PT1546135E

PT1546135E - Nova síntese de irbesartan

Info

Publication number: PT1546135E
Application number: PT03764805T
Authority: PT
Inventors: Gennady Nisnevich; Ben-Zion Dolitzky; Igor Rukhman; Boris Pertsikov; Julia Kaftanov
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2002-07-16
Filing date: 2003-07-16
Publication date: 2006-12-29
Also published as: CA2492779A1; WO2004007482A3; US20050176794A1; DE60308708T2; EP1546135B1; DE60308708D1; ES2273041T3; AU2003256609A8; CN1668612A; EP1546135A2; ATE340793T1; IL166306A0; AU2003256609A1; WO2004007482A2

Description

DESCRIÇÃO "NOVA SÍNTESE DE IRBESARTAN" A presente invenção refere-se a uma nova síntese de irbesartan.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 irbesartan é um antagonista dos receptores de angiotensina II (bloqueador) conhecido. A angiotensina é um participante importante no sistema da renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) e tem uma forte influência na tensão sanguínea. A estrutura do irbesartan está ilustrada adiante (I).

alia, nas síntese aí A síntese do irbesartan é discutida, inter patentes dos Estados Unidos 5270317 e 5559233. Na 1 discutida, o antepenúltimo passo de reacção (excluindo o processamento e purificação) envolve a reacção de um grupo ciano de um anel bifenilo com uma azida, por exemplo azida de tributil estanho. Podem ser necessários tempos de reacção tão longos como 210 horas. Ver, e. g., a patente '317. A patente dos Estados Unidos 5629331 também descreve uma síntese de irbesartan a partir de um precursor 2-n-butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona com azida de sódio utilizando um solvente dipolar aprótico. Como reconhecido na patente '331, há riscos de segurança envolvidos na utilização de azidas (coluna 4, linha 39) . Além disso, os solventes dipolares apróticos (e. g. metilpirrolidona) têm pontos de ebulição relativamente elevados e são difíceis de remover. Há necessidade de uma via sintética melhorada para o irbesartan.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Num aspecto, a presente invenção refere-se a um método de preparação de irbesartan incluindo o passo de reacção de 2-butil-l,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona e 5-(4'-bromo-metilbifenil-2-il)-1-tritil-lií-tetrazole na presença de um catalisador de transferência de fase, num sistema reaccional com uma primeira e segunda fases.

Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de preparação de irbesartan incluindo o passo de reacção de 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona e 5-(4'-bromo- 2 metilbifenil-2-il)-1-tritil-lH-tetrazole na presença de um catalisador de transferência de fase, num sistema reaccional com uma primeira e segunda fases, em que a primeira fase inclui um primeiro solvente que é um hidrocarboneto aromático ou alifático e a segunda fase inclui água e uma base inorgânica, por exemplo KOH, NaOH ou LiOH, especialmente KOH.

Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de preparação de irbesartan incluindo o passo de reacção de 2-butil-l,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona e 5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-lH-tetrazole na presença de um catalisador de transferência de fase que é um composto de amónio quaternário, num sistema de reacção com uma primeira e segunda fases, em que a primeira fase inclui um primeiro solvente que é um hidrocarboneto aromático ou alifático e a segunda fase inclui água e uma base inorgânica, por exemplo KOH, NaOH ou LiOH, especialmente KOH.

Ainda noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de preparação de irbesartan incluindo os passos de reacção de 2-butil-l,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona e 5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-l-tritil-lH-tetrazole na presença de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio num sistema de reacção com uma primeira e segunda fases, em que a primeira fase inclui um primeiro solvente que é tolueno e a segunda fase inclui água e uma base inorgânica, especialmente KOH.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é um diagrama esquemático do processo para a preparação de irbesartan da presente invenção. 3

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma nova sintese de irbesartan num sistema reaccional bifásico com uma primeira e segunda fases liquidas. A reacção é realizada na presença de um catalisador de transferência de fase. A primeira e segunda fases incluem um primeiro e segundo solventes, respectivamente, que são substancialmente imisciveis um com o outro de modo que, quando combinados num reactor, se forma um sistema bifásico. Os solventes são substancialmente imisciveis um no outro quando se mistura volumes iguais desses solventes, formando-se um sistema bifásico em que o volume das duas fases é essencialmente igual. De um modo preferido, solventes substancialmente imisciveis são solúveis um no outro numa extensão de cerca de 1% (com base em peso) ou menos.

Os primeiros solventes podem ser hidrocarbonetos aromáticos ou alifáticos. Os primeiros solventes preferidos são hidrocarbonetos aromáticos. Exemplos de hidrocarbonetos aromáticos preferidos incluem benzeno, tolueno, m-xileno, o-xileno e as tetralinas, para mencionar apenas alguns. Outros hidrocarbonetos aromáticos úteis na prática da presente invenção serão evidentes para o especialista. 0 tolueno é um hidrocarboneto aromático particularmente preferido para utilização como primeiro solvente. 0 segundo solvente inclui água. A água pode ser utilizada só ou, de um modo preferido, uma base inorgânica como KOH, NaOH ou LiOH, para mencionar apenas algumas, é combinada com a água. A base inorgânica preferida é KOH. De um modo preferido, a água 4 da segunda fase contém uma quantidade molar da base que é cerca de 7 a cerca de 12 vezes a quantidade molar dos reagentes diazaespiro ou bifenilo discutidos adiante.

Os catalisadores de transferência de fase são bem conhecidos pelos especialistas na matéria da sintese orgânica. Os catalisadores de transferência de fase têm uma utilidade especial quando, pelo menos, o primeiro e o segundo compostos a reagir um com o outro têm caracteristicas de solubilidade de tal modo diferentes que praticamente não há um solvente comum para eles e, em conformidade, a combinação de um solvente para um deles com um solvente para o outro resulta num sistema bifásico.

Tipicamente, quando se quer fazer reagir esses compostos, o primeiro reagente é dissolvido num primeiro solvente e o segundo reagente é dissolvido num segundo solvente. Como o solvente para o primeiro reagente é essencialmente insolúvel no solvente para o segundo reagente, forma-se um sistema bifásico e a reacção ocorre na interface entre as duas fases. A velocidade dessa reacção interfacial pode ser muito aumentada por utilização de um catalisador de transferência de fase (PTC). São conhecidas várias classes de compostos capazes de actuar como catalisador de transferência de fases, por exemplo compostos de amónio quaternário e compostos de fósforo, para referir apenas dois. 0 hidrogenossulfato de tetrabutilamónio é um PTC preferido para utilização na prática da presente invenção.

Num primeiro passo do método sintético da presente invenção, obtém-se 2-butil-3-[2'-(trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona (IRB-03). 5

Neste passo, é proporcionada uma primeira solução de 5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-lH-tetrazole (IBR-02) num primeiro solvente. 0 IBR-02 é conhecido na técnica e está descrito, por exemplo, na patente dos Estados Unidos 5128355.

Também é proporcionada uma segunda solução que inclui 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona (IBR-01), água, CTF, e uma base, de um modo preferido uma base inorgânica, de um modo muito preferido KOH. A base está presente numa quantidade entre cerca de 7 e cerca de 12 equivalentes molares em relação ao número de moles de IBR-01. A 2-butil-l,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona é conhecida na técnica e está descrita, por exemplo, na patente dos Estados Unidos 5559233. A primeira e segunda soluções, e os seus constituintes, são combinadas por qualquer ordem para formar um sistema reaccional bifásico que tem uma primeira e segunda fases. A combinação pode ser feita em qualquer reactor adequado que esteja equipado com meios para agitação vigorosa do sistema reaccional para maximizar a área interfacial entre as duas fases. A combinação pode ser a qualquer temperatura desde cerca de 20 °C até cerca de 95 °C, de um modo preferido a cerca de 90 °C. Deixa-se que a reacção decorra no sistema bifásico durante um periodo de tempo que o especialista saberá ajustar de acordo com a temperatura da reacção. Quando a temperatura da reacção é cerca de 90 °C, é normalmente suficiente um tempo de reacção entre cerca de 1 e cerca de 2 horas.

Depois do periodo de reacção e para facilitar a separação das fases, o sistema reaccional é deixado arrefecer, de um modo preferido até uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 30 °C e a primeira (orgânica, de hidrocarboneto aromático) e a segunda 6 fases (aquosa) são separadas. Se desejado, a fase aquosa pode ser extraída uma ou mais vezes com tolueno e o(s) extracto (s) combinado(s) com a primeira fase (orgânica, de hidrocarboneto aromático). 0 solvente é removido da primeira fase separada, de um modo preferido por evaporação, especialmente a pressão reduzida, para dar um resíduo em bruto.

Num segundo passo do método sintético da presente invenção, o grupo tritilo é clivado do anel de tetrazole. 0 resíduo em bruto é dissolvido num solvente miscível com água adequado. Um solvente é miscível com água se for miscível com água pelo menos em qualquer proporção desde 80:20 até 20:80 (com base em peso). A acetona é um solvente miscível com água preferido. A solução resultante é acidificada, de um modo preferido com um ácido mineral ou sulfúrico, e agitada a uma temperatura entre cerca de 15 °C e cerca de 30 °C. O tempo da reacção de clivagem pode ser convenientemente monitorizado utilizando cromatografia em camada fina. O ácido é neutralizado (isto é, a solução é basificada) com um excesso molar de base, de um modo preferido uma base inorgânica, de um modo muito preferido KOH aquoso. A basificação é até um pH de cerca de 8 até cerca de 12, de um modo preferido até um pH de cerca de 9 até cerca de 10,5. O solvente miscível com água é evaporado, preferencialmente a pressão reduzida, para concentrar a solução basificada, com o que se forma uma suspensão. A ordem de basificação e evaporação não é importante. Isto é, o solvente miscível com água pode ser evaporado primeiro, seguido por basificação do concentrado. O álcool tritílico formado é separado e a fase liquida é acidificada (e. g. a um pH de cerca de 2 até cerca de 3,5), de um modo preferido com ácido mineral, de um modo muito preferido 7 com HC1. A suspensão resultante é arrefecida e o produto recuperado, por exemplo, por filtração. Se desejado, o produto isolado pode ser lavado com um solvente orgânico, de um modo preferido um álcool alifático inferior, de um modo muito preferido íso-propanol, e seco, de um modo preferido a pressão reduzida.

Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona irbesartan com tamanho de partículas fino ou "micronizado" incluindo uma pluralidade de partículas de irbesartan em que o tamanho médio das partículas (d.05) produzidas é cerca de 2 ym até cerca de 7 ym e 10 por cento em volume ou menos da pluralidade de partículas têm um diâmetro de partícula igual ou maior do que cerca de 30 ym, de um modo preferido 20 ym. O irbesartan micronizado incluindo uma pluralidade de partículas de irbesartan, pode ser obtido por trituração utilizando um moinho a energia de fluido, em que o tamanho médio das partículas (d. 05) produzido é cerca de 2 ym a cerca de 7 ym e 10 por cento em volume ou menos da pluralidade das partículas têm um diâmetro de partícula igual ou maior do que cerca de 10 ym.

Um moinho a energia de fluido, ou "micronizador", é um tipo de moinho especialmente preferido pela sua aptidão para produzir partículas de tamanho pequeno numa distribuição de tamanhos estreita, i. e., material micronizado. Como estarão cientes os especialistas na matéria, os micronizadores utilizam a energia cinética da colisão entre partículas suspensas num fluxo de fluido em movimento rápido (tipicamente ar) para clivagem das partículas. Um moinho a jacto de ar é um moinho a energia de fluido preferido. As partículas suspensas são injectadas sob pressão num caudal recirculante de partículas. As partículas mais pequenas são transportadas por cima para o interior do moinho e varridas para um respirador ligado a um classificador de tamanho de partículas tal como um ciclone. A matéria prima deve ser inicialmente triturada até cerca de 150 a 850 pm, o que pode ser feito utilizando um moinho de esferas, rolos ou martelos convencional. O material de partida deve ter um tamanho médio de partículas de cerca de 20-100 micrometros. O material é alimentado ao sistema do micronizador a uma taxa de alimentação controlada por meio de um alimentador helicoidal ou de um alimentador vibratório. O moinho a jacto de ar é operado com pressões de ar controladas. Para o

Microgrinding MC-500 KX, a taxa de alimentação é de 40-80 kg/h, a pressão de ar de alimentação é de 6-8,5 bar e do ar de trituração é de 3-6 bar. A micronização também pode ser realizada com um moinho de pinos. O material de partida pode ter um tamanho médio de partículas de cerca de 20-100 micrometros. 0 material é alimentado ao sistema de moagem a uma taxa de alimentação controlada por meio de um alimentador helicoidal ou de um alimentador vibratório. O moinho funciona com velocidade controlada. Para o Alpine UPZ 160, a taxa de alimentação é de 60-75 kg/h e a velocidade do moinho é de 7000-15000 rpm. O irbesartan micronizado pode ser utilizado para preparar composições farmacêuticas que podem estar na forma de formas de dosagem oral sólidas, por exemplo comprimidos produzidos por compressão. Os comprimidos produzidos por compressão podem ser 9 feitos por métodos de granulação seca ou húmida, como é conhecido na matéria. Para além do agente farmaceuticamente activo ou fármaco, os comprimidos produzidos por compressão contêm vários componentes farmacologicamente inertes, designados excipientes. Alguns excipientes permitem ou facilitam o processamento do fármaco em formas de dosagem em comprimidos. Outros excipientes contribuem para a administração adequada do fármaco, por exemplo, por facilitação da desintegração. A presente invenção pode ser ilustrada numa das suas formas de realização pelo seguinte exemplo não limitativo.

Exemplos

Exemplo 1;

Adicionou-se uma solução de KOH (10,4 g, 157,0 inmol) , IRB-01 (12,0 g, 52,0 mmol) e Bu4NHS04 (1,8 g, 5,3 inmol) em água (40 mL) a uma solução de IRB-02 (24,6 g, 44,1 mmol) em tolueno (240 mL) , e a mistura bifásica resultante foi aquecida a 90 °C com agitação vigorosa durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com tolueno (50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram evaporados; o resíduo foi dissolvido em acetona (100 mL) e HC1 3 N (52 mL, 156 mmol, 3 eq.) e agitado à temperatura ambiente (monitorização por TLC). Adicionou-se

lentamente uma solução de KOH (14,6 g, 260 mmol, 5 eq.) em água (100 mL) e a acetona foi evaporada a pressão reduzida. O precipitado formado (álcool tritílico) foi filtrado e lavado com água (2 x 50 mL); o filtrado foi lavado com tolueno e lentamente acidificado até pH 4 com HC1 3 N. A suspensão resultante foi 10 arrefecida a 0-4 °C, agitada durante mais 30 min e filtrada. O bolo foi lavado com isopropanol frio (2 x 25 mL) e seco a pressão reduzida a 50-60 °C; dando IRB-00 em bruto (14,5g, 33,8 mmol). Rendimento de 84,3%, pureza de 94% (por HPLC).

Exemplo 2:

Adicionou-se uma solução de H2S04 (98%, 22,6 g, 12,3 mL, 0,225 mol, 1,5 eg.) em água (160 mL) a uma suspensão de IRB-03 (100,6 g, 0,150 mol) em acetona (600 mL) a 35-40 °C e agitou-se durante 7 h (a suspensão desapareceu; monitorização por TLC -Hexano/EtOAc = 1:1). A acetona foi evaporada da mistura reaccional a pressão reduzida a 30-40 °C.

Adicionou-se água (500 mL) à suspensão resultante. A mistura resultante foi agitada vigorosamente e arrefecida a 0-5 °C. Adicionou-se lentamente uma solução de KOH (85%, 39,6 g, 0, 600 mol, 4 eq.) em água (100 mL) mantendo a temperatura da reacção abaixo de 15 °C e a mistura foi agitada durante 30 min até se obter um pH estável (9-10) . Em seguida, adicionou-se uma segunda porção de KOH (3,0 g, 50 mmol, 0,3 eq.) em água (10 mL) e a reacção foi agitada durante mais 30 min a 5-10°C (pH 10,5-11,5). O precipitado (trifenilmetanol) foi filtrado, lavado com água 2 x 100 mL) e seco a pressão reduzida (10 mmHg) a 50 °C para dar 36,5 g (cerca de 95% de rendimento) de trifenilmetanol. O filtrado aquoso foi extraido com acetato de etilo (300 mL) , arrefecido a 10 °C e acidificado a pH 2,0-3,5 com adição lenta de H2S04 aquoso a 20%. A suspensão resultante foi agitada a 0-4 °C durante mais 30 min e filtrada. O bolo de filtração foi lavado duas vezes com água (2 x 100 mL) , depois com EtOAc (100 mL) e seco a pressão reduzida durante 3 h a 50 °C, dando 60,0 g 11 (93% de rendimento) de Irbesartan em bruto. 0 produto em bruto (60,0 g) foi aquecido a refluxo em etanol aquoso a 95% (600 mL) durante 1 h (formou-se uma solução límpida) e deixado arrefecer ate a temperatura ambiente com agitada durante mais 2 h a 0-5 aquoso a 95% frio (100 mL). pressão reduzida (3 h, 50 °C, rendimento), de um pó branco.

Lisboa, 16 de agitação vigorosa. A mistura foi °C, filtrada e lavada com etanol O sólido recolhido foi seco a 10 mmHg) dando 56,0 g (93% de

Outubro de 2006 12

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 2-butil-3-[2'- (trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona compreendendo o passo de reacção de 2-butil-l,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona e 5- (4 ' -bromometilbifenil-2-il) -l-tritil-lif-tetrazole na presença de um catalisador de transferência de fase, num sistema reaccional compreendendo uma primeira e segunda fases.
2. Processo da reivindicação 1 em que a primeira fase compreende um hidrocarboneto aromático ou alifático e a segunda fase compreende água.
3. Processo da reivindicação 1 ou reivindicação 2 em que, antes da reacção, a 2-butil-l,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona está em solução numa base aquosa.
4. Processo da reivindicação 3 em que a base aquosa é seleccionada do grupo que consiste em KOH, NaOH e LiOH.
5. Processo da reivindicação 4 em que a base aquosa é KOH aquoso.
6. Processo de qualquer das reivindicações 2 a 5 em que antes da reacção, o 5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-l-tritil-lH-tetrazole está em solução num hidrocarboneto aromático ou alifático. 1
7. Processo da reivindicação 6 em que o 5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-lH-tetrazole está em solução num hidrocarboneto aromático que é tolueno.
8. Processo da reivindicação 5 em que o 5- (4 ' -bromometilbifenil-2-il) -1-tritil-lfí-tetrazole está em solução num hidrocarboneto alifático.
9. Processo de qualquer das reivindicações anteriores em que o catalisador de transferência de fase é um composto de amónio quaternário.
10. Processo da reivindicação 9 em que o composto de amónio quaternário é hidrogenossulfato de tetrabutilamónio.
11. Processo para a produção de irbesartan que compreende a preparação de 2-butil-3-[2'-(trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona preparada de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e ainda a clivagem do grupo tritilo do anel de tetrazole.
12. Processo para a produção de irbesartan compreendendo os passos de preparação de 2-butil-3-[2'-(trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-l-en-4-ona preparada segundo o processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 10; aquecimento da combinação a uma temperatura de cerca de 20 °C e cerca de 95 °C; separação da primeira e segunda fases; remoção do solvente da primeira fase para se obter um resíduo; preparação de uma solução do resíduo acidificada com ácido mineral num solvente miscível com água; basificação da solução em 2 solvente miscível com água com uma base inorgânica; remoção do solvente miscível com água da solução; separação do álcool tritílico assim formado; e recuperação do irbesartan.
13. Processo da reivindicação 12 em que o solvente miscível com água é acetona.
14. Processo da reivindicação 12 em que a basificação é com uma base inorgânica a um pH de 8 a 12, de um modo preferido a um pH de 9 a 10,5. Lisboa, 16 de Outubro de 2006 3