ES2273078T3 - Suspension farmaceutica inyectable en un vial con dos camaras. - Google Patents

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Abstract

Un artículo fabricado que comprende un vial que tiene (a) una primera cámara (14) que está sustancialmente llena con una formulación en suspensión acuosa suministrable por vía parenteral, que comprende (i) un medio acuoso; (ii) un fármaco en forma de partículas sólidas en una cantidad terapéuticamente eficaz, suspendido en el medio; y (iii) uno o más agentes humectantes y/o de suspensión en una cantidad eficaz para proporcionar la floculación controlada del fármaco, siendo al menos un ingrediente de la formulación susceptible a la degradación oxidativa; (b) una segunda cámara (13) que está sustancialmente vacía salvo por un medio gaseoso; (c) un septo (17) que separa la primera y segunda cámara e impermeable al medio gaseoso; y (d) medios de accionamiento (41, 43, 22) eficaces para poner en contacto la suspensión acuosa y el medio gaseoso mediante rotura del septo de modo que el medio gaseoso actúe como un hueco eficaz para agitar la formulación.

Description

Suspensión farmacéutica inyectable en un vial con dos cámaras.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un artículo fabricado y a su uso para suministrar a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica en forma de una suspensión acuosa lista para usar, más particularmente de una suspensión adecuada para administración parenteral, por ejemplo, por inyección intramuscular, subcutánea o intradérmica. La invención se refiere especialmente a dicho artículo y a su uso, en el que la suspensión contiene un ingrediente que es susceptible de degradación oxidativa.
Antecedentes de la invención
Un método conocido para estabilizar una formulación de un fármaco en suspensión acuosa, particularmente un fármaco poco soluble, es mediante el principio de floculación controlada. De acuerdo con dicho método, se proporciona un medio o vehículo acuoso para el fármaco que permite la agregación de las partículas de fármaco para que formen un flóculo. Un flóculo conveniente es el que tiende a sedimentar pero se vuelve a suspender fácilmente con una ligera agitación y permanece en suspensión uniforma durante un periodo de tiempo suficientemente largo para permitir la administración, por ejemplo, por vía parenteral a un sujeto. La floculación controlada de un fármaco poco soluble, generalmente requiere la presencia en el medio acuoso de uno o más agentes humectantes, y uno o más agentes de suspensión.
La patente de EE.UU. nº 3.457.348 de Nash y Haeger describe que los tensioactivos no iónicos de polioxietileno, por ejemplo el monooleato de polioxietilen-sorbitán son agentes humectantes adecuados para este propósito. En ella se describe específicamente una formulación de sulfadiazina que comprende monooleato de polioxietilen-sorbitán y polietilenglicol (PEG) de peso molecular 4000.
Los polisorbatos tales como polisorbato 80 (monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán) y PEG de peso molecular de aproximadamente 1000 a aproximadamente 20.000 tales como PEG 3350 son agentes humectantes y de suspensión conocidos para usar en formulaciones acuosas inyectables para inyección. Por ejemplo, la inyección del anticonceptivo Depo-Provera® de Pharmacia & Upjohn es una formulación en suspensión acuosa del fármaco esteroideo acetato de medroxiprogesterona, que contiene:
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1
Véase Physicians' Desk Reference, 56th ed. (2002), pp. 2798-2801.
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Se ha encontrado que cuando una suspensión acuosa de un fármaco hidrófobo, para proporcionar estabilidad mediante floculación controlada, incluye compuestos tales como polisorbatos y/o PEG que tienen cadenas de polioxietileno, la suspensión tiende a mostrar una disminución de dicha estabilidad con el tiempo. Esta disminución en la estabilidad se puede poner de manifiesto, por ejemplo, en el espesamiento de la formulación y/o la difícil resuspensión de un depósito sólido, y especialmente en formulaciones sin tamponar o débilmente tamponadas, puede ir acompañado o ser mediado por un cambio de pH con el tiempo, normalmente un cambio a la baja. El excesivo cambio de pH en una formulación inyectable es indeseable, no sólo por su impacto en la estabilidad física de la formulación, sino también por el riesgo de llevar la formulación fuera del pH biocompatible.
En presencia de oxígeno y con el tiempo, las cadenas de polioxietileno son susceptibles de oxidación de los grupos C-H a grupos C-O-O-H (hidroperoxi). Se sabe que este procedimiento de degradación oxidativa se produce, por ejemplo, en los polisorbatos. Véase Donbrow et al. (1978), J. Pharm. Sci. 67, 1676-1681. Los grupos hidroperoxi son susceptibles de una posterior degradación por una variedad de mecanismos, que conducen a la escisión de las cadenas de polioxietileno, y al menos en algunas situaciones, a la formación de ácido fórmico y/o otros compuestos como productos de degradación con una disminución concomitante del pH. La presencia y cuantificación de los productos de degradación y/o medición del pH pueden proporcionar una indicación del grado de degradación oxidativa, si existe, que se ha producido en una muestra de la formulación.
La degradación oxidativa también puede afectar a otros ingredientes de la formulación distintos de los que comprenden las cadenas de polioxietileno, con una variedad de efectos indeseables, incluyendo, además de la disminución de la estabilidad física y cambio de pH, la acumulación de productos de degradación que puede ser tóxica o de otra forma perjudicial si se administra por inyección, y cuando el ingrediente sometido a la degradación oxidativa es un ingrediente activo, pérdida de potencia.
Mediante la reducción o minimización de la exposición de la formulación al oxígeno, se pueden superar sustancialmente los problemas de degradación oxidativa. Por ejemplo, si una formulación inyectable se envasa en un envase estanco al aire tal como un vial que no tiene o tiene un hueco muy pequeño que actúe como depósito de oxígeno, es decir, si el envase está sustancialmente lleno con la formulación, es probable que se minimice la degradación oxidativa. Ésta puede ser una forma aceptable de envasar una formulación que no requiera agitación para homogeneizar la formulación antes de usarla, por ejemplo, una formulación en forma de una solución acuosa. Sin embargo, la falta de hueco es un problema serio en el caso de una formulación en suspensión acuosa que presente floculación controlada, porque impide en gran medida la posibilidad de agitar la formulación, por ejemplo agitando el envase, para volver a suspender un flóculo sedimentado y proporcionar una suspensión homogénea fina para la inyección parenteral. Cuando la formulación se envasa en un envase de una sola dosis, tal como un vial, es particularmente importante poder volver a suspender sustancialmente todo el depósito de fármaco, de forma que se pueda administrar la dosis
completa.
Un método para reducir la exposición de una formulación en suspensión acuosa al oxígeno y proporcionar un hueco suficiente para la agitación, es proporcionar una atmósfera con reducción de oxígeno en el hueco, por ejemplo, una atmósfera enriquecida en nitrógeno o un gas noble. Este método no siempre es conveniente, y en la práctica puede ser difícil y caro desplazar sustancialmente todo el oxígeno de la atmósfera del hueco.
Sería beneficioso en la técnica proporcionar medios alternativos para reducir la exposición al oxígeno de una formulación en suspensión acuosa inyectable, que permita la resuspensión por agitación inmediatamente antes de usar.
Sumario de la invención
Ahora se proporciona un artículo fabricado que comprende un vial que tiene al menos dos cámaras. Una primera cámara del vial está sustancialmente llena con una formulación de suspensión acuosa suministrable por vía parenteral, que comprende (i) un medio acuoso, (ii) un fármaco en forma de partículas sólidas en una cantidad terapéuticamente eficaz, suspendido en el medio, y (iii) uno o más agentes humectantes y/o de suspensión en una cantidad eficaz para proporcionar la floculación controlada del fármaco, siendo al menos un ingrediente de la formulación susceptible a la degradación oxidativa. Una segunda cámara del vial está sustancialmente vacía salvo por un medio gaseoso, y está separada de la primera cámara por un septo que es impermeable al medio gaseoso. El vial además comprende medios de accionamiento eficaces para poner en contacto la formulación y el medio gaseoso mediante rotura del septo de modo que el medio gaseoso actúa como un hueco eficaz para agitar la formulación.
En una realización preferida, el al menos un ingrediente de la formulación que es susceptible de degradación (en esta memoria dicho ingrediente se denomina el "agente susceptible") es un agente humectante y/o de suspensión, por ejemplo, un agente que comprende una o más cadenas de polioxietileno.
Sorprendentemente se ha encontrado que protegiendo al agente susceptible de la degradación oxidativa, la formulación presenta una mejor estabilidad física durante el almacenamiento, como se pone de manifiesto, por ejemplo, por una tendencia significativamente menor del fármaco a formar depósitos que son difíciles de volver a suspender. También se ha observado que dicha protección puede dar como resultado la mejora significativa en la estabilidad del pH de la formulación.
Por "degradación oxidativa" se entiende el cambio químico en un agente susceptible, que se produce por la reacción con oxígeno u otro agente oxidante. Se entenderá que la presente invención se refiere a un artículo como se ha definido antes, sea o no el propio fármaco susceptible a la degradación oxidativa; sin embargo, en una realización particular, el fármaco es uno que presenta una sustancial estabilidad química en presencia de oxígeno.
Se ha encontrado que muchos agentes humectantes y/o de suspensión útiles para preparar suspensiones suministrables por vía parenteral, son susceptibles de degradación oxidativa en medio acuoso. Ejemplos de dichos agentes son los que comprenden cadenas de polioxietileno, por ejemplo polietilenglicoles y tensioactivos de polioxietileno tales como polisorbatos. En presencia de oxígeno, las propiedades humectantes y/o de suspensión de estos agentes se pierden gradualmente a medida que se produce la degradación. Sin querer estar ligado por la teoría, se cree que esta pérdida de propiedades humectantes y/o de suspensión debida a la degradación oxidativa produce, o al menos contribuye sustancialmente, a la inestabilidad física de una composición en suspensión que carece de medios para restringir la exposición al oxígeno. La práctica de la presente invención, típicamente da como resultado una degradación oxidativa significativamente menor de uno o más de los agentes humectantes y/o de suspensión, y por lo tanto, se cree, que potencia significativamente la estabilidad física como se ilustra en esta memoria.
En una realización particularmente preferida de la invención, el agente susceptible es un tensioactivo de polisorbato, por ejemplo, polisorbato 80. La invención se ilustra en esa memoria haciendo referencia particular a un artículo que contiene una formulación en la que el fármaco es acetato de medroxiprogesterona.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es una vista lateral de un vial de mezcla con dos compartimentos, que es una realización ilustrativa de la invención.
La Fig. 2 es una vista de la sección central del vial mostrado en la Fig. 1.
Descripción detallada de la invención
Como se ha indicado antes, la presente invención proporciona un artículo fabricado que comprende un vial que tiene (a) una primera cámara que está sustancialmente llena con una formulación en suspensión acuosa como se describe en esta memoria, que tiene propiedades de floculación controlada; (b) una segunda cámara que está sustancialmente vacía salvo por un medio gaseoso; (c) un septo, impermeable al medio gaseoso, que separa la primera y segunda cámara; y (d) medios de accionamiento eficaces para poner en contacto la formulación y el medio gaseoso mediante rotura del septo de modo que el medio gaseoso actúe como un hueco eficaz para agitar la formulación.
La formulación en el vial, cuando se transporta y almacena antes de usarla, no está en contacto con un volumen de hueco significativo, de modo que se minimiza la exposición de la formulación al oxígeno, y así el agente susceptible de la formulación es protegido frente a la degradación oxidativa. Sin embargo, inmediatamente antes de usar, se puede accionar el vial para crear un hueco que permita la agitación rápida para volver a suspender la formulación. En general, no es necesario que se reduzca el oxígeno del medio gaseoso que se convierte en el hueco, ya que la formulación está en contacto con el hueco sólo un periodo de tiempo muy corto. De acuerdo con esta realización, un medio gaseoso preferido es el aire, pero, si se desea, se puede usar una atmósfera con reducción de oxígeno, por ejemplo, una enriquecida en nitrógeno y/o un gas noble.
En la patente de EE.UU. nº. 4.258.845 de Potts, se describe un vial de mezcla de dos compartimentos ilustrativo adecuado para el presente propósito, y se muestra en las Figuras 1 y 2 en esta memoria. Los detalles específicos de este vial ilustrativo que no se describen explícitamente en lo sucesivo, están disponibles para el lector por referencia en la patente de EE.UU. nº 4.258.845 citada anteriormente.
El vial ilustrativo (11), construido con cualquier material adecuado, preferiblemente vidrio, tiene definidos dos compartimentos interiores, un compartimento inferior (13) y un compartimento superior (14), que están separados por un estrangulamiento 16 en el cual se encaja un obturador (17) sustancialmente hermético al aire y agua. El obturador puede ser de cualquier material adecuado, pero preferiblemente es de caucho butílico revestido con un fluido de silicona para mantener un cierre hermético eficaz, como se describe en la patente de EE.UU. 3.464.414 de Sponnoble. El compartimento superior (14) corresponde a la "primera cámara" y el compartimento inferior (13) a la "segunda cámara" como se ha definido antes. El obturador (17) corresponde al septo de separación de las dos cámaras como se ha definido antes.
El vial (11) tiene un cuello anular (18) en uno de sus extremos, que define una abertura (19) para la comunicación entre un extremo libre del cuello (18) y el interior del compartimento superior (14). En la realización ilustrada, el cuello (18) tiene sustancialmente el mismo diámetro interior que el compartimento superior (14), pero opcionalmente el cuello (18) puede tener un diámetro menor. Típicamente el cuello (18), adyacente a su extremo libre, tiene un borde anular (21) que se proyecta radialmente hacia afuera. El compartimento superior (14) está sustancialmente lleno con una formulación en suspensión acuosa como se describe en la presente memoria, y el compartimento inferior (13) sólo contiene un medio gaseoso, por ejemplo, aire.
El cuello (18) está provisto de una estructura de cierre (12) que puede tener cualquier diseño adecuado, pero en la realización ilustrada comprende un tapón elásticamente flexible (22) que preferiblemente está hecho de un elastómero que es impermeable al agua y al aire, por ejemplo, caucho butílico. El tapón (22) tiene una parte inferior de cierre (23) ajustada en el cuello (18) del vial. Para mejorar el cierre formado entre la parte de cierre (23) del tapón y el cuello (18) del vial, si se desea, la periferia de la parte de cierre (23), puede estar provista de una o una pluralidad de surcos anulares espaciados. El tapón (22) también tiene una parte superior que sobresale (24) que se proyecta coaxialmente más allá del extremo libre del cuello (18) del vial. Preferiblemente el tapón (22) tiene una cavidad (26) profunda, que típicamente tiene forma de un cono que tiene un vértice sin punta o truncado. La base de la cavidad (26) se abre en el compartimento superior (14) y el vértice de la cavidad (26) está cerca de la superficie superior de la parte que sobresale (24). Una parte de pared fina del tapón (22) entre la superficie superior de la parte que sobresale (24) y el vértice de la cavidad (26), permite que se inserte un extremo afilado de una aguja de una jeringuilla a través de la pared fina en el compartimento superior (14), para extraer la formulación. La parte que sobresale (24) tiene un diámetro menor que la parte de cierre (23), y en la interfase entre ellas definen un apoyo anular de cara hacia arriba (27), que, antes de accionar el vial como se describe a continuación, está sustancialmente al nivel de la superficie superior del borde anular (21) de la parte de cuello del vial.
La estructura de cierre (12) comprende además un sistema de tapa (31) que incorpora un medio de accionamiento, preferiblemente un medio para aplicar presión hidráulica mediante el tapón (22) a la formulación líquida en el compartimento superior (14). Dicha presión puede ser transmitida por la formulación líquida al obturador (17) y tiende a desacoplar el obturador del estrangulamiento (18) del vial, empujando el obturador al compartimento inferior (13), poniendo así en contacto la formulación en el compartimento superior (14) con el medio gaseoso en el compartimento inferior (13). El sistema de tapa típicamente está formado por un material algo rígido, típicamente un plástico tal como polietileno o polipropileno.
En la realización ilustrada, el medio para aplicar presión hidráulica comprende un collar (41) del sistema de tapa que está dispuesto encajado alrededor de la parte que sobresale (24) del tapón y acoplada con ésta de forma deslizante. El collar (41) en su extremo superior tiene un reborde (44) anular dirigido radialmente hacia fuera y en su extremo inferior una superficie anular (42), que antes de accionar el vial, se separa hacia arriba una distancia sustancial del apoyo (27) del tapón. Adyacente a la superficie (42) del extremo inferior, el collar (41) está conectado a una pieza de sujeción anular (32) mediante un enganche rompible (43), que puede estar formado como un reborde anular delgado o como una pluralidad de refuerzos verticales espaciados. El extremo superior abierto del collar (41) preferiblemente está cubierto por un cierre (46) que se puede quitar manualmente, hecho de un material adecuado tal como una lámina metálica.
La pieza de sujeción (32) rodea el borde (21) y en su borde inferior tiene una pluralidad de proyecciones (33) espaciadas sustancialmente uniformemente, que se extienden radialmente hacia dentro. Las superficies interiores de las proyecciones (33) definen una circunferencia que tiene un diámetro algo menor que el diámetro exterior del borde (21), de forma que las proyecciones (33) muerden elásticamente en la posición directamente debajo del borde (21) para efectuar un cierre seguro del sistema de tapa sobre el cuello del vial. La pieza de sujeción (32) comprende una lámina anular (34) que cubre el extremo superior del cuello (18) del vial. La lámina anular (34) circunscribe una lámina de abertura (36) de diámetro menor que la abertura (19) del cuello, de forma que la lámina anular (34) se proyecta radialmente hacia el interior para cubrir el apoyo (27) del tapón, reteniendo así positivamente el tapón (22) en el cuello 18 del vial. El diámetro de la abertura 36 es menor que el diámetro exterior del reborde (44). La pieza de sujeción (32) puede tener, como se ilustra, una pluralidad de aberturas (37) espaciadas en la circunferencia para ayudar a proporcionar elasticidad a la pieza de sujeción (32) para que ajuste mordiendo en el vial.
La superficie exterior del collar (41), en la realización ilustrada, está provista de una pluralidad de rampas (47) paralelas y sustancialmente uniformemente espaciadas, que se extienden axialmente desde, y convergen con el collar (41) hacia la pieza de sujeción (32). El diámetro de la circunferencia descrita por los extremos inferiores de las rampas (47) es aproximadamente igual al de la abertura (36), pero los extremos superiores (48) de las rampas describen una circunferencia que tiene un diámetro algo mayor que el de la abertura (36). Las rampas (47) funcionan como un medio de cierre para retener el collar (41) en su posición accionada como se describe más abajo.
El sistema de tapa ilustrado tiene una estructura de cierre (51) que actúa junto con el tapón (22) para prevenir que el tapón se desplace por deslizamiento hacia abajo respecto del collar (41). Típicamente la estructura de cierre (51) comprende un anillo de cierre (52) que se proyecta hacia el interior desde el extremo inferior del collar (41). En la sección transversal, el anillo de cierre (52) tiene una configuración dentada de modo que su superficie interior se estrecha hacia dentro cuando se proyecta hacia arriba, y termina en un apoyo mirando hacia arriba. De esta forma, el anillo de cierre (52) sólo es eficaz en una dirección, y permite desplazar por deslizamiento hacia abajo el collar (41) en relación con el tapón (22). Típicamente, la estructura de cierre (51) comprende además una ranura anular de guía (53) formada en el tapón (22) directamente encima de su apoyo (27). La ranura (53) termina en un apoyo de cara hacia abajo en su borde superior.
Para accionar el vial, el collar (41) se aprieta hacia abajo, por ejemplo, con el dedo pulgar, rompiendo así el enganche rompible (43) y moviendo la superficie del extremo inferior (42) del collar hacia el apoyo (27) del tapón, hasta que el anillo de cierre (52) se acopla con la ranura (53). La presión continuada sobre el collar (41) empuja el tapón (22) hacia abajo, creando una presión hidráulica en el compartimento superior (14). La presión en el collar (41) puede continuar sólo hasta que el reborde (44) llega a la lámina anular (34), evitando de esta forma, que el tapón (22) sea empujado demasiado lejos dentro del compartimento superior (14). Cuando el cuello (41) está completamente apretado, las rampas (47) cierran fijamente la estructura de cierre (12) en estado accionado, para prevenir que se vuelva a usar el vial, ya que la estructura de cierre no se puede desmontar del vial sin destruir o dañar permanentemente la estructura de cierre.
Un vial de mezcla, como se ha descrito antes, se usa en el comercio, por ejemplo, como un sistema de envasado para el succinato de hidrocortisona y sodio para inyección Solu-Corteft®, con el nombre Act-O-Vial® de Pharmacia Corporation. Sin embargo, dicho vial sólo ha sido descrito previamente para usar solo con una formulación en polvo liofilizada de un fármaco en el compartimento inferior, y un diluyente acuoso en el compartimento superior. De acuerdo con la presente realización, el vial de mezcla que ahora se contempla difiere del conocido en la técnica, al menos porque tiene una formulación en suspensión acuosa en el compartimento superior y sólo un medio gaseoso, típicamente aire, en el compartimento inferior El compartimento inferior como se contempla en este momento, funciona como un depósito para aire u otro medio gaseoso, para proporcionar un hueco para la agitación eficaz después de accionar el vial, pero, en virtud de su falta de contacto con el compartimento superior antes del accionamiento, minimiza o previene la exposición al oxígeno de los ingrediente de la formulación que son susceptibles de degradación
oxidativa.
De acuerdo con esto, en una realización particular, un artículo fabricado de la presente invención comprende un Act-O-Vial® o un vial de mezcla sustancialmente similar que contiene, en su compartimento superior, una formulación que comprende (a) un medio acuoso que tienen disperso en él, en forma de partículas sólidas, un fármaco esteroideo en una cantidad terapéuticamente eficaz, y (b) uno o más agentes humectantes y/o de suspensión en una cantidad eficaz para proporcionar floculación controlada del fármaco, siendo al menos uno de los agentes humectantes y/o de suspensión susceptibles a la degradación oxidativa; y en su compartimento inferior, sólo un medio gaseoso, por ejemplo, aire.
Será evidente para los expertos en la técnica, que se pueden hacer muchas modificaciones del artículo fabricado descrito inmediatamente antes, sin que el artículo esté fuera del alcance de la presente invención. Por ejemplo, el medio de accionamiento puede comprender, en lugar de medios para aplicar una presión hidráulica al contenido del compartimento superior, una membrana sustancialmente rígida que, cuando se aplica una fuerza hacia abajo al sistema de tapa o una de sus partes, transmite la fuerza directamente al septo u obturador que separa los compartimentos superior e inferior.
Otros dispositivos de dos cámaras por los que se puede sustituir éste, incluyen los descritos, por ejemplo, en las patentes individualmente listadas a continuación.
Patente de EE.UU. nº. 3.464.(41)4 citada antes.
Patente de EE.UU. nº. 4.614.267 de Larkin.
Patente de EE.UU. nº. 4.871.354 de Conn et al.
Patente de EE.UU. nº. 5.335.773 de Haber et al.
Patente de EE.UU. nº. 5.336.180 de Kriesel y Thompson.
Patente de EE.UU. nº. 5.350.372 de Ikeda et al.
Patente de EE.UU. nº. 5.385.546 de Kriesel y Thompson.
Otros sistemas de dos cámaras distintos del sistema Act-O-Vial® de Pharmacia Corporation, de uso comercial para mezclar un polvo liofilizado con un diluyente, incluyen los comercializados con los nombres Univial® y ADD-Vantage® de Abbott Laboratories y Piggyback® de SmithKline Beecham.
Un artículo de la invención comprende, en la formulación que llena sustancialmente la primera cámara del vial, un fármaco en una cantidad terapéuticamente eficaz. Típicamente el fármaco tiene baja solubilidad en agua, por ejemplo, tiene una solubilidad de menos de aproximadamente 10 mg/ml, de forma ilustrativa menos de aproximadamente 1 mg/ml, o incluso menos de aproximadamente 0,1 mg/ml.
La solubilidad en agua de muchos compuestos farmacéuticamente útiles se puede determinar fácilmente en libros farmacéuticos de referencia, por ejemplo, The Merck Index, 13th ed., 2001 (publicado por Merck & Co., Inc., Rahway, NJ); the United States Pharmacopeia, 24th ed. (USP 24), 2000; The Extra Pharmacopoeia, 29th ed., 1989 (publicado por Pharmaceutical Press, London); y Physicians Desk Reference (PDR), 2001 ed. (publicado por Medical Economics Co., Montvale, NJ).
Por ejemplo, los compuestos individuales de baja solubilidad incluyen los compuestos clasificados como "ligeramente solubles", "muy ligeramente solubles", "prácticamente insolubles" e "insolubles" en la USP 24, pp. (22)54-2298; y los compuestos clasificados según requieran 100 ml o más de agua para disolver 1 g de fármaco, como se listan en la USP 24, pp. (22)99-2304.
A modo de ilustración, los fármacos adecuados de baja solubilidad en agua incluyen, sin limitación, fármacos de las siguientes clases: abortivos, inhibidores de la ACE, agonistas \alpha- y \beta-adrenérgicos, bloqueadores, \alpha-y \beta-adrenérgicos, inhibidores corticosuprarrenales, hormonas adrenocorticotrópicas, disuasivos del alcohol, inhibidores de la aldosa-reductasa, antagonistas de aldosterona, anabólicos, analgésicos (incluyendo analgésicos narcóticos y no narcóticos), andrógenos, antagonistas del receptor de angiotensina II, anoréxicos, antiácidos, antihelmínticos, agentes antiacné, antialérgicos, agentes antialopecia, antiamébicos, antiandrógenos, agentes antianginosos, antiarrítmicos, antiarteroscleróticos, agentes antiartríticos/antirreumáticos, (incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2), antiasmáticos, antibacterianos, adyuvantes antibacterianos, anticolinérgicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, agentes antidiarréicos, antidiuréticos, antídotos de venenos, antidiscinéticos, antieczemáticos, antieméticos, antiestrógenos, antifibróticos, antiflatulentos, antifúngicos, agentes antiglaucoma, antigonadotropinas, agentes antigota, antihistamínicos, antihiperactivos, antihiperlipoproteinémicos, antihiperfosfatémicos, antihipertensivos, agentes antihipertiroideos, antihipotensores, agentes antihipotiroideos, antiinflamatorios, antimaláricos, antimaniacos, antimetoglobinémicos, agentes antimigraña, antimuscarínicos, antimicobacterianos, agentes y adyuvantes antineoplásicos, antineutropénicos, antiosteoporóticos, antipagéticos, agentes antiparkinsonianos, agentes antifeocromocitoma, agentes antineumocistis, agentes antihipertrofia prostática, antiprotozoarios, antiprurito, antipsoriáticos, antipsicóticos, antipiréticos, antirraquitismo, antiseborréicos, antisépticos/desinfectantes, antiespasmódicos, antisifilíticos, antitrombocitémicos, antitrombóticos, antitusivos, antiulcerativos, antiurolíticos, antitoxinas, agentes antivíricos, ansiolíticos, inhibidores de aromatasa, astringentes, antagonistas de benzodiacepina, inhibidores de la resorción ósea, agentes bradicárdicos, antagonistas de la bradiquinina, broncodilatadores, bloqueadores de los canales de calcio, reguladores del calcio, inhibidores de la carbónico-anhidrasa, cardiotónicos, antagonistas de CCK, agentes quelantes, agentes colelitiásicos, coleréticos, colinérgicos, inhibidores de la colinesterasa, reactivadores de la colinesterasa, estimuladores del SNC, anticonceptivos, agentes de desbridación, descongestionantes, despigmentadores, supresores de la dermatitis herpetiforme, ayudantes de la digestión, diuréticos, agonistas del receptor de dopamina, antagonistas del receptor de dopamina, ectoparasiticidas, eméticos, inhibidores de la encefalinasa, enzimas, cofactores de enzimas, estrógenos, espectorantes, antagonistas del receptor de fibrinógeno, suplementos de fluoruro, estimulantes de la secreción gástrica y pancreática, citoprotectores gástricos, inhibidores de la bomba de protones gástrica, inhibidores de la secreción gástrica, gastroprocinéticos, glucocorticoides, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, principios estimulantes gonadales, inhibidores de la hormona del crecimiento, factores de liberación de la hormona del crecimiento, estimulantes del crecimiento, hematínicos, hematopoyéticos, hemolíticos, hemostáticos, antagonistas de heparina, inductores de la enzima hepática, hepatoprotectores, antagonistas del receptor de histamina H2, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, inmunomoduladores, inmunosupresores, sensibilizadores de insulina, resinas de intercambio iónico, queratolíticos, hormonas estimulantes de la lactancia, laxantes/catárticos, antagonistas de leucotrienos, agonistas de LH-RH, lipotrópicos, inhibidores de la 5-lipooxigenasa, supresores del lupus eritematoso, inhibidores de metaloproteasas de matriz, mineralocorticoides, mióticos, inhibidores de la monoamino-oxidasa, mucolíticos, relajantes musculares, midriáticos, antagonistas de narcóticos, neuroprotectores, nootrópicos, hormonas ováricas, oxitócicos, inhibidores de pepsina, agentes de la pigmentación, expansores del volumen del plasma, activadores/agentes de apertura de canales de calcio, progestágenos, inhibidores de prolactina, prostaglandinas, inhibidores de proteasa, productos farmacéuticos radiactivos, inhibidores de la 5\alpha-reductasa, estimulantes respiratorios, inhibidores de la transcriptasa inversa, sedantes/hipnóticos, serenadores, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, agonistas del receptor de serotonina, antagonistas del receptor de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina, análogos de somatostatina, trombolíticos, antagonistas del receptor de tromboxano A2, hormonas tiroideas, hormonas tirotrópicas, tocolíticos, inhibidores de la topoisomerasa I y II, uricosúricos, vasomoduladores incluyendo vasodilatadores y vasoconstrictores, vasoprotectores, inhibidores de la xantina-oxidasa, y sus combinaciones.
Entre los ejemplos ilustrativos no limitantes de fármacos adecuados de baja solubilidad en agua se incluyen, acetohexamida, ácido acetilsalicílico, alclofenaco, alopurinol, atropina, benztiazida, carprofeno, celecoxib, clordiazepóxido, clorpromazina, clonidina, codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, deracoxib, diacereína, diclofenaco, diltiazem, eplerenona, estradiol, etodolac, etopósido, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenaco, fenprofeno, fentiazaco, flurbiprofeno, griseofulvina, haloperidol, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, ketoprofeno, lorazepam, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, metoxsalen, metilprednisona, morfina, sulfato de morfina, naproxeno, nicergolina, nifedipina, niflúmico, oxaprozina, oxazepam, oxifenbutazona, paclitaxel, fenindiona, fenobarbital, piroxicam, pirprofeno, prednisolona, prednisona, procaína, progesterona, pirimetamina, rofecoxib, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfisoxazol, sulindac, suprofeno, temazepam, ácido tiaprofénico, tilomisol, tolmético, valdecoxib, etc.
La cantidad de fármaco incorporada en una composición que contiene el fármaco de la invención, se puede seleccionar de acuerdo con principios de farmacia conocidos. Se contempla específicamente una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz del fármaco, es decir, una cantidad de fármaco que es suficiente para provocar en un sujeto la respuesta terapéutica y/o profiláctica requerida o deseada, cuando se administra al sujeto por vía parenteral.
En una realización, el fármaco es un esteroide. Los fármacos esteroideos incluyen, sin limitación, los que son útiles como abortivos, inhibidores corticosuprarrenales, antagonistas de la aldosterona, anabólicos, andrógenos, anestésicos, antialérgicos, antiandrógenos, antiasmáticos, antigonadotropinas, antihiperlipoproteinémicos, antiinflamatorios, antineoplásicos, antiprogestinas, antirraquitismo, inhibidores de la aromatasa, anticonceptivos, estrógenos, glucocorticoides, mineralcorticoides y progestágenos. Entre los ejemplos ilustrativos de dichos fármacos se incluyen 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, aldosterona, alfadolona, alfaxalona, algestona, alillestrenol, amcinonida, anagestona, androisoxazol, androstano, androstano-3\beta,11\beta-diol-17-ona, androstendiol, androstendiona, (3\alpha,5\alpha)-androst-16-en-3-ol, androsterona, beclometasona, betametasona, bolandiol, bolasterona, boldenona, budesonida, calusterona, canrenona, clormadinona, cloroprednisona, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, clomestrona, cloprednol, clostebol, cloxotestosterona, colpormon, corticosterona, cortisona, cortivazol, ciproterona, danazol, deflazacort, delmadinona, demegestona, desoxicorticosterona, desogestrel, desonida, desoximetasona, dexametasona, diclorisona, dienogest, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, dimetisterona, dromostanolona, drospirenona, dutasterida, didrogesterona, epimestrol, epitiostanol, eplerenona, epostane, epristerida, equilenina, equilina, ergosterol, estradiol, \alpha-estradiol, estramustina, estriol, estrona, etinil-estradiol, etisterona, etilestrenol, etinodiol, etonogestrel, exemestano, fluazacort, flucloronide, fludrocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluoximesterona, fluperolona, fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, flurogestona, fluticasona, formebolona, formestano, formocortal, gestodeno, gestonorona, gestrinona, halcinonida, halobetasol, halometasona, halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, hidroxidiona, 17\alpha-hidroxiprogesterona, loteprednol, linestrenol, mazipredona, medrogestona, medroxiprogesterona, medrisona, megestrol, nielengestrol, mepitiostano, meprednisona, mestanolona, mesterolona, mestranol, metandriol, metandrostenolona, metenolona, metilprednisolona, 17-metiltestosterona, metiltrienolona, mifepristona, mometasona, moxestrol, nandrolona, norboletona, noretandrolona, noretindrona, noretinodrel, norgesterona, norgestirnato, norgestrel, norgestrienona, normetandrona, norvinisterona, onapristona, osaterona, oxabolona, oxandrolona, oxendolona, oximesterona, oximetolona, parametasona, pentagestrona, prasterona, prednicarbato, prednimustina, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, pregnan-3\alpha-ol-20-ona, progesterona, promegestona, quinbolona, quinestradiol, quinestrol, rimexolona, espironolactona, estanolona, estanozolol, estenbolona, testosterona, tixocortol, trenbolona, trengestona, triamcinolona, trilostano y sus ésteres, sales, enantiómeros, epímeros, y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
Los fármacos esteroideos actualmente preferidos incluyen clostebol, eplerenona, estradiol, exemestano, medroxiprogesterona, metilprednisolona, oxabolona, testosterona y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, acetato de clostebol, 17\beta-cipionato de estradiol, 17-acetato de medroxiprogesterona, 21-acetato de metilprednisolona, cipionato de oxabolona y 17\beta-cipionato de testosterona. En una realización particularmente preferida, el fármaco esteroideo se selecciona de cipionato de estradiol, exemestano y acetato de rnedroxiprogesterona. Puede haber presente más de un fármaco esteroideo, por ejemplo, una combinación de cipionato de estradiol y acetato de medroxiprogesterona.
Lo que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco en la formulación depende del fármaco en cuestión, la indicación para la cual se va a administrar a un sujeto, la edad y peso corporal del sujeto, y otros factores. En el caso de cipionato de estradiol, típicamente el fármaco está presente en una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 25 mg/ml. En el caso del acetato de medroxiprogesterona, el fármaco típicamente está presente en una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/ml, y más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/ml, por ejemplo aproximadamente 100 mg/ml o aproximadamente 150 mg/ml. Cuando están presentes tanto el cipionato de estradiol como la medroxiprogesterona, las concentraciones de los fármacos individuales típicamente son como se han dado antes. En el caso del exemestano, el fármaco típicamente está presente en una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/ml.
Para potenciar la estabilidad de la suspensión, las partículas de fármaco preferiblemente son muy pequeñas, por ejemplo, tienen un tamaño medio ponderado de las partículas menor que aproximadamente 100 \mum, típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 \mum. A veces es conveniente que el fármaco esté micronizado, es decir, reducido a un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 \mum. Opcionalmente, todo o una parte del fármaco puede estar en forma de nanopartículas, es decir, con un tamaño medio de partículas menor que 1 \mum (1000 nm), por ejemplo aproximadamente 100 a aproximadamente 900 nm, más particularmente de aproximadamente 500 a aproximadamente 900 nm.
La formulación comprende uno o más agentes humectantes y/o de suspensión en una cantidad eficaz para proporcionar floculación controlada del fármaco, y en una realización preferida, al menos uno de los agentes humectantes y/o de suspensión es susceptible de degradación oxidativa. En una realización, dicho agente humectante y/o de suspensión comprende una cadena de polioxietileno.
Sin querer estar ligados por la teoría, se cree que la pérdida gradual, observada a veces, del comportamiento de floculación controlada de una composición tal como la formulación Depo-Provera® descrita antes, se debe al menos en parte, y en muchos casos se debe principalmente, a la pérdida de tensioactividad del agente humectante y/o de suspensión que resulta de la escisión oxidativa de las cadenas de polioxietileno.
Los agentes humectantes y/o de suspensión susceptibles de degradación oxidativa útiles en formulaciones envasadas en artículos de la invención, incluyen cualquier agente farmacéuticamente aceptable que comprende una o más cadenas de polioxietileno.
Dichos agentes incluyen polietilenglicoles (PEG), por ejemplo los que tienen un peso molecular medio de aproximadamente 100 a aproximadamente 20.000, más típicamente de aproximadamente 200 a aproximadamente 10.000, más típicamente de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000. Entre los PEG ilustrativos se incluyen PEG 2000, que tiene un peso molecular medio de 1800 a (22)00, PEG 3000, que tiene un peso molecular medio de (27)00 a 3300, PEG 3350, que tiene un peso molecular medio de 3000 a 3700, PEG 4000, que tiene un peso molecular medio de 3000 a 4800, y PEG 4600, que tiene un peso molecular medio de (44)00 a 4800. Se prefieren especialmente los PEG 3350 y PEG 4000. Dichos PEG actúan como agentes de ajuste de la densidad, potenciando así la estabilidad de la suspensión.
Dichos agentes incluyen además poloxámeros (copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno), como ilustración están las clases listados en United States Pharmacopeia tales como los poloxámeros 124, 188, 237, 338 y 407.
Dichos agentes además incluyen tensioactivos que tienen un grupo alquilo o acilo hidrófobo, típicamente de 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono, y una cadena de polioxietileno hidrófila. Dichos tensioactivos preferidos son tensioactivos no iónicos, que como ejemplo incluyen polioxietilen-alquil-éteres tales como laureth-9, laureth-23, ceteth-10, ceteth-20, oleth-10, oleth-20, steareth-10, steareth-20 y steareth-100; polioxietileno-aceite de ricino, polioxietileno-aceite de ricino hidrogenado, polisorbatos tales como polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 85 y polisorbato 120; y ésteres de polioxietilen-alquilo, por ejemplo, estearatos de polioxietileno. Se prefieren particularmente los polisorbatos, por ejemplo polisorbato 80.
De acuerdo con la presente realización, el(los) agente(s) humectantes y/o de suspensión susceptibles, junto con cualesquiera otros agentes humectantes y/o de suspensión que se pueden incluir opcionalmente en la formulación, están presentes en cantidades relativas y totales que proporcionan propiedades de floculación controlada aceptables, como se ha definido antes. Cuanto menor es la cantidad del agente susceptible que se use para proporcionar las propiedades humectantes y/o de suspensión coherente con la floculación controlada, mayor es el riesgo de pérdida de estabilidad de la formulación debido a la degradación oxidativa.
En el caso de un tensioactivo de polioxietileno no iónico, tal como el polisorbato 80, por ejemplo, una concentración útil puede ser tan baja como de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg/ml, típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/ml.
En el caso de un PEG tal como PEG 3350, una concentración útil es, ilustrativamente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/ml, típicamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/ml.
La formulación opcionalmente comprende además un antioxidante o depurador de oxígeno. Entre los ejemplos ilustrativos no limitantes de antioxidantes adecuados se incluyen tocoferoles tales como \alpha-tocoferol (vitamina E), ácido ascórbico (vitamina C) y sus sales y ésteres, incluyendo ascorbato sódico y palmitato de ácido ascórbico, ácido isoascórbico (ácido eritórbico), hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BTH), derivados de tiol incluyendo acetilcisteína, cisteína, cistina, ditioeritriol, ditiotreitol, glutatión, metionina y tioglicerol, especialmente L-metionina, ácido fumárico y sus sales, ácido hipofosforoso, ácido málico, ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico (Trolox®), galatos de alquilo, por ejemplo, galato de propilo, galato de octilo y galato de laurilo, ácido nordihidroguaiarético, y tiosulfato, sulfito, bisulfito y metabisulfito sódicos y potásicos. Un antioxidante especialmente preferido es la L-metionina. Como se muestra en la solicitud de patente internacional nº WO 01/87266, la L-metionina tiene un efecto estabilizante del pH en una formulación en suspensión acuosa de un fármaco esteroideo, que no se puede explicar completamente, simplemente por su efecto antioxidante.
Están opcionalmente presentes uno o más antioxidantes depuradores de radicales libres, en una cantidad total eficaz para reducir sustancialmente la degradación oxidativa de un agente susceptible, típicamente en una concentración total de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 20 mg/ml, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg/ml. De modo ilustrativo, la L-metionina puede estar presente de forma útil, con una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/ml.
Sin querer estar ligados por la teoría, se cree que los antioxidantes reducen la degradación oxidativa inhibiendo la acumulación de hidroperóxidos y/o radicales libres, una etapa inicial en el procedimiento de degradación oxidativa. Dichos hidroperóxidos y radicales libres pueden acelerar el procedimiento de degradación en forma de una autooxidación, como describen, por ejemplo, Donbrow et al., trabajo citado. Mediante la depuración de los hidroperóxidos y radicales libres, los antioxidantes pueden ralentizar significativamente la degradación oxidativa de los PEG, tensioactivos de polioxietileno y otros ingredientes susceptibles de una composición.
Opcionalmente la formulación comprende además un agente quelante. Otra vez, sin querer estar ligado por la teoría, se cree que los agentes quelantes inhiben la formación de hidroperóxido, y por lo tanto ralentizan la degradación oxidativa. Los contaminantes de iones metálicos en trazas, particularmente de elementos de transición tales como hierro, se cree que en ciertas condiciones, aceleran la oxidación, y un agente quelante, secuestrando dichos contaminantes, puede proporcionar cierto grado de protección frente a la oxidación de un ingrediente susceptible de degradación.
Se cree que la degradación adicional de los hidroperóxidos es acelerada en condiciones ácidas; por lo tanto, es beneficioso usar un agente quelante que sea capaz de secuestrar iones metálicos en un medio que tenga un pH que no sea muy ácido, particularmente un agente quelante con cierta capacidad de tamponamiento. Un ejemplo ilustrativo es el ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, la sal de pentasodio. Entre otros compuestos adecuados de una naturaleza similar se incluyen el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido nitrilotriacético (NTA), ácido etilendiaminobis(o-hidroxifenilacéctico) (EDDA), ácido bis(aminoetil)glicoleter-N,N,N',N'tetraacético (EGTA) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre otras clases de compuestos que pueden ser útiles como agentes quelantes, se incluyen ácidos polifuncionales tales como ácido cítrico, y ácido oxálico, aminas tales como porfirinas, fenantrolinas, trietanolamina, trometamina y dimetilglioxima, y compuestos que contienen azufre tales como 2,3-dimercaptopropanol. Se pueden incluir agentes quelantes en concentraciones de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10 mg/ml, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg/ml.
Opcionalmente, la formulación puede comprender, además de los componentes descritos en lo que antecede, excipientes tales como los mencionados a continuación.
Pueden estar presentes uno o más agentes humectantes y/o de suspensión adicionales, que no sean susceptibles de degradación oxidativa como se ha descrito antes. Entre dichos agentes se incluyen polivinilpirrolidona (PVP), por ejemplo PVP que tiene un peso molecular de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 54.000, tal como PVP K12, K17, K25 y K30, y tensioactivos tales como fosfolípidos (p. ej., lecitina), tensioactivos catiónicos (p. ej. cloruro de miristil- \gamma-picolinio), tensioactivos aniónicos (p. ej. lauril-sulfato sódico), etc.
Pueden estar opcionalmente presentes uno o más agentes espesantes o de ajuste de la viscosidad, por ejemplo polímeros celulósicos (p. ej, metilcelulosa, carboximetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa), gelatinas y gomas (p. ej., goma arábiga).
Pueden estar presentes uno o más conservantes, por ejemplo, fenol, clorobutanol, alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno, cloruro de benzalconio, y cloruro de cetilpiridinio.
Pueden estar presentes uno o más agentes de ajuste de la tonicidad, por ejemplo, cloruro sódico, sulfato sódico, dextrosa, manitol y glicerol.
Pueden estar opcionalmente presentes uno o más agentes de tamponamiento, por ejemplo, tampones derivados de ácidos acético, aconítico, cítrico, glutárico, láctico, málico, succínico, fosfórico y carbónico. Típicamente dicho tampón es una sal de metal alcalino o alcalinotérreo de dicho ácido. Se prefieren tampones de fosfato y citrato, tales como fosfato sódico y citrato sódico.
En una realización, la composición comprende un agente de tamponamiento y PVP. Como se describe en la solicitud de patente internacional nº WO 01/87262, incorporada en la presente memoria como referencia, se ha encontrado que el PVP puede potenciar el control del pH de una composición de la invención, y puede intensificar la capacidad de control del pH de un agente de tamponamiento convencional. Para estos propósitos se prefiere el PVP de peso molecular relativamente bajo, por ejemplo de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 11.000. Se prefiere especialmente el PVP K17 que tiene un peso molecular de aproximadamente 7.000 a aproximadamente 11.000. Las cantidades adecuadas de PVP típicamente son de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg/ml.
Preferiblemente, una composición de la invención tiene un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 7. Una ventaja de la invención es que a menudo el pH de la composición se puede controlar en un intervalo más estrecho de lo que se podía hasta ahora, como resultado de la menor degradación oxidativa de algunos ingredientes de la formulación. Por ejemplo, en una composición de acetato de medroxiprogesterona como se describe en esta memoria, el pH se puede controlar típicamente en un intervalo de aproximadamente 3 unidades de pH, por ejemplo, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, más preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 2,5 unidades de pH, por ejemplo, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7, e incluso más preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 2 unidades de pH, por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, a lo largo del periodo de caducidad prolongado.
Una composición de la invención se puede preparar por un procedimiento que comprende una primera etapa de formular una suspensión del fármaco en forma de partículas en un medio acuoso, que comprende uno o más agentes humectantes y/o de suspensión, al menos uno de los cuales es susceptible a la degradación oxidativa como se define en esta memoria. Se puede usar cualquier método de formulación adecuado que junta los ingredientes de la composición, en una forma en la que resulta una suspensión acuosa que presenta floculación controlada. Dichos métodos son bien conocidos en la técnica. Se puede añadir opcionalmente un antioxidante en cualquier punto de la etapa de
formulación.
Aunque en general no es necesario usar una atmósfera reducida en oxígeno en la segunda cámara del vial, si se desea un medio gaseoso con reducción de oxígeno, se puede proporcionar de una serie de formas. Una forma especialmente conveniente es preparar el vial, antes de insertar el septo o tapón, bajo una capa de un gas no reactivo, tal como nitrógeno o un gas noble (p. ej., argón o helio). Un medio gaseoso con reducción de oxígeno preferiblemente consiste esencialmente en nitrógeno y oxígeno en una relación en peso no menor que aproximadamente 10:1, más preferiblemente no menor que 20:1, y todavía más preferiblemente no menor que 40:1. En dicho medio puede haber presentes otros gases tales como dióxido de carbono, vapor de agua y gases nobles, por ejemplo en concentraciones en las que se encuentran en el aire ambiente. El medio gaseoso puede constar esencialmente de nitrógeno.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención, pero no se deben considerar como limitaciones.
Ejemplo 1
Se prepararon muestras del producto anticonceptivo para inyección Depo-Provera® de Pharmacia & Upjohn, de acuerdo con cinco tratamientos descritos a continuación, en un experimento repetido para estudiar los efectos de las condiciones del hueco en la estabilidad del producto. La formulación Depo-Provera® estaba compuesta de:
3
En un primer tratamiento, indicado en esta memoria "igual", se usó el producto comercial que era un vial tapado y cerrado, de una capacidad total de \sim3 ml que contenía 1,17 ml de formulación. El hueco contenía una atmósfera sin reducción de oxígeno, y esencialmente era aire ambiente del momento de la carga.
En un segundo tratamiento, indicado en esta memoria "renovado", un vial como el anterior se abrió para renovar el aire en el hueco; después el vial se volvió a tapar y cerrar y se agitó.
En un tercer tratamiento, indicado en esta memoria "grande", el contenido de un vial de un producto comercial se transfirió a un vial aclarado y secado de \sim8 ml de capacidad total, para proporcionar un hueco grande. El vial se tapó y cerró.
En un cuarto tratamiento, indicado en esta memoria "pequeño", los contenidos de tres viales de productos comerciales se combinaron en un solo vial de \sim3 ml de capacidad total, de forma que el hueco que quedaba era muy pequeño, no mayor que 5% del volumen total del vial. El vial se volvió a tapar y cerrar.
En un quinto tratamiento, indicado en esta memoria "inerte", se abrió un vial de producto comercial, y el hueco se purgó con nitrógeno durante aproximadamente 1 minutos antes de volver a tapar y cerrar.
Se invirtieron todas las muestras y después se pusieron en un horno de vacío Fisher Isotemp® modelo 281 ajustado a 85°C. Las muestras se sacaron en los puntos de tiempo seleccionados para medir el pH y el contenido de polisorbato 80. Las muestras que no se sacaron en el tratamiento "renovado" sólo se abrieron durante aproximadamente 10 minutos en cada punto de tiempo, y después se volvieron a tapar y cerrar, y agitar antes de devolverlas al horno. Las muestras se centrifugaron en sus viales durante 10 minutos a 2.500 rpm para proporcionar un líquido sobrenadante transparente para analizar.
Las mediciones de pH se hicieron en el ATI Orion Expandable Ion Analyzer EA 940 con un electrodo Orion Microcombination (nº de catálogo 9803BN). El polisorbato 80 se separó por HPLC (HP 1090 con la columna Zorbax SB C8, 3,5 \mum, 75 x 4,6 mm) y en las fracciones de polisorbato 80 que contenían un éster de ácido graso se cuantificó por HPLC (HP 1090 con la columna HP Hypersil ODS, 5 mm, 250 x 4,6 mm) tanto en el líquido sobrenadante (solución bruta) como el adsorbido en la superficie del fármaco como se describe a continuación.
Después de centrifugar, se separó el líquido sobrenadante y se ensayó por HPLC (solución bruta). Si había trazas de sólidos en el líquido sobrenadante, se repetía la centrifugación antes del análisis. Al depósito que quedaba en el vial, se añadió 1 ml de solución de cloruro sódico 10 mg/ml, seguido de mezcla vortical durante 10 segundos y agitación durante 1 minuto. La suspensión resultante se centrifugó otra vez durante 10 minutos a 2.500 rpm, y el líquido sobrenadante se descartó. Se repitió una vez más la adición de cloruro sódico, mezcla vortical, agitación, centrifugación y descartado del líquido sobrenadante. Después se añadieron 0,6 ml de acetonitrilo al 50% al vial, se mezcló con vórtice para volver a suspenderlo y se agitó durante 1 minuto, y después se centrifugó durante 10 minutos a 2.500 rpm. El líquido sobrenadante resultante se transfirió cuidadosamente a un matraz aforado de 2 ml. Se repitió dos veces más la adición de acetonitrilo, mezcla vortical, agitación, centrifugación y transferencia del líquido sobrenadante. El material en el matraz aforado se diluyó hasta 2 ml con acetonitrilo al 50% para proporcionar la solución para la separación del polisorbato 80 (adsorbido en la superficie del fármaco) y cuantificación por HPLC.
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En este ejemplo, sólo se registró el contenido de polisorbato del líquido sobrenadante (es decir, la solución bruta). Existe un equilibrio entre el polisorbato 80 en la solución bruta y el adsorbido en el fármaco, por lo tanto el contenido en la solución bruta es un buen indicador del contenido total de polisorbato 80 en la composición.
En las Tablas 1 y 2 respectivamente se muestran los datos de los efectos de las condiciones del hueco en el pH y contenido de polisorbato.
TABLA 1 Efecto de las condiciones del hueco en el pH de las muestras de Depo-Provera®
4 
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TABLA 2 Efecto de las condiciones del hueco en el contenido de polisorbato 80 (% del teórico) de muestras de Depo-Provera®
5
Los tratamientos del hueco "pequeño" e "inerte" eran representativos de los efectos de proteger la formulación de la degradación oxidativa en el vial. El tratamiento "pequeño" indica las condiciones en un artículo de la presente invención, en el que la formulación llena sustancialmente la cámara en la que está envasado, con muy poco hueco.
Después de un periodo de tiempo de 14 días, la degradación oxidativa significativa del polisorbato 80 es evidente en los datos de los tratamientos del hueco "igual", "renovado" y "grande". El contenido de polisorbato 80 disminuyó al 50% o menos del contenido teórico (Tabla 2), con una reducción simultánea del pH (Tabla 1). Sin embargo, en los tratamientos del hueco "pequeño" e "inerte", después de 14 días no se observó disminución del contenido de polisorbato 80. Se produjo una reducción moderada del pH en el tratamiento del hueco "pequeño" pero no en el del hueco "inerte".
Después de un periodo de tiempo de 49 días, la degradación del polisorbato 80 era evidente en todos los tratamientos. Se cree que el responsable de este efecto tardío es un mecanismo de degradación anaeróbico, que opera a la alta temperatura usada en este estudio. Se cree que con el envejecimiento acelerado a alta temperatura de los primeros 14 días de este estudio se simula el envejecimiento en tiempo real del producto en condiciones normales de almacenamiento de un periodo de un año o más, pero que el procedimiento de degradación anaeróbico que se observa después de 49 días de exposición a alta temperatura no está implicado en una grado significativo en el envejecimiento en tiempo real.
Los datos de este estudio indican claramente que minimizando la exposición de una formulación que contiene polisorbato 80 al oxígeno durante el almacenamiento, mediante eliminación sustancial del hueco, como en un artículo de la presente invención, se inhibe la degradación del polisorbato 80 en un grado muy acusado y útil.
Ejemplo 2
Se recuperaron muestras del producto anticonceptivo comercial de inyección Depo-Provera® de Pharmacia & Upjohn de diferentes lotes de fabricación, después de 5 años de almacenamiento en viales convencionales de una sola cámara. Se determinó la altura del fármaco sedimentado (AFS) para varios viales como un indicador de las propiedades de floculación controlada. La AFS es la altura de fármaco sedimentado después de agitar el vial, expresado como un porcentaje de la altura total de producto. Cuando las propiedades de floculación controlada se pierden, la AFS aumenta, llegando finalmente al 100%. Una muestra que demuestra un buen comportamiento de floculación controlada tiene una AFS de aproximadamente 30%.
Cuando se compararon muestras "buenas" (AFS baja) y "malas" (AFS alta) en el pH, se encontró que en cualquiera de los lotes, el pH era siempre menor en las muestras "malas" que en las "buenas". Sin embargo, no había una correlación clara del pH con la AFS entre los diferentes lotes, sugiriendo que el aumento de la AFS no es causada por el propio pH, si no que la disminución relativa de pH en un lote simplemente indica un cambio degradativo que hace que aumente la AFS.
Se midió el contenido de polisorbato 80 en la solución bruta y adsorbida en la superficie del fármaco, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, para muestras "buenas" y "malas" en varios lotes. Se encontró que generalmente en las muestras "malas" quedaban menores cantidades de polisorbato 80, tanto en la solución bruta como adsorbido en la superficie del fármaco, que en las muestras "buenas" para el mismo lote, como se muestra en la Tabla 3.
Se contempla que la eliminación sustancial del hueco minimizará la pérdida de polisorbato 80 durante el almacenamiento (como se demuestra en el Ejemplo 1), y por lo tanto permitirá un mantenimiento más prolongado del comportamiento de floculación controlada.
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TABLA 3 Comparación de muestras "buenas" y "malas" del producto Depo-Provera® envejecido del mismo lote de fabricación
6
Ejemplo 3
Se añadió un antioxidante o un agente quelante a las muestras de la formulación comercial DepoProvera® para estudiar los efectos de estos agentes en la estabilidad del producto. El antioxidante usado fue Trolox®, el ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromano-2-carboxílico al 97% (Aldrich), y el agente quelante usado fue la sal pentasódica del DTPA al 40% en agua (J.T. Baker), diluida con agua hasta 100 mg DTPA/ml.
Mediante agitación constante, se pipeteó una cantidad de suspensión de Depo-Provera de 1,1 ml en cada uno de los 14 viales. En cada uno de 4 viales ("grupo 2") previamente se había puesto 1 mg de Trolox. En cada uno de otros 4 viales ("grupo 3"), después de añadir la suspensión, se añadieron 10 \mul de DTPA diluido. El contenido de todos los viales que contenían Depo-Provera más Trolox o DTPA, y de 4 viales adicionales ("grupo 1") que contenían sólo Depo-Provera, se ajustó a un pH de 6,3 a 6,9 con ácido clorhídrico 0,2 N o solución de hidróxido sódico 12,5 mg/ml. En los 2 viales restantes que sólo contenían Depo-Provera no se ajustó el pH del contenido. Estos se indican como viales "testigo 0". La mitad de los viales de cada uno de los "grupo 1", "grupo 2", "grupo 3" y "testigo 0" se equiparon con tapones Helvoet y se cerraron, y la otra mitad restante se equiparon con tapones Daikyo y se cerraron. Los viales del "testigo 0" se pusieron en un refrigerador. Los otros viales se pusieron en un horno de vacío Fisher Isotemp®, Modelo 281, ajustado a 85°C. Las muestras se sacaron del horno o refrigerador después de 10 días, y se volvieron a suspender por agitación antes de medir el pH y el contenido de polisorbato 80 de la solución bruta, por los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Los datos que muestran los efectos del antioxidante (Trolox) y agente quelante (DTPA) en el pH y contenido de polisorbato 80, se muestran en la Tabla 4.
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TABLA 4 Efectos del antioxidante y agente quelante en las muestras de Depo-Provera®
7 
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Tanto el antioxidante como el agente quelante redujeron significativamente la degradación del polisorbato 80 en este estudio.
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Ejemplo 4
Se prepara una formulación parenteral en suspensión acuosa de acetato de medroxiprogesterona que tiene la siguiente composición, y se envasa en la cámara superior de un vial de mezcla Act-O-Vial® llenando sustancialmente la cámara superior:
8
La cámara inferior del Act-O-Vial se llena con aire. La formulación anterior es especialmente adecuada para inyección intramuscular.
Ejemplo 5
Se prepara una formulación parenteral en suspensión acuosa de acetato de medroxiprogesterona que tiene la siguiente composición, y se envasa en la cámara superior de un vial de mezcla Act-O-Vial® llenando sustancialmente la cámara superior:
10
La cámara inferior del Act-O-Vial se llena con aire. La formulación anterior es especialmente adecuada para inyección subcutánea.

Claims (15)

1. Un artículo fabricado que comprende un vial que tiene
(a) una primera cámara (14) que está sustancialmente llena con una formulación en suspensión acuosa suministrable por vía parenteral, que comprende (i) un medio acuoso; (ii) un fármaco en forma de partículas sólidas en una cantidad terapéuticamente eficaz, suspendido en el medio; y (iii) uno o más agentes humectantes y/o de suspensión en una cantidad eficaz para proporcionar la floculación controlada del fármaco, siendo al menos un ingrediente de la formulación susceptible a la degradación oxidativa;
(b) una segunda cámara (13) que está sustancialmente vacía salvo por un medio gaseoso;
(c) un septo (17) que separa la primera y segunda cámara e impermeable al medio gaseoso; y
(d) medios de accionamiento (41, 43, 22) eficaces para poner en contacto la suspensión acuosa y el medio gaseoso mediante rotura del septo de modo que el medio gaseoso actúe como un hueco eficaz para agitar la formulación.
2. El artículo de la reivindicación 1, en el que la segunda cámara (13) forma un compartimento inferior y la primera cámara (14) forma un compartimento superior; estando separados dichos compartimentos inferior y superior por un estrangulamiento (16) en el que está acoplado el septo (17) en forma de un obturador sustancialmente estanco al aire y estanco al agua; teniendo dicho compartimento superior un cuello anular (18) que termina en un extremo abierto; teniendo dicho cuello acoplado en él una estructura de cierre (12) que comprende (i) un tapón elásticamente flexible (22) que tiene una parte de cierre inferior (23) encajada dentro del cuello y una parte superior que sobresale (24) que se proyecta coaxialmente más allá del extremo libre abierto del cuello; teniendo dicho tapón una cavidad profunda (26) abierta en su base y cerrado en su vértice, de forma que el vértice de la cavidad está cerca de la superficie superior de la parte que sobresale, definiendo una parte de pared fina del tapón que permite que se inserte una punta afilada de una aguja de jeringuilla a través de la pared fina en el compartimento superior para extraer de ella la formulación; y (ii) un sistema de tapa (31) que incorpora dicho medio de accionamiento, en el que dicho medio de accionamiento es un medio para aplicar una presión hidráulica (22) a través de la formulación en el compartimento superior al obturador, tendiendo dicha presión a desencajar el obturador del estrangulamiento, empujando así el obturador al compartimento inferior para poner la formulación en contacto con el medio gaseoso en el compartimento
inferior.
3. El artículo de la reivindicación 2, en el que el medio para aplicar la presión hidráulica comprende un collar del sistema de tapa (41) que está dispuesto encajado alrededor de la parte que sobresale del tapón (22) y acoplada con ésta de forma deslizante; y en el que la parte de cierre del tapón tiene un diámetro mayor que la parte que sobresale, y definen en la interfase entre ellas un apoyo anular, estando dicho collar, adyacente a su extremo inferior, conectado de forma rompible a una pieza de sujeción anular (32) del sistema de tapa; rodeando dicha pieza de sujeción un borde anular que se proyecta radialmente hacia fuera en el extremo abierto del cuello (18), y que tiene en el borde inferior de la pieza de sujeción una pluralidad de proyecciones (33) sustancialmente uniformemente espaciadas que se extienden radialmente hacia el interior; comprendiendo dicha pieza de sujeción una lámina anular (34) que cubre el extremo abierto del cuello y circunscribe una abertura de la lámina de diámetro menor que la abertura del cuello, de forma que la lámina anular se proyecta radialmente hacia el interior para cubrir el apoyo del tapón, y retiene así positivamente el tapón en el cuello; teniendo dicho collar, en su superficie exterior, una pluralidad de rampas (47) paralelas y sustancialmente uniformemente espaciadas, que se extienden axialmente desde y convergen con el collar hacia la pieza de sujeción, y que funcionan como un medio de cierre para retener el collar en una posición accionada; pudiéndose accionar dicho collar mediante presión para romper la conexión rompible y acoplarse con el apoyo del tapón para empujar el tapón hacia abajo, creando así presión hidráulica en el compartimento
superior.
4. El artículo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medio gaseoso es aire.
5. El artículo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho ingrediente susceptible de degradación oxidativa presente en la formulación comprende una cadena de polioxietileno.
6. El artículo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho ingrediente susceptible de degradación oxidativa presente en la formulación es un tensioactivo de polioxietileno.
7. El artículo de la reivindicación 6, en el que el tensioactivo de polioxietileno es un polisorbato, preferiblemente polisorbato 80.
8. El artículo de la reivindicación 7, en el que el polisorbato está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/ml.
9. El artículo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco presente en la formulación es un fármaco esteroideo.
10. El artículo de la reivindicación 9, en el que el fármaco esteroideo se selecciona del grupo que consiste en clostebol, estradiol, exemestano, medroxiprogesterona, metilprednisolona, testosterona y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
11. El artículo de la reivindicación 9, en el que el fármaco esteroideo es acetato de medroxiprogesterona.
12. El artículo de la reivindicación 11, en el que el acetato de medroxiprogesterona está presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/ml.
13. El artículo de la reivindicación 11, en el que la formulación comprende:
(a) acetato de medroxiprogesterona, 100-200 mg/ml;
(b) polietilenglicol de peso molecular 3000-4000, 20-40 mg/ml;
(c) polisorbato 80, 2-4 mg/ml;
(d) cloruro sódico, 6-12 mg/ml; y
(e) opcionalmente al menos un conservante aceptable por vía parenteral, 0,1-5 mg/ml total.
14. El artículo de la reivindicación 11, en el que la formulación comprende:
(a) acetato de medroxiprogesterona, aproximadamente 150 mg/ml;
(b) polietilenglicol de peso molecular aproximadamente 3350, aproximadamente 30 mg/ml;
(c) polisorbato 80, aproximadamente 2,5 mg/ml;
(d) cloruro sódico, aproximadamente 9 mg/ml;
(e) metilparabén, aproximadamente 1,5 mg/ml;
(f) propilparabén, aproximadamente 0,15 mg/ml; y
(g) agua para inyección, c.s.
15. El artículo de la reivindicación 11, en el que la formulación comprende, en un volumen de aproximadamente 0,65 ml:
(a) acetato de medroxiprogesterona, aproximadamente 104 mg;
(b) polietilenglicol de peso molecular aproximadamente 3350, aproximadamente 18,7 mg;
(c) polisorbato 80, aproximadamente 1,95 mg;
(d) cloruro sódico, aproximadamente 5,2 mg;
(e) metilparabén, aproximadamente 1,04 mg;
(f) propilparabén, aproximadamente 0,10 mg;
(g) monohidrato del fosfato sódico monobásico 0,45 mg
(h) dodecahidrato de fosfato sódico dibásico 0,38 mg
(i) L-metionina, aproximadamente 0,98 mg;
(j) polivinilpirrolidona K17, aproximadamente 3,25 mg; y
(k) agua para inyección, c.s.
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