ES2271230T3

ES2271230T3 - Derivados de isoxazolina como antidepresivos.

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Publication number: ES2271230T3
Application number: ES02712909T
Authority: ES
Inventors: J. I. Janssen-Cilag S.A. ANDRES-GIL; F. J. Janssen-Cilag S.A. FERNANDEZ-GADEA; M. J. Janssen-Cilag S.A. ALCAZAR-VACA; J. M. Janssen-Cilag S.A. Cid-Nuñez; J. Janssen-Cilag S.A. PASTOR-FERNANDEZ; A. A. H. P. Janssen Pharmaceutica N.V. MEGENS; G. I. C. M. Janssen Pharmaceutica N.V. HEYLEN; X. J. M. Janssen Pharmaceutica N.V. LANGLOIS; M. H. M. Janssen Pharmaceutica N.V. BAKKER; T. H. W. Janssen Pharmaceutica N.V. STECKLER
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2001-02-21
Filing date: 2002-02-13
Publication date: 2007-04-16
Anticipated expiration: 2022-02-13
Also published as: EE200300398A; DE60214138T2; EG23929A; CY1106448T1; CA2437505C; KR20030076590A; NZ526741A; IL157470A; EA006747B1; JP3953424B2; PL208593B1; AR035685A1; CA2437505A1; DK1368358T3; MY137836A; IL157470A0; DE60214138D1; CZ20032515A3; HUP0303270A3; HK1065537A1

Abstract

Un compuesto según la **fórmula**, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en el que: X es CH2, N-R7, S u O; R7 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilalquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono y dialquilaminocarbonilo, estando los grupos fenilo y alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno; R1 y R2 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, OSO2H, OSO2CH3, fenilo, fenilalquilo, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquiloxialquilcarboniloxilo, piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo y mono y dialquilaminoalquiloxilo, estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino; o R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R1-R2- seleccionado del grupo de -CH2-CH2-O-, -O- CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2- y -O-CH2-CH2-O-; a y b son centros asimétricos; (CH2)m es una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero que oscila desde 1 hasta 4.

Description

Derivados de isoxazolina como antidepresivos.

La invención se refiere derivados de isoxazolinas sustituidos que tienen actividad antidepresiva y/o actividad ansiolítica y/o actividad de control del peso corporal, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como un medicamento, en particular para el tratamiento de la depresión, ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociados a la depresión y/o ansiedad y trastornos del peso corporal incluyendo anorexia nerviosa y bulimia.

La invención también se refiere a una combinación novedosa de derivados de isoxazolinas sustituidos que tienen actividad antidepresiva y/o actividad ansiolítica y/o actividad de control del peso corporal con antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos.

Se conocen derivados de tetrahidronaftaleno e indano que muestran actividad antidepresiva a partir del documento EP-361577 B1. Estos compuestos son bloqueantes de la recaptación de monoamina típicos con actividad antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico adicional y muestran actividad antidepresiva sin ser sedantes.

El problema asociado con los compuestos según el estado de la técnica es que los compuestos provocan efectos secundarios considerables, tales como náuseas, excitación, aumento de la frecuencia cardiaca y reducción de la función sexual. Además, requiere mucho tiempo, en particular 3-4 semanas, antes de que se inicie la respuesta.

El fin de la presente invención es proporcionar derivados de compuestos novedosos que tienen actividad antidepresiva y/o ansiolítica y/o de control del peso corporal, en particular compuestos que no muestran las desventajas mencionadas anteriormente.

La presente invención se refiere a derivados de isoxazolina novedosos según la fórmula general (I)

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las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en la que:

X es CH_{2}, N-R^{7}, S u O;

R^{7} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilalquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono y dialquilaminocarbonilo, estando los grupos fenilo y alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno;

R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, OSO_{2}H, OSO_{2}CH_{3}, fenilo, fenilalquilo, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquiloxialquilcarboniloxilo, piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo y mono y dialquilaminoalquiloxilo, estando los radica-
les alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino; o

R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R^{1}-R^{2}- seleccionado del grupo de -CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}- y -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;

a y b son centros asimétricos;

(CH_{2})_{m} es una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero que oscila desde 1 hasta 4;

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Pir es un radical según una cualquiera de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)

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en las que:

cada R^{8} se selecciona independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, halógeno y alquilo;

n es un número entero que oscila desde 1 hasta 5;

R^{9} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y formilo; y

R^{3} es un radical según una cualquiera de las fórmulas (IIIa), (IIIb) y (IIIc)

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en las que:

d es un enlace sencillo mientras que Z es un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquil)-, -O-, -S-, -S(=O), -NH- y -SH-; o d es un doble enlace mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil)-;

A es un anillo aromático homocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo y isoxazolilo;

p es un número entero que oscila desde 0 hasta 4;

q es un número entero que oscila desde 0 hasta 7;

R^{4} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, fenilo, bifenilo, naftilo, halógeno y ciano, estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino;

R^{5} es igual a R^{4}; o

R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}- seleccionado del grupo de -CH_{2}-, =CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -CH=N-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;

cada R^{6} se selecciona, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, halógeno, carboxilo, alquilo, fenilo, alquiloxilo, feniloxilo, alquilcarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono y dialquilamino, alquilcarbonilamino, mono y dialquilaminocarbonilo, mono y dialquilaminocarboniloxilo, mono y dialquilaminoalquiloxilo, estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino; o

dos radicales R^{6} vecinales pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R^{6}-R^{6} seleccionado del grupo de -CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-C(=O)-, -O-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH=CH-CH=CH-,
-CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y

R^{10} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, fenilalquilo y fenilo.

Preferiblemente, la invención se refiere a aquellos compuestos en los que X = O o NH; R^{1} y R^{2} son ambos alquiloxilo; m = 1; Pir es un radical según la fórmula (IIa) en el que R^{8} es hidrógeno y n = 4; R^{3} es un radical según la fórmula (IIIb) en el que Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo, R^{4} es un alquilo y R^{10} es hidrógeno.

Más preferiblemente, la invención se refiere a compuestos en los que X = O; R^{1} y R^{2} son ambos metoxilo; m = 1; Pir es un radical según la fórmula (IIa) en el que R^{8} es hidrógeno y n = 4; R^{3} es un radical según la fórmula (IIIb) en el que Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo, R^{4} es metilo y R^{10} es hidrógeno.

En el marco de esta solicitud, alquilo define radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; o alquilo define radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Halógeno es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Radicales alquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno son, por ejemplo, radicales polihaloalquilo, por ejemplo difluorometilo y trifluorometilo.

Las sales farmacéuticamente aceptables se definen para comprender las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos según la fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse tratando la forma de base de los compuestos según la fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo un ácido hidrácido, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.

Los compuestos según la fórmula (I) que contienen protones ácidos también pueden convertirse en sus formas de sales de adición de amina o metal no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.

A la inversa, dichas formas de sales pueden convertirse en las formas libres mediante tratamiento con una base o ácido apropiados.

El término sal de adición, tal como se utiliza en el marco de esta solicitud, también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos según la fórmula (I) así como las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.

Las formas de N-óxido de los compuestos según la fórmula (I) se pretende que comprendan aquellos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para dar el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los que uno o más nitrógenos del radical de piperazinilo están N-oxidados.

El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se utilizó anteriormente en el presente documento define todas las posibles formas estereoisoméricas que pueden presentar los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración o bien cis o bien trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Obviamente, se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) estén abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Siguiendo las convenciones de nomenclatura de CAS, cuando están presentes dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basándose en la regla de secuencias de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con numeración más baja, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*, R*] o [R*, S*], en los que R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*, R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*, S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral con numeración más baja en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estereoquímico se especificaría como S-[R*, S*]. Si se utilizan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema cíclico que tiene el menor número de anillo, está de manera arbitraria siempre en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema cíclico. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema cíclico (átomo de hidrógeno en compuestos de fórmula (I)) con respecto a la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema cíclico, o "\beta", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema cíclico.

Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura, indicados respectivamente como a y b en la fórmula (I). Debido a la ruta sintética seguida para la síntesis del sistema tricíclico, la configuración de esos dos centros asimétricos a y b está predeterminada, de modo que la configuración relativa del centro a es S* y la del centro b es R*.

La invención también comprende compuestos derivados (normalmente denominados "profármacos") de los compuestos farmacológicamente activos según la invención, que se degradan in vivo para dar los compuestos según la invención. Los profármacos son normalmente (pero no siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos en los que se degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen difícil o ineficaz su administración. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo poco soluble, puede transportarse mal a través del epitelio mucoso, o puede tener una semivida plasmática indeseablemente corta. Puede encontrarse una discusión adicional sobre profármacos en Stella, V. J. y otros, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, págs. 112-176, y "Drugs", 1985, 29, págs. 455-473.

