ES2290537T3 - Derivados de isoxazolina triciclicos c-sustituidos y su uso como antidepresivos. - Google Patents
Derivados de isoxazolina triciclicos c-sustituidos y su uso como antidepresivos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2290537T3 ES2290537T3 ES03787817T ES03787817T ES2290537T3 ES 2290537 T3 ES2290537 T3 ES 2290537T3 ES 03787817 T ES03787817 T ES 03787817T ES 03787817 T ES03787817 T ES 03787817T ES 2290537 T3 ES2290537 T3 ES 2290537T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- radical
- mono
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims description 19
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title claims description 19
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 178
- -1 tetrahydrofuranyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 103
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 17
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 17
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 15
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 13
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 125000006542 morpholinylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 2
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002361 compost Substances 0.000 claims 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 30
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N N-chlorotoluene-p-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NCl)C=C1 NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 2
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RULDHHMNJXAYGW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)COC1=CC=C(CCN)C=C1 RULDHHMNJXAYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010003084 Areflexia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000021465 Brief psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016619 Histrionic personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030663 Libido disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010027944 Mood disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033668 Panic disorder without agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036750 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 description 1
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024791 Schizotypal Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029901 Sexual arousal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005428 Thiamine Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical class [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000002894 beriberi Diseases 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019506 cigar Nutrition 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000030964 dependent personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010325 limbic encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024817 paranoid personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008653 root damage Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Compuesto según la fórmula (I) general (I) las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en el que: X es CH2, N-R7, S u O; R7 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono y di(alquil)aminocarbonilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno del grupo de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -OSO2H, -OSO2CH3, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquilcarboniloxilo, alquiloxialquilcarboniloxilo, piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, mono o di(alquil)aminoalquiloxilo, -N-R10R11, alquiltio, Alk y Het, con las condiciones de que al menos uno de R1 y R2 se selecciona del grupo de Alk y Het; y que el radical Het está unido al anillo de fenilo condensado mediante un enlace C-C.
Description
Derivados de isoxazolina tricíclicos
C-sustituidos y su uso como antidepresivos.
La invención se refiere a derivados de
isoxazolina tricíclicos sustituidos, más en particular derivados
tricíclicos de dihidrobenzopiranoisoxazolina,
dihidroquinolinoisoxazolina, dihidronaftalenoisoxazolina y
dihidrobenzotiopiranoisoxazolina sustituidos en la parte de fenilo
del resto tricíclico con al menos un radical que está unido al
radical fenilo mediante un enlace carbono-carbono
así como a procedimientos para su preparación, composiciones
farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicina, en
particular para tratar la depresión, ansiedad, trastornos del
movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso
corporal incluyendo anorexia nerviosa y bulimia.
La invención también se refiere a una
combinación novedosa de dichos derivados de isoxazolina tricíclicos
C-sustituidos con antidepresivos, ansiolíticos,
antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson.
Los derivados de indano y tetrahidronaftaleno
que muestran actividad antidepresiva se conocen a partir del
documento EP-361 577 B1. Estos compuestos son
bloqueantes de la recaptación de monoamina típicos con actividad
antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico
adicional y muestran actividad antidepresiva sin ser sedantes.
Los problemas asociados con los compuestos según
el estado de la técnica son que los compuestos provocan
considerables efectos secundarios, tales como náuseas, excitación,
un aumento de la frecuencia cardíaca y una función sexual reducida.
Además, requiere un largo tiempo, en particular 3-4
semanas, antes de que empiece la respuesta.
El fin de la presente invención es proporcionar
compuestos novedosos para tratar la depresión, ansiedad, trastornos
del movimiento y trastornos del peso corporal, en particular
compuestos que no muestran las desventajas mencionadas
anteriormente.
La presente invención se refiere a derivados de
isoxazolina sustituidos novedosos según la fórmula (I) general
las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, en los
que:
X es CH_{2}, N-R^{7}, S u
O;
R^{7} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo y mono y
di(alquil)aminocarbonilo;
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno del
grupo de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -OSO_{2}H,
-OSO_{2}CH_{3}, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo,
alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxialquilcarboniloxilo,
piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo,
alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, mono
o di(alquil)aminoalquiloxilo,
-N-R^{10}R^{11}, alquiltio, Alk y Het, con las
condiciones de que al menos uno de R^{1} y R^{2} se selecciona
del grupo de Alk y Het; y que el radical Het está unido al anillo
de fenilo condensado mediante un enlace C-C;
Alk es ciano, CN-OH,
CN-oxialquilo, alquilo, alquiloxialquilo,
alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquiloxialquilo,
alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, Ar-alquilo,
Ar-carbonilalquilo, Ar-oxialquilo,
mono o di(alquil)aminoalquilo, mono o
di(alquilcarbonil)aminoalquilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilalquilo,
Het-alquilo, formilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo,
Ar-carbonilo y Ar-oxicarbonilo;
Ar es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente
con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, alquilo,
formilo, alquiloxilo o amino,
Het es un radical heterocíclico seleccionado del
grupo de Het^{1}, Het^{2} y Het^{3};
Het^{1} es un radical heterocíclico
monocíclico alifático seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, dioxilo,
morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y
tetrahidrofurilo;
Het^{2} es un radical heterocíclico
monocíclico semiaromático seleccionado del grupo de
2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo y
pirrazolinilo;
tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical
heterocíclico bicíclico aromático seleccionado del grupo de
quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo y benzotienilo;
en el que cada radical Het^{1}, Het^{2} y
Het^{3} puede estar sustituido opcionalmente o bien en un átomo
de carbono o bien en un heteroátomo con halógeno, hidroxilo,
alquiloxilo, alquilo, Ar, Ar-alquilo, formilo,
alquilcarbonilo o piridinilo;
R^{10} y R^{11} cada uno, independientemente
entre sí, se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar,
Ar-alquilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo,
homopiperidinilalquilo, piperazinilalquilo, morfolinilalquilo, mono
o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilo,
alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, piridinilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo,
mono o di(Ar)aminocarbonilo, mono o
di(alquiloxicarbonilalquil)-aminocarbonilo,
pirrolidinilcarbonilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo,
N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y
Ar-sulfonilo; o
R^{10} y R^{11} pueden tomarse juntos y con
el N pueden formar un radical monovalente seleccionado del grupo
de
en el
que:
R^{12} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, Ar-alquilo,
Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo,
alquiloxialquilcarbonilo y mono o
di(alquil)aminocarbonilo; estando cada anillo
sustituido opcionalmente con q radicales R^{13}, cada radical
seleccionado independientemente entre sí del grupo de alquilo, oxo,
Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo y
alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que oscila desde 0
hasta 6; o
R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{1}-R^{2}-
seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}- y
-CH=CH-CH=CH-;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})_{m} es una cadena
hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número
entero que oscila desde 1 hasta 4;
Pir es un radical según una cualquiera de las
fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)
sustituido opcionalmente con n
radicales R^{8}, en los que: cada R^{8} independientemente entre
sí, se selecciona del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano,
halógeno y alquilo; n es un número entero que oscila desde 0 hasta
5; R^{9} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y
formilo;
\newpage
R^{3} representa un sistema de anillos
homocíclico o heterocíclico, aromático, sustituido opcionalmente,
junto con una cadena hidrocarbonada hidrogenada parcial o
completamente y sustituida opcionalmente de 1 a 6 átomos de
longitud con la que dicho sistema de anillos está unida al radical
Pir y de la cual puede contener uno o más heteroátomos
seleccionados del grupo de O, N y S;
Alquilo representa un radical hidrocarbonado
saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de
carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde
3 hasta 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más
radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino; y
Alquenilo representa un radical hidrocarbonado
insaturado lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces,
sustituido opcionalmente con uno o más radicales halógeno, ciano,
oxo, hidroxilo, formilo o amino.
Más en particular, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, en los que R^{3} es un radical según una cualquiera
de las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc)
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
d es un enlace sencillo mientras que Z es un
radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-,
-CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquilo)-,
-O-, -S-, -S(=O)-, -NH- y -SH-; o d es un doble enlace mientras que
Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o
=C(alquilo)-;
A es un anillo homocíclico o heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo,
piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo;
p es un número entero que oscila desde 0 hasta
6;
R^{4} es alquilo;
R^{5} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, bifenilo, halógeno y ciano; o
R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5} -
seleccionado del grupo de -CH_{2}-, =CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-,
-CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-,
-NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
cada R^{6} independientemente entre sí, se
selecciona del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano, halógeno,
carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxilo, Ar-oxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono y
di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono y
di(alquil)aminocarbonilo, mono y
di(alquil)aminocarboniloxilo, mono y
di(alquil)aminoalquiloxilo; o
dos radicales R^{6} vecinos pueden tomarse
juntos para formar un radical bivalente
-R^{6}-R^{6}- seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}C(=O)-,
-C(=O)-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
R^{16} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar y Ar-alquilo.
Preferiblemente, la invención se refiere a
aquellos compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de
ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las
formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de
N-óxido de los mismos, en los que X = O; m =1; Pir es un radical
según la fórmula (IIa) en la que n = 0; R^{3} es un radical según
la fórmula (IIIb) en la que d es un doble enlace mientras que Z es
un radical trivalente de fórmula =CH-, A es un anillo de fenilo,
R^{4} es alquilo, R^{5} y R^{16} son cada uno hidrógeno,
R^{6} es hidrógeno o halógeno y p = 1.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Más preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, en los que al menos uno de R^{1} y R^{2} se
selecciona del grupo de ciano sustituido opcionalmente con
hidroxilo o alquiloxilo; alquilo; hidroxialquilo; aminoalquilo;
alquiloxialquilo; alquiloxialquiloxialquiloxialquilo;
alquilcarboniloxialquilo; Ar-oxialquilo; mono o
di(alquil)aminoalquilo, los radicales alquilo
sustituidos opcionalmente con hidroxilo; mono o
di(alquilcarbonil)aminoalquilo; mono o
di(alquil)aminocarbonilo; piperidinilalquilo;
morfolinilalquilo; y tienilo sustituido opcionalmente con
alquilcarbonilo.
