ES2271606T3 - Compuestos de n-bencil-3-fenil-3-heterociclil-propionamida como antagonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina. - Google Patents

Compuestos de n-bencil-3-fenil-3-heterociclil-propionamida como antagonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina. Download PDF

Info

Publication number
ES2271606T3
ES2271606T3 ES03740413T ES03740413T ES2271606T3 ES 2271606 T3 ES2271606 T3 ES 2271606T3 ES 03740413 T ES03740413 T ES 03740413T ES 03740413 T ES03740413 T ES 03740413T ES 2271606 T3 ES2271606 T3 ES 2271606T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
fluorophenyl
solution
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03740413T
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe GlaxoSmithKline ALVARO
Francesca GlaxoSmithKline CARDULLO
Lucilla GlaxoSmithKline D'ADAMO
Elisabetta GlaxoSmithKline PIGA
Catia GlaxoSmithKline SERI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2271606T3 publication Critical patent/ES2271606T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que R representa halógeno, alquilo C1-4, ciano, alcoxi C1-4, trifluorometilo o trifluo- rometoxi; R1 representa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el grupo heteroa- rilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxí- geno, azufre o nitrógeno y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, o R1 representa un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, donde dicho grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros o el grupo hetero- cíclico de 4, 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre (CH2)pR6, donde p es cero o un número entero de 1 a 4 y R6 se selecciona en- tre: halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o alcoxi C1-4, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxi, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, NH(cicloalquilo C3-7), N(alquil C1-4)(cicloalquilo C3-7), NH(alquil C1-4-O-alcoxi C1-4), OC(O)NR7R8, NR8C(O) R7 o C(O)NR7R8; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o R3 junto con R4 representa cicloalquilo C3-7; R5 representa trifluorometilo, S(O)qalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluo- rometoxi, halógeno o ciano; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7; L es un enlace sencillo o un doble enlace; n es un número entero de 1 a 3; m es cero o un número entero de 1 a 3; q es cero o un número entero de 1 a 2; con la condición de que a) cuando L es un doble enlace, R1 no sea un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, donde el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxí- geno, azufre o nitrógeno y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno; b) el grupo R1 está unido al átomo de carbono mostrado como * me- diante un átomo de carbono; y c) cuando el heteroátomo incluido en el grupo R1 está sustituido, p no sea cero; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos de N-bencil-3-fenil-3-heterociclil-propionamida como antagonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptación de serotonina.
La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
El documento WO 94/04494 describe compuestos aromáticos de fórmula (I) que tienen actividad como antagonistas del receptor NK_{1} de fórmula general (A)
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que R, R_{8} y R_{6} están opcionalmente sustituidos entre otros con fenilo, piridina, tiofeno, furano o naftaleno; cada uno de R_{1} y R_{2} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R y R_{2}, cuando están unidos por un enlace, pueden formar un anillo; X es -OC(O)NR^{11} donde R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}; R_{3} es hidrógeno o (CH_{2})_{m}R^{13} donde m es un número entero de 1 a 6 y R^{13} es H, CN o NH_{2}. N(CH_{3})_{2} o NHCOCH_{3}; n es un número entero de 1 a 2; Y es -C(O)NR^{4} donde R^{4} es entre otros hidrógeno o alquilo C_{1-3} o -CO_{2}-: cada uno de R_{5} y R_{7} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}; q es 0 ó 1.
El documento WO 93/01169 describe antagonistas de taquiquinina de fórmula general (B)
\vskip1.000000\baselineskip
2
y sales y profármacos de los mismos, en la que Q representa fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencilo o indazolilo; Z representa O, S o NR_{8}; X e Y son H o juntos son = O; R_{1} y R_{2} son H; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; fenil(alquilo C_{1-4}) opcionalmente sustituido, COR^{c}; CO_{2}R^{c}; CONR^{c}R^{d}; CONR^{c}COOR^{d}; o SO_{2}R^{c}: R_{3} es H o alquilo C_{1-6}, R_{4} es H, alquilo C_{1-6} o fenilo opcionalmente sustituido, y R_{5} representa fenilo opcionalmente sustituido.
Ni los compuestos de fórmula A ni los compuestos de fórmula B descritos sugieren un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención.
De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que
\global\parskip0.950000\baselineskip
R representa halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo o trifluorometoxi;
R_{1} representa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, o R_{1} representa un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, donde dicho grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros o dicho grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre (CH_{2})_{p}R_{6}, donde p es cero o un número entero de 1 a 4 y R_{6} se selecciona entre:
halógeno,
alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-7;}
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o alcoxi C_{1-4},
hidroxi,
ciano,
nitro,
trifluorometilo,
carboxi,
NH(alquilo C_{1-4}),
N(alquilo C_{1-4} )_{2}
NH(cicloalquilo C_{3-7}),
N(alquil C_{1-4})(cicloalquilo C_{3-7});
NH(alquil C_{1-4}-O-alcoxi C_{1-4}),
OC(O)NR_{7}R_{8},
NR_{8}C(O) R_{7} o
C(O)NR_{7}R_{8};
R_{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{3} y R_{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o R_{3} junto con R_{4} representa cicloalquilo C_{3-7};
R_{5} representa trifluorometilo, S(O)_{q}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o ciano;
R_{7} y R_{8} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7};
L es un enlace sencillo o un doble enlace;
n es un número entero de 1 a 3;
m es cero o un número entero de 1 a 3;
q es cero o un número entero de 1 a 2;
con la condición de que
a)
cuando L es un doble enlace, R_{1} no sea un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, donde el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno;
\global\parskip0.990000\baselineskip
b)
el grupo R_{1} está unido al átomo de carbono mostrado como * mediante un átomo de carbono; y
c)
cuando el heteroátomo incluido en el grupo R_{1} está sustituido, p no sea cero;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquil- o arilsulfonatos (por ejemplo, metanosulfonatos o p-toluenosulfonatos), fosfatos, trifluoroacetatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, malatos, lactatos, fumaratos y maleatos.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
En lo sucesivo las referencias a un compuesto según la invención comprenden tanto los compuestos de fórmula (I) como sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Debe apreciarse que cuando L es un enlace sencillo, los compuestos de la invención tienen la estructura general (IA) y cuando L es un doble enlace los compuestos de la invención tienen la estructura general (IB)
4
Se apreciará por los especialistas en la técnica que los compuestos de fórmula (IA) contienen al menos un centro quiral (concretamente el átomo de carbono mostrado como * en la fórmula (I)) y pueden representarse por la fórmula (1a) y (1b).
5
El enlace en cuña indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace discontinuo indica que el enlace está por debajo del plano del papel.
La configuración mostrada para el carbono quiral indicada como * en la fórmula (1a) es \beta y en la fórmula (1b) es \alpha.
También son posibles otros átomos de carbono asimétricos en los compuestos de fórmula (I) cuando R_{3} y R_{4} no son el mismo grupo.
Debe apreciarse que todas las formas estereoisoméricas incluyendo todos los enantiómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención y las referencias al compuesto de fórmula (I) incluyen todas las formas estereoisoméricas a menos que se indique otra cosa.
Se apreciará por los especialistas en la técnica que los compuestos de fórmula (IB) pueden existir en conformación E y/o Z y la invención incluye todos estos isómeros y mezclas de los mismos.
La expresión alquilo C_{1-4} como se usa en este documento como un grupo o como parte del grupo se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1 metiletilo o 2-metilpropilo.
El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión grupo cicloalquilo C_{3-7} significa un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Cuando R_{1} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros de acuerdo con la invención, incluye furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4 oxadiazolilo, 1,2,5-triazinilo o 1,3,5-triazinilo y similares.
La expresión grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros se refiere a un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno, que puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos de tales grupos incluyen azetidinilo, piperidilo, 2-oxodihidrofuranilo, piperazinil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, morfolinilo, pirazolidinilo, 1,2 dihidro-3H-pirazolilo, imidazolidinilo o pirrolidinilo y similares.
La expresión grupo alcoxi C_{1-4} puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, excepto -2-oxi o metilprop-2-oxi.
Preferiblemente, R es halógeno (por ejemplo, flúor o cloro) y/o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo) y n es preferiblemente un número entero de 1 a 2.
Preferiblemente, R_{1} es piperidilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, piridilo o pirrolidinilo.
Cuando R_{1} está sustituido, preferiblemente está sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno (por ejemplo, flúor). alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo) o etil-alcoxi C_{1-4}.
Preferiblemente, R_{2} es hidrógeno o metilo.
Preferiblemente, R_{3} es hidrógeno o metilo.
Preferiblemente, R_{4} es hidrógeno, metilo o junto con R_{3} es ciclopropilo.
Preferiblemente, R_{5} es trifluorometilo, metilo, metoxi, un átomo de bromo, cloro o flúor y m es preferiblemente un número entero de 1 a 2.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que R es halógeno (por ejemplo, flúor o cloro) y/o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo) y n es un número entero de 1 a 2; R_{1} es piperidilo, 2-morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, piridilo o pirrolidinilo y donde R_{1} está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno (por ejemplo, flúor), alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo) o etil-alcoxi C_{1-4} ; R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno o metilo; R_{4} es hidrógeno, metilo o junto con R_{3} es ciclopropilo y R_{5} es trifluorometilo, metilo, metoxi, un átomo de bromo, cloro o flúor y q es preferiblemente un número entero de 1 a 2.
Son compuestos preferidos específicos de acuerdo con la invención:
N-(3,5-Bis-trifluorometilbencil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida;
N-(3,5-Diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida;
N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida;
N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]propionamida;
N-(3,5-Diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-metilpropionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-{1-[2-(metiloxi)etil]-4-piperidinil}propion-
amida;
N-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-metiletil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-{[3-bromo-4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-[(3,5-dimetilfenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)propionamida;
N-[(3,4-dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-(-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(2,4-diclorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(3,4-diclorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
3-(4-clorofenil)-N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-piperidinilideno)propionamida;
N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinilideno)-propionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)propion-
amida;
N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)
propionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-pirrolidinil)-propionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-3-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(2-morfolinil)-propionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-piperidinil)-propionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piridinil)-propionamida;
y enantiómeros, diastereisómeros, sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro) y solvatos de los mismos.
Son compuestos particularmente preferidos específicos de acuerdo con la invención:
N-{(1R)1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida (diastereoisómero 1);
N-{(1S}-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)propionamida (diastereo-
isómero 2);
N-{(1R}-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida
(diastereoisómero 1);
N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (enantiómero 2);
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-3-piperidinil}-N-metilpropionamida (diaste-
reoisómero A);
y sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro) y solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención son antagonistas de los receptores de taquiquinina, incluyendo sustancia P y otras neuroquininas, tanto in vitro como in vivo, y por tanto tienen utilidad en el tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas, incluyendo sustancia P y otras neuroquininas.
Las taquiquininas son una familia de péptidos que comparten una secuencia (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH_{2}) común carboxilo terminal. Están involucradas activamente en la fisiología tanto de las formas vivas inferiores como de las avanzadas. En las formas vivas de mamíferos las taquiquininas principales son la sustancia P (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB) que actúan como neurotransmisores y neuromoduladores. Las taquiquininas de mamíferos pueden contribuir a la patofisiología de varias enfermedades humanas.
Se han identificado tres tipos de receptores de taquiquininas, a saber NK1 (SP-preferente), NK2 (NKA-preferente) y NK3 (NKB-preferente) que están ampliamente distribuidos en todo el sistema nervioso central (CNS) y en el sistema nervioso periférico.
Particularmente, los compuestos de la invención son antagonistas del receptor NK1.
Los compuestos de la presente invención también tienen actividad como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (denominados en lo sucesivo SSRI) y de esta manera son útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por la inhibición selectiva de la proteína transportadora de recaptación de serotonina.
De esta manera, los compuestos de la presente invención combinan dos actividades como antagonistas de taquiquinina, incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas, y como SSRI. En particular, los compuestos de la invención combinan dos actividades como antagonistas del receptor NK1 y como SSRI.
Se ha determinado la afinidad de unión al receptor NK_{1} in vitro midiendo la capacidad de los compuestos de desplazar [3H] - Sustancia P (SP) de receptores NK_{1} humanos recombinantes expresados en membranas de células de Ovario de Hámster Chino (CHO). Se prepararon membranas de células CHO usando una modificación del método descrito por Beattie D.T. et al. (Br. J. Pharmacol, 116:3149-3157, 1995). En resumen, se realizó unión de ligando en 0,2 ml de HEPES 50 mM, pH 7,4, que contenía MnCl_{2} 3 mM, BSA al 0,02%, [^{3}H]-Sustancia P 0,5 nM (30-56 Ci/mmol, Amersham), una concentración final de membrana de 20-30 \mug de proteína/ml, y los compuestos de ensayo. La incubación tuvo lugar a temperatura ambiente durante 40 min y se detuvo por filtración. La unión no específica se determinó usando un exceso de sustancia P (1 \muM) y representa aproximadamente 6-10% de la unión
total.
También se ha determinado la afinidad de unión al receptor NK_{1} in vitro en un ensayo de centelleo por proximidad (SPA) de unión midiendo la capacidad de los compuestos de desplazar [1251]TyrB-Sustancia P (SP) de receptores NK_{1} humanos recombinantes expresados en la membrana de células de ovario de hámster chino (CHO) preparadas como se ha descrito anteriormente. En resumen, se mezclaron perlas Leadseeker WGA-SPA de poliestireno (Amersham Biosciences) con membranas celulares en una relación de perlas/membrana de 100:1 (p/p) en tampón de ensayo (Tris 75 mM pH 7,8, NaCl 75 mM, MnCl_{2} 4 mM, EDTA 1 mM, Chaps al 0,05%, PMSF 1 mM). La mezcla se puso en hielo durante 30 minutos para permitir la formación del complejo de membrana/perla antes de añadir BSA con una concentración final de 1%. Después de otros 30 minutos de incubación en hielo, el complejo de perla/membrana se lavó dos veces y se suspendió en tampón de ensayo. Después se añadió [1251]Tyr8-Sustancia P (2200 Ci/mmol, PerkinElmer) al complejo de perla/membrana con una concentración final de 0,4 nM. Después se distribuyeron 30 \mul de la mezcla resultante en cada pocillo de una placa Nalgen NUNC de 384 pocillos con 1 \mul de compuesto distribuido previamente en DMSO. Posteriormente, las placas se cerraron herméticamente y se sometieron a centrifugación pulsátil a 1100 rpm. Después de 3 horas de incubación a temperatura ambiente con agitación, las placas se centrifugaron durante 2 minutos a 1100 rpm y se midieron en Viewlux imager (PerkinElmer) durante 5 minutos con un filtro 618-nm. La inhibición de la unión de [1251]Tyr8-Sustancia P al receptor NK_{1} se midió por la reducción de la señal luminiscente. La CI50 de cada compuesto se determinó por una curva de inhibición de dilución 3x de 11 puntos. La pKi se calculó usando la Kd de [1251]Tyr8-Sustancia P determinada en un experimento distinto.
Los compuestos de la invención se caracterizaron adicionalmente en un ensayo funcional para determinar su efecto para inhibir el aumento del calcio intracelular inducido por SP en células NK_{1}-CHO humanas usando tecnología FLIPR. En resumen, después de 30 minutos de incubación con el indicador de calcio citoplásmico Fluo-4 AM (2 \muM), las células se lavaron y se incubaron en ausencia o presencia de tres concentraciones diferentes de antagonista durante 60 minutos, a 37ºC, en sales equilibradas de Hank con Hepes 20 mM y después se realizaron curvas de concentración-respuesta no acumulativas de SP (2 pM-300 nM). La potencia del antagonista (valor de pK_{B}) se calculó a partir del análisis de Schild.
La capacidad de unirse al transportador de serotonina puede determinarse usando uno de los siguientes ensayos de unión o captación convencionales.
La actividad inhibidora de los compuestos en el Transportador de Serotonina humano (hSERT) se ha determinado in vitro usando células hSERT-LLCPK (células LLCPK transfectadas con h SERT). Las células se han cultivado en placas de 96 pocillos (10000 células/pocillo). Después de 24 horas, las células se han lavado en tampón de captación (solución salina equilibrada de Hank + Hepes 20 mM) y se han preincubado durante 10 minutos a TA con 50 \mul de tampón que contenía los compuestos de ensayo. Se han añadido 50 \mul de solución de [3H] Serotonina (5HT) 50 nM (concentración final: [3H] 5HT 25 nM) y las placas se han incubado durante 7 minutos a TA, tiempo durante el cual las células absorben el 5HT radiomarcado. La captación termina aspirando la solución y lavando rápidamente las células con tampón frío.
Después, se ha medido la cantidad de 5HT radiactivo incorporado en las células añadiendo el cóctel de centelleo directamente sobre las células y leyendo la placa en el Top Count. Los datos se han procesado digitalmente para obtener los valores de pCI50 de los antagonistas.
La actividad inhibidora de los compuestos en el Transportador de Serotonina de rata (rSERT) se ha determinado in vitro usando células rSERT-LLCPK (células LLCPK transfectadas con SERT de rata). Las células se han cultivado en placas de 96 pocillos (60000 células/pocillo). Después de 24 horas, las células se han lavado en tampón de captación (solución salina equilibrada de Hank + Hepes 20 mM) y se han preincubado durante 10 minutos a TA con 50 \mul de tampón que contenía los compuestos de ensayo. Se han añadido 50 \mul de solución de [3H] Serotonina (5HT) 50 nM (concentración final: [3H] 5HT 25 nM) y las placas se han incubado durante 7 minutos a TA, tiempo durante el cual las células absorben el 5HT radiomarcado. La captación termina aspirando la solución y lavando rápidamente las células con tampón frío.
Después, se ha medido la cantidad de 5HT radiactivo incorporado en las células añadiendo el cóctel de centelleo directamente sobre las células y leyendo la placa en el Top Count. Los datos se han procesado digitalmente para obtener los valores de pCI50 de los antagonistas. Los valores de pKi se han calculado usando la ecuación de Chen-Prusoff.
La acción de los compuestos de la invención en el receptor NK_{1} y/o en el transportador de serotonina puede determinarse usando modelos animales convencionales. De esta manera, la capacidad de unirse al receptor NK_{1} y/o al transportador de serotonina se determinó usando el modelo de llamadas de aislamiento de crías de cobaya descrito por Pettijohn, Psychol. Rep., 1979 y Rupniak et al., Neuropharmacology, 2000.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC y trastornos psicóticos, en particular en el tratamiento o prevención de estados depresivos y/o en el tratamiento de la ansiedad definida en, pero sin restricción, el Diagnostic Statistical of Mental Disorder (DSM), IV edición, editada por American Psychiatric Association and International Classification Diseases, 10ª revisión (ICD10).
De esta manera, por ejemplo, los estados depresivos incluyen trastorno depresivo mayor (MDD), incluyendo depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores únicos o recurrentes, depresión breve recurrente, con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos incluyendo anorexia, pérdida de peso, rasgos atípicos, depresión ansiosa, trastorno ciclotímico o trastorno posparto.
Otros trastornos del estado de ánimo incluidos dentro de la expresión trastorno depresivo mayor incluyen trastornos distímicos con inicio temprano o tardío y con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica, trastornos de estrés postraumático y fobia social; demencia de tipo Alzheimer, de aparición temprana o tardía, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por el alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo; y trastorno de ajuste con estado de ánimo deprimido. Los trastornos depresivos graves también pueden ser el resultado de un trastorno médico general que incluye, pero no se limita a infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o provocado, etc.
La expresión ansiedad incluye trastornos de ansiedad, tales como trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia, fobias, por ejemplo, fobias sociales o agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastornos de estrés postraumático, trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de estrés agudo y trastornos mixtos de ansiedad-depresión.
Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor traumático, como el dolor posoperatorio; dolor de avulsión traumática, como plexus braquial; dolor crónico, como dolor artrítico como el que se produce en la osteoartritis, artritis reumatoide o psoriática; dolor neuropático, como neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionado con SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja, dolor del miembro fantasma; diversas formas de cefaleas, como migraña, cefaleas de tensión agudas o crónicas, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en racimos; odontalgia; dolor oncológico; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor de nervios atrapados; dolor de lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor músculoesquelético; dolor lumbar, por ejemplo estenosis espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor de las cicatrices; comezón y dolor talámico tal como dolor talámico por apoplejía.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de los trastornos del sueño que comprenden disomnio, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo circadiano.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de los trastornos cognitivos. Los trastornos cognitivos incluyen la demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra manera.
Además los compuestos de la invención también son útiles como potenciadores de la memoria y/o del conocimiento en personas sanas sin insuficiencia cognitiva y/o de la memoria.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de la tolerancia a numerosas sustancias y de la dependencia de las mismas. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de la dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos del tipo de la fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia y dependencia a opiáceos (por ejemplo, cannabis, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de la adicción a la cocaína, hipnóticos sedantes, anfetaminas o drogas relacionadas con las anfetaminas (por ejemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos.
Los compuestos de la invención son también útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de la inflamación en el asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino y lesión inducida por antiinflamatorios no esteroideos; enfermedades inflamatorias de la piel, como herpes y eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga, como cistitis e impulsos de incontinencia; e inflamación ocular y dental.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel tal como la urticaria y de trastornos alérgicos de las vías respiratorias tal como la rinitis.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizofrénicos incluyendo la esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada y esquizofrenia residual.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de vómitos, es decir náuseas, esfuerzos para vomitar y vómitos. Los vómitos comprenden vómitos agudos, vómitos retardados y vómitos preventivos. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de vómitos provocados, no obstante. Por ejemplo, los vómitos pueden ser inducidos por fármacos, como agentes quimioterapéuticos del cáncer, como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; vinca alcaloides, por ejemplo etopósido, vinblastina y vincristina; y otros como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus combinaciones; enfermedad de radiación; terapia de radiación, por ejemplo irradiación del tórax o abdomen, como en el tratamiento del cáncer; envenenamiento; toxinas, como las toxinas provocadas por trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o vírica; embarazo; trastornos vestibulares, como enfermedad del movimiento, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere; enfermedad posoperatoria; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo infarto de miocardio o peritonitis; migrañas; aumento de la presión intracraneal; disminución de la presión intracraneal (por ejemplo mal de altura); analgésicos opioides, como morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) tales como GERD erosiva y GERD sintomática o GERD no erosiva, indigestión ácida, consumo excesivo de alimento o bebidas, acidez de estómago, ardor de estómago, sialorrea/regurgitación, acidez gástrica, tal como acidez gástrica episódica, acidez gástrica nocturna y acidez gástrica inducida por comida, dispepsia y dispepsia funcional.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) tal como GERD erosiva y GERD sintomática o GERD no erosiva, indigestión ácida, consumo excesivo de alimentos o bebidas, acidez de estómago, ardor de estómago, sialorrea/regurgitación, acidez gástrica, tal como acidez gástrica episódica, acidez gástrica nocturna y acidez gástrica inducida por comida, dispepsia y dispepsia funcional (tal como dispepsia de tipo úlcera, dispepsia de tipo dismotilidad y dispepsia no especificada) y estreñimiento crónico; trastornos de la piel tales como psoriasis, prurito y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas como angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tal como vasoespasmo cerebral después de una hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y del colágeno, como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con una potenciación o supresión inmunológica, como lupus eritematoso sistémico, y enfermedades reumáticas, como fibrositis; y tos.
