituido;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo sustituido;

-: N_{3};

-: halógeno;

-: haloalquilo;

-: haloalcoxi;

-: CO-haloalcoxi;

-: NO_{2};

-: CN;

-: OH;

-: SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:

-: hidrógeno;

-: alquilo;

-: alquenilo;

-: arilo;

-: arilo sustituido;

-: heteroarilo;

-: heteroarilo sustituido;

-: alquil-O-alquilo;

-: alquil-O-alquenilo; y

-: alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:

-: OH;

-: halógeno;

-: N(R_{3})_{2};

-: CO-N(R_{3})_{2};

-: CO-alquilo C_{1-10};

-: CO-O-alquilo C_{1-10};

-: N_{3};

-: arilo;

-: arilo sustituido;

-: heteroarilo;

-: heteroarilo sustituido;

-: heterociclilo;

-: heterociclilo sustituido;

-: CO-arilo;

-: CO-(arilo sustituido);

-: CO-heteroarilo; y

-: CO-(heteroarilo sustituido);

cada R_{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-10};

R_{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-10} o R_{4} y R_{5} pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros;

n es de 0 a 4 y cada R presente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Preparación de los compuestos

Las imidazoquinolinas de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción I en el que R, R_{1}, R_{2} y n son como se han definido anteriormente.

En la etapa (1) del Esquema de Reacción I, una 4-cloro-3-nitroquinolina de Fórmula II se hace reaccionar con una amina de Fórmula R_{1}NH_{2} en la que R_{1} es como se ha definido anteriormente para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de Fórmula III. La reacción puede realizarse mediante la adición de amina a una solución de un compuesto de Fórmula II en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano y opcionalmente con calentamiento. Muchas quinolinas de Fórmula II son compuestos conocidos (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 4.689.338 y las referencias citadas en ese documento).

En la etapa (2) del Esquema de Reacción I, una 3-nitroquinolin-4-amina de Fórmula III se reduce para proporcionar una quinolina-3,4-diamina de Fórmula IV. Preferiblemente, la reducción se realiza utilizando un catalizador de hidrogenación heterogéneo convencional, tal como platino sobre carbono o paladio sobre carbono. La reacción puede realizarse convenientemente en un aparato Parr y en un disolvente adecuado tal como alcohol isopropílico o tolueno.

En la etapa (3) del Esquema de Reacción I, una quinolina-3,4-diamina de Fórmula IV se hace reaccionar con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula V. Los equivalentes adecuados para el ácido carboxílico incluyen haluros de ácido, ortoésteres y alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico o equivalente se selecciona de tal forma que proporcione el sustituyente R_{2} deseado en un compuesto de Fórmula V. Por ejemplo, ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es hidrógeno y ortoacetato de trietilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es metilo. La reacción puede realizarse en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte, tal como tolueno. La reacción se realiza con suficiente calentamiento para eliminar cualquier alcohol o agua formados como subproductos de la reacción.

En la etapa (4) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula V se oxida para proporcionar un 5N-óxido de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula VI usando un agente de oxidación convencional que sea capaz de formar N-óxidos. Las condiciones de reacción preferidas implican hacer reaccionar una solución de un compuesto de Fórmula V en cloroformo con ácido 3-cloroperoxibenzoico en condiciones ambientales.

En la etapa (5) del Esquema de Reacción I, un 5N-óxido de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula VI se amina para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de Fórmula VII que es un subgénero de Fórmula I. La etapa (5) implica (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con un agente de acilación y después (ii) hacer reaccionar el producto con un agente de aminación. La parte (i) de la etapa (5) implica hacer reaccionar un N-óxido de Fórmula VI con un agente de acilación. Los agentes de acilación adecuados incluyen cloruros de alquil- o arilsulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo). Se prefieren los cloruros de arilsulfonilo. El cloruro de para-toluenosulfonilo es el más preferido. La parte (ii) de la etapa (5) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de un agente de aminación. Los agentes de aminación adecuados incluyen amoniaco (por ejemplo, en forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio y fosfato de amonio). Se prefiere el hidróxido de amonio. La reacción se realiza preferiblemente disolviendo el N-óxido de Fórmula VI en un disolvente inerte tal como diclorometano, añadiendo el agente de aminación a la solución y después añadiendo lentamente el agente de acilación. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

Como alternativa, la etapa (5) puede realizarse (i) haciendo reaccionar un N-óxido de Fórmula VI con un isocianato y después (ii) hidrolizando el producto resultante. La parte (i) implica hacer reaccionar el N-óxido con un isocianato, en el que el grupo isocianato está unido a un grupo carbonilo. Los isocianatos preferidos incluyen isocianato de tricloroacetilo e isocianatos de aroílo, tal como isocianato de benzoílo. La reacción del isocianato con el N-óxido se realiza en condiciones sustancialmente anhidras añadiendo el isocianato a una solución del N-óxido en un disolvente inerte tal como cloroformo o diclorometano. La parte (ii) implica la hidrólisis del producto de la parte (i). La hidrólisis puede realizarse por métodos convencionales tales como calentamiento en presencia de agua o un alcanol inferior opcionalmente en presencia de un catalizador tal como un hidróxido de metal alcalino o alcóxido
inferior.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Reacción I

3

Los compuestos de la invención donde el sustituyente R_{1} contiene una sulfonamida también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción II en el que R, R_{2}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente y m es 1-20.

En el Esquema de Reacción II, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo de Fórmula IX para proporcionar un compuesto de Fórmula X que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de una base tal como piridina o N,N-diisopropiletilamina. Muchas 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas de Fórmula VIII son compuestos conocidos, véase por ejemplo la Patente de Estados Unidos 6.069.149 (Namba); otras pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. Muchos cloruros de sulfonilo de Fórmula IX están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

\newpage

Esquema de Reacción II

\vskip1.000000\baselineskip

4

Los compuestos de la invención donde el sustituyente R_{1} contiene una sulfonamida también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción III en el que R, R_{2}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente y m
es 1-20.

En el Esquema de Reacción III, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII se hace reaccionar con un anhídrido sulfónico de Fórmula XI para proporcionar un compuesto de Fórmula X que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de una base tal como piridina o N,N-diisopropiletilamina. Como alternativa, la reacción puede realizarse a temperatura ambiente en acetonitrilo. Muchos anhídridos sulfónicos de Fórmula XI están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Reacción III

\vskip1.000000\baselineskip

5

Las sulfonamidas terciarias de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción IV en el que R, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente y m es 1-20.

En el Esquema de Reacción IV, una a 1H-imidazo[4,5-c]quinolinilsulfonamida de Fórmula X se hace reaccionar con un haluro de Fórmula XII para proporcionar un compuesto de Fórmula XIII que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente mediante la adición de hidruro sódico a una solución de un compuesto de Fórmula X en N,N-dimetilformamida y después añadiendo el haluro. Muchos haluros de Fórmula XII están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

\newpage

Esquema de Reacción IV

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de la invención donde R_{1} contiene un grupo sulfamida pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción V en el que R, R_{2}, R_{4}, R_{5} y n son como se han definido anteriormente y m es 1-20.