Lo más preferiblemente, la invención se refiere
a compuestos con los siguientes nombres:
-
8-metoxi-7-metil-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol;
-
{8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il}-me-
tanol;
tanol;
-
7-metoximetil-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol;
-
8-metoxi-7-(2-metoxi-etoximetoximetil)-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cro-
meno[4,3-c]isoxazol;
meno[4,3-c]isoxazol;
- éster
8-metoxi-3[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il-metílico
del ácido acético;
-
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-7-fenoximetil-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol;
-
2-(metil-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-ilmetil}-
amino)-etanol;
amino)-etanol;
-
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-7-morfolin-4-ilmetil-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]
isoxazol;
isoxazol;
- oxima de
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carbaldehído;
- O-metil-oxima
de
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carbaldehído;
-
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carbonitrilo;
-
N-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-ilmetil}-aceta-
mida;
mida;
- etilamida del ácido
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carboxílico;
-
1-(5-{8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il}-
tiofen-2-il)-etanona.
tiofen-2-il)-etanona.
En el marco de esta solicitud, alquilo define
radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados que
tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo,
propilo, butilo, 1-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; o alquilo define
radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen desde 3
hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo,
metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los
radicales alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o
más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino, por
ejemplo polihaloalquilo, en particular difluorometilo y
trifluorometilo.
En el marco de esta solicitud, halógeno es
genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.
En el marco de esta solicitud, alquenilo
representa un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado
que tiene uno o más dobles enlaces, por ejemplo etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo y
1,3-butanodienilo. Los radicales alquenilo pueden
estar sustituidos opcionalmente con uno o más radicales halógeno,
ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino, por ejemplo
hidroxietenilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
definen para que comprendan las formas de sales de adición de ácidos
no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los
compuestos según la fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse
tratando la forma de base de los compuestos según la fórmula (I) con
ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo un
ácido hidrácido, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos,
por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico,
ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la fórmula (I) que
contienen protones ácidos también pueden convertirse en sus formas
de sales de adición de metal o amina no tóxicas terapéuticamente
activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas
apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por
ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y
alcalinotérreos, en particular sales de litio, sodio, potasio,
magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales
de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y
lisina.
A la inversa, dichas formas de sal pueden
convertirse en las formas libres mediante tratamiento con una base
o ácido apropiado.
El término sal de adición tal como se usa en el
marco de esta solicitud también comprende los solvatos que pueden
formar los compuestos según la fórmula (I), así como las sales de
los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y
alcoholatos.
Se pretende que las formas de N-óxido de los
compuestos según la fórmula (I) comprendan aquellos compuestos de
fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están
oxidados hasta el denominado N-óxido, particularmente aquellos
N-óxidos en los que uno o más nitrógenos del radical piperidinilo
están N-oxidados.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas" tal como se usó anteriormente en el presente
documento define todas las posibles formas isoméricas que pueden
tener los compuestos según la fórmula (I). A menos que se mencione
o indique de otra manera, la designación química de los compuestos
indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente
isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y
enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular,
los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los
sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos
bivalentes pueden tener o bien la configuración cis o bien la
trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una
estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Obviamente, se pretende
que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de
fórmula (I) estén englobadas dentro del alcance de esta
invención.
Siguiendo los convenios de la nomenclatura CAS,
cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor
R o S (basados en la regla de secuencia de
Cahn-Ingold-Prelog) para el centro
quiral de menor numeración, el centro de referencia. La
configuración del segundo centro estereogénico se indica usando
descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en los que
R* siempre se especifica como el centro de referencia y
[R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y
[R*,S*] indica centros de quiralidad distinta. Por ejemplo,
si el centro quiral de menor numeración en la molécula tiene una
configuración S y el segundo centro es R, el
descriptor estereoquímico se especificaría como
S-[R*,S*]. Si se usan "\alpha" y
"\beta": la posición del sustituyente de mayor
prioridad en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos
que tiene el menor número de anillo, está siempre de manera
arbitraria en la posición "\alpha" del plano medio
determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente
de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico del
sistema de anillos (átomo de hidrógeno en compuestos según la
fórmula (I)) con respecto a la posición del sustituyente de mayor
prioridad en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si
está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de
anillos, o "\beta" si está en el otro lado del plano medio
determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos según la fórmula (I) y algunos de
los compuestos intermedios tienen al menos dos centros
estereogénicos en su estructura, indicados respectivamente a y b en
la fórmula (I). Debido a la ruta sintética seguida para la síntesis
del sistema tricíclico, está predeterminada la configuración de esos
dos centros asimétricos a y b, de manera que la configuración
relativa del centro a es S* y la del centro b es
R*.
La invención también comprende compuestos
derivados (normalmente denominados "profármacos") de los
compuestos farmacológicamente activos según la invención, que se
degradan in vivo para dar los compuestos según la invención.
Los profármacos normalmente son (pero no siempre) de menor potencia
en el receptor diana que los compuestos en los que se degradan. Los
profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado
tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración
difícil o ineficaz. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser
sólo escasamente soluble, puede transportarse escasamente a través
del epitelio mucoso, o puede tener una semivida plasmática
indeseablemente corta. Puede encontrarse una discusión adicional
sobre profármacos en Stella, V. J. et al., "Prodrugs",
Drug Delivery Systems, 1985, págs. 112-176, y Drugs,
1985,29, págs. 455-473.
Las formas de profármaco de los compuestos
farmacológicamente activos según la invención generalmente serán
compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, teniendo un grupo ácido que está esterificado o
amidado. En tales grupos ácidos esterificados están incluidos grupos
de fórmula -COOR^{x}, en la que R^{x} es un alquilo
C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los siguientes
grupos:
Los grupos amidados incluyen grupos de fórmula -
CONR^{y}R^{z}, en la que R^{y} es H, alquilo
C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, H,
alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo.
Los compuestos según la invención que tienen un
grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal
como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base
hidrolizará con cinética de primer orden en disolución acuosa.
Los compuestos según la fórmula (I) tal como se
preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden
sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que
pueden separarse entre sí siguiendo los procedimientos de
resolución conocidos en la técnica. Los compuestos según la fórmula
(I) racémicos pueden convertirse en las formas de sal
diastereomérica correspondiente mediante reacción con un ácido
quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan
posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o
fraccionada y se liberan los enantiómeros de la misma mediante
álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas
de los compuestos según la fórmula (I) implica cromatografía líquida
usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas
estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las
correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los
materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se
produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea
un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará
mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos
emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
Sorprendentemente se ha demostrado que los
compuestos según la invención, en particular compuestos según la
fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases
farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, tienen una actividad inhibidora de la recaptación de
serotonina (5-HT) selectiva en combinación con
actividad antagonista del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico adicional y muestran una
intensa actividad antidepresiva y/o ansiolítica y/o antipsicótica
y/o una actividad de control del peso corporal sin ser sedantes.
También, a la vista de su actividad inhibidora de la recaptación de
serotonina (5-HT) selectiva así como su actividad
antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico,
los compuestos según la invención también son adecuados para el
tratamiento y/o la profilaxis en enfermedades en las que o bien una
de las actividades por sí misma o bien la combinación de dichas
actividades puede ser de uso terapéutico. En particular, los
compuestos según la invención pueden ser adecuados para el
tratamiento y/o la profilaxis en las siguientes enfermedades:
\bullet Trastornos del sistema nervioso
central, incluyendo:
- Trastornos del estado de ánimo, incluyendo
particularmente trastorno depresivo mayor, depresión con o sin
características psicóticas, características catatónicas,
características melancólicas, características atípicas de inicio
posparto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón
estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno
bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve
recurrente, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no
especificado de otra manera, trastorno del estado de ánimo debido a
un estado médico general, trastorno del estado de ánimo inducido
por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de
otra manera, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos
premenstruales.
- Trastornos de ansiedad, incluyendo ataque de
pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia
sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés
postraumático, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad
generalizado, trastorno de ansiedad debido a un estado médico
general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno
de ansiedad no especificado de otra manera.
- Trastornos relacionados con estrés asociados
con depresión y/o ansiedad, incluyendo reacción a estrés agudo,
trastornos de adaptación (reacción depresiva breve, reacción
depresiva prolongada, reacción depresiva y de ansiedad mixta,
trastorno de adaptación con alteración predominante de otras
emociones, trastorno de adaptación con alteración predominante de
la conducta, trastorno de adaptación con alteración mixta de
emociones y conducta, trastornos de adaptación con otros síntomas
predominantes especificados) y otras reacciones a estrés grave.
- Demencia, trastornos amnésicos y trastornos
cognitivos no especificados de otra manera, especialmente demencia
provocada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismo,
infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia
vitamínica o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos
provocados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina,
daño del lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis por
Herpes simplex y otras encefalitis límbicas, pérdida
neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones graves y
cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología
alrededor del ventrículo III.
- Trastornos cognitivos debido a afectación
cognitiva resultante de otros estados médicos.
- Trastornos de la personalidad, incluyendo
trastorno paranoide de la personalidad, trastorno esquizoide de la
personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno
de personalidad antisocial, trastorno límite de la personalidad,
trastorno de personalidad histriónica, trastorno de personalidad
narcisista, trastorno de personalidad evasiva, trastorno de
personalidad dependiente, trastorno de personalidad
obsesiva-compulsiva y trastorno de personalidad no
especificado de otra manera.
- Trastornos esquizoafectivos resultantes de
diversas causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos del tipo
maníaco, del tipo depresivo, del tipo mixto, paranoide,
desorganizado, catatónico, esquizofrenia residual y no
diferenciada, trastorno esquizofreniforme, trastorno
esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve,
trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por
sustancias y trastorno psicótico no especificado de otra
manera.
- Acinesia, síndromes
acinético-rígidos, discinesia y parkinsonismo
inducido por medicamentos, síndrome de Gilles de la Tourette y sus
síntomas, temblor, corea, mioclonía, tics y distonía.