Las formas de profármacos de los compuestos farmacológicamente activos según la invención serán generalmente compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que está esterificado o amidado. En tales grupos ácidos esterificados se incluyen grupos de fórmula -COOR^{x}, en los que R^{x} es un alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos:

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Los grupos amidados incluyen grupos de fórmula - CONR^{y}R^{z}, en la que R^{y} es H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo.

Los compuestos según la invención que tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con una cinética de primer orden en disolución acuosa.

Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereomérica correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y se liberan los enantiómeros de las mismas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía de líquidos utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto podría sintetizarse mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Se ha demostrado sorprendentemente que los compuestos según la invención tienen una actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina (5-HT) selectiva en combinación con una actividad antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico adicional y muestran una fuerte actividad antidepresiva y/o ansiolítica y/o una actividad de control del peso corporal sin ser sedantes. Además, en vista de su actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina (5-HT) selectiva así como antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico, los compuestos según la invención también son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis en enfermedades en las que o bien una de estas actividades sola o bien la combinación de dichas actividades puede ser de uso terapéutico. En particular, los compuestos según la invención pueden ser adecuados para el tratamiento y/o profilaxis en las siguientes enfermedades:

\bullet Trastornos del sistema nervioso central, incluyendo:

-: Trastornos del estado de ánimo, incluyendo particularmente trastorno depresivo mayor, depresión con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas de inicio tras el parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve recurrente, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a un estado médico general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos premenstruales.

-: Trastornos de ansiedad, incluyendo ataques de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastornos de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a un estado médico general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.

-: Trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, incluyendo reacción a estrés agudo, trastornos de adaptación (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción mixta de ansiedad y depresión, trastorno de adaptación con alteración predominante de otras emociones, trastorno de adaptación con alteración predominante de la conducta, trastorno de adaptación con alteración mixta de emociones y conducta, trastornos de adaptación con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones a estrés grave.

-: Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo, especialmente demencia provocada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismo, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, trastornos endrocrinos o de deficiencia de vitaminas, o trastornos amnésicos provocados por el alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, daño del lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis por herpes simplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a la anoxia/hipoglucemia/convulsiones graves y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología alrededor del ventrículo III.

-: Trastornos cognitivos debido a deterioro cognitivo resultante de otros estados médicos.

-: Trastornos de la personalidad, incluyendo trastorno paranoide de la personalidad, trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno antisocial de la personalidad, trastorno límite de la personalidad, trastorno histriónico de la personalidad, trastorno narcisista de la personalidad, trastorno evitativo de la personalidad, trastorno de la personalidad dependiente, trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad y trastorno de la personalidad no especificado de otro modo.

-: Trastornos esquizoafectivos resultantes de diversas causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos del tipo maníaco, del tipo depresivo, del tipo mixto, esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otro modo.

-: Acinesia, síndromes rígidos acinéticos, discinesia y parkinsonismo inducido por la medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblores, corea, mioclonía, tics y distonía.

-: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

-: Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-ELA-demencia y la calcificación de los núcleos basales.

-: Demencia del tipo de Alzheimer, con aparición temprana o tardía, con estado de ánimo deprimido.

-: Alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en demencia y las personas con retraso mental, incluyendo inquietud y agitación.

-: Trastornos extrapiramidales del movimiento.

-: Síndrome de Down.

-: Acatisia.

-: Trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, sobrealimentación asociada con otras alteraciones psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones patológicas y trastornos de la alimentación no especificados.

-: Demencia asociada al SIDA.

\bullet Estados de dolor crónico, incluyendo dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor de cáncer y dolor posoperatorio tras cirugía, incluyendo cirugía dental. Estas indicaciones también pueden incluir dolor agudo, dolor del músculo esquelético, lumbalgia, dolor de las extremidades superiores, síndromes de dolor miofascial y fibromialgia, dolor orofascial, dolor abdominal, dolor fantasma; tic doloroso y dolor facial atípico, daño de la raíz nerviosa y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio.

\bullet Enfermedades neurodegenerativas; incluyendo enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y ELA, otras neuropatías y neuralgia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular y traumatismo craneal.

\bullet Trastornos de adicción, incluyendo:

-: Dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente cuando la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias similares a anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, sustancias inhalables, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos similares a fenciclidina, sedantes-hipnóticos, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para tratar el síndrome de abstinencia de las sustancias anteriores y el delirio por la abstinencia de alcohol.

-: Trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por el alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, sustancias inhalables, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.

-: Trastornos de ansiedad inducidos particularmente por el alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, sustancias inhalables, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de adaptación con ansiedad.

\bullet Dejar de fumar.

\bullet Control del peso corporal, incluyendo obesidad.

\bullet Trastornos y alteraciones del sueño, incluyendo:

-: Disomnias y/o parasomnias como trastornos del sueño primarios, trastornos del sueño relacionados con otros trastornos mentales, trastornos del sueño debidos a un estado médico general y trastornos del sueño inducidos por sustancias.

-: Trastornos de los ritmos circadianos.

-: Mejora de la calidad del sueño.

\bullet Disfunción sexual, incluyendo trastornos del deseo sexual, trastornos de la excitación sexual, trastornos del orgasmo, trastornos de dolor sexual, disfunción sexual debida a un estado médico general, disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otro modo.

Por tanto, la presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente en el presente documento, las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de N-óxido de los mismos, así como los profármacos de los mismos para su uso como un medicamento. Además, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N-óxido del mismo así como los profármacos del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos de depresión, ansiedad y peso corporal o más generalmente una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Los compuestos según la invención también pueden ser adecuados como tratamiento complementario y/o profilaxis en las enfermedades enumeradas anteriormente en combinación con antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos que están actualmente disponibles o en desarrollo o que estarán disponibles en el futuro, para mejorar la eficacia y/o comienzo de la acción. Esto se evalúa en modelos de roedores en los que se muestra que los antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos son activos. Por ejemplo, se evalúan los compuestos en combinación con antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos para determinar la atenuación de hipertermia inducida por estrés.

Por tanto, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos según la invención y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos así como al uso de una composición de este tipo para la fabricación de un medicamento para mejorar la eficacia y/o comienzo de la acción en el tratamiento de depresión y/o ansiedad.

Pueden utilizarse estudios de la transducción de señales y unión de transportadores de neurotransmisores y receptores in vitro para evaluar la actividad de antagonismo del receptor \alpha_{2}-adrenérgico y actividad inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT) de los presentes compuestos. Como índices para la penetración central y la potencia para bloquear los receptores \alpha_{2}-adrenérgicos y los transportadores de serotonina, respectivamente, pueden utilizarse la ocupación de transportadores de serotonina y receptores \alpha_{2}-adrenérgicos ex vivo. Como índices de antagonismo del receptor \alpha_{2}-adrenérgico in vivo, puede utilizarse la inversión de la pérdida del reflejo de enderezamiento, observada en ratas tras la inyección subcutánea o dosificación oral del compuesto antes de la administración intravenosa de medetomidina en ratas (prueba de la medetomidina). Como índices de la actividad de inhibición de la recaptación de serotonina (5-HT), puede utilizarse la inhibición de las sacudidas de cabeza y la excitación en ratas, observada tras inyección subcutánea o dosificación oral del compuesto antes de la administración subcutánea de p-cloroanfetamina en ratas (prueba de pCA).

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La invención también se refiere a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención. Los compuestos de la invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas normalmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el principio activo en estrecha mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una variedad de formas dependiendo de la manera de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para, en particular, la administración por vía oral, vía rectal, vía percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias farmacéuticas orales más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse agentes de suspensión, vehículos líquidos apropiados y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo, como parche transdérmico, como una pipeta de aplicación en la piel ("spot-on"), como una pomada.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma farmacéutica unitaria para la facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. Forma farmacéutica unitaria tal como se utiliza en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.

Los compuestos según la invención pueden prepararse generalmente mediante una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida por el experto.

En particular, los compuestos según la fórmula (I) con un radical Pir según la fórmula (IIa) pueden prepararse mediante una reacción de sustitución nucleófila con una piperazina sustituida según la fórmula (V) en un producto intermedio de fórmula (IV). Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como dioxano, metilisobutilcetona o N,N'-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o trietilamina, o incluso sin base, usando en este último caso un exceso de reactivo de fórmula (V). Las temperaturas de reacción convenientes oscilan entre 100ºC y 150ºC.