En la etapa (1) del Esquema de Reacción V, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII se hace reaccionar con cloruro de sulfurilo para generar in situ un cloruro de sulfamoílo de Fórmula XIV. La reacción puede realizarse mediante la adición de una solución de cloruro de sulfurilo en diclorometano a una solución de un compuesto de Fórmula VIII en diclorometano en presencia de un equivalente de 4-(dimetilamino)piridina. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura reducida (-78ºC). Opcionalmente, después de que se complete la adición, la mezcla de reacción puede dejarse calentar a temperatura ambiente.

En la etapa (2) del Esquema de Reacción V, una amina de Fórmula R_{5}R_{4}NH se hace reaccionar con el cloruro de sulfamoílo de Fórmula XIV para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolinilsulfamida de Fórmula XV que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede realizarse mediante la adición a la mezcla de reacción de la etapa (1) de una solución que contiene 2 equivalentes de la amina y 2 equivalentes de trietilamina en diclorometano. La adición se realiza preferiblemente a una temperatura reducida (-78ºC). Después de que se complete la adición, la mezcla de reacción puede dejarse calentar a temperatura ambiente. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Reacción V

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

Las tetrahidroimidazoquinolinas de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción VI en el que R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente y m es 1-20.

En la etapa (1) del Esquema de Reacción VI, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula XVI se reduce para proporcionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula XVII. Preferiblemente, la reducción se realiza por suspensión o disolución del compuesto de Fórmula XVI en ácido trifluoroacético, añadiendo una cantidad catalítica de óxido de platino (IV), y después sometiendo la mezcla a presión de hidrógeno. La reacción puede realizarse convenientemente en un aparato Parr. El producto o una sal del mismo puede aislarse usando métodos convencionales.

En la etapa (2a) del Esquema de Reacción VI, se hace reaccionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula XVII para proporcionar un compuesto de Fórmula XVIII que es un subgénero de Fórmula I. Cuando R_{3} es hidrógeno, la reacción puede realizarse en una etapa de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas de Reacción II y III anteriores, usando una tetrahidroimidazoquinolina de Fórmula XVII en lugar de la imidazoquinolina de Fórmula VIII. Cuando R_{3} es distinto de hidrógeno, la reacción puede realizarse en dos etapas, realizándose la etapa uno de acuerdo con los métodos de los Esquemas de Reacción II y III y realizándose la etapa dos de acuerdo con el método de la Reacción IV usando el análogo tetrahidroimidazoquinolina de la imidazoquinolina. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

En la etapa (2b) del Esquema de Reacción VI, se hace reaccionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con de Fórmula XVII para proporcionar un compuesto de Fórmula XIX que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede realizarse de acuerdo con el método descrito en el Esquema de Reacción V usando una tetrahidroimidazoquinolina de Fórmula XVII en lugar de la imidazoquinolina de Fórmula VIII. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema de Reacción VI

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

Las tetrahidroimidazoquinolinas de la invención también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción VII en el que R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y n son como se han definido anteriormente y m es 1-20.

En la etapa (1) del Esquema de Reacción VII, se hidroliza un terc-butilcarbamato de 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolinilo de Fórmula XX para proporcionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula XXI. La reacción puede realizarse disolviendo el compuesto de Fórmula XX en una mezcla de ácido trifluoroacético y acetonitrilo y agitando a temperatura ambiente. Como alternativa, el compuesto de Fórmula XX puede combinarse con ácido clorhídrico diluido y calentarse en un baño de vapor. Pueden prepararse terc-butilcarbamatos de tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolinilo de Fórmula XX usando la ruta sintética descrita en la Patente de Estados unidos 5.352.784 (Nikolaides). El producto o una sal del mismo puede aislarse usando métodos convencionales.

Las etapas (2a) y (2b) pueden realizarse de la misma manera que en el Esquema de Reacción VI.

\newpage

Esquema de Reacción VII

9

Algunos compuestos de Fórmula I pueden prepararse fácilmente a partir de otros compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, los compuestos en los que el sustituyente R_{4} contiene un grupo cloroalquilo pueden hacerse reaccionar con una amina para proporcionar un sustituyente R_{4} sustituido con un grupo amino secundario o terciario; los compuestos en los que el sustituyente R_{4} contiene un grupo nitro pueden reducirse para proporcionar un compuesto en el que el sustituyente R_{4} contiene una amina primaria.

Como se usa en este documento, los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" y el prefijo "-alq" incluyen tanto grupos de cadena lineal como grupos de cadena ramificada y grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo y cicloalquenilo. A menos que se indique otra cosa, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, donde los grupos alquenilo y alquinilo contienen de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos preferidos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos, y preferiblemente tienen de 3 a 10 átomos de carbono por anillo. Los ejemplos de grupos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.

El término "haloalquilo" incluye grupos que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, incluyendo grupos en los que todos los átomos de hidrógeno disponibles están reemplazados por átomos de halógeno. Esto también es cierto para grupos que incluyen el prefijo "haloalq-". Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometilo y similares.

El término "arilo", tal como se utiliza en este documento, incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término "heteroarilo" incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, S, N) en el anillo. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo, imidazo, pirazolo, tiazolo, oxazolo y similares.

El término "heterociclilo" incluye anillos o sistemas de anillos no aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, S, N) en el anillo. Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo y similares.

A menos que se indique otra cosa, los términos "cicloalquilo sustituido", "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" y "heterociclilo sustituido" indican que los anillos o los sistemas de anillos en cuestión están sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, alcanoiltio, y en caso de cicloalquilo y heterociclilo, oxo.

En las fórmulas estructurales que representan compuestos de la invención, ciertos enlaces se representan por líneas discontinuas. Estas líneas indican que los enlaces representados por la línea discontinua puede estar presente o ausente. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula I pueden ser compuestos de imidazoquinolina o compuestos de tetrahidroimidazoquinolina.

La invención incluye los compuestos descritos en este documento en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos, polimorfos y similares.

Composiciones farmacéuticas y actividad biológica

Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en este documento, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, como la inducción de citoquinas, actividad antitumoral y/o actividad antiviral. Aunque la cantidad exacta de compuesto activo utilizado en la composición farmacéutica de la invención variará dependiendo de factores conocidos por los especialistas en la técnica, tales como la naturaleza física y química del compuesto, así como la naturaleza del vehículo, y el régimen de dosificación previsto, se anticipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg del compuesto al sujeto. Puede utilizarse cualquiera de las formas de dosificación convencionales, como comprimidos, pastillas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos, parches transmucósicos y similares.

Se ha demostrado que los compuestos de la invención inducen la producción de ciertas citoquinas en experimentos realizados según los ensayos indicados a continuación. Estos resultados indican que los compuestos son útiles como modificadores de la respuesta inmune que pueden modular la respuesta inmune en una serie de maneras diferentes, haciendo que sean útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos.

