ES2273041T3 - Nueva sintesis de irbesartan. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 2-butil-3-[2''''-(trifenilmetiltetrazol-5-il)- bifenil-4-ilmetil]-1, 3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar 2-butil-1, 3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona y 5-(4''''-bromometilbifenil-2- il)-1-tritil-1H-tetrazol en presencia de un catalizador de transferencia de fases en un sistema de reacción que comprende unas primera y segunda fases.
Description
Nueva síntesis de irbesartán.
La presente invención se refiere a una nueva
síntesis de irbesartán.
El irbesartán es un conocido antagonista
(bloqueante) del receptor de la angiotensina II. La angiotensina es
un participante importante en el sistema
renina-angiotensina-aldosterona
(RAAS) y presenta una fuerte influencia sobre la tensión arterial.
La estructura del irbesartán se muestra a continuación (I):
La síntesis del irbesartán se expone, inter
alia, en las patentes US nº 5.270.317 y nº 5.559.233. En la
síntesis dada a conocer en ellas, la prepenúltima etapa de reacción
(excluyendo la etapa final y la purificación) implica la reacción de
un grupo ciano en el anillo bifenilo con una azida, por ejemplo
azida de tributilestaño. Pueden resultar necesarios tiempos de
reacción de hasta 210 horas (ver, por ejemplo, la patente US nº
5.270.317).
La patente US nº 5.629.331 da a conocer asimismo
una síntesis de irbesartán a partir de un precursor
2-n-butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
con azida sódica utilizando un solvente aprótico dipolar. Tal como
se reconoce en la patente US nº 5.629.331, la utilización de azidas
implica riesgos de seguridad (columna nº 4, línea nº 39). Además,
los solventes apróticos dipolares (por ejemplo la metilpirrolidona)
presentan un punto de ebullición relativamente elevado y pueden
resultar difíciles de eliminar.
Existe una necesidad de una ruta mejorada de
síntesis del irbesartán.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a un procedimiento para preparar irbesartán, que comprende la etapa
que consiste en hacer reaccionar
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
y
5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
en presencia de un catalizador de transferencia de fases en un
sistema de reacción con primera y segunda fases.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para preparar irbesartán, que incluye la
etapa de hacer reaccionar
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
y
5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
en presencia de un catalizador de transferencia de fases en un
sistema de reacción con primera y segunda fases, en el que la
primera fase incluye un primer solvente que es un hidrocarburo
aromático o alifático, y la segunda fase incluye agua y una base
inorgánica, por ejemplo KOH, NaOH o LiOH, especialmente KOH.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para preparar irbesartán, que incluye la
etapa de hacer reaccionar
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
y
5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
en presencia de un catalizador de transferencia de fases que es un
compuesto de amonio cuaternario en un sistema de reacción con unas
primera y segunda fases, en el que la primera fase incluye un primer
solvente que es un hidrocarburo aromático o alifático, y la segunda
fase incluye agua y una base inorgánica, por ejemplo KOH, NaOH o
LiOH, especialmente KOH.
Todavía en otro aspecto, la presente invención
se refiere a un procedimiento para preparar irbesartán, que
comprende las etapas que consiste en hacer reaccionar
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
y
5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
en presencia de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio en un sistema
de reacción con unas primera y segunda fases, en el que la primera
fase incluye un primer solvente que es tolueno y la segunda fase
incluye agua y una base inorgánica, especialmente KOH.
La figura 1 es un diagrama esquemático del
procedimiento para preparar irbesartán de la presente invención.
La presente invención proporciona una nueva
síntesis de irbesartán en un sistema de reacción de dos fases con
unas primera y segunda fases líquidas. La reacción se lleva a cabo
en presencia de un catalizador de transferencia de fases.
Las primera y segunda fases comprenden unos
primer y segundo solventes, respectivamente, que son sustancialmente
inmiscibles entre sí de manera que, cuando se combinan en un
recipiente de reacción, se forma un sistema de dos fases. Los
solventes son sustancialmente inmiscibles entre sí cuando se mezclan
entere sí volúmenes iguales de ellos, se forma un sistema de dos
fases en el que el volumen de las dos fases es esencialmente igual.