Los compuestos de la invención son también útiles en el trastornos disfórico premenstrual (PMDD), en el síndrome de fatiga crónica y en la esclerosis múltiple. Se ha descubierto que los compuestos de la invención presentan actividad ansiolítica y antidepresiva en ensayos convencionales. Por ejemplo, en vocalizaciones inducidas por la separación de crías en cobayas (Molewijk et al., 1996).
La invención proporciona por consiguiente un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para su utilización en terapia, en particular en medicina humana.
También se proporciona como un aspecto adicional de la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas (incluyendo sustancia P y otras neuroquininas) y/o por la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina.
En un aspecto más se proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de depresión y/o ansiedad.
Se apreciará que la referencia al tratamiento pretende incluir la profilaxis, así como el alivio de los síntomas demostrados.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como producto químico en bruto, pero el ingrediente activo se presenta preferiblemente como una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y está formulado para la administración por cualquier vía conveniente. Dichas composiciones están preferiblemente en una forma adaptada para su utilización en medicina, en particular en medicina humana, y pueden formularse apropiadamente de manera convencional utilizando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
De esta manera, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de liberación retardada o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o aspiración (a través de la boca o de la nariz).
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tener la forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su constitución en agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, como agentes suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lectina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil- o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes, agentes potenciadores de sabor, colorantes y edulcorantes según convenga.
Las preparaciones para administración oral se pueden formular adecuadamente para dar liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o formularse de la manera convencional.
Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección en embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria por ejemplo en ampollas, o en recipientes multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, p.ej. agua estéril apirogénica, antes de su uso.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, supositorios vaginales, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas oculares, para los oídos o nasales). Pueden formularse pomadas y cremas, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para administración oftálmica se pueden fabricar de manera estéril usando componentes esterilizados.
Pueden formularse lociones con una base acuosa u oleosa y, en general, contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también comprenden uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Pueden contener también un conservante.
Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también se pueden preparar como preparaciones de liberación prolongada. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco
soluble.
Para la administración intranasal, los compuestos de la invención pueden formularse como soluciones para administración por medio de un dispositivo dosificador o de dosis unitarias o, como alternativa, como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para administración usando un dispositivo de liberación adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la invención es de 1 a aproximadamente 1000 mg al día. Se apreciará que pueda ser necesario realizar variaciones de rutina a la dosis, dependiendo de la edad y afección del paciente y por último la dosis exacta estará a discreción del médico adjunto o veterinario. La dosis dependerá también de la vía de administración y del compuesto concreto seleccionado.
Así, para la administración parenteral, una dosis diaria estará comprendida, de forma típica, en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de 1 a 80 mg diarios. Para administración oral, una dosis diaria estará comprendida típicamente dentro del intervalo de 1 a 300 mg, p.ej., de 1 a 100 mg.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y solvatos se pueden preparar mediante los métodos generales esbozados de aquí en adelante. En la siguiente descripción, los grupos R, R_{1} R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} R_{7} R_{8}, L, m, n, p y q tienen el significado que se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un derivado activado del ácido carboxílico (II), donde R_{1} tiene el significado definido anteriormente o es un grupo protegido del mismo, con la amina (III)
6
en la que R_{2} es alquilo C_{1-4} o un grupo protector de nitrógeno, seguido cuando sea necesario por la retirada de cualquier grupo protector.
Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo incluyen haluro de acilo, anhídrido mixto, éster activado tal como tioéster o el derivado formado entre el grupo ácido carboxílico y un agente de acoplamiento tal como el que se usa en la química de péptidos, por ejemplo carbonildiimidazol o diciclohexilcarbodiimida.
La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente aprótico tal como hidrocarbono, halohidrocarbono tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano.
Los derivados activados del ácido carboxílico (II) pueden prepararse por medios convencionales. Un derivado activado particular adecuado para uso en esta reacción es tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Los compuestos de fórmula (II), en la que L es un enlace sencillo, pueden prepararse por reacción de un derivado de ciano (IV), en el que Rg es un grupo protector de carboxilo adecuado, con un ácido tal como por ejemplo ácido sulfúrico concentrado, seguido, si aún es necesario, de la retirada del grupo protector de carboxilo Rg
7
La reacción se realiza convenientemente en un disolvente tal como ácido acético y calentando la mezcla de reacción hasta 150ºC.
Los grupos protectores de carboxilo adecuados Rg para uso en esta reacción incluyen grupos alquilo, tales como metilo o etilo, tricloroalquilo, trialquilsililalquilo o arilmetilo tales como bencilo, nitrobencilo o tritilo.
En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (II) en la que L es un enlace sencillo pueden prepararse por reducción de un compuesto de fórmula (V),
8
con un agente reductor adecuado tal como hidrógeno en presencia de un catalizador tal como óxido de platino o paladio sobre carbono. Como alternativa, la reducción puede realizarse con un metal alcalino tal como Mg. La reducción se realiza en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) a temperatura ambiente, seguido de la retirada del grupo protector de carboxilo Rg.
El compuesto de fórmula (V) puede prepararse por reacción de un compuesto ceto de fórmula (VI)
9
con un reactivo de fósforo apropiado capaz de convertir el grupo C(O) en el grupo (VII).
10
En una realización de este proceso, la reacción puede realizarse usando un iluro de fósforo de fórmula (VIII)
11
en la que R_{8} es un grupo alquilo o fenilo.
La reacción se realiza en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida a una temperatura que varía de -20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente.
En una realización más de la invención, los compuestos de fórmula (II), en la que L es un doble enlace, pueden prepararse por reducción seguido de eliminación del grupo saliente de un compuesto de fórmula (V), en la que el átomo de carbono del grupo R1 unido al átomo de carbono *, está sustituido con un grupo saliente tal como halógeno (por ejemplo, flúor, bromo o tosilo).
12
La reacción puede realizarse con un metal alcalino tal como Mg en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X), en la que X es un grupo halógeno (es decir, bromo).
13
La reacción se realiza convenientemente en un disolvente aprótico tal como un hidrocarburo (es decir, tolueno) y a una temperatura dentro del intervalo de 0-25ºC.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XI) con un derivado de ciano (XII).
14
Los compuestos de fórmulas (VI) (X) (XI) y (XII) son compuestos conocidos o pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento usado para compuestos conocidos.
De esta manera, los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito por Robert L. Duncan, et al. Journal. Med Chem (1970) Vol 13, nº 1, 1-6.
De esta manera, los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito por Jones LA et al., J. Organomet. Chem. (1985), 284 (2), 159-169.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito por Itani, Hiromichi et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(5), 799-802.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito por Lei, Yi Xiong; et al. Journal of Organic Chemistry (2003), 68(3), 947-959.
Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno adecuados usados para preparar compuestos y/o intermedios de la presente invención incluyen alcoxicarbonilo, por ejemplo t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, arilsulfonilo, por ejemplo fenilsulfonilo o 2-trimetilsililetoximetilo.
La protección y la desprotección pueden realizarse usando técnicas convencionales tales como las descritas en "Protective Groups in Organic Synthesis 2ª Ed." por T.W. Greene y P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991) y como se describe en los Ejemplos que se muestran a continuación en este documento.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por ejemplo, mediante resolución de la mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales.
De esta manera, por ejemplo, los enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de la mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I) usando el procedimiento de HPLC quiral.
La amina quiral (III) puede prepararse a partir de la amina racémica correspondiente (III) usando cualquier procedimiento convencional tal como formación de sal con un ácido ópticamente activo adecuado tal como por ejemplo ácido di-p-toluoil-D-tartárico o ácido di-p-toluoil-L-tartárico, o usando el procedimiento de HPLC quiral.
Como alternativa, los enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I) pueden sintetizarse a partir de los intermedios ópticamente activos apropiados usando cualquiera de los procesos generales descritos en este documento.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto puede conseguirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en forma de la base libre con una cantidad apropiada del ácido adecuado en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo, etanol o metanol), un éster (por ejemplo, acetato de etilo) o un éter (por ejemplo, éter dietílico, terc-butilmetil éter o tetrahidrofurano).
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato de p.f. Buchi y están sin corregir. T.A. o t.a. se refieren a temperatura ambiente.
Los espectros infrarrojos (IR) se midieron en cloroformo o soluciones de nujol en un instrumento FT-IR. Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN) se registraron en instrumentos Varian a 400 ó 500 MHz, en un instrumento Bruker a 300 MHz y los desplazamientos químicos se informan en ppm (\delta) usando la línea de disolvente residual como patrón interno. Los patrones de disgregación se denominan s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de RMN se registraron en un intervalo de temperaturas que varía de 25 a 60ºC, y cuando no se especifica, los espectros se registraron a 25ºC; cuando se detectó más de un confórmero, se indican los desplazamientos químicos para el más abundante. Los espectros de masas (MS) se realizaron en un espectrómetro de masas VG Quattro. En los espectros de masas, se indica el pico más abundante o el pico de iones moleculares. Las rotaciones ópticas se determinaron a 20ºC con un instrumento Jasco DIP360 (I = 10 cm, volumen celular = 1 ml, \lambda = 589 nm). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice se realizó sobre gel de sílice de malla 230-400 suministrado por Merck AG Darmstadt, Alemania. T.L.C. se refiere a cromatografía de capa fina sobre placas de 0,25 mm de gel de sílice (60F-254 Merck) y se visualiza con luz UV y/o ninhidrina.
Las separaciones de las fases se realizaron usando un dispositivo de microfiltración: cartucho de separación de fases con una frita de polipropileno de Whatman and Alltech. Las purificaciones se realizaron usando SCX: cartuchos SCX (carga de 0,75 mmol\g) de Varian.
Las soluciones se secaron sobre sulfato de sodio anhidro.
El cloruro de metileno se redestiló sobre hidruro de calcio y el tetrahidrofurano se redestiló sobre sodio.
En el texto se usan las siguientes abreviaturas: AcOEt = acetato de etilo, ACN = acetonitrilo, CH = ciclohexano, DCM = cloruro de metileno, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, DMF = N,N'-dimetilformamida, Et_{2}O = éter dietílico, EtOH = etanol, MeOH = metanol TEA = trietilamina, THF = tetrahidrofurano.
Las expresiones enantiómero 1, enantiómero 2, diastereoisómero 1, diastereoisómero 2, diastereoisómero 3 o diastereoisómero 4 se refieren a un único enantiómero o a un único diastereoisómero, respectivamente, en el que no se ha caracterizado la estereoquímica absoluta.
Las expresiones isómero 1 e isómero 2 se refieren a isómeros en los que no se ha caracterizado la conformación E o Z en el doble enlace.
Diastereoisómero A o diastereoisómero B se refieren a una mezcla de dos diaestereoisómeros en los que no se ha caracterizado la estereoquímica absoluta.
Intermedio 1
4-Etil-éster de 1-terc-butil-éster del ácido piperidina-1,4-dicarboxílico
Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (7,07 mg) en DCM anhidro (20 ml) se añadió a una solución de isonipecotato de etilo (5 ml) en DCM anhidro (40 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante una noche y después se lavó con una solución 1 N de ácido clorhídrico y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (8 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,67.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4,11 (c, 2H); 3,96 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 2,38 (m, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,25 (t, 3H).
Intermedio 2
Éster terc-butílico del ácido hidroximetilpiperidina-1-carboxílico
Se añadió hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF -17,8 ml) a una solución del Intermedio 1 (8,0 g) en THF anhidro (80 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos y después se trató con agua (0,7 ml), una solución 1 M de hidróxido sódico (0,7 ml) y agua (2 ml). Las sales inorgánicas se retiraron por filtración y la capa orgánica se concentró al vacío para dar el compuesto del título (7,0 g) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,25 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4,1 (m, 2H); 3,71 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,15 (m, 2H).
\newpage
Intermedio 3
Éster terc-butílico del ácido 4-formilpiperidina-1-carboxílico
Método A
Se añadieron 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-iloxi (radical libre, TEMPO - 0,486 g) y diacetato de yodobenceno (11,05 g) a una solución del Intermedio 2 (7,0 g) en DCM anhidro (40 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche y después se lavó con una solución al 20% de tiosulfato sódico (50 ml) y salmuera.
La fase orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (4,76 g) en forma de una espuma amarilla pálida.
Método B
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno - 8,6 ml) a una solución del Intermedio 1 (1 g) en tolueno anhidro (13 ml) enfriada previamente a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La solución se agitó a -78ºC durante 2 horas y después se inactivó con una solución al 10% de hidróxido sódico (16 ml) a -78ºC. La mezcla se dejó calentar a t.a. y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de hidróxido sódico y salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0,7 g) en forma de una espuma amarilla.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,35 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,63 (s, 1 H); 3,98 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,35 (m, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,57 (m, 2H).
Intermedio 4
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-ciano-2-etoxicarbonilvinil)piperidina-1-carboxílico
Una mezcla del Intermedio 3 (4,5 g), cianoacetato de etilo (2,47 ml), acetato de amonio (0,813 g) y ácido acético (1,27 ml) en tolueno anhidro (90 ml) se calentó a 80ºC durante 3 horas, después se dejó enfriar a t.a. y se lavó con agua, una solución 1 N de hidróxido sódico y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de CH a 8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (5,5 g) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,45 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,6 (d, 1H); 4,24 (c, 2H); 3,96 (s ancho, 2 H); 2,8-2,71 (m, 3H); 1,61 (s ancho, 2 H); 1,47-1,38 (d a, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,25 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 309 [M+H]^{+}.
Intermedio 5
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-ciano-2-etoxicarbonil-1-(4-fluorofenil)etil]-piperidina-1-carboxílico
Una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (2 M en Et_{2}O - 12,16 ml) en Et_{2}O anhidro (5 ml) se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 4 (2,5 g) en Et_{2}O anhidro (20 ml) calentada previamente a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con más Et_{2}O (10 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se trató con una solución 3 N de ácido sulfúrico (15 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 minutos, después se añadió AcOEt y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico saturado y salmuera, después se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de CH a 8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (2,47 g - mezcla diastereomérica) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,38 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO - 80ºC): \delta (ppm) 7,32 (dd, 2H); 7,15 (t, 2H); 4,65 (d, 1H); 4,0 (c; 3H); 3,83 (m, 1H); 3,1 (dd, 1 H); 2,76 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,38 (s, 9H); 1,2 (m, 1H); 1,14 (m, 1H); 0,92 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 405 [M+H]^{+}.
\newpage
Intermedio 6
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-carboxi-1-(4-fluorofenil)etil]piperidina-1-carboxílico
Método A
Una mezcla del Intermedio 5 (2,4 g) en ácido acético (30 ml), ácido sulfúrico conc. (8 ml) y agua (9 ml) se calentó a 140ºC durante 2,5 horas. La solución se dejó enfriar a t.a. y se añadió gota a gota a una solución 2,5 M de hidróxido sódico (300 ml). Después, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,35 g) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante una noche. Se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 3 M de ácido clorhídrico hasta un valor de pH = 6-7 y después se extrajo varias veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 1:1 a 2:8 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (0,12 g) en forma de una espuma amarilla pálida.
Método B
Se añadió una solución 3 M de hidróxido potásico (1,5 ml) a una solución del Intermedio 9 (90 mg) en etanol (2 ml). La mezcla se calentó en el microondas (300 W, P = 2064,427 kPa (300 p.s.i.)) a 150ºC durante 40 minutos. La solución se dejó enfriar a t.a., se acidificó a pH = 5 con una solución de tampón a pH 3 (solución de tampón de citrato-ácido clorhídrico adquirida de Fluka) y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se secó y se concentró al vació para dar el compuesto del título (58 mg) en forma de una espuma blanca.
Método C
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (1,78 g) en agua (27 ml) se añadió a una solución del Intermedio 12 (3,1 g) en MeOH (100 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a., se diluyó con agua y se concentró hasta la mitad del volumen. El residuo se acidificó con una solución 3 M de ácido clorhídrico y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2,7 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,2 (detección con ninhidrina).
IR (nujol, cm^{-1}): 3200 (COOH), 1732 y 1690 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 11,94 (s a, 1H); 7,2 (dd, 2 H); 7,08 (dd, 2 H); 3,95-2,6 (2m, 4H); 2,83-2,72 (m, 2H); 2,5 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,34 (s, 9H); 1,72-0,94 (m, 2H); 1,22-0,82 (m, 2H).
Intermedio 7
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilcarbamoil)]-1-(4-fluorofenil)etil]piperidina-1-carboxílico
Se añadieron DIPEA (0,116 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,071 g) a una solución del Intermedio 6 (0,06 g) en DMF anhidra (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamina (0,1 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 horas, después se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución al 5% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (0,062 g) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,35.
IR (nujol, cm^{-1}): 1684 y 1645 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,95 (s, 1 H); 7,7 (s, 2H); 7,2 (dd, 2 H); 7,0 (dd, 2 H); 4,54 (c, 2H); 3,94-3,93 (2d, 2H); 3,3 (m, 1H); 3,01-2,98 (m, 1H); 2,96 (s, 3H); 2,81-2,75 (m, 2H); 1,74-1,58 (m, 2H); 1,34 (s, 9H); 1,27-1,18 (m, 2H); 0,99-0,76 (2c, 2H).
MS (ES/+): m/z = 591 [M+H]^{+}.
Intermedio 8
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-[(3,5-diclorobencil)metilcarbamoil)]-1-(4-fluorofenil)etil]piperidina-1-carboxílico
Se añadieron DIPEA (0,116 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,071 g) a una solución del Intermedio 6 (0,06 g) en DMF anhidra (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamina (0,077 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 horas, después se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución al 5% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (0,048 g) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,31.
IR (nujol, cm^{-1}): 1688 y 1646 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,43 (s, 1 H); 7,22 (dd, 2 H); 7,05 (dd, 2 H); 6,98 (s, 2H); 4,37 (c, 2H); 3,9 (2d, 2H); 3,0-2,71 (m, 4H); 2,9 (s, 3H); 1,77-1,59 (m, 2H); 1,34 (s, 9H); 1,345-1,18 (m, 2H); 1,02-0,79 (2c, 2H).
MS (ES/+): m/z = 523 [M+H]^{+}.
Intermedio 9
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-ciano-1-(4-fluorofenil)etil]piperidina-1-carboxílico
Una mezcla del Intermedio 5 (0,35 g), cloruro sódico (17,5 mg) y agua (35 l) en dimetilsulfóxido (3 ml) se calentó a 160ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de CH a 7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (0,27 g) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,61 (detección con ninhidrina).
IR (nujol, cm^{-1}): 2245 (C\equivN), 1681 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,31 (dd, 2H); 7,16 (dd, 2 H); 3,95-2,6 (2m, 4H); 2,9-2,8 (m, 2H); 2,7 (m, 1H); 1,7 (m, 1H); 1,35 (s, 9H); 1,74-0,99 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 333 [M+H]^{+}.
Intermedio 10
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-fluorobenzoil)piperidina-1-carboxílico
Una solución del Intermedio 3 (126,6 mg) en Et_{2}O anhidro (2 ml) se añadió gota a gota a una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (2 M en Et_{2}O - 1 ml) en Et_{2}O anhidro (0,5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a 23ºC durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para dar éster terc-butílico del ácido 4-[(4-fluorofenil)hidroximetil]piperidina-1-carboxílico (292,3 mg - T.L.C.: 9:1 de DCM/AcOEt,
Rf = 0,4).
Este material se disolvió en DCM anhidro (4 ml) y se trató en porciones con peryodinano de Dess Martin (254,5 mg) en una atmósfera de nitrógeno. La solución parda se agitó a t.a. durante 3 horas y después se añadió más peryodinano de Dess Martin (127,2 mg). La solución se diluyó con Et_{2}O (16 ml) y se vertió en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (16 ml) que contenía tiosulfato sódico (392 mg). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (58 mg) en forma de un sólido amarillo.
T.L.C.: 9:1 de DCM/AcOEt, Rf = 0,82 (detección con ninhidrina).
IR (nujol, cm^{-1}): 1685 y 1675 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,07 (t, 2H); 7,35 (t, 2H); 3,96 (d, 2H); 3,62 (t, 1H); 2,9 (s ancho, 2 H); 1,74-1,39 (m, 4H); 1,39 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 308 [M+H]^{+}, 330 [M+Na]^{+}.
\newpage
Intermedio 11
Éster terc-butílico del ácido E-4-[2-etoxicarbonil-1-(4-fluorofenil)vinil]piperidina-1-carboxílico (11a)
y
Éster terc-butílico del ácido Z-4-[2-etoxicarbonil-1-(4-fluorofenil)vinil]piperidina-1-carboxílico (11b)
Se añadió fosfonoacetato de trietilo (1,33 g) a una suspensión de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral - 200 mg) en THF anhidro (7,4 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a 23ºC durante 20 minutos. Después, se añadió una solución del Intermedio 10 (58 mg) en THF anhidro (7,4 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 48 horas. La solución se dejó enfriar a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 11a (181 mg) en forma de un aceite amarillo;
el Intermedio 11b (267 mg) en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 11a
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,64 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm): 7,2 (m, 4H); 5,67 (s, 1H); 4,13 (c, 2H); 3,76 (t, 1H); 3,97-2,7 (m, 4H); 1,34 (s, 9H); 1,22 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 378 [M+H]^{+}, 400 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 11b
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,53 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm): 7,2 (m, 4H); 5,83 (d, 1H); 3,87 (c, 2H); 3,96-2,63 (m, 4H); 3,6 (m, 1H); 1,63-1,17 (m, 4H); 1,36 (s, 9H); 0,97 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 378 [M+H]^{+}, 400 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-metoxicarbonil-1-(4-fluorofenil]etil]piperidina-1-carboxílico
Se añadieron limaduras de magnesio (20,3 mg) a una solución de los Intermedios 11a y 11b (63 mg) en MeOH anhidro (1,7 ml) en una atmósfera de nitrógeno con un calentamiento lento hasta que se observó desprendimiento de hidrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche y después se añadieron agua (2 ml) y una solución al 10% de ácido acético hasta que se produjo la disolución de las sales de magnesio. La mezcla se hizo básica hasta un valor de pH = 8,5 con una solución de hidróxido de amonio al 32% y se extrajo con Et_{2}O. La fase orgánica se lavó con agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (37 mg) en forma de un aceite amarillo.