Las citoquinas que pueden inducirse por medio de la administración de compuestos de acuerdo con la invención generalmente incluyen el interferón-\alpha (IFN-\alpha) y el factor de necrosis tumoral-\alpha (TNF-\alpha), así como ciertas interleuquinas (IL). Las citoquinas cuya biosíntesis puede inducirse por los compuestos de la invención incluyen IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, 6, 10 y 12, y una diversidad de otras citoquinas. Entre otros efectos, las citoquinas inhiben la producción de virus y el crecimiento de células tumorales, haciendo que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades virales y tumores.

Además de la capacidad para inducir la producción de citoquinas, los compuestos de la invención afectan a otros aspectos de la respuesta inmune innata. Por ejemplo, puede estimularse la actividad de las células asesinas naturales, un efecto que puede ser debido a la inducción de citoquinas. Los compuestos también pueden activar macrófagos que, a su vez, estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de más citoquinas. Además, los compuestos pueden provocar la proliferación y diferenciación de linfocitos B.

Los compuestos de la invención también tienen efecto sobre la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, aunque no se cree que se produzca un efecto directo sobre las células T o una inducción directa de citoquinas de células T, la producción de la citoquina IFN-\gamma por células T auxiliares de tipo 1 (Th1) se induce de manera indirecta, y la producción de las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13 por células T auxiliares de tipo 2 (Th2) se inhibe tras la administración de los compuestos. Esta actividad significa que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que se desea la sobrerregulación de la respuesta de Th1 y/o la infrarregulación de la respuesta de Th2. A la vista de la capacidad de los compuestos de Fórmula Ia para inhibir la respuesta inmune de Th2, se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades atópicas, por ejemplo, dermatitis atópica, asma, alergia y rinitis alérgica; y lupus eritematoso sistémico; como un adyuvante de vacunas para la inmunidad mediada por células; y probablemente como un tratamiento para enfermedades fúngicas recurrentes y clamidia.

Los efectos modificadores de la respuesta inmune de los compuestos los hace útiles en el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos. Debido a su capacidad para inducir la producción de citoquinas tales como IFN-\alpha y/o TNF-\alpha, los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades virales y tumores. Esta actividad inmunomoduladora sugiere que los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades como, pero sin limitarse a éstas, enfermedades virales, incluyendo verrugas genitales; verrugas comunes; verrugas plantares; hepatitis B; hepatitis C; virus del Herpes simplex de tipo I y tipo II; molusco contagioso; HIV; CMV; VZV; neoplasias intraepiteliales, como neoplasia intraepitelial cervical; papilomavirus humano (HPV) y neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, por ejemplo, cándida, aspergillus, y meningitis criptocócica; enfermedades neoplásicas, por ejemplo, carcinoma de células basales, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas, leucemia mielogenosa, mieloma múltiple, melanoma, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T y otros cánceres; enfermedades parasitarias, por ejemplo, Pneumocystis carinii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosoma y leishmaniasis; e infecciones bacterianas, por ejemplo, tuberculosis y Mycobacterium avium. Otras enfermedades o trastornos que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención incluyen eccema; eosinofilia; trombocitemia esencial; lepra; esclerosis múltiple; síndrome de Ommen; lupus discoide; enfermedad de Bowen; papulosis bowenoide; y para mejorar o estimular la curación de heridas, incluyendo heridas crónicas.

Por consiguiente, la presente memoria descriptiva describe el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal. Una cantidad de un compuesto eficaz para inducir la biosíntesis de citoquinas es una cantidad suficiente para provocar que uno o más tipos de células, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B, produzcan una cantidad de una o más citoquinas, tales como por ejemplo IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, 6, 10 y 12, que sea mayor que los niveles de base de dichas citoquinas. La cantidad precisa variará dependiendo de factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La presente memoria descriptiva también describe un uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar una infección viral en un animal y para tratar una enfermedad neoplásica en un animal.

Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección viral es una cantidad que provoque una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección viral, tales como lesiones virales, carga viral, velocidad de producción de virus y mortalidad, comparado con animales control sin tratar. La cantidad precisa variará dependiendo de factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno neoplásico es una cantidad que provoque una reducción en el tamaño del tumor o en el número de focos tumorales. De nuevo, la cantidad precisa variará dependiendo de factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg.

La invención se describe más a fondo mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan sólo como ilustración y no pretenden ser limitantes de ninguna manera.

Ejemplo 1 N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida

10

Se añadió cloruro de 5-dimetilamino-1-naftalenosulfonilo (1,82 g, 6,74 mmol) a una mezcla de N,N-diisopropiletilamina (1,23 ml, 7,06 mmol), diclorometano (15 ml) y 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,0 g, 6,42 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió metanol hasta que se obtuvo una solución transparente. A la mezcla de reacción se le añadió gel de sílice y después los disolventes se retiraron. El gel de sílice se puso en una columna y después se eluyó con cloroformo en un gradiente por etapas de 9:1 de cloroformo:metanol. El producto resultante se recristalizó en N,N-dimetilformamida y agua desionizada para proporcionar 2,5 g de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida en forma de un sólido cristalino amarillo, p.f. 223-224ºC. Análisis: Calculado para C_{30}H_{36}N_{6}O_{2}S: %C, 66,15; %H, 6,66; %N, 15,43; Encontrado: %C, 66,36; %H, 6,34; %N, 15,23.

Ejemplo 2 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida

11

Una suspensión de 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,5 g, 2,0 mmol) en piridina (250 ml) se calentó a 60ºC para disolver la amina. La solución se dejó enfriar a aproximadamente 30ºC y después se añadió lentamente cloruro de 5-dimetilamino-1-naftalenosulfonilo (0,5 g, 1,8 mmol). Después de 1 hora, se añadieron 0,3 g de cloruro de 5-dimetilamino-1-naftalenosulfonilo. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se mantuvo a esa temperatura durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en acetato de propilo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida en forma de un sólido, p.f. 200-201ºC.

Ejemplo 3 N^{2}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-tiofenosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

12

Se añadió gota a gota cloruro de 2-tiofenosulfonilo (0,3 g en 10 ml de diclorometano, 1,6 mmol) a una solución agitada de 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina (0,5 g, 1,6 mmol), diclorometano (40 ml) y piridina (0,8 ml). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante unas horas y después se añadió una porción adicional de cloruro de 2-tiofenosulfonilo (0,1 g, 0,6 mmol). La reacción se mantuvo durante una noche y después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 9:1 de diclorometano\metanol) y las fracciones que contenían el producto se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 0,2 g de N^{2}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-tiofenosulfonamida en forma de un polvo blanquecino, p.f. 137,5-141,5ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (s ancho, 1H), 7,61 (dd,
J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 3,7, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,44 (s ancho, 2H), 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,87 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,58-1,38 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 733 cm^{-1}; MS (EI) m/e 457, 1606 (457,1606 calc. para C_{22}H_{27}N_{5}O_{2}S_{2}); Anal calc. para C_{22}H_{27}N_{5}O_{2}S_{2}: C, 57,74; H, 5,95; N, 15,30, Encontrado: C, 57,50; H, 5,98; N, 15,15.

