ES2275334T3 - Particulas conformadas estables de compuestos organicos cristalinos. - Google Patents

Abstract

Una pluralidad de partículas estables durante el almacenamiento de un tamaño y forma definitivo y que comprende dos o más compuestos orgánicos alotrópicos de estructura cristalina uniforme, reteniendo dichos compuestos orgánicos dicha estructura cristalina, y reteniendo dichas partículas dicho tamaño y forma durante el almacenamiento en medio acuoso durante al menos aproximadamente un mes.

Description

Partículas conformadas estables de compuestos orgánicos cristalinos.

Se sabe bien que muchas sustancias tienen tendencia a cristalizar de diferentes maneras, dependiendo de las condiciones en las que cristalizan. Las diferentes estructuras cristalinas resultantes de la cristalización de una sustancia particular se denominan polimorfos o pseudo-polimorfos. Se sabe también que, cuando se funden y enfrían rápidamente por debajo de su punto de fusión, es decir congelación por fusión, los átomos o moléculas que forman la mayor parte de sustancias necesitan algo de tiempo para colocarse ellas mismas en el orden más natural para el medio ambiente en el que se colocan. En consecuencia, permanecen en estados amorfo o semi-amorfo inestables o se organizan en polimorfos metaestables.

Los polimorfos metaestables pueden ser enantiotrópicos, que es una propiedad de ciertas sustancias que significa que pueden existir en más de una forma cristalina (Giron, Thermal Analysis and Calorimetric Method in the Characterization of Polymorphs and Solvates, Thermochimica Acta, 248 (1995) 1-59; Parker, Dictionary of Scientific and Technical Terms, McGrawHill, Inc., 1984, 541; Hancock et al., Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., Vol 86, Nº 1, 1997, 1-12). A menudo, hay una relación entre las diversas formas o hábitos cristalinos de una sustancia enantiotrópica, de manera que una forma es estable por encima de la temperatura del punto de transición y la otra es estable por debajo de la misma. En consecuencia, el hábito cristalino es dinámico y reversible dependiendo de las condiciones ambientales.

Los polimorfos metaestables a menudo se transforman con el tiempo en estructuras más estables. Este proceso de cristalización natural se denomina "envejecimiento", y ocurre con el tiempo sin intervención humana. Este proceso de "envejecimiento" natural a menudo es lento e impredecible, y por lo tanto es costoso y potencialmente peligroso, particularmente en la fabricación de compuestos farmacéuticos. La imposibilidad de predecir surge puesto que el proceso de envejecimiento depende en gran medida de factores medioambientales. Yu, "Inferring Thermodynamic Stability Relacioneship of Polymorphs from Melting Data", J. Pharm. Sci., Vol 84, Nº 8, 966-974 (1995).

Independientemente, en general se requieren sustancias estables, cristalizadas para una bioactividad y biodisponibilidad óptima y fiable. Si se ponen partículas metaestables, por ejemplo, microesferas o gránulos, en un medio acuoso antes de que ocurra la cristalización, la deformación de la forma de la partícula o incluso la destrucción completa de las partículas puede ocurrir en cuestión de horas.

Además, los diferentes polimorfos de una sustancia particular tendrán diferentes velocidades de disolución, dando como resultado una falta de estabilidad y pérdida de uniformidad entre diferentes lotes del mismo fármaco. Por ejemplo, Haleblian et al informan sobre las diferencias en las velocidades de disolución entre polimorfos de fluprednisolona. Haleblian et al. "Isolation and Characterization of Some Solid Phases of Fluorprednisolone", J. Pharm. Sci., Vol. 60, Nº 10, 1485-1488 (1971).

Para aplicaciones farmacéuticas, es particularmente importante conseguir una cristalización estable, porque la administración de un compuesto terapéutico a menudo requiere la suspensión en una solución acuosa adecuada para inyección. También, incluso si el compuesto no se suspende primero en un medio acuoso, cuando se administra al paciente está sometido a fluidos biológicos que están basados en agua. Esto mismo es cierto para gránulos e implantes que se colocan en el cuerpo a través de un procedimiento quirúrgico u otro procedimiento. Para asegurar la integridad física de las partículas conformadas y la liberación uniforme del agente activo, es necesario asegurar la cristalización completa antes de la administración.

Algunos investigadores han intentado mejorar la estabilidad de los compuestos terapéuticos induciendo la cristalización. Por ejemplo, Matsuda et al. sugieren la modificación de las estructuras cristalinas usando un método de secado por dispersión a temperatura controlada. Matsuda et al. "Physicochemical Characterization of Sprayed-Dried Phenylbutazone Polymorphs", J. Pharm. Sci., Vol 73, Nº 2, 73-179 (1984).

Sin embargo, como la disolución de un sólido se refiere también a la erosión de la superficie, debe considerarse también la forma y tamaño de las partículas terapéuticas además de la solubilidad. Carstensen, "Pharmaceutical Principles of Solids and Solid Dosage Forms", Wiley Interscience, 63-65, (1977). De esta manera, cuando un compuesto farmacéutico se administra en forma de sólido o suspensión, el preservar la forma y tamaño particular se convierte en un factor importante para asegurar el control y reproducibilidad de la biodisponibilidad y la biodinámica.

Teniendo esto en cuenta, Kawashima et al. propusieron un método de cristalización esférica de Tranilast usando dos disolventes mutuamente insolubles, y la conversión de los polimorfos resultantes mediante calor. Rawashima et al., "Characterization of Polymorphs of Tranilast Anhydrate and Tranilast Monohidrato When Crystallized by Two Solvent Change Spherical Crystallization Techniques" en J. Pharm. Sci., Vol 80, Nº 5, 472-477(1981).

Se ha informado también de que el proceso de envejecimiento natural puede acelerarse por calentamiento. Ibrahim et al., "Polymorphism of Phenylbutazone: Properties and Compressional Behavior of Crystals" en J. Pharm. Sci., Vol 66, Nº 5, 669-673 (1977); Hancock et al., Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., Vol 86, Nº 1, 1-12 (1997). En algunos casos, sin embargo, el calor necesario es tal que la integridad o la forma de la sustancia se ve comprometida. En varios casos en los que se ha usado calor, la reproducibilidad de los resultados, estabilidad, y por lo tanto el control del tamaño del cristal dentro de las partículas ha sido difícil o incluso imposible de conseguir.

Además, en algunos casos el polimorfo más estable de una sustancia particular es un hidrato, lo que hace imposible alcanzar el polimorfo deseado mediante calor debido a la deshidratación resultante. Además, el calentamiento casi nunca es apropiado para la cristalización estable en el caso de mezclas. Por lo tanto, el proceso de calentamiento como método para obtener polimorfos estables, aunque mejores que los del proceso de envejecimiento, tiene limitaciones significativas.

Otros investigadores han estudiado el uso de vapores de disolvente para inducir la cristalización de especies poliméricas. Dichos esfuerzos incluyen la cristalización simulada y el cambio de las propiedades mecánicas de compuestos poliméricos, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.897.307. Véase también Müller, A. J. et al., "Melting behavior, mechanical properties and fracture of cristalized polycarbonates" en Latinoamericana de Metalurgia y Materiales, 5(2), 130-141 (1985); y Tang, F. et al., "Effect of Solvent Vapor on Optical Properties of Pr/sub 4VOPe in polymethylmetacrilates", en Journal of Applied Physics, 78 (10), 5884-7 (1995).

Tang et al. usaron vapores de disolvente orgánico para transformar una matriz polimérica, el colorante Pr4VOPc (Ftalo-cianina de vanadilo que tiene 4 sustituyentes propilo) de la fase vítrea I a la fase cristalizada II. Müller y Paredes describen la cristalización de polímeros de policarbonato en términos de la incorporación de disolventes o plastificantes en estado amorfo. Al entender de los presentes inventores, dicho enfoque no se ha usado para formar cristales estables de compuestos orgánicos congelados por fusión y mezclas.

El documento EP-A-0 508 969 describe un método para realizar la cristalización de partículas sólidas, en el que las partículas son materiales solubles en agua y comprenden sólo un único compuesto orgánico alotrópico.

La presente invención proporciona partículas reproducibles, estables de compuestos orgánicos cristalinos. Las partículas estables de compuestos orgánicos cristalinos de la presente invención son mezclas de dos o más compuestos orgánicos. Las partículas estables de la presente invención retienen una forma y tamaño constantes durante el almacenamiento prolongado, tal como en una suspensión acuosa. Dichas partículas estables pueden fabricarse a un tamaño y forma uniformes, y retendrán dicho tamaño y forma a pesar de un almacenamiento a largo plazo; y de esta manera, son particularmente ventajosas en formulaciones farmacéuticas.

Las partículas pueden prepararse exponiendo las partículas conformadas anteriores, en las que el uno o más compuestos orgánicos están en forma cristalina, amorfa, o alguna forma metaestable, a una atmósfera saturada con vapores de disolvente. Los disolventes están compuestos por uno o más líquidos en los que al menos uno o más de los compuestos orgánicos es soluble.

El método proporciona diversas ventajas. Puede aplicarse a sustancias en las que el polimorfo más estable es un hidrato, porque no expulsa moléculas de agua y permite, por lo tanto, la incorporación de moléculas de agua a la red cristalina durante su formación. Puede aplicarse a sustancias termo-inestables, ya que se evitan altas temperaturas. Y permite la formación de una estructura estable que implica una mezcla de sustancias que, con la excepción de la composición de la mezcla eutéctica, no puede obtenerse mediante calor.

Más particularmente, el método implica cristalizar o recristalizar una mezcla de dos o más compuestos orgánicos amorfos o cristalinos metaestables. El método comprende las etapas de (i) exponer dicha mezcla a una atmósfera saturada con los vapores de uno o más líquidos, al menos uno de los cuales debe ser un disolvente para dicha mezcla, durante un tiempo suficiente para transformar la mezcla metaestable en una mezcla estable, cristalizada; y (ii) recuperar la mezcla estable, cristalizada para almacenamiento o uso.

El método puede realizarse usando cualquier recinto en el que puedan manipularse el volumen, la temperatura, y el contenido y la presión atmosférica. La cámara puede contener una atmósfera saturada con los vapores de disolvente deseados. El punto de saturación se alcanza cuando los vapores llenan la cámara sin provocar condensación sobre las superficies de la cámara o las partículas.

Preferiblemente las partículas se forman en una partícula conformada, tal como una microesfera, gránulo o en forma de implante. Las partículas configuradas para tener un área superficial uniforme y reproducible son especialmente preferidas. Esto puede realizarse por congelación por fusión. Además, las partículas conformadas se configuran preferiblemente en un tamaño de partícula o intervalo de tamaños uniforme. Para ello, pueden usarse los métodos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.633.014, 5.643.604, y 5.360.616, que se incorporan a este documento como referencia. Como alternativa, puede usarse cualquier método adecuado que de como resultado un conglomerado cristalino metaestable. La mezcla puede ser eutéctica o no eutéctica.

Las partículas se colocan en la cámara u otro recinto adecuado usando cualquier medio adecuado para que se expongan a los vapores del disolvente, pero sin sumergirlas en o que entren en contacto de otra manera con el disolvente líquido. Las partículas son estacionarias o pueden moverse dentro de la cámara.

El periodo de tiempo necesario para realizar la cristalización de acuerdo con el presente método variará dependiendo de diversas propiedades fisicoquímicas consistentes con los principios establecidos. Por ejemplo, el tiempo de exposición óptimo variará dependiendo de la forma y tamaño de la partícula, la composición química de la partícula, la forma del estado sólido de la partícula (es decir, amorfo, cristalino metaestable), el tipo y concentración del disolvente usado, y la temperatura de tratamiento. En general, se aplica un intervalo de varios segundos a 48 horas, o más preferiblemente, de 1 a 36 horas. La cristalización parcial previa de las partículas no parece modificar estos intervalos de tiempo. La optimización del tiempo de exposición variará dependiendo del sistema de disolventes usado, del compuesto o compuestos orgánicos a cristalizar, y de otras variables, y es una de las capacidades de un especialista habitual en la técnica. Como se muestra a continuación, habitualmente será eficaz un tiempo de exposición de 24 horas.

Una ventaja de la presente invención es que es aplicable a sustancias termo-inestables porque pueden evitarse las altas temperaturas. Por lo tanto, el intervalo de temperatura aplicable se define ampliamente y depende del compuesto particular. En general, la temperatura de la atmósfera del vapor es suficiente para obtener la vaporización del disolvente, aunque por debajo del punto de fusión de las partículas.

El disolvente o disolventes usados en el método de la presente invención pueden ser cualquier agente clasificado como disolvente para el compuesto o compuestos orgánicos de interés. Como entenderá un trabajador especialista habitual en la técnica, la selección del disolvente dependerá del compuesto o compuestos que se quiere estabilizar. Los disolventes ejemplares son disolventes líquidos de laboratorio convencionales tales como agua, alcanos, alquenos, alcoholes, cetonas, aldehídos, éteres, ésteres, diversos ácidos incluyendo ácidos minerales, ácido carboxílicos y similares, bases, y mezclas de los mismos. Algunos disolventes ejemplares específicos son metanol, etanol, propanol, acetona, ácido acético, ácido clorhídrico, tetrahidrofurano, éter y éteres mixtos, pentano, hexano, heptano, octano, tolueno, xileno, y benceno. El agua es un componente especialmente útil de una mezcla disolvente/líquido de la presente invención, particularmente cuando el polimorfo más estable de una sustancia es un hidrato. En general, los disolventes adecuados la recristalización en líquido convencional del compuesto de interés son adecuados como disolvente en el presente método.

Los compuestos de las partículas estables de la presente invención incluyen cualquier compuesto orgánico que pueda existir como un sólido cristalino a temperatura y presión convencionales. Una realización preferida de la presente invención es aquella en la que las partículas están compuestas por dos o más compuestos orgánicos que pueden formar un sólido cristalino estable. Preferiblemente, el sólido cristalino estable es una red de moléculas orgánicas discretas, es decir, no poliméricas.

Se prefieren también los compuestos orgánicos que tienen alguna actividad farmacológica o terapéutica. Se prefieren aún más dichos compuestos farmacológicos susceptibles a la formación de polimorfos. Las realizaciones preferidas incluyen también partículas compuestas por mezclas que comprenden un esteroide o esterol, tal como estrógeno, 17\beta-estradiol, testosterona, progesterona, colesterol. Estas mezclas pueden incluir también oxatomida/Colesterol, Nifedipina/Colesterol, Astemizol/Colesterol, que tienen componentes no esteroideos. La presente invención proporciona también partículas conformadas estables de otros compuestos orgánicos, por ejemplo, Cisaprida, Oxatomida.

Como el método de la presente invención da como resultado la estabilización significativa de partículas de compuestos orgánicos amorfos o cristalinos metaestables, las partículas de la presente invención pueden almacenarse en suspensión líquida, tal como un medio acuoso, o administrarse directamente a un paciente. Como la presente invención proporciona formas estables de los agentes farmacológicos existentes, los especialistas en la técnica entenderán que las partículas de la presente invención pueden usarse de acuerdo con la práctica convencional en formulaciones análogas, por ejemplo, la administración parenteral de microesferas, administración de agentes farmacológicos mediante implantes, etc.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por los especialistas en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque puede usarse cualquier método y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento en la práctica o el ensayo de la presente invención, se describen los métodos y materiales preferidos.

La presente invención proporciona partículas conformadas estables de dos o más compuestos orgánicos moleculares alotrópicos. Los compuestos orgánicos alotrópicos son aquellos capaces de asumir dos o más formas físicas distintas (por ejemplo, asumiendo diferentes formas cristalinas o una forma amorfa y una cristalina). Dichas especies alotrópicas se denominan también polimorfos o especies polimórficas.

Las partículas conformadas estables durante el almacenamiento, de la presente invención comprenden también opcionalmente excipientes, estabilizadores, y tampones farmacéuticamente aceptables como se conocen habitualmente en las técnicas farmacéuticas.

Estas partículas conformadas estables poseen una combinación ventajosa de propiedades fisicoquímicas. En primer lugar, las partículas se configuran en las formas deseadas por medios que no den como resultado la forma cristalina más estable del compuesto orgánico constituyente. Las partículas se someten después a un proceso de cristalización en estado sólido que da como resultado que el compuesto orgánico adopte la estructura cristalina más estable, y facilita la retención del tamaño y la forma de la partícula original. El producto resultante es una partícula configurada particularmente compuesta por uno o más compuestos orgánicos moleculares, teniendo cada uno un carácter cristalino uniforme y poseyendo un alto grado de estabilidad durante el almacenamiento.

La combinación de la uniformidad de tamaño y forma de la partícula y la uniformidad y estabilidad de la estructura cristalina del compuesto orgánico constituyente presta una predictabilidad particular y una biodisponibilidad consistente y biodinámica asociada.

Más particularmente, las partículas se prefabrican con las especificaciones deseadas, por ejemplo, microesferas de tamaño y forma particulares. Las partículas se someten después a un proceso de cristalización en estado sólido que estabiliza los compuestos de las partículas sin perder el tamaño y forma prefabricado. Las partículas resultantes tienen una mayor uniformidad de tamaño y forma, perfiles de disolución más uniformes y predecibles, y una mayor estabilidad durante el almacenamiento en diversas formas, por ejemplo, en suspensión líquida tal como un medio acuoso u otro líquido de almacenamiento, en forma de sólido liofilizado, o sólo en forma de polvo o sólido seco. Por estable durante el almacenamiento se entiende que las partículas tienen una vida útil mejorada sin perder el tamaño y forma uniforme deseado de las partículas, per se. Es decir, si la forma deseada de la partícula es una microesfera, las partículas retendrán una forma esférica de tamaño constante durante periodos mayores de varios años.

Como se usa en este documento, estable durante el almacenamiento se refiere a la retención del tamaño y forma originales de la partícula, así como a la actividad farmacológica del agente activo durante un periodo de al menos un mes.

Las partículas se preparan mediante un método de cristalización de partículas conformadas de un compuesto metaestable o mezcla de compuestos sin disolución de la partícula y se ocupa de la pérdida de la forma deseada. El proceso de cristalización se realiza exponiendo dichas partículas a una atmósfera controlada saturada con los vapores de un disolvente o disolventes. La atmósfera se modifica opcionalmente en otros aspectos, por ejemplo, presión, temperatura, gases inertes, etc. Preferiblemente, la atmósfera controlada está saturada con un vapor de disolvente pero no tanto como para producir la condensación de dicho disolvente.

Más particularmente, el método implica realizar la cristalización de dos o más compuestos orgánicos amorfos o metaestables en una partícula conformada sin alteración de las dimensiones (por ejemplo, tamaño y forma) de dicha partícula que comprende: (i) exponer dicha partícula conformada a una atmósfera saturada con el vapor de un líquido, siendo dicho líquido un disolvente para dicho compuesto orgánico; y (ii) recuperar dicha partícula conformada en la que dichos compuestos orgánicos son de una estructura cristalina uniforme.

Como alternativa se expone que el método implica realizar una cristalización en estado sólido de dos o más compuestos orgánicos moleculares en una partícula de tamaño y forma definitivos que comprende: (i) exponer dicha partícula a una atmósfera saturada con un disolvente para dicho compuesto orgánico; y (ii) recuperar dicha partícula, en la que dichos compuestos orgánicos en dicha partícula recuperada son de una estructura cristalina uniforme, y dicha partícula recuperada ha retenido dicho tamaño y forma. La retención del tamaño y forma de la partícula significa que incluye menores variaciones en las dimensiones de la partícula, por ejemplo, no más de aproximadamente el 15%; y preferiblemente, no más de aproximadamente el 10%.

El método proporciona un medio para fabricar partículas de la dimensión deseada sin considerar la forma alotrópica resultante de los compuestos orgánicos. Después de fabricar la partícula con la forma y tamaño deseados, la cristalización en estado sólido puede realizarse para cristalizar el compuesto orgánico en una estructura cristalina uniforme estable durante el almacenamiento en estado sólido. Además, la cristalización en estado sólido de la presente invención se realiza sobre partículas compuestas por más de un compuesto orgánico alotrópico.

Preferiblemente, la partícula conformada es una microesfera; y, como resultado del presente proceso, los compuestos orgánicos de la microesfera se ordenan en una única forma cristalina homogénea sin deterioro del tamaño o forma de la microesfera.

Para los propósitos de la presente invención, el término "cristalización" se refiere a un proceso mediante el cual se consigue el polimorfo más estable de una sustancia particular. La recristalización se refiere a un proceso similar a la cristalización excepto que el compuesto orgánico de la partícula, en lugar de ser amorfo, era inicialmente parcialmente cristalino, de un hábito cristalino mixto, o cristalino, pero de una forma cristalina menos estable. A menos que se indique de otra manera, el término cristalización incluye recristalización.

La expresión "cristalización en estado sólido" se refiere a un proceso de cristalización que se realiza sin disolución macroscópica del compuesto que se está cristalizando. Como se usa en este documento, la cristalización en estado sólido incluye un proceso de cristalización en el que los compuestos orgánicos dentro de una partícula conformada se cristalizan o recristalizan por exposición a un vapor de disolvente sin pérdida o alteración de la forma o tamaño de la partícula. Los especialistas en la técnica entenderán que aunque se realizan ligeros cambios intermoleculares mediante dicha cristalización (por ejemplo, creación o recolocación de la estructura de la red cristalina), las dimensiones microscópicas y/o macroscópicas de la partícula no se alterarán apreciablemente.

El término "saturado" cuando se usa en referencia a la atmósfera en la que se realiza la cristalización significa que la atmósfera dentro de la cámara o recinto usado para contener los vapores de disolvente contiene la cantidad máxima de dicho disolvente en la fase vapor sin que se produzca una condensación visible sobre las superficies dentro de la cámara. La condensación no incluye la condensación microscópica sobre la superficie de las partículas que no afecta a su forma.

El término "disolvente" se refiere a un líquido a temperatura y presión estándar, y uno que puede solubilizar una cantidad apreciable de un soluto sólido especificado. El soluto sólido será un compuesto orgánico particular. Los sólidos varían entre el 0-100% en su grado de solubilidad. Véase, por ejemplo, "Solubility Parameters of Organic Compounds", CRC Handbook of Chemistry and Physics, 62ª ed., C-699, CRC Press; N. Irving Sax y Richard J. Lewis, Sr., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11ª ed., 1079 (1987). Para los propósitos de la presente invención, un líquido se considerará como disolvente con respecto a un soluto sólido particular con la condición de que el soluto sea al menos un 10% soluble en dicho líquido.

El término "partícula" se refiere a un grupo discreto de una pluralidad de moléculas de dos o más compuestos orgánicos. Como se usa en este documento, una partícula puede ser un grupo ordenado (por ejemplo, cristalino) o un grupo desordenado (por ejemplo, amorfo) de moléculas, o cualquier combinación de los mismos. El término abarca, entre otras cosas, partículas microscópicas así como macroscópicas tales como polvos, microesferas, gránulos, implantes, y similares.

Preferiblemente, las partículas están hechas de microesferas. Las microesferas preferidas de la presente invención varían en tamaño de 1 micrómetro a 1 milímetro, más preferiblemente de 1 a 500 micrómetros, y más preferiblemente aún en el intervalo de 1 a 100 micrómetros, particularmente para uso humano. Cuando las partículas están en forma de gránulos, dichas partículas normalmente son, aunque no necesariamente, cilíndricas, con longitudes de 1000 a 5000 micrómetros y un diámetro de 500 a 1000 micrómetros. Estas partículas pueden tener importantes aplicaciones para uso veterinario, y no se inyectan sino que se depositan bajo la piel.

El tamaño y forma de la partícula dependerá de la aplicación deseada y el compuesto o compuestos orgánicos constituyentes. Por ejemplo, el tamaño de la microesfera se elige por razones prácticas, es decir, un tamaño apropiado para administración usando una aguja hipodérmica o para asegurar una velocidad de disolución deseada.

La expresión "compuestos orgánicos moleculares" se refiere a un compuesto orgánico que existe como moléculas discretas estables (es decir, no poliméricas) y cuando se combina con una pluralidad de moléculas idénticas puede asumir una o más estructuras cristalinas ordenadas. Por lo tanto, un compuesto orgánico molecular puede distinguirse de una especie polimérica.

El término "metaestable" significa un estado de pseudoequilibrio de una sustancia sólida en la que el contenido de energía libre es mayor que el contenido en el estado de equilibrio. Para los propósitos particulares, una sustancia o partícula "estable" tiene una estructura cristalina cuya forma permanece sin cambiar en un entorno ambiental convencional, por ejemplo en aire que tiene niveles variables de humedad, durante un periodo de tiempo prolongado. Sin embargo, debe entenderse que "estable" no indica estabilidad infinita, sino que significa suficientemente estable de manera que las partículas permanezcan suficientemente estables para conservar sus características cristalinas durante el almacenamiento y hasta su aplicación y uso y adicionalmente, después de haberlas administrado a un sujeto, hasta su disolución total.

La presente invención incluye también microesferas estable conseguidas usando el presente método. Dichas microesferas contienen preferiblemente compuestos que tienen aplicaciones farmacéuticas. Las microesferas y gránulos de la presente invención son útiles en regímenes terapéuticos para seres humanos, y para animales.

Por ejemplo, actualmente hay necesidad de composiciones que consiguen la liberación sostenida de promotores del crecimiento de esteroides en animales de consumo para promover el crecimiento de dichos animales. La cantidad de hormona del crecimiento administrada a un animal dependerá de la especie animal en particular, de la hormona, de la duración del tratamiento, de la edad del animal, y de la cantidad de promoción del crecimiento deseada. Otras consideraciones que hay que hacer cuando se usan composiciones hormonales en el tratamiento de animales se analizan en la Patente de Estados Unidos Nº 5.643.595, que se incorpora a este documento como referencia. Las partículas de la presente invención pueden configurarse particularmente para un suministro óptimo por inyección variando el tamaño de partícula.

Como se ha analizado anteriormente, las microesferas de la presente invención son estables en fluidos acuosos y, por lo tanto, son adecuadas para inyección parenteral. Los modos de administración incluyen, aunque sin limitación, intravenoso (IV), intraarterial (IA), intramuscular (IM), intradérmico, subcutáneo, intra-articular, cerebroespinal, epidural, intraperitoneal, etc. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante una vía oral, como una suspensión acuosa o como un producto liofilizado. Son aceptables también otras vías de administración, incluyendo aplicación tópica, en el ojo, o mediante inhalación en forma de gotas o neblina.

La forma de dosificación de acuerdo con la presente invención puede tomar la forma de un polvo de microesferas en viales/ampollas, listo para preparar en forma de suspensiones, o puede tomar la forma de suspensiones listas para preparar, envasadas en ampollas inyectables o directamente en jeringuillas, listas para administrar en medicina humana o veterinaria. El medio de suspensión puede ser agua, una solución salina, un aceite, que contiene tampones, tensioactivos, conservantes, usados habitualmente por los técnicos farmacéuticos para la preparación de sustancias inyectables o cualquier otra sustancia o combinación que no amenace a la integridad física y química de las sustancias en suspensión y que sea adecuada para el organismo que la va a recibir. Se desea evitar un aumento inicial repentino en el nivel de ingrediente activo en el medio interno del organismo receptor, sería preferible en el caso de suspensiones listas para usar, usar vectores líquidos en los que dichos ingredientes activos son prácticamente insolubles. En el caso de sustancias activas parcialmente solubles en el vector algo líquido pero insolubles a temperatura fría, es preferible, desde el punto de vista farmacológico, evitar la formación de precipitados (denominado efecto de "taponado") preparando formulaciones en forma de polvo de microesferas separado y vector líquido que se mezclarán solo en el momento de la inyección.

En aplicaciones veterinarias, cuando la duración del efecto deseado puede ser muy larga (por ejemplo, el periodo de lactancia de una mujer adulta), pueden usarse diámetros de unos pocos cientos de micrómetros. Si se desea limitar el diámetro de las agujas de la jeringuilla de inyección para la comodidad del paciente, el diámetro de las microesferas puede limitarse a 300 micrómetros y más preferiblemente a 100 micrómetros. En contraste, para duraciones muy cortas del efecto (por ejemplo, circadianos), el diámetro de una microesfera puede reducirse a 5 micrómetros.

Para la mayoría de aplicaciones en medicina humana (duración de acción del ingrediente activo entre un ciclo circadiano y un ciclo menstrual), es preferible usar microesferas cuyo diámetro esté entre 5 y 100 micrómetros, dependiendo de las combinaciones de sustancias activas/sustancias de soporte.

Una separación de microesferas de acuerdo con su diámetro puede realizarse durante el proceso de fabricación usando procesos conocidos: por ejemplo, mediante separadores ciclónicos, por tamizado usando succión con aire o por tamizado en medio acuoso. En la práctica, es suficiente si más del 70% de las microesferas tienen diámetros de entre el 70% y el 130% de un diámetro especificado. Si fuera necesario, la curva de disolución ideal, determinada por la aplicación propuesta, puede plantearse mezclando lotes con diámetros diferentes adecuados. Además, las partículas que no cumplen las especificaciones pueden reciclarse.

El mecanismo por el que las sustancias en un estado sólido cristalizan en presencia de vapores que contienen al menos un disolvente no se ha establecido aún. El proceso de cristalización puede adaptarse bien, respecto al efecto de los disolventes, a los principios tradicionales que se aplican en soluciones saturadas y en la movilidad molecular. Es posible que ocurra alguna rotación molecular o movimiento de transferencia, que parece depender del tipo particular de disolvente usado y de la temperatura de vaporización. Hancock et al., "Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems", J. Pharm. Sci., Vol 86, Nº 1, 1-12 (1997). Está claro, sin embargo, que las temperaturas a las que se obtiene la cristalización están bastante por debajo de las temperaturas de transición y, de hecho, sólo están de acuerdo con las necesarias para la presión de vapor de los disolventes.

Sin desear ceñirse a ninguna teoría, se contempla que las moléculas de vapor del disolvente o disolventes pueden formar microcondensaciones y acumulaciones mínimas de disolvente sobre la superficie de las partículas a cristalizar, produciendo de esta manera una energía suficiente para que las moléculas superficiales de las partículas sólidas formen estructuras organizadas (por ejemplo, dominios cristalinos).

Por la misma razón, si están presentes en el vapor, las moléculas de agua se hacen disponibles para la formación de hidratos, cuando se necesitan para polimorfos estables.

Una vez que el proceso de organización y/o de absorción de agua comienza en el a superficie, es posible que el proceso de cristalización se propague gradualmente hacia el interior de la partícula sin necesidad de contacto con o de disolución en el disolvente.

Si esto es correcto hay dos hechos que parecen indicar que estas microcondensaciones o aglomeraciones moleculares son extremadamente mínimas. En primer lugar, si ocurriera la suficiente condensación del disolvente sobre la superficie de la partícula, el disolvente la disolvería al menos parcialmente y modificaría su forma. Para evitar cualquier disolución parcial, las cantidades depositadas por el vapor deben ser extremadamente mínimas.

En segundo lugar, durante la exposición a los vapores del disolvente las partículas, debido a su pequeño tamaño y gran cantidad, inevitablemente entran en contacto entre sí. Si hubiera algo de disolución de la superficie de las partículas, como ocurriría si las cantidades sustanciales de las cantidades de vapor depositado no fueran mínimas, las partículas tenderían a adherirse entre sí y formar bloques o aglomerados. En las condiciones descritas en este documento, esto no ocurre.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran cómo mezclas de sustancias se transforman de estructuras cristalinas metaestables a estructuras cristalinas más estables.

Cristalización de mezclas de sustancias

El mezclar diferentes sustancias en partículas conformadas congeladas por fusión de ingredientes puede proporcionar importantes ventajas. Entre ellas cabe citar: modulación de las velocidades de disolución, disminución del punto de fusión, dilución de los ingredientes activos, mejora de la estabilidad química de los ingredientes principales, etc. Por lo tanto, la capacidad para cristalizar partículas compuestas por mezclas de sustancias aumenta de manera muy importante el intervalo de aplicaciones de sólidos congelados por fusión en la salud y otras áreas.

\newpage

Muchas mezclas de sustancias pueden fundirse y congelarse. Sin embargo, debido a las diferentes características físicas de cada componente, dichas mezclas tienden a formar estructuras metaestables complejas durante la congelación y, con la excepción de las mezclas eutécticas, es imposible cristalizarlas porque una de las sustancias puede fundirse antes de alcanzar la temperatura del punto de transición.

Las partículas que comprenden pluralidades de compuestos orgánicos alotrópicos son adecuadas para la cristalización en estado sólido de la presente invención. La cristalización es completa y las partículas resultantes son estables en entornos acuosos y secos a las temperaturas habituales de almacenamiento y uso.

Ejemplo 1 Microesferas de una mezcla del 40% de 17\beta estradiol y el 60% de colesterol

Las microesferas de esta mezcla se obtuvieron fundiendo juntos los componentes y, como para las sustancias puras, pulverizando en forma de gotas y congelando en microesferas. Inicialmente mostraron un alto contenido amorfo.

Cuando las microesferas se colocaron en un recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24 horas a 30ºC a los vapores de 8 ml de etanol mantenido en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas cristalizaron completamente en presencia de los vapores.

Las microesferas se secaron a 60ºC al vacío durante 24 horas y el etanol residual presente en las microesferas fue menor del 0,01%.

Para evaluar la estabilidad de las microesferas, las microesferas no cristalizadas (únicamente congeladas por fusión) y las microesferas de acuerdo con la presente invención se pusieron por separado en solución acuosa a 40ºC y se observaron mediante microscopía óptica después de 82 días. Como se observa mediante microscopía óptica, las microesferas cristalizadas de acuerdo con la presente invención permanecen estables con el tiempo cuando se ponen en agua, mientras que las microesferas no cristalizadas no lo hacen.

