ES2310295T3 - Beta-lactamas para el tratamiento de trastornos del snc. - Google Patents

Beta-lactamas para el tratamiento de trastornos del snc. Download PDF

Info

Publication number
ES2310295T3
ES2310295T3 ES04797809T ES04797809T ES2310295T3 ES 2310295 T3 ES2310295 T3 ES 2310295T3 ES 04797809 T ES04797809 T ES 04797809T ES 04797809 T ES04797809 T ES 04797809T ES 2310295 T3 ES2310295 T3 ES 2310295T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
fluorophenyl
piperidinyl
formula
dichlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04797809T
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe GlaxoSmithKline ALVARO
Romano GlaxoSmithKline DI FABIO
Riccardo GlaxoSmithKline GIOVANNINI
Alfredo GlaxoSmithKline PAIO
Maria Elvira GlaxoSmithKline TRANQUILLINI
Lucia GlaxoSmithKline MATTIOLI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2310295T3 publication Critical patent/ES2310295T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la cual * ---- representa un enlace sencillo o doble; * R representa un radical seleccionado entre: (Ver fórmula) en donde R1 es halógeno, ciano, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, trifluorometilo o trifluorometoxi y p es cero o un número entero de 1 a 3; * R2 representa hidrógeno o alquilo C1 - 4; * R3 representa hidrógeno, hidroxi o alquilo C1 - 4; * R4 representa hidrógeno o R4 junto con R3 representa =O o =CH2; * R5 representa fenilo, naftilo, un grupo heterocíclico bicíclico condensado de 9 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que dichos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre trifluorometilo, alquilo C1 - 4, hidroxi, ciano, alcoxi C1 - 4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)q-alquilo C1 - 4; * R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, ciano o alquilo C1 - 4; * R8 es (CH2)r R10; * R9 representa hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C3 - 7, hidroxi, nitro, ciano o alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1 - 4; * R10 representa hidrógeno o cicloalquilo C3 - 7; * n representa 1 ó 2; * q es 0, 1 ó 2; * r es 0 ó un número entero de 1 a 4; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

Description

Beta-lactamas para el tratamiento de trastornos de SNC.
La presente invención se refiere a derivados de lactamas, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
Los antagonistas de receptores de neuroquininas son conocidos a partir del documento US 5.780.466.
La presente invención proporciona por tanto un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
\bullet
- - - - representa un enlace sencillo o doble;
\bullet
R representa un radical seleccionado entre:
2
en donde R_{1} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo o trifluorometoxi y p es cero o un número entero de 1 a 3;
\bullet
R_{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{3} representa hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{4} representa hidrógeno o R_{4} junto con R_{3} representa =O o =CH_{2};
\bullet
R_{5} representa fenilo, naftilo, un grupo heterocíclico bicíclico condensado de 9 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que dichos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)_{q}-alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{6} y R_{7} representan independientemente hidrógeno, ciano o alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{8} es (CH_{2})_{r}R_{10};
\bullet
R_{9} representa hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, nitro, ciano o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C_{1-4};
\bullet
R_{10} representa hidrógeno o cicloalquilo C_{3-7};
\bullet
n representa 1 ó 2;
\bullet
q es 0, 1 ó 2;
\bullet
r es 0 ó un número entero de 1 a 4;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la invención proporciona compuestos de fórmula (I), en la cual
\bullet
- - - - representa un enlace sencillo o doble;
\bullet
R representa
3
en donde R_{1} es halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo o trifluorometoxi, p es cero o un número entero de 1 a 3;
\bullet
R_{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{3} representa hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{4} representa hidrógeno o R_{4} junto con R_{3} representa =O;
\bullet
R_{5} representa fenilo, naftilo, un grupo heterocíclico bicíclico condensado de 9 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que dichos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)_{q}-alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{6} y R_{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o R_{3} junto con R_{4} representa cicloalquilo C_{3-7};
\bullet
R_{8} representa (CH_{2})_{r}R_{10};
\bullet
R_{9} representa hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, nitro, ciano o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C_{1-4};
\bullet
R_{10} representa hidrógeno o cicloalquilo C_{3-7};
\bullet
n representa 1 ó 2;
\bullet
q es 0, 1 ó 2;
\bullet
r es 0 ó un número entero de 1 a 4;
o una de sus sales o un solvatos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I), en la cual
\bullet
- - - - representa un enlace sencillo o doble;
\bullet
R representa
4
en donde R_{1} es halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo o trifluorometoxi, p es cero o un número entero de 1 a 3;
\bullet
R_{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{3} representa hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{4} representa hidrógeno o R_{4} junto con R_{3} representa =O;
\bullet
R_{5} representa fenilo, naftilo, un grupo heterocíclico bicíclico condensado de 9 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que dichos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)_{q}-alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{6} y R_{7} representan independientemente hidrógeno, ciano o alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{8} representa (CH_{2})_{r}R_{10};
\bullet
R_{9} representa hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C_{3-7}; hidroxi, nitro, ciano o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C_{1-4};
\bullet
R_{10} representa hidrógeno o cicloalquilo C_{3-7};
\bullet
n representa 1 ó 2;
\bullet
q es 0, 1 ó 2;
\bullet
r es 0 ó un número entero de 1 a 4;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales por adición de ácidos de los mismos. Se apreciará que para ser usadas en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluirán las descritas en la publicación J. Pham. Sci., 1977, 66, 1-19, como las sales por adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, yodhídrico, metafosfórico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, trifluoroacético, málico, láctico, fórmico, propionico, glicólico, glucónico, alcanforsulfónico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico y galacturónico; y un ácido arilsulfónico, por ejemplo, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico; sales por adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalino-térreos y bases orgánicas como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales de formación interna. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales por adición de ácidos con menos de uno o con uno o más equivalentes del ácido, por ejemplo, para formar una sal de dihidrocloruro. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas. Las sales que tienen un anión o catión que no sea fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para ser usadas en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
Esta invención incluye también dentro de su alcance los hidratos o solvatos estequiométricos así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden ser opcionalmente hidratados o solvatados. Además de ello, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas polimórficas alternativas, que están incluidas en la presente invención.
Será evidente para los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (I), en la que n es 1, contienen al menos un centro quiral (a saber, el átomo de carbono mostrado como * en la fórmula (1a) y (1b)) y pueden estar representados por la fórmula (1a) y (1b).
5
El enlace en cuña indica que el enlace está por encima del plano de papel. El enlace interrumpido indica que el enlace está por debajo del plano de papel.
Están presentes al menos dos átomos de carbono asimétricos en los compuestos de fórmula (I), en la que R_{9} es diferente de hidrógeno y puede estar representado por la fórmula (1c), (1d), (1e) y (1f).
6
Son posibles átomos de carbono asimétricos adicionales cuando R_{3} y R_{4} no son el mismo grupo y/o cuando R_{6} y R_{7} no son el mismo grupo y/o cuando - - - - es un enlace sencillo y/o cuando - - - - es un enlace sencillo y R_{2} es alquilo C_{1-4}.
Por tanto, por ejemplo, están presentes al menos dos átomos de carbono asimétricos cuando R_{6} y R_{7} no son el mismo grupo y - - - - es un enlace sencillo (a saber, los átomos de carbono mostrados como ** y como *** en la fórmula (1g)).
7
Debe entenderse que todas las formas estereoisómeras, incluidos todos los enantiómeros, diastereoisómeros y todas sus mezclas, incluidos los racematos, están abarcados dentro del alcance de la presente invención y la referencia a los compuestos de fórmula (I) incluye todas las formas estereoisómeras salvo que se establezca otra cosa.
La presente invención incluye también compuestos marcados con isótopos, que son iguales a los citados en las fórmulas I y siguientes, excepto por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene un peso atómico o número másico diferente del peso atómico o número másico habitualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, como H^{3}, C^{11}, C^{14}, F^{18}, I^{123} e I^{125}.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, los que tienen incorporados isótopos radioactivos como H^{3} y C^{14}, son útiles en los ensayos de distribución de tejidos en fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, de H^{3}, y los de carbono-14, es decir, C^{14}, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Los isótopos de C^{11} y F^{18} son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones) y los isótopos de I^{125} son particularmente útiles en SPECT (tomografía por ordenador de emisión de fotones únicos), todos ellos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además de ello, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, H^{2}, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmulas I y siguientes de esta invención pueden ser preparados generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o los Ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos con un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.
Cuando se usa en la presente memoria descriptiva el término naftilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, está previsto que indique, salvo que se establezca otra cosa, grupos tanto 1-naftilo como 2-naftilo.
El término alquilo C_{1-4} como se usa en la presente memoria descriptiva como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; ejemplos de estos grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo.
El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "grupo cicloalquilo C_{3-7}" significa un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
La expresión "grupo alcoxi C_{1-4}" puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada, por ejemplo, metoxi,etoxi, prop-1-oxi, prop-2-oxi, but-1-oxi, but-2-oxi o 2-metilprop-2-oxi.
Cuando R_{5} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros según la invención, este incluye furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-triazinilo, o 1,3,5-triazinilo, y similares.
La expresión "grupo heterocíclico bicíclico condensado de 9 a 10 miembros" se refiere a un sistema de anillos bicíclico de 5,6 ó 6,6, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno, que puede ser saturado, insaturado o aromático. La expresión "grupo heterocíclico bicíclico condensado de 9a 10 miembros" se refiere también a un grupo fenilo condensado a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. Ejemplos de estos grupos incluyen benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzoxazolilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, dihidroftazinilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 1,3-benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromanilo, isocromanilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,4,5,6-tetrahidropiridazilo, 1,2,3,4,7,8-hexahidropteridinilo, 2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-ilo, 3,7-dihidro-1H-purin-8-ilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 3,4-dihidroftalazinilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropteridinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, 4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, 1,3-dimetil-6-oxo-2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 2-oxo-1,3-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-5H-1,3-diazolo[3,2-a]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolinilo, 8-oxocromanilo, 1,3-benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, furilpiridilo, tiofenilpirimidilo, tiofenilpiridilo, pirrolilpiridilo, oxazolilpiridilo, tiazolilpiridilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, imidazolilpiridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirazolil[3.4]piridino, 1,2-dihidroisoquinolinilo, finolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo]b]tiofen-2-ilo, 1,8-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazino, 4,8-dihidroxi-quinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolinilo o 4-fenil-[1,2,3]tiadiazolilo y similares.
Los compuestos de fórmula (I) en la que n es 1 el grupo R_{9} puede estar en la posición 2, 4 ó 5 representado en la fórmula (1h)
8
En los compuestos de fórmula (I) en la que n es 2 el grupo R_{9} puede estar en la posición 2, 3, 5 ó 6 del anillo de piperidinina representado por la fórmula (1i)
9
En una realización, n es 2.
En una realización R representa
10
en donde R_{1} es halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo o trifluorometoxi, p es cero o un número entero de 1 a 3.
En una realización, R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, metoxi), trifluorometilo o trifluorometoxi.
En otra realización, R es fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de flúor.
En una realización, R_{2} es hidrógeno o metilo.
En una realización, R_{3} es hidrógeno, hidroxi o metilo, o conjuntamente con R_{4} forma =O o =CH_{2}.
En otra realización, R_{3} es hidrógeno, hidroxi o metilo, conjuntamente con R_{4} forma =O.
En una realización, R_{4} es hidrógeno.
En una realización, R_{5} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1-4} o halógeno.
En una realización, R_{6} es hidrógeno o metilo.
En una realización, R_{7} es hidrógeno o metilo.
En una realización, R_{8} es (CH_{2})_{r}R_{10} en el que R_{10} es hidrógeno o cicloalquilo C_{3-7} (por ejemplo, ciclopropilo) y r es 0 ó 1.
En una realización, R_{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógenos.
En una realización, R es fenilo sustituido con un átomo de flúor, R_{2}, R_{9} y R_{4} son hidrógeno, R_{3} es hidrógeno, hidroxi o metilo, o conjuntamente con R_{4} forma =O o =CH_{2}, R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno metilo, R_{5} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre ciano, metilo o un átomo de cloro, bromo o flúor, R_{8} es hidrógeno, metilo o ciclopropilmetilo y n es 2.
En otra realización R es fenilo sustituido con un átomo de flúor, R_{2}, R_{9} y R_{4} son hidrógeno, R_{3} es hidrógeno, hidroxi o metilo o conjuntamente con R_{4} forma =O, R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno metilo, R_{5} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre ciano, metilo, un átomo de cloro, bromo o flúor, R_{8} es hidrógeno, metilo o ciclopropilmetilo y n es 2.
Ejemplos de los compuestos de la presente invención incluyen:
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[(3-Cloro-1-naftalenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)-2-naftalenocarbonitrilo;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 2);
\bullet 1-[(1R)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[(3-Cloro-1-naftalenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 2);
\bullet 1-[(1R)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)-2-naftalenocarbonitrilo;
\bullet Hidrocloruro de 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1);
\bullet Hidrocloruro de 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[(3-Cloro-1-naftalenil)metil]-3-[1-(ciclopropilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona;
\bullet 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1);
\bullet 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 2);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 2);
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2);
\bullet 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2);
\bullet 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2);
\bullet 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona;
\bullet 1-[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 1);
\newpage
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 2);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 2);
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Enantiómero 1);
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Enantiómero 2);
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2);
\bullet 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2);
\bullet 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo;
\bullet 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1H-pirrol-2,5-diona;
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-5-metilideno-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, hidrocloruro, fumarato o citrato) o un solvato o sus formas amorfas o cristalinas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de los compuestos de la presente invención incluyen:
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 2);
\bullet 1-[(1R)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)-2-naftalenocarbonitrilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro, fumarato o citrato) y solvatos o formas amorfas o cristalinas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos específicos de la invención son:
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet Hidrocloruro de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet Fumarato de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet Citrato de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
o sus formas cristalinas.
Los compuestos de la invención son antagonistas de receptores de taquiquinina, que incluyen la sustancia P y otras neuroquininas, tanto in vitro como in vivo y, por tanto, pueden ser usados en el tratamiento de estados mediados por taquiquininas, que incluyen la sustancia P y otras neuroquininas.
Las taquiquininas son una familia de péptidos que comparten una secuencia de carboxilo terminal común (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH_{2}). Están activamente relacionadas con la fisiología de formas vivas tanto inferiores como avanzadas. En las formas de vida de los mamíferos, las principales taquiquininas son la sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB) que actúan como neurotransmisores y neuromoduladores. Las taquiquininas de los mamíferos puedencontribuir a la patofisiología de un cierto número de enfermedades humanas.
Han sido identificados tres tipos de receptores de taquiquininas, a saber NK1 (que prefieren SP), NK2 (que prefieren NKA) y NK3 (que prefieren NKB) que están ampliamente distribuidos en todo el sistema nervioso central (CNS) y el sistema nervioso periférico.
Particularmente, los compuestos de la invención son antagonistas del receptor NK1.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad también como inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (en lo sucesivo denominados SSRI) y, por tanto, pueden ser usados en el tratamiento de estados mediados por la inhibición selectiva de la proteína transportadora de reabsorción de serotonina.
Por tanto, los compuestos de la presente invención combinan una actividad dual como antagonistas de taquiquinina, que incluyen la sustancia P y otras neuroquininas, y SSRI. En particular, los compuestos de la invención combinan una actividad dual como antagonistas de receptores NK1 y como SSRI.
La afinidad de unión a receptores NK_{1} ha sido determinada in vitro en un ensayo de unión de proximidad por centelleo (SPA) midiendo la capacidad de los compuestos para desplazar [I^{125}]Tyr8-sustancia P (SP) de los receptores NK_{1} humanos recombinantes establemente expresados en membranas celulares de ovario de hamster chino (CHO) preparadas usando una modificación del método descrito por Beattie D.T. et al. (Br. J. Pharmacol, 116:3149-3157, 1995). Brevemente, se mezclaron gránulos Leadseeker WGA-SPA de poliestireno (Amersham Biosciences) con membranas celulares en una relación gránulos/membrana de 50:1 (p/p) en tampón del ensayo (Tris 75 mM pH 7,8, NaCl 75 mM, MnCl_{2} 4 mM, EDTA 1 mM, 0,05% de Cahps, PMSF 1 mM). La mezcla se colocó en hielo durante 30 minutos para permitir la formación de complejo de membrana/gránulo antes de que se añadiera BSA hasta una concentración final de 1%. Después de otros 30 minutos de incubación en hielo, el complejo de gránulo/membrana se lavó dos veces y se puso en suspensión en tampón del ensayo. Seguidamente se añadió [I^{125}]Tyr8-sustancia P (2200 Ci/mol, PerkinElmer) al complejo de gránulo/membrana con una concentración final de 0,4 nM. Seguidamente se suministraron 30 \mul de la mezcla resultante a cada pocillo de una placa de 384 pocillos Nalgen NUNG con 1 \mul de compuesto previamente suministrado en DMSO. Las placas se sellaron seguidamente y se centrifugaron por impulsos a 1100 rpm. Después de 3 horas de incubación a temperatura ambiente con agitación, las placas se centrifugaron durante 2 minutos a 1100 rpm y se midieron en un dispositivo de formación de imágenes Viewlux (PerkinElmer) durante 5 minutos con un filtro de 618 nm. La inhibición de la unión de [I^{125}]Tyr8-sustancia P a receptores NK_{1} se midió mediante la reducción de la señal luminiscente. Los valores de IC_{50} de cada compuesto se determinaron mediante una curva de inhibición de la dilución 3x de 11 puntos. Los valores de pK_{i} se calcularon usando la K_{d} de [I^{125}]Tyr8-sustancia P en un experimento separado.
Para los compuestos representativos de la invención, la afinidad de unión a receptores NK_{1} se determinó también in vitro usando técnicas de filtración convencional midiendo la capacidad de los compuestos para desplazar [H^{3}]-sustancia P SP de receptores NK_{1} o menos recombinantes expresados en membranas de células de CHO preparadas como se describió anteriormente. Brevemente, la unión de ligandos se realizó en 0,2 ml de HEPES 50 mM, pH 7,4, que contenía MnCl_{2} 3 mM, 0,02% de BSA, [C^{3}]-sustancia P 0,5 nM (30-56 Ci/mmol) Amersham), una concentración final de proteína de membrana de 30-50 \mug/ml y los compuestos del ensayo. La incubación tuvo lugar a temperatura ambiente durante 40 minutos y se detuvo por filtración. La unión no específica se determinó usando un exceso de sustancia P (1 \muM) y representa aproximadamente 6-10% de la unión total.
Los compuestos de la invención fueron adicionalmente caracterizados en un ensayo funcional usando una tecnología FLIPR para la determinación de su efecto para inhibir el aumento de calcio intracelular inducido por SP tanto en células de CHO-NK_{1} humanas como en células U2OS humanas transducidas con un virus BacMan NK_{1}. Brevemente, se sembraron 10K-15K células/pocillo en una placa Greiner bio-ona de 384 pocillos en medio de cultivo (DMEN con 10% de FBS) incubado durante una noche en CO_{2} a 37ºC. Para células U2OS humanas, se mezcló 1% (v/v) de virus BacMan que portaba el gen NK_{1} con células antes de la disposición en las placas. Después de la aspiración del medio, las células se introdujeron con indicador de calcio citoplásmico colorante Calcio 3 (Molecular Devices Co.) en 30 \mul/pocillo de tampón (sales equilibradas de Hank con HEPES 20 mM) y se incubaron en CO_{2} a 37ºC durante 60 minutos. Seguidamente se añadieron a las células 10 \mul/pocillo de tampón del ensayo (sales equilibradas de Hank con HEPES 20 mM) que contenían concentraciones diferentes de compuestos durante otros 30 minutos de incubación a 37ºC. Finalmente, se añadieron a las células 10 \mul/pocillo de SP en tampón del ensayo que contenía 0,1% de BSA y se leyó la señal de fluorescencia en un sistema FLIPR. Los valores de IC_{50} de cada compuesto se determinaron mediante una curva de inhibición de dilución 3x de 11 puntos. La potencia del antagonista (valor de fpK_{i} o el valor de pK_{B}) se calculó a partir del valor de pIC_{50} mediante la ecuación de Cheng-Prusoff o se calculó a partir de un análisis de Schild.
La afinidad de unión SERT se determinó seguidamente in vitro mediante la capacidad de los compuestos para desplazar [H^{3}]-citalopram de membranas de células hSER-LLCPK. Para la reacción de unión, se incubó una concentración final de 0,25 nM de [H^{3}]-citalopram (84 Ci/mmol, Amersham) con 3-5 \mug/ml de membrana celular y el compuesto que iba a ser ensayado a diferentes concentraciones (7 puntos de concentración por duplicado) en Tris-HCl 50 mM, pH 7,7, que contenía NaCl 120 mM, KCl 5 mM, pargilina 10 \muM y 0,1% de ácido ascórbico. La reacción se realizó durante 120 minutos a 22ºC y se terminó a través de un dispositivo GF/B Unifilter (previamente humedecido en 0,5% de PEI) usando un recolector celular (Tomtec). El fluido de centelleo fue añadido a cada mancha filtrada y se determinó la radioactividad usando un contador de centelleo (TopCount (Packard)). La unión no específica se determinó usando paroxetina (10 \muM) y representa aproximadamente 2-5% de la unión total. Se realizaron experimentos de competición con una determinación duplicada para cada punto. Se usó un paquete de software Msat601 para elaborar los datos de la unión de competición. Los valores de IC_{50} se convirtieron en valores de K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff y usando la K_{D} de [H^{3}]-citalopram determinada en experimentos separados.
Para los compuestos preferidos de la invención, la actividad inhibidora de los compuestos en el transportador de serotonina humano (hSERT) se determinó in vitro usando células porcinas LLCPK (ATCC) establemente transfectadas con el hSERT (hSERT-LLCPK). Las células se dispusieron en placa sde 96 pocillos (10.000 células/pocillo). Después de 24 h, las células se lavaron en tampón de absorción (solución de sales equilibradas de Hank + HEPES 20 mM) y se pre-incubaron durante 10 minutos a 30ºC con 50 \mul de tampón que contenía los compuestos del ensayo. Se añadieron 50 \mul de solución 50 nM de [H^{3}]-serotonina (5-HT) (concentración final: [H^{3}]-5-HT 25 nM) y las placas se incubaron durante 7 minutos a 30ºC, durante los cuales las células absorbieron 5-HT radiomarcado. La aspiración de la solución y un rápido lavado de las células con tampón frío terminó la absorción. La cantidad de 5-HT radioactiva incorporada en las células se midió añadiendo el combinado de centelleo directamente sobre las células y leyendo la placa en el dispositivo Top Count. Los datos fueron tratados digitalmente para obtener los valores de pIC_{50} de los inhibidores de absorción.