Ejemplo 4 N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]fenilmetanosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

13

Se añadió gota a gota cloruro de \alpha-toluenosulfonilo (0,5 g en 10 ml de diclorometano, 2,7 mmol) a una solución agitada de 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina (0,75 g, 2,4 mmol), diclorometano (115 ml) y piridina (1 ml). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 9:1 de diclorometano\metanol, Rf 0,16). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se lavaron con bicarbonato acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Una recristalización final en diclorometano\éter dietílico proporcionó 0,65 g de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]fenilmetanosulfonamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 197,0-199,5ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 7H), 7,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,46 (s ancho, 2H), 4,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 1,83-1,42 (m, 8H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3460, 3293, 3226, 3158, 2955, 2931, 2867, 1632, 1586, 1534, 1482, 1437, 1389, 1331, 1152, 1094, 752, 700 cm^{-1}; MS (EI) m/e 465,2204 (465,2198 calc. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{2}S); Anal calc. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{2}S: C, 64,49; H, 6,71; N, 15,04. Encontrado: C, 64,15; H, 6,71; N, 15,00.

Ejemplo 5 N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-bencenosulfonamida

14

Se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (0,45 ml en 10 ml de diclorometano, 3,5 mmol) a una solución agitada de 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina (1,0 g, 3,2 mmol), diclorometano (140 ml) y piridina (0,8 ml). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante cuatro horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 9:1 de diclorometano\metanol, R_{f} 0,28) seguido de recristalización en diclorometano\éter dietílico para proporcionar 1,14 g de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-bencenosulfonamida en forma de un polvo blanco, p.f. 75,5-79,0ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2, 2H), 7,63-7,53 (m, 5H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,43 (s ancho, 2H), 4,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (EI) m/e 451,2036 (451,2042 calc. para C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}S); Anal calc. para C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}S: C, 63,83; H, 6,47; N, 15,51. Encontrado: C, 63,89; H, 6,42; N, 15,30.

Ejemplo 6 N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida

15

Se añadió gota a gota anhídrido metanosulfónico (0,6 g, 3,4 mmol) a una solución agitada de 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina (1,0 g, 3,2 mmol) y acetonitrilo (200 ml). Se formó un precipitado en unos minutos. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. Las fracciones se separaron y la fracción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir el producto bruto en forma de un sólido blanco. La recristalización en acetato de metilo proporcionó N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 195,1-196,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,44 (s ancho, 2H), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02-2,86 (m, 7H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,46 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3348, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642, 1584, 1530, 1480, 1323, 1155, 1142, 1094, 982, 765 cm^{-1}; MS (EI) m/e 389,1889 (389,1885 calc. para C_{19}H_{27}N_{5}O_{2}S); Anal calc. para C_{19}H_{27}N_{5}O_{2}S: C, 58,59; H, 6,99; N, 17,98. Encontrado: C, 58,26; H, 6,64; N, 17,69.

Ejemplo 7 Hidrocloruro de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-nitro-1-bencenosulfonamida

16

De acuerdo con el método general del Ejemplo 5, se combinaron cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo y 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina. Se aisló N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-nitro-1-bencenosulfonamida en forma de la sal hidrocloruro (sólido blanco), p.f. 176,0-178,2ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (s muy ancho, 2H), 8,49-8,42 (m, 2H), 8,21-8,17 (m, 2H), 8,06 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,60-1,42 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3096, 2954, 2869, 2771, 1671, 1607, 1528, 1351, 1335, 1163, 1128, 1083, 879, 758, 735, 672, 661 cm^{-1}; MS (EI) m/e 496,1897 (496,1893 calc. para C_{24}H_{28}N_{6}O_{4}S). Anal calc. para C_{24}H_{28}N_{6}O_{4}S*HCl*H_{2}O: C, 52,31; H, 5,67; N, 15,25. Encontrado: C, 52,26; H, 5,46; N, 15,09.

Ejemplo 8 Hidrocloruro de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-amino-1-bencenosulfonamida

17

Una solución de hidrocloruro de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-nitro-1-bencenosulfonamida (0,4 g) en metanol (250 ml) se cargó con una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono (0,085 g). La reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno (50 psi; 3,44 x 10^{5} Pa) y se agitó en un aparato Parr durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto sólido se recristalizó en 2-propanol para proporcionar 0,18 g de hidrocloruro de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-amino-1-bencenosulfonamida en forma de un sólido cristalino blanquecino, p.f. 110,2ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (s muy ancho, 2H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,63 (s ancho, 2H), 4,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,77 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3313, 3135, 2957, 2870, 2782, 1671, 1599, 1485, 1454, 1313, 1155, 1084, 754, 686 cm^{-1}; MS (EI) m/e 466,2150 (466,2151 calc. para C_{24}H_{30}N_{6}O_{2}S). Anal calc. para C_{24}H_{30}N_{6}O_{2}S*HCl*0,25H_{2}O: C, 56,79; H, 6,26; N, 16,56. Cl, 6,98. Encontrado: C, 56,87; H, 6,22; N, 16,19. Cl, 7,22.

Ejemplo 9 Hidrocloruro de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-nitro-1-bencenosulfonamida

18

De acuerdo con el método general del Ejemplo 5, se combinaron cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo y 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina. Se aisló N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-nitro-1-bencenosulfonamida en forma de la sal hidrocloruro (sólido blanco), p.f. 96,0ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (s muy ancho, 2H), 8,38-8,34 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,86 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr) 3283, 3100, 2957, 2870, 2782, 1670, 1606, 1528, 1347, 1311, 1162, 1092, 854, 746, 737, 686 cm^{-1}; MS (EI) m/e 496,1902 (496,1893 calc. para C_{24}H_{28}N_{6}O_{4}S). Anal calc. para C_{24}H_{28}N_{6}O_{4}S*HCl*0,85H_{2}O: C, 52,57; H, 5,64; N, 15,33. Encontrado: C, 52,57; H, 5,46; N, 15,33.

Ejemplo 10 Hidrocloruro de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-amino-1-bencenosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

19

Una solución de hidrocloruro de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-nitro-1-bencenosulfonamida (0,38 g) en metanol (250 ml) se cargó con una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono (0,085 g). La reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno (50 psi; 3,44 x 10^{5} Pa) y se agitó en un aparato Parr durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto sólido se recristalizó en 2-propanol para proporcionar 0,34 g de hidrocloruro de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-amino-1-bencenosulfonamida en forma de un polvo blanquecino, p.f. 203,1-205,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (s muy ancho, 2H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 4,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,70 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3430, 3316, 3215, 3046, 2955, 2868, 2679, 1671, 1594, 1334, 1157, 1091, 851, 776, 759 cm^{-1}; MS (EI) m/e 466,2145 (466,2151 calc. para C_{24}H_{30}N_{6}O_{2}S). Anal calc. para C_{24}H_{30}N_{6}O_{2}S*HCl: C, 57,30; H, 6,21; N, 16,71. Encontrado: C, 57,36; H, 6,31; N, 16,21.