Preferentemente, los solventes sustancialmente inmiscibles son
solubles entre sí en un grado de aproximadamente el 1% (en peso) o
menos.
Los primeros solventes pueden ser hidrocarburos
aromáticos o alifáticos. Son primeros solventes preferidos los
hidrocarburos aromáticos. Entre los ejemplos de hidrocarburos
aromáticos preferidos se incluyen benceno, tolueno,
m-xileno, o-xileno y las tetralinas,
entre otras. Otros hidrocarburos aromáticos útiles en la práctica de
la presente invención resultarán evidentes para el experto en la
materia. El tolueno es un hidrocarburo aromático particularmente
preferido para la utilización como primer solvente.
El segundo solvente incluye agua. El agua puede
utilizarse sola o, preferentemente, se combina con agua una base
inorgánica, tal como KOH, NaOH o LiOH, entre otros. La base
inorgánica preferida es el KOH. Preferentemente, el agua de la
segunda fase contiene una cantidad molar de base que es de entre
aproximadamente 7 y aproximadamente 12 veces la cantidad molar de
los reactivos diazaspiro o bifenilo comentados posteriormente.
Los catalizadores de transferencia de fases son
bien conocidos por el experto en la materia de la síntesis orgánica.
Los catalizadores de transferencia de fases resultan de particular
utilidad cuando por lo menos los primer y segundo compuestos que
deben hacerse reaccionar entre sí presentan unas características de
solubilidad tan diferentes que no existe solvente común práctico
para ellos y, de acuerdo con ello, la combinación de un solvente
para uno de ellos con un solvente para otro de ellos resulta en un
sistema de dos fases.
Típicamente, cuando dicho compuestos deben
hacerse reaccionar, el primer reactivo se disuelve en un primer
solvente y el segundo reactivo se disuelve en un segundo solvente.
Debido a que el solvente para el primer reactivo es esencialmente
insoluble en el solvente para el segundo reactivo, se forma un
sistema de dos fases y se produce la reacción en la interfase entre
las dos fases. La velocidad de esta reacción interfacial puede
incrementarse mucho mediante la utilización de un catalizador de
transferencia de fases (PTC).
Es conocido que varias clases de compuestos son
capaces de actuar como catalizadores de transferencia de fases, por
ejemplo los compuestos de amonio cuaternario y los compuestos de
fosfonio, entre otros. El hidrogenosulfato de tetrabutilamonio es un
PTC preferido para la utilización en la práctica de la presente
invención.
En una primera etapa del procedimiento de
síntesis de la presente invención, se obtiene
2-butil-3-[2'-(trifenilmetil-
tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona (IRB-03). En esta etapa, se proporciona una primera solución de 5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol (IRB-02) en un primer solvente. IRB-02 es conocido en la técnica y se da a conocer, por ejemplo, en la patente US nº 5.128.355.
tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona (IRB-03). En esta etapa, se proporciona una primera solución de 5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol (IRB-02) en un primer solvente. IRB-02 es conocido en la técnica y se da a conocer, por ejemplo, en la patente US nº 5.128.355.
Se proporciona asimismo una segunda solución que
incluye
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
(IRB-01), agua, PTC, y una base, preferentemente una
base inorgánica, más preferentemente KOH. La base se encuentra
presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 7 y
aproximadamente 12 equivalentes molares respecto al número de moles
de IRB-01. Es conocida en la técnica
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
y se da a conocer, por ejemplo, en la patente US nº 5.559.233.
Las primera y segunda soluciones, y sus
constituyentes, se combinan en cualquier orden para formar un
sistema de reacción de dos fases que presenta unas primera y segunda
fases. La combinación puede realizarse en cualquier recipiente
adecuado provisto de unos medios para la agitación vigorosa del
sistema de reacción, con el fin de maximizar el área interfacial
entre las dos fases. La combinación puede ser a cualquier
temperatura entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 95ºC,
preferentemente a aproximadamente 90ºC. Se deja que continúe la
reacción en el sistema de dos fases durante un tiempo que sabrá
ajustar el experto en la materia de acuerdo con la temperatura de
reacción. Cuando la temperatura de reacción es de aproximadamente
90ºC, habitualmente resulta suficiente un tiempo de reacción
comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 horas.
