ES2292949T3 - Derivados de aminoisoxazolina sustituidos y su uso anti-represivos. - Google Patents

Derivados de aminoisoxazolina sustituidos y su uso anti-represivos. Download PDF

Info

Publication number
ES2292949T3
ES2292949T3 ES03714897T ES03714897T ES2292949T3 ES 2292949 T3 ES2292949 T3 ES 2292949T3 ES 03714897 T ES03714897 T ES 03714897T ES 03714897 T ES03714897 T ES 03714897T ES 2292949 T3 ES2292949 T3 ES 2292949T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
radical
mono
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03714897T
Other languages
English (en)
Inventor
Jose Igancio Janssen-Cilag S.A. Andres-Gil
Manuel Jesu Janssen-Cilag S.A. Alcazar-Vaca
Margaretha Henrica Maria Bakker
Ana Isabel Janssen-Cilag SA DE LUCAS OLIVARES
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2292949T3 publication Critical patent/ES2292949T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I) (I) las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, donde: X es CH2, N-R7, S u O; R7 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, OSO2H, OSO2CH3, N-R10R11, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetrahidrofuraniloxi, alquiltio, alquil-carboniloxi, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alqueniloxi, alquenil-carboniloxi y mono- o di(alquil)aminoalquiloxi; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 es N-R10R11 donde: cada uno de R10 y R11, independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Het, Ar, Ar-alquilo, Het- alquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, mono- o di(alquenil)aminoalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, Het-carbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, mono- o di(Ar)aminocarbonilo, mono- o di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, alquenilcarboniloxialquilo, mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y Ar-sulfonilo; o R10 y R11 pueden tomarse juntos y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado.

Description

Derivados de aminoisoxazolina sustituidos y su uso como anti-depresivos.
La invención se refiere a derivados de aminoisoxazolina sustituidos, más particularmente a derivados de dihidrobenzopiranoisoxazolina, dihidroquinolinoisoxazolina, dihidronaftalenoisoxazolina y dihidrobenzotiopiranoisoxazolina tricíclicos sustituidos en la parte fenilo del resto tricíclico con grupos amino primarios, secundarios y/o terciarios, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como una medicina, en particular para tratar depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, esquizofrenia y trastornos del peso corporal incluyendo anorexia nerviosa y bulimia.
La invención también se refiere a una nueva combinación de dichos derivados de aminoisoxazolinas sustituidos con fármacos antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y contra la enfermedad de Parkinson.
Por el documento EP-361 577 B1 se conocen derivados de tetrahidronaftaleno e indano que muestran actividad anti-depresiva. Estos compuestos son bloqueantes típicos de la recaptación de monoamina con actividad antagonista adicional de los adrenoceptores \alpha_{2} y muestran actividad antidepresiva sin ser sedantes.
En el documento WO 97/25317 se describen derivados de 4,5-dihidronaft[1,2-c]isoxazol tricíclicos que tienen actividad antagonista de serotonina 5-HT_{3} y que son útiles para el tratamiento de ansiedad, trastornos psiquiátricos, náuseas, vómitos y dependencia de drogas. Difieren en la estructura química de los compuestos de la presente invención en la saturación del resto isoxazol y en su patrón de sustitución.
En el documento EP 885 883 A1 se describen compuestos heterocíclicos condensados bicíclicos que tienen actividad sobre la dopamina D_{4} y actividad antagonista de serotonina 5-HT_{2} y que son útiles como agentes que actúan sobre el sistema nervioso central, en particular como agentes antipsicóticos. Difieren en la estructura química de los compuestos de la presente invención en la naturaleza del heterociclo condensado y en su patrón de sustitución.
Los problemas asociados con los compuestos de acuerdo con el estado de la técnica son que los compuestos provocan efectos secundarios considerables, tales como náuseas, excitación, un aumento del ritmo cardiaco y reducción de la función sexual. Además, se requiere un periodo de tiempo prolongado, en particular de 3-4 semanas, antes de que comience la respuesta.
El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de los compuestos para tratar depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, esquizofrenia y trastornos del peso corporal, en particular compuestos que no presenten los inconvenientes mencionados anteriormente.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminoisoxazolina sustituidos de acuerdo con la Fórmula general (I)
1
las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas y la forma de N-óxido de los mismos, donde:
X
es CH_{2}, N-R^{7}, S u O;
R^{7}
se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo;
cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, OSO_{2}H, OSO_{2}CH_{3}, N-R^{10}R^{11}, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetrahidrofuranoiloxi, alquiltio, alquil-carboniloxi, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alqueniloxi, alquenil-carboniloxi y mono- o di(alquil)aminoalquiloxi;
con la condición de que al menos uno de R^{1} y R^{2} es N-R^{10}R^{11} donde:
\quad
cada uno de R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Het, Ar, Ar-alquilo, Het-alquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, mono- o di(alquenil)aminoalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, Het-carbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, mono- o di(Ar)aminocarbonilo, mono- o di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, alquenilcarboniloxialquilo, mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y Ar-sulfonilo; o
\quad
R^{10} y R^{11} pueden tomarse juntos y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado entre el grupo de
2
\quad
donde:
\quad
R^{12} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo;
\quad
teniendo cada anillo opcionalmente 1, 2 ó 3 dobles enlaces y estando cada anillo opcionalmente sustituido con q radicales R^{13}, seleccionándose cada radical R^{13} independientemente entre sí entre el grupo de alquilo, oxo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo y alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que varía de 0 a 6;
\quad
o
R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R^{1}-R^{2}- seleccionado entre el grupo de -O-CH_{2}-NR^{14}-,
-NR^{14}-CH_{2}-O-, -NR^{15}-CH_{2}-NR^{14}-, -NR^{14}-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-NR^{14}-, -NR^{15}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{14}-, donde cada uno de R^{14} y R^{15}, independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})_{m} es una cadena hidrocarburo lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero que varía de 1 a 4;
Pir
es un radical de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)
3
\quad
opcionalmente sustituido con n radicales R^{8}, donde:
\quad
cada R^{8} se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo;
n
es un número entero que varía de 0 a 5;
R^{9}
se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo y formilo;
R^{3}
representa un sistema de anillos homocíclico o heterocíclico, aromático, opcionalmente sustituido, junto con una cadena de hidrocarburo parcial o completamente hidrogenada, opcionalmente sustituida, de 1 a 6 átomos de longitud, estando dicho sistema de anillos unido al radical Pir y pudiendo contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo de O, N y S;
alquilo representa un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino;
alquenilo representa un radical hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene uno o más dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino;
Ar
representa fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino; y
Het
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado entre el grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, dioxilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidro-furanilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirrazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; estando cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo, Ar, Ar-alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de N-óxido de los mismos, donde:
X
es O;
cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, N-R^{10}R^{11} y alquiloxi;
con la condición de que al menos uno de R^{1} y R^{2} es N-R^{10}R^{11} donde:
\quad
cada uno de R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Het, Ar, Ar-alquilo, Het-alquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, mono- o di(alquenil)aminoalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, Het-carbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, mono- o di(Ar)aminocarbonilo, mono- o di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, alquenilcarboniloxialquilo, mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y Ar-sulfonilo; o
\quad
R^{10} y R^{11} pueden tomarse juntos y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado entre el grupo de
4
\quad
donde
\quad
R^{12} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo y Ar-alquenilo;
\quad
teniendo cada anillo opcionalmente un doble enlace y estando cada anillo opcionalmente sustituido con q radicales R^{13}, estando seleccionado cada radical R^{13}, independientemente entre sí, entre el grupo de alquilo, oxo y alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que varía de 0 a 2; o
R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -O-CH_{2}-CH_{2}-NR^{14}- donde R^{14} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})_{m} es una cadena de hidrocarburo lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero igual a 1;
Pir
es un radical de acuerdo con la Fórmula (IIa)
R^{3}
representa un sistema de anillos homocíclico o heterocíclico, aromático, opcionalmente sustituido, junto con una cadena de hidrocarburo parcial o completamente hidrogenada, opcionalmente sustituida, de 1 a 6 átomos de longitud, estando dicho sistema de anillos unido al radical Pir y pudiendo contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo de O, N y S;
alquilo representa un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo o amino;
alquenilo representa un radical hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene uno o más dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo;
Ar
representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo, halo, ciano, hidroxi y alquiloxi; y
Het
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado entre el grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, N-bencilpiperazinilo, tetrahidrofuranilo y piridinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de N-óxido de los mismos, donde R^{3} es un radical de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc)
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
d
es un enlace sencillo mientras que Z es un radical bivalente seleccionado entre el grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquil)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -NH- y -SH-; o Z es un resto CH trivalente que forma un enlace covalente con R^{4} igual a alquilo, de tal manera que se forma un resto cicloalquilo; o d es un doble enlace mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil)-; o Z es un resto CH trivalente que forma un enlace covalente con R^{4} igual a alquilo, de tal manera que se forme un resto cicloalquenilo;
A
es un anillo homocíclico o heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado entre el grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo;
p
es un número entero que varía de 0 a 6;
cada uno de R^{4} y R^{5}, independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, bifenilo, halo y ciano; o
R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}- seleccionado entre el grupo de -CH_{2}-, =CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
cada R^{6} independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxi, Ar-oxi, alquil-carboniloxi, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono- y di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono- y di(alquil)aminocarbonilo, mono- y di(alquil)aminocarboniloxi, mono- y di(alquil)aminoalquiloxi; o
dos radicales contiguos R^{6} pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R^{6}-R^{6}- seleccionado entre el grupo de -CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y
R^{16}
se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar y Ar-alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de N-óxido de los mismos, donde R^{3} es un radical de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc) en las que:
d
es un doble enlace mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil)-;
A
es fenilo;
p
es un número entero igual a 0 ó 1;
cada uno de R^{4} y R^{5}, independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidrógeno y alquilo; y
cada R^{6} es halo; y
R^{16}
es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de N-óxido de los mismos, donde X=O, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, metoxi o etoxi; m = 1; Pir es un radical de acuerdo con la Fórmula (IIa) en la que n = 0; R^{3} es un radical de acuerdo con la Fórmula (IIIb) en la que Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo, R^{4} es metilo y cada uno de R^{5} y R^{16} es hidrógeno.