Ejemplo 11 N^{5}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-isoquinolinasulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

20

Una suspensión de hidrocloruro de cloruro de isoquinolina-5-sulfonilo (0,83 g en 50 ml de piridina, 3,1 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina (1,0 g, 3,2 mmol) y diclorometano (175 ml). La solución se volvió de color amarillo brillante y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron 0,18 g más de hidrocloruro de cloruro de isoquinolina-5-sulfonilo y la reacción se mantuvo durante 60 horas más. La solución amarilla se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano y se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. La fracción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 9:1 de diclorometano\metanol) para proporcionar 0,7 g de N^{5}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-isoquinolinasulfonamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 96,0ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,41-8,35 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,47 (s ancho, 2H), 4,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,86-2,74 (m, 4H), 1,78-1,63 (m, 4H), 1,50-1,34 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (EI) m/e 502,2151 (502,2151 calc. para C_{27}H_{30}N_{6}O_{2}S). Anal calc. para C_{27}H_{30}N_{6}O_{2}S: C, 64,52; H, 6,02; N, 16,72. Encontrado: C, 64,03; H, 6,03; N, 16,55.

Ejemplo 12 N-[4-(4-Amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil]metanosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió anhídrido metanosulfónico (0,19 g, 1,1 mmol) a una solución agitada de 1-(4-aminobutil)-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,4 g, 1,07 mmol), diclorometano (75 ml) y acetonitrilo (100 ml). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 60 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 9:1 de diclorometano\metanol). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,3 g de N-[4-(4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil]metanosulfonamida en forma de un sólido blanco, p.f. 78,1-79,5ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 3H), 6,98 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (s ancho, 2H), 4,45 (s ancho, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (m, 5H), 1,55 (s ancho, 2H); MS(CI) m/e 454 (M+H).

Ejemplo 13 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-butanosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

Una solución de 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (9,3 mg, 36 \mumol) en 10 ml de diclorometano en un tubo de ensayo con tapón a rosca se enfrió a -5ºC. Se añadió cloruro de butanosulfonilo (45 \mumol) en forma de una solución 0,3 M en diclorometano, burbujeando argón a través de la mezcla durante la adición y durante 15 segundos más. La mezcla se dejó en reposo a -5ºC durante una noche. Se añadió resina de aminometilpoliestireno (aprox. 90 mg, 0,62 mequiv./g, malla 100-200, Bachem) y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó a aproximadamente 600 rpm durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una columna Poly-Prep (Bio-Rad nº 731-1550) para retirar la resina. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por hplc semi-preparativa sobre un sistema Gilson (columna Rainin Microsorb C 18, 21,4 x 250 mm, tamaño de partículas 8 micrómetros, poro 60A, 10 ml/min, gradiente de elución de B al 2-95% en 25 min, mantenido en B al 95% durante 5 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de hplc semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron. El sólido se disolvió en aprox. 3 ml de 2:1 de diclorometano-metanol y se agitó con aprox. 80 mg (300 \mumol) de resina de diisopropilaminometil-poliestireno (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmol/g) durante \sim2 h para liberar la amina libre, y después se filtró y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido. MS (APCI) m/e 376,16 (M+H).

Ejemplo 14 N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-fluoro-1-bencenosulfo- namida

23

De acuerdo con el método general del Ejemplo 5, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo. La recristalización en 4:1 de acetato de n-propilo\metanol proporcionó N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-fluoro-1-bencenosulfonamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 191,0-193,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,86-7,81 (m, 2H), 7,67 (s ancho, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,90 (s ancho, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,65 (s ancho, 2H), 1,75 (s ancho, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (m, 2H); MS(CI) m/e 476 (M+H). Análisis: Calculado para C_{23}H_{30}FN_{5}O_{3}S: %C, 58,09; %H, 6,36; %N, 14,73; Encontrado: %C, 58,37; %H, 6,35; %N, 14,60.

Ejemplo 15 N-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-fluoro-1-bencenosulfonamida

24

Parte A

Una solución de cloruro de benzoílo (5,3 g, 37,7 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió lentamente a una solución de N-{4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]butil}carbamato de terc-butilo (12,5 g, 37,7 mmol) en diclorometano (250 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 11,0 g de hidrocloruro de N-(4-{[3-(benzoilamino)quinolin-4-il]amino}butil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanco.

Parte B

Se añadió trietilamina (7,26 g, 71,7 mmol) a una solución del material de la Parte A en etanol (200 ml) y se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un jarabe naranja. El análisis del espectro de masas por HPLC mostró que el jarabe contenía el producto deseado y material de partida. El jarabe se recogió en diclorometano (100 ml) y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron trietilamina (5 ml) y cloruro de benzoílo (1,9 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 días, momento en el que el análisis por HPLC indicó que la reacción no se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en alcohol isopropílico (150 ml). Se añadió trietilamina (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; eluyendo con metanol al 10% en diclorometano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar 6,7 g de N-[4-(2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido, p.f. 158-159ºC.

Parte C

Se añadió lentamente en pequeñas porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,05 equiv. de 65%) a una solución de N-[4-(2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato de terc-butilo (6,56 g, 15,75 mmol) en diclorometano (120 ml). Después de 3 horas, la reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso al 1% (200 ml). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron al vacío para proporcionar un jarabe naranja pálido. El jarabe se trituró con éter dietílico para proporcionar 6,8 g de 5N-óxido de 1-[4-(terc-butilcarbamil)butil]-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un sólido castaño pálido, p.f. 178-181ºC.

Parte D

Una solución de 5N-óxido de 1-[4-(terc-butilcarbamil)butil]-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (6,8 g, 15,75 mmol) en diclorometano (100 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidróxido amónico concentrado (30 ml). Se añadió en pequeñas porciones cloruro de tosilo (3,0 g, 15,75 mmol) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con agua (350 ml). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron al vacío para proporcionar un sólido castaño. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar 4,8 g de producto. La masa del material se llevó a la siguiente etapa. Una pequeña porción se recristalizó en tolueno para proporcionar N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido, p.f. 182-183ºC. Análisis: Calculado para C_{25}H_{29}N_{5}O_{2}: %C, 69,58; %H, 6,77; %N, 16,22; Encontrado: %C, 69,86; %H, 6,95; %N, 15,80.

