ES2301816T3 - Derivados de cromeno(4,3,c)isoxazolina sustituidos en c6 y c9 y su uso como antidepresivos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto según la fórmula general (I) (Ver fórmula) las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en la que: X es CH2, N-R 7 , S u O; R 7 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono y di (alquil)aminocarbonilo; R 1 , R 2 , R 14 , R 15 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de - hidrógeno; - halógeno; - un radical seleccionado del grupo de hidroxilo, -OSO2H, -OSO2CH3, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquilcarboniloxilo, alquiloxialquilcarboniloxilo, piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, mono o di(alquil)aminoalquiloxilo, mono o di(alquil)aminocarboniloxialquiloxilo; - un radical seleccionado del grupo de ciano, CN-OH, CN-oxialquilo, alquilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquiloxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, Ar-alquilo, Ar-carbonilalquilo, Ar-oxialquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, mono o di(alquilcarbonil)aminoalquilo, mono o di(alquil)aminocarbonilalquilo, Het-alquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, Ar-carbonilo y Ar-oxicarbonilo; -N-R 10 R 11 en el que R 10 y R 11 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, piridinilo, Ar-alquilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, homopiperidinilalquilo, piperazinilalquilo, morfolinilalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, piridinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, mono o di(Ar)aminocarbonilo, mono o di(alquiloxicarbonilalquil) aminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y Ar-sulfonilo; o R 10 y R 11 pueden tomarse juntos y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado del grupo de (Ver fórmula)
Description
Derivados de
cromeno[4,3,c]isoxazolina sustituidos en C6 y C9 y su
uso como antidepresivos.
La invención se refiere a derivados de
isoxazolina tricíclicos sustituidos, más en particular, a derivados
de dihidrobenzopiranoisoxazolina, dihidroquinolinoisoxazolina,
dihidronaftalenoisoxazolina y dihidrobenzotiopiranoisoxazolina
tricíclicos, sustituidos en al menos una de las posiciones C6 y C9
de la parte de fenilo del resto tricíclico con un radical
seleccionado, así como a procedimientos para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como
medicamento, en particular para tratar la depresión, ansiedad,
trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y
trastornos del peso corporal incluyendo anorexia nerviosa y
bulimia.
La invención también se refiere a la combinación
novedosa de dichos derivados de isoxazolina tricíclicos
multisustituidos con antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y
fármacos contra la enfermedad de Parkinson.
Se conocen compuestos tricíclicos para el
tratamiento de la esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson
a partir del documento WO 95/07262 (Merck Sharp & Dohme Ltd).
Estos compuestos son ligandos del subtipo de receptor de la
dopamina y difieren de los compuestos según la invención, entre
otras cosas, en que el anillo de 5 miembros condensado es aromático
y no contiene oxígeno.
A partir del documento EP-361
577 B1, se conocen derivados de tetrahidronaftaleno e indano que
muestran actividad antidepresiva. Estos compuestos son bloqueantes
de la recaptación de monoaminas típicos con actividad antagonista
del receptor \alpha_{2}-adrenérgico adicional y
muestran actividad antidepresiva sin ser sedantes.
Los problemas asociados con los compuestos según
el estado de la técnica son que los compuestos provocan
considerables efectos secundarios, tales como náuseas, excitación,
un aumento de la frecuencia cardíaca y una reducción de la función
sexual. Además, requieren un largo tiempo, en particular de
3-4 semanas, antes de que comience la
respuesta.
El fin de la presente invención es proporcionar
compuestos novedosos para tratar la depresión, ansiedad, trastornos
del movimiento, psicosis, esquizofrenia y trastornos del peso
corporal, en particular compuestos que no muestran las desventajas
mencionadas anteriormente.
La presente invención se refiere a derivados de
isoxazolina tricíclicos sustituidos novedosos según la fórmula
general (I)
a las sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, en la
que:
X es CH_{2}, N-R^{7}, S u
O;
R^{7} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo y mono y
di(alquil)aminocarbonilo;
R^{1}, R^{2}, R^{14}, R^{15} se
seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de
- hidrógeno;
- halógeno;
- un radical seleccionado del grupo de
hidroxilo, -OSO_{2}H, -OSO_{2}CH_{3}, alquiloxilo,
alquiloxialquiloxilo, alquiloxialquiloxialquiloxilo,
tetrahidrofuraniloxilo, alquilcarboniloxilo,
alquiloxialquilcarboniloxilo, piridinilcarboniloxilo,
alquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo,
alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, mono
o di(alquil)aminoalquiloxilo, mono o
di(alquil)aminocarboniloxialquiloxilo;
- un radical seleccionado del grupo de ciano,
CN-OH, CN-oxialquilo, alquilo,
alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo,
alquiloxialquiloxialquiloxialquilo, alquilcarbonilalquilo,
alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo,
Ar-alquilo, Ar-carbonilalquilo,
Ar-oxialquilo, mono o
di(alquil)aminoalquilo, mono o
di(alquilcarbonil)aminoalquilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilalquilo,
Het-alquilo, formilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, Ar-carbonilo
y Ar-oxicarbonilo;
-N-R^{10}R^{11} en el que
R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno, independientemente
entre sí, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, piridinilo,
Ar-alquilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo,
homopiperidinilalquilo, piperazinilalquilo, morfolinilalquilo, mono
o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilo,
alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo,
piridinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, mono o
di(Ar)aminocarbonilo, mono o
di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo,
pirrolidinilcarbonilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo,
N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y
Ar-sulfonilo; o R^{10} y R^{11} pueden tomarse
juntos y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado
del grupo de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que: R^{12} se selecciona
del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo,
Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo,
alquiloxialquilcarbonilo y mono o
di(alquil)aminocarbonilo; cada R^{13} se selecciona,
independientemente entre sí, del grupo de alquilo, oxo, Ar,
Ar-alquilo, Ar-alquenilo y
alquiloxicarbonilo; q es un número entero que oscila desde 0 hasta
6;
- alquiltio;
- Ar y Het;
con la condición de que al menos uno de R^{14}
y R^{15} no es hidrógeno;
Ar es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido
con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, alquilo,
formilo, alquiloxilo o amino;
Het es un radical heterocíclico seleccionado del
grupo de Het^{1}, Het^{2} y Het^{3};
Het^{1} es un radical heterocíclico
monocíclico alifático seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, dioxilo,
morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y
tetrahidrofurilo;
Het^{2} es un radical heterocíclico
monocíclico semiaromático seleccionado del grupo de
2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo y
pirrazolinilo;
Het^{3} es un radical heterocíclico
monocíclico aromático seleccionado del grupo de pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo y triazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico
aromático seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo,
indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo;
en el que cada radical Het puede estar
opcionalmente sustituido en o bien un carbono o bien un heteroátomo
con halógeno, hidroxilo, alquiloxilo, alquilo, Ar,
Ar-alquilo, formilo, alquilcarbonilo o
piridinilo;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})_{m} es una cadena
hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número
entero que oscila desde 1 hasta 4;
Pir es un radical según una cualquiera las
fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)
opcionalmente sustituido con n
radicales R^{8}, en las que: cada R^{8} se selecciona,
independientemente entre sí, del grupo de hidroxilo, amino, nitro,
ciano, halógeno y alquilo; n es un número entero que oscila desde 0
hasta 5; R^{9} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y
formilo;
R^{3} representa un sistema de anillos
homocíclico o heterocíclico aromático opcionalmente sustituido junto
con una cadena hidrocarbonada, parcial o completamente hidrogenada
y opcionalmente sustituida de 1 a 6 átomos de longitud con la que
dicho sistema de anillos se une al radical Pir y la cual puede
contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo de O, N y
S;
alquilo representa un radical hidrocarbonado
saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de
carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde
3 hasta 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más
radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino; y
alquenilo representa un radical hidrocarbonado
insaturado lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces,
opcionalmente sustituido con uno o más radicales halógeno, ciano,
oxo, hidroxilo, formilo o amino.
Según el sistema de numeración de anillos usado,
los radicales R^{1}, R^{2}, R^{14} y R^{15} ocupan,
respectivamente, las posiciones C8, C7, C9 y C6 de la parte de
fenilo del resto tricíclico de los derivados de isoxazolina según
la invención.
Más en particular, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula (I), a las sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de
N-óxido de los mismos, en los que R^{3} es un radical según una
cualquiera de las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc)
en las
que:
d es un enlace sencillo mientras que Z es un
radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-,
-CH(OH)-, -C(=NOH)-, -CH(alquil)-, -O-, -S-, -S(=O)-,
-NH- y -SH-; o d es un doble enlace mientras que Z es un radical
trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil)-;
A es un anillo homocíclico o heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo,
piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo;
p es un número entero que oscila desde 0 hasta
6;
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno,
independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar,
bifenilo, halógeno y ciano; o
R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}-
seleccionado del grupo de -CH_{2}-, =CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=
CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=
CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
cada R^{6} se selecciona, independientemente
entre sí, del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano, halógeno,
carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxilo, Ar-oxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono y
di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono y
di(alquil)aminocarbonilo, mono y
di(alquil)aminocarboniloxilo, mono y
di(alquil)aminoalquiloxilo; o
pueden tomarse juntos dos radicales R^{6}
vecinos para formar un radical bivalente
-R^{6}-R^{6}- seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-C(=O)-,
-C(=O)-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH=
CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y
CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y
R^{16} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar y Ar-alquilo.
Preferiblemente, la invención se refiere a
aquellos compuestos según la fórmula (I), a las sales de adición de
ácido o base farmacéuticamente de los mismos, a las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de
N-óxido de los mismos, en los que X = O; m = 1; Pir es un radical
según la fórmula (IIa) en la que n = 0; R^{3} es un radical según
la fórmula (IIIb) en la que d es un doble enlace mientras que Z es
un radical trivalente de fórmula =CH-, A es un anillo de fenilo,
R^{4} es hidrógeno o alquilo y R^{5} y R^{16} son cada uno
hidrógeno.
Más preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula (I), a las sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de
N-oxido de los mismos, en los que R^{1}, R^{2},
R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno, independientemente
entre sí, del grupo de hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxilo;
alquiloxilo; alquilcarboniloxialquiloxilo;
alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo;
monoalquilaminocarboniloxialquiloxilo; morfolinilalquilo;
-NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} se seleccionan
cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno,
pirrolidinilalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo,
piridinilo, alquilcarbonilo y fenilalquilo; o R^{10} y R^{11}
se toman juntos para formar un radical (a) en el que R^{13} es oxo
o un radical (f) en el que R^{12} es hidrógeno y q = 0; con la
condición de que al menos uno de R^{14} y R^{15} no es
hidrógeno.
hidrógeno.
Más preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula (I), a las sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de
N-óxido de los mismos, en los que R^{1} y R^{2} son ambos o bien
hidrógeno o bien metoxilo y R^{14} y R^{15} se seleccionan cada
uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno; halógeno;
ciano; hidroxilo; alquiloxilo; alquilcarboniloxialquiloxilo;
alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo;
monoalquilaminocarboniloxialquiloxilo; morfolinilalquilo;
-NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} se seleccionan
cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno,
pirrolidinilalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo,
piridinilo, alquilcarbonilo y fenilalquilo; o R^{10} y R^{11} se
toman juntos para formar un radical (a) en el que R^{13} es oxo o
un radical (f) en el que R^{12} es hidrógeno y q = 0; con la
condición de que al menos uno de R^{14} y R^{15} no es
hidrógeno.
En el marco de esta solicitud, alquilo define
radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados que
tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo,
propilo, butilo, 1-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; o alquilo define
radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen desde 3
hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo,
metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La
definición de alquilo también comprende radicales alquilo que están
sustituidos con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo,
hidroxilo, formilo o amino, por ejemplo hidroxialquilo, en
particular hidroximetilo e hidroxietilo y polihaloalquilo, en
particular difluorometilo y trifluorometilo.
En el marco de esta solicitud, alquenilo
representa un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado
que tiene uno o más dobles enlaces, por ejemplo etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo y
1,3-butanodienilo. La definición de alquenilo
también comprende radicales alquenilo que están sustituidos con uno
o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino,
por ejemplo hidroxietenilo.
En el marco de esta solicitud, Ar es fenilo o
naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halógeno,
ciano, oxo, hidroxilo, alquilo, formilo, alquiloxilo o amino, tal
como por ejemplo, 3-fluoro-fenilo o
3-fluoro-naftilo.
En el marco de esta solicitud, halógeno es
genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
definen para que comprendan las formas de sales de adición de ácido
no tóxicas, terapéuticamente activas que pueden formar los
compuestos según la fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse
tratando la forma de base de los compuestos según la fórmula (I) con
ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo un
ácido hidrácido halogenado, en particular ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico;
ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético,
ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico,
ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico,
ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
Los compuestos según la fórmula (I) que
contienen protones ácidos también pueden convertirse en sus formas
de sales de adición de amina o metal no tóxicas, terapéuticamente
activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas
apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por
ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y
alcalinotérreos, en particular sales de litio, sodio, potasio,
magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales
de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hibramina y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y
lisina.
A la inversa, dichas formas de sales pueden
convertirse en las formas libres mediante tratamiento con un ácido
o una base apropiados.
La expresión sal de adición, tal como se usa en
el marco de esta solicitud, también comprende los solvatos que
pueden formar los compuestos según la fórmula (I), así como las
sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y
alcoholatos.
Las formas de N-oxido de los
compuestos según la fórmula (I) pretenden comprender aquellos
compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de
nitrógeno están oxidados hasta el denominado
N-oxido, particularmente aquellos N-óxidos en los
que uno o más nitrógenos del radical piperazinilo están
N-oxidados.
La expresión "formas estereoquímicamente
isoméricas", tal como se usó anteriormente en el presente
documento, define todas las posibles formas isoméricas que pueden
tener los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o
indique lo contrario, la designación química de los compuestos
indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente
isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y
enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular,
los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los
sustituyentes en los radicales saturados (parcialmente) cíclicos
bivalentes pueden tener o bien la configuración cis o bien la
trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una
estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Se pretende obviamente
que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de
fórmula (I) estén abarcadas dentro del alcance de esta
invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura
CAS, cuando están presentes dos centros estereogénicos de
configuración absoluta conocida en una molécula, se asigna un
descriptor R o S (basándose en la regla de secuencia de
Cahn-Ingold-Prelog) al centro
quiral de numeración más baja, el centro de referencia. La
configuración del segundo centro esterogénico se indica usando
descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en los que R* se
especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica
centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de
quiralidad distinta. Por ejemplo, si el centro quiral de numeración
más baja en la molécula tiene una configuración S y el segundo
centro es R, el descriptor estereoquímico se especificaría como
S-[R*,S*]. Si se usan "\alpha" y "\beta": la
posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono
asimétrico en el sistema de anillos que tiene el menor número de
anillo, está siempre arbitrariamente en la posición "\alpha"
del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición
del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono
asimétrico en el sistema de anillos (un átomo de hidrógeno en los
compuestos según la fórmula (I)) en relación con la posición del
sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia se
denomina "\alpha", si está en el mismo lado del plano medio
determinado por el sistema de anillos, o "\beta" si está en
el otro lado del plano medio determinado por el sistema de
anillos.
Los compuestos según la fórmula (I) y algunos de
los compuestos intermedios tienen al menos dos centros
estereogénicos en su estructura, indicados respectivamente como a y
b en la fórmula (I). Debido a la ruta sintética seguida para la
síntesis del sistema tricíclico, la configuración de esos dos
centros asimétricos a y b está predeterminada, de modo que la
configuración relativa del centro a es S* y la del centro b es
R*.
La invención también comprende compuestos
derivados (denominados habitualmente "profármacos") de los
compuestos farmacológicamente activos según la invención, que se
degradan in vivo para producir los compuestos según la
invención. Los profármacos tienen habitualmente (pero no siempre)
una potencia inferior en el receptor diana que los compuestos en
los que se degradan. Los profármacos son particularmente útiles
cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas
que hacen su administración difícil o ineficaz. Por ejemplo, el
compuesto deseado puede ser sólo escasamente soluble, puede
transportarse mal a través del epitelio de la mucosa o puede tener
una semivida plasmática indeseablemente corta. Puede hallarse una
discusión adicional sobre profármacos en Stella, V. J. y
cols, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, págs.
112-176, y Drugs, 1985, 29, págs.
455-473.
Las formas de profármaco de los compuestos
farmacológicamente activos según la invención serán generalmente
compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de
N-oxido de los mismos, que tienen un grupo ácido
que está esterificado o amidado. En tales grupos ácidos
esterificados, se incluyen grupos de fórmula -COOR^{x}, en la que
R^{x} es un alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo o
uno de los siguientes grupos:
Los grupos amidados incluyen grupos de fórmula
-CONR^{y}R^{z}, en la que R^{y} es H, alquilo
C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{2} es -OH, H,
alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo.
Los compuestos según la invención que tienen un
grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal
como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se
hidrolizará con cinética de primer orden en disolución acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden
sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que
pueden separarse uno del otro siguiendo procedimientos de
resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de
fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas de
sal diastereomérica mediante reacción con un ácido quiral adecuado.
Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por
ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y se
liberan los enantiómeros de las mismas mediante álcali. Una manera
alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos
de fórmula (I) implica cromatografía de líquidos usando una fase
estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas
puras también pueden derivarse a partir de las correspondientes
formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de
partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera
estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero
específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos de
preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos según la invención, en particular
compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de
N-oxido de los mismos, han mostrado
sorprendentemente tener actividad inhibidora selectiva de la
recaptación de serotonina (5-HT) en combinación con
actividad antagonista del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico adicional y muestran una
fuerte actividad antidepresiva y/o ansiolítica y/o actividad
antipsicótica y/o de control del peso corporal sin ser sedantes.
También, en vista de su actividad inhibidora selectiva de la
recaptación de serotonina (5-HT) así como su
actividad antagonista del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico, los compuestos según la
invención también son adecuados para el tratamiento y/o la
profilaxis en enfermedades en las que o bien una de las actividades
sola o bien la combinación de dichas actividades pueden ser de uso
terapéutico. En particular, los compuestos según la invención
pueden ser adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis en las
siguientes enfermedades:
\bullet Trastornos del sistema nervioso
central, incluyendo:
- Trastornos del estado de ánimo, incluyendo
particularmente trastorno depresivo mayor, depresión con o sin
características psicóticas, características catatónicas,
características melancólicas, características atípicas de inicio
posparto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón
estacional, trastornos distímico, trastorno bipolar I, trastorno
bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve
recurrente, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no
especificado de otra manera, trastorno del estado de ánimo debido a
un estado médico general, trastorno del estado de ánimo inducido
por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de
otra manera, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos
premenstruales.
- Trastornos de ansiedad, incluyendo ataque de
pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia
sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés
postraumático, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad
generalizada, trastorno de ansiedad debido a un estado médico
general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno
de ansiedad no especificado de otra
manera.
manera.
- Trastornos relacionados con estrés asociados
con depresión y/o ansiedad, incluyendo reacción a estrés agudo,
trastornos de adaptación (reacción depresiva breve, reacción
depresiva prolongada, reacción depresiva y de ansiedad mixta,
trastorno de adaptación con alteración predominante de otras
emociones, trastorno de adaptación con alteración predominante de
la conducta, trastorno de adaptación con alteración mixta de las
emociones y la conducta, trastornos de adaptación con otros
síntomas predominantes especificados) y otras reacciones a estrés
grave.
- Demencia, trastornos amnésicos y trastornos
cognitivos no especificados de otra manera, especialmente demencia
provocada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismo,
infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia
vitamínica o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos
provocados por el alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina,
daño del lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis por
Herpes simplex y otras encefalitis límbicas, pérdida
neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones graves y
cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología
alrededor del ventrículo III.
- Trastornos cognitivos debidos a afectación
cognitiva que resulta de otros estados médicos.
- Trastornos de la personalidad, incluyendo
trastorno paranoide de la personalidad, trastorno esquizoide de la
personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno
de personalidad antisocial, trastorno límite de la personalidad,
trastorno de personalidad histriónica, trastorno de personalidad
narcisista, trastorno de personalidad evasiva, trastorno de
personalidad dependiente, trastorno de personalidad
obsesiva-compulsiva y trastorno de personalidad no
especificado de otra manera.
- Trastornos esquizoafectivos que resultan de
diversas causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos del tipo
maníaco, del tipo depresivo, de tipo mixto, esquizofrenia paranoide,
desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual, trastorno
esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante,
trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido,
trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no
especificado de otra manera.
- Acinesia, síndromes
acinético-rígidos, discinesia y parkinsonismo
inducido por medicamentos, síndrome de Gilles de la Tourette y sus
síntomas, temblor, corea, mioclonía, tics y distonía.
- Trastorno por déficit de atención con
hiperactividad (TDAH).
- Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo
inducido por fármacos, parkinsonismo postencefálico, parálisis
supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración
corticobasal, complejo de
parkinsonismo-demencia-ELA y
calcificación de los ganglios basales.
- Demencia del tipo de Alzheimer, con inicio
temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido.
- Alteraciones del comportamiento y trastornos
de la conducta en demencia y el retraso mental, incluyendo
inquietud y agitación.
- Trastornos del movimiento extrapiramidal.
- Síndrome de Down.
- Acatisia.
- Trastornos alimentarios, incluyendo anorexia
nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia
nerviosa atípica, comer en exceso asociado con otras alteraciones
psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas
y trastornos alimentarios no especificados.
- Demencia asociada al SIDA.
\bullet Estados de dolor crónico, incluyendo
dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor por cáncer y dolor
posoperatorio tras cirugía, incluyendo cirugía dental. Estas
indicaciones también podrían incluir dolor agudo, dolor del músculo
esquelético, dolor de la parte inferior de la espalda, dolor de las
extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor
miofascial, dolor bucofacial, dolor abdominal, dolor fantasma, tic
doloroso y dolor facial atípico, daño de la raíz nerviosa y
aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor
inflamatorio.
\bullet Enfermedades neurodegenerativas,
incluyendo enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad
de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos
desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y ELA, otras
neuropatías y neuralgias, esclerosis múltiple, esclerosis lateral
amiotrófica, accidente cerebrovascular y traumatismo craneal.
\bullet Trastornos de adicción,
incluyendo:
- Abuso o dependencia de sustancias con o sin
dependencia fisiológica, particularmente cuando la sustancia es
alcohol, anfetaminas, sustancias de tipo anfetamina, cafeína,
cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides,
fenciclidina, compuestos de tipo fenciclidina,
sedantes-hipnóticos, benzodiazepinas y/u otras
sustancias, particularmente útiles para tratar el síndrome de
abstinencia de las sustancias anteriores y el delirio por
abstinencia de alcohol.
- Trastornos del estado de ánimo inducidos
particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis,
cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras
sustancias.
- Trastornos de ansiedad inducidos
particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis,
cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias
y trastornos de adaptación con ansiedad.
\bullet Dejar de fumar.
\bullet Control del peso corporal, incluyendo
obesidad.
\bullet Alteraciones y trastornos del sueño,
incluyendo:
- Disomnias y/o parasomnias como trastornos del
sueño primarios, trastornos del sueño relacionados con otro
trastorno mental, trastorno del sueño debido a un estado médico
general y trastorno del sueño inducido por sustancias.
- Trastornos de los ritmos circadianos.
- Mejora de la calidad del sueño.
\bullet Disfunción sexual, incluyendo
trastornos de la libido, trastornos de la excitación sexual,
trastornos orgásmicos, trastornos de dolor sexual, disfunción
sexual debida a un estado médico general, disfunción sexual
inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otra
manera.
Por tanto, la presente invención también se
refiere a compuestos según la fórmula (I), a las sales de adición
de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las
formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, a la forma de
N-óxido de los mismos, así como a los profármacos de los mismos para
su uso como medicamento, en particular para el tratamiento y/o la
profilaxis de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento,
psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso
corporal.
La presente invención también se refiere a un
método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las
que o bien una de las actividades (actividad inhibidora selectiva de
la recaptación de serotonina (5-HT) y actividad
antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico)
sola o bien la combinación de dichas actividades puede ser de uso
terapéutico, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de
la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis,
enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal, que
comprende administrar a un ser humano que necesita tal
administración una cantidad eficaz de un compuesto según la
invención, en particular según la fórmula (I), las sales de adición
de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N-óxido del
mismo, así como los profármacos del mismo.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto según la invención, en particular un
compuesto según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N-óxido del
mismo o un profármaco tal como se definió anteriormente.
Pueden formularse los compuestos según la
invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), las
sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los
mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y
la forma de N-óxido de los mismos y los profármacos, o cualquier
subgrupo de los mismos, en diversas formas farmacéuticas para fines
de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse
todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar
fármacos de manera sistémica. Para preparar las composiciones
farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del
compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición,
como principio activo, en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia
variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación
deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas
son deseables en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, en
particular, para la administración por vía oral, por vía rectal, por
vía percutánea, mediante inyección parenteral o mediante
inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en
una forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los
medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones
líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires,
emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes
disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y
comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan las formas farmacéuticas
unitarias orales más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente
vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones
parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al
menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por
ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse
disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo
comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de
solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse
suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos
líquidos, agentes de suspensión apropiados y similares. También se
incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse,
poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las
composiciones adecuadas para la administración percutánea, el
vehículo comprende opcionalmente un agente de potenciación de la
penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado
opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en
proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto
perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden
facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para
preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden
administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un parche
transdérmico, como una pipeta para la aplicación en la piel
("spot-on"), como una pomada.
Resulta especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma
farmacéutica unitaria para su facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. La forma farmacéutica unitaria tal
como se usa en el presente documento se refiere a unidades
físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en
asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de
tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo
comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes
de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones
inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Los compuestos según la invención también pueden
ser adecuados como tratamiento complementario y/o para la
profilaxis en las enfermedades enumeradas anteriormente en
combinación con cualquier combinación de compuestos seleccionados
del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o
fármacos contra la enfermedad de Parkinson que están disponibles
actualmente o en desarrollo o que estarán disponibles en el futuro,
para mejorar la eficacia y/o el inicio de la acción. Esto se evalúa
en modelos de roedores en los que se muestra que son activos los
antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la
enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, se evalúan los compuestos en
combinación con antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o
fármacos contra la enfermedad de Parkinson para la atenuación de la
hipertermia inducida por estrés.
Por tanto, la invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende los compuestos según la
invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), las
sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de
los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos
y la forma de N-óxido de los mismos, y los profármacos y uno o más
de otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson.
La invención también se refiere al uso de una
composición farmacéutica según la invención para la fabricación de
un medicamento para mejorar la eficacia y/o el inicio de la acción
en el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad,
trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y
trastornos del peso corporal.
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto según la invención para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad,
trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y
trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la
administración simultánea o secuencial de un compuesto según la
invención y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de
antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la
parkinsonismo. La invención se refiere además a un procedimiento
para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un
compuesto según la invención, en particular los compuestos según la
fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas
de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, y los
profármacos, o cualquier subgrupo de los mismos y un compuesto
seleccionado del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y fármacos
contra la enfermedad de Parkinson y un vehículo farmacéuticamente
acepta-
ble.
ble.
Pueden usarse estudios de unión de
transportadores de neurotransmisores y receptores in vitro y
de transducción de señales para evaluar la actividad de antagonismo
del receptor \alpha_{2}-adrenérgico y la
actividad inhibidora de la recaptación de serotonina
(5-HT) de los presentes compuestos. Como índices
para la penetración central y la potencia para bloquear los
transportadores de serotonina y los receptores
\alpha_{2}-adrenérgicos, respectivamente, puede
usarse la ocupación ex vivo del transportador de serotonina y
el receptor \alpha_{2}-adrenérgico. Como
índices del antagonismo in vivo del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico, puede usarse la
inversión de la pérdida del reflejo de enderezamiento, observado en
ratas tras la inyección subcutánea o dosificación oral del
compuesto antes de la administración intravenosa de medetomidina en
ratas (prueba de medetomidina). Como índices de la actividad de
inhibición de la recaptación de serotonina (5-HT),
puede usarse la inhibición de las sacudidas de la cabeza y la
excitación en ratas, observadas tras la inyección subcutánea o
dosificación oral del compuesto antes de la administración
subcutánea de p-cloroanfetamina en ratas
(prueba
pCA).
pCA).
Los compuestos según la invención pueden
prepararse generalmente mediante una sucesión de etapas, cada una
de las cuales las conoce el experto.
En particular, los compuestos según la fórmula
(I) pueden prepararse mediante una reacción de sustitución
nucleófila con una amina con cierre de anillo, tal como una
piperidina o piperazina sustituida, según la siguiente reacción
general:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que todas las variables
tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y L es cualquier
grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, en
particular cloro, bromo y yodo; sulfoniloxilo y
4-metilsulfoniloxilo.
\newpage
Los sustituyentes R^{14} y R^{15} en los
compuestos según la fórmula (I) pueden cambiarse o interconvertirse
entre sí mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como
desmetilación, acilación, esterificación, metalación seguido por
sustitución electrófila, aminación, amidación, etc.
Por ejemplo, los compuestos según la fórmula (I)
en los que R^{14} y/o R^{15} son un radical alquilo o acilo
también pueden prepararse a partir de un compuesto según la fórmula
(I') en la que R^{14} y/o R^{15} es un átomo de halógeno, en
particular un átomo de bromo, usando un agente de metalación, tal
como litio, butil-litio, etc. bajo una atmósfera
inerte en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo
tetrahidrofurano, y convertirse en un derivado de alquilo o acilo,
tal como metilo, etoxicarbonilo, etc. usando los electrófilos
correspondientes, por ejemplo yoduro de metilo o carbonato de etilo
tal como se pone como ejemplo en el siguiente esquema de reacción
en el que se introduce un radical R^{15} en la molécula en la
posición C6.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Es evidente que se aplican la misma reacción y
condiciones de reacción para la introducción de dichos radicales en
la posición C9 como R^{14} o tanto en la posición C6 como C9 en la
misma reacción. En la fórmula (I'), todas las variables se definen
como en la fórmula (I).
Por ejemplo, los compuestos según la fórmula (I)
en los que R^{14} o R^{15} son un radical amino incluyendo, por
ejemplo, morfolina, piridina sustituida o una piperazina sustituida,
también pueden prepararse a partir de un compuesto según la fórmula
(I') en la que al menos uno de R^{14} y R^{15} es un átomo de
halógeno, en particular un átomo de bromo o yodo, mediante reacción
de acoplamiento catalizadas por paladio. Esta reacción conocida en
la técnica se realiza en compuestos de fórmula (I') con compuestos
nitrogenados de fórmula (VI) en presencia de un catalizador de
paladio tal como una sal de Pd(2+) del ácido acético,
Pd(PPh_{3})_{4} o
Pd_{2}(dba)_{3}, una base, por ejemplo
K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, CsCO_{3} o
terc-butóxido de potasio, una fosfina, tal como
PPh_{3}, PBu_{3} o
2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenilo
bajo una atmósfera inerte y en un disolvente desoxigenado adecuado,
tal como tolueno, dioxano, agua, un alcohol, tetrahidrofurano o una
mezcla de los mismos, generalmente a temperaturas que oscilan entre
50ºC y 100ºC, por ejemplo según la siguiente reacción:
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Es evidente que se aplican la misma reacción y
condiciones de reacción para la introducción de dichos radicales en
la posición C9 como R^{14} o tanto en la posición C6 como C9 en la
misma reacción. En las fórmulas (I'), (I'') y (VI), todas las
variables se definen como en la fórmula (I).
\newpage
Los materiales de partida y los compuestos
intermedios son compuestos que o bien están disponibles
comercialmente o bien pueden prepararse según procedimientos de
reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.
Los compuestos intermedios, en particular los
compuestos intermedios según la fórmula (IV) en la que X=O pueden
prepararse según el siguiente esquema de reacción:
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El producto intermedio 1 se convierte es una
oxima en un intervalo de temperatura de -10ºC a 0ºC usando técnicas
conocidas en la técnica, tales como clorhidrato de hidroxilamina en
presencia de una base adecuada, tal como AcONa, NaHCO_{3} o
piridina en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo etanol.
La oxidación del producto intermedio 2 hasta su óxido de nitrilo y
la cicloadición intramolecular in situ producen el producto
intermedio 3. Esta oxidación puede llevarse a cabo usando una
disolución de hipoclorito de sodio en presencia de trietilamina en
un disolvente inerte, tal como diclorometano a temperatura ambiente.
También puede realizarse oxidación usando
cloramina-T hidratada (sal de sodio de
N-cloro-4-metilbencenosulfonamida),
agitando y calentando en un disolvente tal como etanol a reflujo.
En esta etapa, se forman dos estereoisómeros. La reducción del
compuesto intermedio de carbonilo 3 en presencia de un agente
reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio, en un
disolvente adecuado, tal como agua, alcohol, tetrahidrofurano o una
mezcla de los mismos, generalmente a temperatura ambiente, produce
el compuesto intermedio 4, que puede convertirse en el compuesto
intermedio según la fórmula (IV ^{X=O}) usando técnicas
convencionales. Por tanto, la reacción con cloruro de
metanosulfonilo o cloruro de
4-metilbencenosulfonilo en presencia de una base,
tal como trietilamina, en un disolvente inerte a la reacción, por
ejemplo diclorometano, a temperaturas de reacción que oscilan entre
0ºC y la temperatura ambiente, produce el producto intermedio
derivado de sulfoniloxilo correspondiente según la fórmula (IV
^{X=O}), en la que L = SO_{3}CH_{3} o
SO_{3}C_{6}H_{6}-CH_{3}. También puede
prepararse el correspondiente haloderivado, por ejemplo tratando el
producto intermedio según la fórmula (IV ^{X=O}) con
trifenilfosfina, en presencia de tetraclorometano, en un disolvente
inerte a la reacción, tal como tetrahidrofurano, agitando y
sometiendo a reflujo la mezcla.
En los compuestos intermedios según la fórmula
(IV) preparados según el esquema de reacción previo, al menos uno
de R^{14} y R^{15} pueden ser un átomo de halógeno. Sin embargo,
el átomo de halógeno también puede introducirse usando una reacción
de bromación aromática, tal como se pone como ejemplo en el
siguiente esquema de reacción para R^{15}:
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Esta bromación puede llevarse a cabo mediante
cualquier agente de bromación, tal como bromo o
N-bromosuccinimida, en un disolvente adecuado, tal
como diclorometano, dioxano o acetonitrilo, opcionalmente en
presencia de una base, tal como NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3},
trietilamina o piridina. Es evidente que se aplican la misma
reacción y condiciones de reacción para una bromación en la posición
C9 como R^{14} o tanto en la posición C6 como C9 en la misma
reacción. En las fórmulas (IV') y (IV''), todas las variables se
definen como en la fórmula (I).
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarse a los mismos.
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El sistema de numeración de anillos de carbono
para los compuestos según la fórmula (1) usado en esta solicitud es
tal como sigue:
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De algunos compuestos no se determinó
experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del/de
los átomo(s) de carbono estereogénico(s) en los
mismos. En esos casos, la forma estereoquímicamente isomérica que
se aisló en primer lugar se designa como "A" y la segunda como
"B", sin referencia adicional a la configuración
estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A"
y "B" pueden caracterizarse de manera inequívoca por un
experto en la técnica, usando métodos conocidos en la técnica tales
como, por ejemplo, difracción de rayos X. Los centros
estereogénicos a y b en la fórmula (I) tienen, respectivamente, los
números de anillo 3a y
3.
3.
A continuación en el presente documento,
"DMF" se define como N,N-dimetilformamida,
"DIPE" se define como diisopropil éter, "ACN" se define
como acetonitrilo, "DCM" se define como diclorometano,
"MIK" se define como
4-metil-2-pentanona
y "THF" se define como tetrahidrofurano.
Ejemplo
A.1
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a) Se añadió gota a gota una
disolución de éster metílico del ácido
4-bromo-2-butenoico
(0,1647 mol) en DMF (50 ml) a una mezcla de
2-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzaldehído
(0,0823 mol) y K_{2}CO_{3} (0,1647 mol) en DMF (200 ml). Se
agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente,
se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se lavó el
residuo en una disolución acuosa de NaOH al 10%, luego se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica
separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo
con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 20 g de compuesto
intermedio 1
(87%).
b) Se añadió hidroxilamina (0,045 mol) a una
disolución de compuesto intermedio 1 (0,041 mol) en etanol (150
ml). Se añadió piridina (57 ml). Se agitó la mezcla de reacción
durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se vertió en agua y
se acidificó con HCl concentrado. Se extrajo esta mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica
separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 11,7 g
(96%, rendimiento en bruto). Se purificó una muestra (2 g) mediante
cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con
dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 0,9 g de compuesto
intermedio 2.
c) Se añadió gota a gota NaOCl, 5% (130 ml) a
una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,037 mol) y Et_{3}N (1 ml)
en CH_{2}Cl_{2} (220 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante
4 horas a temperatura ambiente, luego se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el filtrado. Se purificó
el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre
gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 100/0 y 95/5). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 5,8 g (54%, usados en la siguiente etapa de tracción
sin purificación adicional). Se recristalizó una muestra (2 g) en
EtOAc. Se separó el precipitado por filtración y se secó.
Rendimiento: 1,7 g de compuesto intermedio 3.
d) Se añadió NaBH_{4} (0,043 mol) en porciones
a una disolución de compuesto intermedio 3 (0,017 mol) en THF (50
ml) y H_{2}O (5 ml), se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Se
agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se añadió 2-propanona mientras
se agitaba durante 30 min. Se lavó la mezcla de reacción con agua y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó con salmuera la fase
orgánica separada, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5) y mediante cromatografía de
líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Se trató una muestra (1,8 g) con
dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 1,2 g de compuesto
intermedio 4 (59%).
e) Se añadió Et_{3}N (0,016 mol) a una
disolución de compuesto intermedio 4 (preparada según A3) (0,0109
mol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se enfrió la mezcla en un baño de
hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,012 mol) y se agitó
la mezcla de reacción resultante durante 30 min. Entonces, se lavó
la mezcla con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,5 g de compuesto intermedio 5
(82%).
f) Se separó el compuesto intermedio 5 (200 g,
0,58 mol) en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna
quiral sobre una columna LC110-2 con fase
estacionaria CHIRALPAK-AD (2000 g, presión de
empaquetamiento: 45 bar, intervalo del detector: 2,56, longitud de
onda: 240 nm, temperatura: 30ºC; disolución de inyección: 200 g en
8,4 l de CH_{3}CN; luego, se añadieron 19,6 l de metanol (+ 2% de
etanol), luego se filtró; volumen de inyección: 700 ml; eluyente:
CH_{3}OH/CH_{3}CN 70/30 v/v). Se recogieron dos grupos de
fracciones de producto y se evaporó su disolvente. Rendimiento: 95
g de compuesto intermedio 6.
g) A una mezcla de compuesto intermedio 6 (el
enantiómero B del éster
7,8-dimetoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-3-ilmetílico
del ácido metanosulfónico) (5 g, 0,01456 mol) y NaHCO_{3} (1,22
g, 0,0146 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), en un recipiente de
presión Parr, se le añadió gota a gota Br_{2} (2,24 ml, 0,043
mol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 50ºC durante 2
horas y a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la
reacción en bruto con agua (con tiosulfato de sodio) y disolución
saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó
hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna abierta (eluyentes: heptano:AcOEt 3/2, CH_{2}Cl_{2} y
CH_{2}Cl_{2}:2-propanona 95/5, 90/10). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 4,32 g (70%) del enantiómero B del éster
6-bromo-7,8-dimetoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-3-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (compuesto intermedio 7).
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Ejemplo
A.2
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a) A una disolución de
2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído
(20 g, 0,1314 mol) en DMF (167 ml) se le añadieron K_{2}CO_{3}
(36,33 g, 0,2628 mol) y éster metílico del ácido
4-bromo-2-butenoico
(33,94 ml, 0,1972 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 4
horas a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó el filtrado
hasta sequedad. Se lavó el residuo con agua y se extrajo con AcOEt.
Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y
se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna abierta (eluyentes: CH_{2}Cl_{2} y
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en diisopropil
éter, luego se secó. Rendimiento: 30,36 g (87%) de éster etílico
del ácido
4-(2-formil-6-metoxi-fenoxi)-but-2-enoico
(compuesto intermedio
8).
b) Se añadieron AcONa (4,85 g, 0,059 mol) e
hidroxilamina (3,32 g, 0,047 mol) a una disolución de compuesto
intermedio 8 (10,41 g, 0,039 mol) en etanol (520 ml), enfriando a
-20ºC. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 3 horas a
una temperatura de entre -10 y 0ºC. Se trató la mezcla con una
disolución de ácido cítrico al 10%, luego se extrajo con AcOEt. Se
evaporó la fase orgánica separada y se lavó el residuo con salmuera
y se extrajo de nuevo con AcOEt. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase
orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 16,98 g (cuantitativo, usado en la siguiente etapa de
reacción, sin purificación adicional) de éster etílico del ácido
4-[2-(hidroxiiminometil)-6-metoxi-fenoxi]-but-2-enoico
(compuesto intermedio 9).
c) Se añadió gota a gota NaOCl, 5% (134,26 ml,
0,07878 mol) a una disolución de compuesto intermedio 9 (0,039 mol)
en CH_{2}Cl_{2} (593 ml), se agitó y se enfrió en un baño de
hielo. Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y
luego se enfrió de nuevo con un baño de hielo. Se añadió gota a gota
Et_{3}N (8,23 ml, 0,059 mol) y se agitó la mezcla de reacción
resultante durante 2 horas más a temperatura ambiente. Se lavó la
reacción en bruto con agua y salmuera y se extrajo. Se secó
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se
evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 100/0 y 96/4, 90/10).
Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 7,91 g (73%, usado en la siguiente etapa de reacción
sin purificación adicional) de éster etílico del ácido
6-metoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-3-carboxílico
(compuesto intermedio 10).
d) Se añadió NaBH_{4} (1,86 g, 0,048 mol) en
porciones a una disolución de compuesto intermedio 10 (5,36 g,
0,019 mol) en THF (140 ml) y H_{2}O (14 ml), se agitó y se enfrió
en un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción resultante
durante 2 horas a temperatura ambiente. Se trató cuidadosamente la
reacción en bruto enfriada con una disolución de NH_{4}Cl al 10%
y se concentró bajo vacío. Se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó
el disolvente. Rendimiento: 4,36 g (95%, usado en la siguiente
etapa de reacción sin purificación adicional) de
(6-metoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-3-l)-metanol
(compuesto intermedio 11).
e) Se añadió Et_{3}N (5,2 ml, 0,037 mol) a una
disolución de compuesto intermedio 11 (4,36 g, 0,018 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (130 ml). Se enfrió la mezcla con un baño de hielo.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,012 mol) y se agitó la
mezcla de reacción resultante durante 2 horas. Entonces, se lavó la
mezcla con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente. Se repitió la reacción con el residuo con el fin de
agotar el material de partida (con 1 equivalente de cloruro de
metanosulfonilo y 1,5 equivalentes de Et_{3}N). Tras 2 horas más
de reacción, se lavó la mezcla con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,39 g
(cuantitativo, usado en la siguiente etapa sin purificación
adicional) de éster
6-metoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-3-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (compuesto intermedio 12).
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Ejemplo
A.3
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Se produjo el compuesto intermedio 13 en las
mismas condiciones de reacción que se pusieron como ejemplo en el
ejemplo A.2, usando
2-hidroxi-6-metoxi-benzaldehído
como compuesto de partida.
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Ejemplo
B.1
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Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 7
(preparado según el ejemplo A.1) (4,32 g, 0,01 mol),
(E)1-(2-metil-3-fenil-2-propenil)piperazina
(3,32 g, 0,015 mol), KI (1,7 g, 0,01 mol) y K_{2}CO_{3} (1,41
g, 0,01 mol) en MIK (35 ml) durante \pm 24 horas a reflujo. Se
lavó la mezcla de reacción en bruto con agua, luego se extrajo con
AcOEt. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se
filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna abierta (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:acetona 90/10, 85/15). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,64 g (83%) de
6-bromo-7,8-dimetoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol
(compuesto final 1).
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Ejemplo
B.2
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Se agitó una mezcla de compuesto final 1 (0,2 g,
0,368 mmol), N-metilpiperazina (0,49 ml, 4,4 mmol),
Et_{3}N (0,103 ml, 0,73 mmol) y DMSO (2,5 ml) a 100ºC durante 3
días. Se lavó la reacción en bruto con agua y se extrajo con AcOEt.
Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se
evaporó el disolvente. Se purificó el residuo en un distribuidor de
vacío con un cartucho de sílice Sep-Pak (5 g).
Eluyentes: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100/0, 99/1, 96/4. Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 22 mg
(10%) de
7,8-dimetoxi-3-[4-(2-metil-3-fenilalil)-piperazin-1-ilmetil]-6-(4-metil-piperazin-1-il)-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol
(compuesto final 2).
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Ejemplo
B.3
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A una disolución de compuesto final 1 (0,5 g,
0,92 mmol) en THF (25 ml), enfriada a -78ºC y bajo atmósfera de
N_{2} se le añadió gota a gota una disolución 2,5 M de
n-butil-litio en hexanos (0,66 ml,
1,6 mmol) y se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora. Entonces, se
añadió yoduro de metilo (0,3 ml, 4,6 mmol) y se agitó la mezcla de
reacción resultante y se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante 1,5 horas. Se lavó la reacción en bruto con una disolución
de NH_{4}Cl al 10% y se extrajo con AcOEt. Se secó
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se
evaporó el disolvente. Se purificó el residuo en primer lugar
mediante cromatografía en columna abierta (eluyentes:
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99/1, 98/2, 96/4) luego, en un distribuidor
de vacío con un cartucho de sílice Sep-Pak (10 g)
(eluyentes: CH_{2}Cl_{2}:acetona 100/0, 90/10, 100/0 y
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99/1, 98/2, 96/4). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,24 g
(58%) de
7,8-dimetoxi-6-metil-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol
(compuesto final 3).
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Ejemplo
B.4
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de compuesto final 1 (0,6 g,
1,1 mmol) en THF (25 ml), enfriada a -78ºC y bajo atmósfera de
N_{2} se le añadió gota a gota una disolución 2,5 M de
n-butil-litio en hexanos (0,66 ml,
1,6 mmol) y se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora. Entonces, se
añadió carbonato de dietilo (0,68 ml, 5,5 mmol) y se agitó la
mezcla de reacción resultante y se dejó calentar hasta temperatura
ambiente durante 2 horas. Se lavó la reacción en bruto con una
disolución de NH_{4}Cl al 10% y se extrajo con AcOEt. Se secó
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se
evaporó el disolvente. Se purificó el residuo en primer lugar
mediante cromatografía en columna abierta (eluyentes:
CH_{2}Cl_{2}:acetona 90:10, CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98/2, 96/4)
luego, mediante HPLC (eluyente: AcOEt). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 52 mg (8%) de éster
etílico del ácido
7,8-dimetoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-6-carboxílico
(compuesto final 4).
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Ejemplo
B.5
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Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 12
(preparado según el ejemplo A.2) (0,018 mol),
(E)1-(2-metil-3-fenil-2-propenil)piperazina
(6,02 g, 0,027 mol), KI (3 g, 0,018 mol) y K_{2}CO_{3} (2,49 g,
0,018 mol) en MIK (90 ml) durante \pm 24 horas a reflujo. Se lavó
la mezcla de reacción en bruto con agua, luego se extrajo con AcOEt.
Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y
se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99/1, 98/2, 97/3, 96/4). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,5 g
(83%) de
6-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol
(compuesto final 6).
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Ejemplo
B.6
Se añadió gota a gota BBr_{3} (6,5 ml, 0,068
mol) a una disolución de compuesto final 6 (5,93 g, 0,0136 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (195 ml), se agitó bajo atmósfera de N_{2} y se
enfrió con un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción
resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la
reacción en bruto con un baño de hielo y se trató cuidadosamente
con una disolución de NH_{4}Cl al 10% y salmuera. Se separó la
mezcla mediante filtración sobre Celite y se extrajo el filtrado con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica
separada, se filtró y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice
(eluyentes: AcOEt:MeOH 100/0, 96/4, CH_{2}Cl_{2}:MeOH 96/4 y
CH_{2}Cl_{2}:MeOH/NH_{3} 96/4). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,58 g (45%) de
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-6-ol
(compuesto final 7).
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Ejemplo
B.7
Se añadió una disolución de sal de paladio (2+)
del ácido acético (0,0026 g) y
2,2'-bis-difenilfosfanil-binaftalenilo
(0,0000148 mol) en tolueno (2 ml) a Cs_{2}CO_{3} (0,00046 mol)
en un tubo sellado bajo N_{2}, luego se añadieron una disolución
de compuesto final 18 (preparado según B1) (0,00016 mol) en tolueno
(2 ml) y finalmente 4-piridinamina (0,00039 mol).
Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 100ºC y se
añadieron sal de paladio (2+) del ácido acético (0,0026 g),
2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']-binaftalenilo
(0,0092 g) y 4-piridinamina (0,037 g) adicionales a
temperatura ambiente bajo N_{2}. Se agitó la mezcla a lo largo del
fin de semana a 100ºC y se añadieron de nuevo sal de paladio (2+)
del ácido acético (0,0026 g) y
2,2'-bis-difenilfosfanil-binaftalenilo
(0,0092 g) en DMA (2 ml) adicionales, entonces se agitó la mezcla
de reacción durante la noche a 120ºC bajo N_{2}. Se enfrió la
mezcla, se filtró sobre Celite y se evaporó el filtrado. Se purificó
el residuo en un distribuidor (vacío) usando un cartucho de sílice
Sep-Pak (5 g) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
98/2, 96/4), luego se purificó mediante cromatografía de líquidos
de alta resolución (eluyente: (NH_{4}OAc al 0,05% en
H_{2}O)/CH_{3}CN). Se recogieron las fracciones de producto y se
evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,0032 g de compuesto final 21
(3%)
(3-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-alil]-piperazin-1-ilmetil}-7,8-dimetoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-6-il)-piridin-4-il-amina.
Los compuestos finales de la tabla 1 se
prepararon de acuerdo con esto.
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Para varios compuestos, se obtuvieron los puntos
de fusión con un aparato de punto de fusión de Büchi
B-545. El medio de calentamiento es un bloque de
metal. La fusión de la muestra se observa visualmente mediante una
lente de aumento y un gran contraste luminoso. Los puntos de fusión
se miden con un gradiente de temperatura de o bien 3 o bien 10
grados Celsius/minuto.
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Ejemplo
C1
Se valoró la interacción de los compuestos de
fórmula (I) con receptores \alpha_{2}h y transportadores de
5-HTh en experimentos de unión de radioligandos
in vitro. En general, se incuba una concentración baja de un
radioligando con una alta afinidad de unión por un receptor o
transportador particular, con una muestra de una preparación de
tejido enriquecida en un receptor o transportador particular o con
una preparación de células que expresan receptores humanos clonados
en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se
une al receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de
unión, se separa la radiactividad unida a receptor de la
radiactividad no unida, y se cuenta la actividad unida al receptor o
transportador. Se valora la interacción de los compuestos de prueba
con el receptor en experimentos de unión competitiva. Se añaden
diversas concentraciones del compuesto de prueba a la mezcla de
incubación que contiene la preparación de receptor o transportador
y el radioligando. El compuesto de prueba, en proporción a su
afinidad de unión y su concentración, inhibe la unión del
radioligando. El radioligando usado para la unión al receptor
\alpha_{2A}h, \alpha_{2B}h y \alpha_{2C}h fue
[^{3}H]-raulwolscina y para el transportador de
5-HTh fue [^{3}H]paroxetina.
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Se cultivaron células CHO, transfectadas de
manera estable con ADNc de receptor \alpha_{2A}, \alpha_{2B}
o \alpha_{2C}-adrenérgico humano en medio de
Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)/mezcla de nutrientes F12 de
Ham (razón 1:1) (Gibco, Gent-Bélgica) complementado
con un 10% de suero de ternera fetal inactivado por calor (Life
Technologies, Merelbeke-Bélgica) y antibióticos
(penicilina G 100 U.I./ml, sulfato de estreptomicina 100 \mug/ml,
ácido pirúvico 110 \mug/ml y L-glutamina 100
\mug/ml). Un día antes de la recogida, se indujeron las células
con butirato de sodio 5 mM. Con un 80-90% de
confluencia, se rasparon las células en solución salina tamponada
con fosfato sin Ca^{2+} y Mg^{2+} y se recogieron mediante
centrifugación a 1500 x g durante 10 min. Se homogeneizaron las
células en Tris-HCl 50 mM usando un homogeneizador
Ultraturrax y se centrifugaron durante 10 min. a 23.500 x g. Se
lavó el sedimento una vez mediante resuspensión y nueva
homogenización y se resuspendió el sedimento final en
Tris-HCl, dividido en alícuotas de 1 ml y se
almacenó a -70ºC.
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Se descongelaron las membranas y se volvieron a
homogeneizar en tampón de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8,0).
En un volumen total de 500 \mul, se incubaron 2-10
\mug de proteína con [^{3}H]raulwolscina
(NET-722) (New England Nuclear, EE.UU.)
(concentración final de 1 nM) con o sin competidor durante 60 min.
a 25ºC seguido por filtración rápida sobre un filtro GF/B usando un
colector Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Se aclararon los
filtros exhaustivamente con tampón de aclarado enfriado con hielo
(Tris-HCl 50 mM pH 7,4). Se determinó la
radiactividad unida al filtro mediante recuento por centelleo en un
aparato Topcount (Packard, Meriden, CT) y se expresaron los
resultados como cuentas por minuto (cpm). Se determinó la unión no
específica en presencia de oximetazolina 1 \muM para los
receptores \alpha_{2A}h y \alpha_{2B}h y espiroxatrina 1
\muM para los receptores \alpha_{2C}h.
\vskip1.000000\baselineskip
Se descongelaron membranas de plaquetas humanas
(Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, EE.UU), se diluyeron
en tampón (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM y KCl 5 mM) y
se homogeneizaron rápidamente (máximo 3 s) con un homogeneizador
Ultraturrax. En un volumen total de 250 \mul, se incubaron
50-100 \mug de proteína con
[^{3}H]paroxetina (NET-869) (New England
Nuclear, EE.UU) (concentración final de 0,5 nM) con o sin competidor
durante 60 min. a 25ºC. Se detuvo la incubación mediante filtración
rápida de la mezcla de incubación sobre filtros GF/B, humedecidos
previamente con polietilenamina al 0,1%, usando un colector
Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Se aclararon los filtros
exhaustivamente con tampón enfriado con hielo y se contó la
radiactividad sobre los filtros en un contador de centelleo líquido
Topcount (Packard, Meriden, CT). Los datos se expresaron como cpm.
Se usó imipramina (a una concentración final de 1 \muM) para
determinar la unión no específica.
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Se calcularon los datos de los ensayos en
presencia del compuesto como un porcentaje de la unión total medida
en ausencia del compuesto de prueba. Se generaron automáticamente
curvas de inhibición, representando gráficamente el tanto por
ciento de unión total frente al valor logarítmico de la
concentración del compuesto de prueba, y se ajustaron curvas de
inhibición sigmoideas usando regresión no lineal. Se derivaron los
valores de pCI_{50} de los compuestos de prueba a partir de las
curvas individuales. Todos los compuestos según la fórmula (I)
produjeron una inhibición al menos en el sitio de \alpha_{2A}h
(pero a menudo también en los sitios de \alpha_{2B}h y
\alpha_{2C}h) y simultáneamente en el sitio del transportador de
5-HT superior al 50% (pCI_{50}) a una
concentración de prueba que oscilaba entre 10^{-6} M y 10^{-9} M
de una manera dependiente de la concentración.