Son compuestos de interés particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, donde R^{1} es hidrógeno o metoxi y R^{2} es un radical amina NR^{10}R^{11}, X=O, m = 1; Pir es un radical de acuerdo con la Fórmula (IIa) en la que n = 0; R^{3} es un radical de acuerdo con la Fórmula (IIIb) en la que Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo, R^{4} es metilo y cada uno de R^{5} y R^{16} es hidrógeno.
Son compuestos de interés particular los compuestos en los que A es un anillo de fenilo sin sustituir o un anillo de fenilo sustituido con un átomo de halo, en particular con F, Cl o Br.
En el marco de esta solicitud, alquilo define radicales hidrocarburo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; o alquilo define radicales hidrocarburo saturados cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino, por ejemplo polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluorometilo.
En el marco de esta solicitud, halo es el término genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.
En el marco de esta solicitud, alquenilo representa un radical hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene uno o más dobles enlaces, por ejemplo etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y 1,3-butanodienilo. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino, por ejemplo hidroxietenilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables se definen como sales que comprenden las formas de sal de adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse por tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrácidos de halógenos, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen protones ácidos también pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas, terapéuticamente activas, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hibramina y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse en las formas libres por tratamiento con una base o ácido apropiado.
La expresión sal de adición, como se usa en el marco de esta solicitud, también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), así como las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
Las formas de N-óxido de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pretenden incluir los compuestos de Fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido, particularmente los N-óxidos en los que uno o más nitrógenos del radical piperazinilo están N-oxidados.
La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas", como se ha usado anteriormente en este documento, define todas las formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de Fórmula (I). A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos se refiere a la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes sobre radicales cíclicos bivalentes saturados (parcialmente) pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Evidentemente, dentro del alcance de esta invención pretenden incluirse las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de Fórmula (I).
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basándose en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con el número menor, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando descriptores relativos [R*,R*]o [R*,S*], dondeR* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*,R*]indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad distinta. Por ejemplo, si el centro quiral con el número menor de la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificará como S-[R*,S*]. Si se usan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente con mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos que tiene el menor número de anillo, está arbitrariamente siempre en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos (átomo de hidrógeno en los compuestos de Fórmula (I)) con respecto a la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina "\alpha" si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta" si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de Fórmula (I) y algunos de los intermedios tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura, denominados respectivamente a y b en la Fórmula (I). Debido a la ruta sintética seguida para la síntesis del sistema tricíclico, la configuración de los dos centros asimétricos a y b está predeterminada, de manera que la configuración relativa del centro a sea S* y la del centro b sea R*.
Los compuestos de Fórmula (I) preparados en los procesos que se describen a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereomérica correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica posteriormente se separan, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan con un álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) implica cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden obtenerse a partir de las formas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se realice estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, han demostrado tener sorprendentemente una actividad inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT) selectiva junto con una actividad adicional antagonista de los adrenoceptores \alpha_{2} y muestran una fuerte actividad antidepresiva y/o ansiolítica y/o antipsicótica y/o de control del peso corporal sin ser sedantes. Además, en vista de su actividad inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT) selectiva, así como de su actividad antagonista de los adrenoceptores \alpha_{2}, los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis en enfermedades en las que puede tener utilidad terapéutica una de las actividades sola o la combinación de dichas actividades. En particular, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de las siguientes enfermedades:
\newpage
\bullet
Trastornos del sistema nervioso central, incluyendo:
\bullet
Trastornos del estado de ánimo, incluyendo particularmente trastorno depresivo mayor, depresión con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas de inicio después del parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve recurrente, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no especificado de otra manera, trastorno del estado de ánimo debido a una enfermedad médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos premenstruales.
\bullet
Trastornos de ansiedad, incluyendo ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una enfermedad médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera.
\bullet
Trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, incluyendo reacción de estrés aguda, trastornos de ajuste (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción mixta de ansiedad y depresiva, trastorno de ajuste con alteración predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con alteración predominante de la conducta, trastorno de ajuste con alteración mixta de emociones y conducta, trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones al estrés severo.
\bullet
Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra manera, especialmente demencia producida por trastornos degenerativos, lesiones, trauma, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia de vitaminas o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos producidos por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, lesiones en el lóbulo temporal bilateral debidas a encefalitis por Herpes simplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones graves y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología asociada con el III ventrículo.
\bullet
Trastornos cognitivos debidos a un deterioro cognitivo producido por otras enfermedades médicas.
\bullet
Trastornos de personalidad, incluyendo trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotípico, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad borderline, trastorno de personalidad histriónico, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad por evitación, trastorno de personalidad dependiente, trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno de personalidad no especificado de otra manera.
\bullet
Trastornos esquizoafectivos de diversas causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo, de tipo mixto, esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otra manera.
\bullet
Acinesia, síndromes acinéticos-rígidos, discinesia y parkinsonismo inducido por la medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblores, corea, mioclonus, tics y distonía.
\bullet
Trastorno de hiperactividad/déficit de atención (ADHD).
\bullet
Enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido por fármacos, Parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, complejo de parkinsonismo-demencia por ALS y calcificación de ganglios basales.
\bullet
Demencia de tipo Alzheimer, con inicio precoz o tardío, con estado de ánimo deprimido.
\bullet
Alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en demencia y retraso mental, incluyendo nerviosismo y agitación.
\bullet
Trastornos del movimiento extrapiramidales.
\bullet
Síndrome de Down.
\bullet
Acatisia.
\newpage
\bullet
Trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, sobreingesta asociada con otras alteraciones psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas y trastornos de la alimentación no especificados.
\bullet
demencia asociada con el SIDA.