Parte E

El material de la Parte D se disolvió en metanol (15 ml) y ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y después se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 50 ml. La adición de hidróxido amónico concentrado a pH 12 no produjo un precipitado. El pH se ajustó a 7 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano y después con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y después se extrajo continuamente con cloroformo a la temperatura de reflujo durante 36 horas. El extracto de cloroformo se concentró al vacío para proporcionar un sólido castaño claro. Este material se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar 2,5 g de 1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido blanquecino, p.f. 175-177ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{21}N_{5}: %C, 72,48; %H, 6,39; %N, 21,13; Encontrado: %C, 72,72; %H, 6,32; %N, 20,71.

Parte F

Se disolvió 1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,331 g, 1,0 mmol) en acetonitrilo anhidro (35 ml) y la solución se enfrió a 4ºC. Se añadió lentamente una solución de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (0,194 g, 1,0 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró para proporcionar un sólido amarillo pálido. Este material se recristalizó en alcohol isopropílico y después se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron. El residuo se recristalizó en alcohol isopropílico para proporcionar 0,2 g de N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)butil]-4-fluoro-1-bencenosulfonamida en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 214-216ºC. Análisis: Calculado para C_{26}H_{24}FN_{5}O_{2}S: %C, 63,79; %H, 4,94; %N, 14,30; Encontrado: %C, 63,19; %H, 4,85; %N, 13,90. Espec. de masas M+1 = 490,2.

Ejemplo 16 N-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

25

\vskip1.000000\baselineskip

Usando el método general del Ejemplo 15 Parte F, se hizo reaccionar 1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,331 g, 1,0 mmol) con anhídrido metanosulfónico para proporcionar 0,14 g de N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida en forma de un sólido blanco, p.f. 234-235ºC. Espec. de masas M+1 = 410,2.

\newpage

Ejemplos 17-33

Los compuestos que se muestran en la siguiente Tabla se prepararon usando el método sintético descrito en el Esquema de Reacción II anterior.

Se puso 1-(2-aminoetil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (25 mg) en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron en orden diisopropiletilamina (11 \mul, 1,2 equiv.), diclorometano (1 ml) y el cloruro de sulfonilo (1,1 equiv.). El vial se puso en un agitador durante aproximadamente 2 horas y después en un sonicador durante aproximadamente 0,5 horas. La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche y se analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC semi-preparativa (columna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones
apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la sulfonamida deseada.

\vskip1.000000\baselineskip

26

27

28

Ejemplo 34 Trifluoroacetato de N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]metanosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó usando el método de los Ejemplos 17-33 anteriores con la excepción de que se usaron 1,1 equiv. de anhídrido metanosulfónico en lugar del cloruro de sulfonilo. (Masa Observada = 362,2).

Ejemplo 35 Trifluoroacetato de N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil] trifluorometanosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó usando el método de los Ejemplos 17-33 anteriores con la excepción de que se usaron 1,1 equiv. de anhídrido trifluorometanosulfónico en lugar del cloruro de sulfonilo. (Masa Observada = 416,1).

Ejemplos 36-48

Se puso 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (25 mg) en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron en orden diisopropiletilamina (14 \mul, 1,0 equiv.), diclorometano (1 ml) y el cloruro de sulfonilo (1,0 equiv.). El vial se puso en un agitador durante aproximadamente 30 minutos, momento en el que casi todo el material estaba en solución. Poco después se formó un precipitado. Se añadió una pequeña cantidad de metanol y el precipitado se disolvió. La mezcla de reacción se dejó en el agitador durante una hora más y después se puso en un sonicador durante aproximadamente 0,5 horas. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC semi-preparativa (columna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la sulfonamida deseada.

31

Ejemplos 41-52

Se puso 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (25 mg) en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron en orden diisopropiletilamina (14 \mul, 1,0 equiv.), diclorometano (1 ml) y el cloruro de sulfonilo (1,0 equiv.). El vial se puso en un sonicador a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC semi-preparativa (columna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones
apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la sulfonamida deseada.

33

34

35

Ejemplo 53 Trifluoroacetato de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil] trifluorometanosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó usando el método de los Ejemplos 41-52 anteriores con la excepción de que se usó 1,0 equiv. de anhídrido trifluorometanosulfónico en lugar del cloruro de sulfonilo. (Masa Observada = 444,1).

Ejemplos 54-71

Los compuestos que se muestran en la siguiente Tabla se prepararon usando el método sintético descrito en el Esquema de Reacción IV anterior.

Parte A

Se añadió una cantidad catalítica de óxido de platino (IV) a una solución de 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,75 g, 10,8 mmol) en ácido trifluoroacético (150 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (3,44 x 10^{5} Pa). Después de 1 semana, el análisis por espectroscopía de masas indicó la presencia de material de partida y producto tetrahidro. A la mezcla de reacción se le añadió catalizador preparado recientemente y la hidrogenación se continuó a 50 psi (3,44 x 10^{5} Pa). Después de 2 semanas, la mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 N (120 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se hizo básica (pH 10) mediante la adición de hidróxido sódico al 50% y después se extrajo con diclorometano (5 x 100 ml). Los extractos se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 2,08 g de 1-(4-aminobutil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido blanco.

\newpage

Parte B

Se puso 1-(4-aminobutil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (25 mg) en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron en orden diisopropiletilamina (11 \mul, 1,2 equiv.), diclorometano (1 ml) y el cloruro de sulfonilo (1,1 equiv.). El vial se puso en un agitador durante aproximadamente 6 horas. La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche y se analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC semi-preparativa (columna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la sulfonamida deseada.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

38

39

40

41

Ejemplo 72 Trifluoroacetato de N-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

42

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó usando el método de los Ejemplos 54-71 anteriores con la excepción de que se usaron 1,1 equiv. de anhídrido metanosulfónico en lugar del cloruro de sulfonilo. (Masa Observada = 338,2).

Ejemplos 73-201

Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con el método sintético del Esquema de Reacción II anterior usando el siguiente método general.

La 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (50 mg) se puso en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadió diisopropiletilamina (1,2 equiv.) en diclorometano (\sim1 ml). Se añadió una solución que contenía el sulfonilo cloruro (1,1 equiv.) en diclorometano (\sim1 ml). El vial se puso en un agitador durante aproximadamente 2-16 (normalmente 2) horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC semi-preparativa (columna Capcell Pak C 18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la sulfonamida deseada.

\vskip1.000000\baselineskip

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos 202-213

Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con el método sintético del Esquema de Reacción VI anterior.

Parte A

Los materiales de partida tetrahidroquinolina amina se prepararon como se indica a continuación.