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En el compuesto (IV), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo, tal como metilsulfoniloxilo o 4-metilbencenosulfoniloxilo.

Los compuestos según la fórmula (I) con un radical Pir según la fórmula (IIa) también pueden prepararse mediante un esquema de reacción de 2 etapas en el que un producto intermedio de fórmula (IV) se hace reaccionar en primer lugar con una piperazina sustituida según la fórmula (VII) tras lo cual se introduce el radical R^{3} dentro de la molécula. Las condiciones de reacción son similares a las descritas anteriormente para los compuestos de fórmula (VI).

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En el compuesto intermedio (VII), también puede protegerse una de las funciones nitrógeno, por ejemplo mediante un grupo terc-butiloxicarbonilo.

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En el compuesto (IX), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo, tal como metilsulfoniloxilo o 4-metilbencenosulfoniloxilo. Además, puede utilizarse R^{3}-CHO como compuesto (IX).

Los compuestos según la fórmula (I) con un radical Pir según la fórmula (IIa) también pueden prepararse mediante un esquema de reacción de 2 etapas en el que se hace reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con un ácido según la fórmula (X), seguido por la posterior reducción de la función carbonilo del producto intermedio (XI). Las reacciones de la etapa 1 pueden llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción, tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o una mezcla de los mismos, utilizando cualquiera de los métodos conocidos por un experto en la técnica utilizando reactivos de condensación tales como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o mediante transformación previa del ácido carboxílico de fórmula (X) en su correspondiente cloruro de ácido. Las reacciones mostradas en la etapa 2 pueden realizarse utilizando un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio o hidruro de aluminio, en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano. Generalmente, estas reacciones se realizan a una temperatura que oscila entre -20ºC y la temperatura ambiente.

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En los compuestos intermedios (XI) y (XII), el grupo A representa un sistema de anillo homocíclico o heterocíclico aromático opcionalmente sustituido que incluye una cadena hidrocarbonada parcial o completamente hidrogenada de 5 átomos de longitud como máximo de la cual uno o más átomos de carbono pueden sustituirse por uno o más átomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la cual se une el sistema de anillo al radical Pir que se ha definido anteriormente.

Los sustituyentes R^{1} y R^{2} pueden cambiarse o interconvertirse entre sí mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como desmetilación, acilación, esterificación, aminación y amidación.

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Los materiales de partida y algunos de los productos intermedios son compuestos que o bien están comercialmente disponibles o bien pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los productos intermedios de fórmula (IV) en los que X = O pueden prepararse según el siguiente esquema de reacción (esquema 1):

Esquema 1

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En el compuesto intermedio (XIV), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo, tal como metilsulfoniloxilo o 4-metilbencenosulfoniloxilo. Además, Alk en el compuesto intermedio (XIV) representa cualquier grupo alquilo C_{1-6}, en particular un grupo etilo y m se define tal como en la fórmula (I).

Los productos intermedios según la fórmula (IV) en los que X = NH también pueden prepararse de una manera equivalente según la etapa 1 anterior, siempre que el compuesto intermedio (XIII) se sustituya por su análogo de amina (XVI), preferiblemente con el grupo amina protegido con, por ejemplo, un grupo COCF_{3}. La etapa de alquilación puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio o de potasio, y la adición de un éter corona, tal como 18-corona-6 ó 15-corona-5. Las temperaturas de reacción convenientes oscilan entre la temperatura ambiente y 60ºC.

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Los productos intermedios de fórmula (XVII) se convierten en oximas de fórmula (XVIII) utilizando técnicas conocidas en la técnica, tales como usar clorhidrato de hidroxilamina en presencia de NaHCO_{3} o piridina en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo etanol. El producto intermedio (XVIII) se oxida para dar su óxido de nitrilo y se somete in situ a una cicloadición intramolecular, dando un compuesto de fórmula (XIX). Esta oxidación puede llevarse a cabo usando una disolución de hipoclorito de sodio en presencia de trietilamina en un disolvente tal como diclorometano a temperatura ambiente. La oxidación también puede realizarse usando cloramina T (sal de sodio de N-cloro-4-metil-bencenosulfonamida), agitación y calentamiento en un disolvente tal como etanol a reflujo. En esta fase se forman los dos estereocentros a y b de la fórmula (I).

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La preparación de un compuesto de fórmula (XX) puede lograrse usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante reducción del compuesto carbonílico de fórmula (XIX) en presencia de agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio en un disolvente adecuado, tal como agua, un alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, generalmente a temperatura ambiente.

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El producto intermedio de fórmula (IV) puede prepararse a partir del producto intermedio de fórmula (XX) usando técnicas habituales. Así, la reacción con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo diclorometano, a temperaturas de reacción que oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente, da el producto intermedio (IV) derivado de sulfoniloxilo correspondiente. También puede prepararse el derivado de halógeno correspondiente, por ejemplo tratando el producto intermedio de fórmula (XX) con trifenilfosfina, en presencia de tetraclorometano, en un disolvente inerte a la reacción, tal como tetrahidrofurano, agitando y sometiendo la mezcla a reflujo.

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Es evidente que en las reacciones anteriores y siguientes, pueden aislarse los productos de reacción del medio y, si es necesario, purificarse adicionalmente mediante metodologías conocidas generalmente en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Además, es evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa. Normalmente los compuestos intermedios (IV) y compuestos finales según la fórmula (I) pueden separarse en sus formas enantioméricas.

Los compuestos según la invención en los que X = CH_{2} pueden preparase según el siguiente esquema de reacción (esquema 2) en el que un compuesto intermedio según la fórmula (V) se N-alquila en primer lugar con un derivado de dihalógeno de fórmula (XX) usando técnicas habituales, en presencia o ausencia de una base y en un disolvente inerte a la reacción, tal como cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano, y a temperaturas de reacción que oscilan entre la temperatura ambiente y 80ºC, dando un producto intermedio de fórmula (XXI). Se hizo reaccionar un aldehído de fórmula (XXII) con terc-butilamina en un disolvente aprótico tal como tolueno, agitando y calentando a temperatura de reflujo con eliminación de agua usando un dispositivo habitual, tal como un separador de agua Dean-Stark, dando una imina de fórmula (XXIV). La C-alquilación del compuesto intermedio de fórmula (XXIV) con el producto intermedio de fórmula (XXI) puede lograrse en presencia de un derivado de alquil-litio, tal como n-butil-litio, en una atmósfera inerte y en un disolvente inerte anhidro, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas bajas que oscilan entre -78ºC y 0ºC, dando un producto intermedio de fórmula (XXV). El compuesto intermedio de fórmula (XXVI) puede prepararse mediante reacción del compuesto de fórmula (XXV) con hidroxilamina, en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, en un disolvente tal como un alquil-alcohol inferior como etanol, generalmente a temperatura ambiente. Finalmente, la oxidación del derivado de oxima de fórmula (XXVI) para dar su óxido de nitrilo y posterior cicloadición in situ para dar el compuesto de fórmula (XXVII), puede lograrse mediante técnicas habituales similares tales como las descritas para el producto intermedio de fórmula (XVIII) para dar compuestos de fórmula (XIX).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 2

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Es evidente que las etapas de reacción descritas anteriormente pueden adaptarse a los productos de reacción específicos. Las etapas de reacción descritas pueden realizarse de cualquier manera conocida por el experto, incluyendo reacciones en disolución o en fase sólida, éstas últimas durante las cuales los productos de reacción están unidos a un material de resina y se liberan (en una etapa de escisión final) del material de resina. Ejemplos de tales realizaciones y adaptaciones se han descrito a modo de ejemplos a continuación en esta solicitud.

El compuesto ácido 3,3a,4,5-tetrahidronafto[1,2-c]isoxazol-3-acético (fórmula (IV) en el que cada uno de R^{1} y R^{2} son H, m = 0, X = CH_{2} y L = COOH) y se ha descrito en Synthetic Communications, 27(16), 2733-2742 (1997) como un producto intermedio para la síntesis de compuestos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos y se excluye de la protección de la patente.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla a los mismos.

Parte experimental

El sistema de numeración del anillo de carbonos para los compuestos según la fórmula (I) usado en esta solicitud es tal como sigue:

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Para algunos compuestos la configuración estereoquímica absoluta del (de los) átomo(s) de carbono estereogé-
nico(s) en los mismos no se determinó experimentalmente. En aquellos casos la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencias adicionales a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse inequívocamente por un experto en la técnica, usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. Los centros estereogénicos a y b en la fórmula (I) tienen respectivamente los números de anillo 3a y 3.

A continuación en el presente documento, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DIPE" se define como diisopropil éter, y "THF" se define como tetrahidrofurano.