\bullet
Situaciones de dolor crónico, incluyendo dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor por cáncer y dolor postoperatorio posterior a una cirugía, incluyendo una cirugía dental. Estas indicaciones también podrían incluir dolor agudo, dolor musculoesquelético, dolor lumbar, dolor de extremidades superiores, fibromialgia y síndrome de dolor miofascial, dolor orofascial, dolor abdominal, dolor fantasma, tic doloroso y dolor facial atípico, lesión de raíces nerviosas y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio.
\bullet
Enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y ALS, otras neuropatías y neuralgia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía y traumatismo craneal.
\bullet
Trastornos de adicción, incluyendo:
\bullet
Dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente cuando la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias parecidas a las anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, compuestos parecidos a la fenciclidina, sedantes-hipnóticos, benzodiacepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para tratar el síndrome de abstinencia de las sustancias anteriores y el delirio de abstinencia de alcohol.
\bullet
Trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
\bullet
Trastornos de ansiedad inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de ajuste con ansiedad.
\bullet
Síndrome de abstinencia que se produce cuando se deja de fumar.
\bullet
Control del peso corporal, incluyendo obesidad.
\bullet
Trastornos y alteraciones del sueño, incluyendo:
\bullet
Disomnios y/o parasomnios tales como trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a una enfermedad médica general y trastorno del sueño inducido por sustancias.
\bullet
Trastornos de los ritmos circadianos.
\bullet
Mejora de la calidad del sueño.
\bullet
Disfunción sexual, incluyendo trastornos del deseo sexual, trastornos de excitación sexual, trastornos orgásmicos, trastornos de dolor sexual, disfunción sexual debida a una enfermedad médica general, disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otra manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a compuestos de Fórmula (I), a las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos o a la forma de N-óxido de los mismos para uso como una medicina, en particular para el tratamiento de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos.
Los compuestos de la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para administración. Como composiciones apropiadas, pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de una sal de adición, como ingrediente activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, pudiendo el vehículo tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso evidentemente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran medida, aunque también pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para mejorar la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, sin que los aditivos introduzcan ningún efecto nocivo significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como aplicación puntual o como una pomada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se usa en este documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Son ejemplos de tales formas de dosificación unitarias comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser adecuados como tratamiento coadyuvante y/o profilaxis en las enfermedades indicadas anteriormente junto con cualquier combinación de compuestos seleccionados entre el grupo de fármacos antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la enfermedad de Parkinson que están disponibles actualmente o en desarrollo o que estarán disponibles en el futuro, para mejorar la eficacia y/o el comienzo de la acción. Esto se evalúa en modelos de roedores en los que han demostrado ser activos fármacos antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, los compuestos se evalúan junto con fármacos antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la enfermedad de Parkinson en relación con la atenuación de la hipertermia inducida por el estrés.
Por lo tanto, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, y uno o más compuestos diferentes seleccionados entre el grupo de fármacos antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la enfermedad de Parkinson.
La invención también se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos y un compuesto seleccionado entre el grupo de fármacos antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, para la preparación de un medicamento para tratar la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, esquizofrenia y trastornos del peso corporal.
Pueden usarse estudios de transducción de señales y de unión a transportadores de neurotransmisores y a receptores in vitro para evaluar la actividad antagonista de adrenoceptores \alpha_{2} y la actividad inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT) de los compuestos de la presente invención. Como índices de penetración central y potencia para bloquear los adrenoceptores \alpha2 y los transportadores de serotonina, respectivamente, pueden usarse la ocupación del transportador de serotonina y la ocupación de adrenoceptores \alpha_{2} ex vivo. Como índices del antagonismo de adrenoceptores \alpha_{2} in vivo, puede usarse la inversión de la pérdida de reflejo de enderezamiento, observado en ratas después de la inyección subcutánea o la dosificación oral del compuesto antes de la administración intravenosa de medetomidina en ratas (ensayo de medetomidina). Como índices de actividad de inhibición de la recaptación de serotonina (5-HT), puede usarse la inhibición de sacudidas de cabeza y excitación en ratas, observadas después de la inyección subcutánea o dosificación oral del compuesto antes de la administración subcutánea de p-cloroanfetamina en ratas (ensayo pCA).
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse, en general, por una sucesión de etapas, cada una de ellas conocida por el especialista.
En particular, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden prepararse por una reacción (denominada generalmente reacción de sustitución aromática nucleófila) con una amina de Fórmula (V) sobre un compuesto intermedio de acuerdo con la Fórmula (IV),
6
en la que todas las variables, con la excepción de R^{1} y R^{2}, tienen el mismo significado que en la Fórmula (I), al menos uno de R^{1} y R^{2} es un halógeno y como mucho uno de R^{1} y R^{2} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, OSO_{2}H, OSO_{2}CH_{3}, N-R^{10}R^{11}, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetrahidrofuranoiloxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alqueniloxi, alquenilcarboniloxi y mono- o di(alquil)aminoalquiloxi.
Esta reacción también puede formularse como
7 
\vskip1.000000\baselineskip
o como
8 
\vskip1.000000\baselineskip
o como
9
Dicha reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como piridina, en presencia de una base adecuada tal como KF y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
Los sustituyentes R^{1} y R^{2} pueden cambiarse o interconvertirse entre sí por métodos bien conocidos en la técnica, tales como desmetilación, acilación, esterificación, aminación y amidación. En particular, pueden aplicarse algunas de las reacciones que se sabe que se aplican para la reducción de aminas secundarias, por ejemplo la reducción de un radical bencilamina para dar el radical amina correspondiente usando, por ejemplo, HBr y ácido acético, o la síntesis de un radical amina secundaria a partir de un radical amina primaria por reacción con un isocianato o un haluro de acilo en un disolvente inerte a la reacción apropiado, tal como triclorometano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos que están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos en general en la técnica.
Los compuestos intermedios, en particular los compuestos intermedios de acuerdo con la Fórmula (IV), más particularmente de acuerdo con las Fórmulas (IVa), (IVb) y (IVc), pueden prepararse de acuerdo con diversas rutas.
En particular, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV^{IIa}), es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV) con un radical Pir de acuerdo con la Fórmula (IIa), pueden prepararse por una reacción de sustitución nucleófila con una piperazina sustituida de acuerdo con la Fórmula (VI) sobre un compuesto intermedio de Fórmula (VII). Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como dioxano, metilisobutilcetona o N,N'-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, carbonato sódico o trietilamina, o incluso sin una base, usando en este último caso un exceso de reactivo de Fórmula (VI). Las temperatura de reacción convenientes varían entre 100ºC y 150ºC.
10
En el compuesto intermedio de Fórmula (VII), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular halo, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxi, tal como metilsulfoniloxi o 4-metilbencenosulfoniloxi.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV^{IIa}) también pueden prepararse por un esquema de reacción en 2 etapas en el que un compuesto intermedio de Fórmula (VII) se hace reaccionar primero (etapa 1) con una piperazina sustituida de acuerdo con la Fórmula (VIII), y después se introduce el radical R^{3} en el compuesto intermedio resultante de Fórmula (IX) (etapa 2). Las condiciones de reacción son similares a las descritas anteriormente para los compuestos intermedios de Fórmula (IV^{IIa}).
11
En el compuesto intermedio de Fórmula (VII), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular halo, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxi, tal como metilsulfoniloxi o 4-metilbencenosulfoniloxi.
Una de las funciones de nitrógeno de la piperazina sustituida de Fórmula (VIII) también puede protegerse, por ejemplo con un grupo terc-butiloxicarbonilo.
12
En el compuesto de Fórmula (X), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular halo, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxi, tal como metilsulfoniloxi o 4-metilbencenosulfoniloxi. Además, puede usarse R^{3-}CHO en lugar de un compuesto de Fórmula (X) en la que R^{3} tiene el mismo significado que en la Fórmula (I).
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV^{IIa}) también pueden prepararse por un esquema de reacción en 2 etapas en el que un intermedio de Fórmula (IX) se hace reaccionar con un ácido de acuerdo con la Fórmula (XI) (etapa 1), seguido de una posterior reducción de la función carbonilo del compuesto intermedio de Fórmula (XII) (etapa 2). Las reacciones de la etapa 1 pueden realizarse en un disolvente inerte a la reacción, tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o una mezcla de los mismos, usando cualquiera de los métodos conocidos por un especialista en la técnica usando reactivos de condensación tales como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o por la transformación previa del ácido carboxílico de Fórmula (XI) en su cloruro de ácido correspondiente. Las reacciones mostradas en la etapa 2 pueden realizarse usando un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio-aluminio o hidruro de aluminio, en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano. En general, estas reacciones se realizan a una temperatura que varía entre -20ºC y la temperatura ambiente.