La acción de los compuestos de la invención en el receptor NK_{1} y/o transportador de serotonina puede ser determinada usando modelos de animales convencionales. Por tanto, la capacidad de unirse al receptor NK_{1} y/o el transportador de serotonina se determinó usando el modelo de llamadas de aislamiento de cachorros de cobayas como se describe por Pettijphn, Psychol. Rep., 1979 y Rupniak et al., Neuropharmacology, 2000.
La actividad ansiolótica obtenida mediante la administración de un compuesto según la invención puede ser demostrada en el modelo de interacción social de gerbo, según el método descrito por Cheeta et al. (Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915:170-175).
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del CNS y trastornos psicóticos, en particular en el tratamiento o prevención de estados depresivos y/o en el tratamiento de la ansiedad como se define, aunque sin restricción, en "Diagnostic Statistical of Mental Disorder" (DSM) IV edición editada por la entidad American Psychiatric Association y/o clasificación nacional de enfermedades 10ª revisión (ICD-10). Los diversos subtipos de los trastornos mencionados en la presente memmoria descriptiva están contemplados como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades citadas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV.
Dentro del contexto de la presente invención, la expresión "trastorno psicótico" incluye la esquizofrenia incluidos los subtipos de tipo paranoide (295.30), tipo desorganizado (295.10), tipo catatónico (295.20), tipo indiferenciado (295.90) y tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70) que incluye los subtipos de tipo bipolar y tipo depresivo; tipo megalómano (297.1) que incluye los subtipos de tipo erotománico, tipo grandeza, tipo celoso, tipo persecutorio, tipo somático, tipo mixto y tipo no especificado; trastorno psicótico breve (198.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a un estado médico general que incluye los subtipos con megalomanía y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias que incluye los subtipos con egalomanía (293.81) y con alucionaciones (293.82); y trastorno psicótico no especificado de otra forma (298.9): depresión y estados de ánimo que incluyen episodio depresivo primario, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco; trastornos depresivos que incluyen trastorno depresivo menor, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra forma (311); trastornos bipolares que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos primarios recurrentes con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296.80); otros trastornos del ánimo que incluyen trastorno del ánimo debido a un estado médico general (293.83) que incluye los subtipos con características depresivas, con episodio de tipo depresivo primario, con características maníacas y con características mixtas), trastorno del ánimo inducido por sustancias (que incluye los subtipos con características depresivas, con características maníacas y con características mixtas) y trastorno del ánimo no especificado de otra manera (296.90).
Trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de ansiedad social, ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico agorafobia sin historial de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29) que incluyen los subtipos de tipo animal, tipo medioambiental natural, tipo de lesión por inyección en sangre, tipo situacional y otro tipo), fobia social (300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés post-traumático (309.81), trastornos de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizado (300.02), trastorno de ansiedad debido a un estado médico general (293.84), trastornos de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00).
Los compuestos de la invención son útiles también en el tratamiento de trastornos del sueño que incluyen trastornos del sueño primario como disomnias como insomnio primario (307.42), hipersomnia primaria (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastornos del sueño del ritmo circadiano (307.45) y disomnia no especificada de otra manera (307.47); trastornos del sueño primarios como parasomnias, como trastorno de pesadillas (307.47), trastorno de terror en el sueño (307.46), trastorno de sonambulismo (307.46) y parasomnia no especificada de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental como insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) e hipersomnia relacionada con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a un estado médico general y trastorno del sueño inducido por sustancias que incluye los subtipos de tipo insomnio, tipo hersominia, tipo parasomnia y tipo mixto.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento de trastornos relacionados con sustancias que incluyen trastornos por uso de sustancias como dependencia de sustancias, síndrome de abstinencia de sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias como intoxicación de sustancias, retirada de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos del ánimo inducidos por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno de la percepción persistente por alucinógenos (Flashbacks); trastornos relacionados con el alcohol como dependencia del alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación de alcohol (303.00), retirada del alcohol (291.81), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por retirada del alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno relacionado con el alcohol no especificado de otra manera (291.9); trastornos relacionados con anfetaminas (o tipo anfetaminas) como dependencia de anfetaminas (304.40), abuso de anfetaminas (305.70), intoxicación de anfetaminas (292.89), retirad de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastornos del ánimo inducidos por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno relacionado con anfetaminas no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con cafeína como intoxicación de cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno relacionado con cafeína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con el cannabis como dependencia del cannabis (304.30), abuso del cannabis (305.20), intoxicación de cannabis (292.89), delirio por intoxicación de cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y trastorno relacionado con el cannabis no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína como dependencia de cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación de cocaína (292.89), retirada de cocaína (292.0), delirio por intoxicación de cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastornos del ánimo inducidos por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastornos del sueño inducidos por cocaína y trastorno relacionado con cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos como dependencia de alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación de alucinógenos (292.89), trastorno de percepción persistente por alucinógenos (Flashbacks) (292.89), delirio por intoxicación de alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastornos del ánimo inducidos por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhalantes como dependencia de inhalantes (304.60), abuso de inhalantes (305.90), intoxicación de inhalantes (292.89), delirio por intoxicación de inhalantes, demencia persistente inducida por inhalantes, trastorno psicótico inducido por inhalantes, trastorno del ánimo inducido por inhalantes, trastorno de ansiedad inducido por inhalantes y trastorno relacionado con inhalantes no especificado de otra manea (292.9); trastornos relacionados con la nicotina como dependencia de nicotina (305.1), retirada de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides como dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación de opioides (292.89), retirada de opioides (292.0), delirio por intoxicación de opioides, trastorno psicótico de opioides, trastorno del ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con fenciclidina (o tipo fenciclidina) como dependencia de fenciclidina (304.60), abuso de fenciclidina (305.90), intoxicación de fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación de fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con hipnóticos o ansiolíticos como dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), retirada de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por retirada de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastornos del ánimo inducidos por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificados de otra manera (292.9); trastorno relacionado con sustancias múltiples como dependencia de sustancias múltiples (304.80) y otros trastornos relacionados con sustancias como esteroides anabolizantes, inhalantes de nitratos y óxido nitroso.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento del trastorno autista (299.00); trastorno de déficit de atención/hiperactividad que incluyen los subtipos de tipo combinado de déficit de atención/hiperactividad (314.01), tipo predominantemente inatento de trastorno de déficit de atención/hiperactividad (314.00), tipo hiperactivo-impulsivo de trastorno de déficit de atención/hiperactividad y trastorno de déficit de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9); trastorno hipercinético; trastornos de comportamiento violento como trastorno de la conducta que incluye los subtipos de tipo de aparición en la infancia (321.81), tipo de aparición en la adolescencia (312.82) y de aparición no especificada (312.89), trastorno negativista desafiante (313.81) y trastorno de comportamiento violento no especificado de otra manera; y trastornos de tics como el trastorno de Tourette
(307.23).
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento de trastornos de la personalidad que incluyen los subtipos de trastorno de la personalidad paranoide (301.0), trastorno de la personalidad esquizoide (301.20), trastorno de la personalidad esquizotipal (301.22), trastorno de la personalidad antisocial (301.7), trastorno límite de la personalidad (301.83), trastorno histriónico de la personalidad (301.50), trastorno narcisista de la personalidad (301.81), trastorno de personalidad evasiva (301.82), trastorno de personalidad dependiente (301.6), trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo (301.4) y trastorno de la personalidad no especificado de otra manera (301.9).
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento de trastornos de alimentación como anorexia nerviosa (307.1) que incluyen los subtipos tipo restrictivo y de tipo trastorno por atracón/purgado; bulimia nerviosa (307.51) que incluye los subtipos de tipo purgado y tipo no purgado; obesidad; trastorno de comidas compulsivas y trastorno de alimentación no especificado de otra manera (307.50).
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento de disfunciones sexuales que incluyen trastornos de deseo sexual como trastorno de deseo sexual hipoactivo (302.71) y trastorno de aversión sexual (302.79); trastornos de disposición sexual como trastorno de disposición sexual femenino (302.72) y trastorno eréctil masculino (302.72); trastornos orgásmicos como trastorno orgásmico femeníno (302.73), trastorno orgásmico masculino (302.74) y eyaculación prematura (302.75); trastorno de dolor sexual como dispareunia (302.76) y vaginismo (306.51); disfunción sexual no especificada de otra manera (302.70); parafilias como exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), frotteurismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travestista (302.3), voyerismo (302.82) y parafilia no especificada de otra manera (302.9); trastornos de identidad de género como trastorno de identidad de género en niños (302.6) y trastorno de identidad de género en adolescentes o adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra manera (302.9).
Los compuestos de la invención pueden ser útiles como analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento de dolor traumático como dolor post-operatorio; dolor de arranque traumático como plexo branquial; dolor crónico como dolor artrítico, como el que se produce en osteoartritis o artritis reumatoide o soriática; dolor neuropático como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpatética refleja, dolor fantasma de las extremidades; diversas formas de dolor de cabeza como migraña, dolor de cabeza agudo o de tensión crónica, dolor temporomandibular, dolor de los seños maxilares, cefalea en racimos, odontalgia; dolor de cáncer; dolor de origen visceral, dolor gastrointestinal; dolor de atrapamiento nervioso; dolor por lesión deportiva; dismenorrea; dolor menstrual; miningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor lumbar bajo, por ejemplo, estenosis espinal; hernia discal; ciática, angina; espondiolitis anquilosante; gota, quemaduras, dolor de cicatrices; picazón y dolor talámico como dolor talámico post-apoplejía.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento o prevención del trastorno cognitivo. Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra manera.
Además de ello, los compuestos de la invención pueden ser útiles también como mejoradores de la memoria y/o cognición en seres humanos sanos sin déficit cognitivo y/o de memoria. La mejora de la memoria y/o la cognición incluye el tratamiento de las dificultades de memoria y/o cognición en otras enfermedades como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y estados psicóticos asociados con la dificultad cognitiva, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de la inflamación del asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad de inflamación intestinal y deterioro inducido por fármacos antiinflamatorios no esteroidales; enfermedades inflamatorias de la piel como herpes y eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga como cistitis e incontinencia imperiosa e inflamación dental.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento de trastornos sobreactivos de la vejiga que incluyen síntomas de frecuencia urinaria, con o sin incontinencia imperiosa, nopturia y urgencia.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel como urticaria y trastornos alérgicos de las vías respiratorias como rinitis.
Los compuestos de la invención son útiles también en el tratamiento de la emesis, es decir, nauseas, reflejo faríngeo y vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipatoria. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la emesis inducida de cualquier modo. Por ejemplo, la emesis puede ser inducida por fármacos como agentes quimioterapéuticos para el cáncer como agentes alquilantes, por ejemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambufilo; antibióticos citotóxicos, por ejemplo, dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, por ejemplo, citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides vinca, por ejemplo, etopósido, vimblastina y vincristina; y otros como cisplatino, descarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus combinaciones; enfermedades de radiaciones; terapia de radicación, por ejemplo, irradiación del tórax o el abdomen, como en el tratamiento de cáncer; venenos, toxinas como toxinas provocadas por trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo, gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, como sinetosis, vértigo, aturdimiento y enfermedad de Meniere; malestar post-operatorio; obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo, infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intercraneal aumentada; presión intercraneal disminuida (por ejemplo, mal de la altitud); analgésicos opioides como morfina; y enfermedad de reflujo gastro-exofágico (GERD) como GERD erosiva y GERD sintomática o GERD no erosiva, indigestión ácida, exceso de alimentos o bebidas, acidez estomacal, amargor estomacal, ardor gástrico regurgitación, pirosis, como pirosis episódica, pirosis nocturna y pirosis inducida por comidas, dispepsia y dispepsia funcional.
Los compuestos de la invención son útiles también en el tratamiento de trastornos gastrointestinales como síndrome de irritación intestinal, enfermedad de reflujo gastro-exofágico (GERD) como GERD erosiva y GERD sintomática o GERD no erosiva, indigestión ácida, exceso de alimentos o bebidas, acidez estomacal, amargor estomacal, náuseas/regurgitación, ardor de estómago, como ardor de estómago episódico, ardor de estómago nocturno y ardor de estómago inducido por comidas, dispepsia y dispepsia funcional (como dispepsia de tipo ulcerosa, dispepsia de tipo motora y dispepsia no especificada), constipación crónica; trastornos de la piel como soriasis, pruritis y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas como angina cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemis cerebral como vasoespasmo cerebral a continuación de hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosantes y de colágeno como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con una mejora o supresión inmune como lupus sistémico eritematoso y enfermedades reumáticas como fibrositis; y catarro.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el trastorno disfórico premenstrual (PMDD), en síndrome de fatiga crónica y esclerosis múltiple.
Los compuestos de la invención se ha encontrado que exhiben actividad ansiolítica y antidepresiva en ensayos convencionales. Por ejemplo, en vocalizaciones inducidas por separación de crías de cobayas (Molewijket al., 1996) y en el modelo de interacción social de gerbos, según el método descrito por Cheeta et al. (Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915:170-175.
Por lo tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para ser usado en terapia, en particular en medicina humana.
Se proporciona también como un aspecto adicional de la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de estados mediados por taquiquininas (incluida la sustancia P y otras neuroquininas) y/o por la inhibición selectiva de la reabsorción de serotonina.
Se proporciona también como un aspecto adicional de la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de estados mediados por taquiquininas (incluida la sustancia P y otras neuroquininas) y/o por la inhibición selectiva de la proteína transportadora de la reabsorción de serotonina.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de la depresión y/o ansiedad.
En un aspecto adicional se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de la depresión y/o ansiedad.
En un aspecto alternativo o adicional se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluido un hombre, en particular en el tratamiento de estados mediados por taquiquininas, incluida la sustancia P y otras neuroquininas y/o por la inhibición selectiva de la proteína trasportadora de la reabsorción de serotonina, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluido un hombre, en particular para el tratamiento de la depresión y/o ansiedad, método que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se apreciará que la referencia al tratamiento está previsto que incluya la profilaxis así como el alivio de los síntomas establecidos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados en forma de producto químico en bruto, pero el ingrediente activo es presentado preferentemente como una formulación farmacéutica.
Consecuentemente, la invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y formulado para una administración por cualquier vía conveniente. Estas composiciones están preferentemente en una forma adaptada para ser usada en medicina, en particular en medicina humana, y pueden ser convenientemente formuladas de una manera convencional usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden ser formulados para una administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluida oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una forma adecuada para una administración por inhalación o insuflación (a través de la boca o la nariz).
Para una administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); materiales de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno-fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, calcio o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril-sulfoato de sodio). Los comprimidos pueden estar revestidos por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para una administración oral pueden adoptar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden ser presentadas como un producto seco para una constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de ser usadas. Estas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres aceitosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones pueden contener también sales tamponantes, aromas, agentes colorantes y edulcorantes en la medida apropiada.
Las preparaciones para una administración oral pueden ser adecuadamente formuladas para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para una administración bucal, la composición puede adoptar la forma de comprimidos o ser formulada de una manera convencional.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para una administración parenteral mediante inyección de bolos o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes de dosis múltiples, con la adición de un conservante. Las composiciones pueden adoptar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuoso, y pueden contener agentes de formulación como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para ser constituido con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada exenta de pirógenos, antes de ser usado.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para una administración tópica en la forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas oculares, para el oído o la nariz). Los ungüentos y cremas pueden ser formulados, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los ungüentos para una administración al ojo pueden ser fabricados de una manera estéril usando componentes esterilizados.
Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas pueden ser formuladas con una base acuosa o no acuosa y que comprenda también uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes suspensores. Pueden contener también un conservante.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados también en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención que contengan, por ejemplo, bases convencionales para supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden ser formulados también como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio, o en forma de derivados escasamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal escasamente soluble.
Para una administración intranasal, los compuestos de la invención pueden ser formulados en forma de soluciones para una administración a través de un dispositivo de dosis medida o unitarias adecuadas o, alternativamente, en forma de una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para una administración usando un dispositivo de suministro adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la invención es 1 a aproximadamente 1000 mg por día. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias en la dosificación, dependiendo de la edad y el estado del paciente y la dosificación precisa estará finalmente a la discreción del facultativo o veterinario encargado. La dosificación dependerá también de la vía de administración y del compuesto particular seleccionado.
Por tanto, para una administración parenteral, una dosis diaria estará normalmente en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, preferentemente 1 a 80 mg por día. Para una administración oral, una dosis diaria estará normalmente en el intervalo de 1 a 300 mg, por ejemplo, 1 a 100 mg.
Los compuestos de formula (I) y sus sales y solvatos pueden ser preparados mediante los métodos generales indicados con posterioridad. En la descripción siguiente, los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, n, p, q y r tienen los significados anteriormente definidos para los compuestos de fórmula (I), salvo que se establezca otra cosa.
Los compuestos de fórmula (I) en la que - - - - es un enlace sencillo, R_{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R_{4} representa hidrógeno, pueden ser preparados mediante una N-alquilación reductora de un compuesto de fórmula (III),
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto carbonílico (II), en el que R_{11} es alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo o etilo), R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno, para formar un amino-derivado (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
seguido de una reacción de ciclación en presencia de una base de alcoxi-metal, por ejemplo, sodio-metoxi y, cuando sea necesario, seguido de la separación del grupo protector de nitrógeno. La N-alquilación reductora se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico como dicloroetano o acetonitrilo y en presencia de un agente reductor de metales adecuado como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
La reacción de ciclación se lleva a cabo convenientemente en un disolvente como un alcanol, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo de 20º a 60ºC.
Si se desea, los compuestos de fórmula (IV) pueden ser aislados antes de que tenga lugar la reacción de ciclación.
Los compuestos de fórmula (I), en la que - - - - es un enlace sencillo, R_{3} es hidroxi y R_{4} es hidrógeno, pueden ser preparados mediante escisión oxidativa de un derivado de alilo de fórmula (V),
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8a} se define como en la fórmula (II), para formar el aldehído (VI), seguido de la ciclación in situ del mismo y, cuando sea necesario, seguido de la separación del grupo protector de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
La oxidación se puede llevar a cabo usando agentes oxidantes convencionales conocidos en la técnica para convertir un grupo alilo en un grupo carbonilo.
Por tanto, por ejemplo, la escisión oxidativa para formar el aldehído (VI) se lleva a cabo convenientemente usando tetróxido de osmio o bien osmiato de potasio, seguido de reacción con peryodato de sodio en disolventes miscibles con agua (por ejemplo, tetrahidrofurano) y agua preferentemente a temperatura ambiente. Métodos alternativos incluyen la ozonolisis usando ozono seguida de tratamiento con un agente reductor adecuado como sulfuro de dimetilo o fosfito de trimetilo. La ciclación se puede llevar a cabo agitando la mezcla anterior durante una noche a temperatura
ambiente.
Si se desea, los compuestos de fórmula (VI) pueden ser aislados antes de que tenga lugar la ciclación.
Los compuestos de fórmula (I), en la que - - - - es un enlace sencillo y R_{3} junto con R_{4} representa =O, pueden ser preparados por ciclación de un compuesto de fórmula (VII),
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8a} se define como en la fórmula (II) y L es un grupo lábil adecuado.
Los grupos lábiles adecuados para esta reacción (J.March, Advanced Organic Chemistry, 4^{th} Edition, John Wiley and Sons, 1992, pag. 351-356) incluyen, pero sin limitación: haluros, por ejemplo, cloro, bromo, yodo o alcoxi C_{1-4}.
La reacción de ciclación se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada como NaH y en un disolvente aprótico como THF y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 80ºC.
Alternativamente, los compuestos en los que - - - - es un enlace sencillo, R_{8} representa (CH_{2})_{r}R_{10} en el que r es un número entero de 1 a 4 y R_{3} junto con R_{4} representa =O, pueden ser preparados mediante alquilación reductora de un compuesto de fórmula (VIIA),
16
con un aldehído, CH(O)(CH_{2})_{m}R_{10} (VIIIa) en la que m es un número entero de 0 a 3.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la que - - - - es un enlace sencillo pueden ser preparados mediante N-alquilación de un compuesto de fórmula (VIII),
17
en la que R_{8a} se define como en la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (IX) en la que L es un grupo lábil adecuado como se definió anteriormente. La N-alquilación se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico como dicloroetano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo y en presencia de una base como, por ejemplo, hidruro de sodio y, convenientemente, a una temperatura en el intervalo de 0 a 40ºC.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la que - - - - es un enlace doble, R_{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R_{4} es hidrógeno, se pueden preparar mediante oxidación de un compuesto de fórmula (Va) para obtener un compuesto de fórmula (VIa) que puede ser aislado, si se desea, seguido de ciclación con un ácido fuerte como ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido p-toluenosulfónico, calentando a una temperatura entre 20-80ºC.
18
La oxidación se puede llevar a cabo usando el estado anteriormente descrito para convertir los compuestos de fórmula (V) en compuestos de fórmula (VI).
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser convertidos en otros compuestos de fórmula (I).
Por tanto, por ejemplo, y a modo de ilustración y no de limitación, los compuestos de fórmula (I), en la que - - - -
es un enlace doble, R_{3} representa hidrógeno y R_{4} es hidrógeno, pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que - - - - es un enlace sencillo, R_{3} representa hidroxi, R_{8} tiene el significado definido en la fórmula I o es un grupo protector de nitrógeno, con un ácido como ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido p-toluenosulfónico.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la que - - - - es un enlace doble y R_{3} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o R_{3} junto con R_{4} representa =O pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que - - - - es un enlace sencillo, R_{8} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno y R_{3} es hidrógeno, un grupo protector de hidroxi, alquilo C_{1-4} o R_{3} junto con R_{4} representa =O, con un agente bromante adecuado seguido de tratamiento con una base como etóxido o metóxido de sodio y mediante la separación de cualquier grupo protector.
Un agente bromante adecuado para ser usado en esta reacción es N-bromosuccinimida.
Por ejemplo, en una realización adicional, los compuestos de fórmula (I) en la que R_{8} es (CH_{2})_{r}R_{10} en el que r es un número entero de 1 a 4, pueden ser preparados mediante alquilación reductora de un compuesto de fórmula (I), en la que R_{8} es hidrógeno, con un aldehído, CH(O)(CH_{2})_{m}R_{10} (VIIIa) en la que m es un número entero de 0 a 3. La N-alquilación reductora se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico como dicloroetano o acetonitrilo y en presencia de una gente reductor adecuado como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
En una realización adicional, los compuestos de fórmula (I) en la que R_{8} es (CH_{2})_{r}R_{10} en el que r es 0 y R_{10}es cicloalquilo C_{3-7}, pueden ser preparados mediante la alquilación de un compuesto de fórmula (I), en la que R_{8} es hidrógeno, con un compuesto L-R_{10} (IXa) en el que L es un grupo lábil adecuado como un halógeno (por ejemplo, yodo, cloro o bromo.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano.
Ejemplos de disolventes apróticos son diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y similares.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en la que R_{4} junto con R_{3} representa =CH_{2}, pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} y R_{4} son hidrógeno con formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio y una base como hidróxido de sodio.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados mediante la escisión oxidativa de un compuesto de alilo de fórmula (X), en la que R_{8a} y R_{11} tienen el significado definido en la fórmula (II).