IR (nujol, cm^{-1}): 1739 y 1694 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,08 (t, 2H); 7,2 (dd, 2 H); 3,93-3,84 (dd, 2H); 3,41 (s, 3H); 2,84-2,61 (c, 4H); 2,8 (m, 1H); 1,73-0,93 (m, 2H); 1,6 (m, 1H); 1,34 (s, 9H); 1,21-0,84 (m, 2H),
MS (ES/+): m/z = 366 [M+H]^{+}.
\newpage
Intermedio 13
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-[1-(3,5-diclorofenil)etil]metilcarbamoil]-1-(4-fluorofenil)etil]-piperidina-1-carboxílico (13a -diastereoisómero A)
y
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-[1-(3,5-diclorofenil)etil]metilcarbamoil]-1-(4-fluorofenil)etil]piperidina-1-carboxílico (13b -diastereoisómero B)
Se añadieron DIPEA (595 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,563 g) a una solución del Intermedio 6 (0,4 g) en DMF anhidra (7 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió el Intermedio 15 (0,256 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (7:3 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 13a (180 mg) en forma de un aceite amarillo;
el intermedio 13b (180 mg) en forma de un aceite amarillo.
Intermedio 13a
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,37.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,48 (s, 1 H); 7,15 (s, 2H); 7,21 (m, 2H); 7,09 (t, 2H); 5,58 (c, 1H); 4,0-3,8 (dd, 2H); 3,0-2,8 (dd, 2H); 3,0 (m, 1H); 2,8 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 1,8-0,8 (m, 4H); 1,4-1,2 (d, 3H); 1,34 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13b
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,30.
MS (ES/+): m/z = 559 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 14
3',5'-Dicloroacetofenona
Una solución de yoduro de metilo (4 ml) en Et_{2}O anhidro (40 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de magnesio (1,6 g) en Et_{2}O anhidro (16 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición gota a gota, se añadió benceno (120 ml) y el Et_{2}O se eliminó con una corriente de nitrógeno. Después, se añadió una solución de 3,5-diclorobenzonitrilo (4 g) en benceno (48 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió a 0ºC, se añadió una solución 6 N de ácido clorhídrico y la mezcla se agitó durante una noche a t.a. Se añadieron agua y Et_{2}O y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (95:5 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (2,55 g) en forma de un aceite naranja.
T.L.C.: 8:2 de CH/AcOEt, Rf = 0,64.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,75 (s, 2 H); 7,6 (s, 1H); 2,55 (s, 3H).
Intermedio 15
[1-(3,5-Diclorofenil)etilmetilamina
Se añadió metilamina (solución 2 M en MeOH - 13 ml) a una solución del Intermedio 14 (500 mg) en MeOH (26 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas, después se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro sódico (98 mg). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas, después se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (340 mg) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,15.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,3 (m, 3H); 3,6 (c, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 204 [M+H]^{+}.
Intermedio 16
Éster terc-butílico del ácido 1-oxa-6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
Se añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral - 3,6 g) a una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (19,8 g) en DMSO anhidro (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora y después se añadió una solución de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidona (15 g) en DMSO anhidro (200 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt (1 l) y se lavó con agua y hielo. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron. Después de la concentración al vacío, el producto se purificó usando una columna Biotage (8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (14,2 g).
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,61.
IR (nujol, cm^{-1}): 1699 (C=O).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 3,54 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 2,68 (s, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,42 (m, 2H).
Intermedio 17
Éster terc-butílico del ácido 4-fluoro-4-hidroximetilpiperidina-1-carboxílico
Una solución al 70% de ácido fluorhídrico en piridina (12 ml) se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 16 (10 g) en DCM anhidro (200 ml) enfriada previamente a -40ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1,5 horas, se añadió más ácido fluorhídrico en piridina (6 ml).
Después de agitar durante 15 minutos más, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con más DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (6:4 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título puro (990 mg) y una fracción del compuesto del título (6,01 g) con una impureza de piridina. De esta manera, este material se diluyó con AcOEt y se lavó tres veces con una solución de tampón a pH 3 y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar una cantidad adicional de compuesto del título (5,12 g).
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,35.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 4,99 (t, 1H); 3,79 (m, 2H); 3,43 (dd, 2 H); 3,01 (t a, 2H); 1,8-1,4 (m, 4H); 1,43 (s, 9H).
Intermedio 18
Éster terc-butílico del ácido 4-fluoro-4-formilpiperidina-1-carboxílico
Se añadió dimetilsulfóxido (3,8 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (1,7 ml) en DCM anhidro (126 ml) enfriada previamente a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a -78ºC durante 1 hora y después se añadió gota a gota una solución del Intermedio 17 (2,5 g) en DCM anhidro (36 ml) durante 1 hora. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y después se añadió TEA (7,4 ml). La mezcla se dejó calentar a t.a. durante 1,5 horas y después se lavó con agua, una solución al 5% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (6:4 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (1,7 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,64 (d, 1H); 3,89-3,78 (m, 4H); 1,82-1,59 (m, 4H); 1,39 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 232 [M+H]^{+}.
Intermedio 19
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-ciano-2-etoxicarbonilvinil)-4-fluoropiperidina-1-carboxílico
Un matraz de fondo redondo equipado con un aparato Dean Stark se cargó con el Intermedio 18 (1,4 g), cianoacetato de etilo (0,71 ml), acetato de amonio (233,5 mg) y ácido acético (0,35 ml) en tolueno anhidro (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 95ºC durante 4 horas y después a 120ºC durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se añadió más cianoacetato de etilo (0,2 ml). La mezcla se calentó a 120ºC durante 1 hora y después se dejó a 90ºC durante una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se diluyó con AcOEt y se lavó con agua (20 ml), una solución 0,5 M de hidróxido sódico (3 x 20 ml), agua (20 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (1,33 g).
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,26 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,74 (d, 1H); 4,26 (c, 2H); 3,9 (s ancho, 2 H); 2,98 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,26 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 327 [M+H]^{+}.
Intermedio 20
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-ciano-2-etoxicarbonil)-1-(4-fluorofenil)-4-fluoropiperidina-1-carboxílico
Se añadió gota a gota bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1 M en THF - 4,6 ml) a una solución del Intermedio 19 (500 mg) en Et_{2}O anhidro (20 ml) durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 40 minutos. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (15 ml) y agua (15 ml). La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico saturado y salmuera, después se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (520 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,26 (detección con ninhidrina).
IR (nujol, cm^{-1}): 2247 (CN); 1747 y 1690 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,46 (dd, 2H); 7,2 (dd, 2 H); 4,92 (d, 1H); 4,02 (c, 2H); 3,87 (m a, 1H); 3,75 (m a, 1H); 3,64 (dd, 1 H); 2,94 (m a, 1H); 2,8 (m a, 1H); 1,64 (td, 1H); 1,54 (m, 1H); 1,44 (m, 1H); 1,36 (s, 9H); 1,03
(t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 423 [M+H]^{+}.
Intermedio 21
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-ciano-1-(4-fluorofenil)etil]-4-fluoropiperidina-1-carboxílico
Una mezcla del Intermedio 20 (500 mg), cloruro sódico (20 mg) y agua (130 l) en dimetilsulfóxido anhidro (4 ml) se calentó a 150ºC durante 1,5 horas. La mezcla se dejó enfriar a t.a., se diluyó con AcOEt (30 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (260 mg) en forma de una cera incolora.
T.L.C.: 6:4 de CH/AcOEt, Rf = 0,45 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 295 [M-tBu]^{+}.
Intermedio 22
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-carboxi-1-(4-fluorofenil)etil]-4-fluoropiperidina-1-carboxílico
Método A
Se añadió una solución 3 M de hidróxido potásico (3 ml) a una solución del Intermedio 21 (80 mg) en EtOH abs. (3 ml). La mezcla se calentó en el microondas (300 W, P = 620,528 kPa (90 p.s.i.)) a 150ºC durante 10+10+10 minutos. La solución se dejó enfriar a t.a., se acidificó a pH = 5 con una solución de tampón a pH 3 (solución de tampón citrato-ácido clorhídrico adquirida de Fluka) y una solución 2 N de ácido clorhídrico y se extrajo con AcOEt (3 x 25 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (56 mg) en forma de un sólido blanco.
Método B
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (951 mg) en agua (16 ml) se añadió a una solución del Intermedio 37 (1,8 g) en MeOH (64 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 1,5 horas, después se dejó enfriar a t.a. y se diluyó con AcOEt/H_{2}O, se acidificó a pH 4 con una solución de tampón a pH 3 (solución de tampón citrato-ácido clorhídrico adquirida de Fluka) y una solución 1 N de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt. El extracto orgánico se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,6 g) en forma de un sólido
blanco.
T.L.C.: AcOEt al 100%, Rf = 0,7 (detección con ninhidrina).
\newpage
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 12,05 (s a, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,12 (m, 2H); 3,79 (m, 2H); 3,26 (m, 1H); 2,88 (dd, 1 H); 2,8 (m a, 2H); 2,67 (dd, 1 H); 1,8-1,4 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z = 370 [M+H]^{+}, 314 [M-tBu]^{+}.
Intermedio 23
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-[(3,5-diclorobencil)metilcarbamoil]-1-(4-fluorofenil)etil]-4-fluoropiperidina-1-carboxílico
Se añadieron DIPEA (80 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (65 mg) a una solución del Intermedio 21 (56 mg) en DMF anhidra (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-diclorobencilmetilamina (40 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml). La capa acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (65 mg) en forma de una espuma blanquecina.
T.L.C.: 4:6 de CH/AcOEt, Rf = 0,5.
IR (nujol, cm^{-1}): 1688 y 1646 (C=O).
MS (ES/+): m/z = 563 [M+Na]^{+}, 465 [M-tBu-HF]^{+}.
Intermedio 24
4[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (24a) (diastereoisómero 1)
y
4-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (24b) (diastereoisómero 2)
Se añadieron DIPEA (110 \mul) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (104 mg) a una solución del Intermedio 6 (75 mg) en DMF anhidra (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, se añadió (1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-metiletanamina (62 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH, después CH/AcOEt de 9/1 a 7/3) para dar:
el Intermedio 24a (28 mg) en forma de un aceite incoloro;
el Intermedio 24b (31 mg) en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 24a
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,55.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,78 (s, 1 H); 7,63 (s, 2H); 7,14 (dd, 2 H); 7,00 (dd, 2 H); 6,00 (c, 1H); 4,16 (s, 1H); 4,04 (s, 1H); 3,08 (dd, 1 H); 2,79 (dd, 1 H); 2,70 (m, 1H); 2,65 (dd, 1 H); 2,56 (s, 3H); 2,55 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); 1,44 (s, 9H); 1,35 (s ancho, 1 H); 1,30 (d, 3H); 1,26 (m, 1H); 1,02 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 627 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 24b
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,48.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,80 (s, 1 H); 7,45 (s, 2H); 7,12 (dd, 2 H); 6,96 (dd, 2 H); 6,01 (c, 1H); 4,16 (s, 1H); 4,04 (s, 1H); 3,10 (dd, 1 H); 2,74 (dd, 1 H); 2,72 (dd, 1 H); 2,70 (m, 1H); 2,58 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 1,48 (d, 3H); 1,44 (s, 9H); 1,35 (s ancho, 1 H); 1,15 (m, 1H); 1,02 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 627 [M+Na]^{+}.
\newpage
Intermedio 25
4-[3-[{(1S)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-[4-fluorofenil)-3-oxopropil-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (25a) (diastereoisómero 1)
y
4-[3-[{(1S)-1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (25b) (diastereoisómero 2)
Se añadieron DIPEA (595 \mul) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (563 mg) a una solución del Intermedio 6 (400 mg) en DMF anhidra (7 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió (1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-metiletanamina (339 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante 12 horas, después se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución al 5% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó tres veces por cromatografía ultrarrápida (7:3 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 25a (198 mg) en forma de un aceite incoloro;
el intermedio 25b (165 mg) en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 25a
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,40.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,0-7,6 (m, 3H); 5,71 (c, 1H); 3,9 (m, 2H); 3,0-2,4 (m, 2H); 3,0-2,4 (m, 2H); 1,7-0,8 (m, 5H); 2,71 (s, 3H); 1,34 (s, 9H); 1,34 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 25b
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,35.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,1-7,56 (m, 3H); 7,17 (m, 2H); 6,97 (m, 2H); 5,73 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,00-2,6 (m, 3H); 3,0-2,6 (m, 2H); 1,8-0,8 (m, 5H); 2,69 (s, 3H); 1,43 (d, 3H); 1,34 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 26
4-[3-({1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1-metiletil}amino)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron DIPEA (74 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (59 mg) a una solución del Intermedio 6 (50 mg) en DMF anhidra (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió {1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-metiletil}amina (52 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt (10 ml) y se lavó con agua (10 ml), después con una solución fría 0,1 M de ácido clorhídrico (5 ml) y finalmente con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (91 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,52 (detección mediante UV y con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 627 [M+Na]^{+}.
Intermedio 27
4-[3-[{1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1-metiletil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxi-lato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió terc-butóxido sódico (17 mg) a una solución del Intermedio 26 (90 mg) en DMF anhidra (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución amarilla se agitó a t.a. durante 30 minutos y después se añadió yodometano (108 \mul). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt (10 ml) y se lavó con agua (5 ml) y después con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 6:4 de CH/AcOEt, Rf = 0,53 (detección mediante UV y con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 519 [M-BOC+H]^{+}.
\newpage
Intermedio 28
4-[3-[{[3-Bromo-4-(metiloxi)fenil]metil)(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron DIPEA (222 \mul) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (212 mg) a una solución del Intermedio 6 (150 mg) en DMF anhidra (1 ml). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió {[3-bromo-4-(metiloxi)fenil]metil)metilamina (108 mg). Después, la mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con DCM (2 ml), se lavó con una solución al 5% de hidrogenocarbonato sódico (1 ml), se filtró sobre tubos de filtro con soporte de polipropileno Whatman, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml) y se filtró de nuevo sobre tubos Whatman. El filtrado se diluyó con DCM seco (5 ml) y se añadió una porción de isocianato unido a polímero (230 mg). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante una noche. Después, la resina se retiró
por filtración y la mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un producto bruto.
MS (ES/+): m/z = 483 [M+H]^{+}.
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Intermedio 28, se obtuvieron los Intermedios 29-32 en forma de un producto bruto.
Intermedio 29
4-(3-[[(3,5-Dimetilfenil)metil)metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Partiendo de hidrocloruro de [(3,5-dimetilfenil)metil]metilamina (87 mg).
MS (ES/+): m/z = 611 [M+H]^{+}.
Intermedio 30
4-[3-[[(3,4-Dibromofenil)metil](metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Partiendo de [(3,4-dibromofenil)metil]metilamina (131 mg).
MS (ES/+): m/z = 563 [M+H]^{+}.
Intermedio 31
4-[3-[[(3-Fluoro-2-metilfenil)metil](metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-di-metiletilo
Partiendo de [(3-fluoro-2-metilfenil)metil]metilamina (89 mg).
MS (ES/+): m/z = 487 [M+H]^{+}.
Intermedio 32
4-(3-[{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Partiendo de hidrocloruro de {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}metilamina (122 mg).
MS (ES/+): m/z = 563 [M+H]^{+}.
Intermedio 33
4-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil)(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (33a) (diastereoisómero 1)
y
4-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (33b) (diastereoisómero 2)
Se añadieron DIPEA (0,08 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,092 g) a una solución del Intermedio 22 (0,08 g) en DMF anhidra (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió (1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-metiletanamina (0,065 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se recogió con AcOEt (30 ml) y se lavó con agua (4 x 5 ml) y salmuera (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (7/3 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 33a (0,053 g) en forma de una espuma blanca;
el Intermedio 33b (0,058 g) en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 33a
T.L.C.: 6:4 de CH/AcOEt, Rf = 0,4 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 645 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 33b
T.L.C.: 6:4 de CH/AcOEt, Rf = 0,35 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 645 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 34
4-[3-[{(1S)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (34a) (diastereoisómero 1)
y
4-[3-[{(1S)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil)(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (34b) (diastereoisómero 2)
Se añadieron DIPEA (0,08 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,092 g) a una solución del Intermedio 22 (0,08 g) en DMF anhidra (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]metilamina (0,065 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se recogió con AcOEt (30 ml) y se lavó con agua (4 x 5 ml) y salmuera (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (7/3 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 34a (0,054 g) en forma de una espuma blanca;
el Intermedio 34b (0,056 g) en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 34a
T.L.C.: 6:4 de CH/AcOEt, Rf = 0,4 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 645 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 34b
T.L.C.: 6:4 de CH/AcOEt, Rf = 0,35 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 645 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 35
4-Fluoro-4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (13,8 ml) se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 10 (2,637 g) disuelta en THF anhidro (170 ml) enfriada previamente a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se agitó durante 15 min y después se dejó calentar a -10ºC y se agitó durante 1,5 horas. Después, la mezcla se enfrió a -40ºC y se añadió N-fluorobenceno-sulfonimida (3,53 g) disuelta en THF anhidro (28 ml). La mezcla se dejó calentar a t.a. en 1,5 horas y después se trató con una solución saturada de cloruro de amonio. Se añadió AcOEt, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de CH a 9:1 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (2,15 g) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 9:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,29 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 270 [M-tBut +H]^{+}.
Intermedio 36
4-[(1E)-3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-propen-1-il]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (5,2 ml) a una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral 1,05 g) en THF anhidro (66 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió el Intermedio 35 (2,15 g) disuelto en THF anhidro (66 ml) y la mezcla se agitó a 70ºC. Después de 1 hora, se dejó que la mezcla alcanzara la t.a., se trató con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vació para obtener un residuo que se purificó con un cartucho de sílice (de 9:1 de CH/AcOEt a 8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (2,0 g) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 8:2 de CH/AcOEt, Rf = 0,43 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 418 [M+Na]^{+}.
Intermedio 37
4-[3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió PtO_{2} (460 mg) a una solución del Intermedio 36 (2,0 g) en EtOH anhidro (180 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. Después, se añadió PtO_{2} (500 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Se filtró sobre una capa de celite lavando con AcOEt y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (1,8 g) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 8:2 de CH/AcOEt, Rf = 0,33 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 420 [M+Na]^{+}.
Intermedio 38
4-[3-[[(3,5-Dibromofenil)metil](metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron DIPEA (704 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (563 mg) a una solución del Intermedio 22 (500 mg) en DMF anhidra (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió 1-(3,5-dibromofenil)-N-metilmetanamina (411 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante el fin de semana. Después, se añadieron más DIPEA (188 \mul), TBTU (151 mg) y después de 10 min 1-(3,5-dibromofenil)-N-metilmetanamina (112 mg) y la mezcla se agitó durante 3 horas más. Se diluyó con agua/hielo y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 8:2 a 7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (765 mg) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 6:4 de CH/AcOEt, Rf = 0,42 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 651 [M+Na]^{+}.
Intermedio 39
4-[(2,4-Diclorofenil)(hidroxi)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota una solución de 2,4-dicloroyodobenceno (2,23 ml) a Et_{2}O anhidro (8 ml) a una suspensión de limaduras de magnesio (0,395 g) y algunos cristales de yodo en Et_{2}O anhidro (8 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, después se dejó enfriar a t.a., después se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una mezcla del Intermedio 3 (1,3 g) a Et_{2}O anhidro (8 ml). Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a 23ºC durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio, se agitó durante 10 minutos y después se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (0,9 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 75:25 de CH/AcOEt, Rf = 0,35.
MS (ES/+): m/z = 360 [M+H]^{+}.
Intermedio 40
4-[(2,4-Diclorofenil)carbonil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de una mezcla del Intermedio 39 (0,67 g) se disolvió en DCM anhidro (11 ml) y se trató en porciones con peryodinano de Dess Martin (0,79 g) en una atmósfera de nitrógeno. La solución parda se agitó a t.a. durante 1,5 horas, después la solución se diluyó con DCM (30 ml) y se vertió en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) que contenía tiosulfato sódico (2,5 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt (de 95:5 a 75:15) para dar el compuesto del título (0,47 g) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,53 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 358 [M+H]^{+}.
Intermedio 41
4-[(2,4-Diclorofenil)carbonil-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (5,1 ml) se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 40 (1,14 g) disuelta en THF anhidro (64 ml) y enfriada previamente a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 min, la mezcla se dejó calentar a -10ºC y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a -40ºC y se añadió N-fluorobencenosulfonimida (1,31 g) disuelta en THF anhidro (11 ml). La mezcla se dejó en agitación a t.a. durante 1,5 horas y después se trató con una solución saturada de cloruro de amonio. Se añadió AcOEt y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de CH a 9:1 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (985 mg).
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,58 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 398 [M+Na]^{+}.
Intermedio 42
4-[1-(2,4-Diclorofenil)-3-(etiloxi)-3-oxo-1-propen-1-il]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (2,1 ml) a una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral, 420 mg) en THF anhidro (26 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió el Intermedio 41 (985 mg) disuelto en THF anhidro (26 ml) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 1,5 horas y después a 70ºC durante una hora más. Se dejó que la mezcla alcanzara la t.a., se trató con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó con un cartucho de sílice (9:1 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (1,1 g) en forma de una mezcla 70:30 de isómeros E/Z.
T.L.C.: 9:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,20 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 468 [M+Na]^{+}.
Intermedio 43
4-[1-(2,4-Diclorofenil)-3-(etiloxi)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió PtO_{2} (130 mg) a una solución del Intermedio 42 (850 mg) en EtOH anhidro (70 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Después, se añadió más PtO_{2} (130 mg x 3) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante un tiempo total de 13 horas. Se filtró sobre una capa de celite y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (610 mg) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,75 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 470 [M+Na]^{+}.