13 
\vskip1.000000\baselineskip
14
En los compuestos intermedios de Fórmulas (XI), (XII) y (XIII), el grupo A representa un anillo homocíclico o heterocíclico, aromático, opcionalmente sustituido, que incluye una cadena de hidrocarburo parcial o completamente hidrogenada, de un máximo de 5 átomos de longitud, de los que uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse por uno o más átomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la que el sistema de anillos se une al radical Pir que se ha definido anteriormente.
Los compuestos intermedios de Fórmula (VII) en la que X=O pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
15
En el compuesto intermedio de Fórmula (XV), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular halo, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxi, tal como metilsulfoniloxi o 4-metilbencenosulfoniloxi. Además, Alk en el compuesto intermedio de Fórmula (XV) representa cualquier grupo alquilo C_{1-6}, en particular un grupo etilo y m se define como en la Fórmula (I).
Los intermedios de acuerdo con la Fórmula (VII) en la que X=NH, también pueden prepararse de una manera equivalente de acuerdo con la etapa 1a anterior, siempre que el compuesto intermedio de Fórmula (XIV) se reemplace por su análogo de amina de Fórmula (XVII), preferiblemente con el grupo amina protegido, por ejemplo, con un grupo COCF_{3}-. La etapa de alquilación puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de una base fuerte, tal como hidruro sódico o potásico, y la adición de un éter de corona, tal como 18-corona-6 o 15-corona-5. Las temperaturas de reacción convenientes varían entre la temperatura ambiente y 60ºC.
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de Fórmula (XVIII) se convierten en oximas de Fórmula (XIX) usando técnicas conocidas en este campo, tales como el uso de clorhidrato de hidroxilamina en presencia de NaHCO_{3} o piridina en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo etanol (etapa 2).
\vskip1.000000\baselineskip
17
Los compuestos intermedios de Fórmula (XIX) se oxidan para dar sus óxidos de nitrilo y experimentan in situ una cicloadición intramolecular, produciendo compuestos intermedios de Fórmula (XX). Esta oxidación puede realizarse usando una solución de hipoclorito sódico en presencia de trietilamina en un disolvente inerte tal como diclorometano a temperatura ambiente. La oxidación también puede realizarse usando Cloramina-T (N-cloro-4-metil-bencenosulfonamida, sal sódica), con agitación y calentamiento en un disolvente tal como etanol a la temperatura de reflujo. En esta etapa, se forman los dos estereocentros a y b de Fórmula (IV).
\vskip1.000000\baselineskip
18
La preparación de un compuesto intermedio de Fórmula (XXI) puede conseguirse usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo por reducción del compuesto carbonilo de Fórmula (XX) en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como agua, un alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, en general a la temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
19
El compuesto intermedio de Fórmula (VII) puede prepararse a partir del compuesto intermedio de Fórmula (XXI) usando técnicas convencionales. Por lo tanto, la reacción con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo diclorometano, a temperaturas de reacción que varían entre 0ºC y la temperatura ambiente, produce el compuesto intermedio derivado de sulfoniloxi correspondiente de Fórmula (VII). El derivado de halo correspondiente también puede prepararse, por ejemplo, tratando el compuesto intermedio de Fórmula (XXI) con trifenilfosfina, en presencia de tetraclorometano, en un disolvente inerte a la reacción, tal como tetrahidrofurano, con agitación y calentamiento a reflujo de la mezcla.
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Es evidente que en las reacciones anteriores y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse adicionalmente de acuerdo con metodologías conocidas en general en la técnica tales como extracción, cristalización y cromatografía. También es evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica pueden aislarse de su mezcla por técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa. Típicamente, los compuestos intermedios (VII) y (IV) y los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I) pueden separarse en sus formas enantioméricas.
Los compuestos de acuerdo con la invención en los que X=CH_{2} pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (Esquema 1) en el que un compuesto intermedio de acuerdo con la Fórmula (VI) se N-alquila primero con un derivado de dihalo de Fórmula (XXII) usando técnicas convencionales, en presencia o ausencia de una base y en un disolvente inerte a la reacción, tal como cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano, y a temperaturas de reacción que varían entre la temperatura ambiente y 80ºC, produciendo un compuesto intermedio de Fórmula (XXIII). Un aldehído de Fórmula (XXIV) se hace reaccionar con terc-butilamina (XXV) en un disolvente aprótico tal como tolueno, con agitación y calentamiento a la temperatura de reflujo con retirada del agua usando un dispositivo convencional, tal como un separador de agua Dean-Stark, produciendo una imina de Fórmula (XXVI). La C-alquilación del compuesto intermedio de Fórmula (XXVI) con el compuesto intermedio de Fórmula (XXIII) puede conseguirse en presencia de un derivado de alquillitio, tal como n-butillitio, en una atmósfera inerte y en un disolvente seco inerte, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas bajas que varían entre -78ºC y 0ºC, produciendo un compuesto intermedio de Fórmula (XXVII). El compuesto intermedio de Fórmula (XXVIII) puede prepararse por reacción del compuesto intermedio de Fórmula (XXVII) con hidroxilamina, en presencia de una base tal como bicarbonato sódico, en un disolvente tal como un alcohol de alquilo inferior tal como etanol, generalmente a temperatura ambiente. Finalmente, la oxidación del derivado de oxima de Fórmula (XXVIII) para dar su óxido de nitrilo y posteriormente la cicloadición in situ para dar un compuesto intermedio de Fórmula (XXIX) puede conseguirse por técnicas convencionales similares a las descritas anteriormente para el compuesto intermedio de Fórmula (XIX) para dar compuestos intermedios de Fórmula (XX).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 1
21
Es evidente que las etapas de reacción descritas anteriormente pueden adaptarse a los productos de reacción específicos. Las etapas de reacción descritas pueden realizarse de cualquier forma conocida por el especialista en la técnica, incluyendo reacciones en solución o como reacciones en fase sólida durante las cuales los productos de reacción se unen a un material de resina y se liberan - en una etapa de escisión final - del material de resina. Se han descrito ejemplos de tales realizaciones y adaptaciones por medio de los Ejemplos adicionales de esta solicitud.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla.
Parte experimental
El sistema de numeración de los anillos de carbono para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) usado en esta solicitud es el siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
De algunos compuestos no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del (de los) átomo(s) de carbono estereogénico(s). En tales casos, la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló primero se denomina "A" y la segunda "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse de modo inequívoco por un especialista en la técnica, usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. Los centros estereogénicos a y b de los compuestos de Fórmula (I) tienen respectivamente los números de anillo 3a y 3.
En lo sucesivo, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DIPE" se define como éter diisopropílico y "THF" se define como tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A.1 a. Preparación del compuesto intermedio 1 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de (3-cloro-2-metil-1-propenil)benceno (0,0506 mol), 1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,076 mol) y NaHCO_{3} (0,0506 mol) en CHCl_{3} (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 9 horas. La mezcla de reacción se trató con agua y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 16,7 g del compuesto intermedio 1 (98%).
\vskip1.000000\baselineskip
b. Preparación del compuesto intermedio 2 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (81 ml) a una solución del compuesto intermedio 1 (0,0496 mol) en CH_{2}Cl_{2} (350 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió y se hizo alcalina con NaOH al 50%. Esta mezcla se extrajo y el disolvente orgánico se evaporó. Rendimiento: 9,6 g del compuesto intermedio 2.
Ejemplo A.2 a. Preparación del compuesto intermedio 3 
\vskip1.000000\baselineskip
25
Se añadieron K_{2}CO_{3} (0,0265 mol) y (E)-4-bromo-2-butenoato de etilo (0,02145 mol) a una solución de 4-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (0,0143 mol) en DMF (16 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: 1/1 y 2/1 de CH_{2}Cl_{2}/hexano). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 3,47 g del compuesto intermedio 3.