19
La oxidación se lleva a cabo convenientemente en presencia de tetróxido de osmio seguido de reacción con peryodato de sodio. Métodos alternativos incluyen una ozonolisis usando ozono seguida de tratamiento con un agente reductor adecuado como sulfuro de dimetilo o fosfito de trimetilo.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano acuoso a una temperatura en el intervalo de 0º a 25ºC.
Los compuestos de fórmula (V) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (X), en la que R_{8a} y R_{11} tienen el significado de la fórmula (II), con una base fuerte como hidróxido de litio o hidróxido de sodio para obtener un ácido carboxílico de fórmula (XI) seguido de una reacción de un derivado activado del mismo con un compuesto de fórmula (III)
20
seguido, cuando sea necesario, de la separación de cualquier grupo protector de nitrógeno.
Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo incluyen el haluro de acilo, anhídrido mixto, éster activado como tioéster o el derivado formado entre el grupo de ácido carboxílico y un agente acoplante como el usado en la química de los péptidos, por ejemplo, carbonil-diimidazol, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetraetiluronio o diciclohexilcarbodiimida.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente aprótico como un hidrocarburo, halohidrocarburo como diclorometano o un éter como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida.
Los derivados activados del ácido carboxílico (XI) pueden ser preparados por medios convencionales. Un derivado activado adecuado particular para ser usado en esta reacción es tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente como N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden ser preparados a partir de (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
por medios convencionales para convertir los grupos carboxílicos en grupos lábiles.
Por tanto, por ejemplo, un compuesto de fórmula (VII) en la que L es un átomo de cloro puede ser preparado tratando un compuesto de fórmula (XII) con cloruro de tionilo en un disolvente aprótico como tetrahidrofurano y, opcionalmente, en presencia de una base orgánica terciaria.
Los compuestos de fórmula (VIIA) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que R_{8} es un grupo protector de nitrógeno, - - - - es un enlace sencillo, R_{4} es hidrógeno y R es hidroxi con Na_{2}SO_{3} en presencia de un ácido inorgánico (por ejemplo, cloruro de hidrógeno).
Los compuestos de fórmula (XII) pueden ser preparados mediante la oxidación de un compuesto de fórmula (V). La oxidación se puede llevar a cabo usando agentes oxidantes convencionales conocidos en la técnica para convertir un grupo alilo en un grupo carboxilo, usando, por ejemplo, dióxido de manganeso.
Los compuestos de fórmula (X) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIII),
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8a} y R_{11} tienen el significado definido en la fórmula (II), con un derivado de alilo CH_{2}=C(R3)HC(R2)L (XIV) en donde L es un grupo lábil adecuado como un halógeno (por ejemplo, yodo o bromo).
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico como tetrahidrofurano en presencia de una base como bis-trimetilsililamida de litio a una temperatura en el intervalo de -70 a -60ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden ser preparados mediante la reacción de un derivado activado de los compuestos de fórmula (XV), en la que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (II), con metanol o etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Un derivado activado adecuado particular para ser usado en esta reacción es tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden ser preparados a partir de un derivado de ciano (XVI),
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8a} y R_{11} tienen el significado definido en la fórmula (II), mediante reacción con un ácido como, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente como ácido acético en presencia de agua y calentando la mezcla de reacción hasta 150ºC.
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVII), en la que R_{8a} y R_{11} tienen el significado definido en la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (XVIII), en la que L es un halógeno adecuado (es decir, bromo).
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción tiene lugar convenientemente en un disolvente aprótico como un hidrocarburo (por ejemplo, tolueno), éteres (por oejemplo, tetrahidrofurano) y a una temperatura en el intervalo de 0-25ºC, opcionalmente en presencia de sales de cobre (I) como, por ejemplo, yoduro de cobre.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIX) con un derivado de ciano (XX), en la que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\newpage
En una realización adicional, los compuestos de fórmula (XI) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXI), en la que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
como una base como bis(trimetilsilil)amida de litio en presencia de una cantidad catalítica de complejo de paladio (0) como tetrakis (trifenilfosfina)paladio.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico como tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo de -25º a 0ºC.
Los compuestos de fórmula (XXI) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXII), en la que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
con un alcohol de fórmula (XXIII). La reacción tiene lugar convenientemente en un disolvente aprótico como un hidrocarburo (por ejemplo, tolueno), o N,N-dimetilformamida por calentamiento. Los compuestos de fórmula (XXII) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXIV) con un reactivo de Grignard de fórmula (XVIII).
29
La reacción tiene lugar convenientemente en un disolvente aprótico como un hidrocarburo (por ejemplo, tolueno), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano) y a una temperatura en el intervalo de 0-25ºC, opcionalmente en presencia de sales de cobre (I) como, por ejemplo, yoduro de cobre.
Los compuestos de fórmula (XXIV) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIX) con ácido de Meldrums en un disolvente como un alcohol (por ejemplo, metanol).
\newpage
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser preparados mediante la escisión de un compuesto de fórmula (XXV), en la que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de nitrato de cerio-amonio en un disolvente orgánico aprótico como acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (XXV) pueden ser preparados mediante la ciclación de un compuesto de fórmula (XXVI) en la que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
La ciclación se puede llevar a cabo en un disolvente como un alcohol (por ejemplo, metanol) y en presencia de una base adecuada como sodio-metoxi.
Los compuestos de fórmula (XXVI), en la que R_{4} es hidrógeno, pueden ser preparados mediante una N-alquilación reductora de 1-(4-metoxifenil)etilamina (XXVII) y un compuesto de fórmula (II). La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico como diclorometano o acetonitrilo y en presencia de un agente reductor de metales adecuados como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
En una realización adicional, los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y - - - - es un enlace doble pueden ser preparados a partir de derivados de alcoholes de fórmula (XXVIII) en la que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno, por medios convencionales para convertir un grupo hidroxi en un grupo haluro a continuación de su eliminación para formar el correspondiente enlace
doble.
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción para convertir (XXVIII) en haluros se puede llevar a cabo usando, por ejemplo, haluros de elementos no metálicos como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo o tribromuro de fósforo.
Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente aprótico como cloruro de metileno y a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 30ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula (XXVIII) pueden ser preparados mediante la reducción de un ceto-derivado (XXIX) en el que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno,
33
usando el método conocido en la técnica para reducir un grupo ceto a un grupo hidroxi, por tanto, por ejemplo, usando un agente reductor de borohidruro como borohidruro de sodio o ciano-borohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente como alcanol, por ejemplo en isopropanol acuoso.
Los compuestos de fórmula (XXIX) pueden ser preparados mediante la descarboxilación de un compuesto de fórmula (XXX)
34
La descarboxilación se puede producir en presencia de un ácido inorgánico como ácido clorhídrico acuoso a una temperatura en el intervalo de 58 a 106ºC.
Los compuestos de fórmula (XXX) pueden ser preparados mediante la ciclación de un compuesto de fórmula (XXXI), en la que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno.
35
La reacción de ciclación se lleva a cabo en presencia de una base de alcoxi-metal, por ejemplo, sodio-etoxi en un disolvente prótico como un alcohol (por ejemplo, etanol) a una temperatura en el intervalo de 0º a 5ºC.
Los compuestos de fórmula (XXXI) pueden ser preparados a partir de la esterificación de un ácido de fórmula (XXXII)
36
usando el método convencional para convertir un ácido en éster metílico como, por ejemplo, mediante reacción con sulfato de dimetilo en presencia de una base orgánica como carbonato de potasio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico como N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (XXXII) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXXIII)
37
La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente aprótico como N,N-dimetilformamida calentando a 55º-58ºC.
Las aminas (III) y sus enantiómeros (III) y los compuestos de fórmulas (XIX), (XX), (XXVII) y (XXXIII) son compuestos disponibles en el comercio o pueden ser preparados mediante métodos análogos a los usados para compuestos conocidos.
Se apreciará por los expertos en la técnica que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante algunos de los procedimientos anteriores. Pueden ser usadas técnicas estándar de protección y desprotección, como las descritas por Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981). Por tanto, por ejemplo, cuando R_{8a} es un grupo protector de nitrógeno, ejemplos de grupos adecuados incluyen alcoxicarbonilo, por ejemplo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, arilsulfonilo, por ejemplo, fenilsulfonilo o 2-trimetilsililetoximetilo. Los grupos de ácidos carboxílicos pueden ser protegidos como ésteres. Ejemplos de reactivos protectores de hidroxi adecuados incluyen anhídrido acético, anhídrido benzoico o un cloruro de trialquilsililo. Los grupos aldehído o cetona pueden ser protegidos como acetales, cetales, tioacetales o tiocetales. La desprotección de estos grupos se consigue usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos protectores como t-butoxicarbonilo pueden ser separados usando un ácido como ácido clorhídrico o trifluoroacéico en un disolvente adecuado como diclorometano, dietil-éter, isopropanol o sus mezclas.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un comupesto de fórmula general (I), este pueden ser obtenido, por ejemplo, mediante la resolución de una mezcla enantiómera correspondiente de un compuesto de fórmula (I) usando métodos convencionales. Por tanto, por ejemplo, los enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I) pueden ser obtenidos a partir de la correspondiente mezcla enantiómera de un compuesto de fórmula (I) usando un procedimiento de HPLC quiral.
Alternativamente, los enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I) pueden ser sintetizados a partir de los intermedios apropiados ópticamente activos usando cualquiera de los procedimientos generales descritos en la presente memoria descriptiva.
Por tanto, en una realización de la invención, los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) pueden ser preparados mediante la reacción de una amina quiral (III) usando cualquiera de los procedimientos anteriormente descritos para preparar compuestos de fórmula (I) a partir de la amina (III).
La amina quiral (III) puede ser preparada a partir de la correspondiente amina racémica (III) usando cualquiera de los procedimientos convencionales como la formación de una sal con un ácido ópticamente activo adecuado como, por ejemplo, ácido di-p-toluil-D-tartárico, ácido (S)-metoxifenilacético o ácido di-p-toluil-L-tartárico, o usando un procedimiento de HPLC quiral.
En una realización adicional, los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) pueden ser preparados mediante la reacción de una amina quiral (XXVII) usando cualquiera de los procedimientos anteriormente descritos para preparar compuestos de fórmula (I) a partir de la amina (XXVII).
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable, esto pueden ser conseguido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la forma de la base libre con una cantidad apropiada de un ácido adecuado y en un disolvente adecuado como alcohol (por ejemplo, etanol o metanol), un éster (por ejemplo, acetato de etilo) o un éter (por ejemplo, dietil-éter, terc-butil-metil-éter o tetrahidrofurano).
Datos biológicos
La afinidad del compuesto de la invención por el receptor NK_{1} se determinó usando el método de afinidad de unión de receptores NK_{1} (ensayo de proximidad por centelleo (SPA)) medida in vitro mediante la capacidad de los compuestos para desplazar [I^{125}]Tyr8-Sustancia P (SP) a partir de receptores NK_{1} humanos recombinantes expresados en membranas celulares de ovario de hamster chino (CHO). Los valores de la afinidad se expresaron como el logaritmo negativo de la constante de inhibición (pK_{i}) de ligandos desplazantes. Los valores de pK_{i} obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la invención están dentro del intervalo de 8,6 a 6,6. Particularmente, los valores de pK_{i} obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con los ejemplos nº 1, 3, 5, 6, 11, 14, 15 y 16 están dentro del intervalo de 8,65 a 8,07.
La afinidad de los compuestos preferidos de la invención para el receptor NK_{1} se determinó también usando el método de afinidad de unión de receptores NK_{1} midiendo in vitro la capacidad de los compuestos para desplazar [H^{3}]-Sustancia P (SP) de receptores NK_{1} humanos recombinantes expresados en membranas celulares de ovario de hamster chino (CHO). Los valores de la afinidad se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición de los ligandos desplazantes (pK_{i}). Los valores de pK_{i} obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con los compuestos representativos de la invención están dentro del intervalo de 9,32 a 8,72.
El antagonismo de los compuestos de la invención hacia los receptores NK_{1} humanos se determinó en un ensayo funcional usando una tecnología FLIPR que medía su efecto para inhibir el aumento de calcio intracelular inducido por SP tanto en células humanas-NK_{1}-CHO como en células U2OS humanas transducidas con virus NK_{1} BacMan. La potencia del antagonista es expresada como fpK_{i} o pK_{b}. Los valores de fpK_{i} obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la invención están dentro del intervalo de 7,83 a 5,01. Particularmente, los valores de fpK_{i} obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con lso ejemplos nº 1, 3, 5, 6, 11, 14, 15 y 16 están dentro del intervalo de 7,83 a 5,79 con valores de pK_{b} dentro del intervalo de 8,65 a 6.
La afinidad de los compuestos de la invención por el transportador de serotonina se determinó usando el método de afinidad de unión hSERT y midiendo in vitro la capacidad de los compuestos para desplazar [H^{3}]-citalopram de transportador de serotonina humano recombinante expresado en membranas celulares LLCPK de riñón epitelial porcino. Los valores de la afinidad se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición de los ligandos desplazantes (pK_{i}). Los valores de pK_{i} obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con los compuestos representativos de la invención están dentro del intervalo de 9,4 a 6,5. Particularmente, los valores de pK_{i} obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con los ejemplos nº 1, 3, 5, 6, 11, 14, 15 y 16 están dentro del intervalo de 8,90 a 8,04.
La potencia de los compuestos de la invención para inhibir la absorción de 5-HT a través del transportador de serotonina se determinó usando el método de absorción de hSERT y midiendo in vitro la capacidad de los compuestos para desplazar la absorción de [H^{3}]-5-HT de transportador de serotonina humana recombinante expresada en células LLCPK de riñón epitelial porcino. Los valores de la potencia se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición de los ligandos desplazantes que provoca una inhibición de 50% de la respuesta máxima de 5-HT (pIC_{50}). Los valores de pIC_{50} obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la invención están dentro del intervalo de 7,5 a 5,7.
Ejemplos de farmacia Comprimidos
Se pueden preparar comprimidos mediante el método normal como compresión directa a granulación en húmedo.
Los comprimidos pueden estar revestidos con películas con un material formador de películas adecuado como, por ejemplo, Opadry usando una técnica estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A Comprimidos (compresión directa)/cápsulas
Ingrediente activo
20,0 mg
Fosfato de calcio dibásico
123,253 mg
Crospovidona
4,5 mg
Estearato de magnesio
1,5 mg
Dióxido de silicio coloidal
0,75 mg
El ingrediente activo se mezcla con los demás ingredientes. La mezcla puede ser usada para rellenar cápsulas de gelatina o puede ser comprimida para formar comprimidos usando punzones apropiados. Los comprimidos pueden ser revestidos usando técnicas y revestimientos convencionales.
Ejemplo B Comprimidos/cápsulas (granulación en húmedo)
Ingrediente activo
20,0 mg
PVP
3 mg
Avicel
120,25 mg
Crospovidona
4,5 mg
Estearato de magnesio
1,5 mg
Dióxido de silicio coloidal
0,75 mg
El ingrediente activo y los excipientes intragranulares (PVP, Avicel, Crospovidona) son mezclados en un agitador (impulsor) principal grande durante unos pocos minutos. La mezcla resultante es humectada, se añade el aglutinante líquido (agua) pulverizándolo en el polvo mientras ambos agitadores, impulsor y troceador, están funcionando a baja velocidad. Las partículas se dejan crecer como consecuencia de la energía mecánica suministrada (ambos agitadores funcionando a velocidad elevada) y se secan por calentamiento de las paredes de la cámara del granulador. Los gránulos así obtenidos son tamizados y se añaden los demás excipientes extragranulares (estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal) y seguidamente se mezcla. La mezcla resultante es comprimida para obtener comprimidos o es encapsulada para obtener cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C Comprimidos/cápsulas (granulación en seco)
Ingrediente activo
20,0 mg
PVP
2 mg
Avicel
121 mg
Crospovidona XL
4,5 mg
Estearato de magnesio
1,5 mg
Dióxido de silicio coloidal
1 mg
El ingrediente activo y los excipientes intragranulares (PVP, Avicel, Crospovidona) son mezclados y la mezcla es compactada mediante compresión con punzones de superficie lisa o haciéndola pasar a través de dos rodillos engranados que giran uno hacia el otro, con el fin de obtener las "piezas en bruto". Los demás excipientes extragranulares (estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal) son añadidos y seguidamente mezclados. La mezcla resultante es comprimida para obtener comprimidos o es encapsulada para obtener cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo D Infusión
Ingrediente activo
2-50 mg
Solución pH 4,5 adecuada para infusión
c.s. hasta 100 ml
(por ejemplo, cloruro de sodio en 0,1% de NaCl o 5% de dextrosa)
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación puede ser envasada en viales de vidrio o una bolsa de plástico.
En los Intermedios y Ejemplos, salvo que se establezca otra cosa:
Los puntos de fusión (map.) se determinaron en un aparato Buchan map. y están sin corregir. T.a. se refiere a temperatura ambiente. Los espectros infrarrojos (IR) se midieron en soluciones de cloroformo nujol en un instrumento FT-IR.
Los espectros de resonancia magnética protónica (RMN) se registraron en instrumentos Varian a 300, 400 ó 500 MHz, en un instrumento Bruker a 300 MHz, los desplazamientos químicos se expresan en ppm (\delta) usando la línea de disolvente residual como patrón interno. Los modelos de desdoblamiento son denominados s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; b, ancho. Los espectros de RMN se registraron a un intervalo de temperaturas de 25 a 90ºC; cuando se detectó más de un confórmero, se expresan los desplazamientos químicos del más
abundante.
Los espectros de masas (MS) se tomaron en un espectrómetro de masas 4 II triple cuadrupole (Micromass, Reino Unido) o en un espectrómetro de masas Agilen MSD 1100, que funciona en modo de ionización ES (+) y ES (-) o en un espectrómetro de masas Agilen LC/MSD 1100, que funciona en modo de ionización ES (+) y ES (-) acoplado con uninstrumento de HPLC Agilent HPLC serie 1100 (LC/MS -ES/+): se refiere al análisis realizado en un dispositivo Supelcosil ABZ +Plus (33 x 4,6 mm, 3 \mum) (fase móvil: 100% [agua + 0,1% de HCO_{2}H] durante 1 minuto y seguidamente 100% [agua + 0,1% HCO_{2}H] a 5% [agua + 0,1% HCO_{2}H] y 95% [CH_{3}CN] en 5 minutos, y finalmente bajo estas condiciones durante 2 minutos; T = 40ºC; flujo = 1 ml/minuto;
HPLC (LC/MS -ES/-): se refiere al análisis realizado en un dispositivo Supelcosil ABZ +Plus (33 x 4,6 mm, 3 \mum) (fase móvil: 100% [agua + 0,05% NH_{3}] durante 1 minuto, seguidamente desde 100% [agua + 0,05% NH_{3} a 5% [agua + 0,05% NH_{3}] y 95% [CH_{3}CN] en 5 minutos, finalmente bajo estas condiciones durante 2 minutos; T = 40ºC; flujo = 1 ml/minuto]. En los espectros de masas solamente se expresa un pico en la combinación de iones moleculares.
El modelo de difracción de polvo de rayos X de una forma cristalina del compuesto de la invención se obtuvo introduciendo la muestra en el difractómetro (difractómetro de rayos X Siemens D5005 equipado con un goniómetro q/q, contador de centelleo y monocromador de grafito). El difractómetro se ajustó con los parámetros instrumentales proporcionados a continuación:
Parámetros instrumentales
Radiación monocromática: Cu - 1,54056/1,54439
Intervalo de 2\theta: 2º-45º 2\theta
Voltaje/corriente del generador: 40 kV/50 mA
Tamaño de la etapa: 0,02º 2\theta
Tiempo por etapa: 2 s^{-1}
Rotación: encendida
Ranura de divergencia/antidispersión: variable
Soporte de muestras: cavidad redonda o placa de fondo bajo
El espectro obtenido se analizó usando el software de evaluación de datos EVA 7.0.
Las rotaciones ópticas se determinaron a 20ºC con un instrumento Jasco DIP360 (l = 10 cm, volumen celular = 1 ml, \lambda = 589 nm). Se llevó a cabo una cromatografía sobre gel de sílice rápida sobre un gel de sílice malla 230-400 suministrado por la empresa Merck AG Darmstadt, Alemania sobre cartuchos previamente rellenos de Be-Si Varian Mega o sobre cartuchos de sílice Biotage previamente rellenos.
T.I.c. se refiere a cromatografía de capa fina sobre placas de gel de sílice de 0,25 mm (60F-254 Merck) y se visualizó con luz UV. Para las separaciones de fases realizas usando dispositivos de microfiltración: cartucho de separación de fases con frita de polipropileno mediante Whatman o Alltech. Medios de SCX: cartuchos SCX (introduciendo 0,75 mmol/g) por Varian.
Las soluciones se secaron sobre sulfato de sodio anhidro.
Se volvió a destilar el cloruro de metileno sobre hidruro de calcio y el tetrahidrofurano se volvió a destilar sobre sodio.
Se usaron las siguientes abreviaturas en el texto: AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCE = dicloroetano, DCM = cloruro de metileno, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, DMF = N,N'-dimetilformamida, Et_{2}O = dietil-éter, EtOH = etanol, MeOH = metanol, TEA = trietilamina, THF = tetrahidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético, CH_{3}CN =
acetonitrilo, TBTU = tetrafluouroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, std = saturado.
Enantiómero 1 o enantiómero 2 significa un compuesto de la invención o un intermedio del mismo en forma de un único enantiómero cuya configuración no fue determinada.
Enantiómero de cadena 1 o enantiómero de cadena 2 se refiere a un compuesto de la invención o un intermedio del mismo (es decir, (Ib), (IV), (V) o (VI)) en el que R_{6} y R_{7} no son el mismo grupo, que tiene una única configuración no determinada en el átomo de carbono mostrada como ** en la fórmula (Ib), (IV), (V) o (VI).
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Diastereoisómero 1 o diastereoisómero 2 se refiere a un compuesto de la invención o un intermedio del mismo que tiene al menos dos centros estereogénicos y en los que - - - - es un enlace sencillo, que tiene una configuración única pero indeterminada en el átomo de carbono mostrada como *** en la fórmula (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 1
[1-(3,5-Diclorofenil)etil]amina
Se añadió gota a gota una solución de 3,5-diclorobenzaldehído (54,3 g) en THF seco (300 ml) a bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1 M en THF - 340 ml) a -30ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla naranja resultante se dejó calentar a -5ºC bajo agitación en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h, seguidamente se enfrió a -60ºC y se añadió metil-litio (solución 1,6 M en Et_{2}O - 290 ml) manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción < -55ºC.