A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo A1.a

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Se añadió gota a gota una disolución de éster metílico del ácido 4-bromo-2-butenoico (0,1647 mol) en DMF (50 ml) a una mezcla de 2-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzaldehído (0,0823 mol) y K_{2}CO_{3} (0,1647 mol) en DMF (200 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se lavó el residuo con una disolución de NaOH acuosa al 10%, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 20 g de producto intermedio 1 (87%).

Ejemplo A1.b

19

Se añadió hidroxilamina (0,045 mol) a una disolución de producto intermedio 1 (0,041 mol) en etanol (150 ml). Se añadió piridina (57 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se vertió en agua y se acidificó con HCl concentrado. Se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 11,7 g (96%, rendimiento en bruto). Se purificó una muestra (2 g) mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 0,9 g de producto intermedio 2.

Ejemplo A1.c

20

Se añadió NaOCl, 5% (130 ml) gota a gota a una mezcla de producto intermedio 2 (0,037 mol) y Et_{3}N (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (220 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 100/0 y 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5,8 g (54%, usado en la siguiente etapa de tracción sin purificación adicional). Se recristalizó una muestra (2 g) en EtOAc. Se retiró el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 1,7 g de producto intermedio 3.

Ejemplo A1.d

21

Se añadió NaBH_{4} (0,043 mol) en porciones a una disolución de producto intermedio 3 (0,017 mol) en THF (50 ml) y H_{2}O (5 ml), se agitó y se enfrió sobre un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió 2-propanona con agitación durante 30 min. Se lavó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica separada con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5) y mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se trató una muestra (1,8 g) con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 1,2 g de producto intermedio 4 (59%).

Ejemplo A1.e

22

Se añadió Et_{3}N (0,016 mol) a una disolución de producto intermedio 4 (preparado según A3) (0,0109 mol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,012 mol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 30 min. Luego, se lavó la mezcla con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,5 g de producto intermedio 5 (82%, utilizado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional).

Ejemplo A1.f

23

Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió gota a gota BBR_{3} (0,04368 mol) a una disolución con agitación de producto intermedio 5 (preparado según A1.e) (0,00873 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se enfrió hasta -78ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -40ºC y se continuó la agitación durante 2 horas a -40ºC. Entonces, se vertió la mezcla sobre agua con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3), luego mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH de 99,5/0,5 a 90/10). Se recogieron dos grupos de fracciones de producto y se evaporó su disolvente. Rendimiento: 0,750 g de producto intermedio 6 (26%).

Ejemplo A1.g

24

Se agitó una mezcla de producto intermedio 5 (preparado según A1d) (0,0422 mol) y piperazina (0,1267 mol) en 1,4-dioxano (15 ml) durante 2 horas a 100ºC. Se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 13 g de producto intermedio 7 (RMN: 85%).

Ejemplo A1.h

25

Se separó producto intermedio 5 (preparado según A1.e) (200 g, 0,58 mol) en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna quiral sobre columna LC110-2 con fase estacionaria CHIRALPAK-AD (2000 g, presión de empaquetamiento: 45 bar, intervalo del detector: 2,56, longitud de onda: 240 nm, temperatura: 30ºC; disolución de inyección: 200 g en 8,4 l de CH_{3}CN; luego, se añadió 19,6 l de metanol (+ 2% de etanol), luego se filtró; volumen de inyección: 700 ml; eluyente: CH_{3}OH/CH_{3}CN 70/30 v/v). Se recogieron dos grupos de fracciones de producto y se evaporó su disolvente. Rendimiento: 95 g de producto intermedio 8.

Ejemplo A1.i

26

Se agitó una mezcla de producto intermedio 8 (preparado según A1.h) (0,0728 mol) y 1-(terc-butiloxicarbonil)piperazina (0,087 mol) en dioxano (500 ml) y se sometió a reflujo durante 48 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió CH_{2}Cl_{2}. También se añadieron H_{2}O y NaOH (50%) y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtiene el producto intermedio 9).

Ejemplo A1.j

27

Se agitó una mezcla de producto intermedio 9 (0,00318 mol) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (189 ml) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}. Se añadió NaOH (50%) y se extrajo la mezcla. Se secó la fase orgánica separada (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 100/0,95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 14,32 g de producto intermedio 10 (59%).

Ejemplo A1.k

28

Se agitó una mezcla de producto intermedio 10 (0,00599 mol), 1-cloro-2-propanona (0,00599 mol) y K_{2}CO_{3} (0,01199 mol) en DMF (200 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la disolución orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: (rendimiento cuantitativo) de producto intermedio 11.

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Ejemplo A1.l

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Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó una mezcla de ácido 3,4-dihidro-2-naftalenocarboxílico (0,0043 mol) y 1,1'-carbonil-bis[1H-imidazol] (0,0047 mol) en CH_{2}Cl_{2}, anhidro durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de producto intermedio 7 (preparado según A1.g) (0,0043 mol) en CH_{2}Cl_{2}, anhidro, y se agitó la reacción resultante durante ± 24 horas a temperatura ambiente. Se lavó la disolución con agua, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,4 g de producto intermedio 12 (22%).

Ejemplo A1.m

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Se añadió bromuro de eteniltrifenilfosfonio (0,0025 mol) a una disolución de producto intermedio 7 (preparado según A1.g) (0,003 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 2,2 g de producto intermedio 13, usado en la siguiente etapa de reacción, sin purificación adicional.

Ejemplo A1.n

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A una disolución de ácido (E)-3-yodo-2-metilpropenoico (0,009 mol) en CH_{2}Cl_{2}, anhidro (100 ml) a temperatura ambiente con flujo de N_{2}, se le añadió 1,1'-carbonil-bis[1H-imidazol] (0,0099 mol). Se agitó la mezcla durante 1 hora, luego se añadió producto intermedio 7 (preparado según A1.g) (0,009 mol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo (espuma blanca) mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,82 g de producto intermedio 14 (sólido blanco, 81%).

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Ejemplo A1.o

32

Se agitó una disolución de LiAlH_{4}, 1,0 M/THF (0,00848 mol) en THF (100 ml) y se sometió a reflujo con flujo de N_{2} a -20ºC. Se añadió AlCl_{3} (0,0093 mol) en una porción y se agitó la mezcla resultante a -20ºC durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de producto intermedio 14 (preparada según A1.n) (0,0077 mol) en THF (100 ml) y se agitó la mezcla resultante a -20ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota una disolución saturada de NH_{4}Cl al 20% a -10ºC y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O a la suspensión y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se trató el residuo con Et_{2}O y se secó. Rendimiento: 3,73 g de producto intermedio 15 (sólido blanco, 94%).

Ejemplo A1.p

33

Se agitó una mezcla de producto intermedio 7 (preparado según A1.g) (0,015 mol), 1-cloro-2-propanona (0,015 mol) y K_{2}CO_{3} (0,030 mol) en CH_{3}CN (60 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se repartió el residuo entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,79 g de producto intermedio 16 (82%).

Ejemplo A1.q

34

Se añadió NaBH_{4} (0,0128 mol) en porciones a una disolución de producto intermedio 16 (preparado según A1.p) (0,0051 mol) y H_{2}O (3,2 ml) en THF (40,5 ml), a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, luego se trató con una disolución acuosa de NH_{4}Cl al 10%. Se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,6 g de producto intermedio 17 (80%).

Ejemplo A1.r

35

Se disolvió producto intermedio 7 (preparado según A1.g) (0,03 mol) en CH_{3}CN (200 ml) y se añadió K_{2}CO_{3} (0,27 ml). Se añadió oxiranometanol (0,27 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante el fin de semana a 60ºC. Se evaporó el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparatoria ((1) eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5, luego (2) eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 7,5 g (61%) de producto intermedio 18 puro y 3,5 g de una mezcla de material de partida/compuesto objetivo 1/1.

Ejemplo A1.s

36

Se disolvió producto intermedio 18 (preparado según A1.r) (0,0012 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadió una disolución de sal de sodio de ácido peryódico (0,0024 mol) en NaHCO_{3}/H_{2}O (c.s.p.) y se agitó vigorosamente la mezcla de reacción resultante durante 2 horas. Se repartió la mezcla entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica separada con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 0,430 g de producto intermedio 19 (rendimiento cuantitativo; usado en la siguiente etapa de reacción, sin purificación adicional).

Ejemplo A2.a

37

Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió gota a gota una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-(2-formilfenil)-acetamida, (0,1869 mol) en DMF (375 ml) a NaH (0,2055 mol) en DMF (375 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min. a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una disolución de éster metílico de ácido 4-bromo-3-butenoico (0,2803 mol) en DMF (200 ml). Luego, se añadió 18-corona-6 (cantidad catalítica). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas a 60ºC, luego durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 90/10, 100/0 y con CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4, 90/10 y 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 44,37 g de producto intermedio 20 (75%, usado en la siguiente etapa de reacción, sin purificación adicional).