\vskip1.000000\baselineskip
b. Preparación del compuesto intermedio 4 
\vskip1.000000\baselineskip
26
Se añadieron NaOAc (0,0207 mol) e hidroxilamina (0,0165 mol) a una solución del compuesto intermedio 3 (0,0138 mol) en etanol (35 ml), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC. Después, se añadieron CH_{2}Cl_{2} y agua. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 4,65 g de compuesto intermedio 4.
\vskip1.000000\baselineskip
c. Preparación del compuesto intermedio 5 
\vskip1.000000\baselineskip
27
Se añadió gota a gota NaClO al 4% (0,0348 mol) a una solución del compuesto intermedio 4 (0,0174 mol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota Et_{3}N (0,0261 mol) a 0ºC y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: 100/0 y después 90/10 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,2 g del compuesto intermedio 5 (26%).
d. Preparación del compuesto intermedio 6 
\vskip1.000000\baselineskip
28
Se añadió en porciones NaBH_{4} (0,0105 mol) a una solución del compuesto intermedio 5 (0,0042 mol) en THF (32 ml) y H_{2}O (3 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: 9/1 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc y 4/1 de CH_{2}Cl_{2}/2-propanona). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,76 g del compuesto intermedio 6 (81%).
\vskip1.000000\baselineskip
e. Preparación del compuesto intermedio 7 
\vskip1.000000\baselineskip
29
A 0ºC, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,003696 mol) a una solución del compuesto intermedio 6 (0,00336 mol) y Et_{3}N (0,00504 mol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a 0ºC. Se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,890 g del compuesto intermedio 7 (88%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A.3 Preparación del compuesto intermedio 8 
\vskip1.000000\baselineskip
30
Una mezcla del compuesto intermedio 7 (0,0029 mol), el compuesto intermedio 2 (0,0035 mol) y NaHCO_{3} (0,0043 mol) en 1,4-dioxano (15 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió agua. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: 9/1 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc y después EtOAc puro). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con DIPE y después se secó. Rendimiento: 0,170 g del compuesto intermedio 8 (14%).
Ejemplo A.4 Preparación del compuesto intermedio 13
31
Una mezcla de 4-acetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ol (0,085 mol), MgCl_{2} (0,1278 mol), Et_{3}N (0,3197 mol) y CH_{2}O (1,023 mol) en CH_{3}CN (320 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La reacción bruta se lavó con HCl (al 5%) y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta con CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}:MeOH (1, 2, 4, 10%) como eluyentes. Rendimiento de 1,13 g del compuesto intermedio 13 y 14,99 g de una mezcla del material de partida y el producto esperado. La reacción se repitió con esta mezcla (0,077 mol), MgCl_{2} (0,1164 mol), Et_{3}N (0,2909 mol) y CH_{2}O (0,5237 mol) en CH_{3}CN (320 ml). Se purificó por cromatografía en columna abierta con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (1, 2, 4, 10%) como eluyentes. Rendimiento: 9,34 g del compuesto intermedio 13. Rendimiento total: 10,47 g del compuesto intermedio 13 (55%).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B.1 Preparación del compuesto final 1
32
Se añadió N,N,N'-trimetil-1,2-etanodiamina (0,0028469 mol) a una solución del compuesto intermedio 8 (preparado de acuerdo con A.3) (0,0002372 mol) en piridina (2 ml) y se agitó en una atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas en un tubo cerrado herméticamente. Se añadió más cantidad de N,N,N'-trimetil-1,2-etanodiamina (0,0028469 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a 120ºC. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: 98/2 y 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,090 g (76%, base libre). El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:2) con HCl/2-propanol. El precipitado se retiró por filtración y se secó. Rendimiento: 0,045 g del compuesto final 1 (33%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B.2 Preparación del compuesto final 2
33
Una mezcla del compuesto intermedio 8 (preparado de acuerdo con A.3) (0,0024 mol), bencenometanamina (0,0288 mol) y KF (0,0024 mol) se calentó durante 5 días a 150ºC en un tubo cerrado herméticamente. Se añadió más cantidad de bencenometanamina (0,0288 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 18 horas. Se añadió agua. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: 2/1 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con DIPE y después se secó. Rendimiento: 0,890 g del compuesto final 2 (73%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B.3 Preparación del compuesto final 3
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción en una atmósfera de N_{2}. Un tubo cerrado herméticamente se cargó con el compuesto intermedio 9, 100 (preparado de acuerdo con A.3) (0,0003997 mol), 4-metilbencenosulfonamida (0,0004796 mol), Pd(OAc)_{2} (0,000004 mol), Xantphos (0,000006 mol) y Cs_{2}CO_{3} (0,0005996 mol) en 1,4-dioxano (2 ml), desoxigenado previamente. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 horas. Se añadieron más Pd(OAc)_{2} (0,000012 mol) y Xantphos (0,000018 mol) y la mezcla de reacción se calentó durante 24 horas más a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en un cartucho de sílice Sep-Pak (eluyente: 100/0 y 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con DIPE y después se secó. Rendimiento: 0,100 g del compuesto final 3 (42%). (Xantphos = Fosfina, 9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenil- = CAS 161265-03-8).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B.4 Preparación del compuesto final 4
35 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto intermedio 10 36 (preparado de acuerdo con A.3) (0,0003626 mol), Pd(dba)_{2} (0,00001 mol), tributilfosfina (0,000008 mol), t-BuONa (0,0004945 mol) y morfolina (0,0003296 mol) en tolueno (c.s.) se agitó en un tubo cerrado herméticamente en una atmósfera de N_{2} durante 24 horas. Se añadió más morfolina (0,0003296 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 100ºC. Después, se añadió agua y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en un cartucho de sílice Sep-Pak (eluyente: 100/0 y 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})) y se lavó con DIPE. Rendimiento: 0,040 g del compuesto final 4 (23%).
Ejemplo B.5 Preparación del compuesto final 5
37
Una mezcla del compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B.2) (0,002949 mol) en HBr (25 ml) y AcOH (50 ml) se calentó a 80ºC durante 15 días. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con Na_{2}CO_{3} hasta pH 7-8, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: 99/1; 98/2 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con DIPE. Rendimiento: 0,5 g del compuesto final 5 (41%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B.6 Preparación del compuesto final 6
38
Se añadió cloruro de metilcarbonilo (0,0006451 mol) a una mezcla del compuesto final 5 (preparado de acuerdo con B5) (0,0004301 mol) y Et_{3}N (0,0012903 mol) en CHCl_{3} (7 ml), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: 97/3 y 96/4 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,100 g del compuesto final 6 (51%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B.7 Preparación del compuesto final 7
39
Se añadió 4-isocianato-1,2-dimetoxibenceno (0,0007646 mol) a una solución del compuesto final 5 (preparado de acuerdo con B5) (0,0004779 mol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en un cartucho de sílice Sep-Pak (eluyente: 99/1 y 98/2 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con DIPE y después se secó. Rendimiento: 0,210 g del compuesto final 7 (73%).
Ejemplo B.8 Preparación del compuesto final 8 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto intermedio 11 41 (preparado de acuerdo con A3) (0,014981 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió gota a gota TFA (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, la mezcla se basificó con Na_{2}CO_{3} (solución saturada), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó a sequedad. El sólido se lavó con DIPE. Rendimiento: 500 mg del compuesto final 8 (76%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B.9 Preparación del compuesto final 9 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción en una atmósfera de N_{2}. Un tubo cerrado herméticamente se cargó con Cs_{2}CO_{3} (0,0008196 mol) que se había molido finamente y se secó en un desecador. Después, el tubo se cargó con Pd(OAc)_{2} (0,0391 mmol) y R-BINAP (0,0000527 mol) mezclado previamente en tolueno desoxigenado (3 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Después, se añadieron el compuesto intermedio 12 43 (preparado de acuerdo con A.3) (0,0005854 mol) y N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,0007025 mol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 24 horas. Después, se añadió más N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,0007025 mol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró sobre celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en un cartucho de sílice Sep-Pak (Eluyente: CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) al 1% y 2%) y se lavó con DIPE. Rendimiento: 107 mg del compuesto final 9 (35%).