La mezcla de reacción violeta oscuro resultante se agitó durante 1 h a -60ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, seguidamente se inactivó cuidadosamente a -60ºC con solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (20 ml) seguida de solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico a pH = 2. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo acuoso se lavó con 1:1 de CH/Et_{2}O (500 ml). La fase acuosa separada se hizo seguidamente básica (pH = 14) a 0ºC con gránulos de NaOH. La fase acuosa básica se extrajo con Et_{2}O (4 x 400 ml), las capas orgánicas recogidas se secaron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (60 g) en forma de un aceite
amarillo.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0,5 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,25 - 7,15 (m, 3H); 4,05 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 190 [M+H]^{+}.
\newpage
Intermedio 2 e Intermedio 3
[1-(3,5-Diclorofenil)etil]amina (Enantiómero 1)
y
[1-(3,5-diclorofenil)etil]amina (Enantiómero 2)
Se añadió una solución de ácido (S)-metoxifenilacético (23 g) en acetona (140 ml) a una solución del Intermedio 1 (25 g) en acetona (140 ml). La solución espesa se calentó a 56ºC durante 1 h y seguidamente se agitó a t.a. durante una noche. La suspensión se filtró y el residuo sólido se lavó con acetona (200 ml). El sólido (47 g) se trituró en acetona (500 ml) calentando a reflujo durante 1 h y enfriando a t.a. y agitando durante una noche. La suspensión se filtró y el residuo sólido (29 g) se lavó con acetona (500 ml) y se trituró tres veces como se describió anteriormente para proporcionar sal de ácido (S)-metoxifenilacético de [1-(3,5-diclorofenil)etil]amina (16,6 g). El sólido se agitó en una mezcla de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y DCM (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (200 ml), se secó y se concentró a vacío para proporcionar el intermedio del compuesto del título 2 (8,2 g) en forma de un aceite incoloro.
Se realizó el mismo procedimiento sobre una tanda distinta del Intermedio 1 (7,5 g) para obtener el intermedio del compuesto del título 2 (1,6 g); los líquidos madre de la precipitación se evaporaron a vacío para proporcionar un residuo (9,5 g) que se trató con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml). El aceite incoloro así obtenido (5 g) fue tratado con ácido (R)-metoxifenilacético (4,3 g) en acetona como se describió anteriormente (una precipitación y dos trituraciones) para proporcionar la sal de ácido (R)-metoxifenilacético de [1-(3,5-diclorofenil)etil]amina (3,26 g). El sólido se agitó en una mezcla de solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (50 ml) y DCM (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó y se concentró a vacío para proporcionar el intermedio del compuesto del título 3 (1,6 g) en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 2: (Enantiómero 1)
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,25 - 7,15 (m, 3H); 4,05 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 190 [M+H]^{+}.
HPLC (columna: Chiral-AGP 15 cm x 2 mm, 5 \mum; volumen de inyección = 1 \mul; fase móvil: tampón de fosfato de amonio 100 mM pH 4,4/MeOH isocrático 99/1% v/v; caudal = 0,13 ml/minuto; detección: \lambda = 210 nm): tiempo de retención = 5,4 minutos; pureza (a/a%) > 98%.
Intermedio 3: (Enantiómero 2)
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,25 - 7,15 (m, 3H); 4,05 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 190 [M+H]^{+}.
HPLC (columna: Chiral-AGP 15 cm x 2 mm, 5 \mum; volumen de inyección = 1 \mul; fase móvil: tampón de fosfato de amonio 100 mM pH 4,4/MeOH isocrático 99/1% v/v; caudal = 0,13 ml/minuto; detección: \lambda = 210 nm): tiempo de retención = 6,2 minutos; pureza (a/a%) > 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 4
[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]amina
Se añadió gota a gota una solución de 3-cloronaftalenocarbaldehído (1,93 g) en THF seco (12 ml) a bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1 M en THF - 10,1 ml) a -30ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla amarilla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno de -30ºC a -5ºC durante 1 h, seguidamente se enfrió a -60ºC y se añadió metil-litio (solución 1,6 M en Et_{2}O - 11 ml) manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción < -55ºC.
La mezcla de reacción violeta oscuro resultante se agitó durante 40 minutos a -50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, seguidamente se inactivó cuidadosamente a -50ºC con solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (30 ml) hasta pH = 2. La reacción se concentró a vacío y el residuo acuoso se lavó con 1:1 de CH/Et_{2}O (50 ml). La fase acuosa separada se hizo seguidamente básica (pH = 14) a 0ºC con gránulos de NaOH. Esta fase acuosa básica se extrajo con Et_{2}O (3 x 60 ml), las capas orgánicas recogidas se secaron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,12 g) en forma de un aceite amarillo.
T.I.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,25 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,14 (dd, 1H); 7,94 - 7,85 (m, 2H); 7,73 (d, 1H); 7,58 - 7,50 (m, 2H); 4,80 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 189 [M-NH_{2}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5 e intermedio 6
[(1R)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]amina
y
[(1S)-1-(3-cloro-1-naftalenil)etil]amina
A una solución del Intermedio 4 (1,12 g) en acetona (10 ml) se añadió una solución de ácido (S)-metoxifenilacético (0,9 g) en acetona (10 ml). La solución espesa se calentó a 56ºC durante 40 minutos y seguidamente se agitó a t.a. durante una noche. La suspensión se filtró y el residuo sólido se lavó con acetona (10 ml). El sólido (0,87 g) se trituró en acetona (10 ml) calentando a reflujo durante 1 h, enfriando a t.a. y agitando durante una noche. La suspensión se filtró y el residuo sólido (0,6 g) se lavó con acetona (10 ml) y se trituró una vez más como se describió anteriormente para proporcionar la sal de ácido (S)-metoxifenilacético de [(1R)-1-(3-cloro-1-naftalenil)etil]amina (0,45 g). El sólido se agitó en una mezcla de solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (20 ml) y DCM (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó y se concentró a vacío para proporcionar el intermedio del compuesto del título 5 (0,25 g) en forma de un aceite incoloro.
Los líquidos madre de la precipitación y la primera trituración se recogieron, se concentraron a vacío, se trataron con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (20 ml) y se extrajeron con DCM (20 ml). El aceite incoloro así obtenido (1 g) se trató con ácido (R)-metoxifenilacético (0,8 g) en acetona (8 ml) como se describió anteriormente (una precipitación y dos trituraciones) para proporcionar sal de ácido (R)-metoxifenilacético de [(1S)-1-(3-cloro-1-naftalenil)etil]amina (0,43 g). Una parte de este sólido (200 mg) se agitó en una mezcla de solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (10 ml) y DCM (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó y se concentró a vacío para proporcionar el intermedio del compuesto del título 6 (0,100 g) en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,14 (dd, 1H); 7,94 - 7,85 (m, 2H); 7,73 (d, 1H); 7,58 - 7,50 (m, 2H); 4,80 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 189 [M-NH_{2}]^{+}.
Condiciones analíticas SFC (Gilson): columna: Chiralcel OD 25 x 4,6 mm; fase móvil: CO_{2}/etanol + 0,1% de isopropanol (92/8 v/v; caudal = 2,5 ml/minuto; P = 180 bares; T = 35ºC; detección: \lambda = 225 nm); tiempo de retención =
13,8 minutos; pureza (a/a %) > 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 6
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,14 (dd, 1H); 7,94 - 7,85 (m, 2H); 7,73 (d, 1H); 7,58 - 7,50 (m, 2H); 4,80 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 189 [M-NH_{2}]^{+}.
Condiciones analíticas SFC (Gilson): columna: Chiralcel OD 25 x 4,6 mm; fase móvil: CO_{2}/etanol + 0,1% de isopropanol 92/8 v/v; caudal = 2,5 ml/minuto; P = 180 bares; T = 35ºC; detección: \lambda = 225 nm): tiempo de retención =
12,4 minutos; pureza (a/a %) > 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 7
1-(3-Cloro-1-naftalenil)metanamina
El 3-cloro-1-naftalenocarbaldehído (2 g) disuelto en THF seco (12 ml) se añadió gota a gota a bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (11,5 ml) previamente enfriado a -40ºC. La mezcla amarilla resultante se agitó de -40ºC a -20ºC durante 1,5 h; seguidamente se enfrió a -50ºC y se añadió hidruro de litio/aluminio 1 M en Et_{2}O (10,6 ml); la mezcla se agitó a -40ºC durante 2 h y seguidamente se inactivó con HCl 2 N (10 ml) y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa adicional 2 N de HCl (20 ml) y se extrajo con CH/Et_{2}O 1/1 (50 ml). La fase acuosa ácida se basificó a 0ºC con gránulos de NaOH hasta pH = 14, seguidamente se extrajo con dietil-éter (2 x 150 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,78 g) en forma de un sólido blanco.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf = 0,43 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 175 [M-NH_{2}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 8
4-(Aminometil)-2-naftalenocarbonitrilo
El 4-(hidroximetil)-2-naftalenocarbonitrilo (200 mg) se disolvió, bajo atmósfera inerte, en un matraz de 3 bocas equipado con un condensador a reflujo, con una mezcla disolvente de DMF (4 ml) y CCl_{4} (1 ml). Se añadieron PPh_{3} y NaN_{3} en secuencia y seguidamente la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2 h (desaparición del material de partida). Se añadió H_{2}O (5 ml), seguido de AcOEt (20 ml); las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml). El producto en bruto obtenido después de evaporar los disolventes se disolvió en THF (3 ml) y H_{2}O (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a t.a. antes de tratar mediante dilución con AcOEt (100 ml) y lavar con H_{2}O (15 ml) y seguidamente con salmuera (15 ml). El producto en bruto obtenido después de evaporar los disolventes se purificó por cromatografía rápida (de DCM a DCM/MeOH 95/5) proporcionando 0,138 g del compuesto deseado en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,14 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,69 - 7,60 (m, 2H); 7,66 (s, 1H); 4,36 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9
4-(Bromometil)-2-naftalenocarbonitrilo
A una solución de 4-(hidroximetil)-2-naftalenocarbonitrilo (200 mg) en DCE seco (5 ml) se añadieron CBr_{4} (542,8 mg) y (Ph)_{3}P, la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 40 minutos y seguidamente se inactivó con 40 ml de agua. La fase acuosa se lavó con DCM (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 8:2 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (216 mg) en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 247 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 10 y 11
4-Bromo-7-fluoro-2-naftalenocarboxilato de metilo
y
4-bromo-6-fluoro-2-naftalenocarboxilato de metilo
Se añadieron nitrito de isoamino (3,56 ml) disuelto en dimetoxietano (18 ml) y una solución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (4,11 g) en dimetoxietano (18 ml) ambos en corrientes separadas a una velocidad coincidente durante 95 minutos a una solución a reflujo de éster metílico de ácido 3-bromocumálico (3 g) en dimetoxietano (25 ml) y una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético (21 mg). La mezcla de la reacción se calentó bajo reflujo durante 1 h adicional tras finalizar las adiciones. Seguidamente la temperatura se disminuyó hasta 50ºC y se añadió tolueno (40 ml). La mezcla se calentó seguidamente a t.a., las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con NaOH acuoso 0,5 M (20
ml), metabisulfito de sodio acuoso al 5% (20 ml), agua (20 ml), HCl 2 M acuoso (20 ml) y finalmente agua (20 ml).
El disolvente se separó seguidamente por evaporación bajo presión reducida para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía rápida en Biotage eluyendo con CH:AcOEt = 95:5 para proporcionar el compuesto del título 10 (625 mg) y el compuesto del título 11 (547 mg) en forma de aceites amarillos.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 10
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0,67.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,48 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,27 (dd, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,46 (td, 1H); 3,96 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 11
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0,60.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,53 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,94 (dd, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,34 (td, 1H); 3,96 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12
Ácido 4-bromo-7-fluoro-2-naftalenocarboxílico
Se disolvió el Intermedio 10 (970 mg) en THF (20 ml) y agua (10 ml) y seguidamente se añadió LiOH_{3}H_{2}O (577 mg). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. Seguidamente se enfrió a t.a. y se añadió solución acuosa 2 M de HCl. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el compuesto del título (850 mg) en forma de un sólido amarillo.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 13,4 (s ancho, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,07 (dd, 1H); 7,71 (td,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13
Ácido 4-bromo-6-fluoro-2-naftalenocarboxílico
Se disolvió el Intermedio 11 (3,89 g) en THF (60 ml) y se añadieron agua (30 ml) y seguidamente LiOH_{3}H_{2}O (2,32 g). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. Seguidamente se enfrió a t.a. y se añadió solución acuosa 2 M de HCl. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el compuesto del título (3,4 g) en forma de un sólido amarillo.
HPLC (LC/MS -ES /-): t_{R} = 4,00 min
MS (ES/-): m/z = 267 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 14
4-Bromo-7-fluoro-N-hidroxi-2-naftalenocarboxamida
Se disolvió el Intermedio 12 (850 mg) en DMF (3 ml) y seguidamente se añadieron TBTU (1,32 g) y DIPEA (1,9 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno y seguidamente se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (286 mg); después de agitar durante 2 h se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó seguidamente con solución acuosa std de NaHCO_{3}, se secó y se evaporó a vacío para proporcionar un producto en bruto que se trituró con pentano para proporcionar el compuesto del título (360 mg) en forma de un sólido blanquecino.
MS (ES/+): m/z = 284 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 15
4-Bromo-7-fluoro-2-naftalenocarbonitrilo
Se puso en suspensión el Intermedio 14 (360 mg) en fluorobenceno (11 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. y se hizo gotear tribromuro de fósforo (358 \mul) sobre la mezcla durante 5 minutos. La suspensión se llevó a reflujo a 80ºC durante 18 h; seguidamente se enfrió a t.a. y se añadió solución acuosa std de NaHCO_{3} y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron y se evaporaron a vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía rápida Biotage eluyendo con CH:AcOEt = 98:2 para proporcionar el compuesto del título (200 mg) en forma de un sólido marrón pálido.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,66 (s, 1H); 8,32 (dd, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,01 (dd, 1H); 7,84 (dt, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 16
4-Bromo-6-fluoro-2-naftalenocarbonitrilo
Una solución del Intermedio 13 (3,2 g), TBTU (4,58 g) y DIPEA (3,19 ml) en DMF anhidra (50 ml) se agitó a t.a. durante 1 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (5,02 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se lavó con solución acuosa al 5% de NaHCO_{3}, con solución acuosa 2 M de HCl y seguidamente la capa orgánica se secó, se concentró a vacío para obtener un compuesto intermedio (3,5 g) que se disolvió en cloruro de tionilo (45 ml) y se llevó a reflujo durante 2 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Seguidamente el disolvente se separó a vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1,66 g).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,18 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,43 (td, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 17
4-Etenil-7-fluoro-2-naftalenocarbonitrilo
Una solución del Intermedio 15 (25 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg), tributil(etenil)estannano (32 \mul) y un cristal de hidroquinona en tolueno seco (1 ml) se calentó a 110ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió seguidamente a t.a. y se añadieron solución acuosa std de NaHCO_{3} y AcOEt; la fase orgánica se separó, se lavó con solución acuosa al 10% de KF, se secó y se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Seguidamente se purificó por cromatografía rápida eluyendo por medio de CH:AcOEt = 9:1, para proporcionar el compuesto del título (14 mg) en forma de un sólido amarillo.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,51 (s, 1H); 8,40 (dd, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,92 (dd, 1H); 7,70 (td, 1H); 7,57 (dd, 3H); 6,07 (d, 1H); 5,65 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 18
4-Etenil-6-fluoro-2-naftalenocarbonitrilo
Una solución del Intermedio 16 (1,66 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (485 mg), tributil(etenil)estannano (2,34 ml) y un cristal de hidroquinona en tolueno seco (50 ml) se calentó a 110ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió seguidamente a t.a. y se añadieron solución acuosa std de NaHCO_{3} y AcOEt; la fase orgánica se separó, se lavó con solución acuosa al 10% de KF, se secó y se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Seguidamente se purificó por cromatografía rápida eluyendo con CH:AcOEt = 95:5 a 9:1, para proporcionar el compuesto del título (1,21 g) en forma de un sólido amarillo.
T.I.c.: CH/AcOEt 95:5, Rf = 0,38,
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,13 (s, 1H); 7,91 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,38 (td, 1H); 7,25 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 5,61 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 19
7-Fluoro-4-formil-2-naftalenocarbonitrilo
Se disolvió el Intermedio 17 (14 mg) en THF (1,5 ml) y se añadieron agua (0,3 ml); solución acuosa al 4% de tetróxido de osmio (22 \mul) y peryodato de sodio (30 mg) y la solución se agitó vigorosamente a t.a. y bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Seguidamente se añadió una solución al 5% de metabisulfito de sodio en solución acuosa std de NaHCO_{3}; la fase orgánica se extrajo con AcOEt, se secó y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (14 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,38 (s, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,03 (dd, 1H); 7,87 (td, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 20
6-Fluoro-4-formil-2-naftalenocarbonitrilo
Se disolvió el Intermedio 18 (100 mg) en THF (3 ml) y se añadieron agua (1 ml), solución acuosa al 4% de tetróxido de osmio (310 \mul) y peryodato de sodio (217 mg) y la solución se agitó vigorosamente a t.a. bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Seguidamente se añadió una solución al 5% de metabisulfito de sodio en solución acuosa std de NaHCO_{3}; la fase orgánica se extrajo con AcOEt, se secó y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (99 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 10,31 (s, 1H); 8,00 (dd, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,01 (dd, 1H); 7,50 (td, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 21
4-(Bromometil)-7-fluoro-2-naftalenocarbonitrilo
Se disolvió el Intermedio 19 (540 mg) en MeOH (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió por partes NaBH_{4} (102 mg). Después de 1 h se añadió solución acuosa std de NH_{4}Cl y la solución se agitó durante 1/2 h. Seguidamente se añadió AcOEt y la fase orgánica se separó, se secó y se concentró a vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía rápida mediante CH:AcOEt = 9:1 para proporcionar un compuesto intermedio {MS (ES/+): m/z = 202 [M+H]^{+}} (383 mg) en forma de un sólido blanco. Una parte de este compuesto (200 mg) se puso en suspensión en DCE (10 ml) a t.a. y bajo una atmósfera de nitrógeno; seguidamente se añadieron trifenilfosfina (524 mg) y tetrabromuro de carbono (498 mg) y la solución se agitó bajo estas condiciones durante 2 h. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron a vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía rápida eluyendo con CH:AcOEt = 99:1 a 9:1 para proporcionar el compuesto del título (130 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,2 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,53 (td, 1H); 4,86 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 22
4-(Bromometil)-6-fluoro-2-naftalenocarbonitrilo
Se disolvió el Intermedio 20 (8300 mg) en MeOH (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió por partes NaBH_{4} (158 mg). Después de 1 h se añadió solución acuosa std de NH_{4}Cl y la solución se agitó durante 1/2 h. Seguidamente se añadió AcOEt y la fase orgánica se separó, se secó y se concentró a vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía rápida por medio de CH:AcOEt = 9:1 para proporcionar un compuesto intermedio {MS (ES/+): m/z = 202 [M+H]^{+}} (383 mg) en forma de un sólido blanco.
Una parte de este compuesto (180 mg) se puso en suspensión en DCE a t.a. y bajo una atmósfera de nitrógeno; seguidamente se añadieron trifenilfosfina (473 mg) y tetrabromuro de carbono (450 mg) y la solución se agitó bajo estas condiciones durante 2 h. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron a vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía rápida eluyendo con CH:AcOEt = 99:1 a 9:1 para proporcionar el compuesto del título (124 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,2 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,43 (td, 1H); 4,83 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 23
Éster terc-butílico de ácido 4-[(1-ciano-1-etoxicarbonil)metileno]piperidino-1-carboxílico
Se añadieron cianoacetato de etilo (13,9 ml), acetato de amonio (4,64 g) y ácido acético (6,9 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 4-oxo-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (20 g) en tolueno anhidro (200 ml) en un matraz de fondo redondeado equipado con un aparato Dean Stark. La mezcla se calentó a 110ºC durante 2 h, seguidamente a 85ºC durante una noche y finalmente a 130ºC durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se lavó con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta dar un residuo, que se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt 8:2) para proporcionar el compuesto del título (15,54 g) en forma de un aceite amarillo.
T.I.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,35 (detección con ninhidrina).
IR (nujol, cm^{-1}): 2229 (C\equivN), 1720 y 1694 (C=O).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4,29 (q, 2H); 3,61 (t, 2H); 3,55 (t, 2H); 3,13 (t, 2H); 2,78 (t, 2H); 1,49 (s, 9H); 1,36 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z=295 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 24
Éster terc-butílico de ácido 4-(1-ciano-1-etoxicarbonilmetil)-4-(4-fluorofenil)-piperidino-1-carboxílico
Una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1,0 M en THF, 49 ml) fue añadida gota a gota a una mezcla de Intermedio 23 (8 g) y yoduro de cobre (1,57 g) en THF anhidro (65 ml) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo estas condiciones durante 1 h y seguidamente se dejó calentar a t.a. y se agitó a 23ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0ºC, se trató con solución acuosa 3 M de ácido clorhídrico hasta pH = 5 y se extrajo con AcOEt (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml), se secaron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt 85:15) para proporcionar el compuesto del título (9,8 g) en forma de un aceite amarillo.
T.I.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf = 0,35 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,31 (dd, 2H); 7,06 (t, 2H); 3,95 (q, 2H); 3,87 (s ancho, 2H); 3,54 (t, 1H); 2,85 (t ancho, 2H); 2,53 (dt, 2H); 1,9 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,02 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 391 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 25
Éster terc-butílico de ácido 4-carboximetil-(4-fluorofenil)piperidino-1-carboxílico
Una mezcla de Intermedio 24 (0,448 g) en ácido acético (2 ml), ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y agua (1 ml) se calentó a 140ºC durante una noche. La solución se dejó enfriar a t.a. y se hizo gotear en una solución acuosa 2,5 M de hidróxido de sodio (50 ml). Seguidamente se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (500 mg) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 h. Se enfrió a 0ºC y se trató con soluicón acuosa 6 N de ácido clorhídrico hasta pH = 3-4 y seguidamente se extrajo con AcOEt (20 ml). La fase orgánica se secó, se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt 7:3) para proporcionar el compuesto del título (210 mg) en forma de una espuma amarilla pálida.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,25 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 11,78 (s ancho, 1H); 7,4 (dd, 2H); 7,15 (t, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 2,54 (s, 2H); 2,04 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,37 (s, 9H).
MS (ES/-): m/z = 336 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 26
4-(4-Fluorofenil)-4-[2-(metiloxi)-2-oxoetil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de Intermedio 25 (20 g) en DCM seco (250 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. se añadieron DIPEA (26 ml) y TBTU (20,9 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 40 minutos, seguidamente se añadió MeOH seco (10 ml) y la mezcla oscura marrón se agitó a t.a. durante 48 h.
La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con solución acuosa al 5% de hidrógenocarbonato de sodio (2 x 250 ml) y seguidamente con salmuera (250 ml); la fase orgánica se secó, se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (28,6 g) en forma de un aceite oscuro marrón.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,72 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 374 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 27
4-(4-Fluorofenil)-4-{1-[(metiloxi)carbonil]-3-buten-1-il}-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de Intermedio 26 en bruto (38,7 g) en THF seco (300 ml) a -60ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1 M en THF - 120 ml). La mezcla resultante se calentó a -15ºC y se agitó a esa temperatura durante 2 h, seguidamente se enfrió nuevamente a -60ºC para la adición de bromuro de alilo (11 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó a 5ºC con agua (25 ml), se evaporó THF a vacío y el aceite residual se disolvió en Et_{2}O (400 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (300 ml) y seguidamente con salmuera (2 x 200 mml). La fase orgánica se secó, se concentró a vacío y el residuo aceitoso oscuro marrón (38,5 g) se purificó mediante cromatografía rápida (Biotage Flash 75 l, CH/AcOEt 9:1). El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo (26 g).
T.I.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,39 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 414 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 28
Ácido 2-[1-{[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}-4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-4-pentenoico
Método A
A una solución de Intermedio 27 (38,7 g) en isopropanol (200 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (25 g en 200 ml). La suspensión resultante se llevó a reflujo durante 24 h, se añadió hidróxido de litio adicional (12,5 g en 100 ml de agua) y la suspensión se llevó a reflujo durante 48 h adicionales.
Se evaporó isopropanol a vacío y la fase acuosa básica (pH = 14) se extrajo con Et_{2}O (2 x 300 ml). La fase acuosa se acidificó a 0ºC con solución acuosa 5 N de ácido clorhídrico (230 ml) hasta pH = 4,5. La fase acuosa ácida se extrajo seguidamente con AcOEt (3 x 600 ml); las fases orgánicas recogidas se secaron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (29 g) en forma de un sólido blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
T.I.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,06 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 400 [M+Na]^{+}.
MS (ES/-): m/z = 376 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método B
El Intermedio 64 (0,76 g) se recogió con THF seco (4 ml) bajo N_{2}. La solución se enfrió a -20ºC y se añadió gota a gota una solución en THF de bis(trimetilsilil)amida de litio (2,41 ml) durante 10 minutos manteniendo la temperatura entre -20ºC y -15ºC. La reacción se agitó durante 15 minutos entre -20ºC y -15ºC y se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,23 g) en una parte. La reacción se dejó seguidamente que alcanzara la temperatura ambiente y se verificó mediante HPLC.
La solución se diluyó con 3 ml de etil-éter y seguidamente se añadió una solución de 5 ml de carbonato de potasio. La parte orgánica se recogió y se concentró hasta dar una espuma para proporcionar el compuesto del título (0,624 g).
RMN (DMSO): \delta (ppm) 12,1 (ancho, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,16 (t, 2H), 5,55 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 3,78 (m ancho, 2H), 2,8-2,4 (m ancho, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,24 (d, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 29
4-[1-({[(3,5-Diclorofenil)metil]amino}carbonil)-3-buten-1-il]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de Intermedio 28 (29 g) en DMF seca (280 ml) se añadieron DIPES (33 ml) y TBTU (27,1 g), la solución se volvió oscura y después de agitar 45 minutos a t.a. se añadió 3,5-diclorobenceilamina (14,2 g); la mezcla de reacción se volvió naranja; se agitó durante 1 h a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno y seguidamente se diluyó con AcOEt (800 ml) y se lavó con hielo/agua 1/1 (4 x 400 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto (38,8 g) en forma de una espuma naranja pálida. Este material se purificó por cromatografía rápida (Biotage Flash 75 l, CH/AcOEt 85/15) para obtener el compuesto del título (38,6 g) en forma de una espuma blanca.
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0,45 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 557 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 30
4-[1-({[1-(3,5-Diclorofenil)etil]amino}carbonil)-3-buten-1-il]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero de cadena 1)
Se añadieron DIPEA (0,7 ml) y TBTU (0,835 g) a una solución de Intermedio 28 (0,77 g) en DMF anhidra (12 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 45 minutos, se añadió Intermedio 2 (0,44 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 14 h, seguidamente se diluyó con AcOEt y se lavó con agua fría. La capa orgánica se secó, se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 7:3) para proporcionar el compuesto del título (0,955 g) en forma de un aceite incoloro.
T.I.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,35 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 571 [M+Na]^{+}.
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Intermedio 30, se obtuvieron los Intermedios 31 y 32.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 31
4-[1-({[1-(3,5-Diclorofenil)etil]amino}carbonil)-3-buten-1-il]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero de cadena 2)
Partiendo del Intermedio 28 (0,77 g) y usando el Intermedio 3, se obtuvieron 0,9 g del compuesto del título.
T.I.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,33 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 571 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 32
4-[1-({[(1R)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]amino}carbonil)-3-buten-1-il]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Partiendo del Intermedio 28 (313 mg) y usando el Intermedio 5, se obtuvieron 320 mg del compuesto del título.
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0,45 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 587 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 33
4-[1-({[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]amino}carbonil)-3-buten-1-il]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución del Intermedio 28 (320 mg) en DMF seca (6 ml) se añadieron DIPEA (0,296 ml) y TBTU (354 mg), la solución se volvió oscura y después de 1 h de agitación a t.a., se añadió intermedio 6 (0,192 mg) disuelto en DMF (1 ml); la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno y seguidamente se diluyó con AcOEt (10 ml) y se lavó con hielo/agua 1/1. La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto que se purificó por cromatografía rápida (elución con CH/AcOEt 95:5 a 8:2) para obtener el compuesto del título (0,451 g) en forma de una espuma blanca.
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0,4 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 587 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 34
4-[1-({[(3-Cloro-1-naftalenil)metil]amino}carbonil)-3-buten-1-il]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución del Intermedio 28 (400 mg) en DMF seca (4 ml) se añadieron DIPEA (0,46 ml) y TBTU (374 mg), después de agitar 20 minutos a t.a. se añadió 3-cloronaftilamina (213 mg); la mezcla de reacción se agitó duante 14 h a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno y seguidamente se diluyó con AcOEt (25 ml) y se lavó con hielo/salmuera (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto que se purificó por cromatografía rápida (elución con CH a CH/AcOEt 8:2) para obtener el compuesto del título (500 mg) en forma de un sólido blanco.
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0,34 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 573 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 35
4-[1-({[(3-Ciano-1-naftalenil)metil]amino}carbonil)-3-buten-1-il]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución del Intermedio 28 (269 mg) en DMF seca (3 ml) se añadieron DIPEA (0,30 ml) y TBTU (230 mg), después de 20 minutos de agitación a t.a. se añadió 3-cianonaftilamina (130 mg); la mezcla de reacción se agitó durante 14 h a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno y seguidamente se diluyó con AcOEt (25 ml) y se lavó con hielo/salmuera (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto que se purificó por cromatografía rápida (elución con CH a CH/AcOEt 1:1) para obtener el compuesto del título (165 mg) en forma de un sólido blanco.
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0,27 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 564 [M+Na]^{+}.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Intermedio 36
4-(4-Fluorofenil)-4-{1-[(metiloxi)carbonil]-3-oxopropil}-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una suspensión del Intermedio 27 (2 g) en THF (9 ml) y agua (3 ml) se añadió una solución al 4% en peso en agua de tetróxido de osmio (0,3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 15 minutos, durante los cuales se volvió oscura, seguidamente se añadió NaIO_{4} (2,18 g) y la mezcla de reacción marronácea se agitó a t.a. durante 2 h. Después de este tiempo se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 8:2 a 1:9).
MS (ES/+): m/z = 416 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 37
4-{1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió 3,5-diclorobencilamina (117 mg) a una solución del Intermedio 36 (180 mg) en dicloroetano seco (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 h a t.a. se añadió NaBH (OAc)_{3} (169 mg) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante una noche. Seguidamente se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó y se concentró a vacío para proporcionar un aceite en bruto, que se purificó por cromatografía rápida (Biotage Flash 25 M, CH/AcOEt 4:1). Las dos fracciones correspondientes a los productos con R_{f} = 0,36 y R_{f} = 0,50 (CH/AcOEt 1:1, detección con ninhidrina) se recogieron para proporcionar, después de evaporar, un aceite (40 mg) que se disolvió seguidamente, bajo una atmósfera de nitrógeno, en MeOH seco (5 ml) y al que se añadió metóxido de sodio (4,5 mg). La mezcla se llevó a reflujo durante 5 h, seguidamente se dejó enfriar a t.a. y el disolvente se separó a vacío. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se secó y se concentró a vacío. El producto en bruto así obtenido se purificó por croma-
tografía rápida (CH/AcOEt 9:1) para proporcionar el compuesto del título (35 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.I.c.: CH/ AcOEt 1:1, Rf = 0,5 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,31 (dd, 2H); 7,2 (t, 1H); 6,98 (t, 2H); 6,83 (d, 2H); 4,25 (d, 1H); 4,04 (d, 1H); 3,76 (ancho, 2H); 3,01 (td, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,82 (m ancho, 1H); 2,63 (dd, 1H); 2,41 (ancho, 1H); 2,18 (d ancho, 1H); 2,05-2,15 (m, 2H); 1,94 (ancho, 1H); 1,81 (ancho, 1H); 1,69 (m, 1H); 1,4 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 543 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 38
4-{3-{[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]amino}-1-[(metiloxi)carbonil]propil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución del Intermedio 36 (45 mg) en CH_{3}CN seco (7 ml) se añadió el Intermedio 6 (23,5 mg), la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15 minutos y seguidamente se añadió por partes NaBH (OAc)_{3} (35 mg) (se observó una reacción exotérmica). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, seguidamente se evaporó CH_{3}CN a vacío y el residuo se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con agua (80 ml) y seguidamente con salmuera (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó, se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 8:2) para proporcionar el compuesto del título (745 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,9 min
MS (ES/+): m/z = 583 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 39
4-{3-{[1-(3,5-Diclorofenil)etil]amino}-1-[(metiloxi)-carbonil]propil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero de cadena 1)
A una solución del Intermedio 36 (300 mg) en CH_{3}CN seco (8 ml) se añadió el Intermedio 2 (144,3 mg), la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15 minutos y seguidamente se añadió por partes NaBH (OAc)_{3} (241,7 mg) (se observó una reacción exotérmica). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, seguidamente se evaporó CH_{3}CN a vacío y el residuo se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con agua (80 ml) y seguidamente con salmuera (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó, se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 8:2 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (351 mg) en forma de una espuma blanca.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,48 (detección con ninhidrina)
MS (ES/+): m/z = 567 [M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 40
4-{3-{[1-(3,5-Diclorofenil)etil]amino}-1-[(metiloxi)-carbonil]propil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero de cadena 2)
A una solución del Intermedio 36 (300 mg) en CH_{3}CN seco (8 ml) se añadió el Intermedio 3 (144,3 mg), la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15 minutos y seguidamente se añadió por partes NaBH(OAc)_{3} (241,7 mg) (se observó una reacción exotérmica). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, seguidamente se evaporó CH_{3}CN a vacío y el residuo se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con agua (80 ml) y seguidamente con salmuera (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó, se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 8:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (390 mg) en forma de una espuma blanca.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,48 (detección con ninhidrina)
MS (ES/+): m/z = 567 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 41
4-(4-Fluorofenil)-4-[1-[(metiloxi)carbonil]-3-({(1R)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}amino)-propil]-1-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución del Intermedio 36 (318 mg) en CH_{3}CN seco (10 ml) se añadió (R)-1-(4-metoxifenil)etilamina (122 mg), la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15 minutos y seguidamente se añadió por partes NaBH (OAc)_{3} (257,6 mg) (se observó una reacción exotérmica). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, seguidamente se evaporó CH_{3}CN a vacío y el residuo se disolvió en DCM (150 ml) y se lavó con agua (100 ml) y seguidamente con salmuera (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (461 mg) en forma de una espuma.
MS (ES/+): m/z = 529 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 42 e intermedio 43
4-{1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Diastereoisómero 1)
y
4-{1-[(1S)-1-(3-cloro-1-naftalenil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Diastereoisómero 2)
Una mezcla del Intermedio 38 (48 mg) y NaOMe (6,68 mg) en MeOH seco (5 ml) se trató mediante irradiación de microondas a 150ºC (2 ciclos de 12 minutos, un ciclo de 15 minutos y 2 ciclos de 30 minutos). Seguidamente se evaporó MeOH a vacío y el residuo se disolvió en AcOEt (100 ml) y se lavó con agua (80 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. Este material se disolvió en DCm seco (6 mml) y seguidamente se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (18,6 mg) a esta mezcla. Después de agitar durante 1 h a t.a. se evaporó DCM a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida (CH(AcOEt de 9:1 a 8:2) para proporcionar el Intermedio 42 (21 mg) y el Intermedio 43 (19 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 42
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0,29 (detección con ninhidrina).
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 6,9 min.
MS (ES/+): m/z = 495 [M-tBut]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 43
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0,21(detección con ninhidrina).
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 6,8 min.
MS (ES/+): m/z = 495 [M-tBut]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 44 e intermedio 45
4-{1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 1)
y
4-{1-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 1)
Una mezcla del Intermedio 39 (351 mg) y NaOMe (67 mg) en MeOH seco (4 ml) se trató mediante irradiación con microondas a 150ºC (3 ciclos de 30 minutos y un ciclo de 20 minutos). Seguidamente se evaporó MeOH a vacío y el residuo se disolvió en AcOEt (100 ml) y se lavó con agua (80 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. Este material se disolvió en DCM seco (6 ml) y seguidamente se añadieron a la mezcla dicarbonato de di-terc-butilo (135,2 mg) y TEA (0,13 ml). Después de agitar durante 1 h a t.a., se evaporó DCM a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 1:1) para proporcionar el Intermedio 44 (125 mg) {primera mancha en ser eluida tenía MS (ES/+): m/z = 535 [M+H]^{+}} y el Intermedio 45 (165 mg) {segunda mancha en ser eluida tenía MS (ES/+): m/z = 535 [M+H]^{+}}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 46 e intermedio 47
4-{1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 2)
y
4-{1-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 2)
Una mezcla del Intermedio 40 (390 mg) y NaOMe (74,4 mg) en MeOH seco (4 ml) se trató mediante irradiación con microondas a 150ºC (3 ciclos de 30 minutos y un ciclo de 20 minutos). Seguidamente se evaporó MeOH a vacío y el residuo se disolvió en AcOEt (100 ml) y se lavó con agua (80 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. Este material se disolvió en DCM seco (6 ml) y seguidamente se añadieron a esta mezcla dicarbonato de di-terc-butilo (150,4 mg) y TEA (0,14 ml). Después de agitar durante 1 h a t.a., se evaporó DCM a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 1:1) para proporcionar el Intermedio 46 (125 mg) {primera mancha en ser eluida tenía MS (ES/+): m/z = 535 [M+H]^{+}} y el Intermedio 47 (165 mg) {segunda mancha en ser eluida tenía MS (ES/+): m/z = 535 [M+H]^{+}}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 48 e intermedio 49
4-(4-Fluorofenil)-4-(1-{(1R)-1-[4-(metiloxi)fenil]-etil}-2-oxo-3-pirrolidinil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Diastereoisómero 1)
y
4-(4-fluorofenil)-4-(1-{(1R)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-2-oxo-3-pirrolidinil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Diastereoisómero 2)
A una solución del Intermedio 41 (740 mg) en tolueno seco (10 ml) se añadió piridina (1,13 ml), la mezcla se calentó a 130ºC y se agitó a esta temperatura durante un fin de semana. Seguidamente se evaporó tolueno a vacío y el residuo se disolvió en AcOEt (150 ml) y se lavó con agua (100 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 8:2) para proporcionar el Intermedio 48 (201,5 mg) y el Intermedio 49 (218,5 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 48
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 6,3 min.
MS (ES/+): m/z = 442 [M-tBut]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 49
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 6,6 min.
MS (ES/+): m/z = 442 [M-tBut]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 50
4-{1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-5-hidroxi-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una suspensión del Intermedio 29 (0,72 g) en THF (37,5 ml) y agua (12,5 ml) se añadió solución al 4% en peso de tetróxido de osmio en agua (0,8 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos, durante los cuales se hizo oscura, seguidamente se añadió por partes NaIO_{4} (1,15 g) en 10 minutos y la mezcla de reacción marronácea se agitó a t.a. durante 12 h, haciéndose así una suspensión lechosa. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (250 ml( y se lavó con agua (4 x 50 ml) y seguidamente con salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar una espuma marrón-gris (0,635 g). Este material se purificó por cromatografía rápida (Biotaje Flash 40S, CH/AcOEt 6:4 a 1:1) proporcionando el compuesto del título (0,335 g) en forma de una espuma blanca.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,33 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,32 (dd, 2H); 7,21 (s, 1H); 6,98 (t, 2H); 6,78 (s, 2H); 4,61 (d, 1H); 4,45 (t ancho, 1H); 3,91 (d, 1H); 3,85 - 3,68 (m ancho, 2H); 3,05 (t, 1H); 2,95 - 2,78 (m ancho, 2H); 2,25 - 2,15 (m, 3H); 2,11 - 1,60 (m, 3H); 1,39 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 559 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 51
4-[1-({[(3,5-Diclorofenil)metil]amino}carbonil)-3-oxopropil]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero de cadena 1)
A una suspensión del Intermedio 30 (0,07 g) en THF (2 ml) y agua (0,5 ml) se añadió solución al 4% en peso de tetróxido de osmio en agua (3,2 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, durante la cual se hizo oscura, seguidamente se añadió por partes NaIO_{4} (0,082 g) y la mezcla de reacción marronácea se agitó a t.a. durante 1 h. Después de este tiempo se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 7:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,047 g). T.I.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf = 0,37 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,70 (s, 1H); 7,24 (s, 2H); 7,13 (dd, 2H); 6,96 (s, 1H); 6,93 (t, 2H); 5,40 (q ancho, 1H); 3,96 - 3,82 (m, 2H); 3,02 (dd, 1H); 2,71 - 2,35 (m, 4H); 2,11 - 1,85 (m, 2H); 1,74 - 1,57 (m, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,33 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 573 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 52
4-[1-({[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]amino}carbonil)-3-oxopropil]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una suspensión del Intermedio 33 (0,45 g) en THF (4 ml) y agua (1 ml) se añadió una solución al 4% en peso de tetróxido de osmio en agua (0,05 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 40 minutos, durante los cuales se volvió oscura, seguidamente se añadió por partes NaIO_{4} (0,35 g) y la mezcla de reacción marronácea se agitó a t.a. durante 1,5 h. Después de este período de tiempo, se diluyó con AcOEt y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 6:4) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,128 g).
MS (ES/+): m/z = 589 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 53
4-[1-({[(3-Cloro-1-naftalenil)metil]amino}carbonil)-3-oxopropil]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una suspensión del Intermedio 34 (500 mg) en THF (3,75 ml) y agua (1,25 ml) se añadió una solución al 4% en peso de tetróxido de osmio en agua (0,057 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 15 minutos durante los cuales se volvió oscura, seguidamente se añadió por partes NaIO_{4} (388 mg) y la mezcla de reacción marronácea se diluyó con agua (2,5 ml) y THF (2,5 ml) y se agitó a t.a. durante 1,5 h. Después de este tiempo se diluyó con AcOEt (30 ml) y se lavó con agua (30 ml), seguidamente con salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (elución de CH a CH/AcOEt 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (210 mg).
T.I.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf = 0,16 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 575 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 54
4-[1-({[(3-Ciano-1-naftalenil)metil]amino}carbonil)-3-oxopropil]-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una suspensión del Intermedio 35 (165 mg) en THF (3 ml) y agua (1 ml) se añadió una solución al 4% en peso de tetróxido de osmio en agua (0,020 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 15 minutos durante los cuales se volvió oscura, seguidamente se añadió por partes NaIO_{4} (130 mg) y la mezcla de reacción marronácea se agitó a t.a. durante 1,5 h. Después de este tiempo se diluyó con AcOEt (30 ml) y se lavó con agua (30 ml), seguidamente con salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (elución de CH/ACOEt 7:3 a CH/AcOEt 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (120 mg).
T.I.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf = 0,08 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 566 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 55
4-(4-Fluorofenil)-4-(2-oxo-3-pirrolidinil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero 1)
Una suspensión del Intermedio 48 (30 mg), nitrato de amonio-cerio (IV) (99,4 mg), gel de sílice (142 mg) y una mezcla 3:1 de CH_{3}CN/agua (1,2 ml) se agitó durante 10 minutos bajo atmósfera de nitrógeno a t.a. y seguidamente se inactivó con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (1 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (1 ml). El líquido se separó por decantación de las sales de carbonato de cerio insolubles y la fase acuosa se lavó con DCM (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 8:2 a 0:10) para proporcionar el compuesto del título (21 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 5,7 min.
MS (ES/+): m/z = 307 [M-tBut]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 56
4-(4-Fluorofenil)-4-(2-oxo-3-pirrolidinil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero 2)
Una suspensión del Intermedio 49 (192 mg), nitrato de amonio-cerio (IV) (641,2 mg), gel de sílice (923 mg) y una mezcla 3:1 de CH_{3}CN/agua (8 ml) se agitó durante 10 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. y seguidamente se inactivó con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (2 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (2 ml). El líquido se separó por decantación de las sales insolubles de carbonato de cerio y la fase acuosa se lavó con DCM (3 x 10 ml). Los extratos orgánicos combinados se secaron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 8:2 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (105 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 5,5 min.
MS (ES/+): m/z = 307 [M-tBut]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 57
4-{1-[(3-Ciano-1-naftalenil)metil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero 1)
Se añadió NaH (12,6 mg) a una solución del Intermedio 55 (57 mg) en DMF seca (3,0 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y seguidamente se añadió el intermedio 9 (43 mg). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 35 minutos y seguidamente se inactivó con agua y salmuera; la fase acuosa se lavó con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 8:2 a 6:4) para proporcionar el compuesto del título (41 mg) en forma de una espuma blanca.
\global\parskip0.900000\baselineskip
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,39 (detección con ninhidrina).
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 6,6 min.
MS (ES/+): m/z = 428 [M-BOC]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 58
4-{1-[(3-Ciano-1-naftalenil)metil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero 2)
Se añadió NaH (11,5 mg) a una solución del Intermedio 56 (52 mg) en DMF seca (3,0 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos; seguidamente se añadió el Intermedio 9 (39 mg). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 35 minutos y seguidamente se inactivó con agua y salmuera; la fase acuosa se lavó con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractor orgánicos combinados se secaron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 8:2 a 6:4) para proporcionar el compuesto del título (41 mg) en forma de una espuma blanca.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,39 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 528 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 59
4-{1-[(3-Ciano-6-fluoro-1-naftalenil)metil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero 2)
Se añadió NaH (11 mg) a una solución del Intermedio 22 (49 mg) en DMF seca (3,0 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y seguidamente se añadió el Intermedio 21 (39 mg). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 1/2 h y seguidamente se inactivó con hielo; la fase acuosa se lavó con AcOEt (3 x 30 ml), los extractos orgánicos recogidos se lavaron con salmuera y se secaron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 8:2) para proporcionar el compuesto del título (28 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 6,41 min.