\newpage
Intermedio 44
Ácido 3-(2,4-diclorofenil)-3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-fluoro-4-piperidinil)propanoico
Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (285 mg) en agua (4,5 ml) a una solución del Intermedio 43 (610 mg) en MeOH (18,5 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a., se diluyó con AcOEt/H_{2}O y se acidificó a pH 4 con una solución de tampón a pH 3 (solución de tampón citrato-ácido clorhídrico adquirida de Fluka) y una solución 1 N de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt (3 x 100 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (574 mg) en forma de un sólido blanco.
MS (ES/-): m/z = 418 [M-H]^{-}.
Intermedio 45
4-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil)(metil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (45a) (Diastereoisómero 1)
y
4-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil)(metil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (45b) (diastereoisómero 2)
Se añadieron DIPEA (80 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (100 mg) a una solución del Intermedio 44 (95 mg) en DMF anhidra (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió {(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}metilamina (68 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante el fin de semana, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con AcOEt (10 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 45a (51 mg) en forma de una espuma blanca;
el Intermedio 45b (57 mg) en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 45a
T.L.C.: 8:2 de CH/AcOEt, Rf = 0,54.
RMN (d_{1}-CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,78 (s, 1H); 7,62 (s, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); 6,01 (c, 1H); 4,15 (dm, 1H); 4,02 (m a, 1H); 3,87 (m a, 1H); 3,05 (dd, 1 H); 2,92 (m a, 1H); 2,73 (dd, 1 H); 2,65-2,75 (m a, 1H); 2,68 (s, 3H); 1,94 (m a, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,48 (m, 1H); 1,43 (s, 9H); 1,37 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 45b
T.L.C.: 8:2 de CH/AcOEt, Rf = 0,45.
MS (ES/+): m/z = 695 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 46
4-[2-Ciano-3-(etiloxi)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de 2-bromo-5-fluorotolueno (2,26 ml) en Et_{2}O anhidro (6,5 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de limaduras de magnesio (0,390 g) y algunos cristales de yodo en Et_{2}O anhidro (1,6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se dejó enfriar a t.a. Se añadieron gota a gota 2,0 ml de esta solución al Intermedio 19 (595 mg) en Et_{2}O anhidro (10 ml). Al final de la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas a t.a. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con AcOEt. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (400 mg).
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,30 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 459 [M+Na]^{+}.
Intermedio 47
4-[2-Ciano-1-(4-fluoro-2-metilfenil)etil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla del Intermedio 46 (165 mg), cloruro sódico (9 mg) y agua (15 \mul) en dimetilsulfóxido anhidro (2,5 ml) se calentó a 160ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a t.a., se diluyó con AcOEt y se lavó con agua y salmuera. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (102 mg) en forma de un aceite incoloro.
MS (ES/+): m/z = 387 [M+Na]^{+}.
Intermedio 48
Ácido 3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil)-4-fluoro-4-piperidinil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico
Se añadió una solución 3 M de hidróxido potásico (4,6 ml) a una solución del Intermedio 47 (99 mg) en EtOH abs. (4,6 ml). La mezcla se dividió en dos porciones que se calentaron en el microondas (300 W, P = 620,528 kPa (90 p.s.i.)) a 150ºC durante (10+10+10+5) minutos. Cada solución se dejó enfriar a t.a., se diluyó con AcOEt/H_{2}O y se acidificó a pH 4/5 con una solución de tampón a pH 3 (solución de tampón citrato-ácido clorhídrico adquirida de Fluka) y una solución 2 N de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt. El extracto orgánico se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (58 mg) en forma de un sólido blanco.
MS (ES/-): m/z = 382 [M-1]^{-}.
Intermedio 49
4-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(Trifluorometil)fenil]etil}{metil)amino]-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (49a) (diastereoisómero 1) 4-(3-[{(1R)-1-(3,5-Bis(Trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-pipe-ridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (49b) (diastereoisómero 2)
Se añadieron DIPEA (37 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (57 mg) a una solución del Intermedio 48 (53 mg) en DMF anhidra (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió (1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-metiletanamina (45 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt (15 ml) y se lavó con agua (3 x 15 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 75:25 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 49a (23 mg) en forma de un aceite incoloro;
el Intermedio 49b (36 mg) en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 49a
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,80 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 659 [M+Na]^{+}, 561 [M-tBu-F+H]^{+}, 517 [M-BOC-F+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 49b
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,64 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 659 [M+Na]^{+}, 561 [M-tBu-F+H]^{+}, 517 [M-BOC-F+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 50
4-[3-[[(3,5-Dibromofenil)metil](metil)amino]-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron DIPEA (74 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (58 mg) a una solución del Intermedio 48 (53 mg) en DMF anhidra (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió el Intermedio [(3,5-dibromofenil)metil]metilamina (52 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt (15 ml) y se lavó con agua (4 x 15 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 75:25 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (38 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,37 (detección con ninhidrina).
Intermedio 51
4-[(3,4-Diclorofenil)carbonil)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de 4-bromo-1,2-diclorobenceno (2,44 ml) en THF anhidro (2,5 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de limaduras de magnesio (0,444 mg) y algunos cristales de yodo en THF anhidro (2,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución del Intermedio 3 (1,5 g) en THF anhidro (5,0 ml) a la mezcla de reacción a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno mientras se agitaba. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a 23ºC durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar 4-[(3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,43 g)
T.L.C.: 75:25 de CH/AcOEt, Rf = 0,23.
Este material se disolvió en DCM anhidro (23 ml) y se trató en porciones con peryodinano de Dess Martin (1,67 g) en una atmósfera de nitrógeno. La solución parda se agitó a t.a. durante 1,5 horas, después la solución se diluyó con DCM (40 ml) y se vertió en una solución al 5% de tiosulfato sódico en solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, después las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas recogidas se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (1,41 g) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 75:25 de CH/AcOEt, Rf = 0,32 (detección con ninhidrina).
Intermedio 52
4-[(3,4-Diclorofenil)carbonil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF - 6,30 ml) a una solución agitada del Intermedio 51 (1,41 g) en THF anhidro (72 ml) enfriada previamente a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -78ºC durante 15 minutos y después a -10ºC durante 1,5 horas, la mezcla se enfrió a -40ºC y se añadió gota a gota una solución de N-fluorobencenosulfonimida (1,614 g) en THF anhidro (15 ml). La mezcla se agitó a -40ºC durante 30 minutos, después se dejó que alcanzara la t.a. y se agitó a 23ºC durante 75 minutos. La mezcla, enfriada a 0ºC, se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, la fase acuosa se extrajo con AcOEt y las fases orgánicas recogidas se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH, de 95:5 a 80:20 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (1,09 g) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 75:25 de CH/AcOEt, Rf = 0,52 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 396 [M+Na]^{+}.
Intermedio 53
4-([(1E)-1-(3,4-Diclorofenil)-3-(etiloxi)-3-oxo-1-propen-1-il]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió fosfonoacetato de trietilo (2,37 ml) a una suspensión de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral - 477,5 mg) en THF anhidro (25 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a 23ºC durante 20 minutos. Después, se añadió gota a gota una solución del Intermedio 52 (1,123 g) en THF anhidro (25 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución se dejó enfriar a t.a. y se diluyó con AcOEt y agua. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y la fase orgánica recogida se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9:1 a 8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (1,28 g) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 9:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,31 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 368 [M+Na]^{+}.
Intermedio 54
4-[1-(3,4-Diclorofenil)-3-(etiloxil)-3-oxopropil)-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió PtO_{2} (194 mg) a una solución del Intermedio 53 (1,27 g) en EtOH abs. (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre una capa de celite lavando con MeOH y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,28 g) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,38 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 470 [M+Na]^{+}.
Intermedio 55
Ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-fluoro-4-piperidinil)propanoico
Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (597 mg) en agua (8,5 ml) a una solución del Intermedio 54 (1,27 g) en MeOH (34 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a., se diluyó con agua y se concentró hasta la mitad del volumen. El residuo se acidificó con una solución 3 M de ácido clorhídrico y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,204 g) en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 442 [M+Na]^{+}.
Intermedio 56
4-[3-[[(3,5-Dibromofenil)metil](metil)amino]-1-(3,4-diclorofenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron DIPEA (124 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (99 mg) a una solución del Intermedio 55 (100 mg) en DMF anhidra (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió el Intermedio [(3,5-dibromofenil)metil]metilamina (90 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt (20 ml) y se lavó con agua (4 x 20 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 75:25 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (135 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,50 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 704 [M+Na]^{+}. 605, 607 [M-tBu-F+H]^{+}.
Intermedio 57
4-[3-({[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxi-lato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron DIPEA (0,430 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (339 mg) a una solución del Intermedio 22 (300 mg) en DMF anhidra (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió hidrocloruro de {[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}metilamina (286,1 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 días, después se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (6:4 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (440 mg) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,52 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 609 [M+H]^{+}.
Intermedio 58
4-[(4-Clorofenil)(hidroxi)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota una solución de 4-clorobromobenceno (2,47 ml) en THF anhidro (5 ml) a una suspensión de limaduras de magnesio (0,304 g) y algunos cristales de yodo en THF anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, después se dejó enfriar a t.a. y se añadió gota a gota una mezcla del Intermedio 3 (1,0 g) en THF anhidro (5 ml). Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a 23ºC durante 45 minutos. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio, se agitó durante 10 minutos y después se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (1,33 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 75:25 de CH/AcOEt, Rf = 0,31.
MS (ES/+): m/z = 326 [M+H]^{+}.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Intermedio 59
4-[(4-Clorofenil)carbonil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se trató en porciones una solución de una mezcla del Intermedio 58 (1,33 g) disuelta en DCM anhidro (25 ml) con peryodinano de Dess Martin (1,74 g) en una atmósfera de nitrógeno. La solución parda se agitó a t.a. durante 1,5 horas, después la solución se diluyó con DCM (50 ml) y se vertió en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) que contenía tiosulfato sódico (2,5 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,18 g) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 75:25 de CH/AcOEt, Rf = 0,5 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 324 [M+H]^{+}.
Intermedio 60
4-[(4-Clorofenil)carbonil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (5,84 ml) a una solución del Intermedio 59 (1,18 g) disuelta en THF anhidro (67 ml) y enfriada previamente a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a 0ºC y se agitó durante 1,5 horas. Después, la mezcla se enfrió a -40ºC y se añadió gota a gota N-fluorobencenosulfonimida (1,49 g) disuelta en THF anhidro (14 ml). Después, la mezcla se dejó en agitación a t.a. durante aproximadamente 2 horas, se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 75:15 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (1,14 g).
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,66 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 286 [M-tBut +H]^{+}.
Intermedio 61
4-[1-(4-Clorofenil)-3-(etiloxi)-3-oxo-1-propen-1-il]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (0,46 ml) a una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral 0,093 g) en THF anhidro (5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió el Intermedio 60 (0,20 g) disuelto en THF anhidro (5 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo. Después de 1 hora, se dejó que la mezcla alcanzara la t.a., se trató con agua y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 9:1 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (0,21 g) en forma de una mezcla E/Z y en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,61 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 412 [M+H]^{+}; 434 [M+Na^{+}]
Intermedio 62
4-[1-(4-Clorofenil)-3-(etiloxi)-3-oxopropil]-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió PtO_{2} (35 mg) a una solución del Intermedio 61 (210 mg) en EtOH anhidro (20 ml) a una presión de hidrógeno de 1 atmósfera durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre una capa de celite lavando con MeOH y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (208 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 8:2 de CH/AcOEt, Rf = 0,41 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 414 [M+H]^{+}.
Intermedio 63
Ácido 3-(4-clorofenil)-3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil)-4-fluoro-4-piperidinil)-propanoico
Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,6 g) en agua (8,5 ml) a una solución del Intermedio 62 (1,19 g) en MeOH (34 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a, se acidificó con una solución 1 M de ácido clorhídrico a pH 3 y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,06 g) en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 408 [M+Na]^{+}.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Intermedio 64
4-{1-(4-Clorofenil)-3-[[(3,5-dibromofenil)metil](metil)amino]-3-oxopropil)-4-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron DIPEA (136 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (108 mg) a una solución del Intermedio 63 (100 mg) en DMF anhidra (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió el intermedio [(3,5-dibromofenil)metil]metilamina (98 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt (15 ml) y se lavó con agua (4 x 15 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 75:25 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (120 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,64 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 645 [M+H]^{+}.
Intermedio 65
3-Etil-1,3-piperidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo)
Se añadieron TEA (10,4 ml) y una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (6 g) en DCM anhidro (10 ml) a una solución de 3-piperidinacarboxilato de etilo (3,9 ml) en DCM anhidro (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 4 horas, después se lavó con salmuera, se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (5,92 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,67 (detección con ninhidrina).
Intermedio 66
3-Formil-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno - 48,7 ml) a una solución del Intermedio 65 (5,70 g) en tolueno anhidro (75 ml) enfriada previamente a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a -78ºC durante 2 horas y después se inactivó con una solución al 10% de hidróxido sódico (16 ml) a -78ºC. La mezcla se dejó calentar a t.a. y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de hidróxido sódico y salmuera, se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (5 g) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,35 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 236 [M+Na]^{+}.
Intermedio 67a y 67b
3-[(4-Fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (67a) (diastereoisómero A)
y
3-[(4-Fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (67b) (diastereoisómero B)
Se añadió gota a gota una solución del Intermedio 66 (2,5 g) en Et_{2}O anhidro (50 ml) a una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1 M en THF - 35 ml) en Et_{2}O anhidro (35 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a 23ºC durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9:1 a 7:3 de CH/AcOEt) para dar una mezcla de los compuestos del título en forma de un aceite amarillo (2,5 g). Se caracterizaron muestras de unos miligramos de isómeros unitarios de la purificación:
Intermedio 67a
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,3.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm): 7,31 (dd, 2 H); 7,12 (t, 2H); 5,29 (d, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,05 (m a, 1 H); 3,82 (d, 1H); 2,5 (m, 1H); 1,51-1,18 (m, 6H); 1,34 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 310 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 67b
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,28 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm): 7,30 (dd, 2 H); 7,13 (t, 2H); 5,27 (d, 1H); 4,28 (s a, 1 H); 3,53 (m a, 1 H); 3,77 (d, 1H); 2,60 (t, 1H); 1,85 (s a, 1); 1,61-1,22 (m, 5H); 1,29 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 310 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 68
3-[(4-Fluorofenil)carbonil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvió una solución de una mezcla de los Intermedios 67a y 67b (0,1 g) en DCM anhidro (2 ml) y se trató en porciones con peryodinano de Dess Martin (0,14 g) en una atmósfera de nitrógeno. La solución parda se agitó a t.a. durante 3 horas, después la solución se diluyó con DCM (5 ml) y se vertió en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (7 ml) que contenía tiosulfato sódico (0,35 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9:1 a 8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (0,073 g) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,5 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,02 (dd, 2H); 7,16 (t, 2H); 4,27 (s a, 1H); 4,11 (d a, 1H); 3,37 (t, 1H); 2,94 (s a, 1H); 2,77 (t, 1H); 2,03 (d, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,71 (dd, 1 H); 1,6 (m, 1H); 1,48 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 308 [M+H]^{+}.
Intermedio 69
3-Fluoro-3-[(4-fluorofenil)carbonil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (2,6 ml) a una solución del Intermedio 68 (0,5 g) disuelta en THF anhidro (30 ml) y enfriada previamente a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a -10ºC y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla se enfrió a -40ºC y se añadió N-fluorobencenosulfonimida (0,668 g) disuelta en THF anhidro (6 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, después se añadió más N-fluorobenceno-sulfonimida (0,050 g), la mezcla se dejó en agitación a t.a. y después se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 10 minutos y después se formó un precipitado blanco. El precipitado se retiró por filtración y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (0,38 g).
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,6 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,15 (t, 2H); 7,14 (t, 2H); 4,35 (m, 2H); 3,35 (m, 1H); 2,85 (s, 1H); 2,1 (m, 3H); 1,68 (d, 1H); 1,48 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 326 [M+H]^{+}.
Intermedio 70
3-[3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-propen-1-il]-3-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (0,93 ml) a una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral 0,112 g) en THF anhidro (10 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió el Intermedio 69 (0,38 g) disuelto en THF anhidro (10 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo. Después de 2 horas, se dejó que la mezcla alcanzara la t.a., se trató con agua y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt (9:1)) para dar el compuesto del título (0,45 g) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 8:2 de CH/AcOEt, Rf = 0,42 (detección con ninhidrina).
RMN (CD3OD): \delta (ppm) 7,13 (m, 4H); 6,33 (s, 1H); 4,14 (t, 1H); 3,98 (d, 1H); 3,93 (c, 2H); 3,07 (dd, 1 H); 2,72 (t, 1H); 2,05-1,75 (m, 3H); 1,56 (m, 1H); 1,43 (s, 9H); 1,01 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 396 [M+H]^{+}.
Intermedio 71
3-[3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropilideno]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (71a)
y
3-[1-(4-Fluorofenil)-3-(metiloxi)-3-oxopropilideno]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (71b)
Se añadieron limaduras de magnesio (12 mg) a una solución del Intermedio 70 (38 mg) en MeOH anhidro (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno con un calentamiento lento hasta que se observó desprendimiento de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche, después se añadieron agua (2 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar una mezcla de los compuestos del título (33 mg) en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 71a
MS (ES/+): m/z = 400 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 71b
MS (ES/+): m/z = 386 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 72
Ácido 3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-piperidinilideno)-3-(4-fluorofenil)-propanoico
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (17 mg) en agua (0,25 ml) se añadió a una solución de los Intermedios 71a y 71b (33 mg) en MeOH (1,0 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a., se acidificó a pH = 3 con una solución 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (30 mg) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf 0,18 (detección con ninhidrina).
MS (ES/-): m/z = 348 [M-H]^{-}.
Intermedio 73
3-[3-[{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil)(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropilideno]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (73a) (isómero 1) 3-(3-[{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropilideno]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (73b) (isómero 2)
Se añadieron DIPEA (0,044 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,034 g) a una solución del Intermedio 72 (0,03 g) en DMF anhidra (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamina (0,028 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt y se lavó con agua fría. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 73a (8 mg) en forma de un aceite amarillo;
el Intermedio 73b (14 mg) en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 73a
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,7.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,78 (s, 1 H); 7,61 (s, 2H); 7,11 (t, 2H); 6,98 (t, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,13 (s, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,49 (s, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,20 (t, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,48 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 589 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 73b
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,4.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,79 (s, 1 H); 7,60 (s, 2H); 7,13 (t, 2H); 6,99 (t, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,87 (s, 2H); 3,51 (m, 4H); 2,85 (s, 3H); 2,46 (t, 2H); 1,73 (s a, 2H); 1,28 (d a, 9H).
MS (ES/+): m/z = 589 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 74
3-Formil-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió dimetilsulfóxido (0,106 ml) disuelto en DCM anhidro (2 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (0,065 ml) en DCM anhidro (1 ml) enfriada previamente a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a -78ºC durante 15 minutos y después se añadió lentamente una solución de 3-(hidroximetil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,075 g) en DCM anhidro (2 ml). La mezcla se dejó calentar a -30ºC durante 2 horas y después se añadió TEA (0,312 ml). La mezcla se dejó calentar a t.a. durante 1 hora, después se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 98:2 a 96:4 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,065 g).
T.L.C.: 9:1 de DCM/MeOH, Rf = 0,5.
MS (ES/+): m/z = 200 [M+H]^{+}.
Intermedio 75
3-[(4-Fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota una solución del Intermedio 74 (0,100 g) en Et_{2}O anhidro (2 ml) a una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1 M en THF - 1,5 ml) en Et_{2}O anhidro (1 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a 23ºC durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (1 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (98:2 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,162 g) en forma de una mezcla diastereomérica.
T.L.C.: 9:1 de DCM/MeOH, Rf = 0,65.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm): 7,36 (m, 2H); 7,13 (t, 2H); 5,41 (dd, 1 H); 4,41 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 3,1 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,36 (d, 9H).
MS (ES/+): m/z = 296 [M+H]^{+}.
Intermedio 76
3-[(4-Fluorofenil)carbonil]-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de una mezcla del Intermedio 75 (0,160 g) se disolvió en DCM anhidro (3 ml) y se trató en porciones con peryodinano de Dess Martin (0,232 g) en una atmósfera de nitrógeno. La solución parda se agitó a t.a. durante 3 horas, después la solución se diluyó con DCM (5 ml) y se vertió en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (7 ml) que contenía tiosulfato sódico (0,3 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH (98:2) para dar el compuesto del título (0,100 g) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,09 (dd, 2H); 7,37 (t, 2H); 4,17 (m, 1H); 3,52 (dd, 1 H); 3,42 (dd, 1 H); 2,5 (m a, 2H); 2,16 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,39 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 294 [M+H]^{+}.
\newpage
Intermedio 77
3-Fluoro-3-[(4-fluorofenil)carbonil]-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (0,287 ml) a una solución del Intermedio 76 (0,056 g) disuelta en THF anhidro (3 ml) y enfriada previamente a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a 0ºC y se agitó durante 1,5 horas. Después, la mezcla se enfrió a -40ºC y se añadió N-fluorobencenosulfonimida (0,072 g) disuelta en THF anhidro (0,6 ml). Después, la mezcla se dejó en agitación a t.a. durante aproximadamente 3,5 horas, se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9:1 a 7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (0,013 g) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,57 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO - 60ºC): \delta (ppm) 8,1-8,02 (m, 2H); 7,4-7,3 (t, 2H); 3,89 (s, 1H); 3,80 (s, 1H); 3,66 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 2,6-2,4 (m, 2H); 1,4 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 312 [M+H]^{+}.; 334 [M+Na^{+}]
Intermedio 78
3-[3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-propen-1-il]-3-fluoro-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (0,135 ml) a una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral, 0,027 g) en THF anhidro (2 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió el intermedio 77 (0,05 g) disuelto en THF anhidro (2 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo. Después de 1 hora, se dejó que la mezcla alcanzara la t.a., se trató con agua y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (0,057 g) en forma de un aceite incoloro pegajoso.
T.L.C.: 9:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,23 (detección con ninhidrina).
MS (ES/^{+}): m/z = 382 [M+H]^{+}.