Ejemplo B.10 Preparación del compuesto final 10 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Se lavó DIEA unida a polímero con CHCl_{3} (4 ml). Después de esto, un tubo se cargó con el compuesto final 8 (preparado de acuerdo con B.8) (0,0002229 mol) y DIEA (0,0004458 mol) en CHCl_{3} (4 ml) y después se añadió cloruro de acetilo (0,0002675 mol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, se añadió tris(2-aminoetil)amina, unida a polímero (0,0002229 mol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se lavó con DIPE. Rendimiento: 75 mg del compuesto final 10 (69%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B.11 Preparación del compuesto final 11 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto final 9 (preparado de acuerdo con B.9) (0,0002886 mol) y CH_{2}O (0,0008658 mol) en MeOH (4 ml) se le añadió ZnBr_{2} (0,0001443 mol). Se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió NaCNBH_{3} (0,0004329 mol). La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 horas. Después, se añadieron más CH_{2}O (0,0002886 mol), ZnBr_{2} (0,0001443 mol) y NaCNBH_{3} (0,0004329 mol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 horas. Después, se añadieron más CH_{2}O (0,0002886 mol), ZnBr_{2} (0,0001443 mol) y NaCNBH_{3} (0,0004329 mol) y la mezcla se trató con NH_{4}Cl (al 10%) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en un cartucho de sílice Sep-Pak (Eluyente: CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) al 1%) y se liofilizó. Rendimiento: 28 mg del compuesto final 11 (18%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B.12 Preparación del compuesto final 12 
\vskip1.000000\baselineskip
46
Una mezcla del compuesto intermedio 14 47 (preparado de acuerdo con A2.e) (0,0099 mol), el compuesto intermedio 2 (preparado de acuerdo con A1.b) (0,0149 mol), KI (0,0099 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0099 mol) en MIK (35 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La reacción bruta se evaporó a sequedad y el residuo se lavó con agua. Se extrajo con AcOEt, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (al 4%) como eluyente. Rendimiento: 3,1 g del compuesto final 12 (62%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B.13 Preparación del compuesto final 13 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto final 12 49 (preparado de acuerdo con B.12) con el compuesto intermedio 13 como material de partida (preparado de acuerdo con A.4) en lugar de 4-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (A2.a)) (0,0046 mol), NaSMe al 15%/H_{2}O (4,41 ml) y MeOH (42 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas y a temperatura ambiente durante una noche. La reacción bruta se concentró al vacío y el residuo se lavó con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (1,2,4%) como eluyentes. Finalmente, el producto se cristalizó en DIPE. Rendimiento: 0,85 g del compuesto final 13 (39%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B.14 Preparación del compuesto final 14 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto final 13 (preparado de acuerdo con B.13) (0,000217 mol) y CH_{2}O (0,000217 mol) en cianoborohidruro sódico al 95% (0,00032 mol) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió ZnBr_{2} (0,0001 mol). Se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió MeOH (3 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 días. La reacción bruta se lavó con una solución al 10% de NH_{4}Cl y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó primero en un colector al vacío con un cartucho de sílice sep-pak (5 g) (eluyentes = CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}:MeOH (al 1,2%)), y después por HPLC con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (al 2%) como eluyente. Rendimiento: 0,03 g del compuesto final 14 (29%).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo B.15 Preparación del compuesto final 15
51
A una mezcla del compuesto final 13 (preparado de acuerdo con B13) (0,00043 mol) y Et_{3}N (0,00065 mol) en CHCl_{3} (4 ml), enfriada con un baño de hielo-agua, se le añadió cloruro de metoxiacetilo (0,00043 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción bruta se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó en un colector al vacío con un cartucho de sílice sep-pak (5 g) (eluyentes = CH_{2}Cl_{2}:acetona (al 10%) y CH_{2}Cl_{2}:MeOH (al 2%). Finalmente, el producto cristalizó con DIPE. Rendimiento: 0,6782 g del compuesto final 15 (34%).
Ejemplo B.16 Preparación del compuesto final 16
52
Una mezcla del compuesto final 13 (preparado de acuerdo con B13) (0,00026 mol), EtNCO (0,00041 mol) y tolueno (3 ml) se agitó a 75ºC durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó en un colector al vacío con un cartucho de sílice sep-pak (5 g) (eluyentes = CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}:acetona al 10% y CH_{2}Cl_{2}:MeOH al 2%). Finalmente, el producto en forma de un jarabe se cristalizó en DIPE. Rendimiento de 0,0595 g del compuesto final 16 (43%).
En las siguientes tablas (Tablas 1-4) se proporcionan varios compuestos que se han preparado con uno cualquiera de los Ejemplos anteriores. Todos los compuestos también se han ensayado para determinar su actividad farmacológica.
TABLA 1
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
73
74
75 
\vskip1.000000\baselineskip
76
77
78 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
79
80
81 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\newpage
TABLA 4
83 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Para una selección de 50 compuestos, se obtuvieron los puntos de fusión con un aparato de puntos de fusión Büchi B-545. El medio de calentamiento es un bloque de metal. La fusión de la muestra se observa visualmente con una lente de aumento y un gran contraste de luz. Los puntos de fusión se miden con un gradiente de temperatura de 3 grados centígrados/minuto. Los resultados se resumen en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Puntos de fusión
85
86
87
88
89 
\newpage
C. Ejemplos farmacológicos Ejemplo C1 Experimento de unión para subtipos del receptor adrenérgico \alpha_{2} y para el transportador de 5-HT General
La interacción de los compuestos de Fórmula (I) con receptores h\alpha_{2} y transportadores de h5-HT se evalúo en experimentos de unión de radioligandos in vitro. En general, una baja concentración de un radioligando con alta afinidad de unión por un receptor o transportador particular se incuba con una muestra de una preparación tisular enriquecida en un receptor o transportador particular o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se une al receptor o al transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de unión, la radiactividad unida al receptor se separa de la radiactividad no unida, y se cuenta la actividad unida al receptor o transportador. La interacción de los compuestos de ensayo con el receptor se evalúa en experimentos de unión competitiva. Se añaden diversas concentraciones de los compuestos de ensayo a la mezcla de incubación que contiene la preparación de receptor o transportador y el radioligando. El compuesto de ensayo, en proporción a su afinidad de unión y su concentración, inhibe la unión del radioligando. El radioligando usado para la unión al receptor h\alpha_{2A}, h\alpha_{2B} y h\alpha_{2C} fue [^{3}H]-rauwolscina y para el transportador de h5-HT fue [^{3}H]paroxetina.
Cultivo celular y preparación de membranas
Se cultivaron células CHO, transfectadas de forma estable con ADNc de receptor adrenérgico \alpha_{2A}, -\alpha_{2B} o -\alpha_{2C}, en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)/Mezcla nutriente F12 de Ham (relación 1:1) (Gibco, Gante-Bélgica) suplementado con suero bovino fetal inactivado con calor al 10% (Life Technologies, Merelbeke-Bélgica) y antibióticos (100 UI/ml de penicilina G, 100 \mug/ ml de sulfato de estreptomicina, 110 \mug/ml de ácido pirúvico y 100 \mug/ml de L-glutamina). Un día después de recoger las células, se indujeron con butirato sódico 5 mM. Después de alcanzar una confluencia del 80-90%, las células se rasparon en solución salina tamponada con fosfato sin Ca^{2+} y Mg^{2+} y se recogieron por centrifugación a 1500 x g durante 10 min. Las células se homogeneizaron en Tris-HCl 50 mM usando un homogeneizador Ultraturrax y se centrifugaron durante 10 min a 23.500 x g. El sedimento se lavó una vez por resuspensión y rehomogeneización y el sedimento final se resuspendió en Tris-HCl, se dividió en alícuotas de 1 ml y se almacenó a -70ºC.