MS (ES/+): m/z = 468 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 60
4-{1-[(3-Ciano-7-fluoro-1-naftalenil)metil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero 2)
Se añadió NaH (11 mg) a una solución del Intermedio 56 (49 mg) en DMF seca (3,0 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y seguidamente se añadió el Intermedio 22 (39 mg). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 1/2 h y seguidamente se inactivó con hielo; la fase acuosa se lavó con AcOEt (3 x 30 ml), los extractos orgánicos recogidos se lavaron con salmuera y se secaron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 8:2) para proporcionar el compuesto del título (19 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 6,31 min.
MS (ES/+): m/z = 568 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 61
4-{1-[(3-Ciano-6-fluoro-1-naftalenil)metil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero 1)
Se añadió NaH (9 mg) a una solución del Intermedio 55 (41 mg) en DMF seca (5,0 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y seguidamente se añadió el intermedio 21 (30 mg). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 2 h y seguidamente se inactivó con hielo; la fase acuosa se lavó con AcOEt (3 x 30 ml), los extractos orgánicos recogidos se lavaron con salmuera y se secaron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 7:3) para proporcionar el compuesto del título (52 mg) en forma de una espuma blanca.
\global\parskip0.870000\baselineskip
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 6,43 min.
MS (ES/+): m/z = 568 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 62
4-{1-[(3-Ciano-7-fluoro-1-naftalenil)metil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Enantiómero 1)
Se añadió NaH (9 mg) a una solución del Intermedio 55 (41 mg) en DMF seca (5,0 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos; seguidamente se añadió el Intermedio 22 (30 mg). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 2 h y seguidamente se inactivó con hielo; la fase acuosa se lavó con AcOEt (3 x 30 ml), los extractos orgánicos recogidos se lavaron con salmuera y se secaron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 8:1 a 7:3) para proporcionar el compuesto del título (21 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 6,41 min.
MS (ES/+): m/z = 568 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 63
1'-[(3,5-Diclorofenil)metil]-4-(4-fluorofenil)-2'H,5'H-espiro[1-azabiciclo[2,2,1]heptane-7,3'-pirrolidine]-2',5'-diona
Se disolvió NaIO_{4} (29 g) en agua (200 ml). La mezcla se dejó en agitación durante una noche y la mañana siguiente se filtró. Se introdujo el Intermedio 29 (29 g) en el reactor y seguidamente se añadió THF (150 ml) y K_{2}OsO_{4} (261 mg) en agua (43 ml). La mezcla se calentó a 40ºC (temperatura interna) y la solución se agitó durante 30 minutos. Seguidamente la solución de NaIO_{4} en agua se añadió gota a gota durante 5 h.
La reacción se enfrió a t.a. Seguidamente se añadió Na_{2}SO_{3} std acuoso (100 ml) y la solución se agitó bajo estas condiciones durante 1 h. Seguidamente se añadió AcOEt (300 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se concentró hasta un volumen de 130 ml y seguidamente se añadieron 14 ml de solución 5 M de HCl en AcOEt. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Seguidamente se enfrió a t.a. y se añadió NaOH 2,5 M acuoso (348 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró a vacío hasta dar un aceite en bruto. El aceite se destiló seguidamente con AcOEt (160 mml) y se añadió acetonitrilo a 0ºC. Precipitó un sólido para proporcionar 6 g del compuesto del título.
RMN (DMSO): \delta (ppm) 7,53 (s ancho, 1H), 7,26 (dd, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,93 (t, 2H), 4,47 (d+d, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,98 (d, 1H), 2,68 (d, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 64
4-(4-Fluorofenil)-4-[2-oxo-2-(2-propen-1-iloxi)etil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de éster 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)-4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetílico de ácido 1-piperidinocarboxílico (0,288 g) en DMF (5 ml) se añadió alcoho alílico (0,15 ml) a t.a. La mezcla de reacción se calentó a 100-105ºC durante 16 h. La reacción se enfrió a t.a. y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (0,171 g).
RMN (DMSO): \delta (ppm) -7,39 (dd, 2H), 7,12 (t, 2H), 5,65 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,49 (m ancho, 2H), 3,12 (m ancho, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 65
Sal de hidrocloruro de N-[(3,5-diclorofenil)metil]glicinato de etilo
A una solución de hidrocloruro de éster etílico de glicina (35,7 g) en acetonitrilo (90 ml), en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico accionado por aire, termómetro y embudo de adición, se añadieron cloruro de 3,5-diclorobencilo (5,0 g) y trietilamina (35,7 ml) a 20-25ºC, manteniendo una buena agitación. La reacción se calentó seguidamente a reflujo (82º \pm 3ºC) bajo agitación durante 30-60 minutos. Cuando la reacción estuvo completada, después de enfriar a 20-25ºC, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se aclaró con tolueno. Los aclarados de filtrado y tolueno se combinaron y se concentraron hasta 90 ml. Esta solución se lavó con agua y seguidamente se enfrió a aproximadamente 5-10ºC en un baño de hielo-agua. Seguidamente se añadió gota a gota HCl concentrado (2,3 ml) durante aproximadamente 5 minutos a 5-10ºC. La mezcla se agitó a 5-10ºC durante aproximadamente 30-90 minutos. El precipitado blanco se separó por filtración, se aclaró con tolueno y terc-butil-metil-éter y se secó a 40-50ºC bajo vacío para obtener el compuesto del título (6,62 g).
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10,17 (s ancho, NH/NH2^{+}); 7,71 (doblete fino, 2 H); 7,68 (d fino, 1H); 4,16-4,20 (m, 4 H); 3,94 (s ancho, 2 H); 1,23 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 66
4-{2-{[(3,5-Diclorofenil)metil][2-(etiloxi)-2-oxoetil]amino}-1-[(metiloxi)carbonil]-2-oxoetil}-4-(4-fluorofenil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron éster 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)-4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetílico de ácido piperidinocarboxílico (26,8 g) y el Intermedio 65 (18,4 g) a dimetilformamida (148 ml) en un matraz con bocas, equipado con un agitador mecánico accionado por aire, termómetro y condensador. La mezcla se agitó a 20-25ºC durante aproximadamente 15 minutos para obtener una suspensión bien dispersada y seguidamente se calentó a 55 \pm 3ºC durante 15-30 minutos y se agitó a 55 \pm 3ºC durante aproximadamente 2-3 horas. La reacción se enfrió a 20 \pm 5ºC y seguidamente se añadieron K_{2}CO_{3} (5,1 g) y Me_{2}SO_{4}(11,7 g) bajo agitación a 20 \pm 5ºC. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el celite se lavó con terc-butil-metil-éter (TBME, 276 ml). El TBME se lavó con KHSO_{4} acuoso al 10% (180 ml) y sguidamente con agua (180 ml) y la capa de TBME (que contenía 38,37 g del compuesto del título) se recogió y se concentró ahsta un volumen mínimo.
Espectro de masas (M + Na^{+}) = 661,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 67
Sal de hidrocloruro de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2,4-pirrolidinediona
Una solución del Intermedio 66 (85,46 g) en terc-butil-metil-éter (TBME, 310 ml) se concentró hasta un volumen de agitación mínimo bajo presión reducida a <30ºC y seguidamente se añadió etanol (510 ml). Después de una concentración adicional hasta aproximadamente 475 ml, la mezcla se enfrió (0ºC) y se añadió una solución de etóxido de sodio en etanol (21% en peso en EtOH, 23 ml) durante 10-20 minutos bajo nitrógeno, mientras se mantenía la temperatura a 0-5ºC. La mezcla se agitó durante 10-20 minutos adicionales a 0-5ºC. Cuando la ciclación se completó, la mezcla se acidificó con HCl 1 N (160 ml) hasta un pH de 1-3, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25ºC. La mezcla se concentró seguidamente hasta aproximadamente 250 ml y aproximadamente 25-43ºC bajo presión reducida. Después de añadir agua (350 ml) la mezcla se volvió a concentrar hasta aproximadamente 350 ml bajo presión reducida. Se añadieron 350 ml de HCl concentrado manteniendo la temperatura por debajo de 35ºC. La mezcla se calentó a 58-63ºC durante aproximadamente 30 minutos y se agitó durante 30-45 minutos adicionales y seguidamente se calentó a reflujo durante 30-45 minutos y se agitó durante 1-1,5 h a 100-106ºC. Cuando la desetoxicarbonilación se completó, la mezcla se enfrió a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 30 minutos y se añadió THF (80 ml) a 57-60ºC hasta que la mezcla se convirtió en una solución transparente. Después de enfriar a 51-53ºC durante aproximadamente 15 minutos, se añadieron semillas del compuesto del título. La mezcla se agitó a 51-53ºC durante aproximadamente 50 minutos y seguidamente se enfrió a 20ºC y se agitó a 20ºC durante una noche. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con agua (85 ml). Después de secar la torta húmeda bajo vacío durante 4-6 h a aproximadamente 50ºC, se obtuvo el compuesto del título (54 g) en forma de un sólido blanco apagado.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11,62 (s, 1 H, O-H forma de enol); 8,86 (s, 2 H, NH_{2}); 7,47 (t, 1 H), 7,34 (m, 2 H); 7,15 (d, 2 H), 7,11 (m, 2 H); 4,42 (s, 2 H); 3,84 (s, 2 H); 3,25 (m, 2 H); 3,11 (m, 2 H); 2,90 (m, 2 H); 1,91 (m, 2 H).
MS (ES/+): m/z = 437, 435 [M + 1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 68
1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-4-hidroxi-2-pirrolidinona
Se añadió borohidruro de sodio (794 mg) a una solución agitada del Intermedio 67 (3,30 g) en 50 ml de 2-propanol a temperatura ambiente. Después de 5 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a 5ºC y seguidamente se añadió lentamente agua (10 ml) durante un período de 10 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y seguidamente se añadió borohidruro de sodio (265 mg). La mezcla se agitó durante 4,5 h a temperatura ambiente. Se añadieron borohidruro de sodio (133 mg) y agua (10 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HCl 6 N a pH = 1 y se agitó durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se basificó con NaOH (25% en peso) a
pH = 13. La capa orgánica se separó y seguidamente se lavó con 17 ml de salmuera. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida hasta dejar un sólido aceitoso. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se volvió a concentrar bajo presión reducida para proporcionar 3,24 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco apagado.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7,48 (m, 3 H); 7,25 (d, 2 H); 7,07 (t, 2 H); 4,86 (s ancho, 1H, O-H); 4,42 (d, 1 H); 4,27 (d, 2 H); 3,70 (s ancho, 1 H); 3,18 (dd, 1 H); 2,70 (m, 4 H); 2,53 (m, 2 H); 2,28 (t, 1 H); 2,18 (t ancho, 1 H); 2,04 (d, 1 H).
MS (ES/+): m/z = 439, 437 [M + 1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 69
1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-4-hidroxi-2-pirrolidinona
Se colocó el Intermedio 68 (2,01 g) en un matraz equipado con una barra agitadora, sonda de temperatura y condensador. Seguidamente se añadieron agua (10 ml) y una solución de formaldehído al 37% (0,74 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió lentamente ácido fórmico al 88% (12 ml) a la reacción que se calentó a aproximadamente 100ºC durante 4-12 horas. Una vez que la reacción se completó, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente NaOH 1 N hasta un pH de ~9 seguido de acetato de etilo (20 ml). Las capas orgánicas se separaron y después de evaporar el disolvente se obtuvieron 1,1 g del compuesto del título en forma de un sólido color castaño.
Analítica: Espectro de masas (m + H) = 451,2.
RMN: H^{1} DMSO-d_{6} 400MHz: 7,48 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,08 (t, 2H), 4,87 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,92 (t, 1H), 2,73 (d, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,33 (t, 1H), 2,10 (d, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,92 (t, 1H), 1,69 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
Método A
Al Intermedio 50 (0,22 g) se añadió TFA (15 ml) y la solución se calentó a 60ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó a vacío, el residuo se disolvió en DCM (30 ml) y se añadió lentamente a una solución acuosa 2,5 M de hidróxido de sodio, previamente enfriada a 0ºC. La fase orgánica se separó y la solución acuosa básica se extrajo con DCM (40 ml); las fases orgánicas recogidas se secaron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto en bruto (0,17 g) en forma de un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía rápida (DCM, seguidamente DCM/MeOH de 95:5 a 7:3) para proporcionar el compuesto del título (104 mg) en forma de un sólido blanco.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0,15 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,34 (dd, 2H); 7,23 (t, 1H); 6,99 (t, 2H); 6,97 (m, 2H); 6,68 (t, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,75 (dd, 2H); 2,89 (t, 4H); 2,53 (m, 2H); 2,23 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 419 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método B
Una mezcla de NaIO_{4} (15 kg) en 108 l de agua se agitó durante una noche y seguidamente se filtró. Se introdujo el Intermedio 29 (15 kg) en el reactor y seguidamente se añadieron THF (75 l), agua (22,5 l) y K_{2}OsO_{4} (0,001 eq, 10,35 g). La mezcla se calentó a 40ºC y se agitó durante 30 minutos y seguidamente se añadió gota a gota la solución de NaIO_{4} (15 kg) en agua (108 l) durante 5 h. La reacción se enfrió a t.a. y seguidamente se añadieron 60 l de H_{2}O seguidos de la adición de 90 l de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante una noche.
Las fases se separaron. Seguidamente se añadieron 0,255 kg de gel de sílice funcionalizada (Thiol-3) y la mezcla se agitó durante 2 h bajo reflujo. Una vez que la mezcla se enfrió hasta t.a., la solución se filtró lentamente a través de un filtro CUNO (R55S) y el filtro se lavó con 45 l de CH_{2}Cl_{2}.
Todas las partes orgánicas se recogieron y se transfirieron a un reactor limpio y se concentraron hasta 67,5 l. Seguidamente se añadió agua (7,5 l) y la reacción se agitó vigorosamente bajo N_{2} y se añadió TFA (30 l) en una parte. La reacción se agitó a 20ºC durante 30 minutos. Se añadió TFA adicional (30 l) y la solución se calentó a 55ºC (temperatura interna) y se verificó a través de HPLC. Después de 5 h la mezcla de reacción se enfrió a 10ºC, se añadieron sucesivamente DCM (150 l) y metanol (75 l) y la mezcla de reacción se enfrió a 10ºC. Se añadió una solución acuosa de NaOH 5 M, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC, hasta pH 12-13. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (45 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 l), la capa orgánica recogida se concentró bajo vacío (400 mm de Hg, 27ºC) hasta 60 l y se añadió iPrOAc (120 l). La solución se concentró hasta 60 l bajo vacío a 55ºC y seguidamente se enfrió a 10ºC. SE añadieron semillas y se añadieron gota a gota 2,25 l de agua. La mezcla se agitó durante una noche. El sólido se filtró y se puso en la estufa a 40ºC bajo vacío para obtener 8,358 kg del compuesto del título.
RMN (DMSO): \delta (ppm) 7,47 ppm (t, 1H), 7,35 ppm (dd, 2H), 7,08 ppm (d, 5H), 4,46 ppm (s, 2H), 3,93 ppm (s, 2H), 2,75-2,60 ppm (m, 4H), 2,5 ppm (bm, 2H), 1,94 ppm (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
A una suspensión del Ejemplo 1 (15 mg) en Et_{2}O seco (0,5 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1 M en Et_{2}O - 39 \mul) y la suspensión espesa resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, seguidamente el disolvente se evaporó bajo un flujo de nitrógeno y el residuo sólido se trituró en pentano (3 x 1 ml) para obtener el compuesto del título (16 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,52 (s ancho, 2H); 7,52 (t, 1H); 7,42 (dd, 2H); 7,2 - 7,16 (m, 5H); 4,51 (s, 2H); 3,97 (s, 2H); 3,12 - 3,0 (m, 4H); 2,78 (d, 2H); 2,3 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 419 [M-HCl+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
Método A
A una solución del Ejemplo 1 (16,1 g) en CH_{3}CN (200 ml) se añadió formaldehído al 37% en peso en agua (6,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15 minutos y seguidamente se añadió por partes NaBH(OAc)_{3} (12,2 g) (se observó una reacción exotérmica). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, seguidamente se inactivó con solución acuosa al 5% de hidrógenocarbonato de sodio (40 ml), se evaporó CH_{3}CN y el residuo se diluyó con solución acuosa al 5% adicional de hidrógenocarbonato de sodio (200 mml) y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Las fases orgánicas recogidas se secaron, se concentraron a vacío para proporcionar una espuma blanca en bruto (16,5 g) que se purificó por cromatografía rápida (Biotage Flash 75 l, DCM, y seguidamente DCM/meOH de 95:5 a 8:2). El compuesto del título (12,7 g) se obtuvo en forma de un sólido blanco.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0,41 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,35 (dd, 2H); 7,23 (t, 1H); 6,98 (t, 2H); 6,96 (m, 2H); 6,76 (t ancho, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,76 (dd, 2H); 2,70 - 2,25 (m ancho, 8H); 2,23 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 433 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método B
Se añadió cloruro de tionilo (0,67 ml) a una solución enfriada (aproximadamente -5ºC) de diclorometano (10 ml) y piridina (1,86 ml) a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura por debajo de 0ºC. La solución resultante se agitó a aproximadamente -5ºC durante 10 minutos y se añadió lentamente una solución del Intermedio 69 (2,0 g) en diclorometano (10 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La solución resultante se agitó seguidamente y se calentó a temperatura ambiente en 30-40 minutos y seguidamente se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó durante aproximadamente 1,0 hora adicional. La reacción se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se dejó sedimentar y se separó. A la capa de diclorometano se añadió una solución acuosa al 25% de carbonato de potasio. La mezclase agitó durante 30 minutos y seguidamente se dejó sedimentar y se separó. La fase orgánica se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (1,5 - 1,7 g, 1H-RMN: 7,31-7,20 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,93-6,89 (m, 4H), 6,71 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,52-2,28 (m ancho), 2,21 (s, 3H). 66
MS: M+1 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
A una suspensión del Ejemplo 3 (10,7 g) en Et_{2}O seco (200 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 1 N en Et_{2}O - 26 ml), y la suspensión espesa resultante se agitó a 0ºC durante 1 h, seguidamente se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno en un filtro Gooch y se lavó con Et_{2}O (2 x 100 ml) y con pentano (3 x 100 ml) y seguidamente se secó a vacío a 40ºC durante 3 h a t.a. durante 14 h. El compuesto del título (11,2 g) se obtuvo en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,97 (ancho, 1H); 7,51 (s ancho, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,16 (d, 2H); 7,15 (t, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,01 (s, 2H); 3,55 - 3,3 (m, 2H); 3,04 (d ancho, 1H); 2,96 (dd ancho, 1H); 2,76 (d, 3H); 2,55 - 2,3 (m, 2H); 2,13 (t ancho, 2H).
MS (ES/+): m/z = 433 [M-HCl+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1)
Se añadió TFA (0,8 ml) al Intermedio 51 (0,019 g) y la mezcla se dejó agitar a 60ºC durante 1 h. Después de ese tiempo la mezcla se enfrió a t.a. y se concentró a vacío. El producto en bruto así obtenido se diluyó con DCM y se vertió en una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio previamente enfriada a 0ºC. La capa orgánica se separó y seguidamente se secó y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía rápida (DCM, seguidamente DCM/MeOH de 95:5 a 8:2) para proporcionar el compuesto del título (0,014 g) en forma de una espuma blanca.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0,39 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,37 (dd, 2H); 7,27 (m, 1H); 7,06 (d, 2H); 7,04 (t, 2H); 6,72 (s, 1H); 5,40 (q, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,60 (dd, 1H); 2,96 (m, 4H); 2,62 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 1,56 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 433 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
Se añadió TFA (4 ml) al Intermedio 52 (0,128 g) y la mezcla se dejó agitar a t.a. durante 20 minutos. Se evaporó TFA y se añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 1,15 h. Después de este tiempo la mezcla se enfrió a t.a. y se concentró a vacío. El producto en bruto así obtenido se diluyó con DCM y se vertió en una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio previamente enfriada a 0ºC. La capa orgánica se separó y seguidamente se secó y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía rápida (DCM, seguidamente DCM/MeOH de 95:5 a 8:2) para proporcionar el compuesto del título (0,048 g) en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,89 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,37 (td, 1H); 7,34 (dd, 2H); 7,02 (t, 2H); 6,59 (s, 1H); 6,09 (q, 1H); 3,8 (dd, 1H); 3,06 (dd, 1H); 3,05-2,85 (m ancho, 4H); 2,68 (d ancho, 1H); 2,6 (d ancho, 1H); 2,24 (m ancho, 2H); 1,69 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 449 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 1-[(3-Cloro-1-naftalenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
Se añadió TFA (10 ml) al Intermedio 53 (210 mg) a 0ºC y la mezcla se dejó agitar a 0ºC durante 15 minutos. Se evaporó TFA y seguidamente se añadió nuevamente para alcanzar el volumen original. La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 h. Después de este tiempo la mezcla se enfrió a t.a. y se concentró a vacío. El producto en bruto así obtenido se diluyó con DCM y se vertió en una solución acuosa 2,5 M de hidróxido de sodio previamente enfriada a 0ºC. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía rápida (elución: DCM, seguidamente DCM/MeOH de 95:5 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título (140 mg) en forma de un sólido blanco.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf = 0,08 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,9 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,33 (dd, 2H); 7,25 (d, 1H); 6,99 (t, 2H); 6,64 (s, 1H); 4,92 (s, 2H); 3,63 (s ancho, 2H); 2,95 (m ancho, 4H); 2,62 (m ancho, 2H); 2,29 (m ancho, 2H).
MS (ES/+): m/z = 435 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)-2-naftalenocarbonitrilo
Se añadió TFA (12 ml) al Intermedio 54 (120 mg) a 0ºC y la mezcla se dejó agitar a 0ºC durante 15 minutos. Se evaporó TFA y seguidamente se añadió nuevamente hasta alcanzar el volumen original. La mezcla se agitó a 60ºC durante 1,5 h. Después de este tiempo la mezcla se enfrió a t.a. y se concentró a vacío. El producto en bruto así obtenido se diluyó con DCM y se vertió en una solución acuosa 2,5 M de hidróxido de sodio previamente enfriada a 0ºC. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía rápida (elución: DCM, seguidamente DCM/MeOH de 9:1 a 7:3) para proporcionar el compuesto del título (70 mg) en forma de un sólido blanco.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf = 0,06 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,18 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,6 (td, 1H); 7,55 (td, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,33 (dd, 2H); 6,99 (td, 2H); 6,67 (s, 1H); 4,96 (s, 2H); 3,64 (s ancho, 2H); 2,92 (m ancho, 4H); 2,59 (m ancho, 2H); 2,27 (m ancho, 2H).