Ejemplo A2.b

38

Se añadieron hidroxilamina (0,169 mol) y piridina (0,211 mol) a una disolución de producto intermedio 20 (preparado según A2.a) (0,1407 mol) en etanol (450 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 3 horas a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla con una disolución de ácido cítrico al 10%, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 45,76 g de producto intermedio 21 (98%, usado en la siguiente etapa de reacción, sin purificación adicional).

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Ejemplo A2.c

39

Se agitó una mezcla de producto intermedio 21 (preparado según A2.b) (0,0658 mol) y sal de sodio de N-cloro-4-metil-bencenosulfonamida (0,0658 mol) en etanol (500 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se concentró la mezcla a vacío, se filtró sobre dicalite, y se lavó el filtrado con agua y salmuera, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 100/0, 96/4, 90/10 y 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (jarabe) en hexano, luego se lavó con DIPE, y se secó. Rendimiento: 12,32 g de producto intermedio 22 (57%).

Ejemplo A2.d

40

Se añadió NaBH_{4} (0,0289 mol) en porciones a una mezcla de producto intermedio 22 (preparado según A2.c) 0,0116 mol) en THF (81 ml) y H_{2}O (6,8 ml), se agitó y se enfrió sobre un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se trató la mezcla con una disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada, luego se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con CH_{2}Cl_{2}, luego se recristalizó en EtOAc. Se retiró el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 0,9 g de producto intermedio 23 (38%).

Ejemplo A2.e

41

Se agitó una mezcla de producto intermedio 23 (preparado según A2.d) (0,001468 mol) y trifenilfosfina (0,001909 mol) en tetraclorometano (30 ml) y THF (20 ml) y se sometió a reflujo durante 3 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 90/10, luego 100/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en metanol. Se retiró el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 2,6 g de producto intermedio 24 (79%).

Ejemplo A3.a

42

Se añadió 1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,02 mol) en porciones a una disolución de 1,4-dicloro-2-buteno (0,025 mol) en CHCl_{3} (60 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se agitó y se sometió a reflujo durante 24 horas. Se extinguió la reacción con una disolución de NaHCO_{3} acuosa saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,2 g de producto intermedio 25 (40%).

Ejemplo A3.b

43

La reacción se llevó a cabo con flujo de N_{2}. Se enfrió una mezcla de NaH, al 60% (0,0579 mol) y 18-corona-6 (cantidad catalítica) en THF (25 ml). Se añadió una mezcla de 2-amino-4,5-dimetoxibenzaldehído (0,0579 mol) en THF (50 ml) en porciones. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una mezcla de producto intermedio 25 (preparado según A3.a) (0,0386 mol) en THF (50 ml) en porciones. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días y luego se trató con NH_{4}Cl (10%). Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1 y 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5,5 g de producto intermedio 26 (23%).

Ejemplo A3.c

44

Se llevó a cabo la reacción con un flujo de N_{2}. Se añadió una mezcla de producto intermedio 26 (preparado según A2.b) (0,02 mol) en THF (80 ml) y 18-corona-6 (cantidad catalítica) en porciones a una mezcla de NaH, al 60% (0,03 mol) en THF (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió anhídrido de ácido trifluoroacético (0,022 mol) en porciones. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se trató con una disolución de NH_{4}Cl (20%) y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1 y 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5,3 g de producto intermedio 27 (58%).

Ejemplo A3.d

45

Se agitó una mezcla de producto intermedio 27 (preparado según A3.c) (0,0115 mol), hidroxilamina (0,0126 mol) y NaHCO_{3} (0,023 mol) en etanol, abs. (60 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas, se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Rendimiento: 5,8 g de producto intermedio 28 (95%).

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Ejemplo A3.e

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46

Se añadió 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (0,0272 mol) en porciones a una disolución de producto intermedio 28 (preparado según A3.d) (0,0109 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió gota a gota Et_{3}N (0,0272 mol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con una disolución al 10% de K_{2}CO_{3}, luego se extrajo y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Rendimiento: de producto intermedio 29.

Ejemplo A3.f

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47

Se agitó una mezcla de producto intermedio 29 (preparado según A3.e) (0,0109 mol) y LiOH (0,0119 mol) en H_{2}O (17,5 ml) y 1,4-dioxano (70 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se trató la mezcla con una disolución de NaOH (2 N) y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,07 g de producto intermedio 30 (45%).

Ejemplo A3.g

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48

Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (7,9 ml) a una disolución de producto intermedio 30 (0,0047 mol) en CH_{2}Cl_{2} (33 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se enfrió y se basificó con una disolución de NaOH al 50%. Se extrajo la mezcla y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Rendimiento: 1,6 g de compuesto 31 (100%).

Ejemplo A4.a

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49

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Se añadió 1,4-dicloro-2-buteno (0,03 mol) a una mezcla de 1-(2-naftilmetil)piperazina (0,025 mol) y NaHCO_{3} (0,025 mol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Se retiró el sólido por filtración, se lavó con más CH_{2}Cl_{2} y se lavó la disolución orgánica con una disolución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/2-propanona). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,4 g de producto intermedio 32 (43%).

Ejemplo A4.b

50

Se agitó una disolución de NS (0,0546 mol) y terc-butilamina (0,0983 mol) en tolueno (75 ml) y se sometió a reflujo durante 24 horas usando un separador de agua Dean-Stark. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante destilación (p.e. a 0,5 mm Hg: 75ºC). Rendimiento: 8,1 g de producto intermedio 33 (72%).

Ejemplo A4.c

51

Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió gota a gota n-BuLi (0,014 mol) a una disolución de producto intermedio 33 (preparado según A4.a) (0,0125 mol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,0012 mol) en THF, anhidro (25 ml), se agitó a -78ºC. Se agitó la mezcla durante 3 horas a -10ºC. Se añadió una disolución de producto intermedio 32 (preparado según A4.b) (0,0083 mol) en THF, anhidro (25 ml) en porciones a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se extinguió con NH_{4}Cl (10%) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5,6 g de producto intermedio 34 (100%).

Ejemplo A4.d

52

Se añadieron NaHCO_{3} (0,015 mol) e hidroxilamina (0,0125 mol) a una disolución de producto intermedio 34 (preparado según A4.c) (0,0083 mol) en etanol, abs. (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y se retiró el sólido por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a CH_{2}Cl_{2} y se lavó con Na_{2}CO_{3} al 10% y con salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/2-propanona). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,9 g de producto intermedio 35 (24%).

Ejemplo A5.a

53

Se agitó una mezcla de A (0,029 mol) y producto intermedio 5 (preparado según A1.e) (0,0058 mol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó durante 6 horas a 100ºC. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2 - 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,3 g de producto intermedio 36.

Ejemplo A5.b

54

Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (11,7 ml) a una disolución de producto intermedio 36 (preparado según A5.f) (0,0071 mol) en CHCl_{3} (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 3 horas a ± 10ºC. Se enfrió la mezcla de reacción, luego se alcalinizó adicionalmente con NaOH al 50%. Se extrajo esta mezcla y se evaporó el disolvente del extracto. Rendimiento: 2,5 g de producto intermedio 37 (rendimiento cuantitativo; usado en la siguiente etapa de reacción, sin purificación adicional).

B. Preparación de los compuestos finales

Ejemplo B1.a

55

Se calentó una mezcla de producto intermedio 5 (preparado según A1.e) (0,0291 mol) y 1-(3-fenil-2-propenil)-piperazina, (0,0582 mol) durante 2 horas a 100ºC. Se lavó la mezcla de reacción bruta con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5) y mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se separó esta fracción en sus enantiómeros ópticos mediante cromatografía en columna quiral sobre Chiralpak AD (eluyente: C_{2}H_{5}OH/CH_{3}CN 90/10). Se recogieron las fracciones enantioméricas (B) y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en metanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:2). Se retiró el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 2,47 g de compuesto 1.

Ejemplo B1.b

56

Se agitó una mezcla de producto intermedio 5 (preparado según A1.e) (0,0044 mol) y (3-fenil-2-propenil)-piperazina (0,0087 mol) durante 2 horas a 100ºC. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5), luego mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se trató el residuo (1,4 g) con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 1,2 g de compuesto 2 (60%).