Experimento de unión para subtipos del receptor adrenérgico \alpha_{2}
Se descongelaron membranas y se rehomogeneizaron en tampón de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8,0). En un volumen total de 500 \mul, se incubaron 2-10 \mug de proteína con [^{3}H]rauwolscina (NET-722) (New England Nuclear, USA) (concentración final 1 nM) con o sin competidor durante 60 min a 25ºC seguido de filtración rápida sobre un filtro GF/B usando un recolector Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se aclararon extensivamente con tampón de aclarado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4). La radiactividad unida al filtro se determinó por recuento de centelleo en un Topcount (Packard, Meriden, CT) y los resultados se expresaron como cuentas por minuto (cpm). La unión no específica se determinó en presencia de oximetazolina 1 \muM para los receptores h\alpha_{2A} y h\alpha_{2B} y espiroxatrina 1 \muM para los receptores h\alpha_{2C}.
Experimento de unión para el transportador de 5-HT
Se descongelaron membranas de plaquetas humanas (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, USA), se diluyeron en tampón (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM y KCl 5 mM) y se homogeneizaron rápidamente (3 segundos como máximo) con un homogeneizador Ultraturrax. En un volumen total de 250 \mul, se incubaron 50-100 \mug de proteína con [^{3}H]paroxetina (NET-869) (New England Nuclear, USA) (concentración final 0,5 nM) con o sin competidor durante 60 min a 25ºC. La incubación se detuvo por filtración rápida de la mezcla de incubación en filtros GF/B, prehumedecidos con polietilenamina al 0,1%, usando un recolector Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se aclararon extensivamente con tampón enfriado con hielo y se contó la radiactividad en los filtros en un contador de centelleo de líquidos Topcount (Packard, Meriden, CT). Los datos se expresaron como cpm. Se usó imipramina (a una concentración final de 1 \muM) para determinar la unión no específica.
Análisis de los datos y resultados
Los datos de los ensayos en presencia de compuesto se calcularon como un porcentaje de la unión total medida en ausencia del compuesto de ensayo. Se generaron automáticamente curvas de inhibición, que representan el porcentaje de unión total frente al valor del logaritmo de la concentración del compuesto de ensayo, y las curvas de inhibición sigmoideas se ajustaron usando regresión no lineal. Los valores de pCI_{50} de los compuestos de ensayo se obtuvieron a partir de curvas individuales.
Todos los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) produjeron una inhibición al menos en el sitio h\alpha_{2A} (pero a menudo también en los sitios h\alpha_{2B} y h\alpha_{2C}) y simultáneamente en el sitio transportador de 5-HT de más del 50% (pCI_{50}) a una concentración de ensayo que variaba entre 10^{-6} y 10^{-9} M, de una manera dependiente de la concentración. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
TABLA 6 Valores pCI_{50} para el sitio del receptor del transportador de h\alpha_{2A}, h\alpha_{2C} y -HT
90
91
92

Claims (15)

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
93
las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, donde:
X
es CH_{2}, N-R^{7}, S u O;
R^{7}
se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo;
cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, OSO_{2}H, OSO_{2}CH_{3}, N-R^{10}R^{11}, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetrahidrofuraniloxi, alquiltio, alquil-carboniloxi, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alqueniloxi, alquenil-carboniloxi y mono- o di(alquil)aminoalquiloxi;
con la condición de que al menos uno de R^{1} y R^{2} es N-R^{10}R^{11} donde:
\quad
cada uno de R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Het, Ar, Ar-alquilo, Het- alquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, mono- o di(alquenil)aminoalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, Het-carbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, mono- o di(Ar)aminocarbonilo, mono- o di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, alquenilcarboniloxialquilo, mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y Ar-sulfonilo; o
\quad
R^{10} y R^{11} pueden tomarse juntos y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado entre el grupo de
\vskip1.000000\baselineskip
94
\quad
donde:
\quad
R^{12} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo;
\quad
teniendo cada anillo opcionalmente 1, 2 ó 3 dobles enlaces y estando cada anillo opcionalmente sustituido con q radicales R^{13}, seleccionándose cada radical R^{13} independientemente entre sí entre el grupo de alquilo, oxo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo y alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que varía de 0 a 6;
\quad
o
R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R^{1}-R^{2}- seleccionado entre el grupo de -O-CH_{2}-NR^{14}-,
-NR^{14}-CH_{2}-O-, -NR^{15}-CH_{2}-NR^{14}-, -NR^{14}-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-NR^{14}-, -NR^{15}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{14}-, donde cada uno de R^{14} y R^{15}, independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})_{m} es una cadena de hidrocarburo lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero que varía de de 1 a 4;
Pir
es un radical de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)
95
\quad
opcionalmente sustituido con n radicales R^{8}, donde:
\quad
cada R^{8} se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo;
n
es un número entero que varía de 0 a 5;
R^{9}
se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo y formilo;
R^{3}
representa un sistema de anillos homocíclico o heterocíclico, aromático, opcionalmente sustituido, junto con una cadena de hidrocarburo parcial o completamente hidrogenada, opcionalmente sustituida, de 1 a 6 átomos de longitud, estando dicho sistema de anillos unido al radical Pir y pudiendo contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo de O, N y S;
alquilo representa un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino;
alquenilo representa un radical hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene uno o más dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi o amino;
Ar
representa fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino; y
Het
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado entre el grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, dioxilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidro-furanilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirrazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; estando cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo, Ar, Ar-alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
X
es O;
cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, N-R^{10}R^{11} y alquiloxi;
con la condición de que al menos uno de R^{1} y R^{2} es N-R^{10}R^{11} donde:
\quad
cada uno de R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Het, Ar, Ar-alquilo, Het-alquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, mono- o di(alquenil)aminoalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, Het-carbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, mono- o di(Ar)amino-carbonilo, mono- o di(alquiloxicarbonil-alquil)aminocarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, alquenilcarboniloxialquilo, mono- o di-(alquil)aminocarboniloxialquilo, N-bencil-piperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y Ar-sulfonilo; o
\quad
R^{10} y R^{11} pueden tomarse juntos y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado entre el grupo de
96
\quad
donde
\quad
R^{12} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo y Ar-alquenilo;
\quad
teniendo cada anillo opcionalmente un doble enlace y estando cada anillo opcionalmente sustituido con q radicales R^{13}, seleccionándose cada radical R^{13} independientemente entre sí entre el grupo de alquilo, oxo y alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que varía de 0 a 2; o
R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -O-CH_{2}-CH_{2}-NR^{14}- donde R^{14} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})_{m} es una cadena de hidrocarburo lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero igual a 1;
Pir
es un radical de acuerdo con la Fórmula (IIa)
R^{3}
representa un sistema de anillos homocíclico o heterocíclico, aromático, opcionalmente sustituido, junto con una cadena de hidrocarburo parcial o completamente hidrogenada, opcionalmente sustituida, de 1 a 6 átomos de longitud, estando dicho sistema de anillos unido al radical Pir y pudiendo contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo de O, N y S;
alquilo representa un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo o amino;
alquenilo representa un radical hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene uno o más dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo;
Ar
representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo, halo, ciano, hidroxi y alquiloxi; y
Het
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado entre el grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, N-bencilpiperazinilo, tetrahidrofuranilo y piridinilo.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque R^{3} es un radical de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc)
97
donde:
d
es un enlace sencillo mientras que Z es un radical bivalente seleccionado entre el grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquil)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -NH- y -SH-; o Z es un resto CH trivalente que forma un enlace covalente con R^{4} igual a alquilo, de tal forma que se forme un resto cicloalquilo; o d es un doble enlace mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil)-; o Z es un resto CH trivalente que forma un enlace covalente con R^{4} igual a alquilo, de tal forma que se forme un resto cicloalquenilo;
A
es un anillo homocíclico o heterocíclico, aromático, de 5 ó 6 miembros, seleccionado entre el grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo;
p
es un número entero que varía de 0 a 6;
cada uno de R^{4} y R^{5}, independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, bifenilo, halo y ciano; o
R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}- seleccionado entre el grupo de -CH_{2}-, =CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
cada R^{6} independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxi, Ar-oxi, alquil-carboniloxi, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono- y di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono- y di(alquil)aminocarbonilo, mono- y di(alquil)-aminocarboniloxi, mono- y di(alquil)-aminoalquiloxi; o
dos radicales contiguos R^{6} pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R^{6}-R^{6}- seleccionado entre el grupo de -CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y
R^{16}
se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar y Ar-alquilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R^{3} es un radical de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc) donde:
d
es un doble enlace mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil)-;
A
es fenilo;
p
es un número entero igual a 0 ó 1;
cada uno de R^{4} y R^{5}, independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo de hidrógeno y alquilo; y
cada R^{6} es halo; y
R^{16}
es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X=O, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, metoxi o etoxi; m = 1; Pir es un radical de acuerdo con la Fórmula (IIa) en la que n =0; R^{3} es un radical de acuerdo con la Fórmula (IIIb) en la que Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo, R^{4} es metilo y cada uno de R^{5} y R^{16} es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R^{1} es hidrógeno o metoxi y R^{2} es un radical amina NR^{10}R^{11}; X=O; m = 1; Pir es un radical de acuerdo con la Fórmula (IIa) en la que n = 0; R^{3} es un radical de acuerdo con la Fórmula (IIIb) en la que Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo, R^{4} es metilo y cada uno de R^{5} y R^{16} es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso como una medicina.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
9. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal.