Se añadió una cantidad catalítica de óxido de platino (IV) a una solución de 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,2 g, 7,06 mmol) en ácido trifluoroacético (200 ml). La mezcla de reacción se hidrogenó a 50 psi (3,44 x 10^{5} Pa) en un aparato Parr durante 6 días. La mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se combinó con ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y se mantuvo en un baño de vapor durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se hizo básica con hidróxido amónico y después se extrajo con diclorometano. El extracto se concentró al vacío para proporcionar 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido, p.f. 63-67ºC

Se añadió una cantidad catalítica de óxido de platino (IV) a una solución de 1-(4-aminobutil)-2-metoxietil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (7,7 g, 24,5 mmol) en ácido trifluoroacético (250 ml). La mezcla de reacción se hidrogenó a 50 psi (3,44 x 10^{5} Pa) en un aparato Parr. El progreso de la reacción se controló por LC/MS. Se añadió más catalizador 7, 11 y 17 días después del comienzo de la reacción. Después de 25 días, la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de adyuvante de filtro Celite® para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se combinó con ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se hizo básica (pH = 11) con hidróxido amónico y después se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Los extractos se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 3,5 g de 1-(4-aminobutil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxietil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido.

Parte B

Las tetrahidroimidazoquinolina aminas de la Parte A se hicieron reaccionar con el cloruro de sulfonilo apropiado usando el método de los Ejemplos 73-201 anteriores para proporcionar la sulfonamida deseada.

\vskip1.000000\baselineskip

71

72

73

Ejemplo 214 Trifluoroacetato de N-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

74

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó usando el método de los Ejemplos 202-213 anteriores con la excepción de que se usó anhídrido metanosulfónico en lugar del cloruro de sulfonilo.

Ejemplo 215 Trifluoroacetato de N-[4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N-metil-3,5-dimetilisooxazolo-4-sulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

75

\vskip1.000000\baselineskip

Parte A

Usando el método general del Ejemplo DC001, se hizo reaccionar 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina con cloruro de 3,5-dimetiloxazolo-4-sulfonilo para proporcionar trifluoroacetato de N-[4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3,5-dimetilisooxazolo-4-sulfonamida.

Parte B

Se añadió hidruro sódico (5,8 mg) a una solución del material de la Parte A (25,4 mg) en dimetilformamida. Se añadió yodometano (3,2 \mul) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC semi-preparativa (columna Capcell Pak C 18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron. El material liofilizado se purificó una segunda vez por HPLC semi-preparativa usando las mismas condiciones con la excepción de que el gradiente de elución de B al 5-95% se realizó durante 60 minutos en lugar de durante 10 minutos. Las fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la amida deseada.

Ejemplo 216 Trifluoroacetato de N-[4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N-metiltrifluorometanosulfonamida

\vskip1.000000\baselineskip

76

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó usando el método general del Ejemplo 215 anterior, con la excepción de que se usó anhídrido trifluorometanosulfónico en lugar del cloruro de sulfonilo en la Parte A.

Ejemplos 217-221

Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando el siguiente método general. La 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina o la 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (50 mg) se puso en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron diclorometano (2 ml) y diisopropiletilamina (1,2 equiv.). Se añadió cloruro de dimetilsulfamoílo (1,1 equiv.). El vial se puso en un agitador durante aproximadamente 2-4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC semi-preparativa (columna Capcell Pak C 18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la sulfamida
deseada.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

77

Ejemplos 222-228

Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con el método sintético mostrado en el Esquema de Reacción V anterior.

Se puso 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (50 mg) en un vial de 2 Dracmas (7,4 ml). Se añadieron 4-(dimetilamino)piridina (19 mg, 1,0 equiv.) y diclorometano (800 \mul). El vial se cerró herméticamente y se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió cloruro de sulfurilo (186 \mul de 1 M en diclorometano). El vial se puso en un agitador durante aproximadamente 30 minutos y después se enfrió de nuevo a -78ºC. Un vial separado se cargó con la amina de fórmula R_{4}R_{5}NH (2,0 equiv.), trietilamina (2,0 equiv.) y diclorometano (1 ml) y se enfrió a -78ºC. Al primer vial se le añadió la solución de amina/trietilamina. El vial se puso en un agitador a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC semi-preparativa (columna Capcell Pak C 18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la sulfamida deseada.

79

80

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos 229-231

Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando el método de los Ejemplos 222-228 anteriores con la excepción de que se hizo reaccionar la amina de fórmula R_{4}R_{5}NH con el cloruro de sulfurilo para proporcionar el cloruro de sulfamoílo intermedio que después se hizo reaccionar con 2,0 equiv. de 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

\vskip1.000000\baselineskip

81

82

\vskip1.000000\baselineskip

Inducción de citoquinas en células humanas

Se utilizó un sistema de células sanguíneas humanas in vitro para evaluar la inducción de citoquinas por los compuestos de la invención. La actividad se basa en la medición del interferón y el factor de necrosis tumoral (\alpha) (IFN y TNF, respectivamente) secretados en el medio de cultivo como se describe por Testerman et. al. en "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Septiembre
de 1995).

Preparación de células sanguíneas para el cultivo

Se recogió sangre completa de donantes humanos sanos mediante venipunción hacia tubos de tipo vacutainer con EDTA. Se separaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre entera mediante centrifugación en gradiente de densidad usando Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Las PBMC se suspendieron a 3-4 x 10^{6} células/ml en medio RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM y disolución de penicilina/estreptomicina al 1% (RPMI completo). La suspensión de PBMC se añadió a placas de cultivo de tejido estériles de fondo plano de 48 pocillos (Costar, Cambridge, MA, o Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) que contenían un volumen igual de medio RPMI completo que contenía el compuesto de ensayo.

Preparación del compuesto

Los compuestos se solubilizaron en dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe ser mayor que una concentración final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo.

Incubación

La solución de compuesto de ensayo se añade a 60 \muM al primer pocillo que contiene RPMI completo y se realizan diluciones en serie (de tres veces o de diez veces). Después se añade la suspensión de PBMC a los pocillos en un volumen igual, llevando las concentraciones de compuesto de ensayo al intervalo deseado. La concentración final de suspensión de PBMC es 1,5-2 X 10^{6} células/ml. Las placas se cubren con tapas de plástico estéril, se mezclan con suavidad y después se incuban durante 18 a 24 horas a 37ºC en una atmósfera de dióxido de carbono
al 5%.

\newpage

Separación

Después de la incubación, las placas se centrifugan durante 5-10 minutos a 1000 rpm (\sim200 x g) a 4ºC. El sobrenadante del cultivo de células se retira con una pipeta de polipropileno estéril y se traslada a tubos de polipropileno estériles. Las muestras se mantienen de -30ºC a -70ºC hasta el análisis. En las muestras se analizan el interferón (\alpha) y el factor de necrosis tumoral (\alpha) por ELISA.

Análisis de Interferón (\alpha) y Factor de Necrosis Tumoral (\alpha) por ELISA

La concentración de interferón (\alpha) se determina mediante ELISA utilizando un kit Human Multi-Species de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.

La concentración del factor de necrosis tumoral (\alpha) (TNF) se determina utilizando kits de ELISA disponibles en Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; o Pharmingen, San Diego, CA.