Ejemplo B1.c

57

Se agitó una mezcla de producto intermedio 6 (0,00227 mol), (E) 1-(2-metil-3-fenil-2-propenil)piperazina (0,00273 mol) y NaHCO_{3} (0,00455 mol) en dioxano (30 ml) y se sometió a reflujo durante 48 horas. Se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la disolución orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1), luego mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH de 99,5/0,5 a 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,17 g de compuesto 3.

Ejemplo B1.d

58

Se agitó una mezcla de producto intermedio 8 (preparado según A1.h) (0,0058 mol) y 59 (0,0116 mol) en dioxano (10 ml) y se sometió a reflujo durante 8 horas, luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se agitó y se sometió a reflujo durante 18 horas. Se trató la mezcla con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el disolvente de la fase orgánica separada. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97/3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se trató el residuo con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 0,9 g de compuesto 4 (33%).

Ejemplo B1.e

60

Se agitó una mezcla de producto intermedio 10 (preparado según A1.i) (0,0029 mol),61 (0,0058 mol), AcOH (0,48 g) y (AcO)_{3}BHNa (0,4 g) en 1,2-dicloroetano (20 ml) y se sometió a reflujo durante la noche. Se trató la mezcla con H_{2}O y se extrajo. Se evaporó el disolvente de la fase orgánica separada. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97/3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se trató el residuo con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 1,07 g de compuesto 5 (82%).

Ejemplo B1.f

62

Se agitó una mezcla de compuesto 3 (preparado según el ejemplo B1) (0,00020 mol), cloruro de acetilo (0,00024 mol) y Et_{3}N (0,00061 mol) en cloroformo (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante CC-TLC sobre Chromatotron (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3; luego 99/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,022 g de compuesto 6.

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Ejemplo B1.g

63

64

Se separó el compuesto 2 (preparado según B1.b) (0,0022 mol) y se purificó en sus enantiómeros ópticos mediante cromatografía en columna quiral sobre Chiralpak AD (eluyente: C_{2}H_{5}OH/CH_{3}CN 90/10). Se recogieron dos grupos de fracciones y se evaporó su disolvente. Rendimiento: ±1,5 g de fracción 1 (pureza de LCI ("Lowest Concentration of Interest"/"menor concentración de interés"): > 99,5%) y ±1,5 g de fracción 2 (pureza de LCI: > 99,5%). Se cristalizó la fracción 1 mediante tratamiento con hexano, agitando durante la noche. Se retiró el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 1,08 g de compuesto 7 (sólido grasiento). Se cristalizó la fracción 2 mediante tratamiento con EtOAc, agitando durante la noche. Se retiró el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 0,54 g de 8 (sólido grasiento).

Ejemplo B2.a

65

Se agitó una mezcla de producto intermedio 24 (preparado según A2.e) (0,0022 mol), 1-(2-naftalenilmetil)-piperazina, (0,0044 mol) y KI (cantidad catalítica) en 1,4-dioxano (2,5 ml) y se sometió a reflujo durante la noche. Se lavó la mezcla de reacción con agua y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2), luego mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se trató el residuo con DIPE, se retiró por filtración y se secó. Rendimiento: 0,3 g de compuesto 9 (30%).

Ejemplo B2.b

66

Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió lentamente una disolución de compuesto 9 (preparado según B2.a) (0,0012 mol) en THF, anhidro (3 ml) y 18-corona-6 (cantidad catalítica) a una disolución de NaH, al 60% (0,0018 mol) en THF, anhidro (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,0013 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente.

Se trató la mezcla de reacción con NH_{4}Cl acuoso y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2), luego mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,26 g de compuesto 10 (52%).

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Ejemplo B3.a

67

Se agitó una mezcla de producto intermedio 31 (preparado según A3.g) (0,0045 mol), (E)-(3-cloro-2-metil-1-propenil)-benceno (0,0037 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0037 mol) en DMF (15 ml) a 70ºC durante 2 horas. Se lavó la mezcla con agua y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Volvió a purificarse el residuo mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se trató el residuo con DIPE. Se retiró el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 0,34 g de compuesto 11 (20%).

Ejemplo B3.b

68

69

Se purificó el compuesto 11 (preparado según B3.a) (0,00605 mol) mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre Chiralcel OJ (eluyente: hexano/MeOH/EtOH 20/24/56). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: fracciones A y B. Se purificó la fracción A mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre RPBDS C18 (eluyente: (NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN (90/10))/MeOH 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en hexano y se retiró el precipitado por filtración. Rendimiento: 0,69 g de compuesto 12. Se purificó la fracción B mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre RP BDSC18 (eluyente: (NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN (90/10))/MeOH 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en hexano y se retiró el precipitado por filtración. Rendimiento: 0,67 g de compuesto 13.

Ejemplo 4

70

La reacción se realiza en fase sólida usando un sintetizador Quest 210 (Argonaut Technologies, San Carlos, EE.UU.). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0036 mol) a una suspensión de 71 (0,0006 mol) en acetonitrilo (4 ml). Se añadió 1-(2-clorofenilmetil)piperazina (0,0012 mol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 20 horas a 80ºC. Luego, Se filtró cada vaso de reacción y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante HPLC. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,102 g de compuesto 14.

Ejemplo B5.a

72

Se agitó una mezcla de producto intermedio 7 (preparado según A1.g) (0,0036 mol), 2-(bromometil)naftaleno (0,0055 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0055 mol) en MIK (15 ml) se agitó durante ±24 horas a 100ºC. Se lavó la mezcla de reacción bruta con agua, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (2 x) ((I) eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5; (II) eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,2 g de compuesto 15 (11%).

Ejemplo B5.b

73

74

Se separó el compuesto 15 (preparado según B5.a) (0,0106 mol) en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano/C_{2}H_{5}OH gradiente de 30/70 a 0/100; columna: CHIRALPAK AD 1000 Å 20 \mum DIACEL). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. Se disolvió el residuo en CH_{3}OH y se convirtió en su sal de ácido clorhídrico (1:2). Se retiró el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 2,08 g de compuesto 16 (36%) y 2,19 g de compuesto 17 (38%).

Ejemplo B6

75

Se agitó una mezcla de producto intermedio 7 (preparado según A1.g) (0,0045 mol), 2-metil-3-(3-tienil)-2-propenal (0,00675 mol), NaBH(OAc)_{3} (0,00675 mol) y HOAc (2 gotas) en 1,2-dicloroetano (30 ml) durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3), luego mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) de 99/1 a 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,965 g de compuesto 18 (46%; ¡que contenía también el 3% del isómero (Z)!).

Ejemplo B7

76

Se agitó una mezcla de producto intermedio 10 (preparado según A1.j) (0,003 mol), 4-clorobenzaldehído (0,0045 mol) y (AcO)_{3}BHNa (0,0045 mol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se precipitó el residuo en DIPE. Rendimiento: 1,180 g de compuesto 19 (57%).

Ejemplo B8

77

Se agitó una mezcla de 78 (0,00036 mol), 2-metilbenzaldehído (0,00108 mol) y NaOCH_{3}, al 30% en CH_{3}OH (0,00108 mol) en CH_{3}OH, anhidro (8 ml) durante 16 horas a 65ºC (reacción realizada en fase sólida usando un sintetizador Quest 210 (Argonaut Technologies, San Carlos, EE.UU.)). Se filtraron las mezclas y se purificó el filtrado mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,032 g de compuesto 20.

Ejemplo B9

79

Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó una disolución de LiAlH_{4}, 1 M/THF (0,8 ml) a -20ºC. Se añadió AlCl_{3} (0,0009 mol) de una vez. Se agitó la disolución resultante durante 10 min a -20ºC. Se añadió gota a gota una disolución de producto intermedio 12 (preparado según A1.l) (0,0008 mol) en THF, anhidro (5 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante una hora a -20ºC. Luego, se añadió cuidadosamente una disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada. Se lavó la mezcla de reacción con agua, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se trató el residuo con éter. Se purificó el residuo (0,13 g) mediante CC-TLC Chromatotron (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,09 g de compuesto 21 (30%).

Ejemplo B10

80

Reacción con flujo de N_{2}. Se agitó una mezcla de producto intermedio 13 (preparado según A1.m) (0,001 mol) en CH_{3}OH, anhidro (20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió NaOCH_{3}, al 30% en CH_{3}OH (0,002 mol). Se añadió 5-indanocarboxaldehído (0,002 mol) y se agitó la mezcla de reacción resultante y se sometió a reflujo durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió NH_{4}Cl al 20% y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica separada con agua, con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta y CC-TLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,035 g de compuesto 22 (7,2%, sólido marrón claro).