Intermedio 79
3-[3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropilideno]-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron limaduras de magnesio (18 mg) a una solución del Intermedio 78 (55 mg) en MeOH anhidro (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno con un calentamiento lento hasta que se observó desprendimiento de hidrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche, después se añadieron agua (2 ml) y una solución de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de un aceite incoloro.
MS (ES/+): m/z = 386 [M+Na]^{+}.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,6 (detección con ninhidrina).
Intermedio 80
Ácido 3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-pirrolidinilideno)-3-(4-fluorofenil)-propanoico
El Intermedio 79 (50 mg) se disolvió en MeOH (1 ml) y se trató con una solución de hidróxido de litio monohidrato (29 mg) en agua (0,25 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a., se acidificó a pH 3 con una solución 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vació para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf 0,18 (detección con ninhidrina).
MS (ES/-): m/z = 334 [M-H]^{-}.
\newpage
Intermedio 81
(3E)-3-[3-[{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil](metil)(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropilideno]-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (81a)
y
(3Z)-3-[3-[{(3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropilideno]-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (81b)
Se añadieron DIPEA (0,08 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,062 g) a una solución del Intermedio 80 (0,04 g) en DMF anhidra (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamina (0,039 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se recogió con AcOEt (30 ml) y se lavó con agua (4 x 5 ml) y salmuera (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 7/3) para dar los compuestos del título:
el Intermedio 81a (0,023 g) en forma de una espuma blanca;
el Intermedio 81b (0,025 g) en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 81a
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,4 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 597 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 81b
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,2 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 597 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 82
4-[3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropilideno]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron limaduras de magnesio (70 mg) a una solución del Intermedio 36 (200 mg) en MeOH anhidro (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno con un calentamiento lento hasta que se observó desprendimiento de hidrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 6 h, después se añadieron agua (10 ml) y una solución de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con AcOEt (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó y se concentró al vacío; el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (180 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: CH/AcOEt = 7:3, Rf 0,64 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 378 [M+H]^{+}.
Intermedio 83
Ácido 3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-piperidinilideno)-3-(4-fluorofenil)-propanoico
El Intermedio 82 se disolvió en MeOH (5 ml), se trató con una solución de hidróxido de litio monohidrato (100 mg) en agua (1,25 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas, después se dejó enfriar a t.a., se acidificó a pH 3 con una solución 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo con AcOEt (2 x 15 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vació para dar el compuesto del título (150 mg) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf 0,20 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 350 [M+H]^{+}.
\newpage
Intermedio 84
4-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropilideno]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron DIPEA (0,023 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,036 g) a una solución del Intermedio 83 (0,03 g) en DMF anhidra (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió {(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}metilamina (0,021 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 8:2 a 7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (40,5 mg) en forma de un aceite amarillo.
MS (ES/+): m/z = 589 [M+H]^{+}.
Intermedio 85
4-[3-[{(1S)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropilideno]-1-piperidinacarbo-xilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron DIPEA (0,023 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,036 g) a una solución del Intermedio 83 (0,03 g) en DMF anhidra (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamina (0,021 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 8:2 a 7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de un aceite amarillo.
MS (ES/+): m/z = 589 [M+H]^{+}.
Intermedio 86
4-[3-[[(3,5-Dibromofenil)metil](metil)amino]-1-{4-fluorofenil)-3-oxopropilideno]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron DIPEA (0,046 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,036 g) a una solución del Intermedio 83 (0,03 g) en DMF anhidra (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió hidrocloruro de (3,5-bis-bromobencil)metilamina (0,025 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (44 mg) en forma de un aceite amarillo.
MS (ES/+): m/z = 609 [M+H]^{+}.
T.L.C.: CH/AcOEt = 1:1, Rf 0,65 (detección con ninhidrina).
Intermedio 87
4-[2-Ciano-3-(etiloxi)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-oxopropil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de 2-bromo-5-fluorotolueno (2,06 ml) en Et_{2}O anhidro (6,5 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de limaduras de magnesio (0,396 g) y algunos cristales de yodo en Et_{2}O anhidro (1,6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se dejó enfriar a t.a. Se añadieron gota a gota 3,1 ml de esta solución al Intermedio 19 (665 mg) en Et_{2}O anhidro (10 ml). Al final de la adición, la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con AcOEt. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9:1 a 8:2 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (300 mg).
Tlc: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,34 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 439 [M+Na]^{+}.
Intermedio 88
4-[2-Ciano-1-(4-fluoro-2-metilfenil)etil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla del Intermedio 87 (300 mg), cloruro sódico (14 mg) y agua (28 \mul) en dimetilsulfóxido anhidro (3 ml) se calentó a 160ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a t.a., se diluyó con AcOEt y se lavó con agua y salmuera. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó con un cartucho de sílice (de 98/2 a 80:20 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (210 mg) en forma de un aceite incoloro.
MS (ES/+): m/z = 367 [M+Na]^{+}.
Intermedio 89
Ácido 3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico
(GSK 232254A - VDLU/6207/62/2)
Se añadió una solución 3 M de hidróxido potásico (9 ml) a una solución del Intermedio 88 (210 mg) en EtOH abs. (9 ml). La mezcla se dividió en tres porciones que se calentaron en el microondas (300 W, P = 620,528 kPa (90 p.s.i.)) a 150ºC durante (10+10+10) minutos. Cada solución se dejó enfriar a t.a., se diluyó con AcOEt/H_{2}O y se acidificó a pH 4/5 con una solución de tampón a pH 3 (solución de tampón citrato-ácido clorhídrico adquirida de Fluka) y una solución 2 N de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt (3 x 10 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (154 mg) en forma de un sólido blanco.
TIc: AcOEt, Rf = 0,44 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{1}-CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,06 (t, 1H); 6,87 (d, 2H); 5,50 (s ancho, 1 H); 3,98-3,29 (m, 5H); 2,78 (dd, 2 H); 6,08 (c, 1H); 2,36 (s, 3H); 1,45 (s, 9H).
Intermedio 90
4-[3-[{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}(metil)amino]-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-oxopropil]-3,6-dihidro-1(2H)-pi-ridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron DIPEA (65 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (52 mg) a una solución del Intermedio 89 (46 mg) en DMF anhidra (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió hidrocloruro de {[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metilmetilamina (41 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (7:3 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (44 mg) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 6:4 de CH/AcOEt, Rf = 0,41.
MS (ES/+): m/z = 367 [M+Na]^{+}.
Intermedio 91
4-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-oxopropil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (91a) (diastereoisómero 1) y 4-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4 fluoro-2-metilfenil)-3-oxopropil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (91b) (diastereoisómero 2)
Se añadieron DIPEA (42 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (67 mg) a una solución del Intermedio 89 (60 mg) en DMF anhidra (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió {(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}metilamina (46,7 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (7:3 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 91a (25,5 mg) en forma de una espuma blanca;
el Intermedio 91b (20,2 mg) en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 91a
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,73.
RMN (d_{1}-CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,80 (s, 1 H); 7,66 (s, 2H); 7,05 (dd, 1 H); 6,87 (dd, 1 H); 6,84 (d, 1H); 6,08 (c, 1H); 5,39 (s, 1H); 4,21 (t, 1H); 3,92 (s ancho, 2 H); 3,50 (dd, 1 H); 3,31 (dd, 1 H); 2,84 (dd, 1 H); 2,78 (dd, 1 H); 2,61 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,01 (s, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,41 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 91b
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,63.
RMN (d_{1}-CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,73 (s, 1 H); 7,50 (s, 2H); 6,98 (dd, 1 H); 6,81 (dd, 1 H); 6,80 (d, 1H); 6,02 (c, 1H); 5,36 (s, 1H); 4,16 (t, 1H); 3,88 (s ancho, 2 H); 3,44 (dd, 1 H); 3,29 (dd, 1 H); 2,77 (dd, 1 H); 2,61 (dd, 1 H); 2,62 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 1,96 (s, 2H); 1,49 (d, 3H); 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 92
3-[3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió Pd/C (al 10%, 10 mg) a una solución del Intermedio 78 (65 mg) en EtOH anhidro (8 ml) a una presión de hidrógeno de 3,5 atmósferas y se hizo reaccionar durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre una capa de Celite lavando con MeOH/DCM y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (45 mg) en forma de un aceite amarillo:
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,44.
MS (ES/+): m/z = 388 [M+Na]^{+}.
Intermedio 93
Ácido 3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-pirrolidinil)-3-(4-fluorofenil)propanoico
El Intermedio 92 (45 mg) se disolvió en MeOH (2 ml) y se trató con una solución de hidróxido de litio monohidrato (25 mg) en agua (0,5 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a., se acidificó a pH 3 con una solución 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vació para dar el compuesto del título (44 mg) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf 0,2 (detección con ninhidrina).
MS (ES/-): m/z = 336 [M-H]^{-}.
Intermedio 94
3-[3-[{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (94a) (diastereoisómero A) 3-[3-[{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (94b) (diastereoisómero B)
Se añadieron DIPEA (0,065 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,052 g) a una solución del Intermedio 93 (0,044 g) en DMF anhidra (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió hidrocloruro de {[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil)metilamina (0,045 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se recogió con AcOEt (30 ml) y se lavó con agua (4 x 5 ml) y salmuera (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (8/2 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 94a (20 mg) en forma de una espuma blanca;
el Intermedio 94b (20 mg) en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 94a
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,35 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 599 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 94b
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,28 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 599 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 95
4-[3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-3-fluoro-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió Pd/C (al 10%, 5 mg) a una solución del Intermedio 70 (50 mg) en EtOH anhidro (4 ml) a una presión de hidrógeno de 1,5 atmósferas durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre una capa de Celite lavando con MeOH/DCM y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de un aceite amarillo:
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,8 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 420 [M+Na]^{+}.
Intermedio 96
Ácido 3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-fluoro-3-piperidinil)-3-(4-fluorofenil)-propanoico
Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (26 mg) en agua (0,4 ml) a una solución del Intermedio 95 (50 mg) en MeOH (1,6 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a., se acidificó con una solución 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (47 mg) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,4, Rf = 0,2 (detección con ninhidrina).
MS (ES/-): m/z = 368 [M-H]^{-}.
Intermedio 97
3-[3-[{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil)(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-3-fluoro-1-piperidinacarboxi-lato de 1,1-dimetiletilo (97a) (diastereoisómero A) 3-[3-[{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}(metil}amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-3-fluoro-1-piperidinacarboxi-lato de 1,1-dimetiletilo (97b) (diastereoisómero B)
Se añadieron DIPEA (0,067 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,053 g) a una solución del Intermedio 96 (0,047 g) en DMF anhidra (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamina (0,045 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt y se lavó con agua fría. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9:1 a 6:4 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 97a (19 mg) en forma de un aceite amarillo;
el Intermedio 97b (38 mg) en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 97a
T.L.C.: 6:4 de CH/AcOEt, Rf = 0,46.
MS (ES/+): m/z = 609 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 97b
T.L.C.: 6:4 de CH/AcOEt, Rf = 0,25.
MS (ES/+): m/z = 609 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 98
2-[(4-Fluorofenil)(hidroxi)metil]-4-morfolinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1 M en THF - 0,460 ml) en Et_{2}O anhidro (0,5 ml) se añadió gota a gota a una solución de 2-formil-4-morfolinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,05 g) en Et_{2}O anhidro (1 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a t.a., se agitó durante 45 minutos y después se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 minutos, después se añadió Et_{2}O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico saturado y salmuera, después se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM, de 95:5 a 8:2 de DCM) para dar el compuesto del título (0,044 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/AcOEt, Rf = 0,29.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,30 (dd, 2H), 7,00 (t, 2H), 4,55 (d, 1 H), 4,00 (d, 1 H), 3,80 (d a, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,40 (m, 1 H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,65 (s a, 1 H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio 99
2-[(4-Fluorofenil)carbonil]-4-morfolinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución del Intermedio 98 (200 mg) en DCM anhidro (5 ml) se le añadió en porciones peryodinano de Dess-Martin (272 mg) durante 2 horas a t.a. en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. durante 30 minutos y después se añadió una solución de Na_{2}S_{2}O_{3} (al 5% en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, 4 ml). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se extrajo con DCM, los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico saturado y salmuera y después se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de DCM, de 95:5 a 9:1 de DCM) para dar el compuesto del título (135 mg).
T.L.C.: 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/AcOEt, Rf = 0,65.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,03 (dd, 2H), 7,13 (t, 2H), 4,65 (d a, 1 H), 4,20 (s ancho, 1H), 4,01 (m, 1 H), 3,89 (d ancho, 1 H), 3,68 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 332 [M+Na]^{+}.
Intermedio 100
2-[(1Z)-3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-propen-1-il]-4-morfolinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (100a)
y
2-[(1E)-3-(etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-propen-1-il]-4-morfolinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (100b)
Se añadió fosfonoacetato de trietilo (350 \mul) a una suspensión de hidruro sódico (suspensión al 65% en aceite mineral - 65 mg) en THF anhidro (5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a 23ºC durante 20 minutos. Después, se añadió una solución del Intermedio 99 (135 mg) en THF anhidro (5 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La solución se dejó enfriar a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH, de 95:5 a 9:1 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 100a (35 mg) en forma de un aceite;
el Intermedio 100b (51 mg) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 100a
T.L.C.: 8:2 de CH/AcOEt, Rf = 0,40.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,42 (dd, 2H), 7,00 (t, 2H), 5,92 (s, 1 H), 5,36 (dd, 1H), 4,20 (c, 2H), 4,02 (d, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,05-3,75 (ancho, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,30 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 402 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 100b
T.L.C.: 8:2 de CH/AcOEt, Rf = 0,31.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,13 (dd, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,24 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,05-3,95 (m, 1 H), 3,98 (c, 2H), 3,90-3,75 (s ancho, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,08 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 402 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 101
2-[3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-morfolinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (101a) (diastereoisómero A)
y
2-[3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-morfolinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (101b) (diastereoisómero B)
A una solución de una mezcla de los Intermedios 100a y 100b (115 mg) en MeOH anhidro (10 ml) se le añadió Paladio (al 10% en peso sobre carbono en polvo, 34 mg). La mezcla se saturó con hidrógeno (4 atm) y se agitó a t.a. durante 3,5 horas. Después de la filtración del catalizador y la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH, de 95:5 a 9:1 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 101a (38 mg) en forma de un aceite;
el Intermedio 101b (41 mg) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 101a
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,43.
MS (ES/+): m/z = 404 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 101b
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,36.
MS (ES/+): m/z = 404 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 102
Ácido 3-(4-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2-morfolinil)-3-(4-fluorofenil)propanoico (diastereoisómero A)
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (21 mg) en agua (0,5 ml) se añadió a una solución del Intermedio 101a (38 mg) en MeOH (2 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora y después se dejó enfriar a t.a. El residuo se acidificó con una solución 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (37 mg) en forma de una espuma.
MS (ES/-): m/z = 352 [M-H]^{-}.
Intermedio 103
Ácido 3-(4-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2-morfolinil)-3-(4-fluorofenil)propanoico (diastereoisómero B)
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (23 mg) en agua (0,5 ml) se añadió a una solución del Intermedio 101b (41 mg) en MeOH (2 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora y después se dejó enfriar a t.a. El residuo se acidificó con una solución 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de una espuma.
MS (ES/-): m/z = 352 [M-H]^{-}.
Intermedio 104
2-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-morfolinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (104a) (diastereoisómero 1)
y
2-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-morfolinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (104b) (diastereoisómero 2)
Se añadieron DIPEA (52 \mul) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (49 mg) a una solución del Intermedio 102 (37 mg) en DMF anhidra (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, se añadió (1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-metiletanamina (32 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH, de 9:1 a 7:3 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 104a (31 mg) en forma de un aceite;
el Intermedio 104b (20 mg) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 104a
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,73.
MS (ES/+): m/z = 629 [M+H]^{+}, 607 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 104b
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,65.
MS (ES/+): m/z = 629 [M+H]^{+}, 607 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 105
2-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-morfolinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (105a) (diastereoisómero 3)
y
2-[3-[{(1R)-1-[3,5-Bis)(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-morfolinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (105b) (diastereoisómero 4)
Se añadieron DIPEA (62 \mul) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (57 mg) a una solución del Intermedio 103 (40 mg) en DMF anhidra (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, se añadió (1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-metiletanamina (35 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH, de 9:1 a 7:3 de CH/AcOEt) para dar:
el Intermedio 105a (16 mg) en forma de un aceite;
el Intermedio 105b (19 mg) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 105a
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,56.
MS (ES/+): m/z = 629 [M+H]^{+}, 607 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 105b
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,46.
MS (ES/+): m/z = 629 [M+H]^{+}, 607 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 106
3-[(1E)-3-(Etiloxi)-1-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-propen-1-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (0,3 ml) a una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral, 62 mg) en THF anhidro (3 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al final de la adición, la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió el Intermedio 68 (120 mg) disuelto en THF anhidro (3 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo. Después de 3 horas, se dejó que la mezcla alcanzara la t.a., se trató con agua y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt (9:1) para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: 8:2 de CH/AcOEt, Rf = 0,5 y Rf = 0,4 (detección con ninhidrina).
RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,2-7,0 (m, 4H); 5,88 (s, 1H); 4,1 (s, 1H); 4,02 (s, 1H); 3,99 (c, 2H); 2,68 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 2H); 1,58 (s, 9H), 1,09 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 378 [M+H]^{+}.
Intermedio 107
3-[3-(Etiloxi]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron limaduras de magnesio (33 mg) a una solución del Intermedio 106 (100 mg) en MeOH anhidro (2,65 ml) en una atmósfera de nitrógeno con un calentamiento lento hasta que se observó desprendimiento de hidrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 horas y después se añadieron agua (2 ml) y ácido acético al 10% v/v (2 ml). Se añadió una solución saturada de hidroxi amonio (3 ml) hasta que se alcanzó un valor de pH = 8. La solución acuosa se extrajo con Et_{2}O. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuestos del título (87 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf 0,45 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 402 [M+Na]^{+}.
Intermedio 108
Ácido 3-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]}carbonil)-3-(4-fluorofenil)propanoico
Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (48 mg) en agua (0,7 ml) a una solución del Intermedio 107 (87 mg) en MeOH (2,7 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 2 horas, después se dejó enfriar a t.a., se acidificó con una solución 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (75 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 1:1 de CH/AcOEt, Rf 0,18 (detección con ninhidrina).
MS (ES/-): m/z = 350 [M-H]^{-}.
Intermedio 109
3-[3-[{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (109a) (diasteroisómero A)
y
3-[3-[{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}(metil)amino]-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (109b) (diasteroisómero B)
Se añadieron TEA (0,090 ml) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,106 g) a una solución del Intermedio 108 (0,075 g) en DCM anhidro (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió hidrocloruro de {[3,5-bis(trifluorometil)fenil}metilamina (0,075 g). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de CH/AcOEt) para
dar:
el Intermedio 109a (17,6 mg) en forma de un aceite incoloro;
el Intermedio 109b (41,6 mg) en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 109a
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,5.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,74 (s, 1 H); 7,49 (s, 2H); 7,12 (m, 2H); 6,93 (m, 2H); 4,66-4,41 (dd, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,10-2,5 (m, 4H); 2,97 (dd, 2 H); 2,87 (s, 3H); 2,60 (m, 1H); 1,8-1,4 (m, 4H); 1,45 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 491 [M+H-BOC]^{+}.
\newpage
Intermedio 109b
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,35.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,76 (s, 1 H); 7,51 (s, 2H); 7,4 (m, 2H); 6,94 (m, 2H); 4,66-4,47 (dd, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,10-2,0 (m, 4H); 2,97 (dd, 2 H); 2,84 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 1,8-1,4 (m, 4H); 1,42 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 491 [M+H-BOC]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 110
(2E)-2-Ciano-3-(4-piridinil)-2-propenoato de etilo
Una mezcla de 4-piridinacarbaldehído (5,0 g), cianoacetato de etilo (5,46 ml), acetato de amonio (1,98 g) y ácido acético (2,67 ml) en tolueno anhidro (100 ml) se calentó a 85ºC durante 4 horas, después se dejó enfriar a t.a. y se lavó con agua, una solución 1 N de hidróxido sódico y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por cristalización en MeOH para dar el compuesto del título (3,29 g) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: AcOEt, Rf = 0,39.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,85 (d, 2H); 8,23 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 4,45 (c, 2H); 1,45 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 203 [M+H]^{+}.
Intermedio 111
2-Ciano-3-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)propanoato de etilo
Una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1 M en THF - 14,83 ml) en Et_{2}O anhidro (17 ml) se añadió gota a gota a una solución del Intermedio 110 (1,0 g) en Et_{2}O anhidro (17 ml) calentada previamente a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, después se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 3 M de ácido sulfúrico (4 ml), se diluyó con AcOEt y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, después se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH, después de 90:10 a 85:15 de CH/AcOEt) para dar el compuesto del título (1,1 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: AcOEt, Rf = 0,39.
MS (ES/+): m/z = 299 [M+H]^{+}.
Intermedio 112
Ácido 3-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)propanoico
Una mezcla del Intermedio 111 (265 mg) en ácido acético (4,5 ml), ácido sulfúrico conc. (1,5 ml) y agua (1,5 ml) se calentó a 140ºC durante 3 horas. La solución se dejó enfriar a 0ºC y se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de una solución 2,5 M de hidróxido sódico. Se añadió AcOEt y la fase acuosa se extrajo tres veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con AcOEt para dar el compuesto del título (105 mg) en forma de un sólido blanco.
IR (nujol, cm^{-1}): 1701 (str. -C=O).
MS (ES/+): m/z = 246 [M+H]^{+}.
Ejemplo 1 N-(3,5-Bis-trifluorometilbencil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida
Se añadió TFA (0,8 ml) a una solución del Intermedio 7 (0,06 g) en DCM (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a t.a. durante 3 horas, después la solución se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de AcOEt a 1:1 de AcOEt/MeOH y finalmente a 4:6 de AcOEt/MeOH que contenía 2% de una solución conc. de hidróxido de amonio) para dar el compuesto del título (0,043 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
\global\parskip0.950000\baselineskip
T.L.C.: 1:1 de AcOEt/MeOH que contenía 2% de NH_{4}OH conc., Rf = 0,1.