La tabla a continuación lista la concentración más baja encontrada que induce interferón, y la concentración más baja encontrada que induce el factor de necrosis tumoral para cada compuesto. Un "**" indica que no se observó inducción a ninguna de las concentraciones ensayadas (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 y 30 \muM). Un "***" indica que no se observó inducción a ninguna de las concentraciones ensayadas (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 y 10 \muM).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

84

85

86

87

88

89

90

Claims

1. Un compuesto de la fórmula (I):

\vskip1.000000\baselineskip

91

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R_{1} es -alquil-NR_{3}-SO_{2}-X-R_{4} o -alquenil-NR_{3}-SO_{2}-X-R_{4};

X es un enlace o -NR_{5}-;

-: alquilo;

-: alquenilo;

-: arilo;

-: heteroarilo;

-: heterociclilo;

-: cicloalquilo sustituido;

-: arilo sustituido;

-: heteroarilo sustituido;

-: heterociclilo sustituido;

-: O-alquilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-arilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;

-: O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;

-: O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;

-: COOH;

-: CO-O-alquilo;

-: CO-alquilo;

-: S(O)_{0-2}-alquilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}R_{3};

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-O-alquilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-alquilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo sustituido;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo sustituido;

-: N_{3};

-: halógeno;

-: haloalquilo;

-: haloalcoxi;

-: CO-haloalquilo;

-: CO-haloalcoxi;

-: NO_{2};

-: CN;

-: OH;

-: SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:

-: hidrógeno;

-: alquilo;

-: alquenilo;

-: arilo;

-: arilo sustituido;

-: heteroarilo;

-: heteroarilo sustituido;

-: alquil-O-alquilo;

-: alquil-O-alquenilo; y

-: OH;

-: halógeno;

-: N(R_{3})_{2};

-: CO-N(R_{3})_{2};

-: CO-alquilo C_{1-10};

-: CO-O-alquilo C_{1-10};

-: N_{3};

-: arilo;

-: arilo sustituido;

-: heteroarilo;

-: heteroarilo sustituido;

-: heterociclilo;

-: heterociclilo sustituido;

-: CO-arilo;

-: CO-(arilo sustituido);

-: CO-heteroarilo; y

-: CO-(heteroarilo sustituido);

n es de 0 a 4 y cada R presente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo, y donde los términos "cicloalquilo sustituido", "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" y "heterociclilo sustituido" indican que los anillos o sistemas de anillos en cuestión están sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, alcanoiltio, y en caso de cicloalquilo y heterociclilo, oxo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que X es un enlace.

3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R_{1} es -(CH_{2})_{2-4}-NR_{3}-SO_{2}-R_{4}.

4. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y heteroarilo que pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

-: alquilo;

-: alquenilo;

-: arilo;

-: heteroarilo;

-: heterociclilo;

-: arilo sustituido;

-: heteroarilo sustituido;

-: heterociclilo sustituido;

-: O-alquilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-arilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;

-: O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;

-: O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

-: O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;

-: COOH;

-: CO-O-alquilo;

-: CO-alquilo;

-: S(O)_{0-2}-alquilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

-: S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}R_{3};

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-O-alquilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-alquilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo sustituido;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo;

-: (alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo sustituido;

-: N_{3};

-: halógeno;

-: haloalquilo;

-: haloalcoxi;

-: CO-haloalcoxi;

-: NO_{2}.

-: CN;

-: OH;

-: SH; y en caso de alquilo, oxo, y donde los términos "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" y "heterociclilo sustituido" son como se han definido en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que los enlaces discontinuos están ausentes.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que X es -NR_{5}-.

7. Un compuesto de la reivindicación 2 ó 6 en el que n es 0.

8. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que R_{1} es -(CH_{2})_{2-4}-NR_{3}-SO_{2}-NR_{5}-R_{4}.

9. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros, en el que el término "heterociclilo sustituido" es como se ha definido en la reivindicación 1.

10. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo de pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina o piperazina sustituido o sin sustituir.

11. Un compuesto de la reivindicación 2, 6 ó 10 en el que R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4} y alquil C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}.

12. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que R_{4} y R_{5} son alquilo.

13. Un compuesto de la reivindicación 2, 6, 9 ó 12 en el que R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo; alquil-O-alquilo; (alquil)_{0-1} arilo, (alquil)_{0-1}-(arilo sustituido); (alquil)_{0-1-}heteroarilo; y (alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido), y donde los términos "arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" son como se han definido en la reivindicación 1.

14. Un compuesto de la reivindicación 2, 6, 10 ó 12 en el que R_{3} es hidrógeno.

15. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

N^{2}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-2-tiofenosulfonamida;

N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-1-bencenosulfonamida;

N^{8}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-8-quinolinasulfonamida;

N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;

N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida;

N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-bencenosulfonamida;

N^{8}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-8-quinolinasulfonamida;

N^{2}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-tiofenosulfonamida;

N^{2}-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-tiofenosulfonamida;

N^{1}-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-bencenosulfonamida;

N^{8}-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-8-quinolinasulfonamida;

N^{1}-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfona-
mida;

N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-fluoro-1-bencenosulfonamida;

N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-fluoro-1-bencenosulfonamida;

N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}metanosulfonamida;

N^{2}-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}-2-tiofenosulfonamida;

N^{1}-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;

N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}metanosulfonamida;

N^{2}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-2-tiofenosulfonamida;

N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfona-
mida;

N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-fluoro-1-bencenosulfonamida;

N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-3-fluoro-1-bencenosulfonamida;

N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-1-bencenosulfonamida;

N^{8}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-8-quinolinasulfonamida;

N^{2}-{4-[4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-2-tiofenosulfonamida;

N-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida;

N^{2}-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-tiofenosulfonamida;

N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;

N^{1}{-4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-1-bencenosulfonamida;

N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-5-(dimetilamino)-1-
naftalenosulfonamida;

N'-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}-N,N-dimetilsulfamida;

N'-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N,N-dimetilsulfamida;

N'-{4-[4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N,N-dimetilsulfamida;

N'-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N,N-dimetilsulfamida;

N'-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N,N-dimetilsulfamida;

N^{4}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-tiomorfolinasulfonamida;

N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-1-pirrolidinasulfonamida;

N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-fluoro-1-bencenosulfonamida;

N-[4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida; y

N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}fenilmetanosulfonamida.

\vskip1.000000\baselineskip

16. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;

N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-fenilmetanosulfonamida;

N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-metanosulfonamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-nitro-1-bencenosulfonamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-amino-1-bencenosulfonamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-nitro-1-bencenosulfonamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-amino-1-bencenosulfonamida;

N^{5}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-isoquinolinasulfonamida;

N-[4-(4-Amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil]-metanosulfonamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-butanosulfonamida;

N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-fluoro-1-bencenosulfonamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-fluoro-1-bencenosulfonamida; y

N-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 6 para uso en la inducción de la biosíntesis de citoquinas.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad viral.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica.

21. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 6 para la fabricación de un medicamento para inducir la biosíntesis de citoquinas.

22. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad viral.

23. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica.