ES2284068T3 - Preparacion de candesartan cilexetilo. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de cilexetil tritil candesartán que comprende: hacer reaccionar tritil candesartán, haluro de cilexetilo y por lo menos una base en un disolvente orgánico de bajo punto de ebullición para formar cilexetil tritil candesartán; y aislar el cilexetil tritil candesartán.
Description
Preparación de candesartán cilexetilo.
La presente solicitud reivindica los derechos de
las solicitudes provisionales US nº 60/512.566. presentada el 16 de
octubre de 2003; nº 60/523.524, presentada el 18 de noviembre de
2003; nº 60/537.995, presentada el 21 de enero de 2004; y nº
60/568.649, presentada el 5 de mayo de 2004.
La presente invención comprende la preparación
de candesartán tritil cilexetilo. La presente invención comprende
asimismo la preparación de candesartán cilexetilo mediante la
desprotección de cilexetil tritil candesartán (TCC) utilizando por
lo menos un disolvente orgánico y/o por lo menos un ácido orgánico.
La presente invención comprende la cristalización y
recristalización de candesartán cilexetilo.
El candesartán es un potente antagonista
receptor de angiotensina II subtipo AT_{1} selectivo, de actuación
prolongada. El candesartán reúne los requisitos de potencia elevada
pero es poco absorbido por el cuerpo cuando se administra por vía
oral. Para superar la poca absorción, se desarrolló el profármaco
candesartán cilexetilo. Durante la absorción en el tubo digestivo
el candesartán cilexetilo se hidroliza rápida y completamente. La
denominación química para candesartán es: ácido
2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico.
La denominación química para candesartán cilexetilo es:
(±)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etil-2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)1,1bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato.
Candesartán cilexetilo es un polvo blanco a blanco desvaído y es
poco soluble en agua y en metanol. Aunque el candesartán cilexetilo
contiene un centro asimétrico en la parte éster de la molécula, el
candesartán cilexetilo se comercializa como mezcla racémica.
La angiotensina II se forma a partir de
angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora
de angiotensina (ACE, quininasa II). Angiotensina II es el
principal agente hipertensor del sistema
renina-angiotensina, con efectos que incluyen la
vasoconstricción, la estimulación de la síntesis y la liberación de
aldosterona, la estimulación cardíaca y la reabsorción renal del
sodio. La angiotensina II ayuda a mantener constante la presión
sanguínea a pesar de las fluctuaciones en el estado de hidratación
de la persona, del aporte de sodio y de otras variables
fisiológicas. La angiotensina II realiza asimismo tareas reguladoras
tales como inhibir la excreción del sodio por los riñones, inhibir
la reabsorción de norefedrina y estimular la biosíntesis de
aldosterona. El candesartán bloquea los efectos de angiotensina II
vasoconstrictor y secretor de aldosterona bloqueando selectivamente
la fijación de angiotensina II al receptor AT_{1} en muchos
tejidos, tales como el músculo liso vascular y las glándulas
suprarrenales. Inhibiendo la fijación de angiotensina II a
receptores de AT_{1}, el candesartán perturba la vasoconstricción
mediada por los receptores de AT_{1}. Se ha descubierto que el
bloqueo de la vasoconstricción por angiotensina II es beneficioso
para los pacientes con hipertensión. The United States Food and
Drug Administration ha aprobado el candesartán para el tratamiento
de la hipertensión solo o en combinación con otros agentes contra
la hipertensión.
La patente US nº 5.196.444 da a conocer el
trabajo del Ejemplo 7, se formó
1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etil-2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)1,1'bifenil-4-il]metil]-1H-benci-midazol-7-carboxilato
haciendo reaccionar el ácido
2-etoxi-1-[[2'-(N-trifenilmetiltetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico
en DMF con carbonato de
ciclohexil-1-yodoetilo para formar
el cilexetil tritil candesartán y desprotegerlo con ácido
clorhídrico metabólico para formar el candesartán cilexetilo.
\newpage
La patente US nº 5.578.733, da a conocer la
desprotección de cilexetil tritil candesartán utilizando ácidos
minerales en condiciones sustancialmente anhidras.
Una forma de realización de la invención
comprende procedimientos de preparación de cilexetil tritil
candesartán que comprenden hacer reaccionar tritil candesartán,
haluro de ciletexilo y por lo menos una base en un disolvente
orgánico de bajo punto de ebullición para formar cilexetil tritil
candesartán; y aislar el cilexetil tritil candesartán. El
procedimiento puede comprender además por lo menos un catalizador de
transferencia de fase.
En una forma de realización preferida de la
invención, en el procedimiento para la preparación de cilexetil
tritil candesartán, el disolvente orgánico de bajo punto de
ebullición tiene un punto de ebullición inferior a aproximadamente
140ºC.
El procedimiento para preparar candesartán
cilexetilo comprende la etapa de preparación de cilexetil tritil
candesartán que comprende hacer reaccionar tritil candesartán,
haluro de ciletexilo y por lo menos una base en un disolvente
orgánico de bajo punto de ebullición para formar cilexetil tritil
candesartán.
Otra forma de realización de la invención
comprende métodos de síntesis de candesartán cilexetilo que
comprende proporcionar cilexetil tritil candesartán; hacer
reaccionar cilexetil tritil candesartán con por lo menos un ácido
orgánico para formar candesartán cilexetilo en por lo menos un
disolvente orgánico; y aislar el candesartán cilexetilo en
bruto.
Una forma de realización de la invención
comprende un método para sintetizar cilexetilo candesartán que
comprende proporcionar cilexetil tritil candesartán; mezclar
cilexetil tritil candesartán en presencia de metanol sin ácido; y
aislar el candesartán cilexetilo en bruto.
Otra forma de realización de la invención
comprende cristalizar el candesartán cilexetilo en bruto utilizando
un sistema de disolvente que tiene por lo menos dos disolventes para
obtener un candesartán cilexetil cristalino; y recristalizar el
candesartán cilexetilo.