Ejemplo B11

81

Se calentó una mezcla de producto intermedio 15 (preparado según A1.o) (0,00136 mol), 2-(trimetilestannil)piridina (0,0027 mol) y Pd(PPH_{3})_{4} (0,00013 mol) en tolueno (20 ml) hasta 100ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se recogió la fase orgánica separada, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2). Se recogió la fracción pura y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo resultante mediante CC-TLC sobre Chromatotron (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2). Se recogió la fracción pura y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,044 g de compuesto 23 (sólido marrón claro, 7%).

Ejemplo B12

82

Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió gota a gota n-BuLi, 2,5 M/hexanos (0,0062 mol) a una disolución con agitación de cloruro de (p-fluorobencil)trifenilfosfonio (0,0062 mol) en THF (20 ml). Se agitó la mezcla durante 15 min. Se añadió gota a gota una disolución de producto intermedio 11 (preparado según A1.k) (0,00514 mol) en THF (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 50ºC. Se añadió agua y se extrajo esta mezcla con Et_{2}O. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3), luego mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})99/1) para separar los isómeros (E)/(Z). Se recogieron dos grupos de fracciones de producto y se evaporó su disolvente. Rendimiento: 0,651 g de compuesto 24 (26%, (E)).

Ejemplo B13

83

Se suspendió la resina 830 (0,0016 mol; 1,5 mmol/g) en THF. Se añadió BuLi 1,6 M (0,0015 mol) y se agitó la mezcla durante 15 min. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo filtrado (resina) con THF anhidro (3 x). Se suspendió la resina en THF (5 ml). Se añadió producto intermedio 19 (preparado según A1.s) (0,0004 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 100ºC. Se enfrió la mezcla, se filtró y se evaporó el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparatoria (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,168 g de compuesto 25.

Ejemplo B14

84

Se agitó una mezcla de producto intermedio 16 (preparado según A1.p) (0,0025 mol), bencenoamina (0,0028 mol) y NaBH_{4} (0,0028 mol) en HOAc (50 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa de NH_{4}OH. Se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1), luego mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,181 g de compuesto 26 (15%).

Ejemplo B15

85

Se añadió gota a gota 86 (0,0018 mol) a una disolución de producto intermedio 17 (preparado según A1.q) (0,0012 mol), 3-fluorofenol (0,0018 mol) y PPH_{3}, pol. (0,0024 mol) en THF, anhidro (10 ml), bajo una atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH, y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 2/1 y CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4), luego mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,29 g de compuesto 27 (50%).

Ejemplo B16

87

Se añadió NaClO (4%) (0,005 mol) a una disolución de producto intermedio 35 (preparado según A4.d) (0,002 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió Et_{3}N (0,004 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica, se lavó con Na_{2}SO_{3} (10%), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc y CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a dietil éter, luego se filtró a través de dicalite y se evaporó el filtrado. Se disolvió el residuo en dietil éter y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:2). Se retiró el precipitado por filtración, se lavó con 2-propanona y dietil éter, y se secó. Rendimiento: 0,15 g de compuesto 28 (15%).

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Ejemplo B17

88

Se agitó una mezcla de producto intermedio 37 (preparado según A5.g) (0,006 mol) y 2-(bromometil)naftaleno (0,003 mol) en dioxano (40 ml) a 100ºC durante 6 horas, luego durante la noche a temperatura ambiente. Se trató la mezcla de reacción con una disolución de K_{2}CO_{3} acuosa al 10%, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó la fase orgánica separada. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 y 90/10 y CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se trató el residuo (1,49 g) con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 0,8 g de compuesto 29 (53%).

En las siguientes tablas (tablas 1-5) se facilitan varios compuestos que se han preparado según uno cualquiera de los ejemplos anteriores. También se han sometido todos los compuestos a prueba para determinar su actividad farmacológica.

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TABLA 1

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TABLA 2A

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TABLA 2B

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TABLA 2C

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TABLA 3A

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TABLA 3B

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TABLA 3C

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TABLA 4

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TABLA 5

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C. Ejemplos farmacológicos

Ejemplo C1

Experimento de unión para subtipos de receptor \alpha_{2}-adrenérgico y para el transportador de 5-HT General

Se evaluó la interacción de los compuestos de fórmula (I) con receptores h\alpha_{2} y transportadores de h5-HT en experimentos de unión de radioligandos in vitro. En general, se incuba una concentración baja de un radioligando con alta afinidad de unión por un receptor o transportador particular con una muestra de una preparación de tejido enriquecida en un receptor o transportador particular o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se une al receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de unión, se separa la radiactividad unida al receptor de la radiactividad no unida, y se cuenta la actividad unida al receptor o transportador. Se evalúa la interacción de los compuestos de prueba con el receptor en experimentos de unión en competición. Se añaden diversas concentraciones del compuesto de prueba a la mezcla de incubación que contiene la preparación de receptor o transportador y el radioligando. El compuesto de prueba en proporción a su afinidad de unión y su concentración inhibe la unión del radioligando. El radioligando usado para la unión al receptor h\alpha_{2A}, h\alpha_{2B} y h\alpha_{2C} fue [^{3}H]-raulwolscina y para el transportador de h5-HT fue [^{3}H]paroxetina.

Cultivo celular y preparación de membrana.

Se cultivaron células CHO, transfectadas de manera estable con ADNc de receptor \alpha_{2A}, \alpha_{2B} o \alpha_{2C}-adrenérgico humano en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)/ mezcla de nutrientes de Ham F12 (razón de 1:1)(Gibco, Gent-Bélgica) complementado con un 10% de suero de ternero fetal inactivado por calor (Life Technologies, Merelbeke-Bélgica) y antibióticos (penicilina G 100 U.I./ml, sulfato de estreptomicina 100 \mug/ml, ácido pirúvico 110 \mug/ml y L-glutamina 100 \mug/ml). Un día antes de la recogida, se indujeron las células con butirato de sodio 5 mM. Con un 80-90% de confluencia, se rascaron las células en solución salina tamponada con fosfato sin Ca^{2+} ni Mg^{2+} y se recogieron mediante centrifugación a 1500 x g durante 10 min. Se homogeneizaron las células en Tris-HCl 50 mM usando un homogeneizador Ultraturrax y se centrifugaron durante 10 min. a 23.500 x g. Se lavó el sedimento una vez mediante resuspensión y rehomogenización y se resuspendió el sedimento final en Tris-HCl, se dividió en alícuotas de 1 ml y se almacenó a -70ºC.

Experimentos de unión para subtipos de receptor \alpha_{2}-adrenérgico

Se descongelaron y rehomogeneizaron membranas en tampón de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8,0). En un volumen total de 500 \mul, se incubaron 2-10 \mug de proteína con [^{3}H]raulwolscina (NET-722) (New England Nuclear, EE.UU.) (concentración final de 1 nM) con o sin competidor durante 60 min. a 25ºC seguido por filtración rápida sobre un filtro GF/B usando un colector Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Se aclararon los filtros extensamente con tampón de aclarado (Tris-HCl 50 mM pH 7,4) enfriado en hielo. Se determinó la radiactividad unida al filtro mediante recuento de centelleo en un contador Topcount (Packard, Meriden, CT) y se expresaron los resultados como cuentas por minuto (cpm). Se determinó la unión no específica en presencia de oximetazolina 1 \muM para los receptores h\alpha_{2A} y h\alpha_{2B} y espiroxatrina 1 \muM para los receptores h\alpha_{2C}.

Experimento de unión para el transportador de 5-HT

Se descongelaron membranas de plaquetas humanas (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, EE.UU.), se diluyeron en tampón (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM y KCl 5 mM) y se homogeneizaron rápidamente (máx. 3 s) con un homogeneizador Ultraturrax. En un volumen total de 250 \mul, se incubaron 50-100 \mug de proteína con [^{3}H]paroxetina (NET-869) (New England Nuclear, EE.UU.) (concentración final de 0,5 nM) con o sin competidor durante 60 min. a 25ºC. Se detuvo la incubación mediante filtración rápida de la mezcla de incubación sobre filtros GF/B, humedecidos previamente con polietilenamina al 0,1%, usando un colector Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Se aclararon extensamente los filtros con tampón enfriado en hielo y se contó la radiactividad en los filtros en un contador de centelleo líquido Topcount (Packard, Meriden, CT). Los datos se expresaron como cpm. Se usó imipramina (a una concentración final de 1 \muM) para determinar la unión no específica.

Análisis de los datos y resultados

Se calcularon los datos de los ensayos en presencia de compuesto como un porcentaje de la unión total medida en ausencia del compuesto de prueba. Se generaron automáticamente las curvas de inhibición, representando el porcentaje de unión total frente al valor logarítmico de la concentración del compuesto de prueba, y se ajustaron curvas de inhibición sigmoidales usando regresión no lineal. Se derivaron los valores de pCI_{50} de los compuestos de prueba a partir de las curvas individuales.