- Trastorno de déficit de atención con
hiperactividad (TDAH).
- Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo
inducido por fármacos, parkinsonismo postencefálico, parálisis
supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración
corticobasal, complejo de
parkinsonismo-demencia-ELA y
calcificación de los ganglios basales.
- Demencia del tipo de Alzheimer, con inicio
temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido.
- Alteraciones de comportamiento y trastornos de
conducta en demencia y los retrasados mentales, incluyendo
inquietud y agitación.
- Trastornos del movimiento extrapiramidal.
- Síndrome de Down.
- Acatisia.
- Trastornos alimentarios, incluyendo anorexia
nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia
nerviosa atípica, comer en exceso asociado con otras alteraciones,
vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas y trastornos
alimentarios no especificados.
- Demencia asociada al SIDA.
\bullet Estados de dolor crónico, incluyendo
dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor por cáncer y dolor
posoperatorio tras cirugía, incluyendo cirugía dental. Estas
indicaciones también podrían incluir dolor agudo, dolor del músculo
esquelético, dolor de la parte inferior de la espalda, dolor de las
extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor
miofascial, o dolor bucofacial, dolor abdominal, dolor fantasma, tic
doloroso y dolor facial atípico, daño de la raíz nerviosa y
aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor
inflamatorio.
\bullet Enfermedades neurodegenerativas,
incluyendo enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad
de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos
desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y ELA, otras
neuropatías y neuralgia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral
amiotrófica, accidente cerebrovascular y traumatismo craneal.
\bullet Trastornos de adicción,
incluyendo:
- Abuso o dependencia de sustancias con o sin
dependencia fisiológica, particularmente cuando la sustancia es
alcohol, anfetaminas, sustancias de tipo anfetamina, cafeína,
cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos,
fenciclidina, compuestos de tipo fenciclidina,
sedantes-hipnóticos, benzodiazepinas y/o otras
sustancias, particularmente útiles para tratar el síndrome de
abstinencia de las sustancias anteriores y el delirio por
abstinencia de alcohol.
- Trastornos del estado de ánimo inducidos por
alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos,
inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos,
ansiolíticos y otras sustancias.
- Trastornos de ansiedad inducidos
particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis,
cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias
y trastornos de adaptación con ansiedad.
\bullet Dejar de fumar.
\bullet Control del peso corporal, incluyendo
obesidad.
\global\parskip0.900000\baselineskip
\bullet Alteraciones y trastornos del sueño,
incluyendo:
- Disomnias y/o parasomnias como trastornos del
sueño primarios, trastornos del sueño relacionados con otro
trastorno mental, trastorno del sueño debido a un estado médico
general y trastorno del sueño inducido por sustancias.
- Trastornos de los ritmos circadianos.
- Mejora de la calidad del sueño.
\bullet Disfunción sexual, incluyendo
trastornos de la libido, trastornos de la excitación sexual,
trastornos orgásmicos, trastornos de dolor sexual, disfunción
sexual debida a un estado médico general, disfunción sexual
inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otra
manera.
Por tanto, la presente invención también se
refiere a compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de
ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las
formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de
N-óxido de los mismos, así como los profármacos de los mismos para
su uso como una medicina, en particular para el tratamiento y/o la
profilaxis de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento,
psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso
corporal.
La presente invención también se refiere a un
método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las
que cualquiera de las actividades (actividad inhibidora de la
recaptación de serotonina (5-HT) selectiva así como
su actividad antagonista del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico) por sí mismas o la
combinación de dichas actividades pueden ser de uso terapéutico, en
particular para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión,
ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de
Parkinson y trastornos del peso corporal que comprende administrar
a un ser humano que necesita tal administración una cantidad eficaz
de un compuesto según la invención, en particular según la fórmula
(I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente
aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas
de los mismos, la forma de N-óxido de los mismos, así como los
profármacos de los mismos.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto según la invención, en particular un
compuesto según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del
mismo, o un profármaco tal como se definió anteriormente.
Pueden formularse los compuestos según la
invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), las
sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de
los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos
y la forma de N-óxido de los mismos y los profármacos, o cualquier
subgrupo de los mismos en diversas formas farmacéuticas con fines
de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse
todas las composiciones empleadas normalmente para administrar
fármacos de manera sistémica. Para preparar las composiciones
farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del
compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición,
como el principio activo en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia
variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son
deseables en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, en
particular, para la administración por vía oral, por vía rectal, por
vía percutánea, mediante inyección parenteral o mediante
inhalación. Por ejemplo, para preparar las composiciones en una
forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas
orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y
disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes
y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las
cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más
ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el
vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran
parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para
ayudar en la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse
disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución
salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y
disolución de glucosa. También pueden preparase suspensiones
inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos,
agentes de suspensión apropiados y similares. También se incluyen
preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, justo antes
de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones
adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende
opcionalmente un agente de potenciación de penetración y/o un agente
humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados
de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que
no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel.
Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o
pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo,
como un parche transdérmico, como un pipeta de aplicación en la piel
("spot-on"), como una pomada.
Resulta especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma
farmacéutica unitaria para su facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. La forma farmacéutica unitaria tal
como se usa en el presente documento se refiere a unidades
físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en
asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de
tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo
comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes
de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones
inyectables y similares y múltiplos segregados de las mismas.
Los compuestos según la invención también pueden
ser adecuados como tratamiento complementario y/o profilaxis en las
enfermedades enumeradas anteriormente en combinación con cualquier
combinación de compuestos seleccionados del grupo de
antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la
enfermedad de Parkinson que están actualmente disponibles o en
desarrollo o que estarán disponibles en el futuro, para mejorar la
eficacia y/o comienzo de acción. Esto se evalúa en modelos de
roedores en los que se muestra que son activos los antidepresivos,
ansiolíticos y/o fármacos contra la enfermedad de Parkinson. Por
ejemplo, se evalúan compuestos en combinación con antidepresivos,
ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la enfermedad de
Parkinson para la atenuación de hipertermia inducida por
estrés.
Por tanto, la invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende los compuestos según la
invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), las
sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de
los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y
la forma de N-óxido de los mismos, y los profármacos y uno o más de
otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de
Parkinson.
La invención también se refiere al uso de una
composición farmacéutica según la invención para la fabricación de
un medicamento para mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción en
el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad,
trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y
trastornos del peso corporal.
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto según la invención para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad,
trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y
trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la
administración simultánea o secuencial de un compuesto según la
invención y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de
antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la
enfermedad de Parkinson.
La invención también se refiere al uso de uno o
más compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos y antipsicóticos para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad y
trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la
administración simultánea o secuencial de uno o más compuestos
seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson y un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-7.
La invención se refiere además a un
procedimiento para preparar una composición farmacéutica que
comprende mezclar un compuesto según la invención, en particular
los compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos
o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos y los profármacos o cualquier subgrupo de los mismos y
un compuesto seleccionado del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de
Parkinson y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Pueden usarse estudios de unión de
transportadores de neurotransmisores y receptores in vitro y
de transducción de señales para evaluar la actividad de antagonismo
del receptor \alpha_{2}-adrenérgico y la
actividad inhibidora de la recaptación de serotonina
(5-HT) de los presentes compuestos. Como índices
para la penetración central y potencia para bloquear los
transportadores de serotonina y receptores
\alpha_{2}-adrenérgicos pueden usarse,
respectivamente, la ocupación ex vivo del transportador de
serotonina y receptor \alpha_{2}-adrenérgico.
Como índices del antagonismo in vivo del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico, puede usarse la
inversión de la pérdida del reflejo de enderezamiento, observado en
ratas tras la inyección subcutánea o dosificación oral del
compuesto antes de la administración intravenosa de medetomidina en
ratas (prueba de medetomidina). Como índices de la actividad
inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT),
puede usarse la inhibición de sacudidas de cabeza y excitación en
ratas, observadas tras la inyección subcutánea o dosificación oral
del compuesto antes de la administración subcutánea de
p-cloranfetamina en ratas (prueba pCA).
Generalmente pueden prepararse los compuestos
según la invención mediante una sucesión de etapas, cada una de las
cuales las conoce un experto.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En particular, los compuestos según la fórmula
(I) pueden prepararse mediante una reacción (generalmente denominada
una reacción de sustitución nucleófila aromática) con un compuesto
intermedio según la fórmula (V) en un compuesto intermedio según la
fórmula (IV),
en la que todas las variables
tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R es R^{1} o
R^{2}, L es un grupo saliente adecuado, R^{1}' y R^{2}' son
iguales a R^{1} y R^{2} respectivamente con la condición de que
al menos uno de R^{1}' y R^{2}' sea un halógeno. Tal reacción
también puede formularse o bien
como
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
como
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
como
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R puede ser o bien
R^{1} o R^{2} o bien ambas, Hal es un átomo de halógeno tal como
cloro, bromo o yodo y L representa cualquier grupo saliente
adecuado, en particular halógeno, tal como cloro, bromo o yodo,
amino o un sulfoniloxilo, tal como metilsulfoniloxilo o
4-metilbencenosulfoniloxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones anteriores son particularmente
adecuadas para introducir un radical alquilo usando por ejemplo un
haluro de alquilo (esquema 1, reacción (a)) o para introducir un
radical formilo usando N,N'-dimetilformamida
(esquema 1, reacción (b)). Dichas reacciones pueden llevarse a cabo
en presencia de un derivado de alquil-litio, tal
como n-butil-litio, en una atmósfera
inerte y en un disolvente seco, tal como tetrahidrofurano, a bajas
temperaturas que oscilan entre -78ºC y 0ºC proporcionando los
compuestos finales según la fórmula (I).
Puede usarse una reacción de acoplamiento de
tipo Suzuki para introducir un radical fenilo (esquema 1, reacción
(m)), mediante reacción de un ácido borónico en un compuesto según
la fórmula (IVa) en presencia de un catalizador de paladio tal como
Pd(PPh_{3})_{4} o
Pd_{2}(dba)_{3}, una base, por ejemplo
K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, CsCO_{3} o
terc-butóxido de potasio, una fosfina, tal como
PPh_{3} o PBU_{3}, en una atmósfera inerte y en un disolvente
desoxigenado adecuado, tal como tolueno, dioxano, agua, un alcohol,
tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, generalmente a
temperaturas que oscilan entre 50 y 100ºC.
Para introducir un radical aminocarbonilo
sustituido (esquema 1, reacción (l)) puede usarse una reacción de
isocianatos en el compuesto según la fórmula (IVa) en presencia de
un derivado de alquil-litio, tal como
n-butil-litio, en atmósfera inerte
y en un disolvente seco, tal como tetrahidrofurano, a bajas
temperaturas que oscilan entre -78ºC y 0ºC.
Los sustituyentes R^{1} y R^{2} pueden
cambiarse o interconvertirse el uno en el otro mediante métodos
bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, reducción,
sustitución, acilación, reacción de Mitsunobu o aminación
reductora. Como un ejemplo, se muestran en el esquema 1 más adelante
varias de tales reacciones para un compuesto intermedio según la
fórmula (IVa). Es obvio que las reacciones mostradas también pueden
llevarse a cabo en compuestos según la fórmula (IVb) o la fórmula
(IVc). Para facilidad de lectura, sólo se muestra la parte de
fenilo del compuesto según la fórmula (IVa) en el esquema 1.
Por ejemplo, puede llevarse a cabo una reducción
de un compuesto de aldehído (reacción (c)) en presencia de un
agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro en un disolvente
inerte para la reacción adecuado, tal como agua, un alcohol,
tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, generalmente a
temperatura ambiente.
Puede prepararse un compuesto de éter (reacción
(d)) mediante una reacción de O-alquilación en el
compuesto de alcohol, usando por ejemplo un haluro de alquilo.
Puede llevarse a cabo la reacción en un disolvente inerte para la
reacción, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base
adecuada, tal como hidruro de sodio, opcionalmente en presencia de
yoduro de potasio. Las temperaturas de reacción convenientes oscilan
entre 0ºC y temperatura ambiente. Alternativamente, en lugar de
haluro de alquilo, también puede usarse haluro de alquiloxialquilo
o haluro de alquiloxialquiloxialquilo para introducir un radical
alquiloxialquilo o un radical alquiloxialquiloxi-
alquilo.
alquilo.
Alternativamente, puede hacerse reaccionar un
compuesto de alcohol con un agente acilante tal como un anhídrido
de ácido o un haluro de acilo (reacción (e)). Puede llevarse a cabo
dicha reacción en un disolvente inerte para la reacción tal como
diclorometano, cloroformo o tetrahidrofurano y en presencia de una
base adecuada tal como piridina, trietilamina o
diisopropiletilamina, o incluso sin disolvente, usando en su lugar
un exceso de base como disolvente, a temperaturas que oscilan entre
0ºC y temperatura ambiente.
Alternativamente, puede hacerse reaccionar un
compuesto de alcohol con un alcohol aromático o heteroaromático
(reacción de Mitsunobu, reacción (f)). Puede llevarse a cabo esta
reacción en presencia de una fosfina, tal como trifenilfosfina y un
derivado de azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo o
azodicarboxilato de dimetilo, en una atmósfera inerte y un
disolvente inerte para la reacción tal como tetrahidrofurano a
temperaturas que oscilan desde temperatura ambiente hasta 80ºC.
También puede hacerse reaccionar un compuesto de
aldehído con una amina secundaria usando una reacción de aminación
reductora (reacción (g)) para llegar a un compuesto sustituido
aminoalquílico secundario. Puede llevarse a cabo esta reacción en
presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro
de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoborohidruro de sodio,
opcionalmente en presencia de un ácido inorgánico tal como ácido
acético o un ácido de Lewis, por ejemplo bromuro de zinc o cloruro
de zinc, en un disolvente adecuado tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano, agua, un alcohol, tetrahidrofurano
o una mezcla de los mismos, y generalmente a temperatura
ambiente.
ambiente.
También puede convertirse un compuesto de
aldehído en un compuesto de oxima (reacción (h)) usando técnicas
conocidas en la técnica, tales como usando hidroxilaminas en
presencia de una base tal como trietilamina, NaHCO_{3} o piridina
en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo etanol o
incluso sin disolvente, usando en este caso un exceso de base como
disolvente, a temperaturas que oscilan desde 0ºC hasta temperatura
ambiente.
Puede convertirse adicionalmente un compuesto de
oxima en un nitrilo (reacción (i)) en presencia de un catalizador
de rutenio, tal como
[RuCl_{2}(p-cimeno)]_{2} y un agente
deshidratante, por ejemplo tamices moleculares de 4 \ring{A}, en
un disolvente inerte, tal como acetonitrilo, a temperaturas que
oscilan entre 50ºC y 80ºC. Pueden prepararse compuestos sustituidos
aminoalquílicos usando procedimientos conocidos en la técnica, por
ejemplo, mediante reducción de un compuesto de nitrilo (reacción
(j)) en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo,
hidruro de litio y aluminio o hidruro de
diisobutil-aluminio, en una atmósfera inerte y en un
disolvente seco, tal como tetrahidrofurano a bajas temperaturas que
oscilan entre -78ºC y 0ºC. Además, pueden hacerse reaccionar dichos
compuestos sustituidos aminoalquílicos con un agente de acilación
(reacción (k)), por ejemplo cloruro de acilo o un anhídrido de
ácido en un disolvente inerte para la reacción, tal como
diclorometano, cloroformo o tetrahidrofurano, en presencia de una
base adecuada tal como piridina, trietilamina o
diisopropiletilamina, o incluso sin disolvente, usando en este caso
exceso de base como disolvente a temperaturas que oscilan desde 0ºC
hasta temperatura ambiente.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También pueden obtenerse compuestos con
radicales alquilo o átomos de hidrógeno en las posiciones R^{1}
y/o R^{2} directamente con los compuestos intermedios que ya
contienen dichos radicales alquilo o átomos de hidrógeno. Como un
ejemplo, se da un esquema de síntesis (esquema 2) para un compuesto
según la fórmula (I), siendo R^{1} un metilo y siendo R^{2} un
hidrógeno. Es obvio que pueden obtenerse equivalentes químicos
según una ruta de síntesis equivalente.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida y algunos de los
compuestos intermedios son compuestos que o bien están disponibles
comercialmente o bien pueden prepararse según procedimientos de
reacción conocidos de manera general en la técnica.
Los compuestos intermedios, en particular los
compuestos intermedios según la fórmula (IV), más en particular
según la fórmula (IVa), (IVb) y (IVc) pueden prepararse según
diversas maneras.
En particular, los compuestos intermedios según
la fórmula (IV^{IIa}), es decir compuestos intermedios según la
fórmula (IV) con un radical Pir según la fórmula (IIa) pueden
prepararse mediante una reacción de sustitución nucleófila con una
piperazina sustituida según la fórmula (VI) en un compuesto
intermedio según la fórmula (VII). Pueden llevarse a cabo estas
reacciones en un disolvente inerte para la reacción tal como
dioxano, metilisobutilcetona o
N,N'-dimetilformamida, en presencia de una base
adecuada tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o
trietilamina, o incluso sin base, usando en este último caso un
exceso de reactivo de fórmula (VI). Las temperaturas de reacción
convenientes oscilan entre 100ºC y 150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto intermedio según la fórmula
(VII), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en
particular halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo,
tal como metilsulfoniloxilo o
4-metilbencenosulfoniloxilo.
También pueden prepararse los compuestos según
la fórmula (IV^{IIa}) mediante un procedimiento de reacción de 2
etapas en el que en primer lugar se hace reaccionar un compuesto
intermedio según la fórmula (VII) (etapa 1) con una piperazina
sustituida según la fórmula (VIII) tras lo cual se introduce el
radical R^{3} en el compuesto intermedio resultante según la
fórmula (IX) (etapa 2). Las condiciones de reacción son similares a
las descritas anteriormente para compuestos intermedios según la
fórmula (IV^{IIa}).
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto intermedio según la fórmula
(VII), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en
particular halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo,
tal como metilsulfoniloxilo o
4-metilbencenosulfoniloxilo.
También puede protegerse una de las funciones
del nitrógeno de la piperazina sustituida de fórmula (VIII), por
ejemplo mediante un grupo
terc-butiloxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto según la fórmula (X), L
representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular
halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo, tal como
metilsulfoniloxilo o 4-metilbencenosulfoniloxilo.
También puede usarse R^{3}-CHO en lugar de un
compuesto según la fórmula (X) en la que R^{3} tiene el mismo
significado que en la fórmula (I).
También pueden prepararse los compuestos según
la fórmula (IV^{IIa}) mediante un procedimiento de reacción de 2
etapas en el que se hace reaccionar un compuesto intermedio según la
fórmula (IX) con un ácido según la fórmula (XI) (etapa 1), seguido
por una reducción posterior de la función carbonilo del compuesto
intermedio según la fórmula (XII) (etapa 2). Pueden llevarse a cabo
las reacciones de la etapa 1 en un disolvente inerte para la
reacción, tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano,
dimetilformamida o una mezcla de los mismos, usando cualquiera de
los métodos conocidos por un experto en la técnica usando reactivos
de condensación tales como 1,1'-carbonildiimidazol,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o mediante conversión
previa del ácido carboxílico de la fórmula (XI) en su cloruro de
ácido correspondiente. Pueden llevarse a cabo las reacciones
mostradas en la etapa 2 usando un agente reductor adecuado, tal
como hidruro de litio y aluminio o hidruro de aluminio, en un
disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano. Generalmente,
estas reacciones se realizan a una temperatura que oscila entre
-20ºC y temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos intermedios según la fórmula
(XI), (XII) y (XIII), el grupo A representa un sistema de anillos
aromático homocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente que
incluye una cadena hidrocarbonada parcial o completamente
hidrogenada de una longitud máxima de 5 átomos de la cual uno o más
átomos de carbono pueden sustituirse por uno o más átomos
seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, con el que
el sistema de anillos está unido al radical Pir que se ha definido
anteriormente.
Pueden prepararse compuestos intermedios según
la fórmula (VII) en la que X=O según la siguiente reacción:
En el compuesto intermedio según la fórmula
(XV), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en
particular halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo,
tal como metilsulfoniloxilo o
4-metilbencenosulfoniloxilo. Además, Alk en el
compuesto intermedio según la fórmula (XV) representa cualquier
grupo alquilo C_{1-6}, en particular un grupo
etilo y m se define como en la fórmula (I).
También pueden prepararse de una manera
equivalente compuestos intermedios según la fórmula (VII) en la que
X=NH según la etapa 1a anterior, siempre que el compuesto intermedio
según la fórmula (XIV) se sustituya por su análogo de amina de
fórmula (XVII), preferiblemente con el grupo amino protegido con,
por ejemplo un grupo COCF_{3}. Puede llevarse a cabo la etapa de
alquilación en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo,
tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de una base
fuerte, tal como hidruro de sodio o de potasio, y la adición de un
éter corona, tal como 18-corona-6 o
15-corona-5. Las temperaturas de
reacción convenientes oscilan entre temperatura ambiente y
60ºC.
Los compuestos intermedios según la fórmula
(XVIII) se convierten en oximas de fórmula (XIX) usando técnicas
conocidas en la técnica, tales como usando clorhidrato de
hidroxilamina en presencia de NaHCO_{3} o piridina en un
disolvente inerte para la reacción, por ejemplo etanol (etapa
2).
Los compuestos intermedios según la fórmula
(XIX) se oxidan a sus óxidos de nitrilo y experimentan una
cicloadición molecular in situ, proporcionando compuestos
intermedios según la fórmula (XX). Puede llevarse a cabo esta
oxidación usando una disolución de hipoclorito de sodio en presencia
de trietilamina en un disolvente inerte tal como diclorometano a
temperatura ambiente. También puede llevarse a cabo la oxidación
usando cloramina-T
(N-cloro-4-metil-bencenosulfonamida,
sal de sodio), agitando y calentando en un disolvente tal como
etanol a reflujo. En esta fase se forman los dos estereocentros a y
b de fórmula (IV).
La preparación de un compuesto intermedio según
la fórmula (XXI) puede lograrse usando procedimientos conocidos en
la técnica, por ejemplo mediante reducción del compuesto de
carbonilo según la fórmula (XX) en presencia de un agente reductor
adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio en un disolvente
adecuado, tal como agua, un alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla
de los mismos, generalmente a temperatura ambiente.
Puede prepararse el compuesto intermedio según
la fórmula (VII) a partir del compuesto intermedio según la fórmula
(XXI) usando técnicas convencionales. Por tanto, la reacción con
cloruro de metanosulfonilo o cloruro de
4-metilbencenosulfonilo en presencia de una base,
tal como trietilamina, en un disolvente inerte para la reacción,
por ejemplo diclorometano, a temperaturas de reacción que oscilan
entre 0ºC y temperatura ambiente, proporciona el compuesto
intermedio según la fórmula (VII) derivado de sulfoniloxilo
correspondiente. También puede prepararse el derivado de halógeno
correspondiente, por ejemplo tratando el compuesto intermedio según
la fórmula (XXI) con trifenilfosfina, en presencia de
tetraclorometano, en un disolvente inerte para la reacción, tal
como tetrahidrofurano, agitando y sometiendo a reflujo la
mezcla.
Resulta evidente que en las reacciones
anteriores y en las posteriores, los productos de reacción pueden
aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse
adicionalmente según metodologías conocidas de manera general en la
técnica tales como extracción, cristalización y cromatografía.
Además resulta evidente que los productos de reacción que existen
en más de una forma enantiomérica pueden aislarse de su mezcla
mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía
preparativa, tal como HPLC preparativa. Normalmente, pueden
separarse los compuestos intermedios (VII) y (IV) los compuestos
finales según la fórmula (I) en sus formas enantioméricas.
Pueden prepararse compuestos según la invención
en los que X=CH_{2} según el siguiente esquema de reacción
(esquema 3) en el que en primer lugar se N-alquila
un compuesto intermedio según la fórmula (VI) con un dihaloderivado
de fórmula (XXII) usando técnicas convencionales, en presencia o
ausencia de una base y en un disolvente inerte para la reacción,
tal como cloroformo, diclorometano o
1,2-dicloroetano, y a temperaturas de reacción que
oscilan entre temperatura ambiente y 80ºC, proporcionando un
compuesto intermedio según la fórmula (XXIII). Se hace reaccionar
un aldehído de fórmula (XXIV) con terc-butilamina
(XXV) en un disolvente aprótico tal como tolueno, agitando y
calentando a temperatura de reflujo con eliminación de agua usando
un dispositivo convencional, tal como un separador de agua
Dean-Stark, proporcionando una imina de fórmula
(XXVI). Puede lograrse la C-alquilación del
compuesto intermedio según la fórmula (XXVI) con el compuesto
intermedio según la fórmula (XXIII) en presencia de un derivado de
alquil-litio, tal como
n-butil-litio, en una atmósfera
inerte y en un disolvente inerte seco, tal como tetrahidrofurano, a
bajas temperaturas que oscilan entre -78ºC y 0ºC, proporcionando un
compuesto intermedio según la fórmula (XXVII). Puede prepararse el
compuesto intermedio según la fórmula (XXVIII) mediante reacción
del compuesto intermedio según la fórmula (XXVII) con hidroxilamina,
en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, en un
disolvente tal como un alcohol de alquilo inferior como etanol,
generalmente a temperatura ambiente. Finalmente, puede lograrse la
oxidación del derivado de oxima de fórmula (XXVIII) para dar su
óxido de nitrilo y posterior cicloadición in situ para dar un
compuesto intermedio según la fórmula (XXIX), mediante técnicas
convencionales similares tales como las descritas anteriormente para
el compuesto intermedio según la fórmula (XIX) para dar compuestos
intermedios según la fórmula (XX).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Resulta evidente que las etapas de reacción
dadas a conocer anteriormente pueden adaptarse a los productos de
reacción específicos. Pueden llevarse a cabo las etapas de reacción
en cualquier manera conocida por el experto en la técnica,
incluyendo reacciones en disolución o en fase sólida, estando
durante la última los productos de reacción unidos a un material de
resina y -en una etapa de escisión final- liberándose del material
de resina. Los ejemplos de tales realizaciones y adaptaciones se han
dado a conocer a modo de los ejemplos a continuación en esta
solicitud.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin estar limitada a los mismos.
El sistema de numeración del anillo de carbono
para los compuestos según la fórmula (I) usada en esta solicitud es
tal como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
No se determinó experimentalmente la
configuración estereoquímica absoluta del/de los átomo(s) de
carbono estereogénico(s) de algunos compuestos. En esos
casos, la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en
primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B",
sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real.
Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden
caracterizarse de manera inequívoca por un experto en la técnica,
usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo,
difracción de rayos-X. Los centros estereogénicos a
y b en los compuestos según la fórmula (I) tienen respectivamente
los números de anillo 3a y 3.
A continuación en el presente documento, se
define "DMF" como N,N-dimetilformamida, se define
"DIPE" como diisopropil éter, se define "THF" como
tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 290 (0,24
mol) y Et_{3}N en CHCl_{3} (1000 ml) se añadió gota a gota
cloruro de acetilo (0,29 mol). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 24 horas y entonces se añadió una disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento 49,6 g de compuesto intermedio 1 usado en la siguiente
etapa sin purificación adicional (cuantitativo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N-bromosuccinimida
(0,24 mol) a una disolución de compuesto intermedio 1 (0,24 mol) en
CH_{3}CN (1000 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 24 horas y entonces se añadió más
N-bromosuccinimida (0,24 mol). Tras 24 horas de
agitación se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre
H_{2}O y dietiléter. Se separó la fase orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento 72 g de compuesto intermedio 2 usado en la siguiente
etapa sin purificación adicional (cuantitativo).
Se añadió una disolución de KOH (0,26 mol) en
H_{2}O (130 ml) a una disolución de compuesto intermedio 2 (0,24
mol) en MeOH (920 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 45 minutos y entonces se añadió más H_{2}O (250 ml). Se
acidificó la mezcla mediante adición de disolución acuosa de HCl 2 M
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento 44 g de compuesto intermedio 3 usado en la siguiente
etapa sin purificación adicional (90%).
Se calentó a reflujo una mezcla en MeOH (88 ml)
de magnesio (0,13 mol) y una disolución de
Mg(OMe)_{2} en MeOH al 8% (2,64 ml) hasta la total
disolución de magnesio y cesó el desprendimiento de hidrógeno.
Entonces se añadieron el compuesto intermedio 3 (0,22 mol) y
tolueno (400 ml) y se evaporó la mezcla azeotrópica de MeOH y
tolueno a 507 mbar de presión hasta que la temperatura de la mezcla
de reacción se elevó hasta 75ºC. En este momento se añadió
parafomaldehído (0,65 mol) a la mezcla durante 1 hora a 75ºC, con
eliminación concurrente de materiales volátiles mediante
evaporación a 507 mbar de presión, se añadió tolueno adicional (100
ml) para mantener la fluidez de la suspensión resultante. Se
continuó la agitación a 75ºC y 374 mbar de presión durante 3 horas
tras lo cual se añadió ácido sulfúrico al 10% a la mezcla. Se agitó
la mezcla durante 30 minutos y entonces se separó la fase orgánica
y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}). Rendimiento 20,86 g (42%).
A una disolución de compuesto intermedio 4 (0,09
mol) en DMF (110 ml), a 0ºC, se añadieron K_{2}CO_{3} (0,18
mol) y 4-bromocrotonato de etilo (0,14 mol). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y entonces
se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
abierta corta sobre gel de sílice (eluyente heptano/AcOEt 80/20).
Rendimiento 9,30 g (30%).
A una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,032
mol) y AcONa (0,048 mol) en EtOH (100 ml), a 0ºC, se añadió
clorhidrato de hidroxilamina (0,039 mol). Se agitó la mezcla a 0ºC
durante 3 horas y entonces se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento 11,3 g de compuesto intermedio 6 usado en la siguiente
etapa sin purificación adicional (98%).
Se añadió gota a gota una disolución acuosa de
NaClO (88 ml) al 4%, a 0ºC, a una disolución de compuesto intermedio
6 (0,026 mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas y entonces, tras enfriar hasta
0ºC, se añadió gota a gota Et_{3}N (0,039 mol). Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 24 horas adicionales y
entonces se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente
heptano/AcOEt 80/20, 70/30 y 60/40). Rendimiento 8,43 g (91%).
Se añadió NaBH_{4} (0,059 mol) en porciones a
una disolución de compuesto intermedio 7 (0,024 mol) en una mezcla
de THF (180 ml) y H_{2}O (18 ml), enfriada previamente a 0ºC. Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas y entonces
se añadió una disolución acuosa de NH_{4}Cl al 10%. Se extrajo la
mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2} y se separó la fase
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Rendimiento 7,85 g de compuesto intermedio 8 usado en
la siguiente etapa sin purificación adicional (cuantitativo).
A una disolución de compuesto intermedio 8
(0,024 mol) y Et_{3}N (0,036 mol) en CH_{2}Cl_{2} (105 ml), a
0ºC, se añadió cloruro de mesilo (0,026 mol). Se agitó la mezcla a
0ºC durante 2 horas y entonces se añadió una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento 9,6 g de compuesto intermedio 9 usado en la siguiente
etapa sin purificación adicional (cuantitativo).
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,0076
mol), 39 (0,012 mol), KI (0,0076 mol) y
K_{2}CO_{3} (0,0076 mol) en metil isobutil cetona (35 ml) se
agitó y se sometió a reflujo durante 24 horas. Entonces, se repartió
la mezcla entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y se separó la fase
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
abierta corta sobre gel de sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporaron y precipitó el residuo en DIPE.
Rendimiento 2,2 g (56%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto intermedio 11 de una
forma equivalente al compuesto intermedio 10 (según A.1.).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de compuesto intermedio 10
(0,00039 mol) en THF (5 ml), a -78ºC bajo N_{2}, se añadió gota a
gota una disolución de n-butil-litio
en hexano 2,5 M (0,00043 mol). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1
hora y entonces se añadió yoduro de metilo (0,0019 mol). Se agitó la
mezcla resultante a -78ºC durante 1 hora adicional y entonces se
añadió una disolución acuosa de HCl al 5%. Se separó la fase
orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se
secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos orgánicos combinados, se
filtraron y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo
mediante columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2). Se recogieron las fracciones que
contenían producto y se evaporaron y se purificó de nuevo el
residuo mediante HPLC de fase inversa (eluyente
CH_{3}CN/disolución acuosa de AcONH_{4} al 0,05% 75/25). Se
recogieron las fracciones deseadas, se evaporó el CH_{3}CN y se
extrajo la suspensión acuosa resultante con AcOEt. Se separó la
fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente. Rendimiento: 0,047 g de compuesto 2 (27%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de compuesto intermedio 10
(0,00039 mol) en THF (5 ml), a -78ºC bajo N_{2}, se añadió gota a
gota una disolución de n-butil-litio
en hexano 2,5 M (0,00043 mol). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 15
minutos y entonces se añadió DMF anhidro (0,0078 mol). Se agitó la
mezcla resultante a -78ºC durante 45 minutos adicionales y entonces
se añadió una disolución acuosa de HCl al 10%. Se separó la fase
orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se
secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos orgánicos combinados, se
filtraron y se evaporó el disolvente. Se usó el residuo en la
siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 0,0172 g
de compuesto 3 (95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto 19 de la misma manera
que el compuesto 3, partiendo del compuesto intermedio 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaBH_{4} (0,00053 mol) en porciones
a una disolución de compuesto final 3 (0,00021 mol) en THF (10 ml)
y H_{2}O (1 ml), a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1,5 horas y entonces se añadió una disolución acuosa de
NH_{4}Cl al 10%. Se extrajo la mezcla resultante con
CH_{2}Cl_{2} y se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica, se
filtró y evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía
Sep-Pak Silica Cartridge (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1 y 98/2). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se convirtió el
residuo en su sal de ácido clorhídrico en IPA. Se filtró la sal, se
trituró en DIPE, entonces se secó. Rendimiento: 0,031 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de
compuesto final 4 (0,00026 mol) en THF (5 ml) a una suspensión de
NaH (0,00052 mol) en THF (10 ml) enfriada hasta 0ºC. Se agitó la
mezcla resultante a 0ºC durante 20 minutos y entonces se añadieron
IK (0,00040 mol) y cloruro de 2-metoxietoximetilo
(0,00040 mol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche y entonces se añadió una disolución acuosa de NH_{4}Cl al
10% y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta
sobre gel de sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se convirtió el
residuo en su sal de ácido etanodioico en EtOH. Se filtró la sal, se
trituró en DIPE, entonces se secó. Rendimiento: 0,033 g (19%).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se agitó durante la noche una mezcla de
compuesto final 4 (0,00025 mol), anhídrido acético (7 ml) y piridina
(5 ml), a temperatura ambiente. Se evaporaron las sustancias
volátiles a presión reducida y se purificó el residuo mediante
cromatografía Sep-Pak Silica Cartridge (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se convirtió el
residuo en su sal de ácido etanodioico en EtOH. Se filtró la sal,
se trituró en DIPE, entonces se secó. Rendimiento: 0,054 g
(24%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de compuesto final 4 (0,00036 mol)
y fenol (0,00040 mol) en THF (5 ml), en un tubo sellado a
temperatura ambiente bajo N_{2}, se añadieron trifenilfosfina
soportada en polímero (0,00072 mol) y azodicarboxilato de dietilo
(0,00045 mol). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante la noche
y entonces se filtró la mezcla a través de una almohadilla de
celite. Se extrajo el filtrado con H_{2}O y se separó la fase
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía
Sep-Pak Silica Cartridge (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,041
g (33%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio
(0,00058 mol) en porciones a una mezcla de compuesto final 3
(0,00039 mol) y morfolina (0,00043 mol) en
1,2-dicloroetano (5 ml) a -10ºC. Se dejó templar la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y entonces se agitó
durante la noche. Entonces, se añadió una disolución acuosa de
NH_{4}Cl al 10% y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se
separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía Sep-Pak cartridge
sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})
98/2). Se recogieron las fracciones que contenían producto y se
evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,074 g (19%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina a una
disolución de compuesto final 19 (0,00042 mol) en piridina (5 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante la
noche y entonces se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la fase orgánica, se extrajo con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad. Se
cristalizó el residuo en CH_{3}CN. Rendimiento: 0,099 g (53%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de compuesto final 11 (0,00061
mol) y [RuCl_{2}(p-cimeno)]_{2} en
CH_{3}CN (5 ml), a temperatura ambiente, se añadieron tamices
moleculares de 4 \ring{A}. Se agitó la mezcla a reflujo durante
15 minutos y entonces se filtró a través de una almohadilla de
celite. Se concentró el filtrado hasta sequedad y se trituró el
residuo en CH_{3}CN y se filtró el sólido y se secó. Rendimiento:
0,259 g (99%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución 1 M de
LiAlH_{4} en THF (0,00043 mol) a una disolución de compuesto
final 13 (0,00029 mol) en THF anhidro (5 ml) a -20ºC, bajo N_{2}.
Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas y entonces se añadió una
disolución acuosa de NH_{4}Cl al 10% y se extrajo la mezcla
resultante con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica separada se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo
mediante cromatografía Sep-Pak Silica Cartridge
(eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2 y 95/5). Se recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento:
0,025 g (20%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (2 ml) a una
disolución de compuesto final 14 (0,00053 mol) en piridina (1 ml).
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4
horas y entonces se evaporaron las sustancias volátiles hasta
sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
Sep-Pak Silica Cartridge (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se convirtió el
residuo en su sal de ácido etanodioico en EtOH. Se filtró la sal, se
trituró en DIPE, entonces se secó. Rendimiento: 0,014 g (48%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de compuesto intermedio 10
(0,00029 mol) en 5 ml de THF, a -78ºC bajo N_{2}, se añadió gota
a gota una disolución 2,5 M de n-butil litio en
hexano (0,00032 mol). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora y
entonces se añadió isocianato de etilo (0,0012 mol). Se dejó
calentar la mezcla resultante hasta 0ºC y entonces se agitó durante
2 horas. Entonces se añadió una disolución acuosa de HCl al 10%. Se
separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. Se
purificó el residuo mediante cromatografía Sep-Pak
Silica Cartridge (eluyente CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 99/1,
98/2 y 97/3). Se recogieron las fracciones deseadas y se
evaporaron. Se precipitó el residuo en CH_{3}CN/DIPE y entonces se
filtró y se secó. Rendimiento: 0,015 g (10%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a reflujo bajo N_{2} durante 16 horas
una mezcla de compuesto intermedio 10 (0,00029 mol), ácido
fenilborónico (0,00032 mol) y PPh_{3} (cat) en una mezcla de
tolueno (5 ml), EtOH (1 ml) y disolución acuosa de Na_{2}CO_{3}
1 M (1 ml). Entonces se separó la fase orgánica y se extrajo la fase
acuosa con AcOEt. Se secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos
orgánicos combinados y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía Sep-Pak Silica
Cartridge (eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 y 98/2). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron y se cristalizó
el residuo en CH_{3}CN/DIPE, se filtró y se secó. Rendimiento:
0,048 g (32%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para varios compuestos, se obtuvieron los puntos
de fusión con un aparato para determinar el punto de fusión Büchi
B-545. El medio de calefacción es un bloque de
metal. Se observa visualmente la fusión de la muestra mediante una
lente de aumento y un gran contraste de luz. Se miden los puntos de
fusión con un gradiente de temperatura de o bien 3 o bien 10 grados
Celsius/minuto. Se resumen los resultados en la tabla 1b.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la interacción de los compuestos según
la fórmula (I) con receptores h\alpha_{2} y transportadores
h5-HT en experimentos de unión de radioligandos
in vitro. En general, se incuba una baja concentración de un
radioligando con una alta afinidad de unión por un receptor o
transportador particular con una muestra de una preparación de
tejido enriquecida en un transportador o receptor particular o con
una preparación de células que expresan receptores humanos clonados
en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se
une al receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de
unión, se separa la radioactividad unida al receptor de la
radioactividad no unida, y se cuenta la actividad unida al receptor
o transportador. Se evalúa la interacción de los compuestos de
prueba con el receptor en experimentos de unión por competición. Se
añaden diversas concentraciones del compuesto de prueba a la mezcla
de incubación que contiene la preparación de receptor o
transportador y el radioligando. El compuesto de prueba en
proporción a su afinidad de unión y su concentración inhibe la
unión del radioligando. El radioligando usado para la unión de
receptor h\alpha_{2A}, h\alpha_{2B} y h\alpha_{2C} fue
[^{3}H]-raulwolscina y par el transportador de
h5-HT fue [^{3}H]paroxetina.
Se cultivaron células CHO, transfectadas de
manera estable con ADNc de receptor \alpha_{2A}, \alpha_{2B}
o \alpha_{2C}-adrenérgico humano en medio de
Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)/mezcla de nutrientes de Ham
F12 (razón 1:1) (Gibco, Gante, Bélgica) complementado con un 10% de
suero de ternero fetal inactivado por calor (Life Technologies,
Merelbeke, Bélgica) y antibióticos (penicilina G 100 U.I./ml,
sulfato de estreptomicina 100 \mug/ml, ácido pirúvico 110
\mug/ml y L-glutamina 100 \mug/ml). Un día antes
de la recogida, se indujeron las células con butirato de sodio 5
mM. Al 80-90% de confluencia, se rascaron las
células en solución salina tamponada con fosfato sin Ca^{2+} ni
Mg^{2+} y se recogieron mediante centrifugación a 1500 x g
durante 10 min. Se homogeneizaron las células en
Tris-HCl 50 mM usando un homogeneizador Ultraturrax
y se centrifugaron durante 10 min. a 23.500 x g. Se lavó el
sedimento una vez mediante resuspensión y nueva homogeneización y
el sedimento final se resuspendió en Tris-HCl, se
dividió en alícuotas de 1 ml y se almacenó a -70ºC.
Se congelaron las membranas y se volvieron a
homogeneizar en tampón de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8,0).
En un volumen total de 500 \mul, se incubaron 2-10
\mug de proteína con [^{3}H]raulwolscina
(NET-722) (New England Nuclear, EE.UU.)
(concentración final de 1 nM) con o sin competidor durante 60 min. a
25ºC seguido por filtración rápida sobre un filtro GF/B usando un
colector Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Se aclararon los
filtros extensamente con tampón de aclarado enfriado en hielo
(Tris-HCl 50 mM, pH 7,4). Se determinó la
radioactividad unida al filtro mediante recuento de centelleo en un
contador Topcount (Packard, Meriden, CT) y se expresaron los
resultados como cuentas por minuto (cpm). Se determinó la unión no
específica en presencia de oximatazolina 1 \muM para los
receptores h\alpha_{2A} y h\alpha_{2B} y espiroxatrina 1
\muM para receptores h\alpha_{2C}.
Se congelaron membranas de plaquetas humanas
(Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, EE.UU.), se diluyeron
en tampón (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM y KCl 5 mM)
y se homogeneizaron rápidamente (máx. 3 s) con un homogeneizador
Ultraturrax. En un volumen total de 250 \mul, se incubaron
50-100 \mug de proteína con
[^{3}H]paroxetina (NET-869) (New England
Nuclear, EE.UU.) (concentración final de 0,5 nM) con o sin
competidor durante 60 min. a 25ºC. Se detuvo la incubación mediante
filtración rápida de la mezcla de incubación sobre filtros GF/B,
humectados previamente con polietilenamina al 0,1%, usando un
colector Filtermatel96 (Packard, Meriden, CT). Se aclararon los
filtros extensamente con tampón enfriado en hielo y se determinó la
radioactividad en los filtros en un contador de centelleo líquido
Topcount (Packard, Meriden, CT). Se expresaron los datos como cpm.
Se usó imipramina (a concentración final de 1 \muM) para
determinar la unión no específica.
Se calcularon los datos de los ensayos en
presencia de compuesto como un porcentaje de la unión total medida
en ausencia del compuesto de prueba. Se generaron automáticamente
curvas de inhibición, representando gráficamente el porcentaje de
la unión total frente al valor logarítmico de la concentración del
compuesto de prueba, y se ajustaron las curvas de inhibición
sigmoidales usando regresión no lineal. Se derivaron los valores de
pCI_{50} de los compuestos de prueba a partir de las curvas
individuales.
Todos los compuestos según la fórmula (I)
produjeron una inhibición al menos en el sitio de h\alpha_{2A}
(pero a menudo también en los sitios de h\alpha_{2B} y
h\alpha_{2C}) y simultáneamente en el sitio del transportador
de 5-HT superior al 50% (pCI_{50}) a una
concentración de prueba que oscila entre 10^{-6} M y 10^{-9} M
de manera dependiente de la concentración. Se muestran los
resultados en la tabla 2.
Claims (13)
1. Compuesto según la fórmula (I) general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del
mismo, en el
que:
X es CH_{2}, N-R^{7}, S u
O;
R^{7} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo y mono y
di(alquil)aminocarbonilo;
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno del
grupo de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -OSO_{2}H,
-OSO_{2}CH_{3}, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo,
alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxialquilcarboniloxilo,
piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo,
alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, mono
o di(alquil)aminoalquiloxilo,
-N-R^{10}R^{11}, alquiltio, Alk y Het, con las
condiciones de que al menos uno de R^{1} y R^{2} se selecciona
del grupo de Alk y Het; y que el radical Het está unido al anillo
de fenilo condensado mediante un enlace C-C;
Alk es ciano, CN-OH,
CN-oxialquilo, alquilo, alquiloxialquilo,
alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquiloxialquilo,
alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, Ar-alquilo,
Ar-carbonilalquilo, Ar-oxialquilo,
mono o di(alquil)aminoalquilo, mono o
di(alquilcarbonil)aminoalquilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilalquilo,
Het-alquilo, formilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo,
Ar-carbonilo y Ar-oxicarbonilo;
Ar es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente
con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, alquilo,
formilo, alquiloxilo o amino;
Het es un radical heterocíclico seleccionado del
grupo de Het^{1}, Het^{2} y Het^{3};
Het^{1} es un radical heterocíclico
monocíclico alifático seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y
tetrahidrofurilo;
Het^{2} es un radical heterocíclico
monocíclico semiaromático seleccionado del grupo de
2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo y
pirrazolinilo;
Het^{3} es un radical heterocíclico
monocíclico aromático seleccionado del grupo de pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo y triazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico
aromático seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo,
indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo;
en el que cada radical Het^{1}, Het^{2} y
Het^{3} puede estar sustituido opcionalmente o bien en un átomo
de carbono o bien en un heteroátomo con halógeno, hidroxilo,
alquiloxilo, alquilo, Ar, Ar-alquilo, formilo,
alquilcarbonilo o
piridinilo;
piridinilo;
R^{10} y R^{11} cada uno, independientemente
entre sí, se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar,
Ar-alquilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo,
homopiperidinilalquilo, piperazinilalquilo, morfolinilalquilo, mono
o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilo,
alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, piridinilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo,
mono o di(Ar)aminocarbonilo, mono o
di(alquiloxicarbonilalquil)-aminocarbonilo,
pirrolidinilcarbonilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo,
N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y
Ar-sulfonilo; o
\newpage
R^{10} y R^{11} pueden tomarse juntos y con
el N pueden formar un radical monovalente seleccionado del grupo
de
en el
que:
R^{12} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, Ar-alquilo,
Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo,
alquiloxialquilcarbonilo y mono o
di(alquil)aminocarbonilo; estando cada anillo
sustituido opcionalmente con q radicales R^{13}, cada radical
seleccionado independientemente entre sí del grupo de alquilo, oxo,
Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo y
alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que oscila desde 0
hasta 6; o
R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{1}-R^{2}-
seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}- y
-CH=CH-CH=CH-;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})_{m} es una cadena
hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número
entero que oscila desde 1 hasta 4;
Pir es un radical según una cualquiera de las
fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)
sustituido opcionalmente con n
radicales R^{8}, en los que: cada R^{8} independientemente entre
sí, se selecciona del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano,
halógeno y alquilo; n es un número entero que oscila desde 0 hasta
5; R^{9} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y
formilo;
R^{3} es un radical según una cualquiera de
las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc)
\newpage
en las
que:
d es un enlace sencillo mientras que Z es un
radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-.
-CH(OH)-, -C(=NOH)-, -CH(alquilo)-, -O-, -S-, -S(=O)-,
-NH- y -SH-; o d es un doble enlace mientras que Z es un radical
trivalente de fórmula =CH- o =C(alquilo)-;
A es un anillo homocíclico o heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo,
piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo;
p es un número entero que oscila desde 0 hasta
6;
R^{4} es alquilo;
R^{5} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, bifenilo, halógeno y ciano; o
R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}-
seleccionado del grupo de
-CH_{2}-, =CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
-CH_{2}-, =CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
cada R^{6} independientemente entre sí, se
selecciona del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano, halógeno,
carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxilo, Ar-oxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono y
di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono y
di(alquil)aminocarbonilo, mono y
di(alquil)aminocarboniloxilo, mono y
di(alquil)aminoalquiloxilo; o
dos radicales R^{6} vecinos pueden tomarse
juntos para formar un radical bivalente
-R^{6}-R^{6}- seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}C(=O)-,
-C(=O)-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
R^{16} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar y Ar-alquilo;
alquilo representa un radical hidrocarbonado
saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de
carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde
3 hasta 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más
radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino;
alquenilo representa un radical hidrocarbonado
insaturado lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces,
sustituido opcionalmente con uno o más radicales halógeno, ciano,
oxo, hidroxilo, formilo o amino; y
halógeno es flúor, cloro, bromo y yodo.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque X = O; m =1; Pir es un radical según la
fórmula (IIa) en la que n = 0; R^{3} es un radical según la
fórmula (IIIb) en la que d es un doble enlace mientras que Z es un
radical trivalente de fórmula =CH-, A es un anillo de fenilo,
R^{1} es alquilo, R^{5} y R^{16} son cada uno hidrógeno,
R^{6} es hidrógeno o halógeno y p = 1.
3. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque al menos uno de
R^{1} y R^{2} se selecciona del grupo de ciano sustituido
opcionalmente con hidroxilo o alquiloxilo; alquilo; hidroxialquilo;
aminoalquilo; alquiloxialquilo; alquiloxialquiloxialquiloxialquilo;
alquilcarboniloxialquilo; Ar-oxialquilo; mono o
di(alquil)aminoalquilo, los radicales alquilo
sustituidos opcionalmente con hidroxilo; mono o
di(alquilcarbonil)aminoalquilo; mono o
di(alquil)aminocarbonilo; piperidinilalquilo;
morfolinilalquilo; y tienilo sustituido opcionalmente con
alquilcarbonilo.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, con el siguiente nombre:
\bullet
8-metoxi-7-metil-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol
(compuesto 2);
\bullet
{8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il}-meta-
nol (compuesto 4);
nol (compuesto 4);
\bullet
7-metoximetil-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol
(com-
puesto 5);
puesto 5);
\bullet
8-metoxi-7-(2-metoxi-etoximetoximetil)-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cro-
meno[4,3-c]isoxazol (compuesto 6);
meno[4,3-c]isoxazol (compuesto 6);
\newpage
\bullet éster
8-metoxi-3[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il-metílico
del ácido acético (compuesto 7);
\bullet
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-7-fenoximetil-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol
(compuesto 8);
\bullet
2-(metil-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-ilmetil}-
amino)-etanol (compuesto 9);
amino)-etanol (compuesto 9);
\bullet
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-7-morfolin-4-ilmetil-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]
isoxazol (compuesto 10);
isoxazol (compuesto 10);
\bullet oxima de
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carbaldehído
(compuesto 11);
\bullet
O-metil-oxima de
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-
carbaldehído (compuesto 12);
carbaldehído (compuesto 12);
\bullet
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carbonitrilo
(com-
puesto 13);
puesto 13);
\bullet
N-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-ilmetil}-aceta-
mida (compuesto 15);
mida (compuesto 15);
\bullet etilamida del ácido
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carboxílico
(compuesto 16);
\bullet
1-(5-{8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il}-
tiofen-2-il)-etanona (compuesto 18).
tiofen-2-il)-etanona (compuesto 18).
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para su uso como una medicina.
6. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad,
trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y
trastornos del peso corporal.
7. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende mezclar un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o más de otros
compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson.
10. Uso de una composición farmacéutica según la
reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para
mejorar la eficacia y/o el inicio de acción en el tratamiento y/o la
profilaxis de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento,
psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso
corporal.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad,
trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y
trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la
administración simultánea o secuencial de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y uno o más
de otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson.
12. Uso de uno o más compuestos seleccionados
del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis
de la depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal,
comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o
secuencial de uno o más compuestos seleccionados del grupo de
antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos y fármacos contra la
enfermedad de Parkinson y un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
13. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende mezclar un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un
compuesto seleccionado del grupo de antidepresivos, ansiolíticos,
antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02078322 | 2002-08-12 | ||
| EP02078322 | 2002-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2290537T3 true ES2290537T3 (es) | 2008-02-16 |
Family
ID=31725449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03787817T Expired - Lifetime ES2290537T3 (es) | 2002-08-12 | 2003-08-12 | Derivados de isoxazolina triciclicos c-sustituidos y su uso como antidepresivos. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7465741B2 (es) |
| EP (1) | EP1537124B1 (es) |
| JP (1) | JP4681295B2 (es) |
| CN (1) | CN1329396C (es) |
| AR (1) | AR040967A1 (es) |
| AT (1) | ATE368669T1 (es) |
| AU (1) | AU2003262571B2 (es) |
| CA (1) | CA2494235C (es) |
| DE (1) | DE60315311T2 (es) |
| DK (1) | DK1537124T3 (es) |
| ES (1) | ES2290537T3 (es) |
| HK (1) | HK1080080A1 (es) |
| PT (1) | PT1537124E (es) |
| TW (1) | TW200409777A (es) |
| WO (1) | WO2004016621A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ536109A (en) * | 2002-04-02 | 2006-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted amino isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants |
| JP2008521771A (ja) | 2004-11-26 | 2008-06-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体 |
| CN102786515B (zh) * | 2012-04-13 | 2014-07-23 | 湖南大学 | 2-（2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基）吗啉及其制备方法与应用 |
| CN112374984A (zh) * | 2020-11-06 | 2021-02-19 | 苏州求索生物科技有限公司 | 一种2-溴-4-羟基苯甲醚的制备工艺 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2055011T3 (es) * | 1988-09-19 | 1994-08-16 | Akzo Nv | Un procedimiento para la preparacion de derivados de tetrahidronaftaleno e indano. |
| GB9318691D0 (en) * | 1993-09-09 | 1993-10-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6080745A (en) * | 1993-09-15 | 2000-06-27 | Merck Sharp & Dohme Limited | Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands |
| CN1058492C (zh) * | 1993-12-24 | 2000-11-15 | 三得利株式会社 | 苯并噻嗪衍生物 |
| AU710059B2 (en) * | 1996-01-05 | 1999-09-09 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4,5-dihydronaphth(1,2-C)isoxazoles and derivatives thereof having CNS activity |
| US6187774B1 (en) * | 1996-03-04 | 2001-02-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof |
| WO1997047601A1 (en) * | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof |
| HUP0101475A3 (en) * | 1998-06-19 | 2003-01-28 | Lundbeck & Co As H | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
| MXPA03007432A (es) * | 2001-02-21 | 2003-11-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de isoxazolinas y su uso como antidepresivos. |
| NZ536109A (en) * | 2002-04-02 | 2006-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted amino isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants |
| ATE387455T1 (de) * | 2002-08-21 | 2008-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | C6- und c9-substituierte chromeno(4,3- c)isoxazoline und ihre verwendung als anti- depressiva |
-
2003
- 2003-08-11 AR ARP030102900A patent/AR040967A1/es unknown
- 2003-08-11 TW TW092121939A patent/TW200409777A/zh unknown
- 2003-08-12 HK HK06100165.3A patent/HK1080080A1/zh unknown
- 2003-08-12 CA CA2494235A patent/CA2494235C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-12 WO PCT/EP2003/050374 patent/WO2004016621A1/en not_active Ceased
- 2003-08-12 AT AT03787817T patent/ATE368669T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-08-12 DK DK03787817T patent/DK1537124T3/da active
- 2003-08-12 US US10/524,197 patent/US7465741B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-12 DE DE60315311T patent/DE60315311T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-12 AU AU2003262571A patent/AU2003262571B2/en not_active Ceased
- 2003-08-12 CN CNB03819483XA patent/CN1329396C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-12 JP JP2004528523A patent/JP4681295B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-12 PT PT03787817T patent/PT1537124E/pt unknown
- 2003-08-12 ES ES03787817T patent/ES2290537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-12 EP EP03787817A patent/EP1537124B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1329396C (zh) | 2007-08-01 |
| AU2003262571A1 (en) | 2004-03-03 |
| AR040967A1 (es) | 2005-04-27 |
| EP1537124A1 (en) | 2005-06-08 |
| DK1537124T3 (da) | 2007-10-29 |
| PT1537124E (pt) | 2007-10-16 |
| JP4681295B2 (ja) | 2011-05-11 |
| HK1080080A1 (zh) | 2006-04-21 |
| JP2005537304A (ja) | 2005-12-08 |
| DE60315311T2 (de) | 2008-04-17 |
| CA2494235A1 (en) | 2004-02-26 |
| DE60315311D1 (de) | 2007-09-13 |
| ATE368669T1 (de) | 2007-08-15 |
| WO2004016621A1 (en) | 2004-02-26 |
| TW200409777A (en) | 2004-06-16 |
| AU2003262571B2 (en) | 2009-02-12 |
| US7465741B2 (en) | 2008-12-16 |
| CA2494235C (en) | 2011-10-11 |
| EP1537124B1 (en) | 2007-08-01 |
| US20050256119A1 (en) | 2005-11-17 |
| CN1675222A (zh) | 2005-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2956555T3 (es) | Proceso para la preparación de derivados de imidazol pentacíclicos condensados y usos de los mismos como moduladores de la actividad de TNF | |
| US8497264B2 (en) | Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use | |
| ES2289533T3 (es) | Derivados de indol con una actividad antipsicotica mejorada. | |
| ES2271230T3 (es) | Derivados de isoxazolina como antidepresivos. | |
| WO2006045430A1 (en) | Imidazo-benzodiazepine derivatives | |
| CN104418842A (zh) | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 | |
| AU2002244717A1 (en) | Isoxazoline derivatives as anti-depressants | |
| ES2290537T3 (es) | Derivados de isoxazolina triciclicos c-sustituidos y su uso como antidepresivos. | |
| ES2292949T3 (es) | Derivados de aminoisoxazolina sustituidos y su uso anti-represivos. | |
| ES2301816T3 (es) | Derivados de cromeno(4,3,c)isoxazolina sustituidos en c6 y c9 y su uso como antidepresivos. | |
| ES2339444T3 (es) | Derivados de isoxazolina heterociclicos condensados y su uso como antidepresivos. | |
| ES2331144T3 (es) | Derivados de isoxazolina-indol con actividad antipsicotica y ansiolitica mejorada. | |
| ES2378861T3 (es) | Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina | |
| NZ749301B2 (en) | Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma | |
| NZ749301A (en) | Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma | |
| JP2018518468A (ja) | ＲＯＲｃモジュレーターとしてのピリダジン誘導体 |