Una forma de realización de la invención
comprende procedimientos para la síntesis de cilexetil tritil
candesartán a partir de la reacción de tritil candesartán con
haluro de cilexetilo en presencia de una base y un disolvente
orgánico de bajo punto de ebullición. Opcionalmente, la reacción
puede realizarse en presencia de un catalizador de transferencia de
fase. Preferentemente, el haluro de cilexetilo es el cloruro de
cilexetilo. Otra forma de realización comprende métodos de
desprotección de cilexetil tritil candesartán en candesartán
cilexetilo utilizando por lo menos un ácido orgánico en presencia
de un disolvente orgánico sustancialmente seco, opcionalmente con
adición de agua. Otra forma de realización de la invención comprende
métodos de desprotección de cilexetil tritil candesartán en
candesartán cilexetilo utilizando por lo menos un ácido inorgánico
en presencia de un disolvente acuoso. Otra forma de realización de
la invención comprende métodos de desprotección de cilexetil tritil
candesartán en candesartán cilexetilo en presencia de metanol sin
ácido. Opcionalmente, los procedimientos pueden comprender además
la cristalización y recristalización de candesartán cilexetilo.
Típicamente, el procedimiento para la síntesis
de cilexetil tritil candesartán comprende hacer reaccionar tritil
candesartán, haluro de cilexetil y por lo menos una base en un
disolvente de bajo punto de ebullición durante un tiempo suficiente
y a una temperatura suficiente y aislar el cilexetil tritil
candesartán. Preferentemente, el haluro de cilexetilo es el cloruro
de cilexetilo. El procedimiento utiliza de forma ventajosa un
disolvente orgánico de bajo punto de ebullición que es más fácil de
separar de la mezcla de productos y ambientalmente seguro que los
disolventes utilizados anteriormente en la síntesis. Sin estar
limitados por la teoría, sin embargo, se cree que en algunos de los
procedimientos de la invención, la base puede ser insoluble en el
disolvente orgánico de bajo punto de ebullición y puede formarse un
sistema de dos fases. Debido a que la reacción puede producirse en
la interfase entre las dos fases, la velocidad de dicha reacción
interfacial puede aumentarse en gran medida mediante la utilización
de un catalizador de transferencia de fase (PTC).
Los disolventes utilizados en el procedimiento
son disolventes de bajo punto de ebullición. Típicamente, el
disolvente de bajo punto de ebullición tiene un punto de ebullición
inferior a aproximadamente 140ºC y preferentemente un punto de
ebullición inferior a aproximadamente 120ºC. Alternativamente, el
disolvente orgánico de bajo punto de ebullición es un disolvente
orgánico de bajo punto de ebullición farmacéuticamente aceptable que
tiene un punto de ebullición comprendido entre aproximadamente
140ºC y aproximadamente 70ºC, y preferentemente un punto de
ebullición comprendido entre aproximadamente 120ºC y aproximadamente
80ºC. Típicamente, los disolventes incluyen, pero no se limitan a,
por lo menos uno de entre los disolventes hidrocarbonatos
alifáticos, disolventes aromáticos o éteres. En una forma de
realización preferida, un disolvente puede ser acetonitrilo, que
tiene un punto de ebullición entre 81ºC y 82ºC, o tolueno, que
tiene un punto de ebullición de 110ºC. En cambio, los disolventes
utilizados en la técnica anterior, tal como la dimetilformamida,
tienen un punto de ebullición de 153ºC. Sin embargo, si en la
reacción de la invención se utiliza DMF, entonces la temperatura de
la reacción puede estar comprendida entre aproximadamente 50ºC y
aproximadamente 55ºC y no ser la temperatura de reflujo.
La base en la reacción puede ser por lo menos
una de entre una base inorgánica o una base orgánica. Las bases
inorgánicas utilizadas en la reacción incluyen, pero no se limitan
a, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
hidróxido de cesio, carbonato de litio, carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de litio,
bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y carbonato de plata.
Las bases orgánicas utilizadas en la reacción incluyen, pero no se
limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N-metil-morfolina,
4-dimetilaminopiridina,
1,5-diazobiciclo-[4.3.0]non-5-eno
(DBN),
1,8-diazobiciclo-[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o 1,4-diazobiciclo-[2.2.2]octano
(DABCO). Preferentemente, la base es el carbonato de potasio.
Se conocen varias clases de compuestos que son
capaces de actuar como catalizadores de transferencia de fase, por
ejemplo compuestos de amonio cuaternario y compuestos de fosfonio,
por mencionar sólo dos. Los catalizadores de transferencia de fase
incluyen, pero no se limitan a, por lo menos uno de entre bromuro de
tetrabutilamonio, TEBA, bisulfato de tetrabutilamonio, cloruro de
tricaprililmetilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio, bromuro de
cetiltrimetilamonio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de
N-bencilquininio, cloruro de
tetra-n-butilamonio, hidróxido de
tetra-n-butilamonio, yoduro de
tetra-n-butilamonio, cloruro de
tetra-n-butilamonio, cloruro de
tetrametilamonio, cloruro de hexadeciltrietilamonio o cloruro de
octiltrimetilamonio. Preferentemente, el catalizador de
transferencia de fase incluye, pero no se limita a, por lo menos uno
de entre bromuro de tetrabutilamonio, TEBA, cloruro de
tricaprililmetilamonio o bisulfato de tetrabutilamonio. Los
catalizadores de transferencia de fase están disponibles en el
mercado o son sintetizados fácilmente por cualquier experto en la
materia. Por ejemplo el cloruro de tricaprililmetilamonio,
conocido comúnmente como Aliquat® 336, es fabricado por Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, WI.
conocido comúnmente como Aliquat® 336, es fabricado por Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, WI.
El disolvente orgánico de punto de ebullición
inferior utilizado en la reacción permite temperaturas de reacción
inferiores para la síntesis de cilexetil tritil candesartán, basado
en el disolvente de bajo punto de ebullición. Típicamente, la
temperatura de reacción esta comprendida entre aproximadamente 25ºC
y aproximadamente 110ºC, y preferentemente entre 40ºC y
aproximadamente 90ºC. El tiempo de reacción dependerá de la cantidad
de reactivos, de la temperatura de reacción y de otras variables
conocidas normalmente por cualquier experto en la materia.
Otra forma de realización de la invención
comprende métodos para la desprotección de cilexetil tritil
candesartán (I) utilizando una mezcla de por lo menos un disolvente
orgánico y por lo menos un ácido orgánico para formar candesartán
cilexetilo (II) en bruto. En otra forma de realización, el
disolvente orgánico puede ser un disolvente orgánico
sustancialmente seco. Incluso, en otra forma de realización, el
método incluye un ácido mineral además del ácido orgánico. Otra
forma de realización de la invención comprende la neutralización del
exceso de ácido en la mezcla de reacción con por lo menos una base,
después de añadir el disolvente orgánico. Sin estar limitado por la
teoría, sin embargo, se cree que el ácido orgánico se separa
fácilmente de la mezcla de reacción durante el desarrollo regular.
Por consiguiente, por lo general, los ácidos orgánicos son más
fáciles de utilizar a escala industrial. La presente invención
utiliza un disolvente orgánico con un ácido orgánico por lo menos
para desproteger el cilexetil tritil candesartán. Tal como se
utiliza en la presente memoria, la expresión "disolvente orgánico
sustancialmente seco" se refiere a un disolvente orgánico que
tenga menos de aproximadamente el 3% de agua en peso, y
preferentemente menos de aproximadamente el 0,5% de agua en
peso.
El método comprende la desprotección de
cilexetil tritil candesartán que comprende: mezclar cilexetil tritil
candesartán y por lo menos un ácido orgánico en un disolvente
orgánico por lo menos durante un tiempo adecuado y a una
temperatura adecuada para sintetizar candesartán cilexetilo; y
aislar el candesartán cilexetilo en bruto. En el Esquema I se
representa la etapa de desprotección.
Esquema
I
Los ácidos orgánicos contemplados por el método
de la invención incluyen, pero no se limitan a, por lo menos uno de
los ácidos sulfónicos aromáticos C_{6}-C_{10},
ácidos haloacéticos, ácidos alquil C_{1}-C_{6}
sulfónicos o ácidos carboxílicos C_{1}-C_{6}.
Preferentemente, los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan
a, por lo menos un ácido metansulfónico, un ácido fórmico, un ácido
piridina p-toluensulfónico, un ácido
trifluoroacético, un ácido tricloroacético o un ácido acético.
Preferentemente, cuando se utiliza un ácido orgánico, la
temperatura de reacción puede estar comprendida entre
aproximadamente 15ºC y aproximadamente 60ºC. El tiempo de reacción
puede determinarse fácilmente controlando la evolución de la
reacción y/o la terminación por cromatografía de capa fina (TLC).
Los tiempos de reacción típicos pueden estar comprendidos entre
aproximadamente 4 horas y aproximadamente 20 horas.
Los disolventes orgánicos incluyen, pero no se
limitan a, por lo menos un alcohol, una cetona, un éter, un
hidrocarburo o un disolvente clorado. Preferentemente, los
disolventes orgánicos incluyen por lo menos un alcohol, cetona,
éter o disolvente clorado alquílicos
C_{1}-C_{4}. En particular, los disolventes
orgánicos incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, metanol,
tolueno o éter metil terc-butílico. En una forma de
realización, en la que se utiliza más de un disolvente, la
proporción del primer al segundo disolventes está comprendida entre
aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1.
Una vez se ha eliminado el grupo tritilo, se
neutraliza la mezcla de reacción utilizando una base. Las bases
incluyen las mencionadas anteriormente, y preferentemente, la base
es NaOH. El aislamiento del candesartán cilexetilo puede realizarse
por extracción, evaporación, cristalización, u otras técnicas
utilizadas normalmente para aislar un compuesto orgánico de interés
procedente de una mezcla de reacción. En una forma de realización
preferida, el disolvente puede evaporarse a presión reducida, y a
continuación, se diluye el residuo con agua y se extrae con un
disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se combinan, se secan y el disolvente se
elimina para obtener el compuesto II en bruto.
Una forma de realización de la invención
comprende la desprotección de cilexetil tritil candesartán que
comprende: mezclar cilexetil tritil candesartán en presencia de
metanol sin un ácido; y aislar el candesartán cilexetilo. La etapa
de desprotección del grupo tritilo puede realizarse en presencia de
agua. La etapa de desprotección del grupo tritilo puede realizarse
en presencia de un disolvente orgánico para facilitar la
precipitación del compuesto al final de la reacción. Este
procedimiento de desprotección proporciona comparativamente un
producto limpio.
Típicamente, la etapa de desprotección comprende
calentar a reflujo el cilexetil tritil candesartán en metanol.
Opcionalmente, la mezcla disolvente de desprotección comprende
además un disolvente orgánico, y/o un ácido tal como el ácido
fórmico. El cilexetil tritil candesartán se calienta a reflujo hasta
que se obtiene una solución transparente. Típicamente, la
temperatura de reacción está comprendida entre aproximadamente 30ºC
y 90ºC, preferentemente entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente
90ºC, y el calentamiento tiene lugar durante aproximadamente 5 a
aproximadamente 19 horas, preferentemente durante aproximadamente 8
a aproximadamente 12 horas. A continuación, se eliminan los
disolventes por evaporación para obtener candesartán cilexetilo
desprotegido en bruto. Los disolventes pueden eliminarse a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 30ºC y
aproximadamente 70ºC, preferentemente a una temperatura de
aproximadamente 50ºC, y a una presión reducida de aproximadamente 30
mbares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "en bruto" se refiere al producto obtenido de la
reacción de desprotección. El candesartán cilexetilo en bruto puede
estar en forma sólida o en forma de aceite.
Típicamente, el candesartán cilexetilo en bruto
se disuelve en una cantidad mínima de sistema disolvente, a
continuación se enfría lentamente la solución hasta que aparece un
precipitado cristalino de candesartán cilexetilo. La cristalización
puede provocarse mediante siembra, ataque ácido, enfriamiento u
otras técnicas habitualmente conocidas por cualquiera experto en la
materia. Opcionalmente, durante la etapa de cristalización puede
agitarse la solución. A continuación, se deja secar el candesartán
cilexetilo cristalino obtenido durante la primera cristalización.
La etapa de secado puede realizarse calentando el candesartán
cilexetilo cristalino, opcionalmente a presión reducida, hasta que
se obtenga un peso constante. Típicamente, el secado se realiza a
una temperatura comprendida de aproximadamente 45ºC a
aproximadamente 65ºC, y preferentemente a una temperatura de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 60ºC. Cuando existe una
presión reducida, incluye, pero no se limita a, aproximadamente 30
mbares.
El sistema disolvente comprende por lo menos dos
disolventes, en el que un disolvente es un alcohol y el otro
disolvente es un compuesto aromático. Típicamente, el alcohol es por
lo menos un alcohol C_{1}-C_{6} que incluye,
pero no se limita a, metanol, etanol, propanol, isopropanol,
butanol, sec-butanol, terc-butanol,
1-pentanol, 2-pentanol y
3-pentanol. Preferentemente, el alcohol es el
metanol. El compuesto aromático es por lo menos un compuesto con un
anillo fenilo que incluye, pero no se limita a, benceno, tolueno,
etiltolueno, xileno o mesitileno sustituidos o insustituidos.
Preferentemente, el compuesto aromático es el tolueno. Generalmente,
el sistema disolvente comprende un alcohol y un compuesto aromático
en una proporción de aproximadamente 20% de alcohol y 80% aromático
en peso; preferentemente la proporción de alcohol a compuesto
aromático es aproximadamente 10% de alcohol a 90% aromático en peso
de mezcla disolvente. Más preferentemente, la proporción en peso de
alcohol a compuesto aromático es de aproximadamente 5% de alcohol y
95% aromático en peso.
La recristalización de candesartán cilexetilo
comprende disolver el candesartán cilexetilo cristalino en un
disolvente y recristalizar para obtener un candesartán cilexetilo
sustancialmente puro. Opcionalmente, durante la recristalización
puede agitarse la solución. Típicamente, el disolvente comprende por
lo menos un alcohol C_{1}-C_{6} que incluye,
pero no se limita a, metanol, etanol, propanol, isopropanol,
butanol, sec-butanol, terc-butanol,
1-pentanol, 2-pentanol o
3-pentanol. Preferentemente, el alcohol es el
metanol.
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Opcionalmente, el procedimiento puede comprender
además una etapa de secado, en la que después de la segunda
recristalización, el candesartán cilexetilo sustancialmente puro se
seca a una temperatura adecuada y durante un tiempo adecuado para
obtener un candesartán cilexetilo anhidro sustancialmente seco puro
de peso constante. Generalmente, la temperatura de secado debería
ser suficiente para eliminar disolventes no deseados hasta que el
peso del candesartán cilexetilo cristalino no fluctúe. Por ejemplo,
la temperatura puede ser aproximadamente de 50ºC a 65ºC, y
preferentemente, la temperatura de secado es de aproximadamente
50ºC. Opcionalmente, la etapa de secado puede realizarse a una
presión reducida que incluye, pero no se limita a, aproximadamente 8
mbares.
Una vez descrita la invención a partir de
resultar determinadas formas de realización preferidas, otras formas
de realización pueden resultar evidentes para un experto en la
materia a partir de la consideración de la memoria. La invención se
pone más claramente de manifiesto a partir de los siguientes
ejemplos que describen con detalle la preparación de la composición
y los métodos de desprotección de la invención. Para los expertos
en la materia resulta evidente que pueden introducirse muchas
modificaciones, tanto de materiales como de métodos, sin apartarse
del alcance de la invención.
Una suspensión de tritil candesartán (2,0 g,
2,93 mmoles), cloruro de cilexetilo (1,21 g, 5,86 mmoles), carbonato
potásico (0,81 g, 5,86 mmoles) y acetonitrilo (19 g) se agitó a
40ºC durante aproximadamente 8 h, y se controló la reacción por
TLC. El acetonitrilo se eliminó entre 30ºC y 35ºC a presión reducida
(10 mbares) y el residuo se mezcló con agua (20 ml) y acetato de
etilo (30 ml). Se separó la capa acuosa y se extrajo con acetato de
etilo (20 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para
proporcionar cilexetil tritil candesartán en bruto, en forma
semisólida, 94,38% de pureza por HPLC.
Se disgregó el producto en bruto con hexano (30
ml) entre 25ºC y 27ºC durante aproximadamente 3 h. A continuación,
se filtraron los sólidos, se lavaron sobre el filtro con hexano (5 g
x 2) y se secaron entre 25ºC y 27ºC a presión reducida (10 mbares)
para dar cilexetil tritil candesartán (12 g, 84,8%) 94,64% de pureza
por HPLC.
Se agitó entre 50ºC y 55ºC durante
aproximadamente 8,5 h una suspensión de tritil candesartán (2,0 g,
2,93 mmoles), cloruro de cilexetilo (12,1 g, 5,86 mmoles),
carbonato potásico (1,22 g, 8,83 mmoles) y bisulfato de
tetrabutilamonio (0,2 g) en tolueno (20 ml). La evolución de la
reacción se controló por TLC. Se vertió la mezcla en agua (100 ml)
y se neutralizó con ácido cítrico (sólido). Se separó la capa
orgánica, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml
x 3). Se lavaron con salmuera (10 ml) las capas orgánicas
combinadas, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. Se
disgregó el residuo con hexano (20 ml) entre 20ºC y 25ºC durante
aproximadamente 30 min., se filtró y se secó a 40ºC y a por lo menos
30 mbares para proporcionar un polvo blanco (1,68 g, 67,2%) con
97,90% de pureza por HPLC.
Se agitó entre 25ºC y 27ºC durante
aproximadamente 4 h una solución de cilexetil tritil candesartán
(0,50 g, 0,59 mmoles), ácido metansulfónico (0,09 g, 0,88 mmoles),
diclorometano (10 ml) y metanol (1 ml). Se controló la reacción
utilizando cromatografía en capa fina (control por TLC). Se
neutralizó la mezcla de reacción con una solución saturada de
bicarbonato sódico y se eliminó el diclorometano a presión reducida.
Se diluyó el residuo con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato sódico y se
evaporaron para proporcionar candesartán cilexetilo en bruto.
Se agitó entre 25ºC y 27ºC durante
aproximadamente 20 h una solución de cilexetil tritil candesartán
(0,50 g, 0,59 mmoles), PPTS (ácido piridina
p-toluensulfónico, 0,22 g, 0,88 mmoles),
diclorometano (10 ml) y metanol (1 ml). Se controló la reacción
utilizando cromatografía en capa fina (control por TLC). Se
neutralizó la mezcla de reacción con una solución saturada de
bicarbonato sódico. Se eliminó el diclorometano a presión reducida,
se diluyó el residuo con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato sódico y se
evaporaron para proporcionar candesartán cilexetilo en bruto.
Se agitó entre 25ºC y 27ºC durante
aproximadamente 5 h (control por TLC) una solución de cilexetil
tritil candesartán (2,0 g, 2,35 mmoles), ácido fórmico (2,16 g,
46,9 mmoles), diclorometano (8 ml) y metanol (4 ml). Se neutralizó
la mezcla de reacción con una solución saturada de bicarbonato
sódico. Se eliminó el diclorometano a presión reducida, se diluyó
el residuo con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml
x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml
x 2), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar un
aceite (2,05 g) que se cristalizó en éter metil
terc-butílico (EMTB) (2,7 g) para proporcionar
candesartán cilexetilo (0,95 g, 66,4%).
Se disolvió una solución de cilexetil tritil
candesartán (1,0 g, 1,18 mmoles) en tolueno (10 ml) entre 50ºC y
55ºC seguido de adición de ácido fórmico (1,1 g, 23,88 mmoles) y
metanol (6 ml). Se calentó la solución entre 50ºC y 55ºC durante
aproximadamente 7 h. Se enfrió la mezcla de reacción entre 20ºC y
25ºC, se ajustó el pH a 6,4 con NaOH 1 N y se extrajo con acetato
de etilo (20 ml x 3). Se lavaron las capas orgánicas con salmuera
(10 ml x 2), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para
proporcionar una masa semisólida (0,79 g).
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 10
h una solución de cilexetil tritil candesartán (30 g, 0,035 moles)
en tolueno (180 ml), metanol (180 ml) y ácido fórmico (1,6 g, 0,035
moles). Se controló la reacción utilizando HPLC. A continuación, se
redujo el volumen de solución por evaporación a presión reducida (30
mbares) a una temperatura de aproximadamente 55ºC a 60ºC para
obtener un aceite viscoso (36,5 g). El aceite se disolvió en una
mezcla de tolueno:metanol (65,7 g:7,3 g), se agitó aproximadamente
entre 0ºC y 5ºC hasta que comenzó la cristalización y se mantuvo
entre 2ºC y 8ºC durante aproximadamente 20 horas. Se recogieron los
sólidos por filtración, se lavaron en un filtro con una mezcla de
tolueno/metanol (90:10 p/p, 15 g) y se secaron a presión reducida
(10 a 50 mm Hg) a una temperatura entre aproximadamente 50ºC y 55ºC
para proporcionar candesartán cilexetilo (16,88 g, 78,6%) en forma
de polvo blanco.
Se eliminó el grupo protector (tritil)
utilizando ácidos orgánicos fuertes. Se añadió ácido
trifluoroacético (0,1 ml, 1,3 eq.) entre 20ºC y 25ºC a una
suspensión agitada de cilexetil tritil candesartán (1 g) en metanol
(6 ml) y tolueno (6 ml). Después de 50 min de agitación entre 20ºC y
25ºC se formó una solución. Se agitó la solución entre 20ºC y 25ºC
durante aproximadamente otras 6 h. A continuación, se ajustó el pH a
6,4 con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se
diluyó la solución con salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (20 ml x 2). Se lavaron las capas orgánicas con salmuera (10
ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se redujo el
volumen por evaporación para proporcionar una masa semisólida de
candesartán cilexetilo en bruto.
Alternativamente, puede utilizarse ácido
tricloroacético en este procedimiento.
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético
(0,17 g, 0,65 eq.) a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 25ºC a una suspensión agitada de cilexetil tritil
candesartán (2 g, 2,34 mmoles) en metanol (12 ml). Se formó una
solución después de 1,5 h de agitación y se agitó la solución
durante aproximadamente 20 h a una temperatura de aproximadamente
20ºC a aproximadamente 25ºC. A continuación, se ajustó el pH a 6,4
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se diluyó la
solución con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml
x 4). Se recogieron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y se eliminó el disolvente por evaporación para
proporcionar candesartán cilexetilo semisólido.
Se disolvió cilexetil tritil candesartán (5,0 g,
5,86 mmoles) a 60ºC en tolueno (30 ml). Se añadió metanol (30 ml) y
se calentó la solución en un baño de aceite a 70ºC durante
aproximadamente 19 h. El volumen de la solución se redujo entre
50ºC y 60ºC a presión reducida hasta un peso de aproximadamente 16 g
y a continuación se enfrió a -10ºC durante aproximadamente 48 h. Se
recogieron los sólidos precipitados por filtración, se lavaron con
metanol frío (MeOH entre aproximadamente 0ºC y 5ºC; 2 ml x 2), se
secaron sobre el filtro durante aproximadamente 1 h para dar
candesartán cilexetilo en bruto (3,1 g, 88,5%). Se disolvió a
reflujo el candesartán cilexetilo en bruto en metanol (23 ml), se
filtró la solución a presión reducida y se enfrió en agitación en
un baño con hielo durante aproximadamente 3 h. Se recogieron los
sólidos blancos por filtración, se lavaron con metanol (2,5 ml x 3)
y se secaron al aire libre durante la noche para proporcionar
candesartán cilexetilo en forma de un sólido blanco (2,3 g, 74%)
con una pureza del 99,28% por HPLC.
Se disolvió cilexetil tritil candesartán (20 g,
23 mmoles) a 60ºC en tolueno (120 ml). Se añadió metanol (120 ml) y
se calentó la solución en un baño de aceite entre aproximadamente
75ºC y 80ºC durante aproximadamente 13 h. Se redujo la solución en
volumen por evaporación entre 50ºC y 60ºC a presión reducida para
proporcionar un residuo viscoso (aproximadamente 27 g) que se
disolvió en metanol (60 ml) y se eliminó el disolvente por
evaporación a sequedad para proporcionar una espuma (aproximadamente
23 g). Se disolvió la espuma en metanol (aproximadamente 40 g) a la
temperatura de reflujo. Se filtró a continuación la solución a
presión reducida, se enfrió a 4ºC para obtener un sólido y se
mantuvo a esta temperatura durante 12 a 15 horas.
Se recogieron los sólidos precipitados por
filtración, se lavaron con metanol frío entre aproximadamente 0ºC y
5ºC (20 ml x 2) y se secaron a 50ºC al vacío para proporcionar
candesartán cilexetilo (15,5 g). La disgregación de candesartán
cilexetilo (1 g) con tolueno (5 ml) entre 25ºC y 27ºC durante 1 h
proporcionó candesartán cilexetilo (aproximadamente 0,65 g).
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 12
h una mezcla de cilexetil tritil candesartán (20 g, 23,45 mmoles),
tolueno (60 ml), metanol (60 ml) y agua (1 ml). Se controló la
reacción por HPLC. El volumen de la solución se redujo por
evaporación a presión reducida (30 mbares) a una temperatura entre
aproximadamente 55ºC y 60ºC para obtener un aceite viscoso de
candesartán cilexetilo como residuo (36,5 g).
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 5 h
una mezcla de cilexetil tritil candesartán (20 g, 23,45 mmoles),
tolueno (60 ml), metanol (120 ml) y agua (1 ml). Se controló la
reacción por HPLC. El volumen de la solución se redujo por
evaporación a presión reducida (30 mbares) a una temperatura entre
aproximadamente 55ºC y 60ºC para obtener un aceite viscoso de
candesartán cilexetilo como residuo (36,5 g).
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 16
a 17 h una mezcla de cilexetil tritil candesartán (20 g, 23,45
mmoles), metanol (200 ml) y agua (1 ml). Se controló la evolución de
la reacción por HPLC. El volumen de la solución se redujo por
evaporación a presión reducida (30 mbares) a una temperatura entre
aproximadamente 55ºC y 60ºC para obtener un aceite viscoso de
candesartán cilexetilo como residuo.
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 a
4 h (control por HPLC) una solución de tritil candesartán c (TCS,
350 g, 410,3 mmoles), tolueno (1050 ml), metanol (2100 ml) y agua
(17,0 ml), se evaporaron los disolventes entre 40 y 50ºC/P<100
mbares para proporcionar un residuo en forma de aceite viscoso, se
disolvió el residuo entre 45 y 55ºC en una mezcla de
tolueno/metanol (1041 g, 95:5, p/p) para proporcionar una solución
transparente.
Se enfrió la solución entre -5 y 20ºC, se
mantuvo la solución a esta temperatura durante aproximadamente 8 a
12 h, se filtraron los sólidos precipitados, se lavaron sobre el
filtro con tolueno frío (350 ml) para proporcionar un sólido húmedo
(295,8 g, 83,0%) 110 g del sólido húmedo se secaron a 50ºC/10 mbar
durante 2 a 6 horas para proporcionar un sólido blanco húmedo (94 g
(LOD = 15-25%)). Se disolvió el sólido blanco húmedo
(43,75 g) entre 40 y 60ºC en etanol absoluto (215 a 363 ml, 6 a 10
V), se filtró la solución y se devolvió al reactor, a continuación
se enfrió la solución entre -15 y 5ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 2 a 24 h. Se filtraron los sólidos
precipitados, se lavaron con etanol absoluto frío (23 a 35 ml) para
proporcionar un sólido húmedo que se secó a 50ºC/10 mbares hasta
peso constante para proporcionar candesartán cilexetilo (21,5 g,
67%).
Se calentó a reflujo durante aproximadamente
16,5 h una suspensión de cilexetil tritil candesartán (50,0 g,
58,62 mmoles), agua (2,64 g, 2,5 eq) y metanol (500 ml, 10 eq. en
volumen) para obtener una solución transparente. Se eliminaron los
disolventes por evaporación a 30 mbares y 40ºC para obtener un
residuo sólido (51,7 g). Se disolvió el residuo a 60ºC en una
mezcla de tolueno/metanol (95:5 p/p, 125 g), se enfrió entre 20 y
23ºC y se agitó durante aproximadamente 15 h. Apareció un
precipitado y se recogió por filtración, se lavó con una mezcla
fría (4ºC) de tolueno/metanol (95:5 p/p, 25 g) y se secó durante 2 h
a 50ºC y 30 mbares para proporcionar un candesartán cilexetilo
sólido en bruto (32,41 g, 90,5%) con una pureza del 99,32% por
HPLC.
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 10
h (HPLC en el control del proceso) una solución de cilexetil tritil
candesartán (100,0 g, 0,117 moles), agua (5,3 g), tolueno (600 ml) y
metanol (600 ml) y se evaporaron los disolventes a 60ºC/30 mbares
para obtener un residuo aceitoso. Una parte del residuo (6,84 g) se
disolvió a 50ºC en una mezcla de tolueno/metanol 95:5 (p/p), (11,2
g). Se agitó una solución durante 6 h entre 2 y 8ºC, se filtraron
los sólidos, se lavaron con una mezcla fría de tolueno/metanol 95:5
(p/p), (3,4 g) y se secó a 60ºC/30 mbares hasta peso constante para
proporcionar un sólido blanco (3,47 g, 86,8%), pureza del 99,15% por
HPLC.
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 8 (5 g) en
metanol (25,0 g) a una temperatura entre aproximadamente 18ºC y
23ºC para obtener una solución transparente y en la que precipitó el
sólido para formar una suspensión. Se agitó la suspensión entre
18ºC y 23ºC durante aproximadamente 60 h, el sólido resultante se
recogió por filtración, se lavó con metanol (2,5 g) y se secó a
presión reducida (10 mbares) a una temperatura entre aproximadamente
50ºC y 55ºC hasta que el sólido tuvo un peso constante para obtener
candesartán cilexetilo (4,2 g, 84%) en forma de polvo blanco.
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 8 (2 g) en
metanol (6,0 g) a 50ºC para obtener una solución transparente. Se
enfrió la solución entre aproximadamente 18ºC y 23ºC hasta que
comenzó a formarse un precipitado. A continuación, se agitó la
suspensión entre 18ºC y 23ºC durante aproximadamente 60 h, el sólido
resultante se recogió por filtración, se lavó con metanol (1,0 g) y
se secó a presión reducida (10 mbares) a una temperatura entre
aproximadamente 50ºC y 55ºC hasta que el sólido tuvo un peso
constante para obtener candesartán cilexetilo (1,74 g, 87,0%) en
forma de polvo blanco.
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 8 (5 g) en
etanol (25,0 g) a 50ºC para obtener una solución transparente. Se
enfrió la solución entre aproximadamente 18ºC y 23ºC hasta que
comenzó a formarse un precipitado. Se agitó la suspensión entre
18ºC y 23ºC durante aproximadamente 60 h, el sólido se recogió por
filtración, se lavó con etanol (2,5 g) y se secó a presión reducida
(10 mbares) a una temperatura entre 50ºC y 55ºC hasta que el sólido
tuvo un peso constante para obtener candesartán cilexetilo (4,17 g,
83,4%) en forma de polvo blanco.
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 1 (2 g) en
etanol (25,0 g) a 60ºC para obtener una solución transparente. Se
enfrió la solución entre aproximadamente 18ºC y 23ºC hasta que
comenzó a formarse un precipitado. Se agitó la suspensión entre
18ºC y 23ºC durante aproximadamente 60 h, el sólido se recogió por
filtración, se lavó con etanol (1,0 g) y se secó a presión reducida
(10 mbares) a una temperatura entre 50ºC y 55ºC hasta que el sólido
tuvo un peso constante para obtener candesartán cilexetilo (1,68 g,
84,0%) en forma de polvo blanco.
Claims (52)
1. Procedimiento para la preparación de
cilexetil tritil candesartán que comprende: hacer reaccionar tritil
candesartán, haluro de cilexetilo y por lo menos una base en un
disolvente orgánico de bajo punto de ebullición para formar
cilexetil tritil candesartán; y aislar el cilexetil tritil
candesartán.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción se realiza en presencia de un catalizador de
transferencia de fase.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que el haluro de cilexetilo es el cloruro de cilexetilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente orgánico de
bajo punto de ebullición presenta un punto de ebullición inferior a
aproximadamente 140ºC, preferentemente inferior a 120ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente orgánico de bajo punto de ebullición es un
disolvente orgánico de bajo punto de ebullición farmacéuticamente
aceptable que presenta un punto de ebullición comprendido entre
aproximadamente 140ºC y aproximadamente 70ºC, preferentemente entre
aproximadamente 120ºC y aproximadamente 80ºC.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente orgánico de
bajo punto de ebullición es por lo menos uno de entre un disolvente
alifático, un disolvente aromático o un éter.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente orgánico de
bajo punto de ebullición es el acetonitrilo o el tolueno.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la base se selecciona de
entre el grupo constituido por una base inorgánica.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que la base es por lo menos uno de entre hidróxido de litio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de cesio,
carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de cesio, bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio,
bicarbonato de potasio, o carbonato de plata.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la base se selecciona de entre el
grupo constituido por una base orgánica.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la base es por lo menos una de entre trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilanilina,
N-metil-morfolina,
4-dimetilaminopiridina,
1,5-diazobiciclo-[4.3.0]non-5-eno
(DBN),
1,8-diazobiciclo-[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o 1,4-diazobiciclo-[2.2.2]octano
(DABCO).
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 11, en el que el catalizador de transferencia
de fase es por lo menos uno de entre bromuro de tetrabutilamonio,
TEBA, bisulfato de tetrabutilamonio, cloruro de
tricaprililmetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de
cetiltrimetilamonio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de
N-bencilquininio, cloruro de
tetra-n-butilamonio, hidróxido de
tetra-n-butilamonio, yoduro de
tetra-n-butilamonio, cloruro de
tetraetilamonio, bromuro de benciltributilamonio, bromuro de
benciltrietilamonio, cloruro de hexadeciltrietilamonio, cloruro de
tetrametilamonio, cloruro de hexadeciltrimetilamonio o cloruro de
octiltrimetilamonio.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el catalizador de transferencia de fase es por lo menos uno
de entre bromuro de tetrabutilamonio, TEBA, cloruro de
tricaprililmetilamonio o bisulfato de tetrabutilamonio.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de
reacción de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 110ºC,
preferentemente de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 90ºC.
15. Utilización de cilexetil tritil candesartán
preparado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la
preparación de candesartán cilexetilo.
16. Método de síntesis de candesartán cilexetilo
que comprende: hacer reaccionar cilexetil tritil candesartán con
por lo menos un ácido orgánico para formar candesartán cilexetilo en
por lo menos un disolvente orgánico; y aislar el candesartán
cilexetilo en bruto.
17. Método según la reivindicación 16, que
comprende además neutralizar el ácido en exceso en la mezcla de
reacción con por lo menos una base, antes de aislar el candesartán
cilexetilo en bruto.
18. Método según la reivindicación 16 ó 17, que
comprende además añadir un ácido mineral.
\newpage
19. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 16 ó 18, en el que el ácido orgánico se selecciona
de entre el grupo constituido por: ácido metansulfónico, ácido
fórmico, ácido pridina p-toluensulfónico, ácido
trifluoroacético, ácido tricloroacético o ácido acético.
20. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 19, en el que el método se lleva a cabo a una
temperatura de reacción comprendida de aproximadamente 15ºC a
aproximadamente 60ºC.
21. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 20, en el que el disolvente orgánico es
sustancialmente seco.
22. Método según la reivindicación 21, en el que
el disolvente orgánico sustancialmente seco presenta menos de
aproximadamente 3% en peso de agua, preferentemente menos de
aproximadamente 0,5% en peso de agua.
23. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 22, en el que el disolvente orgánico es
alcohol, cetona, éter, hidrocarburo o disolvente clorado alquílicos
C_{1}-C_{4}.
24. Método según la reivindicación 23, en el que
el disolvente orgánico es diclorometano, metanol, tolueno o éter
metil terc-butílico.
25. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 24, en el que se utiliza más de un
disolvente.
26. Método según la reivindicación 25, en el que
la proporción del primer al segundo disolventes está comprendida
entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1.
27. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 26, en el que la base es por lo menos una de
entre trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N-metil-morfolina,
4-dimetilaminopiridina,
1,5-diazobiciclo-[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,8-diazobiciclo-[5.4.0]
undec-7-eno (DBU),
1,4-diazobiciclo-[2.2.2]octano (DABCO) o
NaOH, preferentemente la base es NaOH.
28. Método de síntesis de candesartán cilexetilo
que comprende: hacer reaccionar cilexetil tritil candesartán con
metanol para formar candesartán cilexetilo; y aislar el candesartán
cilexetilo en bruto.
29. Procedimiento según la reivindicación 28,
que comprende además añadir por lo menos un disolvente orgánico.
30. Procedimiento según la reivindicación 28 ó
29, que comprende además añadir agua.
31. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 30, en el que la reacción tiene lugar sin
ácido.
32. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 31, en el que el procedimiento se lleva a
cabo a una temperatura de reacción de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 90ºC, preferentemente de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 90ºC.
33. Método de síntesis de candesartán cilexetilo
sin un ácido que comprende: desproteger el cilexetil tritil
candesartán para formar candesartán cilexetilo.
34. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 33, en el que el cilexetil tritil candesartán
se produce por un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14.
35. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 34, que comprende además cristalizar el
candesartán cilexetilo en bruto en un sistema disolvente para
obtener candesartán cilexetilo cristalino.
36. Procedimiento según la reivindicación 35, en
el que el sistema disolvente es un alcohol
C_{1}-C_{6} y un compuesto aromático.
37. Método según la reivindicación 36, en el que
el alcohol C_{1}-C_{6} se selecciona de entre el
grupo constituido por metanol, etanol, propanol, isopropanol,
butanol, sec-butanol, terc-butanol,
1-pentanol, 2-pentanol y
3-pentanol.
38. Método según la reivindicación 37, en el que
el alcohol C_{1}-C_{6} es el metanol.
39. Método según la reivindicación 36, en el que
el compuesto aromático se selecciona de entre el grupo constituido
por: benceno, tolueno, etiltolueno, xileno o mesitileno.
40. Método según la reivindicación 39, en el que
el compuesto aromático es el tolueno.
41. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 40, en el que la proporción entre el alcohol
C_{1}-C_{6} y el compuesto aromático está
comprendido entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 80% en
peso, preferentemente entre aproximadamente el 10% y
aproximadamente el 90% en peso, más preferentemente, entre
aproximadamente el 5% y aproximadamente el 95% en peso.
42. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 41, que comprende además recristalizar el
candesartán cilexetilo cristalino en un disolvente para obtener
candesartán cilexetilo puro.
43. Método según la reivindicación 42, en el que
el disolvente es un alcohol C_{1}-C_{6}.
44. Método según la reivindicación 43, en el que
el alcohol C_{1}-C_{6} se selecciona de entre el
grupo constituido por metanol, etanol, propanol, isopropanol,
butanol, sec-butanol, terc-butanol,
1-pentanol, 2-pentanol y
3-pentanol.
45. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 44, que comprende además secar el candesartán
cilexetilo puro.
46. Procedimiento para preparar cilexetil tritil
candesartán que comprende: hacer reaccionar, tritil candesartán,
haluro de cilexetil y DMF a una temperatura de aproximadamente 50ºC
a aproximadamente 55ºC para formar cilexetil tritil candesartán; y
aislar cilexetil tritil candesartán, y opcionalmente desproteger
cilexetil tritil candesartán para proporcionar candesartán
cilexetilo.
47. Procedimiento según la reivindicación 46, en
el que la reacción se realiza en presencia de un catalizador de
transferencia de fase.
48. Procedimiento según la reivindicación 46, en
el que el haluro de cilexetilo es el cloruro de cilexetilo.
49. Procedimiento según la reivindicación 46, en
el que la base se selecciona de entre el grupo constituido por una
base inorgánica.
50. Procedimiento según la reivindicación 46, en
el que la base se selecciona de entre el grupo constituido por una
base orgánica.
51. Procedimiento para preparar cilexetil tritil
candesartán que comprende: mezclar tritil candesartán, cloruro de
ciletexilo y carbonato potásico en acetonitrilo; calentar la
reacción a la temperatura de reflujo del acetonitrilo para formar
cilexetil tritil candesartán; y aislar el cilexetil tritil
candesartán, y opcionalmente desproteger el cilexetil tritil
candesartán para proporcionar candesartán cilexetilo.
52. Procedimiento según la reivindicación 51, en
el que la reacción se calienta a 40ºC durante aproximadamente 8
h.
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