IR (película, cm^{-1}): 3320 (NH), 1646 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,95 (s, 1 H); 7,7 (s, 2H). 7,17 (s, 2H); 6,98 (dd, 2 H); 4,54 (c, 2H); 2,94 (s, 3H); 2,92-2,71 (m, 5H); 2,4-2,24 (2td, 2H); 1,69-1,43 (m, 2H); 1,2 (d ancho, 1H); 1,04-0,75 (2cd, 2H).
MS (ES/+): m/z = 491 [M+H]^{+}.
Ejemplo 2 N-(3,5-Diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida
Se añadió TFA (0,73 ml) a una solución del Intermedio 8 (0,048 g) en DCM (0,96 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a t.a. durante 3 horas, después la solución se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de AcOEt a 1:1 de AcOEt/MeOH y finalmente a 4:6 de AcOEt/MeOH que contenía 2% de una solución conc. de hidróxido de amonio) para dar el compuesto del título (0,031 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
T.L.C.: 1:1 de AcOEt/MeOH que contenía 2% de NH4OH conc., Rf = 0,08.
IR (película, cm^{-1}): 3320 (NH), 1646 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,43 (t, 1H); 7,2 (dd, 2 H); 7,04 (dd, 2 H); 6,98 (s, 2H); 4,37 (c, 2H); 2,89 (s, 3H); 2,94-2,7 (m, 5H); 2,4-2,19 (2td, 2H); 1,74-1,15 (m, 3H); 1,04-0,77 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 423 [M+H]^{+}.
Ejemplo 3 N-(3,5-Diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida (3a) (enantiómero 1)
y
N-(3,5-Diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida (3b) (enantiómero 2)
El compuesto del Ejemplo 2 (10 mg) se separó en los enantiómeros por HPLC (Columna: Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm; Fase móvil: 70:30 de n-hexano/EtOH; flujo = 1 ml/min; \lambda = 225 nm). De esta manera, se obtuvieron el Ejemplo 3a (3 mg) y el Ejemplo 3b (1,8 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3a
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm, fase móvil 70:30 de n-hexano/EtOH, flujo = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención 5,8 minutos. Relación 3a/3b = 100:0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3b
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm, fase móvil 70:30 de n-hexano/EtOH, flujo = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención 10,2 minutos. Relación 3a/3b = 0:100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida
Se añadió TFA (1,5 ml) a una solución del Intermedio 13a (0,17 g) en DCM (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos, después la solución se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título bruto (136 mg). Una parte del residuo (64 mg) se purificó en un cartucho SCX (hidróxido de amonio 0,25 M en MeOH) para dar el compuesto del título (60 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,06 (t, 2H); 7,18 (m, 2H); 7,15 (s, 2H); 7,48 (s, 1H); 5,58 (c, 1H); 2,91-2,8 (2m, 2H); 2,91-2,4 (2m, 2H); 2,8-2,25 (t + m, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 1,67-0,99 (c + d, 2H); 1,2 (s, 3H); 1,2-0,83 (2m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 437 [M+H]^{+}.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo 5 N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida
Se añadió TFA (1,5 ml) a una solución del Intermedio 13b (0,17 g) en DCM (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos, después la solución se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título bruto (136 mg). Una parte del residuo (64 mg) se purificó en un cartucho SCX (hidróxido de amonio 0,25 M en MeOH) para dar el compuesto del título (60 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,42 (s, 1 H); 7,03 (t, 2H); 7,2 (dd, 2H); 6,85 (s, 2H); 5,6 (c, 1H); 3,0-2,8 (m, 4H); 2,61 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 1,71 (s ancho, 1 H); 1,51-1,0 (2m, 2H); 1,32 (d, 3H); 1,16-0,84 (2m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 437 [M+H]^{+}.
Ejemplo 6 N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida (6a) (diastereoisómero 1)
y
N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-il-propionamida (6b) (diastereoisómero 2)
El compuesto del Ejemplo 4 (35 mg) se separó en los enantiómeros por HPLC (Columna: Chiralpack AD de 25 cm x 4,6 mm; Fase móvil: 80:20 de n-hexano/EtOH; flujo = 7 ml/min; 225 nm). De esta manera, se obtuvieron el Ejemplo 6a (16 mg) y el Ejemplo 6b (14 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6a
HPLC quiral: Columna Chiralpack AD de 25 cm x 4,6 mm, fase móvil 80:20 de n-hexano/EtOH, flujo = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención 8,9 minutos. Relación 6a/6b=100:0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6b
HPLC quiral: Columna Chiralpack AD de 25 cm x 4,6 mm, fase móvil 80:20 de n-hexano/EtOH, flujo = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención 10,7 minutos. Relación 6a/6b = 0:100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida (7a) (diastereoisómero 3)
y
N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida (7b) (diastereoisómero 4)
El compuesto del Ejemplo 5 (25 mg) se separó en los enantiómeros por HPLC (Columna: Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm; Fase móvil: 8:2 de n-hexano/EtOH; flujo = 1 ml/min; \lambda = 225 nm). De esta manera, se obtuvieron el Ejemplo 7a (9 mg) y el Ejemplo 7b (9 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7a
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm, fase móvil 8:2 de n-hexano/EtOH, flujo = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención 6,7 minutos. Relación 7a/7b = 100:0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7b
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm, fase móvil 8:2 de n-hexano/EtOH, flujo = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención 10,1 minutos. Relación 7a/7b = 0:100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]propionamida (diastereoisó-mero A)
Una mezcla del Ejemplo 4 (72 mg), DIPEA (115 \mul) y 2-bromoetil metil éter (19 \mul) en acetonitrilo (5 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio. Las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con más AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (57 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN (d_{8}-DMSO): \delta (ppm) 7,48 (s, 1 H); 7,2 (m, 2H); 7,15 (s, 2H); 7,06 (t, 2H); 5,58 (c, 1H); 3,35 (t, 2H); 3,18 (s, 3H); 2,94-2,86 (2m, 2H); 2,9-2,4 (2m, 2H); 2,8-2,25 (t + m, 2H); 2,63 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 2,37 (dd, 2 H); 1,85-1,12 (c + t, 2 H); 1,73-0,97 (2c, 2H). 1,2 (s, 3H);
MS (ES/+): m/z = 495 [M+H]^{+}.
Ejemplo 9 N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]propionamida (diastereoisó-mero B)
Una mezcla del Ejemplo 5 (79 mg), DIPEA (126 \mul) y 2-bromoetil metil éter (20 \mul) en acetonitrilo (5 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio. Las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con más AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (95:5 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (35 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,42 (s, 1 H); 7,15 (s, 2H); 7,04 (t, 2H); 6,85 (s, 2H); 5,6 (c, 1H); 3,37 (t, 2H); 3,19 (s, 3H); 3,0-2,8 (m, 6H); 2,61 (s, 3H); 2,41 (s ancho, 2 H); 1,76 (d, 1H); 1,45-1,21 (2m, 2H); 1,32 (d, 3H); 1,27-0,99 (c, 2H); 1,21 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 495 [M+H]^{+}.
Ejemplo 10 N-(3,5-Diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-metilpropionamida
Una solución de TFA (1 ml) en DCM anhidro (3 ml) se añadió a una solución del Intermedio 23 (64 mg) en DCM anhidro (1 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -10ºC durante 2 horas y después la solución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt/agua y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:2 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,1.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,42 (t, 1H); 7,28 (dd, 2 H); 7,07 (dd, 2 H); 6,95 (d, 2H); 4,51 (d, 1H); 4,23 (d, 1H); 3,38 (m, 1H); 2,97 (dd, 1 H); 2,94 (s, 3H); 2,86 (dd, 1 H); 2,74 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,4 (m, 1H); 1,34 (m, 1H).
Ejemplo 11 Hidrocloruro de N-(3,5-diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-metilpropionamida
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 20 \mul) a una solución del Ejemplo 10 (7,8 mg) en Et_{2}O anhidro (1 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) y con 1:1 de pentano/Et_{2}O (1,5 ml) para dar el compuesto del título (5 mg) en forma de un sólido blanco.
MS (ES/+): m/z = 441 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 12 N-(3,5-Diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-metilpropionamida (12a - enantiómero 1)
y
N-(3,5-Diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-metilpropionamida (12b - enantiómero 2)
El compuesto del Ejemplo 10 (32 mg) se separó en los enantiómeros por HPLC (Columna: Chiralcel OD de 25 cm x 20 mm; Fase móvil: 70:30 de n-hexano/EtOH; flujo = 6,4 ml/min; 225 nm). De esta manera, se obtuvieron el Ejemplo 12a (15 mg) y el Ejemplo 12b (14 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12a
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu, fase móvil 80:20 de n-hexano/EtOH, flujo = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención 8,1 minutos. Relación 12a/12b = 100:0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12b
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu, fase móvil 80:20 de n-hexano/EtOH, flujo = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención 22,4 minutos. Relación 12a/12b=0:100.
Ejemplo 13 Hidrocloruro de N-(3,5-diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-metilpropionamida
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 38 \mul) a una solución del Ejemplo 12a (15 mg) en Et_{2}O anhidro (1,5 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 30 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) y 1:1 de pentano/Et_{2}O (1,5 ml) para dar el compuesto del título (11 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu, fase móvil 80:20 de n-hexano/EtOH, flujo = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención 7,96 minutos.
MS (ES/+): m/z = 441 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 14 Hidrocloruro de N-(3,5-diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-metilpropionamida
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 35 \mul) a una solución del Ejemplo 12b (14 mg) en Et_{2}O anhidro (1,5 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 30 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) y 1:1 de pentano/Et_{2}O (1,5 ml) para dar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu, fase móvil 80:20 de n-hexano/EtOH, flujo = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención 22,2 minutos.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,39 (m ancho, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,31 (dd, 2 H); 7,08 (dd, 2 H); 6,92 (s, 2H); 4,5 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,02 (dd, 1 H); 2,92 (s, 3H); 2,89 (m, 1H); 2,85 (dd, 1 H); 2,82 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,65 (m, 2H);
MS (ES/+): m/z = 441 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 15 Hidrocloruro de N-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 12 \mul) a una solución del Ejemplo 1 (5 mg) en Et_{2}O anhidro (0,5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) y con 1:1 de pentano/Et_{2}O (1,5 ml) para dar el compuesto del título (5 mg) en forma de un sólido blanco.
MS (ES/+): m/z = 491 [M+H]^{+}.
Ejemplo 16 N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenilmetil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-{1-[2-(metiloxi)etil]-4-piperidinil}propionamida
Una mezcla del Ejemplo 1 (10 mg), DIPEA (14 \mul) y 2-bromoetil metil éter (2,1 \mul) en acetonitrilo (0,5 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más DCM (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de AcOEt a 4:6 de AcOEt/MeOH) para dar el compuesto del título (6 mg) en forma de un aceite
incoloro.
T.L.C.: 1:1 de AcOEt/MeOH, Rf = 0,18.
MS (ES/+): m/z = 549 [M+H]^{+}.
Ejemplo 17 Hidrocloruro de N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-{1-[2-(metiloxi)etil]-4-piperidinil}propionamida
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 13,2 \mul) a una solución del Ejemplo 16 (6 mg) en Et_{2}O anhidro (0,5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) y con 1:1 de pentano/Et_{2}O (1,5 ml) para dar el compuesto del título (5 mg) en forma de un sólido blanco.
MS (ES/+): m/z = 549 [M+H]^{+}.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)propionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió TFA (1 ml) a una solución del Intermedio 24a (28 mg) en DCM (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se mantuvo a -18ºC durante una noche y después la solución se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de AcOEt/MeOH y finalmente 1:1 de AcOEt/MeOH que contenía 1% de TEA) para dar un compuesto (15 mg) que se disolvió en Et_{2}O (0,7 ml). A esta solución enfriada a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 32 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) y con 1:1 de pentano/Et_{2}O (1,5 ml) para dar el compuesto del título (13 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,97 (s, 1 H); 7,74 (s, 2H); 7,19 (dd, 2 H); 7,06 (dd, 2 H); 5,66 (c, 1H); 3,20 (s ancho, 1 H); 3,12 (s ancho, 1 H); 2,97 (m, 1H); 2,79 (dd, 1 H); 2,76 (dd, 1 H); 2,69 (m, 1H); 2,67 (s, 3H); 2,64 (m, 1H); 1,87 (s ancho, 1 H); 1,74 (m, 1H); 1,40 (s ancho, 1 H); 1,29 (d, 3H); 1,22 (m, 1H); 1,09 (c a, 1H).
Ejemplo 19 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)propionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió TFA (1 ml) a una solución del Intermedio 24b (31 mg) en DCM (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se mantuvo a -18ºC durante una noche y después la solución se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de AcOEt/MeOH y finalmente 1:1 de AcOEt/MeOH que contenía 1% de TEA) para dar un compuesto (base libre, 11 mg) que se disolvió en Et_{2}O (0,7 ml). A esta solución enfriada a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 21 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título (11 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,92 (s, 1 H); 7,54 (s, 2H). 7,18 (dd, 2 H); 6,98 (dd, 2 H); 5,71 (c, 1H); 3,23 (s ancho, 1 H); 3,13 (d a, 1H): 2,98 (m, 1H); 2,85 (dd, 1 H); 2,76 (dd, 1 H); 2,66 (s, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 1,88 (s ancho, 1 H); 1,74 (m, 1H); 1,41 (d, 3H); 1,39 (d a, 1H): 1,25 (m, 1H); 1,09 (c ancho, 1H).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 20 N-{(1S)1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió TFA (1,5 ml) a una solución del Intermedio 25a (198 mg) en DCM (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a t.a. durante 30 min, después se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante un cartucho SCX (carga con DCM y elución con MeOH, NH_{3} 0,25 M en MeOH) para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,95 (s, 1 H); 7,73-7,56 (s,2H); 7,16-6,86 (m, 2H); 5,68-5,44 (m, 1H); 2,65 (s, 3H); 3,0-2,2 (m, 4H); 3,0-2,2 (m, 2H); 3,0-2,5 (m, 1H); 1,7-0,7 (m, 5H); 1,26 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 505 [M+H]^{+}.
Ejemplo 21 N-{(1S)-1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió TFA (1,5 ml) a una solución del Intermedio 25b (165 mg) en DCM (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a t.a. durante 30 min, después se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante un cartucho SCX (carga con DCM y elución con MeOH, NH_{3} 0,25 M en MeOH) para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,94 (s, 1 H); 7,56 (s, 2H); 7,17 (m, 2H); 6,96 (t, 2H); 5,74 (c, 1H); 3,00-2,7 (m, 4H); 2,8-2,7 (m, 1H); 2,4-2,2 (m, 2H); 1,7-1,0 (m, 2H); 1,5 (m, 1H); 1,2-0,8 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 1,43 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 505 [M+H]^{+}.
Ejemplo 22 N-{1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1-metiletil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-piperidinil)-propionamida
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución del Intermedio 26 (29 mg) en DCM anhidro (1 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora, después se evaporó a 0ºC y se trató con una solución al 10% de hidrogenocarbonato sódico hasta un valor de pH = 10. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 8 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 98:2 a 75:25 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (17 mg).
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,03 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,69 (s, 1 H); 7,60 (s, 2H); 7,12 (dd, 2 H); 7,01 (t, 2H); 5,45 (s, 1H); 3,11 (d, 1H); 2,99 (d, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,69 (dd, 1 H); 2,57 (dt, 1H); 2,46 (dt, 1H); 2,33 (dd, 1 H); 1,79 (d, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,46 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 1:33 (d, 1H); 1,16 (dt, 1H); 1,00 (dt, 1H).
MS (ES/+): m/z = 505 [M+H]^{+}.
Ejemplo 23 N-{1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1-metiletil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)propionamida
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución del Intermedio 27 (50 mg) en DCM anhidro (1 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora, después se evaporó a 0ºC y se trató con una solución al 10% de hidrogenocarbonato sódico hasta un valor de pH = 10. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 8 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 100:0 a 75:25 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23 mg).
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,05 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,64 (s, 1 H); 7,54 (s, 2H); 7,06 (dd, 2 H); 6,96 (t, 2H); 3,19 (d, 1H); 3,09 (d, 1H); 3,03 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 2,71 (dd, 1 H); 2,64 (m, 1H); 2,61 (dt, 1H); 2,52 (dt, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,53 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,39 (d, 1H); 1,27 (m, 1H); 1,12 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 519 [M+H]^{+}.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo 24 N-{[3-Bromo-4-(metiloxi)fenil]metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida
El Intermedio 28 se disolvió en DCM seco (3,6 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (400 \mul). Las mezclas se agitaron a t.a. durante 3 horas y después se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC semipreparativa (columna: X Terra MS C18 de 100 x 30 mm, 5 \mum; Fase móvil: A: H_{2}O + TFA al 0,1%; B: CH_{3}CN + TFA al 0,1%; gradiente: (B) al 30% durante 1 min, de (B) al 30% a (B) al 90% en 12 min, (B) al 90% durante 2 min; caudal = 43 ml/min; detección: \lambda = 200-400 nm); la solución recuperada se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una solución al 5% de hidrogenocarbonato sódico (5 ml) y se extrajo con DCM (2 x 8 ml), que se pasó a través de un cartucho de separación de fases con una frita de polipropileno y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (14 mg) en forma de una espuma amarilla.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,27-6,72 (m, 7H); 4,55 (dd, 1 H); 4,19 (dd, 1 H); 3,87 (s, 3H); 3,19-3,04 (m, 1H); 3,19-3,04 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,82-2,7 (m, 2H); 2,82-2,49 (m, 2H); 1,7 (m, 1H); 1,7/1,4-1,0 (m, 2H); 1,4-1,0 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 463 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento general descrito para la preparación del Ejemplo 24, se obtuvieron los Ejemplos 25-28:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 N-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)propionamida
Partiendo del Intermedio 29, se obtuvo el compuesto del título (20 mg) en forma de una espuma amarilla.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,15 (dd, 2H); 6,97 (t, 2H); 6,86 (d, 1H); 6,62 (s, 2H); 4,52 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,76 (dd, 1 H); 2,66 (dd, 1 H); 2,63 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 1,87 (s ancho, 1 H); 1,67 (m, 1H); 1,40 (m, 1H); 1,28 (m, 1 H); 1,08 (m, 1H)
MS (ES/+): m/z = 383 [M+H]^{+}.
Ejemplo 26 N-[(3,4-Dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)propionamida
Partiendo del Intermedio 30, se obtuvo el compuesto del título (15 mg) en forma de una espuma amarilla.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,44 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,14 (dd, 2 H); 6,93 (dd, 2H); 6,63 (dd, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 3,13 (s ancho, 1 H); 3,08 (m, 1H); 3,00 (s ancho, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,76 (dd, 1H); 2,70 (dd, 1H); 2,59 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 1,83 (s ancho, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,36 (s ancho, 1H); 1,21 (m, 1H); 1,02 (m, 1H);
Ejemplo 27 N-[(3-Fluoro-2-metilfenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida,
Partiendo del Intermedio 31, se obtuvo el compuesto del título (26 mg) en forma de una espuma amarilla.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,17 (m, 2H); 7,10-6,85 (m, 4H); 6,35 (d, 1H); 4,71 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,32 (dd, 2H); 3,2-2,95 (m, 4H); 2,75-2,4 (m, 3H); 2,86 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,9-1,6 (m, 3H); 1,4-0,95 (m, 2H).
Ejemplo 28 N-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida
Partiendo del Intermedio 32, se obtuvo el compuesto del título (8 mg) en forma de una espuma amarilla.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,56 (d, 2H); 7,20-7,10 (m, 2H); 7,05-7,00 (m, 2H); 6,93 (t, 1H); 6,54 (d, 1H); 4,88 (d, 1H); 4,50 (dd, 2H); 4,39 (d, 1H); 3,2-2,95 (m, 4H); 2,80-2,40 (m, 3H); 2,92 (s, 3H); 1,90-1,60 (m, 3H); 1,4-0,95 (m, 2H).
Ejemplo 29 N-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió TFA (1,0 ml) a una solución del Intermedio 33a (50 mg) en DCM anhidro (4 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se concentró al vacío a 0ºC. El residuo se recogió con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se diluyó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas recogidas se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9/1 a 7/3 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,033 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,15.
MS (ES/+): m/z = 523 [M+H]^{+}.
Ejemplo 30 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpro-pionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 70 \mul) a una solución del Ejemplo 29 (33 mg) en Et_{2}O anhidro (1 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) y con 1:1 de pentano/Et_{2}O (1,5 ml) para dar el compuesto del título (33 mg) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,15.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,75 (m ancho, 1H); 8,4 (m ancho, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,8 (s, 2H); 7,25 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 5,65 (c, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,2 (m ancho, 2H); 3,05-2,75 (m, 4H); 2,74 (s, 3H); 2,05 (m ancho, 1H); 1,75 (m ancho, 3H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 523 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 31 N-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió TFA (1,0 ml) a una solución del Intermedio 33b (55 mg) en DCM anhidro (4 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se concentró al vacío a 0ºC. El residuo se recogió con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se diluyó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas recogidas se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9/1 a 7/3 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,036 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,15.
MS (ES/+): m/z = 523 [M+H]^{+}.
Ejemplo 32 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpro-pionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 76 \mul) a una solución del Ejemplo 31 (36 mg) en Et_{2}O anhidro (1 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) y con 1:1 de pentano/Et_{2}O (1,5 ml) para dar el compuesto del título (34 mg) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,15.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,6 (s ancho, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,05 (t, 2H); 5,7 (c, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,25-2,8 (m, 6H); 2,75 (s, 3H); 2,05 (m ancho, 1H); 1,8 (m ancho, 3H); 1,45 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 523 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 33 N-{(1S)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N metilpropionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió TFA (1,0 ml) a una solución del Intermedio 34a (52 mg) en DCM anhidro (4 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se concentró al vacío a 0ºC. El residuo se recogió con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se diluyó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas recogidas se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9/1 a 7/3 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,042 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,15.
MS (ES/+): m/z = 523 [M+H]^{+}.
Ejemplo 34 Hidrocloruro de N-{(1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpro-pionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 90 \mul) a una solución del Ejemplo 33 (42 mg) en Et_{2}O anhidro (1 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) y con 1:1 de pentano/Et_{2}O (1,5 ml) para dar el compuesto del título (42 mg) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,15.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,75 (m ancho, 1H); 8,4 (m ancho, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,8 (s, 2H); 7,25 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 5,65 (c, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,2 (m a, 2H); 3,05-2,75 (m, 4H); 2,74 (s, 3H); 2,05 (m ancho, 1H): 1,75 (m ancho, 3H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 523 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 35 N-{(1S)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió TFA (1,0 ml) a una solución del Intermedio 34b (50 mg) en DCM anhidro (4 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se concentró al vacío a 0ºC. El residuo se recogió con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se diluyó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas recogidas se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9/1 a 7/3 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,036 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,15.