Estabilidad in vivo

En el caso de fármacos medicinales inyectados o implantados de liberación lenta, la integridad física de las partículas después de su administración al paciente es esencial para asegurar las velocidades deseadas de suministro y la reproducibilidad del efecto. Por lo tanto, la estabilidad in vivo de las microesferas descritas en el ejemplo anterior se comprobó en conejos macho New Zealand.

Las fotografías de microscopía óptica tomadas 1, 4, 7 y 14 días después de la inyección intramuscular mostraron que las microesferas permanecían enteras, hasta que se disolvieron finalmente. Para comparación, las microesferas que no se habían cristalizado se inyectaron también. Sus fotografías de microscopía óptica mostraron que estas microesferas cambiaron a formas no esféricas.

Ejemplo 2 Microesferas de una mezcla del 10% de 17\beta estradiol y el 90% de colesterol

Como para el ejemplo anterior, las microesferas de esta mezcla se obtuvieron fundiendo juntos los componentes, pulverizando en forma de gotas y congelando en microesferas. Inicialmente, mostraron un alto contenido amorfo.

Cuando las microesferas se pusieron en un recipiente de aproximadamente 7,0 litros y se expusieron durante 24 horas a 5ºC, a los vapores de 8 ml de etanol mantenido en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas cristalizaron completamente en presencia de los vapores.

Las microesferas se secaron posteriormente a 60ºC al vacío durante 24 horas y el etanol residual presente en las microesferas fue menor del 0,01%.

Para evaluar la estabilidad de las microesferas cristalizadas, se pusieron en solución acuosa a 40ºC y se observaron por microscopía óptica después de 141 días.

Ejemplo 3 Microesferas de una mezcla del 95,2% de progesterona y el 4,8% de 17\beta estradiol

Como para los ejemplos anteriores las microesferas de esta mezcla se obtuvieron fundiendo juntos los componentes, pulverizando en forma de gotas y congelando en microesferas. Inicialmente, mostraron un alto contenido amorfo.

Cuando las microesferas se pusieron en un recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24 horas a 20 - 25ºC a los vapores de 2 ml de etanol mantenido en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas cristalizaron completamente en presencia de los vapores.

Las microesferas se secaron posteriormente a 60ºC al vacío durante 24 horas y el etanol residual presente en las microesferas fue menor del 0,01%.

Ejemplo 4 Microesferas de una mezcla del 60% de progesterona y el 40% de colesterol

Como para los ejemplos anteriores las microesferas de esta mezcla se obtuvieron fundiendo juntos los componentes, pulverizando en forma de gotas y congelando en microesferas. Inicialmente mostraron un alto contenido amorfo.

Cuando las microesferas se pusieron en un recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24 horas a 30ºC a los vapores de 2 ml de etanol mantenido en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas cristalizaron completamente en presencia de los vapores.

Las microesferas se secaron posteriormente a 60ºC al vacío durante 24 horas y el etanol residual presente en las microesferas fue menor del 0,01%.

Por lo tanto, está claro que el método de la presente invención es aplicable en gran medida a la formación de partículas, microesferas y gránulos estables, cristalizados de diversos compuestos orgánicos y mezclas que mantienen su forma en solución acuosa. Por lo tanto, el presente método debería encontrar una utilidad significativa en la fabricación de productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas, particularmente cuando el tratamiento requiere la administración del producto farmacéutico en una formulación de liberación lenta.

Claims (10)

1. Una pluralidad de partículas estables durante el almacenamiento de un tamaño y forma definitivo y que comprende dos o más compuestos orgánicos alotrópicos de estructura cristalina uniforme, reteniendo dichos compuestos orgánicos dicha estructura cristalina, y reteniendo dichas partículas dicho tamaño y forma durante el almacenamiento en medio acuoso durante al menos aproximadamente un mes.

2. Las partículas de la reivindicación 1, que comprenden además un aditivo seleccionado entre el grupo compuesto por excipientes, tampones, estabilizadores farmacéuticos y combinaciones de los mismos.

3. Las partículas de la reivindicación 1 o 2, en las que las partículas son microesferas.

4. Las partículas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que las partículas son microesferas de diámetro de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.000 micrómetros.

5. Las partículas de la reivindicación 4, en las que las partículas son microesferas de diámetro de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 micrómetros.

6. Las partículas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las que la forma cristalina deseada de al menos uno de dichos compuestos orgánicos alotrópicos es un hidrato.

7. Las partículas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en las que al menos uno de dichos compuestos orgánicos alotrópicos es esteroide o esterol.

8. Las partículas de la reivindicación 7, en las que dicho esteroide o esterol se selecciona entre los grupos compuestos por 17\beta-estradiol, estrógeno, testosterona, progesterona, colesterol, y mezclas de los mismos.

9. Las partículas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en las que al menos uno de dichos compuestos orgánicos alotrópicos es astemizol, cisaprida u oxatomida.

10. Las partículas de las reivindicaciones 1 a 8, en las que uno de dichos compuestos es colesterol, y el segundo de dichos compuestos se selecciona entre el grupo compuesto por oxatomida, nifedipina y astemizol.