Todos los compuestos según la fórmula (I) produjeron una inhibición al menos en el sitio de h\alpha_{2A} (pero a menudo también en los sitios de h\alpha_{2B} y h\alpha_{2C}) y simultáneamente en el sitio del transportador de 5-HT superior al 50% (pCI_{50}) a una concentración de prueba que oscilaba entre 10^{-6} M y 10^{-9} M de manera dependiente de la concentración. Para un número seleccionado de compuestos, que cubren la mayor parte de las diversas realizaciones de fórmula (I), se facilitan los resultados de los estudios in vitro en la tabla 6.

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TABLA 6 Algunos resultados de los experimentos in vitro (valores de pCI_{50}). n.d.: no determinado

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Ejemplo C2

Experimento in vivo para el antagonismo del receptor \alpha_{2}-adrenérgico y para la actividad de inhibición de la recaptación de serotonina (5-HT) A. Prueba con medetomidina

Se registró el inicio y el final de la pérdida del enderezamiento inducida por medetomidina (0,10 mg/kg, i.v.) en ratas macho Wiga privadas de comida durante la noche (200-250 g). Se puntuó la intensidad de la pérdida de enderezamiento: 0 = comportamiento normal, 1 = ataxia ligera, 2 = ataxia pronunciada, 3 = pérdida del enderezamiento durante un periodo < 5 min., 4 = pérdida del enderezamiento durante un periodo > 5 min. En condiciones habituales, se administró el compuesto de prueba o disolvente (s.c. o v.o.) 1 h antes de la medetomidina. El criterio para el antagonismo inducido por el fármaco: (1) antagonismo de pérdida de enderezamiento: duración = 0 min. (1,4% de controles falsos positivos; n = 74) (2) inversión de la ataxia: puntuación < 2 (0% de falsos positivos). El criterio para la potenciación inducida por el fármaco: pérdida del reflejo de enderezamiento durante un periodo superior a los 120 min. (0% de falsos positivos). Actuando de manera central, los antagonistas de los receptores \alpha_{2}-adrenérgicos o estimulantes del comportamiento antagonizan la pérdida de enderezamiento; los compuestos sedantes pueden dar como resultado la prolongación.

Se realizaron las siguientes observaciones: inicio de la pérdida de enderezamiento (min), final de la pérdida de enderezamiento (min) e intensidad de la pérdida de enderezamiento (puntuación 0-4). Las observaciones se realizaron 1 h tras la administración s.c. (disoluciones) o v.o. (suspensiones), respectivamente. la dosis de partida fue de 10 mg/kg (Referencias: Berger, U.V., Grzanna, R., Molliver, M.E., Exp. Neurol, 103, 111-115 (1989), Fuller, R.W., Perry, K.W., Molloy, B.B., Eur. J. Pharmacol. 33, 119-124 (1975) y Lassen, B.J., Psychopharmacol. 57, 151-153 (1978)).

B. Prueba de pCA

Se usaron ratas Wiga macho (peso corporal: 200 \pm 20 g). Una hora tras la administración del compuesto de prueba o el disolvente, se inyectó una disolución de pCA por vía subcutánea (5 mg/kg; 10 ml/kg). Cuarenta y cinco minutos tras la inyección de pCA, se contaron las sacudidas de cabeza (HTW, "head-twitches") y se puntuó la excitación (EXC) en tres intervalos de 5 min. sucesivos (empezando 45, 50 y 55 minutos tras la administración de pCA). Las puntuaciones se asignaron por un observador cualificado según la escala de intensidad: 0 = ausente o dudoso, 1 = presente, 2 = pronunciado, 3 = máximo. Para análisis estadísticos, se acumularon las sacudidas de cabeza contadas durante el tiempo de observación de 15 min. Para los otros fenómenos, se usó el valor de la mediana de los tres intervalos de 5 min.

Se realizaron las observaciones habituales 1 h tras la administración s.c. o v.o. En general, la dosis de partida fue de 10 mg/kg. Las dosis se administraron inicialmente a 2 animales. Cuando ambos animales mostraron actividad para al menos una de las observaciones, el compuesto se consideró activo y la prueba se repitió a una dosis 4 veces inferior. Cuando se encontró actividad sólo en uno de los dos animales, se sometió a prueba un animal adicional. Cuando se encontró actividad en este animal adicional, también se consideró que el compuesto era activo y la prueba se repitió a una dosis 4 veces inferior. En todos los demás casos, el compuesto se consideró inactivo en el momento-vía-dosis particular (Referencia: Janssen, P.A.J., Niemegeers, C.J.E., Awouters, F., Schellekens, K.H.L., Megens, A.A.H.P., Meert, T. FJ. Pharmacol. Exp. Therap. 244, 685-693 (1988)).

Resultados

Un gran número de compuestos según la invención mostró una actividad central (dosis eficaz mínima) tanto en la prueba con medetomidina como en la prueba de pCA de menos o igual a 10 mg/kg.

Ejemplo C3

Ensayo de unión a [^{35}S]GTP\gammaS

Se descongelaron y rehomogeneizaron membranas de la línea celular CHO que expresa el receptor h\alpha_{2A}-adrenérgico en tampón Hepes 20 mM. El medio de incubación consistió en: tampón Hepes 20 mM, pH 7,5, GDP 1 \muM, MgCl_{2} 3 mM, NaCl 100 mM, [^{35}S]GTP\gammaS 0,25 nM y 10 \mug de proteína por pocillo de una placa de 96 pocillos. Se añadieron los antagonistas y el agonista de referencia noradrenalina (3 \muM) 20 min. antes del [^{35}S]GTP\gammaS. Se finalizó la incubación (20 min., 37ºC) mediante filtración rápida a través de filtros GF/B y se cuantificó la unión mediante recuento de centelleo líquido.

Resultados

Ninguno de los compuestos según la invención evaluados en el ensayo de unión a GTP\gammaS mostró aumentos significativos de unión de [^{35}S]GTP\gammaS al receptor h\alpha_{2A} hasta 10 \muM. Todos los compuestos evaluados en el ensayo pudieron inhibir los aumentos inducidos por noradrenalina de unión a [^{35}S]GTP\gammaS, mostrando así su naturaleza antagonista en este receptor.

Claims

1. Un compuesto según la fórmula general (I)

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las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en el que:

X es CH_{2}, N-R^{7}, S u O;

a y b son centros asimétricos;

(CH_{2})m es una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero que oscila desde 1 hasta 4;

Pir es un radical según una cualquiera de las fórmulas (IIa), (IIB) o (IIc)

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en las que:

n es un número entero que oscila desde 1 hasta 5;

R^{9} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y formilo;

R^{3} es a radical según una cualquiera de las fórmulas (III)

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en las que:

d es un enlace sencillo mientras que Z es un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquil)-, -O-, -S-, -S(=O), -NH- y -SH-; o d es un doble enlace mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil);

A es un anillo aromático homocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo;

p es un número entero que oscila desde 0 hasta 4;

q es un número entero que oscila desde 0 hasta 7;

R^{5} es igual a R^{4}; o

dos radicales R^{6} vecinales pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R^{6}-R^{6}- seleccionado del grupo de -CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-, -O-CH_{2}-C(=O)-, -O-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH=CH-CH=CH-,
-CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y

R^{10} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, fenilalquilo y fenilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X = O o NH; R^{1} y R^{2} son ambos alquiloxilo; m = 1; Pir es un radical según la fórmula (IIa) en el que R^{8} es hidrógeno y n = 4; R^{3} es un radical según la fórmula (IIIb) en el que Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo, R^{4} es un alquilo y R^{10} es hidrógeno.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para uso como un medicamento.

4. Un profármaco de un compuesto según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, que se degrada in vivo para dar un compuesto según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo.

5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2 o un compuesto según la reivindicación 4.

6. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o un compuesto según la reivindicación 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o un compuesto según la reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal.

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o un compuesto según la reivindicación 4 y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

9. El uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para la fabricación de un medicamento para mejorar la eficacia y/o el comienzo de la acción en el tratamiento de la depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal.

10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o un compuesto según la reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o secuencial de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o un compuesto según la reivindicación 4 y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

11. El uso de uno o más compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o secuencial de uno o más compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o un compuesto según la reivindicación 4.

12. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o un compuesto según la reivindicación 4 y un compuesto seleccionado del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto según la fórmula (IV) con un compuesto según la fórmula (V) o la fórmula (VII).

14. Un compuesto según la fórmula general (VIII)

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en el que R^{1}, R^{2}, X, m, R^{8} y n se definen tal como en la fórmula (I).