MS (ES/+): m/z = 523 [M+H]^{+}.
Ejemplo 36 Hidrocloruro de N-{(1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpro-pionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 80 \mul) a una solución del Ejemplo 35 (36 mg) en Et_{2}O anhidro (1 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) y con 1:1 de pentano/Et_{2}O (1,5 ml) para dar el compuesto del título (33 mg) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,15.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,6 (s a, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,05 (t, 2H); 5,7 (c, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,25-2,8 (m, 6H); 2,75 (s, 3H); 2,05 (m a, 1H); 1,8 (m a, 3H); 1,45 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 523 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 37 N-[(3,5-Dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (37a) (enantiómero 1)
y
N-[(3,5-Dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (37b) (enantiómero 2)
Se añadió TFA (15 ml) a una solución del Intermedio 38 (765 mg) en DCM anhidro (40 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó en el congelador durante una noche y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con más DCM. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (565 mg) en forma de un racemato. La mezcla se separó en los enantiómeros por HPLC (Columna: Chiralcel OD de 25 cm x 2 cm; Fase móvil: 70:30 de n-hexano/2-propanol; flujo = 7 ml/min; \lambda = 225 nm).
De esta manera, se obtuvieron el Ejemplo 37a (263 mg) y el Ejemplo 37b (264 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37a
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm; Fase móvil: 80:20 de n-hexano/2-propanol; flujo = 1 ml/min; \lambda = 225 nm, tiempo de retención 18,4 minutos. Relación 37a/37b = 100/0
MS (ES/+): m/z = 439 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37b
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm; Fase móvil: 80:20 de n-hexano/2-propanol; flujo = 1 ml/min; \lambda = 225 nm, tiempo de retención 35 minutos. Relación 37a/37b = 0/100
MS (ES/+): m/z = 439 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Hidrocloruro de N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,6 ml) a una solución del Ejemplo 37a (261 mg) en Et_{2}O anhidro (5 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 10 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 5 ml) para dar el compuesto del título (264 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,54 (s ancho, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,35 (dd, 2 H); 7,18 (s, 2H); 7,13 (t, 2H); 4,49-4,25 (dd, 2H); 3,55-3,46 (2dd, 1H); 3,24-2,84 (m, 6H); 2,68 (s, 3H); 2,09 (m, 1H); 1,84-1,65 (m, 3H).
Ejemplo 39 Hidrocloruro de N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,6 ml) a una solución del Ejemplo 37b (261 mg) en Et_{2}O anhidro (5 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 10 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 5 ml) para dar el compuesto del título (265 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,54 (s ancho, 2H); 7,66 (s, 1H): 7,35 (dd, 2 H); 7,18 (s, 2H); 7,13 (t, 2H); 4,49-4,25 (dd, 2H); 3,55-3,46 (2dd, 1H); 3,24-2,84 (m, 6H); 2,68 (s, 3H); 2,09 (m, 1H); 1,84-1,65 (m, 3H).
Ejemplo 40 N-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(2,4-diclorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió TFA (1 ml) a una solución del Intermedio 45a (51 mg) en DCM anhidro (3 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 1,5 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt/H_{2}O (10 ml/2 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó con un cartucho de sílice (de DCM a 80:20 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (32 mg) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,40 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 573 [M+H]^{+}.
Ejemplo 41 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(2,4-diclorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metil-propionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 80 \mul) a una solución del Ejemplo 40 (32 mg) en Et_{2}O anhidro (2 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 10 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 2 ml) para dar el compuesto del título (27 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,50 (s a, 2H); 8,00 (s, 1H); 7,80 (s, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,45 (dd, 2 H); 5,65 (c, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,23-2,87 (m, 6H); 2,82 (s, 3H); 2,17 (m, 1H); 1,60 (m, 1 H); 1,94-1,78 (m, 2H); 1,37 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 573 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 42 N-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(2,4-diclorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió TFA (1 ml) a una solución del Intermedio 45b (57 mg) en DCM anhidro (3 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 1,5 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt/H_{2}O (10 ml/2 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó con un cartucho de sílice (de DCM a 80:20 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (28 mg) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,39 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 573 [M+H]^{+}.
Ejemplo 43 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(2,4-diclorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metil-propionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 80 \mul) a una solución del Ejemplo 42 (32 mg) en Et_{2}O anhidro (2 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 10 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 2 ml) para dar el compuesto del título (27 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,44 (s ancho, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,57 (s, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 5,73 (c, 1H): 4,02 (m, 1H); 3,23-2,82 (m, 6H); 2,78 (s, 3H); 2,18/1,60 (m, 2H); 1,92-1,78 (m, 2H); 1,47 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 573 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 44 N-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió TFA (0,44 ml) a una solución del Intermedio 49a (23 mg) en DCM anhidro (2 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se trató a 0ºC con una solución al 10% de hidróxido sódico hasta un valor de pH = 10. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 8 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 100:0 a 75:25 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (16 mg).
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,41 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 537 [M+H]^{+}.
Ejemplo 45 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (diastereoisómero 1)
El compuesto del Ejemplo 44 (16 mg) se disolvió en Et_{2}O seco (3 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 32 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, después el Et_{2}O se evaporó en una corriente de nitrógeno y el residuo se trituró en pentano (3 x 4 ml) y se filtró para dar el compuesto del título (17 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,72 (ancho, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,79 (s, 2H); 7,34 (t, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 5,65 (c, 1 H); 3,72 (m, 1H); 3,23 (s ancho, 1 H); 3,15 (s ancho, 1 H); 2,94 (m, 2H); 2,84 (m, 2H); 2,76 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,16 (s, 1H); 1,81 (m, 2H); 1,62 (s ancho, 1H); 1,30 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 537 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 46 N-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió TFA (0,66 ml) a una solución del Intermedio 49b (34 mg) en DCM anhidro (2,5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se trató a 0ºC con una solución al 10% de hidróxido sódico hasta un valor de pH = 10. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 8 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 100:0 a 75:25 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(22 mg).
T.L.C.: 9:1 de DCM/MeOH, que contenía 1,5% de NH_{4}OH conc., Rf = 0,43 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 537 [M+H]^{+}.
Ejemplo 47 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (diastereoisómero 2)
El compuesto del Ejemplo 46 (22 mg) se disolvió en Et_{2}O seco (3 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 32 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, después el Et_{2}O se evaporó en una corriente de nitrógeno y el residuo se trituró en pentano (3 x 4 ml) y se filtró para dar el compuesto del título (28 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,48 (ancho, 2H); 7,93 (s, 1H); 7,49 (s, 2H); 7,33 (t, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,89 (t, 1H); 5,73 (c, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,24 (s ancho, 1H); 3,15 (s ancho, 1H); 2,93-2,91 (m, 2H); 2,84-2,81 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,16 (s, 1H); 1,82 (m, 2H); 1,64 (s ancho, 1H); 1,45 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 537 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 48 N-[(3,5-Dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida
Se añadió TFA (0,72 ml) a una solución del Intermedio 50 (38 mg) en DCM anhidro (3 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se trató a 0ºC con una solución al 10% de hidróxido sódico hasta un valor de pH = 10. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 100:0 a 75:25 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (25 mg).
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,32 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 545 [M+H]^{+}.
Ejemplo 49 Hidrocloruro de N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-2-metilfenil-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida
El compuesto del Ejemplo 48 (25 mg) se disolvió en Et_{2}O seco (3 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 50 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, después el Et_{2}O se evaporó en una corriente de nitrógeno y el residuo se trituró en pentano (3 x 4 ml) y se filtró para dar el compuesto del título (33 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,57 (ancho, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,14 (s, 2H); 7,01 (d, 1H); 6,98 (t, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 3,70 (dm, 1H); 3,25 (s ancho, 1H); 3,16 (s ancho, 1H); 2,93-2,84 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,18 (s, 1H); 1,82 (m, 2H); 1,61 (d ancho, 1H).
MS (ES/+): m/z = 545 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 50 Hidrocloruro de N-[(3,5-dibromofenil)metil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (50a) (enantiómero 1)
e
Hidrocloruro de N-[(3,5-d)bromofenil)metil]-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (50b) (enantiómero 2)
El compuesto del Ejemplo 49 (22 mg) se suspendió en AcOEt (10 ml) y se lavó con una solución 0,5 M de hidróxido sódico (10 ml); la fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar un aceite incoloro que se separó en los enantiómeros por HPLC (columna: Chiracel OD de 25 cm x 20 mm; Fase móvil: 75:25 de n-hexano/2-propanol; caudal = 6 ml/min; \lambda = 225 nm).
De esta manera, se obtuvieron el Ejemplo 50a (6 mg) y el Ejemplo 50b (8,5 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50a
HPLC quiral: Columna Chiracel OD de 25 cm x 4,6 mm; Fase móvil: 80:20 de n-hexano/2-propanol; caudal = 1 ml/min; \lambda = 225 nm, tiempo de retención 12,4 minutos. Relación 50a/50b = 100/0.
MS (ES/+): m/z = 545 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50b
HPLC quiral: Columna Chiracel OD de 25 cm x 4,6 mm; Fase móvil: 80:20 de n-hexano/2-propanol; caudal = 1 ml/min; \lambda = 225 nm, tiempo de retención 15,4 minutos. Relación 50a/50b = 0/100.
MS (ES/+): m/z = 545 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Hidrocloruro de N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (enantiómero 1)
El compuesto del Ejemplo 50a (6 mg) se disolvió en Et_{2}O seco (2 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 12 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos, después el Et_{2}O se evaporó en una corriente de nitrógeno y el residuo se trituró en pentano (3 x 2 ml) para dar el compuesto del título (6 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,57 (ancho, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,14 (s, 2H); 7,01 (d, 1H); 6,98 (t, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,21 (d, 1H): 3,70 (m, 1H); 3,25 (s ancho, 1H); 3,16 (s ancho, 1H); 2,93-2,84 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,18 (s, 1H); 1,82 (m, 2H); 1,61 (d ancho, 1H).
MS (ES/+): m/z = 545 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 52 Hidrocloruro de N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (enantiómero 2)
El compuesto del Ejemplo 50b (8,5 mg) se disolvió en Et_{2}O seco (2 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 17 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos, después el Et_{2}O se evaporó en una corriente de nitrógeno y el residuo se trituró en pentano (3 x 2 ml) para dar el compuesto del título (6,5 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,57 (ancho, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,14 (s, 2H); 7,01 (d, 1H); 6,98 (t, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,25 (s ancho, 1H); 3,16 (s ancho, 1H); 2,93-2,84 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,18 (s, 1H); 1,82 (m, 2H); 1,61 (d ancho, 1H).
MS (ES/+): m/z = 545 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 53 N-[(3,5-Dibromofenil)metil]-3-(3,4-diclorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (53a) (enantiómero 1) N-[(3,5-Dibromofenil)metil]-3-(3,4-diclorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (53b) (enantiómero 2)
Se añadió TFA (2,5 ml) a una solución del Intermedio 56 (135 mg) en DCM anhidro (10 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se trató a 0ºC con una solución al 10% de hidróxido sódico hasta un valor de pH = 10. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para dar un racemato.
La mezcla se separó en los enantiómeros por HPLC (Columna: Chiracel OD 25 cm x 20 mm; Fase móvil: 65:35 de n-hexano/2-propanol; caudal = 6 ml/min; \lambda = 225 nm). De esta manera, se obtuvieron el Ejemplo 53a (37 mg) y el Ejemplo 53b (38 mg) en forma de espumas blancas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53a
HPLC quiral: Columna Chiralcel 25 cm x 4,6 mm; Fase móvil: 70:30 de n-hexano/2-propanol; caudal = 1 ml/min; \lambda = 225 nm, tiempo de retención 10,7 minutos; Relación 53a/53b = 100:0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53b
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD 25 cm x 4,6 mm; Fase móvil: 70:30 de n-hexano/2-propanol; caudal = 1 ml/min; \lambda = 225 nm, tiempo de retención 13,7 minutos; Relación 53a/53b = 0:100.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,68 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,5-7,1 (m, 3H); 4,51-4,27 (dd, 2H); 3,5-2,5 (m, 7H); 3,00 (s, 3H); 2,3-1,9 (s ancho, 1H); 1,9-1,3 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z = 581 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida(54a) (enan-tiómero 1)
y
N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida(54b) (enan-tiómero 2)
Se añadió TFA (4 ml) a una solución del Intermedio 57 (440 mg) en DCM anhidro (16 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 18 horas y después la solución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (20 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo que se sometió a separación por HPLC (Columna: Chiralcel OD de 25 cm x 20 mm; Fase móvil: 75:25 de n-hexano/i-PrOH; caudal = 7 ml/min; \lambda = 225 nm). De esta manera, se obtuvieron los compuestos del título del Ejemplo 54a (134 mg) y del Ejemplo 54b (131 mg) en forma de aceites incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54a
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm x 5 \mum, fase móvil 80:20 de n-hexano/i-PrOH, caudal = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención: 12,6 minutos, relación 54a/54b = 100/0.
MS (ES/+): m/z = 509 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54b
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm x 5 \mum, fase móvil 80:20 de n-hexano/i-PrOH, caudal = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención: 15,9 minutos, relación 54a/54b = 0/100.
MS (ES/+): m/z = 509 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Hidrocloruro de N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropiona-mida (enantiómero 1)
El compuesto del Ejemplo 54a (134 mg) se disolvió en Et_{2}O (1 ml), enfriado previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno, y se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 309 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después el disolvente se decantó y el residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título (114,7 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,65 (ancho, 2H) 7,90 (s, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,29 (dd, 2H); 7,03 (t, 2H); 4,65 (d, 1H); 4,39 (d, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,14 (t ancho, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,95-2,75 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,8-1,55 (m, 3H).
MS (ES/+): m/z = 509 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 56 Hidrocloruro de N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropiona-mida (enantiómero 2)
El compuesto del Ejemplo 54b (131 mg) se disolvió en Et_{2}O (1 ml), enfriado previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno, y se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 308 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después el disolvente se decantó y el residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título (118,5 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,45 (ancho, 2H) 7,90 (s, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,29 (dd, 2H); 7,03 (t, 2H); 4,65 (d, 1H); 4,39 (d, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,14 (t ancho, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,95-2,75 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,8-1,55 (m, 3H).
MS (ES/+): m/z = 509 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 57 3-(4-Clorofenil)-N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (57a) (enantiómero 1)
y
3-(4-Clorofenil)-N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-4-piperidinil]-N-metilpropionamida (57b) (enantiómero 2)
Se añadió TFA (1 ml) a una solución del Intermedio 64 (115 mg) en DCM anhidro (4 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 18 horas y después la solución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (20 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar un aceite incoloro que se sometió a separación por HPLC (Columna: Chiralcel OD de 25 cm x 20 mm; Fase móvil: 70:30 de n-hexano/etanol; caudal = 6,5 ml/min; \lambda = 225 nm). De esta manera, se obtuvieron los compuestos del título del Ejemplo 57a (41 mg) y del Ejemplo 57b (40 mg) en forma de aceites incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57a
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm x 5 \mum, fase móvil 70:30 de n-hexano/etanol, caudal = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención: 6,69 minutos, relación 57a/57b = 100/0.
MS (ES/+): m/z = 547 [MH]^{+}.
\newpage
Ejemplo 57b
HPLC quiral: Columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm x 5 \mum, fase móvil 70:30 de n-hexano/etanol, caudal = 1 ml/min, \lambda = 225 nm, tiempo de retención: 10,85 minutos, relación 57a/57b = 0/100.
MS (ES/+): m/z = 547 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Hidrocloruro de 3-(4-clorofenil)-N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (58) (enantiómero 1)
El compuesto del Ejemplo 57a (41 mg) se disolvió en Et_{2}O (1 ml), enfriado previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno, y se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 83 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después el disolvente se decantó y el residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título (37 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO - 60ºC): \delta (ppm) 8,8-8,3 (ancho, 2H) 7,7 (m, 3H); 7,1 (m, 4H); 4,7-4,1 (dd, 2H); 3,5 (m, 1H); 3,3-2,8 (m, 4H); 2,9 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,0-1,5 (m, 4H).
Ejemplo 59 Hidrocloruro de 3-(4-clorofenil)-N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (59) (enantiómero 2)
El compuesto del Ejemplo 57b (40 mg) se disolvió en Et_{2}O (1 ml), enfriado previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno, y se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 80 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después el disolvente se decantó y el residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO - 60ºC): \delta (ppm) 8,8-8,3 (ancho, 2H) 7,7 (m, 3H); 7,1 (m, 4H); 4,7-4,1 (dd, 2H); 3,5 (m, 1H); 3,3-2,8 (m, 4H); 2,9 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,0-1,5 (m, 4H).
Ejemplo 60 N-{[3,5-Bis(trifluorometil}fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-piperidinilideno)propionamida (isómero 1)
Se añadió TFA (0,121 ml) a una solución del Intermedio 73a (6 mg) en DCM anhidro (0,6 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y después la solución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con más DCM (2 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 9:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (3 mg) en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 489 [M+H]^{+}.
Ejemplo 61 N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-piperidinilideno)propionamida (isómero 2)
Se añadió TFA (0,243 ml) a una solución del Intermedio 73b (12 mg) en DCM anhidro (1,2 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y después la solución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con más DCM (2 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 9:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (4,8 mg) en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 489 [M+H]^{+}.
Ejemplo 62 (3E)-N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-pirrolidinilideno)propionamida
Se añadió TFA (1,0 ml) a una solución del Intermedio 81a (23 mg) en DCM anhidro (4 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se concentró al vacío a 0ºC. El residuo se recogió con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se diluyó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas recogidas se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9/1 a 7/3 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,015 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,2.
MS (ES/+): m/z = 475 [M+H]^{+}.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,98 (s, 1 H); 7,76 (s, 2H); 7,26 (dd, 2H); 7,08 (t, 2H); 4,58 (s, 2H); 3,75 (s, 2H); 3,07 (t, 2H); 2,96 (s, 3H); 2,56 (s, 2H); 2,40 (t, 2H).
Ejemplo 63 (3Z)-N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-pirrolidinilideno)propionamida
Se añadió TFA (1,0 ml) a una solución del Intermedio 81b (25 mg) en DCM anhidro (4 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se concentró al vacío a 0ºC. El residuo se recogió con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se diluyó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas recogidas se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9/1 a 7/3 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,013 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,22.
MS (ES/+): m/z = 475 [M+H]^{+}.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,98 (s, 1H); 7,77 (s, 2H); 7,24 (dd, 2 H); 7,10 (t, 2H); 4,6 (s, 2H); 3,61 (s ancho, 4H); 3,22 (t, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,60 (t, 2H).
Ejemplo 64 N-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinilideno)propionamida
Una solución de TFA (1 ml) en DCM anhidro (2 ml) se añadió a una solución del Intermedio 84 (40 mg) en DCM anhidro (2 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se dejó en el congelador durante una noche y después la solución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt/agua y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó con un cartucho de sílice (de 95:5 a 7:3 a DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (15 mg) en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 503 [M+H]^{+}.
Ejemplo 65 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinilideno)propionamida
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 50 \mul) a una solución del Ejemplo 64 (12 mg) en Et_{2}O anhidro (0,3 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 15 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 1 ml) para dar el compuesto del título (12 mg) en forma de un sólido blanco.
MS (ES/+): m/z = 503 [MH-HCl]^{+}.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,75 (s, 1 H); 7,65 (s, 2H); 7,05 (dd, 2H); 6,95 (dd, 2H); 6,00 (c, 1H); 3,40 (d, 2H); 2,95 (t, 2H). 2,80 (t, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,35 (t, 2H); 2,05 (t, 2H); 1,40 (d, 3H).
Ejemplo 66 N-{(1S)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinilideno)propionamida
Una solución de TFA (1 ml) en DCM anhidro (2 ml) se añadió a una solución del Intermedio 85 (40 mg) en DCM anhidro (2 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se dejó en el congelador durante una noche y después la solución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt/agua y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó con un cartucho de sílice (de 95:5 a 7:3 a DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (36 mg) en forma de una espuma
blanca.
MS (ES/+): m/z = 503 [M+H]^{+}.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,75 (s, 1H); 7,65 (s, 2H); 7,05 (dd, 2H); 6,95 (dd, 2H); 6,00 (c, 1H); 3,40 (d, 2H); 2,95 (t, 2H); 2,80 (t, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,35 (t, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,40 (d, 3H).
Ejemplo 67 Hidrocloruro de N-{(1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinilideno)propionamida
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 50 \mul) a una solución del Ejemplo 66 (15 mg) en Et_{2}O anhidro (0,2 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 15 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 1 ml) para dar el compuesto del título (13 mg) en forma de un sólido blanco.
MS (ES/+): m/z = 503 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 68 N-[(3,5-Dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinilideno)-propionamida
Una solución de TFA (1 ml) en DCM anhidro (2 ml) se añadió a una solución del Intermedio 86 (42 mg) en DCM anhidro (3 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante una noche y después la solución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt/agua y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con más AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó con un cartucho de sílice (DCM, de 95:5 a 7:3 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (16,2 mg) en forma de un aceite inco-
loro.
T.L.C.:1:1 de CH/AcOEt, Rf = 0,6 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 511 [M+H]^{+}.
Ejemplo 69 Hidrocloruro de N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinilideno)propionamida
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 40 \mul) a una solución del Ejemplo 68 (16 mg) en Et_{2}O anhidro (0,5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 1 ml) para dar el compuesto del título (13,9 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,72 (ancho, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,04 (m, 1H); 7,04 (m, 4H); 4,46 (s, 2H); 3,36 (s, 4H); 3,15 (s, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 2,49 (d, 2H).
MS (ES/+): m/z = 509 [MH-HCl]^{+}.
Ejemplo 70 N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)propionamida
Se diluyó TFA (1 ml) en DCM (3 ml) y se añadió a una solución del Intermedio 90 (44 mg) en DCM anhidro (1 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó en el congelador durante una noche y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt/H_{2}O (10 ml/2 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó con un cartucho de sílice (de DCM a 80:20 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (25,5 mg) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,42 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 503 [M+H]^{+}.