Tras el tiempo de reacción, y con el fin de
facilitar la separación de fases, el sistema de reacción se deja
enfriar, preferentemente hasta una temperatura comprendida entre
aproximadamente 15ºC y aproximadamente 30ºC, y se separan la primera
fase (hidrocarburo orgánico aromático) y la segunda fase (acuosa).
Si se desea, la fase acuosa puede extraerse una o más veces con
tolueno, y el extracto o extractos pueden combinarse con la primera
fase (hidrocarburo orgánico aromático). El solvente se elimina de la
primera fase separada, preferentemente mediante evaporación,
especialmente a presión reducida, proporcionando un residuo
crudo.
En una segunda etapa del procedimiento de
síntesis de la presente invención, se corta el grupo tritilo del
anillo tetrazol. El residuo crudo se disuelve en un solvente
miscible en agua adecuado. Un solvente es miscible en agua si es
miscible con agua por lo menos en cualquier proporción entre 80:20 y
20:80 (en peso). La acetona es un solvente miscible en agua
preferido. La solución resultante se acidifica, preferentemente con
un ácido mineral o sulfúrico, y se agita a una temperatura
comprendida entre aproximadamente 15ºC y aproximadamente 30ºC. El
tiempo de la reacción de corte puede seguirse convenientemente
utilizando cromatografía en capa fina. El ácido se neutraliza (es
decir, la solución se basifica) con un exceso molar de base,
preferentemente una base inorgánica, más preferentemente KOH acuoso.
La basificación es hasta un pH comprendido entre aproximadamente 8 y
aproximadamente 12, preferentemente a un pH de entre aproximadamente
9 y aproximadamente 10,5. El solvente miscible en agua se evapora,
preferentemente a presión reducida, para concentrar la solución
basificada, de manera que se forma una suspensión. El orden de la
basificación y la evaporación no son importantes. Es decir, el
solvente miscible en agua puede evaporarse en primer lugar, y
basificarse a continuación el concentrado.
El alcohol tritílico formado se separa y la fase
líquida se acidifica (por ejemplo hasta un pH comprendido entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 3,5), preferentemente con ácido
mineral, más preferentemente con HCl. La suspensión resultante se
enfría y el producto se recupera mediante, por ejemplo, filtración.
Si se desea, el producto aislado puede lavarse con un solvente
orgánico, preferentemente un alcohol alifático inferior, más
preferentemente isopropanol, y se seca, preferentemente a presión
reducida.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona irbesartán de tamaño de partícula fino o
"micronizado", incluyendo una pluralidad de partículas de
irbesartán en las que el tamaño de partícula medio (d_{0,05}) es
de aproximadamente 2 \mum a aproximadamente 7 \mum y 10 por
ciento en volumen o menos de la pluralidad de partículas presenta un
diámetro de partícula igual o mayor a aproximadamente 30 \mum,
preferentemente 20 \mum.
El irbesartán micronizado, incluyendo una
pluralidad de partículas de irbesartán, puede obtenerse mediante
trituración utilizando un molino de energía fluida, en el que el
tamaño medio de partícula (d_{0,05}) producida es de
aproximadamente 2 \mum a aproximadamente 7 \mum y 10 por ciento
en volumen o menos de la pluralidad de partículas presenta un
diámetro de partícula igual o superior a aproximadamente 10
\mum.
Un molino de energía fluida, o
"micronizador", es un tipo especialmente preferido de molino
por su capacidad de producir partículas de tamaño reducido en una
distribución estrecha de tamaños, es decir, material micronizado.
Tal como apreciarán los expertos en la materia, los micronizadores
utilizan la energía cinética de colisión entre partículas
suspendidas en un flujo de fluido en movimiento rápido (típicamente
aire) para romper las partículas. Un molino de chorro de aire es un
molino de energía fluida preferido. Las partículas suspendidas se
inyectan bajo presión en un flujo de partículas recirculante. Las
partículas de menor tamaño resultan transportadas hacia arriba
dentro del molino y arrastradas hacia el interior de una abertura de
escape conectada a un clasificador de tamaños de partículas, tal
como un ciclón. La carga de alimentación en primer lugar debe
molerse hasta un tamaño de aproximadamente 150 a 850 \mum, que
puede llevarse a cabo con un molino convencional de bolas, de
rodillos o de martillo.
El material de partida puede presentar un tamaño
de partícula medio de aproximadamente 20 a 100 micrómetros.
El material se carga en el sistema de
micronización a una tasa de alimentación controlada por medio de un
alimentador de tornillo o un alimentador vibratorio. El molino de
chorro de aire se hace funcionar con presiones de aire controladas.
Para el molino Microgrinding MC-500 KX, la tasa de
alimentación es de 40 a 80 kg/h, la presión de aire de alimentación
es de 6 a 8,5 barias y el aire de molido es de 3 a 6 barias.
También puede conseguirse la micronización con
un molino de muelas. El material de partida puede presentar un
tamaño medio de partícula de aproximadamente 20 a 100 micrómetros.
El material se carga en el sistema de molino a una tasa de
alimentación controlada por medio de un alimentador de tornillo o de
un alimentador vibratorio. El molino se hace funcionar a velocidad
controlada. Para el molino Alpine UPZ 160, la tasa de alimentación
es de 60 a 75 kg/h, la velocidad del molino es de 7.000 a 15.000
rpm.
El irbesartán micronizado puede utilizarse para
preparar composiciones farmacéuticas que pueden encontrarse en la
forma de formas de dosificación oral sólidas, por ejemplo tabletas
comprimidas. Las tabletas comprimidas pueden prepararse mediante
procedimientos de granulación seca o húmeda, tal como se conoce en
la técnica. Además del agente farmacéuticamente activo o fármaco,
las tabletas comprimidas contienen varios ingredientes
farmacológicamente inertes, denominados excipientes. Algunos
excipientes permiten o facilitan el procesamiento del fármaco en
formas de dosificación de tableta. Otros excipientes contribuyen a
la administración correcta del fármaco, por ejemplo facilitando su
desintegración.
La presente invención puede ilustrarse en una de
sus formas de realización mediante el ejemplo no limitativo
siguiente.
Se añadió una solución de KOH (10,4 g, 157,0
mmoles), IRB-01 (12,0 g, 52,0 mmoles) y se añadió
Bu_{4}NHSO_{4} (1,8 g, 5,3 mmoles) en agua (40 ml) a una
solución de IRB-02 (24,6 g, 44,1 mmoles) en tolueno
(240 ml), y la mezcla de dos fases resultante se calentó a 90ºC bajo
agitación vigorosa durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente, las fases se separaron, y la fase acuosa se
extrajo con tolueno (50 ml). Los compuestos orgánicos agrupados se
evaporaron; el residuo se disolvió en acetona (100 ml) y HCl 3 N (52
ml, 156 mmoles, 3 eq.) y se agitó a temperatura ambiente
(seguimiento mediante TLC). Se añadió lentamente una solución de KOH
(14,6 g, 260 mmoles, 5 eq.) en agua (100 ml), y se evaporó la
acetona bajo presión reducida. El precipitado formado (alcohol
tritílico) se filtró y se lavó con agua (2 x 50 ml); el filtrado se
lavó con tolueno y se acidificó lentamente hasta pH 4 con HCl 3 N.
La suspensión resultante se enfrió hasta una temperatura comprendida
entre 0ºC y 4ºC, se agitó durante 30 minutos adicionales y se
filtró. Se lavó la torta con isopropanol frío (2 x 25 ml) y se secó
bajo presión reducida a una temperatura comprendida entre 50ºC y
60ºC; proporcionando IRB-00 crudo (14,5 g, 33,8
mmoles). Rendimiento: 84,3%, pureza: 94% (según HPLC).
Se añadió una solución de H_{2}SO_{4} (al
98%, 22,6 g, 12,3 ml, 0,225 moles, 1,5 eq.) en agua (160 ml) a una
suspensión de IRB-03 (100,6 g, 0,150 moles) en
acetona (600 ml) a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC y
se agitó durante 7 horas (desapareció la suspensión; seguimiento
mediante TLC, hexano/EtOAc = 1:1). Se evaporó la acetona de la
mezcla de reacción bajo presión reducida a una temperatura
comprendida entre 30ºC y 40ºC.
Se añadió agua (500 ml) a la suspensión
resultante. La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se enfrió
hasta una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC. Se añadió
lentamente una solución de KOH (al 85%, 39,6 g, 0,600 moles, 4 eq.)
en agua (100 ml) manteniendo la temperatura de reacción por debajo
de 15ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos hasta obtener un pH
estable (9 a 10). A continuación, se añadió una segunda parte de KOH
(3,0 g, 50 mmoles, 0,3 eq.) en agua (10 ml) y la reacción se agitó
durante 30 minutos adicionales a una temperatura comprendida entre
5ºC y 10ºC (pH 10,5 a 11,5). El precipitado (trifenilmetanol) se
filtró, se lavó con agua (2 x 100 ml) y se secó bajo presión
reducida (10 mmHg) a 50ºC, proporcionando 36,5 g (rendimiento de
aproximadamente el 95%) de trifenilmetanol. El filtrado acuoso se
extrajo con acetato de etilo (300 ml), se enfrió hasta 10ºC y se
acidificó hasta un pH de entre 2,0 y 3,5 con la adición lenta de una
solución acuosa de H_{2}SO_{4} al 20%. La suspensión resultante
se agitó a una temperatura comprendida entre 0ºC y 4ºC durante 30
minutos adicionales y se filtró. La torta de filtración se lavó dos
veces con agua (2 x 100 ml), después con EtOAc (100 ml) y se secó
bajo presión reducida durante 3 horas a 50ºC, proporcionando 60,0 g
(rendimiento del 93%) de irbesartán crudo. El producto crudo (60,0
g) se sometió a reflujo en solución acuosa de etanol al 95% (600
ml) durante 1 hora (se formó una solución transparente) y se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente bajo agitación vigorosa. La
mezcla se agitó durante 2 horas adicionales a una temperatura
comprendida entre 0ºC y 5ºC, se filtró y se lavó con solución acuosa
de etanol al 95% (100 ml). El sólido recogido se secó bajo presión
reducida (3 horas, 50ºC, 10 mmHg), proporcionando 56,0 g
(rendimiento del 93%) de unos polvos blancos.
Claims (14)
1. Procedimiento para la preparación de
2-butil-3-[2'-(trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona,
que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
y
5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
en presencia de un catalizador de transferencia de fases en un
sistema de reacción que comprende unas primera y segunda fases.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la primera fase comprende un hidrocarburo aromático o
alifático y la segunda fase comprende agua.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que, previamente a la reacción, el
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
se encuentra en solución en base acuosa.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la base acuosa se selecciona de entre el grupo constituido
por KOH, NaOH y LiOH.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que la base acuosa es KOH acuoso.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en el que, previamente a la reacción, el
5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
se encuentra en solución en un hidrocarburo aromático o
alifático.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el
5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
se encuentra en solución en un hidrocarburo aromático que es el
tolueno.
8. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el
5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol
se encuentra en solución en un hidrocarburo alifático.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el catalizador de
transferencia de fases es un compuesto de amonio cuaternario.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que el compuesto de amonio cuaternario es el hidrogenosulfato de
tetrabutilamonio.
11. Procedimiento para la preparación de
irbesartán, que comprende preparar
2-butil-3-[2'-(trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
preparado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y
cortando además el grupo tritilo del anillo tetrazol.
12. Procedimiento para la preparación de
irbesartán, que comprende las etapas que consisten en preparar
2-butil-3-[2'-(trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
preparado de acuerdo con el procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10; calentar la combinación hasta una
temperatura de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 95ºC;
separar las primera y segunda fases; eliminar el solvente de la
primera fase para obtener un residuo; proporcionar una solución
acidificada con ácido mineral del residuo en un solvente miscible en
agua, basificar la solución en solvente miscible en agua con una
base inorgánica; eliminar el solvente miscible en agua de la
solución; separar el alcohol tritílico formado de esta manera; y
recuperar el irbesartán.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el solvente miscible en agua es la acetona.
14. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la basificación se realiza con una base inorgánica a un pH de
8 a 12, preferentemente a un pH de 9 a 10,5.
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