MS (ES/+): m/z = 426 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 2)
A una suspensión del Intermedio 31 (0,9 g) en THF (20 ml) y agua (5 ml) se añadió una solución al 4% en peso de tetróxido de osmio en agua (1,5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h durante la cual se volvió oscura, seguidamente se añadió NaIO_{4} (1,4 g) y la mezcla de reacción marronácea se agitó a t.a. durante 14 h. Después de este tiempo se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 7:3) y las fracciones con R_{f} = 0,37 (CH/AcOEt 6:4, detección con ninhidrina) y MS (ES/+): m/z = 573 [M+Na]^{+} se recogieron para proporcionar un intermedio (0,4 g) al que se añadió TFA (0,8 ml) y la mezcla se dejó agitar a 60ºC durante 2 h. Después de esto la mezcla se enfrió a t.a. y se concentró a vacío. El producto en bruto así obtenido se diluyó con DCM y se vertió en una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio previamente enfriada a 0ºC. La capa orgánica se separó y seguidamente se secó y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía rápida (DCM, seguidamente DCM/MeOH de 95:5 a 8:2) para proporcionar el compuesto del título (0,065 g) en forma de una espuma
blanca.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0,39 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,37 (dd, 2H); 7,27 (m, 1H); 7,06 (d, 2H); 7,04 (t, 2H); 6,72 (s, 1H); 5,40 (q, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,60 (dd, 1H); 2,96 (m, 4H); 2,62 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 1,56 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 433 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 1-[(1R)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
A una suspensión del Intermedio 32 (0,32 g) en THF (16 ml) y agua (4 ml) se añadió una solución al 4% en peso de tetróxido de osmio en agua (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 45 minutos, seguidamente se añadió por partes NaIO_{4} (0,5 g) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Después de este tiempo se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 7:3) y las fracciones con R_{f} = 0,78 y R_{f} = 0,63 (CH/AcOEt 1:1, detección con ninhidrina) y que tenían ambas MS (ES/+): m/z = 589 [M+Na]^{+} se recogieron para proporcionar una mezcla de intermedios (0,068 g) a la que se añadió TFA (2 ml) y la mezcla se dejó agitar a 60ºC durante 2 h. Después de este tiempo la mezcla se enfrió a t.a. y se concentró a vacío. El producto en bruto así obtenido se diluyó con DCM y se vertió en una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio previamente enfriada a 0ºC. La capa orgánica se separó y seguidamente se secó y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,05 g) en forma de una espuma blanca.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf = 0,77 (detección con ninhidrina).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1)
A una solución del Ejemplo 5 (0,241 g) en CH_{3}CN (14 ml) se añadió formaldehído al 37% en peso en agua (0,130 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15 minutos y seguidamente se añadió NaBH (OAc)_{3} (0,235 g). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, seguidamente se inactivó con agua, se evaporó CH_{3}CN y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas recogidas se secaron, se concentraron a vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía rápida (DCM, seguidamente DCM/MeOH de 98:2 a 9:1) para proporcionar el compuesto del título (0,177 g) en forma de un sólido blanco.
T.I.c.: DCM/MeOH 85:15, Rf = 0,54 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 447 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
A una solución del Ejemplo 6 (0,025 g) en CH_{3}CN (2 ml) se añadió formaldehído al 37% en peso en agua (0,013 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15 minutos y seguidamente se añadió NaBH (OAc)_{3} (0,024 g). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h, seguidamente se inactivó con agua, se evaporó CH_{3}CN y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas recogidas se lavaron con solución acuosa std de NaHCO_{3}, se secaron, se concentraron a vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía rápida (DCM, seguidamente DCM/MeOH de 98:2 a 9:1) para proporcionar el compuesto del título 0,022 g) en forma de una espuma blanca.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0,6 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,85 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,40-7,32 (m, 3H); 7,04 (t, 2H); 6,67 (s ancho, 1H); 6,08 (q, 1H); 3,82 (d, 1H); 3,09 (d, 1H); 3,00-2,55 (m ancho, 6H); 2,52 (s ancho, 3H); 2,0-1,8 (m ancho, 2H); 2,24 (m ancho, 2H); 1,69 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 463 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 1-[(3-Cloro-1-naftalenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
A una solución del Ejemplo 7 (50 mg) en CH_{3}CN (2 ml) se añadió formaldehído al 37% en peso en agua (0,020 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 10 minutos y seguidamente se añadió NaBH(OAc)_{3} (37 mg). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h, seguidamente se inactivó con agua, se evaporó CH_{3}CN y el residuo se diluyó con una solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} y se extrajo con DCM (2 x 10 ml); las capas orgánicas se secaron, se concentraron a vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía rápida (DCM, seguidamente DCM/MeOH de 95:5 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido amarillo.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf = 0,35 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,88 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,36 (tt, 1H); 7,33 (dd, 2H); 7,23 (d, 1H); 6,96 (t, 2H); 6,68 (s, 1H); 4,91 (s, 2H); 3,62 (s, 2H); 2,56 (t ancho, 4H); 2,36 (t ancho, 4H); 2,22 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 449 [M+H]^{+}.
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 13, se obtuvieron los Ejemplos 14, 15 y 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 2)
Partiendo del Ejemplo 9 (0,10 g), se obtuvieron 0,025 g del compuesto del título.
T.I.c.: DCM/MeOH 85:15, Rf = 0,5 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,39 (dd, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,08 - 7,06 (m, 4H); 6,82 (s ancho, 1H); 5,36 (q, 1H); 3,89 - 3,62 (dd, 2H); 3,3 - 2,2 (m ancho, 8H); 2,65 (s, 3H); 1,53 (d,3H).
MS (ES/+): m/z = 447 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 1-[(1R)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
Partiendo del Ejemplo 10 (0,050 g), se obtuvieron 0,024 g del compuesto del título.
T.I.c.: DCM/MeOH 85:15, Rf = 0,6 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 463 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)-2-naftalenocarbonitrilo
Partiendo del Ejemplo 8 (0,049 g), se obtuvieron 0,039 g del compuesto del título.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2 con adición de 1% of NH4OH, Rf = 0,56 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,2 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,57 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,33 (m, 2H); 6,99 (t, 2H); 6,72 (s, 1H); 4,95 (s, 2H); 3,65 (m, 2H); 2,8-2,3 (m ancho, 8H); 2,31 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Hidrocloruro de 1-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1)
Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 1 M en Et_{2}O - 0,43 ml) a una solución del Ejemplo 1 (0,176 g) en Et_{2}O seco (4 ml) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos, seguidamente se concentró a vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 1 ml) para proporcionar el compuesto del título (0,180 g) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,11/8,94 (2 s anchos, 1H); 7,51 - 7,46 (m, 1H); 7,41 (s ancho, 1H); 7,32 (dd, 2H); 7,2 - 7,1 (m, 4H); 5,11 (m, 1H); 4,14 - 3,74 (dd, 2H); 3,3 - 2,13 (m ancho, 8H); 2,77 (d, 3H); 1,52 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 447 [M-HCl+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Hidrocloruro de 1-[(1R)-1-(3-cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 1 M en Et_{2}O - 57 \mul) a una solución del Ejemplo 15 (0,024 g)en Et_{2}O seco (1 ml) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 1 ml) para proporcionar el compuesto del título (0,024 g) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,57 (s ancho, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,88 (bd, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,3 - 6,5 (m ancho, 5H); 5,87 (q, 1H); 4,1 - 3,9 (m ancho, 1H); 3,2 - 2,0 (m ancho, 12H); 1,61 (s ancho, 3H).
MS (ES/+): m/z = 463 [M-HCl+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 19 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[1-(ciclopropilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
A una solución del Ejemplo 6 (0,018 g) en CH_{3}CN (2 ml) se añadió ciclopropanocarboxaldehído (0,015 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15 minutos y seguidamente se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,017 g). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h, seguidamente se inactivó con agua, se evaporó CH_{3}CN y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas recogidas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secaron, se concentraron a vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía rápida (DCM, seguidamente DCM/MeOH de 98:2 a 9:1) para proporcionar el compuesto del título (0,017 g) en forma de una espuma blanca.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0,51 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,67 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,17 (m, 3H); 6,84 (t, 2H); 6,48 (s, 1H); 5,89 (q, 1H); 3,62 (d, 1H); 2,89 (d, 1H); 2,7-2,1 (m ancho, 10H); 1,5 (d, 3H); 0,8 (m ancho, 1H); 0,4 (s ancho, 2H); -0,01 (s ancho, 2H).
MS (ES/+): m/z=503 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 1-[(3-Cloro-1-naftalenil)metil]-3-[1-(ciclopropilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
A una solución del Ejemplo 7 (50 mg) en CH_{3}CN (2 ml) se añadió ciclopropanocarboxaldehído (0,043 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 10 minutos y seguidamente se añadió NaBH(OAc)_{3} (37 mg). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h, seguidamente se inactivó con agua, se evaporó CH_{3}CN y el residuo se diluyó con una solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} y se extrajo con DCM (2 x 10 ml); las capas orgánicas se secaron, se concentraron a vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía rápida (DCM, seguida-
mente DCM/MeOH de 95:5 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (22 mg) en forma de un sólido blanco.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf = 0,5 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,87 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,33 (dd, 2H); 7,22 (d, 1H); 6,96 (t, 2H); 6,68 (s, 1H); 4,91 (s, 2H); 3,61 (d, 2H); 2,62 (d ancho, 4H); 2,38 (d ancho, 4H); 2,22 (s ancho, 2H); 0,84 (b, 1H); 0,47 (d, 2H); 0,05 (d, 2H).
MS (ES/+): m/z = 489 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona
Se añadió TFA (200 \mul) a una solución del Intermedio 37 (35 mg) en DCM seco (1,8 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h a t.a. Seguidamente se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa std de hidrógenocarbonato de sodio, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por SCX para proporcionar el compuesto del título (22 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.I.c.: DCM/MeOH 2:8, Rf = 0,16 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,43 (t, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,06 (t, 2H); 6,96 (d, 2H); 5,34 (s ancho, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,04 (d, 1H); 2,94 (dd, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,72 (t, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 2,49 (m, 1H); 2,41 (dd, 1H); 2,16 (d ancho, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,82 (m, 1H); 1,56 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 421 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1)
Se añadió TFA (0,8 ml) a una solución del Intermedio 42 (21 mg) en DCM seco (3,2 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentrada a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MEOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (14,5 mg) en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,95 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,11 (t, 2H); 5,93 (q, 1H); 3,32 (t ancho, 2H), 2,93 (m, 1H); 2,77 (t ancho, 1H); 2,62 (m ancho, 1H); 2,3 - 2,5 (m, 3H); 2,05 - 2,25 (m, 2H); 1,89 (d ancho, 1H); 1,5 - 1,75 (m, 2H); 1,25 (d, 3H).
Ejemplo 23 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2)
Se añadió TFA (0,8 ml) a una solución del Intermedio 43 (19 mg) en DCM seco (3,2 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentrada a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (14,3 mg) en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,84 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,23 (dd, 2H); 6,71 (t, 2H); 5,99 (q, 1H), 3,02 (t ancho, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,99 (m, 1H); 2,84 (d ancho, 1H); 2,6 - 2,75 (m, 3H); 2,22 (t ancho, 1H); 2,17 (d ancho, 1H); 2,0 - 2,15 (m, 2H), 1,79 (m, 1H); 1,55 (d, 3H); 1,38 (m, 1H).
Ejemplo 24 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 1)
Se añadió TFA (1,0 ml) a una solución del Intermedio 44 (125 mg) en DCM seco (4,0 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentrada a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (91 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,6 min
MS (ES/+): m/z = 435 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,33 (dd, 2H); 7,21 (t, 1H); 7,03 (d, 2H); 7,02 (t, 2H); 5,24 (q, 1H); 3,03 (m, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,81 (d ancho, 1H); 2,78 (t, 1H), 2,66 (tm, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H); 2,15 - 2,35 (m ancho, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,88 (m 1H); 1,75 (m, 1H); 1,11 (d, 3H).
Ejemplo 25 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 1)
Se añadió TFA (1,5 ml) a una solución del Intermedio 45 (165 mg) en DCM seco (6,0 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentra a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (101 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,6 min.
MS (ES/+): m/z = 435 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,34 (dd, 2H); 7,24 (t, 1H); 6,99 (t, 2H); 6,82 (dd, 2H); 5,27 (q, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,84 (td, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,68 (td, 1H), 2,4 (td, 1H); 2,10 - 2,4 (m ancho, 3H); 1,99 (tm, 1H); 1,67 (m 1H); 1,41 (dd, 3H).
Ejemplo 26 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 2)
Se añadió TFA (1,0 ml) a una solución del Intermedio 46 (133 mg) en DCM seco (4,0 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentrada a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (97 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,6 min.
MS (ES/+): m/z = 435 [M+H]^{+}.
\newpage
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,28 (dd, 2H); 7,17 (t, 1H); 6,99 (t, 2H); 6,98 (d, 2H); 5,18 (q, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 2,86 (d ancho, 1H); 2,77 (t, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,52 (tm, 1H); 2,0 - 2,4 (m ancho, 3H); 1,94 (td, 1H); 1,85 (m 1H); 1,69 (m, 1H), 1,06 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 2)
Se añadió TFA (2,0 ml) a una solución del Intermedio 47 (180 mg) en DCM seco (8,0 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentrada a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (111 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,6 min.
MS (ES/+): m/z = 435 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,34 (dd, 2H); 7,24 (t, 1H); 6,99 (t, 2H); 6,82 (dd, 2H); 5,27 (q, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,84 (td, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,68 (td, 1H), 2,4 (td, 1H); 2,10 - 2,4 (m ancho, 3H); 1,99 (tm, 1H); 1,67 (m 1H); 1,41 (dd, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1)
Se añadió TFA (0,75 ml) a una solución del Intermedio 57 (40 mg) en DCM seco (3 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentrada a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH, seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (25 mg) en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,15 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,89 (dd, 1H); 7,66 (td, 1H); 7,61 (td, 1H); 7,27 (dd, 2H); 7,25 (s, 1H); 6,84 (td, 2H); 4,66 (s, 2H); 3,05 (t ancho, 2H); 2,92 (d ancho, 1H), 2,6 - 2,85 (m, 4H); 2,18 - 2,35 (m, 3H); 2,02 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2)
Se añadió TFA (0,75 ml) a una solución del Intermedio 58 (33 mg) en DCM seco (3 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentrada a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH, seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (18,5 mg) en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,15 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,89 (dd, 1H); 7,66 (td, 1H); 7,61 (td, 1H); 7,26 (dd, 2H); 7,24 (s, 1H); 6,85 (td, 2H); 4,7 (d, 1H); 4,61 (d, 1H); 3,14 (t ancho, 2H); 3,11 (d ancho, 1H), 2,62 - 2,91 (m, 4H); 2,26 - 2,40 (m, 3H); 2,07 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2)
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución del Intermedio 59 (28 mg) en DCM seco (2 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentrada a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH, seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (19 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,08 min.
MS (ES/+): m/z = 446 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,17 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,5 (dd, 1H); 7,43 (td, 1H); 7,27 (dd, 2H); 7,22 (s, 1H); 6,85 (td, 2H); 4,69 (d, 1H); 4,55 (d, 1H); 2,95 (t ancho, 2H); 2,85-2,50 (m, 4H), 2,3-2,10 (m, 3H); 2,00-1,50 (m, 4H).
Ejemplo 31 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2)
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución del Intermedio 60 (19 mg) en DCM seco (2 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentrada a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH, seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (11 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,06 min.
MS (ES/+): m/z = 446 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,14 (s, 1H); 7,91 (td, 1H); 7,83 (d ancho, 1H); 7,41 (tt, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,26 (dd, 2H); 6,85 (td, 2H); 4,65 (d, 1H); 4,52 (d, 1H); 2,99 (t ancho, 2H); 2,90-2,55 (m, 4H), 2,4 - 2,1 (m, 3H); 2,00 - 1,50 (m, 4H).
Ejemplo 32 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1)
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución del Intermedio 61 (52 mg) en DCM seco (2 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentrada a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH, seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (31 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 3,99 min.
MS (ES/+): m/z = 446 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,23 (dd, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,33 (dd, 2H); 7,28 (d, 1H); 6,9 (t, 2H); 4,75 (d, 1H); 4,6 (d, 1H); 2,98 (m, 2H); 2,85-2,7 (m, 4H), 2,65 (td, 1H); 2,35 - 2,15 (m, 3H); 2,00-1,75 (m, 2H); 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 33 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1)
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución del Intermedio 62 (21 mg) en DCM seco (2 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 1 h antes de ser concentrada a vacío a 0ºC. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH, seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (16 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 3,95 min.
MS (ES/+): m/z = 446 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,09 (s, 1H); 7,86 (dd, 1H); 7,79 (dd, 1H); 7,36 (td, 1H); 7,24 (dd, 2H); 7,24 (s, 1H); 6,81 (t, 2H); 4,6 (d, 1H); 4,48 (d, 1H); 2,91 (m, 2H); 2,80-2,65 (m, 4H), 2,55 (td, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,15 (d ancho, 2H); 1,95-1,75 (m, 2H); 1,59 (m, 1H).
Ejemplo 34 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona
Se añadieron formaldehído al 37% en peso en agua (8 \mul) y NaBH(OAc)_{3} (16 mg) a una solución del Ejemplo 21 en CH_{3}CN (3 ml). Después de agitar durante 2 h se añadieron las mismas cantidades de formaldehído al 37% en peso en agua y NaBH(OAc)_{3} y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Seguidamente se diluyó con DCM (2 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se filtró en un cartucho de separación de fases. El filtrado se concentró a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía rápida (DCM/MeOH 4:6) para proporcionar el compuesto del título (15 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.I.c.: DCM/MeOH 4:6, Rf = 0,15 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,43 (t, 1H); 7,34 (dd, 2H); 7,03 (t, 2H); 6,95 (s, 2H); 4,28 (d, 1H); 4,02 (d, 1H); 2,9 (dd, 1H); 2,69 (m, 1H); 2,4 - 2,52 (m, 2H); 2,41 (dd, 1H); 2,0 - 2,2 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 1,8 - 2,05 (m, 5H); 1,61 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 435 [M+H]^{+}.
Ejemplo 35 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2)
Una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 8,5 \mul) se añadió a una solución agitada del Ejemplo 23 (9,2 mg) en CH_{3}CN (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por partes NaBH(OAc)_{3} (7 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH, seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (2,4 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,6 min.
MS (ES/+): m/z = 465 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 1)
Se añadió una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 72 \mul) a una solución agitada del Ejemplo 24 (78 mg) en CH_{3}CN (6 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por partes NaBH(OAc)_{3} (57,2 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo ser purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (80 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,6 min.
MS (ES/+): m/z = 449 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,39 (dd, 2H); 7,26 (t, 1H); 7,09 (t, 2H); 7,07 (d, 2H); 5,26 (q, 1H); 2,92 (ancho, 2H); 2,67 (ancho, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,1 - 2,6 (m ancho, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,17 (t ancho, 1H), 1,99 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,5 - 1,8 (ancho, 1H); 1,15 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 1)
Se añadiño una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 80 \mul) a una solución agitada del Ejemplo 25 (86,5 mg) en CH_{3}CN (8 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por parates NaBH(OAc)_{3} (63,6 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (82 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,6 min.
MS (ES/+): m/z = 449 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,36 (dd, 2H); 7,24 (t, 1H); 7,01 (t, 2H); 6,78 (d, 2H); 5,25 (q, 1H); 3,07 (dd, 1H); 2,98 (ancho, 1H); 2,76 (t ancho, 1H); 2,43 (dd, 1H), 2,1 - 2,6 (m ancho, 5H), 2,41 (s, 3H), 2,22 (bd, 1H), 2,05 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,4 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 2)
Se añadió una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 72 \mul) a una solución agitada del Ejemplo 26 (80 mg) en CH_{3}CN (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por partes NaBHOAc)_{3} (57 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (81 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,6 min.
MS (ES/+): m/z = 449 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,39 (dd, 2H); 7,26 (t, 1H); 7,08 (t, 2H); 7,07 (d, 2H); 5,27 (q, 1H); 2,88 (ancho, 2H); 2,71 (ancho, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,2 - 2,6 (m ancho, 6H); 2,36 (s, 3H); 2,14 (t ancho, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,8 (m, 1H); 1,14 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 2)
Se añadió una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 90 \mul) a una solución agitada del Ejemplo 27 (80 mg) en CH_{3}CN (8 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por partes NaBH(OAc)_{3} (73,1 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (91 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 4,6 min.
MS (ES/+): m/z = 449 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,36 (dd, 2H); 7,24 (t, 1H); 6,99 (t, 2H); 6,79 (d, 2H); 5,26 (q, 1H); 3,05 (dd, 1H); 2,83 (ancho, 1H); 2,75 (t ancho, 1H); 2,39 (td, 1H); 2,25 - 2,5 (m ancho, 5H); 2,32 (s, 3H); 2,18 (ancho, 1H); 2,06 (m, 1H); 1,7 (m, 1H); 1,67 (m, 1H); 1,4 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 y 41
1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Enantiómero 1)
y
1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Enantiómero 2)
Se añadió una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 170 \mul) a una solución agitada del Ejemplo 21 (175 mg) en CH_{3}CN (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por partes NaBH(OAc)_{3} (134 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó una espuma blanca (167 mg) que se purificó por cromatografía semipreparativa SFC (Gilson) [condiciones semipreparativas:columna quiral: CHIRACEL OD, 25 x 2,1 cm; modificador: (n-hexano/etanol + 0,1% de isopropilamina) 90/10% v/v; caudal = 7,0 ml/minuto; longitud de onda UV: 220 nm; inyección: 20 mg cada inyección] para obtener el compuesto del título 40 [condiciones analíticas: columna quiral: CHIRACEL OD 26 x 0,46 cm; modificador: (n-hexano/etanol + 0,1% de isopropilamina) 90/10% v/v; caudal = 1,0 ml/minuto; longitud de onda UV: 220 nm; tiempo de retención = 9,5 minutos] (81 mg) y el compuesto del título 41 [condiciones analíticas: columna quiral: CHIRACEL OD, 26 x 0,46 cm; modificador: (n-hexano/etanol + 0,1% de isopropilamina)
90%/10% v/v; caudal = 1,0 ml/minuto; longitud de onda UV: 220 nm; tiempo de retención = 11,4 minutos] (81,5 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,38 (dd, 2H); 7,26 (t, 1H); 7,03 (t, 2H); 6,88 (dd, 2H); 4,29 (d, 1H); 4,1 (d, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,7 (m ancho, 2H); 2,43 (m, 1H); 2,3 (d ancho, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,06 (m, 1H); 1,96 (t ancho, 1H); 1,77 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,38 (dd, 2H); 7,26 (t, 1H); 7,03 (t, 2H); 6,88 (dd, 2H); 4,29 (d, 1H); 4,1 (d, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,7 (m ancho, 2H); 2,43 (m, 1H); 2,3 (d ancho, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,06 (m, 1H); 1,96 (t ancho, 1H); 1,77 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1)
Se añadió una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 20 \mul) a una solución agitada del Ejemplo 28 (20 mg) en CH_{3}CN (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por partes NaBH(OAc)_{3} (15,9 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (19 mg) en forma de una espuma blanca.
\global\parskip0.890000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,15 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,89 (dd, 1H); 7,65 (td, 1H); 7,61 (td, 1H); 7,29 (dd, 2H); 7,25 (s, 1H); 6,85 (td, 2H); 4,67 (d, 1H); 4,61 (d, 1H); 2,96 (ancho, 1H); 2,61 - 2,83 (m ancho, 3H); 2,4 (ancho, 1H); 1,92 - 2,34 (m ancho, 6H); 2,25 (s, 3H); 1,91 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
Ejemplo 43 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2)
Se añadió una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 16 \mul) a una solución agitada del Ejemplo 29 (15 mg) en CH_{3}CN (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por partes NaBH(OAc)_{3} (13 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (15 mg) en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,15 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,89 (dd, 1H); 7,65 (td, 1H); 7,61 (td, 1H); 7,29 (dd, 2H); 7,22 (s, 1H); 6,87 (td, 2H); 4,65 (d, 1H); 2,92 (t ancho, 2H); 2,81 (d ancho, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,20 - 2,60 (m ancho, 7H); 2,36 (s, 3H); 1,92 (m, 1H); 1,50 - 1,80 (m, 1H).
Ejemplo 44 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2)
Se añadió una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 11 \mul) a una solución agitada del Ejemplo 30, 12 mg) en CH_{3}CN (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por partes NaBHOAc)_{3} (8,5 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (11 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 3,99 min.
MS (ES/+): m/z = 460 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,22 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,47 (ddd, 1H); 7,33 (dd, 2H); 7,26 (d, 1H); 6,9 (t, 2H); 4,75 (d, 1H); 4,57 (d, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,69 (ancho, 3H); 2,45-2,15 (m ancho, 5H); 2,22 (s, 3H); 2,15-1,9 (m ancho, 3H); 1,71 (m, 1H).
Ejemplo 45 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2)
Se añadió una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 20 \mul) a una solución agitada del Ejemplo 31 (8 mg) en CH_{3}CN (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por partes NaBH(OAc)_{3} (6 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (7 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 3,99 min.
MS (ES/+): m/z = 460 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,18 (s, 1H); 7,95 (dd, 1H); 7,88 (dd, 1H); 7,45 (ddd, 1H); 7,34 (dd, 2H); 7,31 (s, 1H); 6,89 (t, 2H); 4,65 (d, 1H); 4,58 (d, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,8-2,6 (ancho, 3H); 2,45 - 2,25 (m, 5H); 2,23 (s, 3H); 1,97 (m, 3H); 1,67 (m, 1H).
Ejemplo 46 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1)
Se añadió una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 22 \mul) a una solución agitada del Ejemplo 32 (24 mg) en CH_{3}CN (2,5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por partes NaBH(OAc)_{3} (17 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (21 mg) en forma de una espuma blanca.
\global\parskip1.000000\baselineskip
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 3,99 min.
MS (ES/+): m/z = 460 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,21 (dd, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,47 (m, 1H); 733 (dd, 2H); 7,26 (d, 1H); 6,9 (t, 2H); 4,74 (d, 1H); 4,57 (d, 1H); 2,9 (ancho, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,7 (t ancho, 4H); 2,45-2,2 (m, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,1-1,9 (m, 3H); 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 47 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1)
Se añadió una solución de formaldehído en agua (37% p/p; 15 \mul) a una solución agitada del Ejemplo 33 (10 mg) en CH_{3}CN (2,5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a t.a. Después de 15 minutos se añadió por partes NaBH(OAc)_{3} (8 mg). La mezcla se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó en un cartucho SCX (con contenido de DCM, lavado con MeOH, eluido con NH_{3} 2 M en MeOH, seguido de MeOH). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (8 mg) en forma de una espuma blanca.
HPLC (LC/MS -ES /+): t_{R} = 3,96 min.
MS (ES/+): m/z = 460 [M+H]^{+}.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,19 (s, 1H); 7,95 (dd, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,35 (dd, 2H); 7,32 (s, 1H); 6,9 (t, 2H); 4,65 (d, 1H); 4,58 (d, 1H); 3,00-2,60 (t ancho, 3H); 2,5-2,15 (m ancho, 5H); 2,24 (s, 3H); 2,09 (ancho, 1H); 1,98 (m, 2H); 1,69 (m, 2H).
Ejemplo 48 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1H-pirrol-2,5-diona
Se recogió el Intermedio 63 (92 g) en MeOH (100 ml). Después de completar la disolución se añadió formaldehído acuoso al 37% (21 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 25ºC. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg) en 10 partes durante 10 minutos. Después de 40 minutos la mezcla de reacción se concentró a vacío (P = 250 mBar, temperatura interna 37-40ºC). Se añadió NaHCO_{3} acuoso std (500 ml) hasta alcanzar pH 8. Se añadió AcOEt (500 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada/agua (1/1). La solución se concentró hasta 300 ml, seguidamente se añadieron 450 ml de MeOH y la solución se concentró hasta obtener un aceite. Se necesitó una columna cromatográfica (DCM/MeOH 9/1) para aislar los 5 g del compuesto del título.
RMN (DMSO): \delta (ppm) 7,46 (t, 1H), 7,41 (dd, 2H), 7,11 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,5-2,1 (m ancho, 8H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 49 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-5-metilideno-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
Se recogió el Ejemplo 3 (5 g) con CH_{3}CN (50 ml) y se añadieron 1,25 ml de formaldehído acuoso al 37%. Después de 10 minutos a 25ºC se añadió una solución acuosa 3 M de NaOH (10 ml) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 4 horas. La reacción se siguió mediante HPLC. La mezcla de reacción se recogió y se filtró para proporcionar 0,6 g del compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,45 (t, 1H), 7,37 (dd, 2H), 7,18 (s ancho, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,59 (m ancho, 2H), 2,49 (m ancho, 2H), 2,19 (m ancho, 2H), 2,10 (m+s anchos, 5H)
Ejemplo 50 Sal de fumarato de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
Se disolvió el Ejemplo 3 (250 mg) en MeOH (2,5 ml) a t.a. bajo atmósfera de nitrógeno. La solución transparente se sembró y se añadió ácido fumárico (67 mg). Se observó una cristalización sólida. La suspensión se agitó a 16 h a t.a. El sólido se filtró y se secó a t.a. a vacío para proporcionar el compuesto del título (227 mg).
RMN: (d_{6}-DMSO) \delta (ppm) 7,51 (t, 1H); 7,41 (dd, 2H); 7,13 (t, 2H); 7,13 (m, 2H); 7,13 (m, 1H); 6,55 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 3,96 (s, 2H); 2,78 (m ancho, 2H); 2,70 (m ancho, 2H); 2,62 (m ancho, 2H); 2,24 (m ancho, 2H); 2,38 (s, 3H).
P.f. (por DSC): 205,8ºC.
TABLA 1
El modelo de difracción de polvo por rayos X del producto del Ejemplo 50 en términos de separaciones "d" es como sigue
41
Ejemplo 51 Sal de citrato de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (forma cristalina 1)
Método A
Se disolvió en Ejemplo 3 (200 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución transparente se sembró y se dosificó una solución de ácido cítrico (88 mg) en MeOH. Se observó una cristalización sólida. La suspensión se agitó 16 h a t.a. La solución se filtró y se secó a t.a. a vacío para proporcionar el compuesto del título (200 mg). RMN (d_{6}-DMSO) \delta (ppm) 11,6-10,4 (ancho, 3H); 7,52 (t, 1H); 7,42 (dd, 2H); 7,17 (t, 2H); 7,16 (m, 2H); 7,16 (m, 1H); 4,51 (s, 2H); 3,96 (s, 2H); 3,06-2,97 (m ancho, 4H); 2,82 (m ancho, 2H); 2,29 (m ancho, 2H); 2,65 (s, 3H); 2,60 (d, 2H); 2,52 (d, 2H) p.f. (por DSC): 156,6ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método B
Se recogió el Ejemplo 1 (5 kg) con 100 ml de MeOH (25 l). Después de completar la disolución se añadió formaldehído acuoso (1,15 l)y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 25ºC. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,3 kg) en 10 partes durante 30 minutos. Después de 40 minutos la reacción se concentró bajo vacío (P = 250 mBar, temperatura interna 37-40ºC) hasta 15 l. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (30 l) hasta alcanzar pH 8 (papel de pH). Se añadió AcOEt (25 l) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (25 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada/agua destilada (1/1; 10 l). La solución se concentró hasta 15 l, seguidamente se añadió MeOH (25 l) y la solución que contenía el Ejemplo 3 se concentró hasta 25 l y se añadió ácido cítrico (2,285 g) en una porción. La solución se agitó durante 15 minutos (hasta completar la disolución del sólido) y se añadió butanona (50 l) en 1,5 h. Se añadieron algunas semillas y la solución se agitó durante 18 h. La suspensión se concentró hasta 30 l y se agitó durante 4 h. El sólido se filtró y se lavó con MeOH/2-butanona 1/1 (10 l) para obtener el compuesto del título (2,5 kg).
Punto de fusión (por DSC): 161ºC.
RMN (d_{6}-DMSO) \delta (ppm) 11,6-11,4 ppm (ancho, 3H), 7,49 ppm (t, 1H), 7,40 ppm (m, 2H), 7,14 ppm (m, 5H), 4,49 ppm (s, 2H), 3,95 ppm (s, 2H), 3,1-2,9 ppm (m ancho, 4H), 2,8 ppm (m ancho, 2H), 2,65 ppm (s, 3H), 2,58 ppm (d, 2H), 2,52 ppm (d, 2H), 2,30 ppm (m ancho, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 2
El modelo de difracción en polvo de rayos X del producto del Ejemplo 51 en términos de separaciones "d" es como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Sal de citrato de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (forma cristalina 2)
Se disolvió el Ejemplo 3 (25 g) en tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución transparente se sembró y se dosificó una solución de ácido cítrico (11 g) en metanol (50 ml). Se añadieron gota a gota 125 ml de isooctano y se dejó en agitación durante una noche. Seguidamente se añadieron 50 ml adicionales de isooctano y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró muy lentamente y se secó en una estufa a 40ºC para proporcionar 30,5 g del compuesto del título.
Punto de fusión (por DSC): 137ºC.
RMN (d_{6}-DMSO) \delta (ppm) 11,6-11,4 ppm (ancho, 3H), 7,49 ppm (t, 1H), 7,40 ppm (m, 2H), 7,14 ppm (m, 5H), 4,49 ppm (s, 2H), 3,95 ppm (s, 2H), 3,1-2,9 ppm (m ancho, 4H), 2,8 ppm (m ancho, 2H), 2,65 ppm (s, 3H), 2,58 ppm (d, 2H), 2,52 ppm (d, 2H), 2,30 ppm (m ancho, 2H).
\newpage
TABLA 3
El modelo de difracción en polvo de rayos X el producto del Ejemplo 52 en términos de separaciones "d" es como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Sal de citrrato de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
Se puso en suspensión el Ejemplo 52 (0,200 g) y se agitó en agua (2 ml) a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 50ºC. La solución se enfrió a 20ºC. Se produjo una precipitación sólida. La suspensión se agitó 16 horas a 20ºC. El sólido se filtró y se secó a temperatura ambiente bajo vacío para proporcionar el compuesto del título
(0,172 g).
Punto de fusión (por DSC): 100,29ºC.
RMN (s2364): (DMSO) \delta (ppm) 11,8-10,2 (ancho, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,6-2,1 (m ancho, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,53 (d, 2H), 2,49 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 4
El modelo de difracción en polvo de rayos X del producto del Ejemplo 53 en términos de separaciones "d" es como sigue
44

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
\bullet
- - - - representa un enlace sencillo o doble;
\bullet
R representa un radical seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo o trifluorometoxi y p es cero o un número entero de 1 a 3;
\bullet
R_{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{3} representa hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{4} representa hidrógeno o R_{4} junto con R_{3} representa =O o =CH_{2};
\bullet
R_{5} representa fenilo, naftilo, un grupo heterocíclico bicíclico condensado de 9 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que dichos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)_{q}-alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{6} y R_{7} representan independientemente hidrógeno, ciano o alquilo C_{1-4};
\bullet
R_{8} es (CH_{2})_{r}R_{10};
\bullet
R_{9} representa hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, nitro, ciano o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C_{1-4};
\bullet
R_{10} representa hidrógeno o cicloalquilo C_{3-7};
\bullet
n representa 1 ó 2;
\bullet
q es 0, 1 ó 2;
\bullet
r es 0 ó un número entero de 1 a 4;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 2.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en el que R representa:
47
en donde R_{1} es halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo o trifluorometoxi, p es cero o un número entero de 1 a 3.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{5} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1-4} o halógeno.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{8} es (CH_{2})_{r}R_{10} en donde R_{10} es hidrógeno o cicloalquilo C_{3-7} (por ejemplo, ciclopropilo) y r es 0 ó 1.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógenos.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R es fenilo sustituido con un átomo de flúor, R_{2}, R_{9} y R_{4} son hidrógeno, R_{3} es hidrógeno, hidroxi o metilo, o conjuntamente con R_{4} forma =O ó =CH_{2}, R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno o metilo, R_{5} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre ciano, metilo, o un átomo de cloro, bromo o flúor, R_{8} es hidrógeno, metilo o ciclopropilmetilo y n es 2.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[(3-Cloro-1-naftalenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)-2-naftalenocarbonitrilo;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 2);
\bullet 1-[(1R)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[(3-Cloro-1-naftalenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 2);
\bullet 1-[(1R)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il}metil)-2-naftalenocarbonitrilo;
\bullet Hidrocloruro de 1-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[(3-Cloro-1-naftalenil)metil]-3-[1-(ciclopropilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona;
\bullet 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1);
\bullet 1-[(1S)-1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona;
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 2);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 2);
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2);
\bullet 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2);
\bullet 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2);
\bullet 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona;
\bullet 1-[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 1);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 1 Enantiómero de cadena 2);
\bullet 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Diastereoisómero 2 Enantiómero de cadena 2);
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Enantiómero 1);
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-pirrolidinona (Enantiómero 2);
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 4-({3-[4-(4-Fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2);
\bullet 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 2);
\bullet 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo;
\bullet 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-pirrolidinil}metil)-2-naftalenocarbonitrilo (Enantiómero 1);
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1H-pirrol-2,5-diona;
\bullet 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-5-metilideno-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, hidrocloruro, fumarato o citrato) o un solvato o sus formas amorfas o cristalinas.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
Hidrocloruro de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona o sus formas cristalinas.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
Fumarato de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona o sus formas cristalinas.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
Citrato de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona o sus formas cristalinas.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
Citrato de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (forma cristalina 1).
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, procedimiento que comprende:
(a) ciclación de un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{11} es alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo o etilo), R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno y R, R_{2}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9} y n son como se definieron en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I), en la que - - - - es un enlace sencillo y R_{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R_{4} representa hidrógeno, o
\newpage
(b) ciclación de un compuesto de fórmula (VI),
49
en la que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno, R, R_{2}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9} y n son como se definieron en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que - - - - es un enlace sencillo, R_{3} es hidroxi y R_{4} es hidrógeno, o
(c) ciclación de un compuesto de fórmula (VII)
50
en la que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno, L es un grupo lábil y R, R_{2}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9} y n son como se definieron en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que - - - - es un enlace sencillo y R_{3} junto con R_{4} representa =O, o
(d) la reacción de un compuesto de fórmula (VIIA),
51
en la que R, R_{2}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9} y n son como se definieron en la reivindicación 1, con un aldehído, CH(O)(CH_{2})_{m}R_{10} (VIIIa) en la que m es un número entero de 0 a 3 y R_{10} se define como en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I), en la que - - - - es un enlace sencillo, R_{8} representa (CH_{2})_{r}R_{10}, en la que r es un número entero de 1 a 4 y R_{3} junto con R_{4} representa =O, o
(e) ciclación en presencia de un ácido de un compuesto de fórmula (VIa),
52
en la que:
R_{3} es hidrógeno, R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno, R, R_{2}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9} y n son como se definen en la reivindicación 1, para producir compuestos de fórmula (I) en la que - - - - es un enlace doble, R_{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R_{4} es hidrógeno; o
(f) N-alquilación de un compuesto de fórmula (VIII), en la que R_{8a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno y R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9} y n son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (IX)
53
en la que L es un grupo lábil, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se definieron en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que - - - - es un enlace sencillo,
y posteriormente, de forma opcional para cualquiera de las etapas (a) a (f):
\bullet
separar cualquiera de los grupos protectores y/o
\bullet
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o
\bullet
separación de un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo en sus enantiómeros, y
\bullet
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para ser usado en terapia.
16. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de estados mediados por taquiquininas (incluida la sustancia P y otras neuroquininas) y/o por la inhibición selectiva de la proteína transportadora de reabsorción de serotonina.
17. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de depresión y/o ansiedad.
18. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 mezclado con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
ES04797809T 2003-11-12 2004-11-10 Beta-lactamas para el tratamiento de trastornos del snc. Expired - Lifetime ES2310295T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0326407.4A GB0326407D0 (en) 2003-11-12 2003-11-12 Chemical compounds
GB0326407 2003-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2310295T3 true ES2310295T3 (es) 2009-01-01

Family

ID=29726427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04797809T Expired - Lifetime ES2310295T3 (es) 2003-11-12 2004-11-10 Beta-lactamas para el tratamiento de trastornos del snc.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20080262041A1 (es)
EP (1) EP1689737B1 (es)
JP (1) JP2007510692A (es)
KR (1) KR20060118477A (es)
CN (1) CN1878764A (es)
AR (1) AR046233A1 (es)
AT (1) ATE401321T1 (es)
AU (1) AU2004291296B2 (es)
BR (1) BRPI0416285A (es)
CA (1) CA2546007A1 (es)
CY (1) CY1108404T1 (es)
DE (1) DE602004015144D1 (es)
DK (1) DK1689737T3 (es)
ES (1) ES2310295T3 (es)
GB (1) GB0326407D0 (es)
HR (1) HRP20080501T3 (es)
IL (1) IL175279A0 (es)
IS (1) IS8477A (es)
MA (1) MA28156A1 (es)
MY (1) MY138378A (es)
NO (1) NO20062661L (es)
PL (1) PL1689737T3 (es)
PT (1) PT1689737E (es)
RU (1) RU2006120417A (es)
SI (1) SI1689737T1 (es)
TW (1) TW200528439A (es)
WO (1) WO2005049600A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101347278B1 (ko) 2006-01-24 2014-01-03 바이오시그널 리미티드 신규한 락탐 화합물
AU2015200142B2 (en) * 2006-01-24 2016-07-07 Unilever Plc Novel lactams

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130088C (es) * 1960-03-14
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2083891A1 (en) * 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
GB9200535D0 (en) * 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5824690A (en) * 1993-05-06 1998-10-20 Hoechst Marion Roussel Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
CA2198084C (en) * 1994-08-25 2000-03-28 Timothy P. Burkholder Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US5780466A (en) * 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
TW332201B (en) * 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
US6211199B1 (en) * 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
US6204265B1 (en) * 1998-12-23 2001-03-20 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
GB0114867D0 (en) * 2001-06-18 2001-08-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0412865D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20062661L (no) 2006-06-09
RU2006120417A (ru) 2007-12-27
CY1108404T1 (el) 2014-02-12
IL175279A0 (en) 2006-09-05
IS8477A (is) 2006-05-22
MY138378A (en) 2009-05-29
KR20060118477A (ko) 2006-11-23
ATE401321T1 (de) 2008-08-15
PL1689737T3 (pl) 2008-12-31
CN1878764A (zh) 2006-12-13
MA28156A1 (fr) 2006-09-01
JP2007510692A (ja) 2007-04-26
HK1094698A1 (en) 2007-04-04
US20080262041A1 (en) 2008-10-23
TW200528439A (en) 2005-09-01
GB0326407D0 (en) 2003-12-17
WO2005049600A1 (en) 2005-06-02
DK1689737T3 (da) 2008-10-27
EP1689737A1 (en) 2006-08-16
DE602004015144D1 (de) 2008-08-28
AU2004291296B2 (en) 2011-04-07
BRPI0416285A (pt) 2007-01-23
PT1689737E (pt) 2008-10-24
EP1689737B1 (en) 2008-07-16
HRP20080501T3 (en) 2008-11-30
CA2546007A1 (en) 2005-06-02
AU2004291296A1 (en) 2005-06-02
AR046233A1 (es) 2005-11-30
SI1689737T1 (sl) 2008-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2717181T3 (es) Amino triazoles sustituidos útiles como inhibidores de la quitinasa humana
US5728695A (en) Spiroketal derivatives, compositions containing them and their use as therapeutic agents
US5962485A (en) N-(2-benzyloxy-1-phenethyl)-N-(2&#39;-methoxyethyl)amino-methane compounds are useful as tachykinin antagonists
ES2304660T3 (es) Composicion que comprende un antagonista del receptor de taquiquinina y un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina.
AU2014294866A1 (en) Novel derivatives of indole and pyrrole, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
ES2446866T3 (es) 5-[5-[2-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)-2-metilpropanoilmetilamino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)]-2-piridinil-2-alquil-prolinamida como antagonistas del receptor nk1
ES2247408T3 (es) 1-arilpiperazinas 2-sustituidas como antangonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina.
IE902787A1 (en) 1,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
US20090192194A1 (en) Cyclic Amine Derivatives, Processes For Their Preparation, And Pharmaceutical Compositions Containing Them
ES2271606T3 (es) Compuestos de n-bencil-3-fenil-3-heterociclil-propionamida como antagonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina.
ES2310295T3 (es) Beta-lactamas para el tratamiento de trastornos del snc.
ES2345114T3 (es) Compuestos de imidazol-2-ona utiles en el tratamiento de diversos trastornos.
ES2243710T3 (es) Derivados del acido (1,4)-diazepano-1-carboxilico, procedimientos para su preparacion y su uso como antagonistas de taquicininas.
MX2010011985A (es) Espiro(piperidin-4,2&#39;-pirrolidina)-1-(3,5-trifluorometilfenil)met ilcarboxamidas como antagonistas del receptor de taquicinina nk1.
MXPA06005308A (es) Beta-lactamas para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central
HK1094698B (en) Beta-lactams for the treatment of cns disorders
BR112018004193B1 (pt) Amino triazóis substituídos, seu uso e composição farmacêutica que os compreende