Ejemplo 71 N-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)propionamida (diastereoisómero 1)
Se diluyó TFA (1 ml) en DCM (2 ml) y se añadió a una solución del Intermedio 91a (25,5 mg) en DCM anhidro (2 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó en el congelador durante una noche y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt/H_{2}O (10 ml/2 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó con un cartucho de sílice (DCM, de 95:5 a 80:20 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (15 mg) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 9:1 de DCM/MeOH que contenía NH4OH al 1%, Rf = 0,58 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 517 [M+H]^{+}.
Ejemplo 72 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil}-N-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)propionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 50 \mul) a una solución del Ejemplo 71 (15 mg) en Et_{2}O anhidro (0,2 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 15 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 1 ml) para dar el compuesto del título (8,1 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,62 (ancho, 2H); 7,97 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,17 (dd, 1H); 6,95 (td, 1H); 6,69 (dd, 1H); 5,71 (c, 1H); 5,45 (s ancho, 1H); 3,99 (t, 1H); 3,46 (s ancho, 2H); 3,05/3,01 (m ancho, 2H); 2,83 (dd, 1H); 2,72 (dd, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (m a, 2H), 1,36 (d, 3H).
Ejemplo 73 N-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)propio-namida (diastereoisómero 2)
Se diluyó TFA (1 ml) en DCM (2 ml) y se añadió a una solución del Intermedio 91b (25,5 mg) en DCM anhidro (2 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó en el congelador durante una noche y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt/H_{2}O (10 ml/2 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó con un cartucho de sílice (DCM, de 95:5 a 80:20 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 9:1 de DCM/MeOH que contenía NH4OH al 1%, Rf = 0,48 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 517 [M+H]^{+}.
Ejemplo 74 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)propionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 50 \mul) a una solución del Ejemplo 73 (10 mg) en Et_{2}O anhidro (0,2 ml) enfriada previamente a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 15 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano (4 x 1 ml) para dar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,81 (ancho, 2H); 7,93 (s, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,16 (dd, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,82 (td, 1H); 5,74 (c, 1H); 5,42 (s ancho, 1H); 3,99 (t, 1H); 3,48 (s ancho, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,01 (dd, 1H); 2,69 (dd, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (m ancho, 2H), 1,43 (d, 3H).
Ejemplo 75 N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-pirrolidinil)-propionamida (diastereoisómero A)
Se añadió TFA (1,0 ml) a una solución del Intermedio 94a (20 mg) en DCM anhidro (4 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se concentró al vacío a 0ºC. El residuo se recogió con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se diluyó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas recogidas se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9/1 a 6/4 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,012 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,15.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,91 (s, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,19 (dd, 2H); 6,92 (dd, 2H); 4,62 (dd, 1H); 4,34 (dd, 1H): 2,97 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H); 2,86 (dd, 1H); 2,83 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,59 (dd, 1H); 2,57 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,18 (m, 1H). 1,29 (m, 1H); 1,02 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 477 [M+H]^{+}.
Ejemplo 76 N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-pirrolidinil)-propionamida (diastereoisómero B)
Se añadió TFA (1,0 ml) a una solución del diastereoisómero 2 del Intermedio 94b (20 mg) en DCM anhidro (4 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se concentró al vacío a 0ºC. El residuo se recogió con una solución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se diluyó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas recogidas se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9/1 a 6/4 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,011 g) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,12.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,91 (s, 1H); 7,65 (s, 2H); 7,19 (dd, 2H); 6,92 (dd, 2H); 4,61 (dd, 1H); 4,36 (dd, 1H); 2,87 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H); 2,86 (dd, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,75 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 2,68 (dd, 1H); 2,32 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,29 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 477 [M+H]^{+}.
Ejemplo 77 N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-3-piperidinil)-N-metilpropionamida (diastereoisómero A)
Se añadió TFA (0,365 ml) a una solución del Intermedio 97a (18 mg) en DCM anhidro (1,8 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y después la solución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con más DCM (2 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 9:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (7,8 mg) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,64.
MS (ES/+): m/z = 509 [M+H]^{+}.
Ejemplo 78 Hidrocloruro de N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-3-piperidinil)-N-metilpropiona-mida (diastereoisómero A)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 11 \mul) a una solución del Ejemplo 77 (7,8 mg) en Et_{2}O anhidro (0,5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (3 x 0,3 ml) para dar el compuesto del título (5 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,0-8,0 (ancho, 2H); 7,94 (s, 1H); 7,66 (s, 2H); 7,31 (m, 2H); 7,07 (t, 2H); 4,7-4,3 (dd, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,2-2,8 (m, 5H); 3,00 (s, 3H); 2,5-1,7 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z = 509 [M+H-HCI]^{+}.
Ejemplo 79 N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-3-piperidinil)-N-metilpropionamida (diastereoisómero B)
Se añadió TFA (0,750 ml) a una solución del Intermedio 97b (37 mg) en DCM anhidro (3,7 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y después la solución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con más DCM (2 x 4 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 95:5 a 9:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (20 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,56.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,79 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,27 (m, 2H); 6,99 (t, 2H); 4,61 (c, 2H); 3,5 (m, 1H); 3,0-2,4 (m, 9H); 1,8-1,2 (m, 4H).
Ejemplo 80 Hidrocloruro de N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-3-piperidinil)-N-metilpropiona-mida (diastereoisómero B)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 9 \mul) a una solución del Ejemplo 79 (4 mg) en Et_{2}O anhidro (0,5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (3 x 0,3 ml) para dar el compuesto del título (4 mg) en forma de un sólido blanco.
MS (ES/+): m/z = 509 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 81 N-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(2-morfolinil)-propionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió TFA (1 ml) a una solución del Intermedio 104a (31 mg) en DCM (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a t.a. durante 3 horas y después la solución se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de DCM a 80:20 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (7 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
MS (ES/+): m/z = 507 [M+H]^{+}.
Ejemplo 82 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(2-morfolinil)propionamida (diastereoisómero 1)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 11 \mul) a una solución del Ejemplo 81 (7 mg) en Et_{2}O anhidro (0,5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título (3,5 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{8}-DMSO): \delta (ppm) 8,86 (s ancho, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 5,72 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,57 (t, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,30 (m ancho, 1H), 1,38 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 507 [M+H]^{+}.
Ejemplo 83 N-{(1R)-1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(2-morfolinil)-propionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió TFA (1 ml) a una solución del Intermedio 104b (20 mg) en DCM (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a t.a. durante 3 horas y después la solución se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de DCM a 80:20 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (15 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
MS (ES/+): m/z = 507 [M+H]^{+}.
Ejemplo 84 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(2-morfolinil)propionamida (diastereoisómero 2)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 32 \mul) a una solución del Ejemplo 83 (15 mg) en Et_{2}O anhidro (0,5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título (7 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,66 (s ancho, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,02 (t, 2H), 5,76 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,58 (t, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 2,90-2,70 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,35 (t, 1H), 1,46 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 507 [M+H]^{+}.
Ejemplo 85 N-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil][etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(2-morfolinil)propionamida (diastereoisómero 3)
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución del Intermedio 105a (16 mg) en DCM (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a t.a. durante 3 horas y después la solución se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de DCM a 80:20 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (8,5 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
MS (ES/+): m/z = 507 [M+H]^{+}.
Ejemplo 86 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(2-morfolinil)propionamida (diastereoisómero 3)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 18 \mul) a una solución del Ejemplo 85 (8,5 mg) en Et_{2}O anhidro (0,5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título (7,5 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,81 (s ancho, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,09 (t, 2H), 5,65 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,64 (t, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,80-2,60 (m, 2H), 1,30 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 507 [M+H]^{+}.
Ejemplo 87 N-((1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(2-morfolinil)-propionamida (diastereoisómero 4)
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución del Intermedio 105b (19 mg) en DCM (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a t.a. durante 3 horas, después la solución se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato potásico. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de DCM a 80:20 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (11 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
MS (ES/+): m/z = 507 [M+H]^{+}.
Ejemplo 88 Hidrocloruro de N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(2-morfolinil)propionamida (diastereoisómero 4)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 23 \mul) a una solución del Ejemplo 87 (11 mg) en Et_{2}O anhidro (0,5 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después la fase líquida se retiró. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título (7,5 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,80 (s ancho, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,01 (t, 2H), 5,72 (m, 1H), 3,98 (M, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (t, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,00-2,80 (d, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,40 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 507 [M+H]^{+}.
Ejemplo 89 N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-piperidinil)-propionamida (diastereoisómero A)
Se añadió TFA (0,375 ml) a una solución del Intermedio 109a (15 mg) en DCM anhidro (1,7 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se concentró al vacío a 0ºC. El residuo se purificó mediante un cartucho SCX (carga con DCM y elución con MeOH, NH_{3} 0,25 M en MeOH) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro:
T.L.C.: AcOEt al 100%. Rf = 0,15.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,76 (s, 1H); 7,52 (s, 2H); 7,12 (dd, 2H); 6,95 (t, 2H); 4,67-4,45 (dd, 2H); 3,3-2,1 (m, 7H); 2,1-0,8 (m, 5H); 2,86 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [M+H]^{+}.
Ejemplo 90 N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-piperidinil)-propionamida (diastereoisómero B)
Se añadió TFA (0,75 ml) a una solución del Intermedio 109b (40 mg) en DCM anhidro (3,7 ml) enfriada previamente a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se concentró al vacío a 0ºC. El residuo se purificó mediante un cartucho SCX (carga con DCM y elución con MeOH, NH_{3} 0,25 M en MeOH) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro:
T.L.C.: AcOEt al 100%, Rf = 0,15.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,76 (s, 1H); 7,52 (s, 2H); 7,13 (dd, 2H); 6,93 (t, 2H); 4,62-4,46 (dd, 2H); 3,1-2,1 (m, 7H); 2,1-1,1 (m, 5H); 2,85 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [M+H]^{+}.
Ejemplo 91 N-{[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piridinil]-propionamida
Se añadieron DIPEA (85 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (50,9 mg) a una solución del Intermedio 112 (30 mg) en DMF anhidra (3,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió hidrocloruro de {[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}metilamina (53,8 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas, después se diluyó con AcOEt y se lavó con a una solución al 5% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH, 1:1 de CH/AcOEt y después AcOEt) para dar el compuesto del título (42 mg) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: AcOEt, Rf = 0,13 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,36 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 7,70 (s, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,02 (dd, 2H); 4,58 (d, 1H); 4,53 (d, 1H); 4,51 (dd, 1H); 3,28 (dd, 1H); 3,19 (dd, 1H); 3,02 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 485 [M+H]^{+}.
Ejemplos de farmacia A. Cápsulas/Comprimidos
Ingrediente activo 25,0 mg
PVP 2,5 mg
Celulosa microcristalina 198,5 mg
Croscarmelosa sódica 2,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
El ingrediente activo se mezcla con los otros excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de gelatina, o comprimir para formar comprimidos, usando punzones apropiados. Los comprimidos se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.
B. Comprimidos
Ingrediente activo 25,0 mg
Celulosa microcristalina 264,0 mg
Croscarmelosa Sódica 10,0 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
El ingrediente activo se mezcla con celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica. Después, a la mezcla anterior se le añade estearato de magnesio. La mezcla obtenida de esta manera puede comprimirse usando punzones apropiados y los comprimidos pueden recubrirse usando técnicas y recubrimientos convencionales.
C) Infusión
Ingrediente activo 2-50 mg/ml
Solución de tampón a pH 4,5 adecuada para infusión cs hasta 100 ml
(p.ej., citrato sódico en NaCl al 0,9% o dextrosa al 5%)
La formulación se puede envasar en viales de vidrio o en bolsas de plástico.
La afinidad del compuesto de la invención para el receptor NK_{1} se determinó usando el método de afinidad de unión al receptor NK_{1} por medición in vitro de la capacidad de los compuestos para desplazar [3H] - sustancia P (SP) de receptores NK_{1} humanos recombinantes expresados en membranas de células de ovario de hámster chino (CHO). Los valores de la afinidad se expresan como logaritmo negativo de la constante de inhibición (Ki) de los ligandos del desplazador (pKi).
Los valores de pKi obtenidos como media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la invención están dentro del intervalo de 10,44 a 7,54.
La actividad inhibidora del compuesto de la invención en el transportador de serotonina humano se determinó usando el método de afindad de captación hSERT y midiendo la capacidad de los compuestos de inhibir la captación de [3H] 5HT en células hSERT-LLCPK. Los datos se han procesado digitalmente para obtener los valores de pCI50 de los antagonistas. Los valores de pCI50 obtenidos como media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la invención están dentro del intervalo de 7,19 a 6,24.
La actividad inhibidora del compuesto de la invención en el transportador de serotonina de rata se determinó usando el método de afinidad de captación de rSERT y midiendo la capacidad de los compuestos de inhibir la captación de [3H] 5HT en células rSERT-LLCPK. Los datos se han procesado digitalmente para obtener los valores de pCI50 de los antagonistas. Los valores de pCI50 obtenidos como media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la invención están dentro del intervalo de 7,38 a 3,97.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención han demostrado una afinidad de unión al receptor NK1 (pki) mayor que 8 y una actividad inhibidora (pCI50) en hSERT mayor que 7.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R representa halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo o trifluorometoxi;
R_{1} representa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, o R_{1} representa un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, donde dicho grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros o el grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre (CH_{2})_{p}R_{6}, donde p es cero o un número entero de 1 a 4 y R_{6} se selecciona entre:
halógeno,
alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-7};
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o alcoxi C_{1-4},
hidroxi,
ciano,
nitro,
trifluorometilo,
carboxi,
NH(alquilo C_{1-4}),
N(alquilo C_{1-4})_{2},
NH(cicloalquilo C_{3-7}),
N(alquil C_{1-4})(cicloalquilo C_{3-7}),
NH(alquil C_{1-4}-O-alcoxi C_{1-4}),
OC(O)NR_{7}R_{8},
NR_{8}C(O) R_{7} o
C(O)NR_{7}R_{8};
R_{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{3} y R_{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o R_{3} junto con R_{4} representa cicloalquilo C_{3-7};
R_{5} representa trifluorometilo, S(O)_{q}alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o ciano;
R_{7} y R_{8} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7};
L es un enlace sencillo o un doble enlace;
n es un número entero de 1 a 3;
m es cero o un número entero de 1 a 3;
q es cero o un número entero de 1 a 2;
con la condición de que
a)
cuando L es un doble enlace, R_{1} no sea un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, donde el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno;
b)
el grupo R_{1} está unido al átomo de carbono mostrado como * mediante un átomo de carbono; y
c)
cuando el heteroátomo incluido en el grupo R_{1} está sustituido, p no sea cero;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es halógeno (por ejemplo, flúor o cloro) y/o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo) y n es un número entero de 1 a 2.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en el que R_{5} es trifluorometilo, metilo, metoxi, un átomo de bromo, cloro o flúor y m es un número entero de 1 a 2.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1} es piperidilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, piridilo o pirrolidinilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R es halógeno (por ejemplo, flúor o cloro) y/o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo) y n es un número entero de 1 a 2; R_{1} es piperidilo, 2-morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, piridilo o pirrolidinilo y donde R_{1} está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno (por ejemplo, flúor), alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo) o etil-alcoxi C_{1-4}; R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno o metilo; R_{4} es hidrógeno, metilo o junto con R_{3} es ciclopropilo y R_{5} es trifluorometilo, metilo, metoxi, un átomo de bromo, cloro o flúor y m es preferiblemente un número entero de 1 a 2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
N-(3,5-Bis-trifluorometilbencil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida;
N-(3,5-Diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida;
N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piperidin-4-ilpropionamida;
N-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]propionamida;
N-(3,5-Diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-metilpropionamida;
N-([3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(1-[2-(metiloxi)-etil]-4-piperidinil}propiona-
mida;
N-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-metiletil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-{[3-bromo-4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-[(3,5-dimetilfenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)propionamida;
N-[(3,4-dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)-propionamida;
N-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(2,4-diclorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(3,4-diclorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
3-(4-clorofenil)-N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-piperidinilideno)propionamida;
N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinilideno)-propionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)propio-
namida;
N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)
propionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-pirrolidinil)-propionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-3-piperidinil)-N-metilpropionamida;
N-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(2-morfolinil)-propionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(3-piperidinil)-propionamida;
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piridinil)-propionamida;
y enantiómeros, diaestereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro) y solvatos de los mismos.
7. Un compuesto seleccionado entre
N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)propionamida (diastereoisómero 1);
N-{(1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(4-piperidinil)propionamida (diastereoisómero 2);
N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida
(diastereoisómero 1);
N-[(3,5-dibromofenil)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-(4-fluoro-4-piperidinil)-N-metilpropionamida (enantiómero 2);
N-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-3-(4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-3-piperidinil)-N-metilpropionamida (diaste-
reoisómero A);
y sales farmacéuticamente aceptables(por ejemplo, hidrocloruro) y solvatos de los mismos.
8. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un derivado activado del ácido carboxílico de fórmula (II) en la que R_{1} tiene el significado definido anteriormente o es un grupo protegido del mismo, con amina (III)
16
en la que R_{2} es alquilo C_{1-4} o un grupo protector de nitrógeno, seguido cuando sea necesario por la retirada de cualquier grupo protector.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en terapia.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas (incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas) y/o por la inhibición selectiva de la proteína transportadora de la recaptación de serotonina.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 mezclado con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
ES03740413T 2002-07-03 2003-07-02 Compuestos de n-bencil-3-fenil-3-heterociclil-propionamida como antagonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina. Expired - Lifetime ES2271606T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0215392 2002-07-03
GBGB0215392.2A GB0215392D0 (en) 2002-07-03 2002-07-03 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2271606T3 true ES2271606T3 (es) 2007-04-16

Family

ID=9939781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03740413T Expired - Lifetime ES2271606T3 (es) 2002-07-03 2003-07-02 Compuestos de n-bencil-3-fenil-3-heterociclil-propionamida como antagonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20060058348A1 (es)
EP (1) EP1517894B1 (es)
JP (1) JP2006501182A (es)
AT (1) ATE338748T1 (es)
AU (1) AU2003281220A1 (es)
DE (1) DE60308187T2 (es)
ES (1) ES2271606T3 (es)
GB (1) GB0215392D0 (es)
WO (1) WO2004005255A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4185154B2 (ja) 2004-04-30 2008-11-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
US7276631B2 (en) 2004-07-20 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentylamine and cyclohexylamine derivatives as NK-1/SSRI antagonists
US7494986B2 (en) 2004-07-20 2009-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkylamine derivatives as NK-1/SSRI antagonists
US7098203B2 (en) 2004-07-20 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Homopiperidine derivatives as NK-1 antagonists
US7179926B2 (en) 2004-07-26 2007-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxyalkylamine NK-1/SSRI inhibitors
GB0515323D0 (en) 2005-07-26 2005-08-31 Electrophoretics Ltd Mass labels
JP5566288B2 (ja) 2008-05-30 2014-08-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2013004766A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Ferrari Giulio Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
CN109232350A (zh) * 2018-10-25 2019-01-18 辽宁东科药业有限公司 一种制备N-Boc-3-吡咯烷甲醛的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3097029A (en) * 1961-07-07 1963-07-09 Whirlpool Co Broiler drawer door
JPH0489478A (ja) * 1990-08-02 1992-03-23 Suntory Ltd マレイミド誘導体およびそれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
AU687754B2 (en) * 1990-08-31 1998-03-05 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
FI944933A7 (fi) * 1992-04-21 1994-10-20 Biocryst Pharm Inc 7-disubstitoitu metyyli-4-okso-3H,5H-pyrrolo(3,2-d) pyrimidiini ja sit ä sisältäviä farmaseuttisia käyttöjä ja koostumuksia
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
WO1995011880A1 (en) * 1993-10-27 1995-05-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003281220A1 (en) 2004-01-23
EP1517894B1 (en) 2006-09-06
JP2006501182A (ja) 2006-01-12
DE60308187T2 (de) 2007-08-23
DE60308187D1 (de) 2006-10-19
GB0215392D0 (en) 2002-08-14
US20060058348A1 (en) 2006-03-16
WO2004005255A1 (en) 2004-01-15
EP1517894A1 (en) 2005-03-30
ATE338748T1 (de) 2006-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2234248T3 (es) Derivados de 1-(1-sustituido-4-piperidinil) metil)-4-piperidina, procedimiento de produccion de estos; composiciones medicinales que contienen estos compuestos e intermediarios de estos compuestos.
ES2297205T3 (es) Derivados de n-(fenil(piperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
KR101176697B1 (ko) 케모카인 수용체의 다이아제판 유도체 조절자
DE69827785T2 (de) 1,4-substituierte cyclische aminderivate
ES2227287T3 (es) Compuestos quimicos.
ES2286444T3 (es) Derivados de n-fenil(piperidin-2-il)metilbenzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
DE69422303T2 (de) Neue 4-piperidinyl substituierte lactame als neukokinin 2 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma
ES2304660T3 (es) Composicion que comprende un antagonista del receptor de taquiquinina y un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina.
EP1732917A1 (de) Ausgewahlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
PT855999E (pt) Derivados de 1-(piperidinilo 1,2-di-substituido)-4-piperidina substituida como antagonistas dos receptores da taquiquinina
SK27498A3 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
PT1761519E (pt) Derivados de indole utilizados como antagonistas do receptor de histamina
ES2271606T3 (es) Compuestos de n-bencil-3-fenil-3-heterociclil-propionamida como antagonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina.
ES2247408T3 (es) 1-arilpiperazinas 2-sustituidas como antangonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina.
MXPA06001738A (es) Derivados de ciclopropilo como antagonistas del receptor nk3.
ES2371784T3 (es) Indoles.
JP2005524636A (ja) ピペリジン誘導体およびそのタキキニンのアンタゴニストとしての使用
US6022971A (en) Azetidines
JP2005535650A (ja) タキキニンアンタゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤としての置換４−フェニル−ピペリジン−アミド
US6051580A (en) Substituted heterocycles
KR20060009313A (ko) 시클릭 아민 유도체, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 제약 조성물
ES2375520T3 (es) Derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina para el tratamiento de ansiedad y trastornos depresivos por antagonismo del receptor de la v1a.
JP2005522436A (ja) ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用
ES2310295T3 (es) Beta-lactamas para el tratamiento de trastornos del snc.