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Claims (13)
1. Compuesto según la fórmula general (I)
las sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del
mismo, en la
que:
X es CH_{2}, N-R^{7}, S u
O;
R^{7} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo y mono y
di(alquil)aminocarbonilo;
R^{1}, R^{2}, R^{14}, R^{15} se
seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de
- hidrógeno;
- halógeno;
- un radical seleccionado del grupo de
hidroxilo, -OSO_{2}H, -OSO_{2}CH_{3}, alquiloxilo,
alquiloxialquiloxilo, alquiloxialquiloxialquiloxilo,
tetrahidrofuraniloxilo, alquilcarboniloxilo,
alquiloxialquilcarboniloxilo, piridinilcarboniloxilo,
alquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo,
alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, mono
o di(alquil)aminoalquiloxilo, mono o
di(alquil)aminocarboniloxialquiloxilo;
- un radical seleccionado del grupo de ciano,
CN-OH, CN-oxialquilo, alquilo,
alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo,
alquiloxialquiloxialquiloxialquilo, alquilcarbonilalquilo,
alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo,
Ar-alquilo, Ar-carbonilalquilo,
Ar-oxialquilo, mono o
di(alquil)aminoalquilo, mono o
di(alquilcarbonil)aminoalquilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilalquilo,
Het-alquilo, formilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, Ar-carbonilo
y Ar-oxicarbonilo;
-N-R^{10}R^{11} en el que
R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno, independientemente
entre sí, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, piridinilo,
Ar-alquilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo,
homopiperidinilalquilo, piperazinilalquilo, morfolinilalquilo, mono
o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilo,
alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo,
piridinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo, mono o
di(Ar)aminocarbonilo, mono o
di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo,
pirrolidinilcarbonilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo,
N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y
Ar-sulfonilo; o R^{10} y R^{11} pueden tomarse
juntos y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado
del grupo de
en las que: R^{12} se selecciona
del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo,
Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo,
alquiloxialquilcarbonilo y mono o
di(alquil)aminocarbonilo; cada R^{13} se selecciona,
independientemente entre sí, del grupo de alquilo, oxo, Ar,
Ar-alquilo, Ar-alquenilo y
alquiloxicarbonilo; q es un número entero que oscila desde 0 hasta
6;
- alquiltio;
- Ar y Het;
con la condición de que al menos uno de R^{14}
y R^{15} no es hidrógeno;
Ar es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido
con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, alquilo,
formilo, alquiloxilo o amino;
Het es un radical heterocíclico seleccionado del
grupo de Het^{1}, Het^{2} y Het^{3};
Het^{1} es un radical heterocíclico
monocíclico alifático seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, dioxilo,
morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y
tetrahidrofurilo;
Het^{2} es un radical heterocíclico
monocíclico semiaromático seleccionado del grupo de
2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo y
pirrazolinilo;
Het^{3} es un radical heterocíclico
monocíclico aromático seleccionado del grupo de pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo y triazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico
aromático seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo,
indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo;
en el que cada radical Het puede estar
opcionalmente sustituido en o bien un carbono o bien un heteroátomo
con halógeno, hidroxilo, alquiloxilo, alquilo, Ar,
Ar-alquilo, formilo, alquilcarbonilo o
piridinilo;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})_{m} es una cadena
hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número
entero que oscila desde 1 hasta 4;
Pir es un radical según una cualquiera las
fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)
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opcionalmente sustituido con n
radicales R^{8}, en las que: cada R^{8} se selecciona,
independientemente entre sí, del grupo de hidroxilo, amino, nitro,
ciano, halógeno y alquilo; n es un número entero que oscila desde 0
hasta 5; R^{9} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y
formilo;
R^{3} representa un sistema de anillos
homocíclico o heterocíclico aromático opcionalmente sustituido junto
con una cadena hidrocarbonada, parcial o completamente hidrogenada
y opcionalmente sustituida de 1 a 6 átomos de longitud con la que
dicho sistema de anillos se une al radical Pir y la cual puede
contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo de O, N y
S;
alquilo representa un radical hidrocarbonado
saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de
carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde
3 hasta 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más
radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino; y
alquenilo representa un radical hidrocarbonado
insaturado lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces,
opcionalmente sustituido con uno o más radicales halógeno, ciano,
oxo, hidroxilo, formilo o amino.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{3} es un radical según una
cualquiera de las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc)
en las
que:
d es un enlace sencillo mientras que Z es un
radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-,
-CH(OH)-, -C(=NOH)-, -CH(alquil)-, -O-, -S-, -S(=O)-,
-NH- y -SH-; o d es un doble enlace mientras que Z es un radical
trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil)-;
A es un anillo homocíclico o heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo,
piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo;
p es un número entero que oscila desde 0 hasta
6;
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno,
independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar,
bifenilo, halógeno y ciano; o
R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}-
seleccionado del grupo de -CH_{2}-, =CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=
CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=
CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
cada R^{6} se selecciona, independientemente
entre sí, del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano, halógeno,
carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxilo, Ar-oxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono y
di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono y
di(alquil)aminocarbonilo, mono y
di(alquil)aminocarboniloxilo, mono y
di(alquil)aminoalquiloxilo; o
pueden tomarse juntos dos radicales R^{6}
vecinos para formar un radical bivalente
-R^{6}-R^{6}- seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-C(=O)-,
-C(=O)-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH=
CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y
CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y
R^{16} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar y Ar-alquilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2,
caracterizado porque X = O; m = 1; Pir es un radical según la
fórmula (IIa) en la que n = 0; R^{3} es un radical según la
fórmula (IIIb) en la que d es un doble enlace mientras que Z es un
radical trivalente de fórmula =CH-, A es un anillo de fenilo,
R^{4} es hidrógeno o alquilo y R^{5} y R^{16} son cada uno
hidrógeno.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, caracterizado porque
R^{1}, R^{2}, R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno,
independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno; halógeno;
ciano; hidroxilo; alquiloxilo; alquilcarboniloxialquiloxilo;
alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo;
monoalquilaminocarboniloxialquiloxilo; morfolinilalquilo;
-NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} se seleccionan
cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno,
pirrolidinilalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo,
piridinilo, alquilcarbonilo y fenilalquilo; o R^{10} y R^{11}
se toman juntos para formar un radical (a) en el que R^{13} es oxo
o un radical (f) en el que R^{12} es hidrógeno y q = 0; con la
condición de que al menos uno de R^{14} y R^{15} no sea
hidrógeno.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, caracterizado porque
R^{1} y R^{2} son ambos o bien hidrógeno o bien metoxilo y
R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno, independientemente
entre sí, del grupo de hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxilo;
alquiloxilo; alquilcarboniloxialquiloxilo;
alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo;
monoalquilaminocarboniloxialquiloxilo; morfolinilalquilo;
-NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} se seleccionan
cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno,
pirrolidinilalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo,
piridinilo, alquilcarbonilo y fenilalquilo; o R^{10} y R^{11} se
toman juntos para formar un radical (a) en el que R^{13} es oxo o
un radical (f) en el que R^{12} es hidrógeno y q = 0; con la
condición de que al menos uno de R^{14} y R^{15} no sea
hidrógeno.
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, para su uso como
medicamento.
7. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, para la fabricación de un
medicamento para tratar la depresión, ansiedad, trastornos del
movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso
corporal.
8. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
9. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende mezclar un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y uno o más
de otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de
Parkinson.
11. Uso de una composición farmacéutica según la
reivindicación 10, para la fabricación de un medicamento para
mejorar la eficacia y/o el inicio de la acción en el tratamiento de
la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis,
enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión,
ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de
Parkinson y trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho
tratamiento la administración simultánea o secuencial de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-5 y uno o más de otros compuestos seleccionados
del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos
antiparkinsonianos.
13. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende mezclar un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-5 y un compuesto seleccionado del grupo de
antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la
enfermedad de Parkinson y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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