11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y uno o más compuestos diferentes seleccionados entre el grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.
12. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de un medicamento para mejorar la eficacia y/o el comienzo de la acción en el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o secuencial de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y uno o más compuestos diferentes seleccionados entre el grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.
14. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un compuesto seleccionado entre el grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), caracterizado porque un compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV) se hace reaccionar con una amina de Fórmula (V) de acuerdo con la siguiente reacción
98
en la que todas las variables, con la excepción de R^{1} y R^{2}, tienen el mismo significado que en la Fórmula (I), al menos uno de R^{1} y R^{2} es un halógeno y como mucho uno de R^{1} y R^{2} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, OSO_{2}H, OSO_{2}CH_{3}, N-R^{10}R^{11}, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetrahidrofuranoiloxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alqueniloxi, alquenilcarboniloxi y mono- o di(alquil)aminoalquiloxi.
ES03714897T 2002-04-02 2003-03-27 Derivados de aminoisoxazolina sustituidos y su uso anti-represivos. Expired - Lifetime ES2292949T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02076239 2002-04-02
EP02076239 2002-04-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2292949T3 true ES2292949T3 (es) 2008-03-16

Family

ID=28459528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03714897T Expired - Lifetime ES2292949T3 (es) 2002-04-02 2003-03-27 Derivados de aminoisoxazolina sustituidos y su uso anti-represivos.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7265103B2 (es)
EP (1) EP1492796B1 (es)
JP (1) JP4580653B2 (es)
KR (1) KR20040093061A (es)
CN (1) CN100349897C (es)
AR (1) AR039207A1 (es)
AT (1) ATE372342T1 (es)
BR (1) BR0308309A (es)
CA (1) CA2480113C (es)
DE (1) DE60316134T2 (es)
DK (1) DK1492796T3 (es)
EA (1) EA008189B1 (es)
ES (1) ES2292949T3 (es)
HK (1) HK1080072A1 (es)
HR (1) HRP20040871A2 (es)
IL (2) IL164341A0 (es)
MX (1) MXPA04008626A (es)
NO (1) NO20044645L (es)
NZ (1) NZ536109A (es)
PL (1) PL211708B1 (es)
PT (1) PT1492796E (es)
TW (1) TWI286138B (es)
WO (1) WO2003082878A1 (es)
ZA (1) ZA200407904B (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200409777A (en) 2002-08-12 2004-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv C-substituted tricyclic isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants
JP4478570B2 (ja) * 2002-08-21 2010-06-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ６−およびｃ９−置換’４，３−ｃ！イソキサゾリン誘導体およびそれらの抗鬱薬としての使用
ES2331144T3 (es) 2004-11-26 2009-12-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de isoxazolina-indol con actividad antipsicotica y ansiolitica mejorada.
AU2008270444A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
RS53416B (sr) 2009-03-10 2014-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivati benzofurana
US20130062732A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 International Business Machines Corporation Interconnect structures with functional components and methods for fabrication
CN105801510A (zh) * 2016-04-08 2016-07-27 李勇 一种治疗抑郁症的药物组合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2055011T3 (es) 1988-09-19 1994-08-16 Akzo Nv Un procedimiento para la preparacion de derivados de tetrahidronaftaleno e indano.
EP0874833A1 (en) * 1996-01-05 1998-11-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4,5-dihydronaphth 1,2-c]isoxazoles and derivatives thereof having cns activity
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
CA2437505C (en) * 2001-02-21 2010-02-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Isoxazoline derivatives as anti-depressants
TW200409777A (en) * 2002-08-12 2004-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv C-substituted tricyclic isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants
JP4478570B2 (ja) * 2002-08-21 2010-06-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ６−およびｃ９−置換’４，３−ｃ！イソキサゾリン誘導体およびそれらの抗鬱薬としての使用

Also Published As

Publication number Publication date
CN100349897C (zh) 2007-11-21
HK1080072A1 (zh) 2006-04-21
ZA200407904B (en) 2005-10-20
IL164341A0 (en) 2005-12-18
MXPA04008626A (es) 2004-12-06
AR039207A1 (es) 2005-02-09
CN1642960A (zh) 2005-07-20
NZ536109A (en) 2006-06-30
NO20044645L (no) 2004-10-27
TWI286138B (en) 2007-09-01
CA2480113C (en) 2012-04-24
HRP20040871A2 (en) 2005-04-30
IL164341A (en) 2009-06-15
PT1492796E (pt) 2007-11-16
DE60316134T2 (de) 2008-05-29
BR0308309A (pt) 2004-12-28
CA2480113A1 (en) 2003-10-09
DE60316134D1 (de) 2007-10-18
EA200401297A1 (ru) 2005-02-24
WO2003082878A1 (en) 2003-10-09
TW200406414A (en) 2004-05-01
PL211708B1 (pl) 2012-06-29
EP1492796B1 (en) 2007-09-05
JP2005522469A (ja) 2005-07-28
AU2003219111A1 (en) 2003-10-13
EP1492796A1 (en) 2005-01-05
EA008189B1 (ru) 2007-04-27
US7265103B2 (en) 2007-09-04
DK1492796T3 (da) 2007-12-03
ATE372342T1 (de) 2007-09-15
US20050222125A1 (en) 2005-10-06
JP4580653B2 (ja) 2010-11-17
KR20040093061A (ko) 2004-11-04
PL371630A1 (en) 2005-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2877146C (en) Substituted thiophene- and furan-fused azolopyrimidine-5-(6h)-one compounds
UA111503C2 (uk) 3-піримідин-4-іл-оксазолідин-2-они як інгібітори мутантної idh
UA128787C2 (uk) Інгібітори каналів з транзиторним рецепторним потенціалом на основі оксадіазолів
ES2289533T3 (es) Derivados de indol con una actividad antipsicotica mejorada.
WO2022096411A1 (en) Dicyclopropylmethyl derivatives as il-17 modulators
ES2271230T3 (es) Derivados de isoxazolina como antidepresivos.
ES2292949T3 (es) Derivados de aminoisoxazolina sustituidos y su uso anti-represivos.
JP2024529142A (ja) 置換トリアゾール系誘導体、その製造方法、医薬組成物及び使用
ES2339444T3 (es) Derivados de isoxazolina heterociclicos condensados y su uso como antidepresivos.
ES2331144T3 (es) Derivados de isoxazolina-indol con actividad antipsicotica y ansiolitica mejorada.
ES2301816T3 (es) Derivados de cromeno(4,3,c)isoxazolina sustituidos en c6 y c9 y su uso como antidepresivos.
ES2290537T3 (es) Derivados de isoxazolina triciclicos c-sustituidos y su uso como antidepresivos.
AU2003219111B2 (en) Substituted amino isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants
CN116354923B (zh) 一种含氮杂环化合物及其应用
EA050200B1 (ru) Замещенное производное триазола, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе и его применение
NZ749301A (en) Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
NZ749301B2 (en) Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma